SI9300545A

SI9300545A - Stable pharmaceutical formulation of a polyoxypropylene/polyoxyethylene block copolymer

Info

Publication number: SI9300545A
Application number: SI9300545A
Authority: SI
Inventors: Mary Sou; William Davis Craig; Green Floyd Alison
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1992-10-19
Filing date: 1993-10-18
Publication date: 1994-06-30
Also published as: SK44795A3; GB9221883D0; HU9501104D0; EP0671919A1; HUT75701A; TW276183B; BR9307268A; CA2147889A1; ZA937714B; WO1994008596A1; KR950703345A; PL308459A1; CZ63395A3; AU674895B2; NO951462D0; NZ256890A; MX9306467A; AU5284293A; NO951462L; IL107313A0

Description

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

Stabilen farmacevtski pripravek polioksipropilenskega/polioksietilenskega blok kopolimera

Predloženi izum se nanaša na stabilen farmacevtski pripravek polioksipropilenskega/polioksietilenskega blok kopolimera.

Ugotovili so, da imajo nekateri površinsko aktivni polioksipropilenski/polioksietilenski blok kopolimeri ugodne učinke v veterini in humani medicini. Kopolimere lahko zlasti uporabljajo za zdravljenje cirkulacijskih motenj, same ali v kombinaciji z drugimi sredstvi, kot so fibrinolitski encimi, antikoagulanti, odstranjevalci prostih radikalov, protivnetna sredstva, antibiotiki, membranski stabilizatorji in/ali perfuzijski mediji. Te uporabe so opisane v US patentih št. 3,641,240, 4,801,452, 4,873,083, 4,879,109, 4,837,014, 4,897,263, 4,937,070, 4,997,644, 5,017,370, 5,028,599, 5,030,448, 5,032,394, 5,039,520, 5,041,288, 5,047,236, 5,064,643, 5,071,649, 5,078,995, 5,080,894, 5,089,260, 5,152,979, 5,182,106 in 5,198,211, od katerih so vsi tukaj vključeni kot referenca.

Površinsko aktivni kopolimeri so učinkoviti pri cirkulacijskih motnjah, kadar je prisotna patološka hidrofobna interakcija med celicami in/ali molekulami. Za te interakcije se smatra, da jih povzročijo 1) koncentracija fibrinogena, kije višja kot normalna, 2) nastajanje intravaskularnega ali lokalnega topnega fibrina, zlasti fibrina z visoko molekulsko maso, 3) povečano trenje v mikrovaskulaturi ali 4) mehanska ali kemična travma na komponente krvi. Te motnje povzročijo povečanje patoloških hidrofobnih interakcij komponent krvi, kot so celice in molekule. Misli se, da fibrin, zlasti topen fibrin, povečuje adhezijo celic eno na drugo, znatno poveča trenje v majhnih krvnih žilah in poveča viskoznost krvi zlasti pri nizkih strižnih hitrostih. Misli se, da so učinki površinsko aktivnih kopolimerov v bistvu mazivni učinki, ker zmanjšajo trenje, ki ga povzroči adhezija.

Tržno dostopni površinsko aktivni polioksipropilenski/polioksietilenski blok kopolimeri na splošno vsebujejo antioksidante. Zlasti pripravek poloksamera 188, ki ga lahko nabavimo pri BASF (Parsippany, New Jersey, ZDA), vsebuje BHT (butiliran hidroksitoluen). Ta antioksidant ni standardiziran za farmacevtsko uporabo. Poleg tega antioksidanti težijo k temu, da so hidrofobni in netopni v vodnem mediju, nekateri pa lahko predstavljajo probleme toksičnosti. To je jasno nezaželeno v injekcijski raztopini za uporabo v medicini. Zato je predmet predloženega izuma, da zagotovimo vodno raztopino blok kopolimera, ki je v bistvu brez takih antioksidantov.

