SI9011538A

SI9011538A - Novi 1-oksa-2-okso-8-azaspiro/4,5/dekanski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo

Info

Publication number: SI9011538A
Application number: SI9011538A
Authority: SI
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Egon Karpati; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Zsolt Szombathelyi; Adam Sarkadi; Aniko Gere; Katalin Csomor; Mihaly Bodo; Judit Laszy; Zsolt Szentirmay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1998-08-31
Also published as: AU622039B2; PL163593B1; JPH0377884A; IE902884A1; IL95320A0; US5118687A; NO903512D0; NZ234848A; NO903512L; IE64911B1; PL291702A1; PL291701A1; HRP920778A2; DK0414421T3; EP0414421A2; KR940006635B1; DE69007904D1; IL95320A; PL163370B1; EP0414421A3

Abstract

Izum se nanaša na nove 1-oksa-2-okso-8-azaspiro(4,5)dekanske derivate s formulo (I) , kjer je X kisik ali skupina =NR, kjer je R vodik, C1-12alkil, C3-6cikloalkil, karbociklični C6-10aril ali karbociklična C6-10aril-C1-4alkilna skupina, obe zadnji pa sta po izbiri substituirani na svojem aromatskem delu z enim ali več različnimi halogeni, z eno ali več C1-4alkilnimi ali CC1-4alkoksi skupinami; R1 in R2 skupaj predstavljata metilensko skupino, ali kadar je X skupina =NR, kjer je R, kot je prej definirano, lahko eden od R1 in R2 predstavlja hidroksi skupino, drugi pa je metilna skupina; R3 je vodik ali fenilna skupina, po izbiri substituirana z enim ali več halogeni, z eno ali več C1-4alkilnimi ali C1-4alkoksi skupinami ali hidroksi skupinami; R4 je vodik, eden ali več halogenov, C1-4alkilna, C1-4alkoksi, hidroksi ali trihalometilna skupina; in je n 1,2 ali 3, kot tudi na njihove kislinske adicijske soli in kvarterne amonijeve soli. Izum se nadalje nanaša na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine, in na postopek za njihovo pripravo. Spojine s formulo (I) imajo inhibitorske lastnosti za navzem kalcija, antihipoksične in antianoksične lastnosti in nizko toksičnost. Tako so uporabne pri zdravljenju možganskih poškodb različnega izvora.ŕ

Description

RICHTER GEDEON VEGYESZETIGYAR RT.

Novi l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]-dekanski derivati, farmacevtski pripravki, kijih vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo

Področje tehnike

Izum je s področja organske preparativne in farmacevtske kemije.

Tehnični problem

Izum se nanaša na nove, terapevtsko aktivne l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5jdekanske derivate s formulo (I):

kjer je

X kisik ali skupina =NR, kjer je

R vodik, C₁_₁₂alkil, C_{3 6}cikloalkil, karbociklični C₆₄₀aril ali karbociklična C_MOaril-C_{b 4}alkilna skupina, obe zadnji pa sta po izbiri substituirani na svojem aromatskem delu z enim ali več različnimi halogeni, z eno ali več C_{J 4}alkilnimi ali C^alkoksi skupinami;

R¹ in R² skupaj predstavljata metilensko skupino, ali kadar je X skupina =NR, kjer je R, kot je preje definirano, lahko eden od R¹ in R² predstavlja hidroksi skupino, drugi pa je metilna skupina;

R³ je vodik ali fenilna skupina, po izbiri substituirana z enim ali več halogeni, z eno ali več C_Malkilnimi ali C₁₄alkoksi skupinami ali hidroksi skupinami;

R⁴ je vodik, eden ali več halogenov, Cj ₄alkilna, Cj ₄alkoksi, hidroksi ali trihalometilna skupina; in je n 1,2 ali 3, kot tudi na njihove adicijske in kvarterne amonijeve soli ter farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine.

Izum se prav tako nanaša na postopek za pripravo gornjih spojin in pripravkov kot tudi na postopek zdravljenja. Slednji zajema dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo (I) ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli ali njegove kvarterne amonijeve soli pacientu.

Spojine s formulo (I) lahko obstajajo v različnih stereoizomernih oblikah, kot so geometrijski izomeri, racemati, posamezni optični izomeri in njihove zmesi, od katerih so lahko vsi v obliki raznih solvatov in hidratov. Vse te spojine in zmesi so v obsegu izuma.

Stanje tehnike

V literaturi so opisani številni terapevtsko koristni l-oksa-2-okso-3,8diazaspiro[4,5]-dekanski derivati. Take spojine so navedene npr. v sledečih publikacijah: C.A. 71,913559d (1969); C.A. 78, 719668t (1973); C.A. 78 23876q (1973); C.A. 81 33153c in 105368b (1974); C.A. 95 161765e (1981); kot tudi v DE patentnih spisih št. 2 013 729, 2 013 668 in 2 163 000; v belgijskih patentnih spisih št. 775 984, 774 170, 786 631 in 825 444; v GB patentnem spisu št. 1 100 281; v NL patentnem spisu št. 7 214 689 kot tudi v US patentnih spisih 3 555 033, 3 594 386, 4 244 961 in 4 255 432.

Bistvena razlika med spojinami s formulo (I) v smislu izuma in podobnimi, do sedaj znanimi derivati je v naravi substituentov, vezanih v položaju 4, in po izbiri v položaju 3 spirodekanskega skeleta.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

V skladu z drugim vidikom izuma gre za postopek za pripravo spojin s formulo (I) kot tudi njihovih kislinskih adicijskih soli in kvarternih amonijevih soli, ki zajema

a) reakcijo 2-okso-3,8-diazaspiro[4,5]-dekanskega derivata s formulo (II)

II (II)

kjer so R, R¹ in R², kot je zgoraj definirano, s fenil-alkanskim derivatom s formulo (ΠΙ)

R⁴

(III) kjer so R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, in Y pomeni halogen, C^alkilsulfoniloksi ali arilsulfoniloksi skupino, za pripravo spojin s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, R, R¹, R², R³, R⁴ in n pa so, kot je definirano zgoraj;

ali

b) reakcijo 4-etinil-4-hidroksipiperidinskega derivata s formulo (IV),

R⁴

R3

CsCH (iv) kjer so R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, z izocianatom s formulo R-NCO, kjer je R, kot je definirano zgoraj, in

a) cikliziranje v kislem mediju za pripravo 4-karbamoiloksi-4-etinilpiperidinskega derivata s formulo (V)

kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, in reakcijo dobljene soli 2-imino-l,3-

kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, z vodo, da dobimo spojino s formulo (I), kjer R¹ in R² skupaj predstavljata metilensko skupino, X pomeni kisik in so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, ali

β) cikliziranje v bazičnem mediju dobljene spojine s formulo (V), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X predstavlja skupino =NR, R¹ in R² skupaj predstavljata metilensko skupino in so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano; ali

c) cikliziranje v kislem mediju 4-karbamoiloksi-4-etilenpiperidinskega derivata s formulo (V) zgoraj, kjer so kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, in reakcijo dobljene soli 2-imino-l,3-dioksolanskega derivata s formulo (VI), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, z vodo, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni kisik, R³, R⁴ in n so, kot je zgoraj definirano, in R¹ skupaj R² pomeni metilensko skupino;

ali

d) cikliziranje v prisotnosti baze 4-karbamoiloksi-4-etinilpiperidinskega derivata s formulo (V), kjer so kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, R¹ skupaj z R² pomeni metilensko skupino ter so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano;

ali

e) reakcijo 4-acetil-4-hidroksipiperidinskega derivata s formulo (VII),

(VII) kjer so R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, z izocianatom s formulo R-NCO, kjer je R, kot je definirano zgoraj, in cikliziranje tako nastalega 4-acetil-4-karbamoiloksipiperidinskega derivata s formulo (VIII) ch—(ch₂),

R³ .

-CX_C__CH3

0-C-NHR (VIII)

C

II kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, eden od R¹ in R² pomeni hidroksi skupino, drugi pa metilno skupino, R, R³, R⁴ in pa so, kot je definirano zgoraj;

ali

f) cikliziranje 4-acetil-4-karbamoiloksipiperidinskega derivata s formulo (VIII), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, eden od R¹ in R² pomeni hidroksi skupino, drugi pa je metilna skupina, R, R³, R⁴ in n pa so, kot je zgoraj definirano, in nato po želji reakcijo tako dobljene spojine s formulo (I), kjer X pomeni kisik, R¹ skupaj z R² pomeni metilensko skupino, R³, R⁴ in n so, kot je zgoraj definirano, z aminom s formulo R-NH₂, kjer je R, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, eden od R¹ in z R² pomeni hidroksi skupino, drugi pa je metilna skupina, in R, R³, R⁴ in n so, kot je zgoraj definirano;

in/ali prevedbo tako dobljene spojine s formulo (I), kjer so X, R, R¹, R², R³, R⁴ in n, kot je preje definirano, v drugo spojino s formulo (I), ki spada v obseg formule (I);

in/ali reakcijo tako dobljene spojine s formulo (I), kjer so X, R, R¹, R², R³, R⁴ in n, kot je definirano spredaj, s kislino, da dobimo njegovo kislinsko adicijsko sol, in/ali obdelavo spojine s formulo (I), kjer so X, R, R¹, R², R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, dobljene kot soli, z bazo, da se sprosti njena bazna oblika, in/ali prevedbo tako dobljene spojine s formulo (I), kjer so X, R, R¹, R², R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, v njeno kvarterno amonijevo sol.

