SK11702000A3 - Farmaceutický prostriedok - Google Patents
Farmaceutický prostriedok Download PDFInfo
- Publication number
- SK11702000A3 SK11702000A3 SK1170-2000A SK11702000A SK11702000A3 SK 11702000 A3 SK11702000 A3 SK 11702000A3 SK 11702000 A SK11702000 A SK 11702000A SK 11702000 A3 SK11702000 A3 SK 11702000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- epothilone
- pharmaceutical composition
- patient
- infusion
- lyophilized
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 claims 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 61
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 38
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical group C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 37
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Chemical group O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical class Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Predložený vynález sa ‘týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich epothilony, a zvlášť farmaceutických prostriedkov, ktoré sú aplikovateľné parenterálne, napríklad intravenózne.
Doterajší stav techniky
Epothilony sú skupina cytotoxických látok vzorca I, ktoré stabilizujú mikrotubuly (pozri K. Gerth a kol.: J. Antibiot. 49, 560-563 (1966); alebo Hoefle a kol.: DE 41 38 042). Typickými reprezentantmi sú epothilon A, kde R je atóm vodíka, a epothilon B, kde R je metylová skupina.
(D
Tieto zlúčeniny sú šestnásťčlenné makrolidy so siedmymi chirálnymi centrami. Môžu taktiež obsahovať rôzne funkčné skupiny. Tak napríklad môžu obsahovať iné cyklické systémy, ako je epoxidový kruh a/alebo tiazolový kruh. Môžu obsahovať dve voľné derivatizovateľné hydroxylové skupiny a samotný makrolid môže obsahovať esterovú väzbu. Epothilony a ich syntézy sú opísané napríklad v publikovanej PCT aplikácii číslo WO 93/10121 a v nepublikovanej prihláške vynálezu DE 41 38 042 A2, na ktoré sa týmto odkazujeme. Typické deriváty epothilonov a ich syntézy sú opísané v publikovanej PCT aplikácii WO 97/19086 a v nepublikovanej PCT aplikácii WO 98/25929, na ktoré sa takisto odkazujeme. Epothilonmi v tejto prihláške sa rozumejú hlavne epothilon A alebo epothilon B alebo ich soli a deriváty, alebo ich zmesi. Epothilón A alebo B sa môže použiť samotný, alebo sa môžu použiť zmesi A a B, je však výhodné použiť výhradne A alebo výhradne B, najvýhodnejšie výhradne epothilon B.
Cytotoxické činidlá sú dobre známe ako liečivá na liečbu nádorov. Protinádorová účinnosť mnohých týchto zlúčenín spočíva v inhibícii proliferácie buniek, vedúcej k indukcii apoptózy a odumieraniu buniek. Pôsobenie väčšiny cytotoxických látok sa uskutočňuje zasahovaním do syntézy DNA a/alebo RNA. Pri určitých cytotoxických zlúčeninách, napríklad pri zlúčeninách taxánovej skupiny (napríklad pri paclitaxel), alebo pri epothilonoch, však ich aktivita spočíva v zasahovaní do mikrotubulárnej dynamiky. Mikrotubuly sú dôležitým a atraktívnym cieľom pre vývoj nových protirakovinových liečebných prostriedkov.
Zatiaľ však existuje iba málo publikácií, týkajúcich sa liečebných prostriedkov, vhodných pre epothilony. Zistili sme, že šestnásťčlenný makrolidový systém je zvlášť náchylný na degradáciu. Navyše vďaka zlej rozpustnosti týchto zlúčenín je veľmi ťažké pripraviť z nich prostriedky na parenterálnu aplikáciu. Zle rozpustné zlúčeniny sa môžu bežne rozpustiť zohrievaním rozpúšťadla počas rozpúšťacieho procesu. Už uvedené zlúčeniny sú však vysoko reaktívne a môžu sa pri zvýšenej teplote rozkladať. Ďalej môžu tieto vysoko reaktívne zlúčeniny podliehať rozkladu počas dlhého skladovania vo vodných roztokoch. Boli opísané koncentrované roztoky mikrotubulárne účinnej látky Taxolu®, ktoré sa môžu zriediť vodným médiom pred intravenóznym podaním. Takéto roztoky však obvykle obsahujú povrchovo aktívnu látku, ako je Cremophor® (polyetoxylovaný ricínový olej). Je dobre známe, že povrchovo aktívne látky ako je Cremophor® môžu u pacientov vyvolať alergické reakcie.
Existuje teda potreba komerčne prijateľných farmaceutických prostriedkov, vhodných pre epothilony, ktoré by sa dali skladovať, napríklad v chladničke, napríklad pri 2 - 8 °C.
Podstata vynálezu
Prekvapivo sme našli spôsob, ako možno zlepšiť rozpustnosť epothil'onov, napríklad epothilonu A alebo epothilonu B, a/alebo ich rýchlejšie uviesť do roztoku bez toho, aby sa použilo povrchovo aktívne činidlo, napríklad povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB rovnou alebo vyššou ako 10, napríklad Cremophor® a bez toho, aby to znížilo ich účinnosť.
Jeden aspekt preloženého vynálezu sa teda týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho epothilon, napríklad epothilon A alebo epothilon B, a tento prostriedok ďalej budeme nazývať ako prostriedok podlá vynálezu.
Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka farmaceutického prostriedku vo forme infúzneho koncentrátu, ktorý obsahuje epothilon a farmaceutický prijatelné organické rozpúšťadlo, napríklad v neprítomnosti povrchovo aktívnej látky s hodnotou HLB rovnou alebo väčšou ako 10, napríklad Cremophoru®. Infúzny koncentrát nevyžaduje použitie povrchovo aktívnej látky na to, aby sa zlepšila rozpustnosť epothilonu, napríklad epothilonu A a epothilonu B, a/alebo aby sa urýchlilo rozpustenie. Ako je už uvedené, povrchovo aktívne látky ako polyhydrogenovaný prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej, napríklad s hodnotou HLB vyššou ako 10, napríklad Cremophor®, môžu spôsobiť alergické reakcie a taktiež môžu vylúhovať zmäkčovacie látky zo štandardných polyvinylcvých (PVC) nádob, hadičiek a pod.. V dôsledku toho, pokiaľ sa povrchovo aktívne látky použijú, môže byť nutné, použiť špeciálne infúzne prístroje, napríklad nitroglycerínové hadičky a nádoby z iného materiálu ako z plastickej hmoty, napríklad sklenené nádoby, sklenené trubičky a pod..
Predtým uvedené farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo môže byť akékoľvek také rozpúšťadlo známe v odbore. Toto rozpúšťadlo sa môže použiť samotné alebo v zmesi s inými rozpúšťadlami.
Výhodne je toto rozpúšťadlo pri laboratórnej teplote kvapalné.
Výhodne sa rozpúšťadlo zvoli zo skupín obsahujúcich (i) alkohol s reťazcom s dĺžkou najmenej dva atómy uhlíka, napríklad s dĺžkou dva až päť atómov uhlíka, napríklad dva alebo tri alebo štyri atómy uhlíka, alebo (ii) N-alkylpyrolidón, v ktorom alkylová skupina obsahuje jeden až štyri atómy uhlíka, napríklad N-metylpyrolidón.
