PT1368019E

PT1368019E - Formulação de esmolol

Info

Publication number: PT1368019E
Application number: PT02736473T
Authority: PT
Inventors: Jie Liu; Satish K Pejaver; George Owoo
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2007-01-31
Also published as: JP5778384B2; CN1775207A; CN1981739B; US20020147239A1; EP1738756A3; ZA200206688B; JP2010024249A; EP1738756A2; CN1981739A; KR100889090B1; AR098013A2; US6310094B1; JP2013151572A; KR20020093839A; US6528540B2

Description

ΕΡ 1 368 019 /PT

DESCRIÇÃO "Formulação de esmolol"

Antecedentes do invento O cloridrato de esmolol é um bloqueador beta de acção curta utilizado para o tratamento ou profilaxia de desordens cardíacas em mamíferos. A maior parte dos bloqueadores beta actualmente disponíveis são fármacos estáveis que podem ser administrados a pacientes cardíacos durante períodos de tempo relativamente longos. Contudo, é frequentemente desejável no estabelecimento de cuidados críticos reduzir rapidamente o trabalho cardíaco ou aumentar o batimento durante uma crise cardíaca, e.g. durante ou logo após um enfarte do miocárdio. Podem ser utilizados agentes bloqueadores beta convencionais para um tal tratamento, mas a sua longa duração de acção pode provocar efeitos secundários indesejáveis. 0 cloridrato de esmolol contém um grupo funcional éster e possui a típica actividade bloqueadora beta-adrenérgica. Contudo, difere do composto bloqueador beta convencional por o cloridrato de esmolol apresentar uma curta duração in vivo devido à presença do grupo éster. Assim, o cloridrato de esmolol é vantajoso comparado com os bloqueadores beta convencionais devido à sua única actividade de acção curta. Contudo, verifica-se que o grupo éster no cloridrato de esmolol é instável num ambiente aquoso devido à sua extrema susceptibilidade à degradação hidrolítica. A estabilidade do esmolol em água é mediada pela velocidade da hidrólise ácido/base do grupo éster metílico alifático lábil. No passado, a velocidade de degradação do cloridrato de esmolol tinha sido reduzida pela utilização de acetato como tampão, mantendo o pH tão próximo de 5,0 quanto possível, minimizando a concentração de esmolol na solução, e minimizando a concentração do tampão utilizado. As formulações da arte anterior mantêm uma vida em prateleira razoavelmente longa, embora sofram de degradação grave sob autoclavagem. Como resultado, as formulações da arte anterior são preparadas assepticamente. Ver Patentes U.S. Nos 4857552 e 5017609. A Patente U.S. N° 4857552 divulga uma formulação 2

ΕΡ 1 368 019 /PT pronta a utilizar adequada para embalamento em frasco, contendo esmolol numa solução aquosa tamponada. A Patente U.S. N° 5017609 divulga uma formulação concentrada adequada para embalamento em ampola, contendo esmolol numa solução aquosa tamponada, com propilenoglicol e etanol adicionados para aumentar a solubilidade do esmolol. Antes da administração, esta formulação em ampola é diluída até ao nível de dosagem apropriado com uma solução isotónica compatível, tal como uma contendo dextrose, solução de Ringer lactada, cloreto de sódio ou cloreto de potássio.

No entanto, a contaminação microbiológica do produto durante o manuseamento de diluição/asséptico é possível tanto nas apresentações em frasco e em ampola. Como tal, uma esterilização terminal é tipicamente preferida pelas autoridades reguladoras como modo de reduzir a carga microbiológica e assegurar a segurança do produto acabado.

Breve sumário do invento 0 presente invento refere-se a uma composição farmacêutica aquosa estéril para administração parentérica para o tratamento de condições cardíacas, que compreende cloridrato de 3-[ 4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenil-propionato de metilo (cloridrato de esmolol), um agente tamponante e um agente de ajuste osmótico, e refere-se ainda a um processo para a sua produção num recipiente.

Descrição detalhada do invento 0 presente invento proporciona uma composição parentérica estável que contém cloridrato de esmolol e um agente tamponante farmaceuticamente aceitável e um agente de ajuste osmótico para ajustar a tonicidade da solução. A composição é embalada num recipiente selado e sujeita a esterilização terminal via autoclavagem para reduzir a carga microbiológica da formulação. As formulações de cloridrato de esmolol da arte anterior não conseguem sobreviver à autoclavagem. 0 presente invento é estável contra a degradação hidrolítica e outras reacções químicas adversas, e possui uma vida em prateleira farmaceuticamente aceitável. 3

ΕΡ 1 368 019 /PT "Estável", tal como utilizado no contexto deste pedido de patente, significa permanecer num estado ou condição que é adequado para administração a um paciente. Verifica-se que as formulações de acordo com o presente invento são estáveis quando mantidas a temperatura ambiente durante pelo menos 12 meses, e são geralmente estáveis a temperatura ambiente durante 12 a 24 meses.