Pri postopku a) v smislu izuma reagira 2-okso-3,8-diazaspiro[4,5]dekanski derivat s formulo (II) s fenilalkanskim derivatom s formulo (III), kjer Y pomeni odhodno skupino, npr. meziloksi ali toziloksi skupino ali halogen, prednostno klor ali brom. To reakcijo prednostno izvedemo v inertnem organskem topilu v prisotnosti baze, ki je sposobna, da veže kislino, sproščeno pri reakciji. Lahko uporabimo razna topila, kot so alifatski alkanoli, npr. etanol, izopropanol, butanol; aromatski ogljikovodiki, npr. klorobenzen, toluen; etri, npr. dibutileter ali dioksan; terciarni alifatski kislinski amidi, kot dimetilformamid ali dimetilacetamid; ketoni, npr. aceton, metil etil keton ali metil izobutil keton ali zmesi gornjih topil; kot sredstva za vezanje kisline lahko uporabimo anorganske ali terciarne organske baze, npr. karbonate alkalijskih ali zemeljskoalkalijskih kovin kot tudi trietilamin, dimetilanilin ali piridin, za isti namen pa se prav tako lahko uporabi dobitek spojine s formulo (II). To reakcijo izvedemo pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem reakcijske zmesi, po izbiri v prisotnosti katalizatorja. Primerni katalizatorji so npr. jodidi alkalijske kovine. Reakcijo prednostno izvedemo pod inertnim plinom, kot je dušik ali argon.

V prvi stopnji postopka b) v smislu izuma spravimo 4-etinil-4-hidroksi-piperidinski derivat s formulo (IV) v reakcijo z izocianatom s formulo R-NCO na znan način [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie vol. VIII/3, str. 137-147 (1952), da dobimo 4-karbamoiloksi-4-etinil-piperidinski derivat s formulo (V). Za pripravo spojine s formulo (I), ki vsebuje kisik kot X, spojino s formulo (V) cikliziramo v kislem mediju v skladu s stopnjo a), nato tako nastali 2-imino-l,3-dioksolanski derivat s formulo (VI), dobljen kot sol, presnovimo z vodo; ali za pripravo spojine s formulo (I), ki vsebuje skupino =NR kot X, spojino s formulo (V) cikliziramo v bazičnem mediju v skladu s stopnjo β.

Ciklizacijsko stopnjo a) izvedemo v inertnem organskem topilu (npr. v topilu, ki je inertno pod reakcijskimi pogoji), v prisotnosti primerne kisline, prednostno v prisotnosti suhega halogenovodika. Lahko uporabimo alifatske ali aliciklične etre, kot dietil eter, dipropil eter, diizopropil eter, dibutil eter, tetrahidrofuran ali dioksan, kot tudi nižje alifatske karboksilne kisline, npr. ocetno ali propionsko kislino.

Kot halogenovodik uporabimo klorovodik, bromovodik, jodovodik ali fluorovodik, prednostno klorovodik ali bromovodik Po obdelavi tako nastale 2-imino-2,3dioksolanske halovodikove soli z vodo dobimo l-oksa-2-okso-8azaspiro[4,5]dekanski derivat s formulo (I) kot kislinsko adicijsko sol, iz katere lahko po želji na znan način sprostimo bazo.

Ciklizacijsko stopnjo β) izvedemo v prisotnosti baze. Acetate, karbonate, alkokside, hidrokside alkalijskih kovin in/ali terciarne organske baze, npr. piridin, tripropilamin ali pikolin, lahko uporabimo kot bazične katalizatorje v ciklizaciji; organske baze lahko prav tako služijo kot topila za reakcijo. Dalje so primerna topila alifatski alkoholi, npr. metanol, etanol, propanol ali butanol; alifatski aliciklične ali aromatični ogljikovodiki, npr. heksan, cikloheksan, benzen, toluen ali ksilen; amidi kislin, npr. dimetilformamid ali N-metil-2-pirolidon; etri, kot dibutileter ali dioksan; nitrili, kot acetonitril; sulfoksidi, npr. dimetilsulfoksid; itd. kot tudi zmesi gornjih topil. Reakcijo lahko prav tako izvedemo brez topil, npr. v raztaljenem stanju. Za pospešenje cik8 lizacije temperaturo s pridom dvignemo; reakcijo prednostno izvedemo med 40°C in vreliščem reakcijske zmesi. S pridom delamo pod inertnim plinom, kot je argon ali dušik.

V skladu s prednostno izvedbo 4-karbamoiloksi-4-etinil-piperidinski derivat s formulo (V), nastal v reakciji 4-etinil-4-hidroksipiperidinskega derivata s formulo (IV) z izocianatom s formulo R-NCO, direktno cikliziramo brez izoliranja v isti reakcijski zmesi v prisotnosti primerne baze.

V postopkih c) in d) v smislu izuma delamo po postopkih, obravnavanih pri stopnjah a) in β).

V postopku e) v smislu izuma 4-acetil-4-hidroksipiperidinski derivat s formulo (VII) reagira z izocianatom s formulo R-NCO in dobljeni 4-acetil-4karbamoiloksipiperidinski derivat s formulo (VIII) cikliziramo. Kondenzacijsko reakcijo v skladu s prvo stopnjo izvedemo na znan način [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie vol. VIII/3, str. 137-147. Dobljeni 4-acetil-4karbamoiloksipiperidinski derivat s formulo (VIII) prednostno cikliziramo v prisotnosti baze. Ciklizacijo lahko izvedemo pod reakcijskimi pogoji, opisanimi za stopnjo β) postopka b). Alternativno v skladu s prednostno izvedbo tega postopka 4-acetil4-karbamoiloksipiperidinski derivat s formulo (VIII), dobljen v reakciji 4-acetil-4hidroksipiperidinskega derivata s formulo (VII) z izocianatom s formulo R-NCO, direktno cikliziramo brez izoliranja v isti reakcijski zmesi v prisotnosti primerne baze.

Z uporabo postopka f) v smislu izuma načelno sledimo drugi stopnji postopka e).

Po želji lahko spojine s formulo (I), dobljene z uporabo postopkov a) do f), prevedemo v druge spojine, ki so v obsegu formule (I), na znan način.

Tako z reakcijo spojin s formulo (I), kjer X pomeni kisik, ter R¹ skupaj z R²predstavlja metilensko skupino, z aminom s formulo R-NH₂, dobimo spojine s formulo (I), kjer je X skupina =NR, eden od R¹ in R² je hidroksi skupina, drugi pa je metilna skupina. To reakcijo lahko izvedemo v primernem topilu ali brez topila. Primerna topila so npr. alifatski, aliciklični ali aralifatski alkoholi, kot etanol, butanol, cikloheksanol, benzil alkohol; alifatski ali aromatski ogljikovodiki, kot heksan, heptan, ksilen, klorobenzen ali nitrobenzen; etri, npr. dioksan; ketoni, npr. di-n-butil keton; terciarne organske baze, npr. pikolin, trietilamin ali piridin, kot tudi prebitek amina R-NH₂, ki lahko služi kot topilo za reakcijo. Ta postopek lahko izvedemo pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem reakcijske zmesi, prednostno pod inertnim plinom, npr. argonom ali dušikom.

Po želji lahko spojine s formulo (I), ki vsebujejo kot R_t in R₂ hidroksi oz. metilno skupino dehidriramo do spojin s formulo (I), kjer R_x in R₂ skupaj predstavljata metilensko skupino. Dehidracijo lahko izvedemo pod normalnim ali znižanim tlakom ob uporabi splošno znanih postopkov. Za dehidracijo lahko uporabimo izocianate, alifatske karboksilne kisline, anhidride alifatskih ali aromatskih karboksilnih kislin, Lewisove kisline, žveplovo kislino ali aromatske sulfonske kisline. To reakcijo prednostno izvedemo v organskem topilu. Primerna topila so aromatski ogljikovodiki, kot benzen, toluen ali ksilen; etri, kot dioksan, di-n-butil eter; ali alifatske karboksilne kisline, kot ocetna kislina. Po izbiri lahko vodo, nastalo v reakciji, odstranimo z azeotropno destilacijo.

Po želji lahko molekulo vode uvedemo v dodatni reakciji v spojine s formulo (I), kjer R¹ in R² skupaj predstavljata metilensko skupino, da dobimo spojine s formulo (I), ki vsebuje hidroksi oz. metilno skupino kot R¹ oz. R². To reakcijo hidracije izvedemo v vodnem mediju v prisotnosti mineralne in/ali organske kisline. Kot kisline lahko uporabimo npr. halovodikove, žveplovo, fosforno, mravljinčno, aromatske sulfonske, oksalno ali trifluorocetno kislino ipd. To reakcijo izvedemo med 5°C in vreliščem reakcijske zmesi.

