DE69007904T2

DE69007904T2 - 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.

Info

Publication number: DE69007904T2
Application number: DE69007904T
Authority: DE
Inventors: Mihaly Dr Bodo; Katalin Csomor; Aniko Gere; Dora Dr Groo; Egon Dr Karpati; Bela Kiss; Istvan Dr Laszlovszky; Judit Dr Laszy; Eva Dr Palosi; Adam Dr Sarkadi; Zsolt Szentirmay; Zsolt Dr Szombathelyi; Laszlo Dr Szporny; Jozsef Torley; Edit Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2010-08-10
Also published as: PL163431B1; EP0414421A3; HUT55786A; HU210072A9; NO903512L; PL163370B1; FI903972A0; KR940006635B1; AU6080790A; BG60436B2; HK145994A; AU622039B2; ES2052180T3; EP0414421B1; NO903512D0; EP0414421A2; PL286440A1; NO177962B; PL163593B1; JPH0749431B2

Description

Die Erfindung betrifft 1-oxa-2-Oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Eine Reihe therapeutisch nützlicher 1-oxa-2-oxo-3,8- diazaspiro[4,5]decan-Derivate wurde in der Literatur beschrieben, z.B. C.A. 71, 91359d (1969); C.A. 78, 719668t (1973); C.A. 78, 23876q (1973); C.A. 78, 52621h (1973); C.A. 81, 33153c und 105368b (1974); C.A. 95, 161765e (1981); J. Med. Chem. 15 (1972) Seiten 1123-1128; ebenso wie in den DE-PS Nrn. 2 013 729, 2 013 668 und 2 163 000; in den belgischen PS Nrn. 775 984, 774 170, 786 631 und 825 444; in der britischen PS Nr. 1 100 281; in der niederländischen Offenlegungsschrift Nr. 7 214 689 ebenso wie in den US- Patentschriften Nrn. 3 555 033, 3 594 386, 4 244 961 und 4 255 432.
Wir haben nun eine neue Klasse von Verbindungen auf Grundlage dieses Ringsystems entwickelt, für die aber die in der 4-Position und wahlweise in der 3-Position des Spirodecan-Skeletts gebundenen Substituenten wesentlich verschieden sind.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt
worin
X ein Sauerstoffatom oder eine NR-Gruppe darstellt, wobei
R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl- oder carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl- C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkylgruppe darstellt, welche wahlweise am aromatischen Ring mit einem oder mehreren Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen substituiert sind;
R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe darstellen, oder wenn X eine NR-Gruppe ist, eine Gruppe aus R¹ und R² zusätzlich eine Hydroxylgruppe darstellt und die andere zusätzlich eine Methylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, welche wahlweise mit einem oder mehreren Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituiert ist;
Ph eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxyl- oder Trihalomethyl-Gruppen ist; und
n 1, 2 oder 3 ist;
und alle ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, wie beispielsweise als geometrische Isomere ebenso wie als Racemate, individuelle optische Isomere und deren Mischungen, welche alle auch in Form verschiedener Solvate und Hydrate vorkommen können. Alle diese Verbindungen und Mischungen liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze zur Verfügung gestellt, welches umfaßt:
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X eine NR- Gruppe ist, Umsetzung eines 2-oxo-3,8-diazaspiro[4,5]decan-Derivats der Formel (II)
worin R, R¹ und R² wie zuvor definiert sind, mit einem Phenylalkan- Derivat der Formel (III)
worin R3, Ph und n wie zuvor definiert sind und Y ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe darstellt; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe sind, Umsetzung eines 4-Ethinyl-4-hydroxypiperidin-Derivats der Formel (IV)
worin R³, Ph und n wie oben definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R-NCO, wobei R wie oben definiert ist, und entweder
(α) für Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom ist, Cyclisierung des wie oben hergestellten 4-Carbamoyloxy-4-ethinylpiperidin-Derivats der Formel (V) in einem sauren Medium
wobei R, R³, Ph und n wie oben definiert sind, und Umsetzung des resultierenden Salzes der Formel (VI)
worin R, R³, Ph und n wie oben definiert sind, mit Wasser; oder
β) für Verbindungen, in denen X eine NR-Gruppe ist, Cyclisierung der wie oben definierten und hergestellten Verbindung der Formel (V) in einem basischen Medium;
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie in obigem Verfahren (b) (α) definiert sind, Cyclisierung eines 4-Carbamoyloxy-4- ethinylpiperidin-Derivats der Formel (V), wie oben definiert, in saurem Medium und Umsetzung des erhaltenen Salzes der obigen Formel (VI) mit Wasser;
oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie in obigem Verfahren (b) (β) definiert sind, Cyclisierung eines 4-Carbamoyloxy-4- ethinylpiperidin-Derivats der obigen Formel (V) in Gegenwart einer Base;
oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X eine NR- Gruppe ist und eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxygruppe und die andere eine Methylgruppe ist, Umsetzung eines 4-Acetyl-4-hydroxypiperidin-Derivats der Formel (VII)
wobei R³, Ph und n wie oben definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R-NCO; worin R wie oben definiert ist, und Cyclisierung der so gebildeten Verbindung der Formel (VIII)
worin R, R³, Ph und n wie oben definiert sind;
oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie in obigem Verfahren (e) definiert sind, Cyclisierung eines 4-Acetyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivats der obigen Formel (VIII); gefolg-, falls gewünscht oder erforderlich, von Umsetzung einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom ist und R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe sind, mit einem Amin der Formel R-NH&sub2;, wobei R wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der X eine NR-Gruppe und eine Gruppe aus R¹ und R² eine Hydroxylgruppe und die andere eine Methylgruppe ist;
und/oder, falls gewünscht oder erforderlich,
Umwandlung einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der obigen Formel (I);
und/oder, falls gewünscht oder erforderlich,