Uma composição "estéril", tal como utilizado no contexto deste pedido de patente, significa uma composição que foi levada a um estado de esterilidade e que não foi exposta subsequentemente a contaminação microbiológica, i.e. que o recipiente que contém a composição estéril não foi comprometido. As composições estéreis são geralmente preparadas pelos fabricantes farmacêuticos de acordo com as actuais regulamentações de Práticas de Bom Fabrico ("cGMP") da U.S. Food and Drug Administration. 0 produto pode tomar a forma de uma formulação estéril pronta a utilizar para infusão. Isto evita a inconveniência de diluir uma formulação parentérica de pequeno volume de esmolol concentrado em diluentes de infusão antes da infusão, assim como elimina o risco de contaminação microbiológica durante o manuseamento asséptico e qualquer erro potencial de cálculo ou diluição. Tais formulações, não sendo preparadas a partir de um concentrado, serão essencialmente isentas de propilenoglicol e etanol. 0 produto pode também tomar a forma de uma formulação concentrada que tem de ser diluída antes da administração. A composição farmacêutica aquosa estéril do presente invento é adequada para administração parentérica a um paciente. Por exemplo, a composição pode ser administrada na forma de uma injecção de bolus ou infusão intravenosa. Vias adequadas para administração parentérica incluem intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular, intraarticular e intratecal. A formulação pronta a utilizar do invento é preferivelmente administrada por infusão intravenosa.

Os recipientes adequados de acordo com o presente invento são os conhecidos na especialidade. Incluem-se apresentações em frasco, seringa, saco, garrafa e ampola. Os 4

ΕΡ 1 368 019 /PT recipientes podem ser fabricados a partir de vidro ou de materiais poliméricos. As formulações prontas a utilizar são tipicamente embaladas em frascos, seringas, sacos e garrafas, enquanto que as formulações concentradas são tipicamente embaladas em ampolas. 0 pH da composição afecta grandemente a sua estabilidade. 0 pH deveria estar entre 3,5 e 6,5, preferivelmente entre 4,5 e 5,5, mais preferivelmente cerca de 5,0. 0 pH pode ser ajustado como é conhecido na especialidade através da adição de hidróxido de sódio ou ácido clorídrico. 0 cloridrato de esmolol está presente na composição presente numa quantidade que varia entre 0,1-500 mg/ml. As formulações prontas a utilizar podem conter 0,1-100 mg/ml, preferivelmente 1-20 mg/ml, mais preferivelmente 1-10 mg/ml. As formulações concentradas podem conter 100-500 mg/ml, preferivelmente 100-250 mg/ml.

Os agentes tamponantes adequados são conhecidos na especialidade, e estão presentes na composição numa concentração que varia entre 0,01-2 M. As formulações prontas a utilizar apresentam tipicamente concentrações de agente tamponante de 0,01-0,5 M, preferivelmente de 0,02-0,1 M. As formulações concentradas possuem tipicamente concentrações de agente tamponante de 0,5-2 M. Os agentes tamponantes incluem acetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, gluconato, fosfato e glicina. O agente tamponante preferido compreende uma combinação de acetato de sódio e ácido acético glacial. 0 agente de ajuste osmótico está presente na composição numa quantidade que varia entre 1-500 mg/ml. O agente de ajuste osmótico compreende pelo menos um de cloreto de sódio, dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, lactato de sódio, solução de Ringer e solução de Ringer lactada. São preferidos cloreto de sódio e dextrose. As formulações prontas a utilizar podem conter 1-100 mg/ml de agente de ajuste osmótico, preferivelmente 4-60 mg/ml de cloreto de sódio, mais preferivelmente 4-10 mg/ml de cloreto de sódio; ou dextrose, com ou sem cloreto de sódio, numa quantidade que varia entre 25-60 mg/ml. A dextrose está 5

ΕΡ 1 368 019 /PT presente preferivelmente na composição do presente invento a um nível não superior a 5% (peso por peso) em combinação com cloreto de sódio. As formulações concentradas podem conter 50-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico.

As composições de acordo com o presente invento podem ser preparadas em formas de dosagem parentérica de pegueno volume (SVP) e parentérica de grande volume (LVP). As formas de dosagem podem ser mantidas em gualquer recipiente adequado. Recipientes adequados incluem, por exemplo, frascos em vidro ou poliméricos, ampolas, seringas ou sacos, com tamanhos que variam de 1 ml a 500 ml. As soluções SVP prontas a utilizar são tipicamente cheias em ampolas e frascos, em apresentações de 1-100 ml. Além disso, podem ser utilizadas seringas como recipiente para uma SVP pronta a utilizar, que são comercializadas como "seringas pré-cheias". As apresentações LVP podem ser contidas em sacos ou garrafas.