Spojine s formulo (I) lahko prevedemo v njihove kislinske adicijske soli ali kvarterne amonijeve soli z uporabo znanih postopkov. Za pripravo kislinskih adicijskih soli lahko uporabimo npr. anorganske ali organske kisline, kot halovodike, npr. klorovodikovo in bromovodikovo kislino, žveplovo, fosforno, mravljinčno, ocetno, propionsko, oksalno, glikolno, maleinsko, fumarno, jantarno, vinsko, askorbinsko, citronsko, jabolčno, salicilno, mlečno, benzojsko, cimetovo, aspartinsko, glutaminsko, N-acetil-aspartinsko ali N-acetilglutaminsko kislino kot tudi alkansulfonske kisline, kot metansulfonsko, ali arensulfonsko kislino, npr. p-toluensulfonsko kislino ipd.

Soli tvorimo lahko npr. tako, da ustrezno kislino dodamo v raztopino spojine s formulo (I) v inertnem topilu, npr. etanolu, in nastalo sol oborimo z dodatkom prednostno organskega topila, ki se ne meša z vodo, npr. etil etra. Za pripravo kvarternih amonijevih soli uporabimo prednostno nižji alkil-, alkenil ali benzilhalid ali alkilsulfat. Kvarternizacijo s pridom izvedemo v organskem topilu, kot acetonu, acetonitrilu, etanolu ali njihovih zmeseh, pri temperaturi od sobne temperature do vrelišča topila. Dobljene kislinske adicijske soli ali kvarterne amonijeve soli lahko izoliramo npr. s filtracijo in po potrebi prečistimo s prekristalizacijo.

Nasprotno pa ustrezne baze lahko sprostimo iz njihovih soli z alkalno obdelavo.

Del izhodnih snovi, uporabljenih pri postopku v smislu izuma, je znanih ali jih lahko dobimo ob uporabi znanih postopkov.

Spojine s formulo (III) lahko dobimo npr. v skladu s Collection Czechoslov.Chem.Commun.38.3879 (1973); kot tudi Chim.Ther. 3.185(1969).

Priprava spojin s formulo (II) je opisana v naši madžarski patentni prijavi št. 4092/89.

Spojine s formulo (IV) lahko sintetiziramo npr. z etinilacijsko reakcijo primerno substituiranih 4-piperidonskih derivatov, kot je opisano v madžarskem patentnem spisu št. 166 769 ali v Farmaco (Pavia) Ed.Sci. 12,34(1957).

Karbamate s formulo (V) oz. (VIII) dobimo npr. s presnovo spojin s formulo (IV) oz. (VII) z izocianatom s formulo R-NCO pod pogoji, ki so splošno znani iz literature [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie vol. VIII/3, str. 137-147 (1952)].

4-acetil-4-hidroksipiperidinske derivate s formulo (VII) lahko dobimo npr. s hidracijo ustreznih 4-etinil-4-hidroksipiperidinskih derivatov s formulo (IV) [glej npr. v: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie vol. VII/2a, str. 826-835(1973)] ali z alkalno obdelavo ustreznih l,3-dioksa-2-okso-4-metilen-8azaspiro[4,5]dekanskih derivatov s formulo (I).

Spojine s formulo (IV), (V), (VII) in (VIII) so nove spojine, ki dosedaj niso bile opisane v literaturi, ki so dragoceni intermediati pri sintezi novih spojin v smislu izuma in so dodatno prav tako biološko aktivne.

Spojine s formulo (I) kot tudi njihovi stereoizomeri in soli imajo dragocene farmakološke lastnosti, kot inhibicijo porabe kalcija, antihipoksične in antianoksične učinke. Tako so uporabna za sistemsko obdelavo (npr. oralno, rektalno ali paranteralno) toplokrvnih sesalcev (vključno človeka). Lahko se s pridom uporabijo za preventivno in terapevtsko obdelavo hipoksičnih poškodb možganov različnega izvora, kot so senilna demenca, Alzheimerjeva bolezen, ishemične poškodbe, motnje kognitivne funkcije, multiinfarktna demenca, hipoksija po aterosklerozi ipd.

Inhibitorski učinek novih spojin s formulo (I) navzema kalcija smo preučevali na sinaptosomalnem pripravku možganov podgan z uporabo postopka P.H.Wu et al. [J.Neurochem.39,700(1982)].

Wistar podgane z maso 180-200 g usmrtimo, njihove možgane zberemo v ledeno hladni fiziološki raztopini kuhinjske soli, korteks odstranimo in očistimo od bele substance. Tkivo homogeniziramo v 10 volumnih 0,32M saharozne raztopine z uporabo lonca steklo-teflon. Po centrifugiranju homogenata pri hitrosti 1000 x g pri 4°C 10 minut supernatant nadalje centrifugiramo pri 10000 x g 20 minut. Sediment prevzamemo v 0,32M saharozno raztopino, tako da se proteinska vsebnost pripravka naravna na 20 mg/ml.

Medij (ki vsebuje 112 mM natrijevega klorida, 5 mM kalijevega klorida, 1,3 mM magnezijevega klorida, 1,2 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM kalcijevega klorida, 10 mM glukoze, 20 mM TRIS pufra), ki jo uporabimo za inkubacijo, nasitimo s karbogenom, ki obstoji iz 95 vol.% kisika in 5 vol.% CO₂ do pH 7,4. Po dodatku preiskovanih snovi v medij dodamo sinaptosomalni pripravek v količini, ki ustreza 1 mg proteina. Inkubacijo izvedemo pri končnem volumnu 1 ml. Vzorce predhodno inkubiramo 20 minut pri 34°C. Navzem kalcija se začne z uporabo raztopine ^CaC^ aktivnosti 2775s⁴. Kalijev klorid, uporabljen za preiskavo s kalijem izzvanega navzema ⁴⁵Ca uporabimo v koncentraciji 60 mM, kontrolnim vzorcem pa dodamo natrijev klorid iste koncentracije. Inkubacija je trajala 20 sekund. Reakcijo zaustavimo s pomočjo 5 ml raztopine za zaustavljanje, ki vsebuje 120 mM NaCI, 5 mM KC1, 5 mM EGTA in 20 mM TRIS pri pH 7,4. Vzorce prefiltriramo skozi filter papir Whatman GF/C in vsakega izperemo 2-krat s 5 ml izpiralne raztopine, ki vsebuje 132 mM NaCI, 5 mM KC1, 1,3 mM MgCl₂,1,2 mM CaCl₂ in 20 mM TRIS pri pH 7,4. (Zgoraj uporabljene okrajšave: TRIS je tris(hidroksimetil)aminoetan; EGTA je etilen glikol bis(ySaminoetil) eter-N,N,N’,N’-tetraocetna kislina).

Filter papirje damo v steklene kivete in vsaki dodamo 10 ml scintilacijskega koktejla, nato merimo radioaktivnost vzorcev v 1219 Rackbeta (LKB Wallace) v tekočinskem scintilacijskem spektrofotometru.

IC₅₀ vrednosti, dobljene s preučevanjem koleracij koncentracija/učinek so prikazane v Tabeli I. IC₅₀ vrednost označuje molsko koncentracijo preiskovane spojine, ki povzroči 50% inhibicije stimuliranega navzema ⁴⁵Ca.

Tabela I

Spojina št. IC₅₀ /iM

5.8

5.9 2,1 5,3 6,1

Številke za kemijska imena in okrajšave, uporabljene v tabelah:

l-oksa-2-okso-3-butil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-fenil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-butil-4-hidroksi-4-metil-8-[4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid l-oksa-2-okso-3,4-dimetil-4-hidroksi-8-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-propil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)-etil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)-etil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan l-oksa-2-okso-3-etil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)-etil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan.

Okrajšave:

n: število živali

p.o.: oralno dajanje

i.v.: intravenska injekcija

S.E.: standardna napaka.

Antihipoksični učinek proučujemo z uporabo dveh postopkov. Po postopku C Caillard et al. [Life Sci.16,1607 (1975)] določimo asfiksialni učinek po 16 urah stradanja pri CFLP miših obeh spolov z maso 24-26 g. Vsako žival damo v poseben, dobro zaprt steklen valj. Interval, ki preide od zaprtja valja do prenehanja zadnjega vidnega dihalnega gibanja, registriramo kot čas preživetja. Živali, ki so preživele več kot 30% povprečnega časa preživetja kontrolne skupine, smatramo kot zaščitene. Preiskovane snovi dajemo v oralnih dozah 50 mg/kg 60 minut pred začetkom preiskave. Rezultati so zbrani v Tabeli II.

Tabela II

Spojina št.	zaščitene živali %	n
6	60	10
7	40	10
8	60	10
9	60	10

Povprečni čas preživetja kontrolne skupine je 23,5±2,51 sek. (X±S.E.).