Umsetzung einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I) mit einer Säure zum Erhalt ihres Säureadditionssalzes und/oder Behandlung eines wie oben hergestellten Salzes einer Verbindung der Formel (I) mit einer Base zur Freisetzung ihrer Baseform und/oder Umwandlung einer so hergestellten Verbindung der Formel (I) in ihr quaternäres Ammoniumsalz.
In obigem Verfahren a) stellt Y eine Abgangsgruppe dar, z.B. eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt und wünschenswerterweise in Gegenwart einer Base, die in der Lage ist, die in der Reaktion freigesetzte Säure zu binden. Verschiedene Lösungsmittel, wie aliphatische Alkanole, z.B. Ethanol, Isopropanol, Butanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, Toluol; Ether, z.B. Dibutylether oder Dioxan; tertiäre aliphatische Säureamide, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Ketone, z.B. Aceton, Methylethylketon, oder Methylisobutylketon oder beliebige Mischungen der obigen Lösungsmittel können verwendet werden. Als säurebindende Mittel können anorganische oder tertiäre organische Basen, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate ebenso wie Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin eingesetzt werden, obwohl auch ein Überschuß der Verbindung der Formel (II) ebenfalls zum selben Zweck verwendet werden kann. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, wahlweise in Gegenwart einer Katalysators, ausgeführt werden. Geeignete Katalysatoren sind z.B. die Alkalimetalljodide. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Im ersten Schritt des obigen Verfahrens b) kann ein 4-Ethinyl-4- hydroxypiperidin-Derivat der Formel (IV) mit einem Isocyanat der Formel R-NCO in einer an sich bekannten Weise zur Reaktion gebracht werden [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band VIII/3, Seiten 137 bis 147 (1952)], wodurch ein 4-Carbamoyloxy-4-ethinylpiperidin-Derviat der Formel (V) entsteht. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X ein Sauerstoffatom ist, wird die Verbindung der Formel (V) in einem sauren Medium gemäß Schritt α) cyclisiert, dann wird das so gebildete 2- Imino-1,3-dioxolan-Derivat der Formel (VI), das als Salz erhalten wird, mit Wasser umgesetzt; zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X eine > NR-Gruppe ist, wird die Verbindung der Formel (V) in einem basischen Medium gemäß Schritt β) cyclisiert.
Die Cyclisierung von Schritt α) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (d.h. in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist) in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines trockenen Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Aliphatische oder alicyclische Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan ebenso wie niedere aliphatische Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäre, können eingesetzt werden.
Als Halogenwasserstoff kennen Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder Fluorwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, verwendet werden. Anschließend an die Reaktion mit Wasser wird das 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derviat der Formel (I) als Säureadditionssalz erhalten, aus dem gewünschtenfalls die Base in einer an sich bekannten Weise freigesetzt werden kann.
Die Cyclisierung von Schritt β) kann in Gegenwart einer Base realisiert werden. Alkalimetallacetate, -carbonate, -alkoxide, -hydroxide und/oder tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Tripropylamin oder Picolin, können als basische Katalysatoren bei der Cyclisierung eingesetzt werden; die organischen Basen können ebenfalls als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Weitere geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol; aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol; Säureamide, z.B. Dimethylformamid oder N-Methyl- 2-pyrrolidon; Ether, wie Dibutylether oder Dioxan; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid; etc. und beliebige Mischungen der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion kann auch ohne jedes Lösungsmittel ausgeführt werden, z.B. in geschmolzenem Zustand. Um die Cyclisierung zu beschleunigen, kann die Temperatur in geeigneter Weise erhöht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen 40ºC und dem Siedepunkt der Reaktionmischung ausgeführt. Bevorzugt arbeitet man unter einem Inertgas wie Argon oder Stickstoff. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das 4-Carbamoyloxy-4-ethinylpiperidin-Derivat der Formel (V), das bei der Reaktion des 4-Ethinyl-4-hydroxypiperidin-Derivats der Formel (IV) mit dem Isocyanat der Formel R-NCO gebildet wurde, direkt in derselben Reaktionsmischung cyclisiert, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base, d.h. das Derivat der Formel (V) wird vor der Cyclisierung nicht isoliert.
In den obigen Verfahren c) und d) können die für die obigen Schritte α) und β) diskutierten Verfahren befolgt werden.
Im obigen Verfahren e) wird ein 4-Acetyl-4-hydroxypiperidin-Derivat der Formel (VII) mit einem Isocyanat der Formel R-NCO umgesetzt und das erhaltene 4-Acetyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der Formel (VIII) cyclisiert. Die Kondensationsreaktion naoh dem ersten Schritt kann in einer an sich bekannten Weise ausgeführt werden [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band VIII/3, Seiten 137 bis 147 (1952)]. Das erhaltene 4- Acetyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base cyclisiert. Die Cyclisierung kann unter denselben Reaktionsbedingungen wie für Schritt β) des obigen Verfahrens b) ausgeführt werden. Alternativ kann nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens (b) (β) dieser Erfindung das 4-Acetyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der Formel (VIII), das in der Reaktion des 4-Acetyl-4-hydroxypiperidin- Derivats der Formel (VII) mit dem Isocyanat der Formel R-NCO erzeugt wurde, direkt in derselben Reaktionsmischung und in Gegenwart einer geeigneten Base cyclisiert werden, d.h. das Derivat der Formel (VIII) wird aus seiner Reaktionsmischung vor seiner Cyclisierung nicht isoliert.
Für das obige Verfahren f) kann man nach dem zweiten Schritt des obigen Verfahrens e) vorgehen.