Odsotnost antioksidanta v raztopinah blok kopolimerov teži k temu, da pride do njihove oksidacije in razgradnje. To vodi do molekul s krajšo verigo in do stranskih produktov, kot so organske kisline (npr. ocetna kislina), posledica pa je zmanjšanje pH raztopine na 4 ali celo niže. Nadalje so opazili, da je razgradnja kopolimera hitrejša in bolj razširjena, čim nižji je pH. Zato je predmet predloženega izuma, da zagotovimo stabilno vodno raztopino blok kopolimera.

V EP-A-103290 so opisani vodni farmacevtski pripravki polioksipropilena in polioksietilena, naravnani na fiziološko sprejemljiv pH, prednostno od 6 do 8, z dodatkom elektrolitov in pufrov. Ni pa opisan farmacevtski pripravek blok kopolimera polioksipropilena/polioksietilena niti ni opisana ali nakazana katerakoli od zgoraj omenjenih hib v zvezi s takim polimerom. Podobno je v US patentu št. 4,938,961 opisana vodna raztopina polipropilenglikola, ni pa nobene omembe raztopin blok kopolimera polioksipropilena/polioksietilena.

Nadaljnji predmet predloženega izuma je, da zagotovimo vodno raztopino blok kopolimera polioksipropilena/polioksietilena, ki je primerna za injekcijo, zlasti intravensko injekcijo.

Pri predloženem izumu gre torej za zatesnjeno farmacevtsko sprejemljivo posodo, ki vsebuje v vakuumu ali v inertni atmosferi sterilno vodno injekcijsko raztopino blok kopolimera s formulo (I)

HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH (I) kjer je a tako celo število, da ima hidrofob, ki ga predstavlja (C₃H₆O), molekulsko maso od 950 do 4000 daltonov, prednostno okoli 1200 do 3500 daltonov, in je b tako celo število, da hidrofilni del, ki ga predstavlja (C₂H₄O), predstavlja od 50 do 95 mas.% kopolimera, pri čemer je raztopina v bistvu brez antioksidanta in je zapufrana pri pH od 5,5 do 6,5.

Prednosten blok kopolimer s formulo (I) je, kjer je molekulska masa hidrofoba (C₃H₆O) približno 1750 daltonov in celotna molekulska masa kopolimera približno 8400 daltonov. Poseben primer takega blok kopolimera je tisti, ki ga označujejo kot poloksamer 188 (BASF, Parsippany, New Jersey, ZDA). Diskusija strukture poloksamerov in poloksaminskih blok kopolimerov se lahko najde v Schmolka, I.R. A Review of Block Polymer Surfactants, J.AM. OIL CHEMISTS SOC., 54:110-116 (1977), kije tukaj vključeno kot referenca.

Za tržno dosegljive vire poloksamera 188 je navedeno, da imajo molekulsko maso približno 8400 daltonov. Dejansko pa je blok kopolimer sestavljen iz molekul z molekulsko maso od manj kot 3000 daltonov do nad 20000 daltonov. Molekularno različnost in porazdelitev molekul komercialnega poloksamera 188 lahko prikažemo z ugotovljenimi širokimi primarnimi in sekundarnimi piki ob uporabi gelne permeacijske kromatografije, kotje opisano v WO 92/16484.

Komponente z visoko molekulsko maso, t.j. komponente z molekulsko maso nad 15kdaltonov, ki so prisotne v tržno dosegljivem poloksameru 188, običajno znašajo do 3 mas.% blok kopolimera ali celo več. Take znatne količine lahko povzročijo neželene stranske učinke pri klinični uporabi blok kopolimera. Zlasti imajo te komponente daljši razpolovni čas izločitvene faze kot večina blok kopolimera in se tako akumulirajo v plazmi in ledvicah. Poleg tega so lahko komponente z visoko molekulsko maso odgovorne za aktiviranje komplementnega sistema. Tako je prednostno, da je blok kopolimer, uporaben pri predloženem izumu, brez, vsaj do znatnega obsega, t.j. manj kot 1 mas.%, prednostno 0,5 ali 0,2 mas.%, molekul z molekulsko maso nad 15kdaltonov.