Postopek preiskave s kalijevim cianidom uporabimo za določitev zaščitnega učinka proti histotoksični hipoksiji. Hipoksija tega tipa se lahko razvije s hitro intravensko injekcijo 5,0 mg/kg kalijevega cianida, ob sproženju abdominalnih kontrakcij in kloničnih konvulzij pri živalih in povzroči smrt živali v 2 minutah.

Za ta poskus uporabimo samce Hannover-Wistar podgan z maso 160-170 g. Živali, ki preživijo več kot 30% povprečnega časa preživetja kontrolne skupine, smatramo zaščitene. Preizkušene snovi dajemo oralno v raznih dozah 60 minut pred začetkom preiskave. ED₅₀ vrednosti, t.j. dozo, ki ščiti polovico živali od hipoksije, izračunamo iz % zaščitenih živali odvisno od raznih doz (t.j. iz krivulje doza-odziv) z uporabo verjetnostne teorije. Rezultati so podani v Tabeli III.

Tabela III

Spojina št. ED₅₀ p.o.

mg/kg

40,9

39,9

37,9

Spojine v smislu izuma so pokazale močno kalcijevo antagonistično in antihipoksično aktivnost in so imele majhno toksičnost. Ugotovili smo, da so njihove oralne LD₅₀vrednosti (t.j. doza, ki povzroči smrt 50% živali), višje kot 1000 mg/kg; tako so njihovi terapevtski indeksi ugodni.

Tako se izum nanaša na postopek za inhibicijo navzema kalcija kot tudi na antihipoksično in antianoksično zdravljenje sesalcev. Ta postopek zajema dajanje profilaktično in terapevtsko učinkovite količine spojine v smislu izuma ali njene farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske ali kvarteme soli spojine pacientu, ki trpi za anoksijo, ki je povezana z npr. senilno demenco, Alzheimerjevo boleznijo, ishemskimi poškodbami, poškodbami kognitivne funkcije, multi-infarktno demenco; hipoksijo po arterosklerozi ipd. Glede na resnost obolenja in stanje pacienta je dnevna doza od 0,1 do 40 mg/kg in jo lahko dajemo naenkrat ali v porazdeljenih poddozah oralno, rektalno ali parenteralno.

Spojine v smislu izuma lahko prevedemo v farmacevtske pripravke na znan način. Farmacevtske pripravke lahko dajemo oralno, rektalno in/ali parenteralno. Za oralno dajanje lahko pripravek formuliramo npr. kot tableto, dražejo ali kapsulo. Za pripravo oralnih pripravkov lahko kot nosilce uporabimo npr. laktozo ali škrob. Želatina, natrijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon ali škrobni gumi so primerna vezivna ali granulacijska sredstva. Lahko dodamo razpadna sredstva, v glavnem krompirjev škrob ali mikrokristalno celulozo, čeprav so prav tako uporabni ultraamilopektin ali formaldehid-kazein ipd. Smukec, koloidna silicijevega kislina, stearin, kalcijev ali magnezijev stearat ipd. so primerna antiadhezivna in drsna sredstva. Tekoče oralne pripravke v smislu izuma lahko uporabimo v obliki npr. suspenzij, sirupov ali eliksirjev, ki lahko vsebujejo vodo, glikole, olja, alkohole kot tudi dodatke za barvo in okus.

Tablete lahko dobimo npr. s stiskanjem po vlažni granulaciji. Zmes aktivne sestavine z nosilci in po izbiri z delom razpadnega dodatka granuliramo z vodno, alkoholno ali vodno-alkoholno raztopino vezivnih sredstev v primerni opremi, nato granulat posušimo.

Nato po mešanju drugih razpadnih, drsnih in antiadhezivnih dodatkov v posušeni granulat zmes stisnemo v tablete. Po želji so tablete lahko opremljene z zarezo za olajšanje dajanja. Tablete lahko prav tako direktno dobimo iz zmesi, ki vsebuje aktivno sestavino in ustrezne dodatke. Tablete lahko po izbiri prevedemo v dražeje z uporabo splošno uporabnih farmacevtskih dodatkov, npr. zaščitnih sredstev, sredstev za okus ali barvo, kot so sladkor, derivati celuloze (metil ali etil celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza ipd.), polivinilpirolidon, kalcijev fosfat, kalcijev karbonat, barva za hrano, barvalni laki, aromatizima sredstva, železoksidni pigmenti ipd. Kapsulirane pripravke dobimo s polnjenjem zmesi aktivne sestavine z dodatki v kapsule.

Za rektalno dajanje pripravek v smislu izuma formuliramo kot supozitorij, ki vsebuje nosilno maso, t.i. adeps pro suppositorio, poleg aktivne sestavine. Kot nosilce lahko uporabimo rastlinske maščobe, kot trdna rastlinska olja ali trigliceride

C₁₂₁₈maščobnih kislin (prednostno nosilce s trgovskim imenom Witepsol). Aktivna sestavina se enakomerno porazdeli v stopljeni masi nosilca, nato dobimo supozitorije z ulivanjem.

Za parenteralno dajanje pripravek v smislu izuma formuliramo kot raztopino za injekcije. Za pripravo takih raztopin za injekcije raztopimo aktivne sestavine v destilirani vodi in/ali različnih organskih topilih, npr. glikoletrih, po želji v prisotnosti solubilizirnih sredstev, kot so polioksietilen sorbitan monolavrat ali monooleat ali monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Raztopina za injekcije lahko nadalje vsebuje razne dodatke (pomožna sredstva), npr. konzervanse, kot etilendiamin tetraacetat, kot tudi pufrske snovi za naravnavo pH ali po želji lokalno anestetsko sredstvo, kot lidokain. Pred polnjenjem v ampule raztopino za injekcije, ki vsebuje pripravek v smislu izuma, filtriramo in po polnjenju v ampulo steriliziramo.

Pri pripravi farmacevtskega pripravka v smislu izuma pacienta zdravimo z dozo, potrebno za zagotovitev želenega učinka. Ta doza je odvisna od več faktorjev, kot so resnost bolezni, telesna teža pacienta in način dajanja. Dozo, ki jo je treba uporabiti, v vsakem primeru odredi zdravnik.

Izum se prav tako nanaša na postopek za zdravljenje hipoksičnih možganskih poškodb raznega izvora, kot so senilna demenca, Alzheimerjeva bolezen, hipoksija po aterosklerozi, multiinfarktna demenca in motnje kongnitivne funkcije. Ta postopek zajema dajanje terapevtsko učinkovite količine aktivne sestavine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli pacientu.

Izum podrobneje ilustrirajo naslednji neomejevalni primeri.

PRIMER 1

Priprava l-oksa-2-okso-3-propil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekana

Zmes, ki vsebuje 8,4 g l-oksa-2-okso-3-propil-4-metilen3,8-diazaspiro[4,5]dekana, 22,4 g 4,4-bis(4-fluorofenil)butilklorida, 16,6 g brezvodnega kalijevega karbonata in 0,3 g kalijevega jodida v 90 ml metil izobutil ketona kuhamo pod refluksom in mešanjem 8 ur, nato topilo odstranimo z destilacijo pod zmanjšanim tlakom. Po dodatku benzena in vode ostanku odločimo organsko fazo, izperemo z vodo za nevtralizacijo, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo pod znižanim tlakom. Dobljeni surovi produkt očistimo s kromatografijo na silikagelni koloni z uporabo etilacetata za eluiranje. Eluate združimo, uparimo in ostanek prekristaliziramo iz diizopropiletra, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 89%, tal.: 107-108°C.

Analiza:

Izračunano za C₂₇H₃₂F₂N₂O₂

C 71,34; H 7,10; F 8,36; N 6,16% ugot.: C 71,50; H 7,23; F 8,28; N 6,07%.

PRIMER 2

Priprava l-oksa-2-okso-3-benzil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)]-3,8diazaspiro[4,5]dekana

Zmes, ki vsebuje 10,3 g l-oksa-2-okso-3-benzil-4-metilen-3,8diazaspiro[4,5]dekana, 16,2 g 2-(4-fluorofenil)etilbromida in 11,2 ml trietilamina v 100 ml metil izobutil ketona refluktiramo ob mešanju pod argonom 2,5 ure. Po hlajenju in dodatku vode reakcijski zmesi odločimo organsko fazo, izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek prekristaliziramo ob bistrenju s pomočjo aktivnega oglja iz heksana in nato iz diizopropiletra, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 31,8%, tal.: 100-101°C.

Analiza:

Izračunano za C₂₃H₂₅FN₂O₂

C 72,61; H 6,26; F 4,99; N 7,36% ugot.: C 72,8; H 6,54; F 5,22; N 7,53%.