Falls gewünscht oder erforderlich, können die nach einem der obigen Verfahren a) bis f) hergestellten Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen im Bereich der Formel (I) in einer an sich bekannten Weise umgewandelt werden.
So kann bei Reaktion einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom ist und R¹ zusammen mit R² eine Methylengruppe bildet, mit einem Amin der Formel R-NH&sub2;, wobei R wie oben definiert ist, eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, in der X eine > NR-Gruppe ist und ein Rest von R¹ und R² eine Hydroxylgruppe und der andere eine Methylgruppe ist. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B aliphatische, alicyclische oder araliphatische Alkohole, wie Ethanol, Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol; aliphatische oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Xylol, Chlorbenzol oder Nitrobenzol; Ether, z.B. Dioxan; z.B. Di-n-butylketon; tertiäre organische Basen, z.B. Picolin, Triethylamin oder Fyridin. Ein Überschuß des R-NH&sub2;-Amins kann ebenfalls als Lösungsmittel für diese Reaktion dienen. Dieses Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise unter Inertgas, z.B. Argon oder Stickstoff, ausgeführt werden.
Falls gewünscht oder erforderlich, kann eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² eine Hydroxyl- und eine Methylgruppe bedeuten, zu einer Verbindung der Formel (I) dehydratisiert werden, in der R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe bilden. Die Dehydratisierung kann unter normalem oder reduziertem Druck unter Verwendung bekannter Verfahren erreicht werden. Isocyanate, aliphatische Carbonsäuren, aliphatische oder aromatische Carbonsäureanhydride, Lewis-Säuren, Schwefelsäure oder aromatische Sulfonsäuren können zur Dehydratisierung eingesetzt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether wie Dioxan, Di-n-Butylether; oder aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure. Wahlweise kann das in der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt werden.
Falls gewünscht oder erforderlich, kann die umgekehrte Reaktion zum oben beschriebenen Dehydratisierungs-Verfahren durch Addition von Wasser an eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe sind, ausgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, in der R¹ und R² eine Hydroxyl- und eine Methylgruppe darstellen. Diese Hydratisierungsreaktion kann in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Mineral- und/oder organischen Säuren erreicht werden. Als Säuren können z.B. Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, aromatische Sulfonsäuren, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden. Diese Reaktion kann zwischen 5ºC und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in ihre Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze unter Verwendung an sich bekannter Verfahren umgewandelt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren ebenso wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsaure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoelsäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäuren, oder N-Acetylglutaminsäure ebenso wie Alkansulfonsäuren, z.B. Methahsulfonsäure, oder Arensulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden.
Die Salzbildung kann z.B. auf eine solche Weise ausgeführt werden, daß die relevante Säure zur Lösung der Verbindung der Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, gegeben wird und das gebildete Salz durch Zugabe vorzugsweise eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Ethylether, ausgefällt wird. Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen kann ein Niederalkyl-, Alkenyl- oder Benzylhalogenid oder ein Alkylsulfat vorzugsweise eingesetzt werden. Die Quaternisierung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Ethanol oder deren Mischungen bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Das erhaltene Säureadditions- oder quaternäre Ammoniumsalz kann z.B. durch Filtration isoliert werden und, falls erforderlich, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Umgekehrt können die entsprechenden Basen aus ihren Salzen durch alkalische Behandlung freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise nach Collection Czechoslov. Chem. Commun. 38, 3879 (1973) ebenso wie nach Chim. Ther. 3, 185 (1969) hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) ist in unserer EP-A-0 412 820 gleichen Datums beschrieben, die die Priorität unserer ungarischen Patentanmeldung Nr. 4092/89 in Anspruch nimmt.
Diese Herstellung umfaßt die Reduktion von Verbindungen der Formel (X),
in denen R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Benzyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Formyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(2- Hydroxyethyl)piperazin-1-ylcarbonyl-, 2-Chloro-3-nicotinoylcarbamoyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-Gruppe darstellt.
Die Verbindungen der Formel (X-können, wie ebenfalls in der oben erwähnten Anmeldung beschrieben wird, hergestellt werden durch
(i) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
worin R³ wie oben definiert ist, mit einem Isocyanat der Formel RNCO, worin R wie zuvor definiert ist, gefolgt von Cyclisierung der resultierenden Verbindung in basischem Medium, um Verbindungen der Formel (X) herzustellen, in denen R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Methylengruppe darstellen; und, falls nötig:
(ii) Hydratisierung einer in der obigen Reaktion (a) hergestellten Verbindung zum Erhalt von Verbindungen der Formel (X), worin ein Rest aus R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxygruppe und der andere eine Methylgruppe ist.
Verbindungen der Formel (XI) kennen nach einem Verfahren hergestellt werden, das der Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wie oben beschrieben, analog ist.
Die Substanzen der Formel (IV) können beispielsweise durch die Ethinylierungsreaktion geeignet substituierter 4-Piperidon-Derivate synthetisiert werden, wie z.B. in der ungarischen Patentschrift Nr. 166 769 oder in Farmaco (Pavia) Ed. Sci. 12, 34 (1957) beschrieben ist.