Standardno merilo porazdelitve molekulske mase polimera je njena polidisperznost. Na to se sklicujejo in je opisano v WO 92/16484, katerega vsebina je tukaj vključena kot referenca. Na kratko, polidisperznost 1,0 pomeni polimer, v katerem imajo vse molekule isto molekulsko maso. Tipičen polimer ima lahko polidisperznost od 2 do

5. Blok kopolimer polioksipropilena/polioksietilena za uporabo v predloženem izumu ima prednostno polidisperznost manj kot 1,4, prednostno 1,3 ali 1,2 ali celo 1,1.

Površinsko aktiven blok kopolimer lahko tvorimo s kondenzacijo etilen oksida in propilen oksida pri zvišani temperaturi in tlaku v prisotnosti bazičnega katalizatorja. Vendar je tukaj statistična variacija v številu monomernih enot, ki se združujejo, da tvorijo polimerno verigo v vsakem kopolimeru. Podane molekulske mase so približki povprečne mase kopolimerne molekule v vsakem pripravku. Natančnejša diskusija priprave teh kopolimerov je v US patentu št. 2,674,619, ki je tukaj vključen kot referenca. Prednostne oblike blok kopolimera, to je oblike, ki so brez kakršnekoli znatne količine molekul z molekulsko maso nad 15kdaltonov ali ki imajo polidisperznost manj kot 1,4, lahko dobimo po postopku, opisanem v WO 92/16484.

Določeni tržno dosegljivi blok kopolimeri, kot poloksamer 188, so lahko v obliki, ki vsebuje antioksidant. Pred uporabo v predloženem izumu je treba antioksidant odstraniti iz kopolimera, npr. s filtriranjem ali s katerim drugim znanim načinom. Prednostno pa blok kopolimer dobimo v obliki, ki je že v bistvu brez antioksidanta.

Količina blok kopolimera, ki ga vsebuje vodna injekcijska raztopina, je prednostno od 135 do 165 mg/ml, zlasti okoli 150 mg/ml.

pH vodne injekcijske raztopine je prednostno okoli 6.

Vodno injekcijsko raztopino zapuframo pri želenem pH ob uporabi pufra. Primeri takih pufrov so citrat (npr. natrijev citrat/citronska kislina). Koncentracija pufra, zlasti citratnega pufra, mora biti prednostno od 0,005 do 0,05 M, zlasti okoli 0,01 M.

Čeprav je lahko v danem primeru poleg vode prisotno farmacevtsko sprejemljivo sotopilo, je prednostno, da je medij za vodno injekcijsko raztopino popolnoma ali v bistvu voden.

Vodna injekcijska raztopina ima prednostno tako toničnost kot krvni serum pacienta, da se izognemo neželenim stranskim učinkom. Če je treba toničnost vodne injekcijske raztopine povečati, potem lahko v bistvu izotonično raztopino dobimo z vključitvijo farmacevtsko sprejemljivega sredstva, ki je sposobno dvigniti toničnost raztopine na zahtevan nivo. Primeri takega sredstva so znani ter vključujejo dekstrozo in natrijev klorid ter njune zmesi.

Vodno injekcijsko raztopino lahko zagotovimo v sterilni obliki s filtriranjem ali z av5 toklaviranjem.

Formuliranje vodne injekcijske raztopine in njeno polnjenje v farmacevtsko sprejemljive posode prednostno izvedemo v skladu z znanimi postopki, kjer so pogoji tako načrtovani, da minimizirajo kisik v formulacijski raztopini ali praznem prostoru.

Primeri farmacevtsko sprejemljivih posod so plastične in steklene posode, kot fiole, ampule in stekleničke. Posode so lahko v danem primeru obarvane, kot jantarne barve, da zmanjšajo izpostavljenost vodne injekcijske raztopine UV svetlobi in možen razkroj. Po drugi strani so lahko posode brezbarvne, vendar pakirane v neprozorne kartone. Prednostno je injekcijska raztopina v inertni atmosferi, ki je dušik.