PRIMER 3

Priprava l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-8-(3,3-difenilpropil)]-3,8diazaspiro[4,5]dekan hidromaleata

Zmes, ki vsebuje 7,9 g l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-3,8-diazaspiro[4,5]dekana, 26 g 3,3-difenil-l-toziloksipropana in 7,4 g brezvodnega natrijevega karbonata v 100 ml metil izopropil ketona refluktiramo pod dušikom ob mešanju 5 ur. Po uparjenju reakcijske zmesi pod znižanim tlakom ostanku dodamo vodo in ekstrahiramo s kloroformom. Organsko fazo izperemo z vodo, posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo pod znižanim tlakom. Surov produkt raztopimo v acetonu in naslovno spojino oborimo z dodatkom etrske raztopine maleinske kisline, tal.: 168-170°C.

Bazo lahko sprostimo iz gornje soli z dodatkom vodne raztopine natrijevega hidroksida.

Analiza za bazo:

Izračunano za

C 76,89; H 7,74; N 7,7% ugot.: C 76,95; H 7,89; N 7,24%.

PRIMER 4

Priprava l-oksa-2-okso-3-decil-4-hidroksi-4-metil-8-(4,4-bis(418 fluorofenil)butil)]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorida

5,5 g l-oksa-2-okso-3-decil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil[3,8diazaspiro[4,5]dekana raztopimo v 11 ml mravljinčne kisline in po vkapavanju 100 ml 3 mol/1 HC1 v raztopino ob mešanju reakcijsko zmes mešamo še 30 minut. Oborjene kristale filtriramo, izperemo z vodo in sušimo, pri čemer dobimo naslovni hidroklorid z dobitkom 97,2%, tal. 109-111°C. Bazo sprostimo z dodatkom vodne raztopine natrijevega karbonata v hidroklorid, ekstrahiramo s kloroformom, organsko fazo speremo z vodo za nevtralizacijo, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji iz diizopropil etra se baza topi pri 89-90°C.

Analiza:

Izračunano za

C 71,54; H 8,48; F 6,66 N 4,91% ugot.: C 71,54; H 8,31; F 6,73 N 4,99%.

PRIMER 5

Priprava l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-l-metilen-8-]-2,4klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekana

Zmes, ki vsebuje 8,14 g l-oksa-2-okso-3-cikloheksiI-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekana in 0,8 g p-toluensulfonske kisline monohidrata v 100 ml ksilena kuhamo ob mešanju, medtem ko se v reakciji nastala voda azetropsko oddestilira. Reakcijo zasledujemo z uporabo tenkoslojne kromatografije. Po koncu reakcije zmes ohladimo, naalkalimo z dodatkom 5 mas.% vodne raztopine natrijevega hidroksida, nato organsko fazo izperemo z vodo za nevtralizacijo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji surovega proizvoda iz etanola dobimo čist naslovni produkt z dobitkom 92,4%, tal. 134-135°C.

Analiza:

Izračunano za C₂₂H₂₉C1N₂O₂C 67,93; H 7,52

C19,12

N 7,20% ugot.: C 67,88; H 7,65; CI 9,25 N 7,11%.

PRIMER 6

Priprava l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-(3-fenilpropil)3,8-diazaspiro[4,5]dekana

Raztopino 7,5 g 4-etinil-4-metilkarbamoil-oksi-l-(3-fenilpropil)-piperidina v 100 ml etanolne raztopine natrijevega etoksida s koncentracijo 0,09 mol/1 refluktiramo 3-4 ure pod argonom. Po hlajenju in dodatku vodne raztopine amonijevega klorida reakcijski zmesi oddestiliramo glavni del alkohola pod znižanim tlakom. Ostanek razredčimo z vodo in ekstrahiramo z benzenom. Benzensko fazo izperemo z vodo za nevtralizacijo, posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji ostanka iz heksana dobimo naslovno spojino z dobitkom 68%, tal. 35-36°C.

Analiza:

Izračunano za C₁₈H₂₄N₂O₂

C 71,97; H 8,05 N 9,33% ugot.: C 71,88; H 8,19; N 9,52%.

PRIMER 7

Priprava l-oksa-2-okso-4-metilen-3-fenil-8-(2-feniletil)3,8-diazaspiro[4,5]dekana

Zmes, ki vsebuje 6,2 g 4-acetil-4-hidroksi-l-(2-feniletil)-piperidina, 2 ml trietilamina in 11 ml fenilizocianata v 20 ml ksilena refluktiramo pod argonom 6 ur. Po hlajenju in razredčenju s ksilenom filtriramo reakcijsko zmes in filtrat uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji surovega proizvoda iz etanola ob razbistrenju s pomočjo aktivnega oglja, dobimo naslovno spojino z dobitkom 49%, tal. 137-138°C.

Analiza:

Izračunano za C₂₂H₂₄N₂O₂

C 75,83; H 6,94 N 8,04% ugot.: C 76,00; H 6,97; N 8,15%.

PRIMER 8

Priprava l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-hidroksi-4-metil-8[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazapiro[4,5]dekan hidroklorida

10,7 g l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-hidroksi-4-metil-3,8-diazaspiro[4,5]dekana refluktiramo s 13,2 g 2-(4-klorofenil)-etilbromida, 8,2 g brezvodnega uprašenega kalijevega karbonata in 0,7 g kalijevega jodida v 110 ml metil izobutil ketona pod dušikom ob mešanju 6 ur. Po uparjenju topila pod znižanim tlakom in dodatku vode k ostanku zmes ekstrahiramo z benzenom. Združeno benzensko raztopino izperemo z vodo z nevtralizacijo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, nato benzensko raztopino filtriramo skozi aluminijev oksidni sloj in uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji ostanka iz heksana prevedemo bazo v hidroklorid z dodatkom klorovodika v diizopropiletrski raztopini. Tako dobimo naslovni hidroklorid z dobitkom 58,4%, z razp. pri 310-315°C.

Analiza za bazo:

Izračunano za C₂₂H₃₁C1N₂O₂

C 63,93; H 7,68 CI 8,71 N 6,88% ugot.: C 65,10; H 7,53; C18,60 N 7,00%.

Z uporabo ustreznih izhodnih snovi dobimo naslednje spojine na analogen način, kot je opisano v primerih 1-3 ali 8.

l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-(2-feniletil)-3,8-diazaspiro[4,5]-dekan, tal. 119-120°C, l-oksa-2-okso-4-metilen-3-fenil-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 134-135°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-8-[2-(4-metilfenil)etil]-3,8diazaspiro-[4,5]-dekan hidroklorid, razp. 280-282°C, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 125-126°C, l-oksa'2-okso-4-metilen-3-fenil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 145-147°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-8-(2-feniletil)-3,8diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 121-122°C, l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 90-92°C, l-oksa-2-okso-3-izopropil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 118-119°C, l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 90-91°C, l-oksa-2-okso-3-terc.-butil-4-metilen-8-(2-feniletil)-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 106-107°C, l-oksa*2-okso-3-izopropil-4-metilen-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 101-102°C, l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 74-75°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 111-112°C, l-oksa-2-okso-3-izopropil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 103-104°C, l-oksa-2-okso-4-metilen-3-fenil-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butiI] -3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 125-126°C, l-oksa-2-okso-4-metilen-3-propil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 78-79°C, l-oksa-2-okso-3-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-4-metilen-8-(2-feniletil)-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 114-115°C, l-oksa-2-okso-3-benzil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 81-82°C, l-oksa-2-okso-3-decil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan hidromaleat, tal. 106-107°C, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-metilen-8-[4,4-bis(fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 121-122°C, l-oksa-2-okso-3-butil-4-metilen-8-(2-feniletil)-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 70-71°C, l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 118-119°C, l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-metilen-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 104-105°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 83-84°C, l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan hidroklorid, tal. 278-280°C, l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8-diazaspiro-[4,5]-dekan, tal. 93-94°C.

PRIMER 9

Priprava l-oksa-2-okso-4-metilen-3-(l-naftil)-8-[2(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro-[4,5]-dekana

9,9 g 4-etinil-4-hidroksi-l-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina segrevamo s 7,0 ml 1-naftil izocianata pod argonom. Nastopi hitra eksotermna reakcija. Temperaturo vzdržujemo med 170 in 180°C z zunanjim hlajenjem 1 uro. Po hlajenju in raztapljanju trdnega ostanka v kloroformu filtriramo raztopino skozi aluminijev oksidni sloj in filtrat uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji ostanka iz etanola dobimo naslovno spojino z dobitkom 65%, tal. 160-161°C.

Analiza:

Izračunano za C₂₆H₂₅FN₂O₂

C 74,98; H 6,05 F 4,56 N 6,73% ugot.: C 75,10; H 6,25; F 4,37 N 6,55%.

PRIMER 10

Priprava l-oksa-2-okso-3-n-butil-4-metilen-8-[4,4-bis(4fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekana

3,3 g n-butilizocianata, raztopljenega v 11 ml benzena, postopoma dodamo k suspenziji, ki rahlo vre in ki vsebuje 11 g 4-etinil-4-hidroksi-l-[4,4-bis(4fluorofenil)butil]piperidina in 0,09 g natrijevega metoksida v 45 ml benzena pod argonom ob mešanju, nato zmes refluktiramo še 3-4 ure. Po hlajenju izperemo benzensko raztopino z vodo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji ostanka iz diizopropiletra dobimo naslovno spojino z dobitkom 79,5%, tal. 95-95°C.