Die 4-Acetyl-4-hydroxypiperidin-Derivate der Formel (VII) können z.B. durch Hydratisierung der entsprechenden 4-Ethinyl-4-hydroxypiperidin- Derivate der obigen Formel (IV) hergestellt werden, wie z.B. beschrieben in Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band VII/2 a, Seiten 826 bis 835 (1973), oder durch alkalische Behandlung der entsprechenden 1,3-Dioxa- 2-oxo-4-methylen-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate der Formel (I).
Die Verbindungen der oben definierten Formeln (IV), (V), (VII) und (VIII) sind alle neue Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen sind und darüber hinaus ebenfalls biologisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel (I) ebenso wie Ihre Stereoisomere und Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, wie Calciumaufnahme-hemmende, antihypoxische und antianoxische Wirkungen. Daher sind sie zur systemischen (d.h. oralen, rektalen oder parenteralen) Behandlung von Warmblütern (einschließlich des Menschen) verwendbar. Sie können vorteilhaft zur Verhinderung oder therapeutischen Behandlung von hypoxischen Hirnschäden verschiedenen Ursprungs, wie seniler Demenz, der Alzheimer'schen Krankheit, ischämischen Läsionen, Störungen der Kognitivfunktionen, multiinfarktöser Demenz, Hypoxie im Gefolge von Atherosklerose und dgl. eingesetzt werden.
Die Calciumaufnahme-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wurde an einem synaptosomalen Rattenhirnpräparat unter Verwendung der Methode von P. H. Wu et al. [J. Neurochem. 39, 700 (1982)] untersucht.
Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g wurden enthauptet, ihre Hirne in einer eiskalten physiologischen Kochsalzlösung gesammelt, der Cortex entfernt und von der weißen Substanz gereinigt. Das Gewebe wurde in 10 Volumina 0,32 M Sucroselösung unter Verwendung eines Glas-Teflon-Potters homogenisiert. Nach Zentrifugation des Homogenats mit einer Geschwindigkeit von 1000 x g bei 4ºC während 10 min wurde der Überstand bei 10 000 x g 20 min lang weiter zentrifugiert. Das Sediment wurde in einer 0,32 M Sucroselösung auf eine solche Weise aufgenommen, daß der Proteingehalt des Präparats auf 20 mg/ml eingestellt wurde.
Das zur Inkubation verwendete Medium (das 112 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 1,3 mM Magnesiumchlorid, 1,2 mM Natriumdihydrogenphosphat, 1,2 mM Calciumchlorid, 10 mM Glucose, 20 mM TRIS-Puffer enthielt) wurde mit Carbogen, bestehend aus 95 Vol.% Sauerstoff und 5 Vol.% Kohlendioxid, bis zu einem pH von 7,4 gesättigt. Nach Zugabe der Testsubstanzen zum Medium wurde das synaptosomale Präparat in einer Menge, die 1 mg Protein entsprach, zugegeben. Die Inkubation wurde in einem Endvolumen von 1 ml ausgeführt. Die Proben wurden bei 34ºC 20 min präinkubiert. Die Calciumaufnahme wurde unter Verwendung einer &sup4;&sup5;CaCl&sub2;-Lösung einer Aktivität von 75 nCi gestartet. Das zur Untersuchung der kaliuminduzierten &sup4;&sup5;Ca-Aufnahme verwendete Kaliumclorid wurde in 60 millimolarer Konzentration eingesetzt, während den Kontrollproben Natriumchlorid in derselben Konzentration zugesetzt wurde. Die Inkubation dauerte 20 s. Die Reaktion wurde durch 5 ml einer Stop-Lösung, enthaltend 120 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 5 mM EGTA und 20 mM TRIS bei pH 7,4, unterbrochen. Die Proben wurden durch ein Whatman GF/C-Filterpapier filtriert und 2mal mit jeweils 5 ml einer Waschlösung, die 132 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 1,3 mM Magnesiumchlorid, 1,2 mM Calciumchlorid und 20 mM TRIS bei pH 7,4 enthielt, gewaschen. (Oben verwendete Abkürzungen: TRIS bedeutet tris(Hydroxymethyl)aminomethan; EGTA bedeutet Ethylenglycolbis(β-aminoethyl)ether-N,N,',Nq tetraessigsäure).
Die Filterpapiere wurden in Glask~vetten gegeben, 10 ml eines Szintillationscocktails wurden jeweils zugegeben, und dann wurde die Radioaktivität der Proben in einem 1219 Rackbeta (LKB Wallace) Flüssigszintillationsspektrophotometer gemessen.
Die IC&sub5;&sub0;-Werte, die durch Untersuchung der Konzentrations/Wirkungskorrelationen erhalten wurden, sind in Tabelle I aufgeführt. IC&sub5;&sub0;-Wert bedeutet die molare Konzentration der Testverbindungen, die eine 50%ige Hemmung der stimulierten &sup4;&sup5;Ca-Aufnahme verursacht. Tabelle I Verbindung Nr.
Die Zahlen für die chemischen Namen und die in den Tabellen verwendeten Abkürzungen sind:
1: 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
2: 1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan
3: 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
4: 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan
5: 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid
6: 1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
7: 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan
8: 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan
9: 1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan
Abkürzungen:
n: Anzahl der Tiere,
p.o.: orale Verabreichung
i.v.: intravenöse Injektion
S.E.: Standardfehler
Die antihypoxische Wirkung wurde unter Verwendung zweier Methoden untersucht. Nach der Methode von C. Caillard et al. [Life Sci. 16, 1607 (1975)] wurde die asphyxiale Wirkung bei seit 16 h hungernden CFLP-Mäuzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 24 bis 26 g bestimmt. Jedes Tier wurde in einen separaten gutschließenden Glaszylinder gesetzt. Die Zeit, die zwischen dem Schließen des Zylinders bis zum Verschwinden der letzten sichtbaren Atembewegung verstrich, wurde als Überlebenszeit registriert. Tiere, die die Kontrollgruppe um mehr als 30 % der durchschnittlichen Überlebenszeit überlebten, wurden als geschützt betrachtet. Die Testsubstanzen wurden 60 min vor Beginn des Tests in einer oralen Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle II zusammengefaßt. Tabelle II Verbindung Nr. Geschützte Tiere %
Die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollgruppe betrug 23,5 ± 2,51 s (X±S.E.)