Površinsko aktiven kopolimer lahko uporabimo pri zdravljenju cirkulacijskih motenj, ki jih povzročijo ali ki povzročijo patološko hidrofobno interakcijo komponent krvi. Primeri takih motenj so srčni infarkt, kap, infarkti črevesa ali drugega tkiva, malignosti, sindrom respiratorne stiske odraslih (ARDS), razsejana intravaskularna koagulacija (DIC), diabetes, nestabilna angina pektoris, hemolitični uremični sindrom, sindrom fragmentacije rdečih krvničk, vročinska kap, zadržan fetus, eklampsija, maligna hipertenzija, bolezen srpastih celic, opekline, zmečkanine, zlomi, travmatski šok, večji kirurški poseg, sepsa, bakterijske, parazitske, virusne in rikecijske infekcije, ki pospešijo aktiviranje koagulacijskega sistema, travma centralnega živčnega sistema, ter med in takoj po kateremkoli večjem kirurškem posegu.

Površinsko aktivni kopolimer je tudi učinkovit pri povečanju kolateralne cirkulacije k nepoškodovanim tkivom s kompromitirano dobavo krvi. Taka tkiva so pogosto zraven površin vaskularne okluzije. Zdi se, da mehanizem zmanjšuje patološke hidrofobne interakcije v majhnih krvnih žilah. Cirkulacijske motnje, pri katerih so učinkoviti površinsko aktivni kopolimeri, so možganska tromboza, možganski embolus, srčni infarkt, nestabilna angina pektoris, začasni možganski ishemični napadi, intermitentna klavdikacija nog, plastična in rekonstruktivna kirurgija, balonska angioplastija, periferna vaskularna kirurgija in ortopedska kirurgija, zlasti ob uporabi žilne podveze. Kopolimer lahko tudi uporabimo za konzerviranje organov za transplantacijo.

Vodno injekcijsko raztopino blok kopolimera lahko dajemo pacientu z bolusno injekcijo ali prednostno z infuzijo. Ugodno mesto za dajanje bo običajno periferna vena.

Bolusna injekcija običajno zajema dajanje 2 minuti. Infuzijo običajno izvedemo z raztopino, ki jo vsebuje infuzijska vrečka ali steklenica ali infuzijska črpalka na električni pogon. Raztopino lahko dajemo iz infuzijske vrečke ali steklenice pacientu z doziranjem s težnostjo ali z uporabo infuzijske črpalke.

Učinkovita količina blok kopolimera za zdravljenje pacienta s cirkulacijsko motnjo bo seveda odvisno od številnih faktorjev, ki vključujejo npr. starost in težo pacienta, zdravljenje, ki zahteva točne pogoje, način dajanja in bodo končno v diskreciji lečečega zdravnika. Možno pa je, da bo učinkovita količina na splošno v območju od 0,2 do 3,0 g/kg, prednostno od 1,5 do 2,5 g/kg telesne teže, dajana pacientu od 1 do 48 ur.

Naslednji primeri so za ilustracijo predloženega izuma.

PRIMER 1

Za velikost šarže 5000 litrov uporabimo naslednji formulacijski in izdelovalni postopek, kjer vseskozi uporabljamo zaščito z dušikom.

na šaržo

poloksamer 188, NF¹	750,00 kg
natrijev klorid, USP	15,40 kg
natrijev citrat (dihidrat), USP	11,90 kg
brezvodna citronska kislina, USP	1,83 kg
voda za injekcijo, USP	q.s.
skupaj	5000,01

1. Zberi približno 4000 1 predhodno segrete vode za injekcijo (70° do 80 °C) v primerno posodo (posoda št. 1). Zberi dodatnih 10001 predhodno segrete vode za injekcijo (70° do 80 °C) v drugo posodo (posoda št. 2).

2. Splakuj vodo v obeh posodah s filtriranim plinskim dušikom. Ohladi na sobno temperaturo ob stalnem splakovanju s filtriranim plinskim dušikom.

3. Raztopi citronsko kislino, natrijev citrat in natrijev klorid v vodi, splakovani z dušikom v posodi št.l. Nadaljuj s splakovanjem s filtriranim plinskim dušikom.