Analiza:

Izračunano za C₂₈H₃₄F₂N₂O₂

C 71,77; H 7,31 F 8,11 N 5,98% ugot.: C 71,98; H 7,40; F 8,24 N 6,13%.

PRIMER 11

Priprava l-oksa-2-okso-3-butiI-4-metilen-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekana

13,2 g 4-etinil-4-hidroksi-l-[2-(4-klorofenil)etil[piperidina refluktiramo s 6,5 n-butilizocianata v 40 ml 2-pikolina v prisotnosti 0,2 g brezvodnega kalijevega acetata pod argonom 6 ur. Po uparenju topila pod znižanim tlakom in raztapljanju ostanka v benzenu izperemo organsko fazo z vodo in posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Benzensko raztopino filtriramo skozi aluminijev oksidni sloj in uparimo pod znižanim tlakom. Po prekristalizaciji surovega produkta iz heksana dobimo naslovno spojino z dobitkom 74,5%, tal. 86-87°C.

Analiza:

Izračunano za ^Η₂₇ΟΝ₂0₂

C 66,19; H 7,50 C19,77 N 7,72% ugot.: C 66,23; H 7,57; Cl 9,90 N 7,64%.

Naslednje spojine dobimo podobno, kot je opisano v primerih 9,10 ali 11, ob uporabi ustreznih izhodnih snovi:

l-oksa-2-okso-4-metilen-3-propil-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 82-83°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-metilen-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 106-107°C, l-oksa-2-okso-4-metilen-3-(l-naftil)-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 127-128°C, l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 90-92°C, l-oksa-2-okso-3-heptil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidromaleat, tal.: 121-122°C, l-oksa-2-okso-3-(3,4-diklorofenil)-4-metilen-8-[2-(4-klorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp.: 292-295°C, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-metilen-8-(2-feniletil)3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 152-153°C, l-oksa-2-okso-4-metilen-3-propil-8-(2-feniletil)3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 97-98°C, in l-oksa-2-okso-3-butil-4-metilen-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 91-92°C.

PRIMER 12

Priprava l-oksa-2-okso-3-butil-4-hidroksi-4-metil-8[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-8-azaspiro[4,5]dekan hidroklorida ml butilamina, raztopljenega v 3 ml benzena, dokapamo v raztopino 8,3 g l,3-dioksa-2-okso-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-8-azaspiro[4,5]dekana v 17 ml brezvodnega benzena ob mešanju. Medtem temperatura reakcijske zmesi naraste na 38-45°C. Nato reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi še 16 ur, nato jo uparimo pod znižanim tlakom. Po prevzemu ostanka v brezvodnem etru oborimo naslovno hidrokloridno sol z dodatkom etrske raztopine HC1. Naslovno sol dobimo z dobitkom 87%, tal. 218-221°C.

Bazo dobimo iz hidroklorida z dodatkom raztopine amonijevega hidroksida.

Analiza baze:

Izračunano za C_2gH₃₆F₂N₂O₃

C 69,11; H 7,46 F 7,81 N 9,86% ugot.: C 69,20; H 7,50; F 7,64 N 9,72%.

PRIMER 13

Priprava l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8,8-bis(3-fenilpropil)3.8- diazaspiro[4,5]dekan-8-jum jodida

6,0 g l-oksa-2-okso-3-metil-4-metilen-8-(3-fenilpropil)3.8- diazaspiro[4,5]dekana refluktiramo s 5,4 g 3-fenilpropiljodida v 60 ml metil izobutil ketona pod dušikom 4 ure, nato topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom. Po dodatku heksana v ostanek filtriramo Čvrsto oborino in prekristaliziramo iz etanola, da dobimo naslovno spojino z dobitkom 86%, tal. 219-220°C.

PRIMER 14

Priprava l,3-dioksa-2-okso-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil]

8-azaspiro[4,5]dekan hidromaleata

Raztopino 16,0 g l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-butil-karbamoiloksi-4etinilpiperidina v 90 ml brezvodnega dioksana nasitimo s suhim plinastim klorovodikom pri 15-20°C, nato pustimo reakcijsko zmes stati preko noči. Topilo uparimo pri 40-50°C pod znižanim tlakom. Po dodatku vode ostanku bazo sprostimo z NaHCO₃ in ekstrahiramo v benzenu. Benzensko raztopino posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom, nato topilo uparimo pod znižanim tlakom. Po raztapljanju ostanka v etil acetatu filtriramo raztopino skozi silikagelno kolono in tako dobljeno raztopino uparimo pod znižanim tlakom. Po navzemu ostanka v acetonu oborimo naslovni hidromaleat z maleinsko kislino. Naslovno sol dobimo z dobitkom 55%, tal.: 149-150°C.

Analiza baze:

Izračunano za C^FL^NOj

C 69,72; H 6,09 F 9,19 N 3,39% ugot.: C 68,85; H 6,17; F 9,35 N 3,12%.

PRIMER 15

Priprava l-oksa-2-okso-3,4-dimetil-4-hidroksi-8-(2-feniletil)3,8-diazaspiro[4,5]dekana

Raztopino, ki vsebuje 9,1 g 4-acetil-4-metil-karbamoiloksi-l-(2-feniletil)piperidina in 0,5 g natrijevega metoksida v 100 ml metanola, refluktiramo pod argonom 4-5 ur. Po hlajenju razkrojimo natrijev metoksid z dodatkom vodne raztopine amonijevega klorida, zmes razredčimo z vodo in metanol oddestiliramo pod znižanim tlakom. Po filtriranju prekristaliziramo dobljeno raztopino iz etanola, da dobimo naslovni produkt z dobitkom 72,1%, tal.: 184-185°C.

Analiza:

Izračunano za C₁₇H₂₄N₂O₃

C 67,08; H 7,95 N 9,20% ugot.: C 67,11; H 7,90; N 9,03%.

PRIMER 16

Priprava l-oksa-2-okso-3-benzil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4fluorofenil)-etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorida

Raztopino 6,1 g l-oksa-2-okso-3-benzil-4-metilen-8-[2-(4fluorofenil)-etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekana v 120 ml klorovodikove kisline refluktiramo 10 minut in nato uparimo do volumna 70 ml pod znižanim tlakom. Zmes hladimo pri 1-5°C 30 minut, nato kristalno oborino odfiltriramo in sušimo, da dobimo naslovni hidroklorid z dobitkom 98%, razp. pri 295°C.

Bazo sprosimo iz hidroklorida z dodatkom vodne raztopine amonijevega hidroksida.

Analiza za bazo:

Izračunano za C^H^FN^

C 69,32; H 6,82 F 4,77 N 7,03% ugot.: C 69,40; H 6,64; F 4,85 N 7,16%.

Naslednje spojine dobimo podobno, kot je opisano v primerih 12 ali 16, z uporabo ustreznih izhodnih snovi:

l-oksa-2-okso-3,4-dimetil-4-hidroksi-8-[2-(4-fluorofenil) etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal. 197-198°C, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil) etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal. 189-190°C, l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil) etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 286-288°C, l-oksa-2-okso-3,4-dimetil-4-hidroksi-8-[4,4-bis-(4-fluorofenil) butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 220-223°C, l-oksa-2-okso-3-benzil-4-hidroksi-4-metil-8-[4,4-bis-(4-fluoro28 fenil)butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 177-179°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-3-izopropil-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 157-158°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metil-3-fenil-8-[4,4-bis-(4-fluorofenil)-butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 274-276°C, l-oksa-2-okso-3-butil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 155-156°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metil-3-propil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 248°C, baza se tali pri 138-139°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-hidroksi-4-metil-8-[4,4-bis(fluorofenil)butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 235°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metil-3-(l-naftil)-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 180-182°C, l-oksa-2-okso-3-heptil-4-hidroksi-4-metil-8-[4-bis(4-fluorofenil)butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal.: 128-129°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metil-3-(l-naftil)-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 288-290°C, l-oksa-2-okso-3-etil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan, tal. 139-140°C, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-hidroksi-4-metil-8-[4,4-bis(4fluorofenil)-butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 258-260°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-3-izopropil-4-metil-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 251-253°C, l-oksa-2-okso-3-butil-4-hidroksi-4-metil-8-[4,4-bis(4-fluoro29 fenil)-butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 218-220°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metil-3-propil-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 134-136°C, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metiI-3-fenil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 346-350°C, l-oksa-2-okso-3-(3,4-diklorobenzil)-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4klorofenil)-etil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, razp. pri 310-315°C, in l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metiI-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil]3,8-diazaspiro[4,5]dekan hidroklorid, tal.: 130-132°C.