Typickým príkladom alkoholov sú napríklad vodou miešatelný alkohol, napríklad absolútny etanol alebo glycerol. Iné alkoholy zahrnujú glykoly, napríklad akýkoľvek glykol pripraviteľný z oxidu ako je etylénoxid, napríklad propylénglykol. Iným príkladom sú polyoly, napríklad polyalkylénglykoly, napríklad poly (C2-3) alkylénglykol. Typickým príkladom je polyetylénglykol, napríklad výhodne s molekulovou hmotnosťou 200 - 600 daltonov, výhodnejšie 200 - 400 daltonov, zvlášť 300 daltonov. Polyetylénglykoly sa môžu použiť v destilovanej forme a môžu byť charakterizované napríklad jednou alebo viacerými z nasledujúcich vlastností :
(i) obsah etylénoxidu maximálne 20 ppm, typicky menej ako 1 ppm, napríklad 0,1 až 0,5 ppm, (ii) hodnota pH medzi 4,0 a 7,0, a (iii) neprítomnosť redukujúcich látok a aldehydov (stanovená podľa stupňa zafarbenia skúmanej kvapaliny v porovnaní so stupňom zafarbenia referenčnej kvapaliny obsahujúcej soli chloridu železitého (žltý roztok).alebo soli kobaltu (červené roztoky), použitím experimentálnych postupov opísaných v publikácii European Pharmacopoeia, 3. vyd., 1997, Degree of coloration of liquids, kapitola 2.2.2, str. 15-17, Council of Európe, Strassbourg, na ktorú sa odvolávame).
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že sa môžu použiť polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou, pokiaľ sú fyziologicky prijateľné. Predtým uvedené rozpúšťadlá môžu samozrejme obsahovať zvyškovú vodu, pochádzajúcu z ich prípravy, alebo pohltenú z atmosféry, napríklad až do nasýtenia, napríklad až do %, napríklad až do 0,5 %, napríklad typicky menej ako 0,1 %, napríklad od 0,01 do 0,05 %. Ak je to žiaduce, farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo sa môže zmiešať s vodou (pridaná voda), napríklad až do približne 45 % vody, napríklad až do 30 %, napríklad do 20 %, napríklad do 5 %. Typické príklady sú zmesi etanol/voda, napríklad 70 % (hmotn./obj.) etanol, alebo zmesi polyetylénglykol/voda, napríklad 90 % (hmotn./obj.) polyetylénglykcl.
Epothilony, napríklad epothilon A alebo epothilon B môžu byť prítomné v infúznom koncentráte v koncentrácii 0,1 až 100 mg/ml, napríklad 1 až 100 mg/ml, výhodnejšie 0,5 až 50 mg/ml, ešte výhodnejšie 0,5 až 10 mg/ml, a najvýhodnejšie 1 mg/ml.
Epothilon, napríklad epothilon A alebo epothilon B, sa môže použiť ako indivíduum, alebo ako zmes epothilonov, napríklad ako zmes epothilonu A a epothilonu B. Pretože epothilon B má vyššiu protinádorovú aktivitu, môže sa vo farmaceutickom prostriedku použiť v nižšej koncentrácii ako epothilon A. Ak sa epothilon A použije samotný, je jeho vhodná koncentrácia 0,1 až 100 mg/ml, napríklad 10 až 100 mg/ml, výhodne 0,1 až 50 mg/ml, napríklad 20 až 50 mg/ml, a obzvlášť 1 mg/ml. Ak sa použije samotný epothilon B, je jeho výhodná koncentrácia od 0,1 do 50 mg/ml, napríklad 10 až 50 mg/ml, napríklad 1 až 50 mg/ml, a obzvlášť 1 mg/ml.
Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu vo forme infúzneho koncentrátu sa môže pripraviť spracovaním, napríklad rozpustením, epothilonu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle podľa vynálezu, prípadne s ďalšími excipientami. Je výhodné, ak sa nepoužijú žiadne iné excipienty, a ak už sú prítomné, potom v množstve menšom ako 5 %, napríklad menšom ako 2 %, napríklad medzi 0,1 a 1,5 %.
Infúzne koncentráty podľa predloženého vynálezu sú výhodne uchovávané vo vhodných nádobách, napríklad liekovkách, v dvojkomorových liekovkách, alebo ampulách. Liekovky alebo ampule sú typicky zhotovené zo skla, napríklad z borosilikátového skla alebo sodnovápenatokremičitého skla. Liekovky alebo ampule môžu mať akýkoľvek vhodný objem, výhodne je ich veľkosť taká, aby stačili na množstvo 1 až 5 ml, výhodne 2 ml, infúzneho koncentrátu. Nádobky môžu byť uzatvorené výhodne zátkami, ktoré možno prepichnúť, napríklad sterilnými gumovými zátkami, ktoré môžu poskytnúť patričné hermetické uzatvorenie, pričom umožňujú prenos kvapaliny z nádobky alebo do nádobky.
Infúzne koncentráty podľa predloženého vynálezu môžu byť dlhý čas stále, napríklad až 12 až 36 mesiacov, napríklad 24 mesiacov, pri teplotách prinajmenšom 2 až 8 °C, ako ukazujú štandardné testy stability, napríklad ako je opísané v príkladoch uskutočnenia.
Ďalej, infúzne koncentráty sa veľmi málo vyparujú, môžu sa pripravovať použitím štandardného vybavenia (napríklad nie je nutné používať zariadenie bezpečné proti výbuchu), a pokial sa uchovávajú v nádobkách, možno používať gumové zátky bez toho, aby sa zátky zničili.
Pred parenterálnym, napríklad vnútrožilovým, podaním epothilonu pacientovi sa infúzne koncentráty môžu riediť farmaceutický prijateľným organickým rozpúšťadlom, napríklad vodným médiom, vhodným na parenterálnu aplikáciu. Parenterálnym podaním sa rozumie podanie infúzií alebo injekcií.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka infúzneho roztoku, obsahujúceho zmes už definovaného infúzneho koncentrátu a riedidla, zvoleného z farmaceutický prijateľného organického rozpúšťadla, ktorým je výhodne vodné médium.
Farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, použité ako riedidlo, môže byť akékoľvek z rozpúšťadiel alebo kombinácií rozpúšťadiel, používaných na prípravu infúzneho koncentrátu. Výhodná je však voda, t. j. voda na injekcie. Infúzny roztok má výhodne taký istý, alebo v podstate taký istý, osmotický tlak ako telová tekutina. Riedidlo preto výhodne obsahuje izotonické činidlo alebo činidlá, ktoré nastaví osmotický tlak infúzneho roztoku na hodnotu rovnakú, alebo takmer rovnakú, ako má telová tekutina.
Ako izotonické činidlo (alebo činidlá) môže byť zvolené akékoľvek činidlo, známe v odbore, napríklad manit, dextróza, glukóza a chlorid sodný. Výhodne je izotonickým činidlom glukóza alebo chlorid sodný. Izotonické činidlo (alebo činidlá) sa môže použiť v množstvách, ktoré nastaví osmotický tlak infúzneho roztoku na hodnotu rovnakú, alebo v podstate rovnakú, ako má telová tekutina. Presné potrebné množstvá sa môžu stanoviť rutinnými experimentmi a môžu závisieť od zloženia infúzneho roztoku a od charakteru izotonického činidla alebo činidiel. Pri voľbe vhodného konkrétneho izotonického činidla alebo činidiel je nutné vziať do úvahy vlastnosti epothilonu, napríklad epothilonu A alebo epothilonu B. Tak napríklad, keď sa použije epothilon B samotný alebo v kombinácii s epothilonom A, môže použitie niektorého izotonického činidla (alebo činidiel) spôsobiť zakalenie infúzneho roztoku. Tento zákal možno pripísať rozpustnosti epothilonu, napríklad epothilonu B.