Die Kaliumcyanid-Testmethode wurde zur Bestimmung der Schutzwirkung gegen histotoxische Hypoxie verwendet. Eine Hypoxie dieses Typs kann durch schnelle intravenöse Injektion von 5,0 mg/kg Kaliumcyanid entwickelt werden, die abdominale Kontraktionen in den Tieren und klonische Krämpfe der Tiere induziert, und zum Tod der Tiere innerhalb von 2 min führt.
Männliche Hannover-Wistar Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 170 g wurden in diesem Experiment verwendet. Tiere, deren Überlebenszeit die durchschnittliche Lebenszeit der Kontrollgruppe um mehr als 30 % überstieg, wurden als geschützt betrachtet. Die Testsubstanzen wurden in verschiedenen Dosen 60 min vor Beginn des Tests verabreicht. Die ED&sub5;&sub0;-Werte, d.h. die Dosis, die 50 % der behandelten Tiere vor Hypoxie schützt, wurde aus dem Prozentsatz der geschützten Tiere, bezogen auf verschiedene Dosen (d.h. aus der Dosis-Wirkungs-Kurve) unter Verwendung der Probit-Analyse berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle III
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine starke calciumantagonistishe und antihypoxische Wirksamkeit und hatten eine niedrige Toxizität. Ihre oralen LD&sub5;&sub0;-Werte (d.h. die Dosis, die zum Tod von 50 % der Tiere führte) wurden als höher als 1000 mg/kg gefunden; somit sind ihre therapeutischen Indices günstig.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) bei der Behandlung von antihypoxischen und antianoxischen Schäden von Säugern. Sie sind auch zur Inhibierung der Calciumaufnahme bei Säugern verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem und/oder parenteralem Weg verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung z.B. als Tablette, Dragee oder Kapsel formuliert werden. Um orale Zusammensetzungen herzustellen, können z.B. Lactose oder Stärke als Träger verwendet werden. Gelatine, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Särkekleister sind geeignete Binde- oder Granuliermittel. Als Tablettensprengmittel kann Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose zugesetzt werden, obwohl Ultraamylopektin oder Formaldehyd-Casein ebenfalls Verwendung finden. Talk, kolloidale Kieselsäure, Stearin, Calcium oder Magnesiumstearat sind geeignete Antiadhäsiva und Gleitmittel. Die erfindungsgemäßen flüssigen oralen Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer Suspension, eines Sirups oder Elixirs hergestellt werden, die Wasser, Glycole, Öle, Alkohole ebenso wie Farb- und Aromastoffe enthalten können.
Tabletten können beispielsweise durch Pressen nach Naßgranulierung hergestellt werden. Die Mischung des Wirkstoffs mit den Trägern und wahlweise mit einem Teil des Tablettensprengmittels wird mit einer wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel granuliert, dann wird das Granulat getrocknet.
Danach wird nach dem Zumischen dar anderen zerfallsfödernden, Gleit-und Antiadhäsivmittel zum getrockneten Granulat die Mischung zu Tabletten gepreßt. Gewünschtenfalls können die Tabletten mit einem Spalt versehen werden, um ihre Verabreichung zu erleichtern. Tabletten können auch direkt aus einer Mischung hergestellt werden, die den Wirkstoff und geeignete Zusatzstoffe enthält. Die Tabletten können wahlweise in Dragees verwandelt werden, indem man die allgemein verwendeten pharmazeutischen Zusatzstoffe einsetzt, z.B. Schutz-, Aroma- oder Färbestoffe wie Zucker, Cellulose- Derivate (Methyl- oder Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose), Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarbstoffe, Farblacke, Aromastoffe, Eisenoxidpigmente. Kapselzusammensetzungen können hergestellt werden, indem man eine Mischung des Wirkstoffs mit den Zusatzstoffen in Kapseln füllt.
Zur rektalen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Suppositorium formuliert werden, das eine Trägermasse, das sogenannte "adeps pro suppositorio", zusätzlich zum Wirkstoff enthält. Als Träger können pflanzliche Fette, wie gehärtete pflanzliche Öle oder Triglyceride von C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäuren (vorzugsweise solche Träger, die den Handelsnamen Witepsol) tragen, verwendet werden. Der Wirkstoff wird einheitlich in der geschmolzenen Trägermasse verteilt, dann werden Suppositorien durch Formung hergestellt.
Zur parenteralen Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als injizierbare Lösung formuliert werden. Zur Herstellung dieser injizierbaren Lösungen werden die Wirkstoffe in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, z.B. Glycolethern, gewünschtenfalls in Gegenwart von Solubilisierungsmitteln wie Polyoxyethylensorbitanmonolaurat bzw. -monooleat bzw. -monostearat (Tween 20, Tween 60 bzw. Tween 80) gelöst. Die injizierbare Lösung kann weiterhin verschiedene Zusatzstoffe (Hilfsmittel), z.B. Konservierungsstoffe wie Ethylendiamintetraacetat ebenso wie pH-modifizierende und puffernde Substanzen oder gewünschtenfalls ein Lokalanästhetikum, wie Lidocain, enthalten. Vor der Abfüllung in Ampullen wird die injizierbare Lösung, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält, filtriert und nach dem Einfüllen sterilisiert.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird der Patient mit einer Dosis behandelt, die ausreicht, um den gewünschten Effekt sicherzustellen. Diese Dosis hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Ernsthaftigkeit der Krankheit, dem Körpergewicht des Patienten und dem Verabreichungsweg, ab. Die in jedem Fall zu verwendende Dosis ist vom Arzt zu bestimmen.
Nach einem weiteren Merkmal dieser Erfindung können die hier definierten erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hypoxischen Hirnschäden verschiedenen Ursprungs, wie seniler Demenz, Alzheimer'scher Krankheit, Hypoxie infolge von Atherosklerose, multiinfarktöser Demenz und Störungen der Kognitivfunktionen, verwendet werden. Diese Behandlung umfaßt die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffs der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmen Säureadditionssalze an den Patienten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Präparate und Beispiele erläutert.