PRIMER 17

Priprava 4-etinil-4-hidroksi-l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin hidroklorida

Acetilen uvajamo v raztopino, ki vsebuje 38,4 g kalijevega terc.butoksida v 250 ml tetrahidrofurana, pri temperaturi med 0 in -5°C ob mešanju 30 minut, nato z dokapavanjem dodamo 78,0 g l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-piperidona, raztopljenega v 200 ml tetrahidrofurana, in acetilen dovajamo še 1 uro. Nato reakcijsko zmes ohladimo na -10°C in pod dušikom dodamo nasičeno vodno raztopino amonijevega klorida. Po uparjenju tetrahidrofurana pod znižanim tlakom ekstrahiramo ostanek z benzenom. Benzensko raztopino izperemo z vodo, posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo pod znižanim tlakom. Po navzemu ostanka v acetonu, oborimo hidroklorid z dodatkom klorovodika v diizopropiletrski raztopini. Naslovno spojino dobimo z dobitkom 91,0%, tal.: 166168°C.

Analiza za bazo:

Izračunano za C^H^FjNO C 74,77; H 6,82 ugot.: C 74,85; H 6,66;

N 3,79% N 4,00%.

F 10,28 F 10,15

PRIMER 18

Priprava 4-butilkarbamoiloksi-4-etinil-l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butilj-piperidin hidroklorida

6,4 ml butil izocianata raztopimo v 19 ml benzena in z dokapavanjem dodamo zmesi 18,5 g 4-etiniI-4-hidroksi-l-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil]piperidina, 0,35 g brezvodnega uprašenega kalijevega karbonata in 74 ml benzena v atmosferi dušika pod refluksom in z mešanjem. Zmes refluktiramo še 1 uro, nato jo ohladimo in dodamo vodo. Po ločenju faz izperemo benzensko raztopino z vodo za nevtralizacijo, sušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom, raztopino filtriramo skozi silikagelno kolono in uparimo pod znižanim tlakom. Po navzemu ostanka v diizopropileter oborimo hidrokloridno sol z dodatkom klorovodika v diizopropiletrski raztopini. Naslovni hidroklorid dobimo z dobitkom 84,5%, tal.: 84-89°C.

Analiza za bazo:

Izračunano za C_2gH₃₄F₂NO₂

C 71,77; H 7,31 F 8,11 N 5,98% ugot.: C 71,88; H 7,50; F 8,28 N 5,83%.

PRIMER 19

Priprava 4-acetil-4-hidroksi- l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin hidroklorida

Raztopino l,3-dioksa-2-okso-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butiI]-8azaspiro[4,5]dekana v 100 ml 2,8M raztopine NaOH mešamo pri 80 do 90°C pod argonom. Po hlajenju ekstrahiramo reakcijsko zmes z benzenom, benzenski sloj izperemo z vodo za nevtralizacijo, sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, nato pa topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom. Ostanek po uparjenju raztopimo v diizopropiletru in oborimo hidroklorid z dodatkom klorovodika v diizopropiletrski raztopini. Naslovni hidroklorid dobimo z dobitkom 61%, tal. 62-67°C.

Analiza za bazo:

Izračunano za C₂₃H₂₇F₂NO₂

C 71,20; H 7,02 F 9,81 N 3,61% ugot.: C 71,27; H 7,18; F 9,63 N 3,80%.

PRIMER 20

Farmacevtski pripravek, ki vsebuje npr. sledeče komponente (sestavine), lahko dobimo iz spojin v smislu izuma.

a) Priprava tablet

50,0 g aktivne sestavine zmešamo skupaj z 92 g laktoze, 40 g krompirjevega škroba, 4 g polivinil pirolidona, 6 g smukca, 1 g magnezijevega stearata, 1 g koloidnega silicijevega dioksida (Aerosil) in 6 g ultraamilpektina in po vlažni granulaciji stisnemo dobljeni produkt v tablete, od katerih vsaka vsebuje 50 mg aktivne sestavine.

b) Priprava dražej

Tablete, dobljene, kot je zgoraj opisano, prevlečemo na znan način s prevleko iz sladkorja in smukca. Dražeje poliramo z uporabo zmesi Čebeljega in karnauba voska. Vsaka dražeja tehta 250 mg.

c) Priprava kapsul

100 mg aktivne sestavine, 30 g natrijevega lavril sulfata, 280 g škroba, 280 g laktoze, 4 g koloidnega silicijevega dioksida (Aerosil) in 6 g magnezijevega stearata skupaj dobro pomešamo in po sejanju vnesemo dobljeno zmes v trde želatinske kapsule, od katerih vsaka vsebuje 20 mg aktivne sestavine.

d) Priprava supozitorijev

30,0 mg aktivne sestavine dobro pomešamo z 60,0 mg laktoze. Istočasno stalimo 1910,0 mg supozitorijske osnove (npr. Witepsol 4) (vse mase so preračunane na 1 supozitorij), ohladimo na 35°C in zmes aktivne sestavine in laktoze umešamo z uporabo homogenizatorja. Dobljeni produkt sipamo v ohlajen koničen kalup. Vsak supozitorij tehta 2000 mg.

e) Priprava suspenzije Komponente v 100 ml suspenzije

Aktivna sestavina 1,00 g natrijev hidroksid 0,26 g citronska kislina 0,30 g nipagin (metil 4-hidroksibenzoat natrijeva sol) 0,10 g karbopol 940 (poliakrilna kislina) 0,30 g

96% etanol 1,00 g aroma maline 0,60 g sorbitol (vodna raztopina 70%) 71,00 g destilirana voda za injekcije do 100,00 ml.

Po dodatku karbopola v majhnih deležih k raztopini nipagina in citronske kisline v 20 ml destilirane vode ob močnem mešanju pustimo dobljeno raztopino stati 10 do 12 ur. Nato ob mešanju dokapamo vnaprej podano količino natrijevega hidroksida, raztopljeno v 1 ml destilirane vode, vodno raztopino sorbitola in končno etanolno raztopino arome maline. Aktivno sestavino dodamo v majhnih deležih k tej zmesi in suspendiramo z uporabo potopnega homogenizatorja. Končno suspenzijo dopolnimo s 100 ml z dodatkom destilirane vode in sirupasto suspenzijo vodimo skozi koloidni mlin.

Claims

1. Novi l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]dekanski derivati s formulo (I) kjer je

X kisik ali skupina =NR, kjer je

R vodik, C₁₄₂alkil, C^cikloalkil, karbociklični C₆₁₀aril ali karbociklična C_MOaril-C_{b 4}alkilna skupina, obe zadnji pa sta po izbiri substituirani na svojem aromatskem delu z enim ali več različnimi halogeni, z eno ali več C^alkilnimi ali C₁₄alkoksi skupinami;

R³ je vodik ali fenilna skupina, po izbiri substituirana z enim ali več halogeni, z eno ali več C₁₄alkilnimi ali C₁₄alkoksi skupinami ali hidroksi skupinami;

R⁴ je vodik, eden ali več halogenov, Cj ₄alkilna, Cj ₄alkoksi, hidroksi ali trihalometilna skupina; in je n 1,2 ali 3, kot tudi njihove kislinske adicijske in kvarterne amonijeve soli.

2. Spojina, izbrana iz skupine, v kateri so:

l-oksa-2-okso-3-terc.butil-4-metilen*8-[4,4-bis(4-fluorofenil) butil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan, l-oksa-2-okso-3-butil-4-hidroksi-4-metil-8-[4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil]-3,8diazaspiro[4,5]dekan, l-oksa-2-okso-4-metilen-3-fenil-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butilj3,8-diazaspiro[4,5]dekan, l-oksa-2-okso-4-hidroksi-4-metil-3-propil-8-[2-(4-fluorofenil)etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, l,3-dioksa-2-okso-4-metilen-8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-8azaspiro[4,5]dekan, l-oksa-2-okso-3-cikloheksil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)-etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan in l-oksa-2-okso-3-etil-4-hidroksi-4-metil-8-[2-(4-fluorofenil)-etil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, kot tudi kislinske adicijske soli in kvarterne amonijeve soli teh spojin.

3. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da kot aktivno sestavino obsega l-oksa-2okso-8-azaspiro[4,5]dekanski derivat s formulo (I), kjer so X, R, n, R¹, R², R³ in R⁴, kot je definirano v zahtevku 1, ali farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli ali kvarterne amonijeve soli teh spojin v zmesi z nosilci in/ali dodatki, ki se na splošno uporabljajo v farmacevtski industriji.

4. Postopek za pripravo novih l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]-dekanskih derivatov s formulo (I) kjer je

R'

Ο

II

O-C (D

X kisik ali skupina = NR, kjer je ⁿ

R vodik, C_bl2alkil, C_{3 6}cikloalkil, karbociklični C₆₁₀aril ali karbociklična C^aril-Cj ₄alkilna skupina, obe zadnji pa sta po izbiri substituirani na svojem aromatskem delu z enim ali več različnimi halogeni, z eno ali več C₁₄alkilnimi ali C^alkoksi skupinami;

R³ je vodik ali fenilna skupina, po izbiri substituirana z enim ali več halogeni, z eno ali več C₁₄alkilnimi ali C_{t 4}alkoksi skupinami ali hidroksi skupinami;

R⁴ je vodik, eden ali več halogenov, Cj ₄alkilna, Cj ₄alkoksi, hidroksi ali trihalometilna skupina; in je n 1, 2 ali 3, kot tudi njihovih kislinskih adicijskih soli in kvarternih amonijevih soli, označen s tem, da zajema

a) reakcijo 2-okso-3,8-diazaspiro[4,5]-dekanskega derivata s formulo (II)

II

HN (II) kjer so R, R¹ in R², kot je zgoraj definirano, s fenil-alkanskim derivatom s formulo

36..