4. Napolni prazen prostor s filtriranim plinskim dušikom in prenehaj s splakovanjem z dušikom. Raztopini počasi dodaj blok kopolimer. Mešaj, dokler se ne raztopi. Pomni: nadaljuj s polnjenjem praznega prostora s filtriranim plinskim dušikom ob mešanju.

5. Dodaj zadosti vode za injekcijo, predhodno splaknjene z dušikom (iz posode št. 2), da spraviš šaržo do končnega volumna, in mešaj.

6. Filtriraj raztopino skozi membranski filter, 0,45 μτη ali ekvivalentno, v primeren, čist, z dušikom splaknjen rezervoar.

7.

Ob čistih pogojih polni približno 500 ml raztopine v predhodno izprane, 6508 ml-ske tip 1 steklenice iz kremenčevega stekla.

8. Ob čistih pogojih apliciraj primerne pokrovčke na steklenice, ne da bi jih vložil v steklenice.

9. Apliciraj vakuum v prazen prostor in vloži pokrovčke v napolnjene steklenice.

10. Apliciraj plombe.

11. Končno steriliziraj produkt.

12. Ohladi produkt do sobne temperature, nato mešaj do enakomernosti.

13. Shrani steklenice v posameznih kartonih za zaščito produkta pred svetlobo.

Količine gornjih komponent v pripravku v ml so, kot sledi:

na ml poloksamer 188, NF¹natrijev klorid, USP natrijev citrat (dihidrat), USP brezvodna citronska kislina, USP voda za injekcije, USP skupaj

150,0 mg 3,08 mg 2,38 mg 0,366 mg

q.s.

1,0 ml ¹ Vsebuje manj kot 0,2 % molekul z molekulsko maso nad 15kdaltonov in je v tej obliki.

Na ta način dobljena vodna injekcijska raztopina je bistra, brezbarvna raztopina, brez snovi v obliki delcev, meglice ali nehomogenosti in je stabilna, kot dokazujejo naslednji podatki:

riazgradni produkti poloksamer 188 (PPM)

Skladiščenje	PH	D	Mw	Mn	%l.s.	ach	act	pro	met	form
pri skladiščenju	5.8	1 21	5718.0	4713.0	99 3	25	<1	21	<1	2
UV: 7 dni	5.8		ni narejeno.	98.4	25	3	24	<1	2
14 dni	5.8		ni narejeno.—	99.1	20	-» J	20	<1	2
Fluor: 7 dni	5.8		ni narejeno—	100.3	24	7	25	<1	1
14 dni	5.8	-—-ni narejeno-—	99.0	19	7	19	<1	1
50°C 1 mesec	5.8	1.24	5438.0	4408 0	101.6	22	<1	19	<1	4
4 mesece5.8	1.24	5418.0	4369.0	98.3	Λ -> J J	1	29	<1	6
40°C 4 mesece 5 7	1.26	5437.0	4326.0	98.6	36	<1	JO	<1	5
30°C 4 mesece 5.6	1.25	5429.0	4354.0	99.2	35	1	33	<1	5

PPM: milijoninke D: polidisperznost (Mw/Mn) N/A: ni dosegljiv Fluor: fluorescenčen

l.s.: označena koncentracija ach: acetaldehid act: aceton pro: propionaldehid met: metanol form: formaldehid

PRIMER 2

Ponovimo postopek primera 1 z velikostjo šarže 200 1 ob uporabi naslednje sestave ter ob zbiranju 1601 v posodi št. 1 in 401 v posodi št. 2.

poloksamer 188, NF¹ 30,00 kg natrijev klorid, USP 0,616 kg natrijev citrat (dihidrat), USP 0,476 kg brezvodna citronska kislina, USP 0,0732 kg voda za injekcijo, USP q.s.

skupaj 200,01

Dobljena vodna injekcijska raztopina je bila po fizikalnem videzu podobna kot tista, dobljena v primeru 1. Dobimo naslednje stabilnostne podatke.