Os recipientes poliméricos são preferivelmente flexíveis e podem conter ou ser isentos de policloreto de vinilo (PVC). Os recipientes preferidos são isentos de PVC, como os divulgados nas Patentes U.S. Nos 5849843 e 5998019. Os recipientes poliméricos podem adicionalmente ser fornecidos com uma barreira à humidade como um sistema de embalagem secundária, para evitar a perda de água durante o armazenamento e para assegurar adicionalmente a estabilidade da formulação. Uma barreira à humidade preferida é uma sobre-bolsa em alumínio.

Os procedimentos para enchimento das composições do presente invento em recipientes e o seu processamento subsequente são conhecidos na arte. Estes procedimentos são utilizados para produzir produtos farmacêuticos estéreis que são frequentemente necessários em cuidados de saúde. Tais técnicas de processamento utilizam preferivelmente um processo de esterilização para destruir ou eliminar quaisquer microorganismos que estejam presentes nas formulações de esmolol após preparação. Por exemplo, a esterilização terminal pode ser utilizada para destruir todos os microorganismos viáveis dentro da embalagem final selada contendo a formulação de esmolol. É habitualmente utilizada uma autoclave para conseguir uma esterilização térmica terminal dos produtos 6

ΕΡ 1 368 019 /PT farmacêuticos na sua embalagem final.

Os ciclos de autoclave típicos na indústria farmacêutica para conseguir uma esterilização terminal do produto final são de 121°C durante 1 minutos. A composição de cloridrato de esmolol do presente invento pode ser autoclavada a uma temperatura que varia de 115 a 130°C durante um período de tempo variando de 5 a 40 minutos com estabilidade aceitável. A autoclavagem é realizada preferivelmente na gama de temperaturas de 119°C a 122°C durante um período de tempo que varia de 10 a 36 minutos.

Em alternativa, as composições farmacêuticas estéreis de acordo com o presente invento podem ser preparadas utilizando técnicas de processamento asséptico. O enchimento asséptico é ordinariamente utilizado para preparar produtos farmacêuticos que não suportam a esterilização térmica, mas em que todos os ingredientes são estéreis. A esterilidade é mantida pela utilização de materiais estéreis e um ambiente de trabalho controlado. Todos os recipientes e aparelhos são esterilizados antes do enchimento, preferivelmente por esterilização térmica. Os recipientes (e.g. frasco, ampola, saco, garrafa ou seringa) são posteriormente cheios sob condições assépticas.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente o invento.

Exemplo 1

Em seguida descreve-se a preparação de sacos de infusão pronta a utilizar do presente invento, contendo solução de esmolol.HC1 a 10 mg/ml. A concentração de cada ingrediente da composição é como segue:

Ingrediente Quantidade/ml de Solução Esmolol.HC1 11 mg/ml Cloreto de sódio (osmótico) 5,9 mg/ml Acetato de sódio tri-hidratado (tampão) 2,8 mg/ml (0,02 M) Ácido acético glacial (tampão) 0,546 mg/ml (0,01 M) Hidróxido de sódio/Ácido clorídrico ajuste do pH a 5,0 Água para injecção, USP q.b. 7

ΕΡ 1 368 019 /PT Ο equipamento e material de vidro para combinação, filtração e enchimento é devidamente lavado e despirogenado. 0 dispositivo de filtração, o dispositivo de tubagem de enchimento e outras partes e equipamentos são esterilizados.

Oitenta por cento (80%) do volume final de água para injecção fresca são recolhidos num tanque de mistura calibrado. O cloreto de sódio é adicionado ao tanque e a solução é agitada até o cloreto de sódio estar dissolvido. São posteriormente adicionados ácido acético glacial e acetato de sódio. A solução é agitada adicionalmente até todos os excipientes estarem dissolvidos. O tanque é ajustado a 90% do volume final com água para injecção e mistura-se. Aproximadamente 2 litros desta solução (solução tampão) são removidos para utilização na preparação da solução de lama. O cloridrato de esmolol é pesado e adicionado aos 2 litros da solução tampão para formar uma solução de lama. Esta lama é depois adicionada ao tanque de combinação e a solução é misturada. A solução é depois ajustada a pH 5,0 com hidróxido de sódio 1 N ou ácido clorídrico. A solução é levada ao volume final com água para injecção e misturada. A solução vai depois encher sacos flexíveis de 250 ml isentos de PVC (recipientes de plástico flexíveis IntraVia™ (filme plástico multicamada PL 2408-3 isento de PVC) com um tubo PL 146® de membrana de PVC, um tubo PL 2409-3 de porta de administração co-extrudido de plástico multicamada, um fecho PL 141 de patilha azul de PVC (protector da porta de administração), disponíveis em Baxter Healthcare Corporation). Estes sacos são selados em sobre-bolsas de folha de alumínio. Os produtos são então carregados numa autoclave esterilizadora e esterilizados a 121°C durante 36 minutos.