(III) )S>-CH-(CH₂)_n-V

R³ kjer so R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, in Y označuje halogen,

C₁₄alkilsulfoniloksi ali arilsulfoniloksi skupino, za pripravo spojin s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, R, R¹, R², R³, R⁴ in n pa so, kot je definirano zgoraj;

ali

b) reakcijo 4-etinil-4-hidroksipiperidinskega derivata s formulo (IV),

R⁴

CH-(CH₂)_n-N *3

OH

C=CH (IV) kjer so R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, z izocianatom s formulo R-NCO, kjer je R, kotje definirano zgoraj, in

a) cikliziranje dobljenega 4-karbamoiloksi-4-etinilpiperidinskega derivata s formulo (V)

R⁴ )g>-CH-(CH₂l_n-NCX_ R³

O-C-NHR

C=CH (v) kjer so R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, v kislem mediju in reakcijo dobljene soli 2-imino-l,3-dioksolanskega derivata s formulo (VI)

NR

II kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, z vodo, da dobimo spojino s formulo (I), kjer R¹ in R² skupaj predstavljata metilensko skupino, X pomeni kisik in so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, ali fi) cikliziranje dobljene spojine s formulo (V), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, v bazičnem mediju, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X predstavlja skupino =NR, R¹ in R² skupaj predstavljata metilensko skupino in so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano; ali

c) cikliziranje v kislem mediju 4-karbamoiloksi-4-etinilpiperidinskega derivata s formulo (V) zgoraj, kjer so kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, in reakcijo dobljene soli 2-imino-l,3-dioksolanskega derivata (VI), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, z vodo, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni kisik, R³, R⁴ in n so, kot je zgoraj t

definirano, in R¹ skupaj R² pomeni metilensko skupino;

ali

e) reakcijo 4-acetil-4-hidroksipiperidinskega derivata s formulo (VII), ^^_ch_(ch₂)-n

R³

OH

C = O I

CH₃ (VII) kjer so R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, z izocianatom s formulo R-NCO, kjer je R, kot je definirano zgoraj, in cikliziranje tako nastalega 4-acetil-4-karbamoiloksipiperidinskega derivata s formulo (VIII) (VIII) kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, eden od R¹ in R² pomeni hidroksi skupino, drugi pa metilno skupino, R, R³, R⁴ in pa so, kot je definirano zgoraj;

ali

f) cikliziranje 4-acetil-4-karbamoiloksipiperidinskega derivata s formulo (VIII), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je zgoraj definirano, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, eden od R¹ in R² pomeni hidroksi skupino, drugi pa je metilna skupina, R, R³, R⁴ in n pa so, kot je zgoraj definirano in nato po želji reakcijo tako dobljene spojine s formulo (I), kjer X pomeni kisik, R¹ skupaj z R² pomeni metilensko skupino, R³, R⁴ in n so, kot je zgoraj definirano, z aminom s formulo R-NH₂, kjer je R, kot je definirano zgoraj, da dobimo spojino s formulo (I), kjer X pomeni skupino =NR, eden od R¹ in R² pomeni hidroksi skupino, drugi pa je metilna skupina, in R, R³, R⁴ in n so, kot je zgoraj definirano;

5. Postopek po zahtevku 4 pod a), označen s tem, da zajema reakcijo 2-okso-3,8diazaspiro[4,5]dekanskega derivata s formulo (II), kjer so R, R¹ in R², kot je definirano pri formuli (I), s fenilalkanskim derivatom s formulo (III), ki vsebuje kot skupino Y halogen, prednostno klor ali brom, kjer so R³, R⁴ in n, kot je definirano pri formuli (I).

6. Postopek po zahtevku 4 pod a), označen s tem, da obsega reakcijo 2-okso-3,8diazaspiro[4,5]dekanskega derivata s formulo (II), kjer so R, R¹ in R², kot je definirano pri formuli (I), s fenilalkanskim derivatom s formulo (III), ki vsebuje kot skupino Y p-toluensulfoniloksi skupino, kjer so R³, R⁴ in n, kot je definirano pri formuli (I).

7. Postopek po zahtevku 4 pod a) ali zahtevku 5, označen s tem, da obsega izvajanje reakcije v prisotnosti kalijevega jodida v topilu ketonskega tipa, po izbiri ob uporabi kalijevega karbonata kot sredstva za vezanje kisline.

8. Postopek po zahtevku 4 pod a) ali zahtevku 5, označen s tem, da zajema izvajanje reakcije v topilu ketonskega tipa ob uporabi triC_Malkilamina kot sredstva za vezanje kisline.

9. Postopek po zahtevku 4 pod b) za pripravo spojin s formulo (I), kjer je X skupina =NR, R¹ in R² sta skupaj metilenska skupina in so R, R³, R⁴ in n, kot je definirano v zahtevku 1, označen s tem, da obsega reakcijo 4-etinil-4-hidroksipiperidinskega derivata s formulo (IV), kjer so R³, R⁴ in n, kot je definirano v zahtevku 1, z izocianatnim derivatom s formulo R-NCO, kjer je R, kot je definirano v zahtevku 1, kot tudi cikliziranje dobljenega 4-karbamoiloksi-4-etinil-piperidinskega derivata s

40- .

formulo (V), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, v bazičnem mediju, v eni stopnji brez odvajanja spojine s formulo (V).

10. Postopek po zahtevku 4 pod c), označen s tem, da izvedemo cikliziranje z dioksanom v prisotnosti klorovodika.

11. Postopek po zahtevku 4 pod d), označen s tem, da izvedemo cikliziranje v 2-pikolinu pri vrelišču reakcijske zmesi.

12. Postopek po zahtevku 4 pod e), označen s tem, da obsega reakcijo 4-acetil-4hidroksipiperidinskega derivata s formulo (VII), kjer sta R³, R⁴, kot je definirano v zahtevku 1, z izocianatom s formulo R-NCO, kjer je R, kot je definirano v zahtevku 1, in cikliziranje tako nastalega 4-acetil-4-karbamoiloksipiperidinskega derivata s formulo (VIII), kjer so R, R³, R⁴ in n, kot je definirano zgoraj, v ksilenu v prisotnosti trietilamina pri vrelišču reakcijske zmesi.

13. Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka, označen s tem, da obsega mešanje novega l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]dekanskega derivata s formulo (I), kjer so X, R, n, R¹, R², R³ in R⁴, kot je definirano v zahtevku 1, ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli ali kvarterne amonijeve soli, dobljene s postopkom po zahtevku 4, kot aktivne sestavine z nosilcem in/ali dodatki, ki se na splošno rabijo v farmacevtski industriji, in prevedbo zmesi v farmacevtski pripravek.

14. l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]dekanski derivat s formulo (I), kjer so X, R, n, R¹, R², R³ in R⁴, kot je definirano v zahtevku 1, ali njegova farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol ali kvarterna amonijeva sol, sam ali v obliki farmacevtskega pripravka za uporabo za inhibiranje navzema kalcija kot tudi za antihipoksično in antianoksično zdravljenje sesalcev.

Za

RICHTER GEDEON VEGYE$ZETI GYAR RT.:

PATENTNA PCArn 0.0.0. LJUBLJANA, ČU.OVA 14

POVZETEK

Novi l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]-dekanski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo, in postopek za njihovi pripravo

Izum se nanaša na nove l-oksa-2-okso-8-azaspiro[4,5]dekanske derivate s formulo (I) kjer je

X kisik ali skupina =NR, kjer je

R vodik, Cj ₁₂alkii, C_{3 6}cikloalkil, karbocikiični C_61Qaril ali karbociklična C^aril-CJ ₄alkilna skupina, obe zadnji pa sta po izbiri substituirani na svojem aromatskem delu z enim ali več različnimi halogeni, z eno ali več C_Malkilnimi ali C₁₄alkoksi skupinami;

R³ je vodik ali fenilna skupina, po izbiri substituirana z enim ali več halogeni, z eno ali več C_{t 4}alkilnimi ali C^alkoksi skupinami ali hidroksi skupinami;

R⁴ je vodik, eden ali več halogenov, ₄alkilna, Cj ₄alkoksi, hidroksi ali trihalometilna skupina; in je n 1,2 ali 3, kot tudi na njihove kislinske adicijske soli in kvarterne amonijeve soli.

Izum se nadalje nanaša na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine, in na postopek za njihovo pripravo.

Spojine s formulo (I) imajo inhibitorske lastnosti za navzem kalcija, antihipoksične in antianoksične lastnosti in nizko toksičnost. Tako so uporabne pri zdravljenju možganskih poškodb različnega izvora.