Razgradni produkti poloksamer 188 (PPM)

Skladiščenje pH D Mw Mn %l.s. ach act pro met form pri skla-

disčenju	5.8	1.24	5550.0
UV: 7 dni	5.7	1.28	5764.5
14 dni	5.9	1.29	5789.0
Fluor: 7 dni	5.8	1.29	5852.0
14 dni	5.9	1.29	5873.0
50°C 1 mesec	5.8	1.26	5591.5
2 msseca5.7	1.35	5411.0
40°C 3 msseoe	5.8	1.25	5414.0
30°C 3 meseoe	5.9	1.26	5328.0

4482.0	99.8	32	<1	11.0	<1	<1
4509.5	99.7	23	4	24	1	3
4498.0	98.8	22	7	23	1	1
4535.5	99.2	24	9	23	2	3
4545.5	98.1	25	12	25	2	4
4428.0	104.8	33	1	29	<1	7
3996.0	101.7	35	1	28	2	10
4327.0	99.6	30	<1	22	<1	8
4228.0	98.6	22	<1	19	<1	4

PPM: milijoninke D: polidisperznost (Mw/Mn) N/A: ni dosegljivo Fluor: fluorescenčen l.s.: označena koncentracija ach: acetaldehid act: aceton pro: propionaldehid met: metanol form: formaldehid

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Zatesnjena farmacevtsko sprejemljiva posoda, označena s tem, da vsebuje v vakuumu ali v inertni atmosferi sterilno vodno injekcijsko raztopino blok kopolimera s formulo (I)

HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH (I) kjer je a tako celo število, da ima hidrofob, ki ga predstavlja (C₃H₆O), molekulsko maso od 950 do 4000 daltonov, in je b tako celo število, da hidrofilni del, ki ga predstavlja (C₂H₄O), predstavlja od 50 do 95 mas.% kopolimera, pri čemer je raztopina v bistvu brez antioksidanta in je zapufrana pri pH od 5,5 do 6,5.
2. Posoda po zahtevku 1, označena s tem, da je molekulska masa hidrofoba od 1200 do 3500 daltonov.
3. Posoda po zahtevku 2, označena s tem, da je molekulska masa hidrofoba približno 1750 daltonov in celotna molekulska masa blok kopolimera približno 8400 daltonov.
4. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je blok kopolimer v bistvu brez katerihkoli molekul z molekulsko maso nad 15000 daltonov.
5. Posoda po zahtevku 4, označena s tem, da je količina molekul z molekulsko maso nad 15000 daltonov pod 1 %.
6. Posoda po zahtevku 5, označena s tem, daje količina manj kot 0,5 %.
7. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da ima blok kopolimer polidisperznost pod 1,4.
8. Posoda po zahtevku 7, označena s tem, da je polidisperznost manj kot 1,3.
9. Posoda po zahtevku 8, označena s tem, daje polidisperznost manj kot 1,2.
10. Posoda po zahtevku 9, označena s tem, daje polidisperznost manj kot 1,1.
11. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je blok kopolimer prisoten v količini od 135 do 165 mg/ml raztopine.
12. Posoda po zahtevku 11, označena s tem, da je količina okoli 150 mg/ml raztopine.
13. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je pH okoli 6.
14. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je raztopina zapufrana ob uporabi citrata kot pufra.
15. Posoda po zahtevku 14, označena s tem, da je koncentracija citratnega pufra od 0,005 do 0,05 M.
16. Posoda po zahtevku 15, označena s tem, da je koncentracija okoli 0,01 M.
17. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je raztopina v bistvu izotonična s človeškim krvnim serumom.
18. Posoda po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je inertna atmosfera dušik.

23301-X-93/Lž

Za

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED:

POVZETEK

Stabilen farmacevtski pripravek polioksipropilenskega/polioksietilenskega blok kopolimera

Zatesnjena farmacevtsko sprejemljiva posoda, ki vsebuje v vakuumu ali v inertni atmosferi sterilno vodno injekcijsko raztopino blok kopolimera polioksipropilena/polioksietilena, pri čemer je raztopina v bistvu brez antioksidanta in je zapufrana pri pH od 5,5 do 6,5.