Prekvapivo sme zistili, že keď sa ako izotonické činidlo použije glukóza, tento zákal sa dlhší čas, napríklad 24 hodín, neobjaví vôbec.
Koncentrácia izotonického činidla alebo činidiel vo vodnom médiu bude závisieť od charakteru použitého izotonického činidla alebo činidiel; koncentrácia je výhodne 5 % alebo menej. Keď sa použije glukóza, je výhodná koncentrácia od 1 do 5 % ;r.motn. /obj .), zvlášť 5 % (hmotn./obj.). Keď sa použije chlorid sodný, sú výhodné množstvá až do 1 % (hmotn./obj.), zvlášť 0,9 % (hmotn./obj.).
Infúzne roztoky podľa vynálezu môžu obsahovať ďalšie excipienty, bežne používané v intravenózne podávaných prostriedkoch. Tieto excipienty zahrnujú antioxidanty. Antioxidanty možno použiť, aby sa chránil epothilon, napríklad epothilon B, proti oxidatívnej degradácii. Ako antioxidant možno použiť akýkoľvek z antioxidantov známych v odbore, ktorý je vhodný na intravenózne prostriedky. Množstvo antioxidantu možno stanoviť rutinnými experimentmi. Ako alternatívu k pridaniu antioxidantu, alebo spolu s jeho použitím, možno antioxidačný účinok dosiahnuť odstránením kyslíka (vzduchu), aby nemohol prísť do styku s infúznym roztokom. To sa ľahko dosiahne, keď sa nádobka, obsahujúca daný infúzny roztok, prefúkne inertným plynom, napríklad dusíkom.
Množstvo riedidla, ktoré sa zmieša s infúznym koncentrátom, aby vznikol infúzny roztok, sa zvolí podľa žiadanej koncentrácie epothilonu, napríklad epothilonu B, vo výslednom infúzncm roztoku. Infúzny roztok sa výhodne pripraví zmiešaním obsahu liekovky alebo ampulky predtým uvedeného infúzneho koncentrátu s riedidlom, napríklad 5 % (hmotn./obj.) roztokom glukózy vo vode pre injekcie, a to vo vhodnej nádobe, napríklad v infúznom vaku alebo infúznej fľaši, tak aby výsledný objem bol medzi 50 ml a 1000 ml, napríklad 200 ml a 1000 ml, najvýhodnejšie medzi 50 a 100 ml. Takto vzniknutý infúzny roztok sa môže výhodne použiť okamžite alebo krátko po príprave, napríklad počas 6 hodín. Inou možnosťou je, že sa infúzny koncentrát a určené množstvo riedidla umiestnia v oddelených komôrkach dvojkomorového systému liekoviek a obidve zložky sa zmiešajú bezprostredne pred intravenóznym podaním pacientovi.
Alternatívny aspekt predloženého vynálezu sa týka farmaceutického prostriedku vo forme lyofilizovaného prostriedku, obsahujúceho epothilon, napríklad epothilon A alebo epothilon B. Pretože epothilony A i B sú zle rozpustné, lyofilizátu obsahujúceho iba epothilon, napríklad epothilon A alebo epothilon B, môže byť veľmi malé množstvo, aby sa s ním dalo pohodlne pracovať, napríklad aby sa získal jednotný produkt alebo aby bol dokonca vizuálne detegovateľný. Je preto vhodné v lyofilizovanom prostriedku podľa vynálezu použiť excipienty, ktoré zvyšujú obsah pevného materiálu a teda i objem lyofilizovaného prostriedku. Vhodnými excipientami môžu byť akékoľvek excipienty, ktoré samotné alebo v kombinácii zvyšujú objem lyofilizovaného prostriedku bez toho, aby nepriaznivo interagovali s epothilonom, napríklad ho destabilizovali alebo inak znižovali jeho účinnosť. Navyše musia byť tieto excipienty vhodné na použité farmaceutické prostriedky, napríklad na parenterálne, napríklad na intravenózne farmaceutické prostriedky. Preto pri voľbe excipientu alebo excipientov je potrebné zvážiť nielen charakter lyofilizovaného prostriedku, ale taktiež charakter výslednej farmaceutickej liekovej formy. Príklady výhodných excipientov zahrnujú fosforečnan sodný alebo draselný, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, želatínu, laktózu a iné karbohydráty ako je dextróza, manit a dextrán a akékoľvek cyklodextríny, vhodné na intravenózne použitie, napríklad beta-cyklodextrín. Typické beta-cyklodextríny zahrnujú taktiež deriváty beta-cyklodextrínov, napríklad alkyl- alebo alyl-deriváty alebo hydroxyalkylderiváty, ktoré napríklad vznikajú kondenzačnou reakciou beta-cyklodextrínu s oxidmi, napríklad s propylénoxidom. Preferovaným beta-cyklodextrínovým derivátom môže byť hydroxypropyl-beta-cyklodextrín. Výhodným hydroxypropyl-beta-cyklodextrínom môže byť akýkoľvek derivát opísaný Rogerom A. Rajewskim v časopise Journal of Pharmaceutical Sciences, zv. 85, č. 11, str. 1142-1169 (november 1996), na ktorý sa tu odvolávame.
Pomocou uvážlivého výberu excipientov zistil prihlasovateľ, že možno pripraviť vhodne objemný lyofilizovaný prostriedok, obsahujúci epothilon, napríklad epothilon A alebo epothilon B, v ktorom epothilon A alebo epothilon B majú zlepšené charakteristiky rozpustnosti, alebo ktorý spôsobuje rýchlejšie rozpustenie epothilonu, ale vôbec pritom nepriaznivo neovplyvňuje účinnosť epothilonu.
Excipienty alebo ich zmesi môžu reprezentovať 50 až 99,9 % celkového obsahu pevných látok v lyofilizovanom prostriedku, výhodne 90 až 99 %, napríklad 95 % celkového obsahu pevných látok v uvedenom prostriedku.
Epothilon môže reprezentovať 100 % celkového obsahu pevných látok v lyofilizovanom prostriedku, i keď je výhodnejšie, aby bol zastúpený iba v množstve od 0,1 do 10 %, lepšie 0,1 až
1,5 %, napríklad 1,2 % celkového obsahu pevných látok.
Pokial množstvo epothilonu a cyklodextrínu alebo manitu nedávajú spolu 100 % celkového obsahu pevných látok v lyofilizovanom prostriedku, môže sa zvyšok pevných látok doplniť akýmkoľvek excipientom, obvykle používaným pre lyofilizáty, ktoré sa majú zriediť (rekonštituovať) na farmaceutické použitie, napríklad akýmkoľvek excipientom, už uvedeným.
Lyofilizované prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť z roztokov (ďalej uvádzaných ako pôvodné roztoky), obsahujúcich epothilon, napríklad epothilon A alebo epothilon B, a vhodné excipienty ako sú už predtým definované. Vhodné rozpúšťadlá pre takéto pôvodné roztoky sú buď čistá voda alebo vodou zriedené rozpúšťadlá, obsahujúce farmaceutický prijateľné vodou miešateľné rozpúšťadlá, napríklad alkoholy, zvlášť etanol alebo polyetylénglykol.
Pôvodné roztoky môžu obsahovať od 0,01 % do 0,5 % (hmotn./obj.) epothilonu, napríklad epothilon A alebo epothilonu B.