Präparat 1

4-Ethinyl-4-hydroxy-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperidinhydrochlorid

Acetylen wird 30 min lang in eine Lösung, die 38,4 g Kalium-tertbutoxid in 250 ml Tetrahydrofuran enthält, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und -5ºC unter Rühren eingeleitet, dann werden 78,0 g 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl)-4-piperidon, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran, zugetropft und Acetylen eine weitere Stunde eingeleitet. Dann wird die Reaktionsmischung auf -10ºC abgekühlt und eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung unter Stickstoff zugegeben. Nach Abziehen des Tetrahydrofurans unter reduziertem Druck wird der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Aufnehmen des Rückstands in Aceton wird das Hydrochlorid durch Zusatz von Chlorwasserstoff in Diisopropyletherlösung ausgefällt. Das Titelhydrochlorid wird in 91,0%iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 166 bis 168ºC.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO
C 74,77; H 6,82; F 10,28; N 3,79 %;
gefunden: C 74,85; H 6,66; F 10,15; N 4,00 %.

Präprarat 2

4-Butylcarbamoyloxy-4-ethinyl-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperidinhydrochlorid

6,4 ml Butylisocyanat, gelöst in 19 ml Benzol, werden zu einer Mischung von 18,5 g 4-Ethinyl-4-hydroxy-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperidin, 0,35 g wasserfreiem gepulverten Kaliumcarbonat und 74 ml Benzol in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß und Rühren zugetropft. Die Mischung wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und Wasser zugegeben. Nach Trennung der Phasen wird die Benzollösung mit Wasser neutral gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung durch eine Silicagelsäule filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Aufnehmen des Rückstands in Diisopropylether fällt das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Diisopropyletherlösung aus. Das Titelhydrochlorid wird in 87,5%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt 84 bis 89ºC.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;F&sub2;NO&sub2;
C 71,77; H 7,31; F 8,11; N 5,98 %;
gefunden: C 71,88; H 7,50; F 8,28; N 5,83 %.

Präparat 3

4-Acetyl-4-hydroxy-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperidinhydrochlorid

Eine Lösung von 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan (untenstehendes Beispiel 14) in 100 ml 2,8 molarer Natronlauge wird bei 80 bis 90ºC unter Argon gerührt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in Diisopropylether gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Diisopropyletherlösung ausgefällt. Das Titelhydrochlorid wird in 61%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 62 bis 67ºC.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;F&sub2;NO&sub2;
C 71,29; H 7,02; F 9,81; N 3,61 %;
gefunden: C 71,27; H 7,18; F 9,63; N 3,80 %.

Präparat 4

4-Methylen-2-oxa-3-n-propyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan

(a) 8-Benzyl-3-n-butyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan
21,5 g 1-Benzyl-4-ethinyl-4-hydroxpiperidin werden unter Ruckfluß mit 12,9 g n-Butylisocyanat in Gegenwart von 0,4 g wasserfreiem Kaliumacetat in 66 ml 2-Picolin unter Stickstoff 6 h gekocht. Nach Abziehen von 2-Picolin unter reduziertem Druck und Lösen des Rückstands in Benzol wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration auf einer Aluminiumoxidschicht wird die Benzollösung unter reduziertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus n-Hexan umkristallisiert, was die reine Titelsubstanz in 78,5%iger Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 57 bis 58ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;
C 72,58; H 8,33; N 8,91 %;
gefunden: C 72,55; H 8,53; N 9,06 %.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe können auf analoge Weise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
8-Formyl-4-methylen-2-oxo-3-phenyl-1-oxa-3,8-diazaspiro-[4,5]decan, Schmelzpunkt: 171-172ºC;
8-Benzyloxycarbony-4-methylen-2-oxo-3-phenyl-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 145 bis 146ºC;
4-Methylen-2-oxo-3-phenoxycarbonyl-3-phenyl-1-oxa-3,8diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt 208 bis 210ºC;
8-Benzyl-3-cyclohexyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 128 bis 130ºC (das Hydrogenfumaratsalz schmilzt bei 207 bis 208ºC);
8-Benzyl-3-ethyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro-4,5-decan, Schmelzpunkt: 103 bis 104ºC (Hydrogenmaleatsalz Schmelzpunkt: 184 bis 186ºC);
8-Benzyl-3-tert-butyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 116 bis 117ºC (Dihydrogencitratsalz Schmelzpunkt: 132 bis 133ºC);
8-Benzyl-4-methylen-2-oxo-3-phenyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 134 bis 135ºC;
8-Benzyl-3-isopropyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diszaspiro-[4,5]-decan, Schmelzpunkt: 96 bis 97ºC;
8-Benzyl-3-methyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro-[4,5]decanhydrogenmaleat, Schmelzpunkt: 210 bis 211ºC;
8-Benzyl-4-methylen-2-oxo-3-propyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 168 bis 171ºC;
(b) 3-tert-Butyl-4-methylen-2-oxo-8-phenoxycarbonyl-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Lösung aus 3,6 g Phenylchloroformiat in 5 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 6,3 g 8-Benzyl-3-tert-butyl-4-methylen-2-oxo-1- oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan in 30 ml Methylenchlorid unter Argon bei 0ºC unter Rühren zugetropft, das wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung mit 35 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 4 N Natronlauge extrahlert und mit Wasser neutal gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Nach Zugabe von n-Hexan zum Rückstand wird der feste Niederschlag abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch die Titelsubstanz in 82%iger Ausbeute erhalten wird, Schmelzpunkt: 125 bis 126ºC.
Analyse:
Berechhet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;
C 66,26; H 7,02; N 8,13 %;
gefunden: C 66,33; H 7,10; N 8,10 %.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe können die folgenden Verbindungen auf analoge Weise hergestellt werden:
3-Benzyl-8-benzyloxycarbonyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Öl;
8-Benzyloxycarbonyl-3-butyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 47 bis 48ºC;
8-Ethoxycarbonyl-3-methyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 121 bis 122ºC;
3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methylen-2-oxo-8-phenoxycarbonyl-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt 220 bis 222ºC;
3-Methyl-4-methylen-2-oxo-8-phenoxycarbonyl-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 118 und 119ºC; und
4-Methylen-2-oxo-8-phenoxycarbonyl-3-propyl-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5)decan, Schmelzpunkt: 96 bis 98ºC.
(c) 4-Methylen-2-oxo-3-n-propyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan
Eine Suspension, die 0,5 g 10 Gew.% Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 5 ml Wasser enthält, wird zu der Lösung von 5,0 g 8-Benzyloxycarbonyl-4- methylen-2-oxo-3-n-propyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan in 45 ml Methanol bei 0ºC unter Argon unter Rühren zugegeben. Zu dieser Mischung wird 1 ml 45,8%ige wäßrige Hydrazinlösung gegeben und die Reaktionsmischung 10 bis 15 min unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen und der rohe Eindampfrückstand aus Benzol umkristallisiert, was die Titelverbindung in 95%iger Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 96 bis 97ºC.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe können die folgenden Verbindungen in analoger Weise hergestellt werden:
3-Ethyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC;
3-Isopropyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 151 bis 152ºC;
4-Methylen-3-(1-naphthyl)-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 208 bis 209ºC;
3-Butyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Öl;
4-Methylen-2-oxo-3-phenyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 185 bis 186ºC;
3-tert-Butyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 138 bis 139ºC;
3-Heptyl-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 139 bis 140ºC;
3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt 190 bis 191ºC;
3-Benzyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decan, Schmelzpunkt: 77 bis 79ºC;
3-Heptyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Öl;
3-Decyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Öl;
3-Cyclohexyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 141 bis 142ºC;
3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 107 bis 109ºC.

Präparat 5

3,4-Dimethyl-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid
Eine Lösung aus 5,44 g 8-Benzyl-3-methyl-4-methylen-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan (Aus Präparat 4 (a)) in 40 ml N Salzsäure wird in Gegenwart von 5,4 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht ist. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat auf ein Volumen von etwa 10 ml unter reduziertem Druck eingedampft und 40 ml Aceton zugegeben. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung in 87%iger Ausbeute erhält, Schmelzpunkt 272 bis 274ºC.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;
C 53,98; H 8,05; N 13,99 %;
gefunden: C 54,16; H 8,15; N 14,20 %.

Beispiel 1

1-oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Mischung, enthaltend 8,4 g 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-3,8- diazaspiro[4,5]decan, 22,4 g 4-4-Bis(4-fluorphenyl)butylchlorid, 16,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,3 g Kaliumjodid in 90 ml Methylisobutylketon, wird unter Rückfluß und Rühren 8 h gekocht, dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Benzol und Wasser zum Rückstand wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat zur Eluierung gereinigt. Die Eluate werden kombiniert, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert, was die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub2;
C 71,34; H 7,10; F 8,36; N 6,16 %;
gefunden: C 71,50; H 7,23; F 8,28; N 6,07 %

Beispiel 2

1-Oxo-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Mischung, enthaltend 10,3 g 1-Oxo-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-3,8- diazaspiro[4,5]decan, 16,2 g 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid und 11,2 ml Triethylamin in 100 ml Methylisobutylketon wird unter Argon und Rühren 2,5 h unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung und Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Klärung durch Aktivkohle aus Hexan und dann aus Diisopropylether umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung in 31,8%iger Ausbeute erhält, Schmelzpunkt: 100 bis 101ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub2;
C 72,61; H 6,62; F 4,99; N 7,36 %;
gefunden: C 72,8; H 6,54; F 5,22; N 7,53 %

Beispiel 3

1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-8-(3,3-diphenylpropyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan-hydrogenmaleat
Eine Mischung, enthaltend 7.9 g 1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-3,8- diazaspiro[4,5]decan, 26 g 3,3-Diphenyl-1-tosyloxypropan und 7,4 g wasserfreies Natriumcarbonat in 100 ml Methylisopropylketon, wird unter Stickstoff 5 h lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck wird Wasser zum Rückstand gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst und das Titelsalz durch Zugabe einer etherischen Lösung von Maleinsäure ausgefällt, Schmelzpunkt: 168 bis 170ºC.
Die Base kann aus dem obigen Salz durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung (Natronlauge) freigesetzt werden.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;
C 76,89; H 7,74; N 7,17 %;
gefunden: C 76,95; H 7,89; N 7,24 %.