Os produtos esterilizados são sujeitos a inspecção e testes de libertação. Os produtos em saco anteriormente preparados são seleccionados e colocados sob testes de estabilidade. A cada tempo de estabilidade, um saco de cada solução é testado quanto a pH, potência, osmolalidade, aparência física e material em partículas. A concentração do fármaco é determinada por meio de um método de cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). Os resultados são resumidos como segue: 8

ΕΡ 1 368 019 /PT I. Estabilidade de sacos armazenados a diversas temperaturas e tempos Tempo de teste Potência pH Osmolalidade Inspecção Material em partículas (mg/ml) (mosm/kg) visual Partículas > 10 μτη Partículas > 25 μιη 25=C/35%HR * Inicial 10,9 4, 9 304 passa 0 0 3 meses 10, 7 4, 9 303 passa 0 0 6 meses 10,6 4, 9 302 passa 0 0 30=C/35%HR * Inicial 10,9 4, 9 304 passa 0 0 3 meses 10,6 4, 9 304 passa 0 0 6 meses 10, 4 4,8 304 passa 0 0 40aC/15%HR * Inicial 10,9 4,9 304 passa 0 0 1 mês 10, 7 4,9 304 passa 0 0 2 meses 10,5 4,9 304 passa 0 0 3 meses 10, 4 4,9 306 passa 0 0 6 meses 9,9 4,8 308 passa 0 0 * Condições de temperatura e humidade do armazenamento. HR = humidade relativa. ** Passa: solução incolor limpida.

Exemplo 2 0 Exemplo 1 é repetido, com a seguinte formulação:

Ingrediente Quantidade/ml de Solução Esmolol.HC1 11 mg/ml Dextrose 50 mg/ml Acetato de sódio tri-hidratado 2,8 mg/ml (0,02 M) Ácido acético glacial 0,546 mg/ml (0,01 M) Hidróxido de sódio/Ácido clorídrico ajuste do pH a 5,0 Água para injecção, USP q.b. Exemplo 3 0 Exemplo 1 é repetido, com a seguinte formulação: Ingrediente Quantidade/ml de Solução Esmolol.HC1 11 mg/ml Dextrose 25 mg/ml Cloreto de sódio 2,95 mg/ml Acetato de sódio tri-hidratado 2,8 mg/ml (0,02 M) Ácido acético glacial 0,546 mg/ml (0,01 M) Hidróxido de sódio/Ácido clorídrico ajuste do pH a 5,0 Água para injecção, USP q.b.

Lisboa

Claims

ΕΡ 1 368 019 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica aquosa estéril adequada para administração parentérica, para o tratamento de condições cardíacas, possuindo um pH entre 3,5 e 6,5, que compreende: a. 0,1-500 mg/ml de cloridrato de 3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenilpropionato de metilo (cloridrato de esmolol); b. agente tamponante 0,01-2M; e c. 1-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico, seleccionado de entre pelo menos um de cloreto de sódio, dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, lactato de sódio, solução de Ringer e solução de Ringer lactada.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o pH está entre 4,5 e 5,5.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente tamponante compreende pelo menos um de acetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, gluconato, fosfato e glicina.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que a composição é proporcionada num recipiente esterilizado termicamente.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, que possui um pH de cerca de 5 e compreende cerca de 1-20 mg/ml de cloridrato de esmolol, agente tamponante 0,01-0,5 M e 1-100 mg/ml de agente de ajuste osmótico.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, que possui um pH de cerca de 5 e compreende cerca de 100-250 mg/ml de cloridrato de esmolol, agente tamponante 0,5-2 M e 50-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico. ΕΡ 1 368 019 /PT 2/2
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, que está isenta de propilenoglicol e etanol.
8. Processo para preparação de uma composição farmacêutica aquosa estéril para administração intravenosa para o tratamento de condições cardíacas, que compreende a formação de uma composição aquosa que possui um pH entre 3,5 e 6,5 e compreende 0,1-500 mg/ml de cloridrato de 3—[4—(2— hidroxi-3-isopropilamino)propoxi]fenilpropionato de metilo (cloridrato de esmolol), agente tamponante 0,01-2 M, e 1-500 mg/ml de agente de ajuste osmótico seleccionado de entre pelo menos um de cloreto de sódio, dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, lactato de sódio, solução de Ringer e solução de Ringer lactada, num recipiente selado, e a autoclavagem durante um período de tempo suficiente para tornar a composição estéril.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a composição possui um pH entre 4,5 e 5,5.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que a autoclavagem é realizada a uma temperatura que varia entre 115°C e 130°C durante um período de tempo que varia entre 5 e 40 minutos. Lisboa,