Pôvodné roztoky sa môžu pripraviť rozpustením epothilonu, napríklad epothilonu A alebo epothilonu B, a excipientov vo vhodnom rozpúšťadle, a následnou filtráciou roztoku cez filter, napríklad sterilný 0,22 mikrónový filter. Takto získaný pôvodný roztok sa plní do liekoviek vhodného objemu, výhodne s objemom 30 ml a objemom náplne 4,2 ml.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu prípravy lyofilizovaného prostriedku, ktorý sa skladá z nasledujúcich krokov:
(i) zmiešanie epothilonu, napríklad epothilonu A alebo epothilonu B, s farmaceutický prijateľným excipientom, napríklad manitom alebo cyklodextrínom, napríklad hydroxypropyl-beta-cyklodextrínom, vo vhodnom rozpúšťadle, čím sa získa pôvodný roztok, a (ii) dehydratácia pôvodného roztoku.
Lyofilizácia sa môže uskutočňovať známymi technikami. Vý hodný je postup, pri ktorom sa predtým uvedené naplnené nádobky zmrazia v lyofilizačnej komore počas približne 3 hodín pri teplote pod eutektickým bodom, výhodne približne -40 °C. Potom sa lyofilizačná komora evakuuje na tlak približne 0,1 až 0,2 militorr. Teplota v komore sa potom môže zvýšiť, aby zmrznuté kvapaliny mohli sublimovať. Výhodné je nechať teplotu pri lyofilizácii vystúpiť na približne 0 °C a udržovať ju počas 8 až 15 hodín.
Lyofilizovaný prostriedok sa môže použiť na prípravu parenterálnych prostriedkov a preto sa lyofilizačný proces uskutočňuje výhodne v sterilných podmienkach, napríklad použitím aseptických výrobných postupov alebo ožiarením. Aseptická príprava roztokov, obsahujúcich farmaceutický aktívne zlúčeniny, aseptické plnenie liekoviek a lyofilizačné postupy v aseptických podmienok sú odborníkom dobre známe.
Obsah vlhkosti v takto získanom lyofilizovamom prostriedku môže byť 3 % alebo menej, vztiahnuté na celkovú hmotnosť lyofilizovaného prostriedku. Prípadne sa však po lyofilizácii môže zaradiť zvlhčovači stupeň, v ktorom sa do lyofilizačnej komory privádza sterilná vodná para za atmosférického alebo zníženého tlaku, ako už bolo uvedené. Pokial je zvlhčovači stupeň uskutočňovaný za zníženého tlaku, potom samozrejme privádzaním vodnej pary môže tlak kolísať. Zmeny tlaku sa dajú sledovať a pokial je to nutné, tlak sa môže upravovať v odbore dobre známymi spôsobmi. Zvlhčovači krok sa môže skončiť po 4 až 8 hodinách, v závislosti od toho, či sa uskutočňuje za atmosférického alebo zníženého tlaku.
Lyofilizované prostriedky, získané použitím zvlhčovacieho kroku sa budú ďalej označovať ako hydratované lyofilizáty. Tieto hydratované lyofilizáty môžu obsahovať od 0,1 do 5 % hmotnostných vody.
Lyofilizované prostriedky podlá predloženého vynálezu môžu byť k dispozícii vo forme nádobiek obsahujúcich jednotlivé dávky. Nádobky s jednotlivými dávkami môžu mať akúkoľvek vhodnú veľkosť. Vhodnou veľkosťou sa rozumie veľkosť, vhodná z hľadiska objemu roztoku, ktorý bude nutný na rekonštituovanie lyofilizovaného prostriedku. Na prípravu týchto dávkových foriem sa môžu použiť akékoľvek vhodné nádobky. Pojmom vhodná sa rozumie akákoľvek nádobka ktorá sa dá použiť pri postupoch aseptického plnenia, je schopná uchovávať sterilné podmienky a nereaguje s lyofilizovaným prostriedkom. Výhodne sa používajú sklenené nádobky, napríklad zo skla typu I, ktoré môžu byť opatrené zátkou, napríklad sterilnou gumovou zátkou, ktoré spolu so stenami nádobky tvoria hermetický uzáver. Zátky výhodne môžu byť upravené tak, aby sa k lyofilizovanému prostriedku vo vnútri nádobky mohlo pridať rozpúšťadlo, napríklad voda pre injekcie.
Lyofilizovaný prostriedok podľa vynálezu môže byť stály pri skladovaní až 24 až 36 mesiacov pri teplote 2 až 30 °C. Lyofilizované prostriedky, uchovávané počas tejto doby, nevykazujú žiadne známky degradácie a ich charakteristiky rozpustnosti zostávajú nezmenené.
Keď je potrebné pripraviť parenterálnu, napríklad intravenóznu, liekovú formu epothilonu, lyofilizovaný prostriedok sa rekonštituuje, výhodne tesne pred podaním.
Rekonštitúcia sa uskutoční rozpustením lyofilizovaného prostriedku vo vode alebo v nejakom inom farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako už bolo uvedené, napríklad vo fyziologickom roztoku, vo vodnom roztoku farmaceutický prijateľného alkoholu, napríklad etanolu, propylénglykolu, pólyetylénglykolu, napríklad polyetylénglykolu 300 a pod., alebo v inej sterilnej kvapaline, injikovateľnej v aseptických podmienkach. Nádobka na jednu dávku sa môže naplniť vhodným množstvom rozpúšťadla s ohľadom na koncentrácii epothilonu, napríklad epothilonu A alebo epothilonu B, ktorá je požadovaná na parenterálne podanie. Taký rekonštituovaný lyofilizovaný prostriedok sa môže výhodne použiť okamžite alebo v krátkom čase po príprave, napríklad do 6 hodín.
Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu vo vhodnej forme na parenterálne, napríklad intravenózne, podanie, napríklad infúzny roztok pripravený zriedením infúzneho koncentrátu alebo rekonštitúciou lyofilizovaného prostriedku (ďalej označovaný ako zriedený prostriedok podía vynálezu) sa môže naplniť do nádobiek, zvolených z akýchkoľvek obvyklých nádobiek, ktoré nie sú reaktívne na uvedené farmaceutické prostriedky. Vhodné sú nádobky zo skla predtým uvedených typov, aj keď vhodnejšie sú nádobky z plastickej hmoty, napríklad plastové infúzne vaky.
Plastové nádobky môžu byť v podstate zhotovené z termoplastických polymérov. Materiály z plastickej hmoty môžu ešte obsahovať rôzne prísady, napríklad plastifikátory, plnivá, antioxidanty, antistatické látky a iné v odbore bežné prísady.
Plastické hmoty, vhodné na zriedené prostriedky podľa predloženého vynálezu, by mali byť odolné proti zvýšeným teplotám pri tepelnej sterilizácii. Výhodné sú plastové infúzne vaky z polyvinylchloridových materiálov, ktoré sú v odbore známe.
Veľkosť nádobiek sa môže pohybovať v širokom rozsahu. Pri voľbe veľkosti nádobky sa musí vziať do úvahy rozpustnosť epothilonu v danom rozpúšťadle, ľahkosť manipulácie a prípadne uskladnenie nádobky. Je výhodné používať nádobky, ktoré môžu pojať medzi 200 a 1000 ml, napríklad 250 až 1000 ml, zriedeného prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Zriedený prostriedok podľa predloženého vynálezu môže byť výhodne sterilný. Sterilizácia sa jednoducho uskutoční napríklad ožiarením alebo filtráciou uvedeného zriedeného prostriedku cez sterilné filtračné membrány. Aseptická príprava akéhokoľvek prostriedku v kvapalnej forme, aseptické plnenie liekoviek a/alebo kombinácie kvapalín na parenterálnu aplikáciu s vhodným riedidlom v aseptických podmienkach sú odborníkom dobre známe.
Zriedený prostriedok podľa predloženého vynálezu je vhodný na liečbu a prevenciu malígnych proliferatívnych porúch, napríklad na indikáciu a stavy opísané v spisoch WO 93/10121 a DE 41 38 042 A2, na ktorých obsah tu odkazujeme. Prostriedok podľa vynálezu sa môže použiť na liečbu nádorového ochorenia, napríklad melanónu', rakoviny vaječníkov, rakoviny pankreasu, neuroblastómu, rakoviny hlavy a krku, rakoviny močového mechúra, rakoviny močových ciest, rakoviny mozgu, rakoviny zažívacieho traktu alebo výhodne rakoviny hrubého čreva a konečníka, rakoviny prostaty, rakoviny prsníka, rakoviny pľúc (zvlášť non-small celí lung), alebo epiteliálnej, zvlášť epidermoidnej, napríklad cervikálnej, rakoviny. Navyše zriedený prostriedok podľa vynálezu má dobré liečené účinky pri liečbe stavov, pre ktoré je rovnakým spôsobom používaný Paclitaxel®. Pri určitých nádoroch poskytujú epothilony lepšie liečebné účinky ako Paclitaxel®. Pri určitých nádoroch, napríklad určitých typoch pľúcnych nádorov, napríklad A549, poskytuje epothilon B lepšie liečebné účinky ako Paclitaxel®.
Zriedený prostriedok podľa predloženého vynálezu môže byť všeobecne aplikovaný v množstve, ktoré je terapeuticky účinné proti proliferatívnemu ochoreniu, ktoré môže byť liečené podávaním epothilonu, napríklad epothilonu A a/alebo epothilonu B, zvlášť epothilonu B. Také proliferatívne ochorenia zahrnujú ktorékoľvek proliferatívne ochorenie, ako už bolo uvedené, zvlášť potom nádorové ochorenia. Pôsobenie terapeuticky účinného množstva sa prejavuje znížením proliferácie, t.j. znížením rýchlosti rastu nádoru alebo dokonca (lepšie) regresiou nádoru, alebo (najlepšie) jeho zmiznutím. Presné množstvo a čas podávania závisia od charakteru epothilonu, napríklad epothilonu A, epothilonu B, alebo ich zmesi, od typu malígne proliferujúcich buniek, charakteristických pre daný nádor, od závažnosti pacientovho stavu, a od rýchlosti podávania, práve tak ako od pacientovho zdravotného stavu a odpovedi na liečbu.
Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu vo vhodnej forme na parenterálnu aplikáciu, napríklad vo forme infúzneho roztoku, pripraveného zriedením infúzneho koncentrátu alebo rekonštitúciou lyofilizovaného prostriedku, sa takisto môže kombinovať s inou protinádorovou terapiou, známou odborní15 kovi, napríklad s radiačnou terapiou, alebo sa môže podávať ako súčasť kombinovanej terapie, pri ktorej sa používa aspoň jedna iná chemoterapeutická látka. Podávanie kombinácie aktívnych látok môže byť súčasné alebo následné, pričom ako prvá sa môže použiť ktorákoľvek z účinných látok. Množstvo podaných aktívnych látok závisí od účinnosti a miesta pôsobenia každej z aktívnych látok, práve tak ako od synergického pôsobenia medzi látkami použitými v kombinovanej terapii.
Iné chemoterapeutické látky môžu zahŕňať zvlášť akúkoľvek chemoterapeutickú látku, ktorá sa môže používať na liečbu nádorových ochorení, ako sú chemoterapeutiká, odvodené z nasledujúcich tried:
(A) alkylačné činidlá, zvlášť cross-linking chemoterapeutiká, výhodne bis-alkylačné činidlá;
(B) protinádorové antibiotiká, výhodne doxorubicin (Adriamycin®, Rubex®) ;
(C) antimetabolity;
(D) rastlinné alkaloidy;
(E) hormonálne činidlá a antagonisty;
(F) modifikátory biologickej odozvy, výhodne lymfokíny alebo interferóny;
(G) inhibítory proteín tyrozín kináz a/alebo serín/treonín kiná z;
(H) antisense oligonukleotidy alebo deriváty oligonukleotidov; alebo (I) rôzne látky, alebo látky s iným alebo neznámym mechanizmom účinku, zvlášť látky taxánovej skupiny, zvlášť Taxoter®, alebo obzvlášť paclitaxel (Taxol®) .
Zriedený prostriedok podľa predloženého vynálezu môže byť preto užitočný ako protinádorový prostriedok s jednou účinnou látkou, alebo ako súčasť kombinovaného režimu na liečbu rôznych nádorov.
Užitočnosť všetkých zriedených prostriedkov podľa predloženého vynálezu možno pozorovať použitím štandardných klinických testov, napríklad na známych indikáciách epothilonových dávok, ktoré dávajú rovnaké hladiny epothilonu v krvi; napríklad pri použití dávok epothilonu v rozsahu od približne 0,1 do 6 mg/m2 na týždňovú liečbu a približne 0,3 až 18 mg/m2 na trojtýždňovú liečbu cicavca s hmotnosťou 75 kilogramov, t.j. dospelého človeka (1,73 m2), a na štandardných zvieracích modeloch. Tak napríklad protinádorový účinok v jednodávkovom režime sa študuje na modeli ľudskej ovariálnej rakoviny SKOV3 a na modeli U373 gliómu.
Zvýšená biologická dostupnosť epothilonu, podávaného vo fcrme zriedeného prostriedku podľa vynálezu, sa môže stanovovať štandardnými testami na zvieratách a klinickými pokusmi, ako už bolo napríklad opísané predtým. Presné množstvá podávaného epothilonu a farmaceutického prostriedku môžu samozrejme závisieť od mnohých faktorov, napríklad od liečeného stavu, od použitého epothilonu, od požadovanej dĺžky liečby a od rýchlosti podávania epothilonu. Tak napríklad potrebné množstvo epothilonu a rýchlosť podávania sa môžu určiť na základe známych techník in vivo a in vitro, napríklad tak, ako už bolo opísané, pričom sa stanovuje ako dlho zostáva daný epothilon v krvnej plazme na úrovni, prijateľnej na terapeutický účinok.
Zriedené prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu pohodlne aplikovať intravenózne v dávkach od približne 0,1 až 100 mg/m2, napríklad 0,2 až 100 mg/m2, epothilonu A, a od približne 0,1 do 50 mg/m2, napríklad 0,2 až 50 mg/m2, epothilonu B. Výhodná dávka na týždenné podávanie sa pohybuje medzi 0,1 a 6 mg/m2, výhodne 0,1 a 5, lepšie 0,1 a 3, ešte lepšie 0,1 a 1,7 mg/m2, a najlepšie 0,1 a 1 mg/m2; na trojtýždňovú liečbu sú dávky medzi 0,3 a 18 mg/m2, výhodne 0,3 a 15, lepšie 0,3 a 12, ešte lepšie 0,3 a 7,5 mg/m2, a najlepšie 1,0 a 3,0 mg/m2. Táto dávka sa výhodne podáva ľuďom intravenózne počas 2 až 180 minút, lepšie 2 až 120 minút, ešte lepšie 5 až 30 minút, a najlepšie počas 10 až 39 minút, napríklad počas 30 minút.
Koncentrácia a dávkovanie môžu byť výhodne také aby sa dosiahla účinná dávková hladina približne 0,5 až 15 mg/deň, lepšie 1 až 10 mg/deň, a ešte lepšie 2 až 8 mg/deň. Dávka, prijatá intravenóznym podaním a koncentrácia v krvi sa môžu presne určiť známymi in vivo a in vitro technikami.
Ešte ďalší aspekt vynálezu sa týka metódy podávania epothilonu pacientovi, potrebujúcemu liečbu epothilonom, ktorá sa vyznačuje tým, že sa zriedený prostriedok podlá predloženého vynálezu podá parenterálne pacientovi, potrebujúcemu takúto liečbu. Presnejšie povedané, takáto metóda podávania epothilonu zahrnuje (a) zriedenie farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, napríklad vo forme infúzneho koncentrátu alebo lyofilizovaného prostriedku, vodným médiom, čím sa získa roztok vhodný na parenterálne, napríklad intravenózne, podanie a (b) podanie takéhoto roztoku pacientovi.
Ešte ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia epothilonu na výrobu liečiva vhodného na parenterálnu aplikáciu.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu. Všetky percentuálne údaje sú v hmotnostných percentách, ak nie je uvedené inak. Akékoľvek komponenty farmaceutických prostriedkov môžu byť ďalej opísané v publikácii: Fiedler, H.P.: Lexikón der Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšírené vydanie (1996), na ktorú sa odvolávame.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Epothilon (15 mg B, alebo 50 mg A) sa rozpustí v 98 - 100 % propylénglykole (1,0 ml). Roztok sa sterilné odfiltruje cez fil ter s veľkosťou pórov 0,22 mikrónov a naplní sa do 1 ml ampuliek. Naplnené ampule sa použijú na uskladnenie a odoslanie. Naplnené .ampule sú stabilné počas prinajmenšom 12 mesiacov pri teplote 2 až 8 °C. Pred intravenóznou aplikáciou sa obsah ampule pridá do 250 až 1000 ml 5 %-ného roztoku glukózy vo vode na injekcie. Takto pripravený intravenózny roztok je stabilný 8 hodín pri laboratórnej teplote.
Príklady 2 až 7
Postup, opísaný v príklade 1, sa opakuje použitím systému s absolútnym a vodným etanolom a rôznych systémov s polyetylénglykolom ako rozpúšťadlom (Tabuľka 1).
Tabuľka 1
| Príklad | Rozpúšťadlový systém |
| 2 | absolútny etanol |
| 3 | polyetylénglykol 300 |
| 4 | polyetylénglykol 400 |
| 5 | 50 až 100 % etanol |
| 6 | polyetylénglykol 300: 90 až 100 % |
| 7 | polyetylénglykol 400: 90 až 100 % |
Všetky infúzne roztoky, získané v príkladoch 2 až 7, sú stále počas 8 hodín za laboratórnej teploty.
Príklad 8
Rozpustnosti v rôznych rozpúšťadlových systémoch sú zhrnuté v Tabuľke 2. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky údaje rozpustnosti sú pre teplotu T = 22 °C.
Tabuľka 2
Rczpustnosť epothilonu B v rôznych systémoch rozpúšťadiel
| Rozpúšťadlo/rozpúšťadlový systém | Rozpustnosť (g/l)±10% |
| voda (pH 6,0) | 0,15 (0,19, 4 °C) |
| fosfátový pufor, pH 7,4 | 0,16 (0,19, 4 °C) |
| voda, 0,9 % glukóza 1 3 | 0,16 |
| voda, 5 % glukóza | 0,16 |
| voda, 15 % glycerín 1 | 0,19 |
| voda, 5 % poloxamér 188 | 0,23 |
| etanol/voda (obj./obj) 100/0 50/50 30/70 20/80 10/90 | >50 27 4.1 1,3 1.1 |
| PEG 300/voda (obj./obj.) 100/0 50/50 70/30 | 12 10 2,5 |
| PEG 400/voda (obj./obj.) 100/0 50/50 70/30 | 30 11 2,3 |
| Propylénglykol/voda (obj./obj.) 100/0 70/30 50/50 i_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ | 26 10,4 1,6 |
Rozpustnosť epothilonu B vo vode pri neutrálnom pH je približne 160 mg/1; podstatne vyššia rozpustnosť sa dosiahne v zmesiach PEG/voda, propylénglykol/voda alebo etanol/voda. Na porovnanie, skôr publikovaná rozpustnosť epothilonu A vo vode je 940 mg/1, a 700 mg/1 pre zmesi epothilonov A a B.
Príklad 9
Určí a porovnaná sa stabilita vodných a nevodných polyetylénglykolových infúznych koncentrátov, obsahujúcich epothilon B v rôznych koncentráciách, a pri rôznych teplotách. V typickom experimente sa rozpustí známe množstvo epothilonu B v 1,0 ml daného rozpúšťadlového systému, roztok sa sterilné odfiltruje a prenesie do 1 ml liekoviek z bieleho skla so zátkami zo šedej gumy a so šedými čiapočkami (flip-off). Tabuľka 3 ukazuje množstvo degradačného produktu, ktorý vznikol počas až 7 mesiacov. Stabilita sa študuje stanovením degradačných produktov v každom z infúznych koncentrátov ako funkcia času a teploty. Každá vzorka sa analyzuje HPLC, vzorka sa pripraví zriedením koncentrátu vodným médiom. Stabilita všetkých infúznych koncentrátov po 3 mesiacoch pri 2 až 8 °C je porovnateľná. Pri vyšších teplotách, napríklad pri 25 °C, nevodné rozpúšťadlové systémy obsahujúce PEG vykazujú všeobecne vyššiu stabilitu ako vodné rozpúšťadlové systémy obsahujúce PEG.
Tabuľka 3
Podiel degradačných produktov v infúznych koncentrátoch vo vodných a nevodných polyetylénglykoloch
| Rozpúšťadlo | Dávka | Čas | 2-8 °C | 25 °C |
| PEG 400 | 1 mg/ml | 3 mesiace | < 0,1 | 0,2 |
| PEG 400/voda 90:10 (hmotn.) | 1 mg/ml | 3 mesiace | < 0,1 | 0,4 |
| PEG 300 | 1 mg/ml | 3 mesiace | < 0,1 | — |
| PEG 300/voda 90:10 (hmotn.) | 15 mg/ml | 7 mesiacov | < 0,1 | 1,0 1 |
| etanol/voda 59:41 (hmotn.) | 5 mg/ml | počiatočný 1 mesiac 5 mesiacov | < 0,1 0,3 0,3 | - |
Príklad 10
Epothilon B (5,0 mg) a manit (1 500 mg) sa rozpustia vo vode na injekcie a roztok sa doplní na 30 ml. Roztok sa prefiltruje cez sterilný membránový filter s velkosťou pórov 0,22 mikrónov a potom sa v aseptických podmienkach naplní do sklenenej liekovky, ktorá sa aseptický uzatvorí sterilnou zátkou na lyofilizáciu.
Naplnená liekovka sa potom umiestni do lyofilizačnej komory a ochladí sa na -40 °C. Chladič lyofilizátora sa ochladí na približne ‘-60 °C a komora sa evakuuje na približne 0,1 militorr. Na začiatku lyofilizačného pochodu sa teplota lyofilizačnej komory nastaví na približne 20 °C. Asi po 20 hodinách lyofilizácie stúpne tlak v komore na približne 0,2 militorr a sušiaci pochod sa považuje za skončený. Tlak v komore sa upraví na atmosférický tým, že sa do komory aseptický vpustí sterilný vzduch alebo dusík. Potom sa zátka aseptický nasadí na liekovku tak, aby bolo zaistené hermetické sterilné uzatvorenie. Uzatvorená liekovka obsahuje jednotlivú dávku epothilonu B, ktorá sa krátko pred podaním rekonštituuje pridaním 25 ml vody pre injekcie. Dávka sa podáva intravenózne. Lyofilizovaný produkt má charakteristiky, požadované pre lyofilizované prostriedky podía vynálezu.
Príklady 11 až 14
Lyofilizované produkty sa pripravia rovnako ako je opísané v príklade 10 použitím tabuľkových zložiek (Tabuľka 4).
Tabuľka 4
| Príklad | Epothilon B (mg) | Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (mg) | Voda pre injekcie (ml) |
| 11 | 5,0 | 400 | do 4,2 |
| 12 | 5,0 | 500 | do 5,0 |
| 13 | 5,0 | 420 | do 4,2 |
| 14 | 5,0 | 420 | do 8,5 |
Lyofilizované produkty, pripravené podľa príkladov 11 až 14, majú charakteristiky, požadované pre lyofilizované prostriedky podľa vynálezu.
Claims (21)
1. Farmaceutický prostriedok vo forme infúzneho koncentrátu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje epothilon a farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje epothilon a farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, a neobsahuje povrchovo aktívnu látku s hodnotou HLB 10 alebo vyššou, napríklad polyoxyetylénový derivát ricínového oleja.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje epothilon a farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, zvolené zo skupiny (i) alkoholov, alebo (ii) N-alkylpyridónov.
4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo je polyetylénglykol.
5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pridanú vodu.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že voda je prítomná v množstve do 45 % (hmotn./obj.).
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že voda je prítomná v množstve do 0,5 % (hmotn./obj.).
8. Farmaceutický prostriedok podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že epothilon je prítomný v koncentrácii 1 až 5 mg/ml.
9. Infúzny roztok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, a farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo.
10. Lyofilizovaný prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje (i) epothilon a (ii) manit alebo cyklodextrín.
11. Lyofilizovaný prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje epothilon a hydroxypropyl-beta-cyklodextrin.
12. Lyofilizovaný prostriedok podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že epothilon predstavuje 0,1 až 1,5 % celkového množstva pevných látok.
13. Lyofilizovaný prostriedok podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že epothilon predstavuje 0,1 až 1,5 % celkového množstva pevných látok a cyklodextrín predstavuje 90 až 99 % celkového množstva pevných látok.
14. Rekonštituovaný lyofilizovaný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prostriedok, ako je opísaný v ktoromkoľvek z nárokov 10 až 13, vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle.
15. Metóda podávania epothilonu pacientovi, vyznačujúca sa t ý m, že zahŕňa:
(a) zriedenie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 vodným médiom, čim vznikne infúzny roztok, (b) intravenózne podanie infúzneho roztoku pacientovi.
16. Metóda podávania epothilonu pacientovi, vyznačuj ú c a sa t ý m, že zahŕňa:
(a) rekonštitúciu lyofilizovaného prostriedku podlá ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13 vodným médiom, čim vznikne roztok, a fb; intravenózne podanie roztoku pacientovi.
17. Metóda podávania epothilonu pacientovi potrebujúcemu liečbu epothilonom, vyznačujúca sa tým, že sa parenterálne podáva infúzny roztok podľa nároku 9 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
18. Metóda podávania epothilonu pacientovi potrebujúcemu liečbu epothilonom, vyznačujúca sa tým, že sa parenterálne podáva rekonštituovaný lyofilizovaný prostriedok podľa nároku 14 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
19. Použitie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na výrobu lieku, vhodného na parenterálne podanie .
20. Použitie lyofilizovaného prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13 na výrobu lieku, vhodného na parenterálne podanie.
21. Prostriedok podľa nároku 1 alebo nároku 10, vyznačujúci sa tým, že neobsahuje žiadnu povrchovo aktívnu látku s hodnotou HLB 10 alebo vyššou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9802451.6A GB9802451D0 (en) | 1998-02-05 | 1998-02-05 | Organic compounds |
| GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/000702 WO1999039694A2 (en) | 1998-02-05 | 1999-02-03 | Compositions containing organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11702000A3 true SK11702000A3 (sk) | 2001-01-18 |
| SK287775B6 SK287775B6 (sk) | 2011-09-05 |
Family
ID=26313062
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5020-2009A SK287487B6 (sk) | 1998-02-05 | 1999-02-03 | Lyofilizovaná kompozícia a rekonštituovaná lyofilizovaná kompozícia |
| SK1170-2000A SK287775B6 (sk) | 1998-02-05 | 1999-02-03 | Farmaceutická formulácia obsahujúca epothilon, infúzny roztok a použitie farmaceutickej formulácie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5020-2009A SK287487B6 (sk) | 1998-02-05 | 1999-02-03 | Lyofilizovaná kompozícia a rekonštituovaná lyofilizovaná kompozícia |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20030203876A1 (sk) |
| EP (1) | EP1052974B1 (sk) |
| JP (2) | JP4644364B2 (sk) |
| KR (3) | KR20060002022A (sk) |
| CN (2) | CN100396276C (sk) |
| AR (1) | AR017979A1 (sk) |
| AT (1) | ATE431733T1 (sk) |
| AU (1) | AU753519B2 (sk) |
| BE (1) | BE1012140A3 (sk) |
| BR (1) | BR9907647B1 (sk) |
| CA (1) | CA2320182C (sk) |
| CL (1) | CL2003002786A1 (sk) |
| CO (1) | CO4920246A1 (sk) |
| CY (1) | CY1109311T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ303168B6 (sk) |
| DE (1) | DE69940904D1 (sk) |
| DK (1) | DK1052974T3 (sk) |
| ES (1) | ES2324378T3 (sk) |
| FR (1) | FR2774909B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0101564A3 (sk) |
| ID (1) | ID26549A (sk) |
| IL (2) | IL137550A0 (sk) |
| IT (1) | IT1313549B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA00007681A (sk) |
| MY (1) | MY125921A (sk) |
| NO (2) | NO329376B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ506389A (sk) |
| PE (1) | PE20000272A1 (sk) |
| PL (1) | PL201329B1 (sk) |
| PT (1) | PT1052974E (sk) |
| RU (1) | RU2214246C2 (sk) |
| SI (1) | SI1052974T1 (sk) |
| SK (2) | SK287487B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002299T2 (sk) |
| TW (1) | TW457095B (sk) |
| WO (1) | WO1999039694A2 (sk) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6537579B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| DK0941227T5 (da) | 1996-11-18 | 2009-10-05 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon D, dens fremstilling samt dens anvendelse som cytostatisk middel og som plantebeskyttelsesmiddel |
| CA2273083C (en) | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| GB9802451D0 (en) * | 1998-02-05 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| FR2775187B1 (fr) * | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| NZ511722A (en) | 1998-11-20 | 2004-05-28 | Kosan Biosciences Inc | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
| US6410301B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| US8618085B2 (en) * | 2000-04-28 | 2013-12-31 | Koasn Biosciences Incorporated | Therapeutic formulations of desoxyepothilones |
| US6589968B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| MXPA03006485A (es) | 2001-01-25 | 2003-09-22 | Bristol Myers Squibb Co | Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona. |
| JP4633331B2 (ja) * | 2001-01-25 | 2011-02-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 癌治療のためのエポチロン類似体の投与方法 |
| NZ526871A (en) * | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| BRPI0206509B8 (pt) | 2001-01-25 | 2021-05-25 | R Pharm Us Operating Llc | processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer |
| US6893859B2 (en) | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
| EP1385529A4 (en) | 2001-02-20 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | TREATMENT OF REFRACTORY TUMORS USING EPOTHILONE DERIVATIVES |
| MXPA03007423A (es) | 2001-02-20 | 2003-11-18 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de epotilona para tratamiento de tumores refractarios. |
| IL157443A0 (en) * | 2001-03-14 | 2004-03-28 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent |
| DE60229922D1 (de) * | 2001-03-19 | 2009-01-02 | Novartis Ag | Kombinationen, ein antidiarrhoikum und epothilon oder ein epothilonderivat enthaltend |
| EP1392664A4 (en) | 2001-06-01 | 2005-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | EPOTHILONE DERIVATIVES |
| AU2008203233B2 (en) * | 2001-07-19 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| IL162595A0 (en) | 2002-01-14 | 2005-11-20 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and antimetabolites |
| AU2003218107A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| BR0311714A (pt) * | 2002-06-10 | 2005-03-01 | Novartis Ag | Combinações que compreendem epotilonas e seus usos farmacêuticos |
| WO2003105828A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| PT1506203E (pt) | 2002-08-23 | 2007-04-30 | Sloan Kettering Inst Cancer | Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações |
| CN1705662B (zh) | 2002-09-23 | 2011-07-06 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 埃坡霉素b的制备、分离和纯化的方法,及埃坡霉素b的x-射线晶体结构 |
| AU2003279911A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Therapeutic formulations |
| CA2501717C (en) * | 2002-10-15 | 2012-09-18 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism |
| PT1562941E (pt) | 2002-11-07 | 2010-01-25 | Kosan Biosciences Inc | Trans-9,10-desidroepotilona c e d, seus análogos e métodos de fabrico dos mesmos |
| RU2358729C2 (ru) * | 2003-10-09 | 2009-06-20 | Козан Байосайенсиз, Инк. | Терапевтические композиции |
| WO2005034964A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kosan Biosciences, Inc. | Therapeutic formulations |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| EP1710244A4 (en) * | 2004-01-29 | 2009-06-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| CN100409846C (zh) * | 2005-11-22 | 2008-08-13 | 菏泽睿鹰制药集团有限公司 | 一种埃坡霉素b脂质体制剂及应用 |
| AR062375A1 (es) | 2006-08-16 | 2008-11-05 | Novartis Ag | Cristal de epotilona b y composiciones farmaceuticas |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| CN101642453B (zh) * | 2009-09-15 | 2011-03-16 | 湖南迪诺制药有限公司 | 一种含有埃坡霉素b的药物制剂 |
| GB201505347D0 (en) * | 2015-03-27 | 2015-05-13 | Salupont Consulting Ltd | Sterilisation of s-nitrosothiols |
| BR112020005703A2 (pt) * | 2017-09-27 | 2020-10-20 | Novartis Ag | formulação parentérica compreendendo siponimod |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IL27947A (en) * | 1967-05-09 | 1972-07-26 | Weitzman J | Method for the production of thermoplastic resin particles and of mixtures of such particles with additives |
| JPS56115855A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Toyota Motor Corp | Method and apparatus for controlling ignition timing of engine |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| IE62095B1 (en) * | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| FR2647343B1 (fr) * | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
| US5216011A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable solutions of mitomycin c |
| DE4138042C2 (de) * | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| CA2086874E (en) * | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途 |
| CA2092271C (en) * | 1993-03-09 | 2009-10-13 | Eddie Reed | Use of g-csf for treating taxol side-effects |
| HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| FR2718963B1 (fr) * | 1994-04-25 | 1996-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
| US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
| HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3934705B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
| PT1186606E (pt) * | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| CN1304058C (zh) * | 1996-03-12 | 2007-03-14 | Pg－Txl有限公司 | 水溶性紫杉醇产品 |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| CA2273083C (en) * | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
-
1999
- 1999-02-03 AU AU27226/99A patent/AU753519B2/en not_active Ceased
- 1999-02-03 CN CNB998036722A patent/CN100396276C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 ID IDW20001472A patent/ID26549A/id unknown
- 1999-02-03 IL IL13755099A patent/IL137550A0/xx unknown
- 1999-02-03 MX MXPA00007681A patent/MXPA00007681A/es active IP Right Grant
- 1999-02-03 NZ NZ506389A patent/NZ506389A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 SK SK5020-2009A patent/SK287487B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 KR KR1020057022710A patent/KR20060002022A/ko not_active Ceased
- 1999-02-03 HU HU0101564A patent/HUP0101564A3/hu unknown
- 1999-02-03 AT AT99907491T patent/ATE431733T1/de active
- 1999-02-03 SI SI9931034T patent/SI1052974T1/sl unknown
- 1999-02-03 DE DE69940904T patent/DE69940904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-03 KR KR1020007008399A patent/KR100669174B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 MY MYPI99000384A patent/MY125921A/en unknown
- 1999-02-03 EP EP99907491A patent/EP1052974B1/en not_active Revoked
- 1999-02-03 CA CA002320182A patent/CA2320182C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 PL PL342629A patent/PL201329B1/pl unknown
- 1999-02-03 RU RU2000123171/14A patent/RU2214246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 PT PT99907491T patent/PT1052974E/pt unknown
- 1999-02-03 JP JP2000530194A patent/JP4644364B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 SK SK1170-2000A patent/SK287775B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 AR ARP990100446A patent/AR017979A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-03 TR TR2000/02299T patent/TR200002299T2/xx unknown
- 1999-02-03 BR BRPI9907647-0A patent/BR9907647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 CN CNA2004100058263A patent/CN1623543A/zh active Pending
- 1999-02-03 WO PCT/EP1999/000702 patent/WO1999039694A2/en not_active Ceased
- 1999-02-03 TW TW088101639A patent/TW457095B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 KR KR1020087003239A patent/KR20080016756A/ko not_active Ceased
- 1999-02-03 CZ CZ20002834A patent/CZ303168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 DK DK99907491T patent/DK1052974T3/da active
- 1999-02-03 ES ES99907491T patent/ES2324378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 CO CO99006429D patent/CO4920246A1/es unknown
- 1999-02-04 IT IT1999MI000208A patent/IT1313549B1/it active
- 1999-02-04 BE BE9900077A patent/BE1012140A3/fr active
- 1999-02-04 PE PE1999000092A patent/PE20000272A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 FR FR9901356A patent/FR2774909B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 IL IL137550A patent/IL137550A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 NO NO20003930A patent/NO329376B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-09 US US10/410,376 patent/US20030203876A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 CL CL200302786A patent/CL2003002786A1/es unknown
-
2006
- 2006-01-31 US US11/343,827 patent/US20060127423A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-13 US US11/598,506 patent/US20070060627A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-20 US US12/123,639 patent/US20080221065A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-12 CY CY20091100866T patent/CY1109311T1/el unknown
- 2009-12-08 JP JP2009278624A patent/JP2010090147A/ja active Pending
-
2010
- 2010-03-04 NO NO20100302A patent/NO20100302L/no unknown
-
2011
- 2011-02-04 US US13/020,907 patent/US20110124691A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK11702000A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok | |
| US6683100B2 (en) | Organic compounds | |
| WO2002002125A1 (en) | Injectable composition | |
| EP1800664B1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| RU2268045C2 (ru) | Лиофилизированная композиция | |
| HK1105808A1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| HK1105808B (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| KR20090106666A (ko) | 유기화합물 함유 조성물 | |
| WO2023214433A1 (en) | Stable parenteral compositions of parecoxib | |
| HK1033809B (en) | Pharmaceutical formulation containing epothilone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150203 |