Beispiel 4

1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid
5,5 g 1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan werden in 11 ml Ameisensäure gelöst, und nach Zutropfen von 100 ml einer 3 Mol/l Salzsäure zur Lösung unter Rühren wird die Reaktionsmischung weitere 30 min gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was das Titelhydrochlorid in 97,2%iger Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 109 bis 111ºC. Die Base wird durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung zum Hydrochlorid freigesetzt, in Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumchlorid getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt die Base bei 89 bis 90ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
C 71,54; H 8,48; F 6,66; N 4,91%;
gefunden: C 71,54; H 8,31; F 6,73; N 4,99 %.

Beispiel 5

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-1-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Mischung, enthaltend 8,14 g 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy- 4-methyl-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan und 0,8 g p- Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Xylol, wird unter Rühren gekocht, während das in der Reaktion gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie mitverfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung abgekült, durch Zugabe von 5 Gew.% wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, dann die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus Ethanol wird das reine Titelprodukt in 92,4%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 134 bis 135ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub2;
C 67,93; H 7,52; CI 9,12; N 7,20 %;
gefunden: C 67,88; H 7,65; Cl 9,25; N 7,11 %.

Beispiel 6

1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(3-phenylpropyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Lösung von 7,5 g 4-Ethinyl-4-methylcarbamoyloxy-1-(3- phenylpropyl)piperidin in 100 ml einer ethanolischen Natriumethoxidlösung einer Konzentration von 0,09 Mol/l wird unter Argon 3 bis 4 h unter Ruckfluß gehalten. Nach Abkühlung und Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zur Reaktionsmischung wird der größere Teil des Alkohols unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Hexan wird die Titelverbindung in 68%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 35 bis 36ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;
C 71,97; H 8,05; N 9,33 %;
gefunden: C 71,88; H 8,19; N 9,52 %.

Beispiel 7

1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-phenyl-8-(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Mischung, enthaltend 6,2 g 4-Acetyl-4-hydroxy-1-(2-phenylethyl)piperidin, 2 ml Triethylamin und 11 ml Phenylisocyanat in 20 ml Xylol wird unter Argon 6 h unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung und Verdünnung mit Xylol wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rohprodukts aus Ethanol unter Klärung durch Aktivkohle wird das Titelprodukt in 49,4%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 137 bis 138ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;
C 75,83; H 6,94; N 8,04 %;
gefunden: C 76,00; H 6,97; N 8,15 %.

Beispiel 8

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4- Chlorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid
10,7 g 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8- diazaspiro[4,5]decan (hergestellt unter Verwendung des in Präparat 5 beschriebenen Verfahrens und unter Einsatz des geeigneten Ausgangsmaterials aus Präparat 4 (a)) werden mit 13,2 g 2-(4-Chlorphenyl)ethylbromid, 8,2 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat und 0,7 g Kaliumjodid in 110 ml Methylisobutylketon unter Stickstoff und Rühren 6 h lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Zugabe von Wasser zum Rückstand wird die Mischung mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird die Benzollösung durch eine Aluminiumoxidschicht filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Hexan wird die Base in das Hydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Diisopropyletherlösung umgewandelt. So wird das Titelhydrochlorid in 58,4%iger Ausbeute mit einem Zersetzungspunkt von 310 bis 315ºC erhalten.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;
C 63,93; H 7,68; Cl 8,71; N 6,88 %;
gefunden: C 65,10; H 7,53; Cl 8,60; N 7,00 %.
Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe können die folgenden Verbindungen in analoger Weise zu den in den Beispielen 1 bis 3 oder 8 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 119 bis 120ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-phenyl-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 134 bis 135ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-8-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 280 bis 282ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 125 bis 126ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-phenyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 145 bis 147ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-8-(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 121 bis 122ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 90 bis 92ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 118 bis 119ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 90 bis 91ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 106 bis 107ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 101 bis 102ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 74 bis 75ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 111 bis 112ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 103 bis 104ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-phenyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 125 bis 126ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-propyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 78 bis 79ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-methylen-8(2- phenylethyl)-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 114 bis 115ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 81 bis 82ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan-hydrogenmaleat, Schmelzpunkt: 106 bis 107ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 121 bis 122ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 70 bis 71ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl]ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 118 bis 119ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl]ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 104 bis 105ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 83 bis 84ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 278 bis 280ºC; und
1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 93 bis 94ºC.

Beispiel 9

1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-(1-naphthyl)-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
9,9 g 4-Ethinyl-4-hydroxy-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin werden mit 7,0 ml 1-Naphthylisocyanat unter Argon erhitzt. Eine heftige exotherme Reaktion tritt auf. Die Temperatur wird zwischen 170ºC und 180ºC durch externe Kühlung 1 Stunde gehalten. Nach Abkühlung und Lösung des festen Rückstands in Chloroform wird die Lösung durch eine Aluminiumoxidschicht filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Ethanol wird die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 160 bis 161ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub2;
C 74,98; H 6,05; F 4,56; N 6,73 %;
gefunden: C 75,10; H 6,25; F 4,37; N 6,55 %.

Beispiel 10

1-Oxo-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan
3,3 g n-Butylisocyanat, gelöst in 11 ml Benzol, werden portionsweise zu einer leicht kochenden Suspension, die 11 g 4-Ethinyl-4-hydroxy-1-[4,4- bis(4-fluorphenyl)butyl]piperidin und 0,09 g Natriummethoxid in 45 ml Benzol enthält, unter Argon und Rühren gegeben, dann wird die Mischung weitere 3 bis 4 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Diisopropylether wird die Titelverbindung in 79,5%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 94 bis 95ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub2;
C 71,77; H 7,31; F 8,11; N 5,98 %;
gefunden: C 71,98; H 7,40; F 8,24; N 6,13 %.

Beispiel 11

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan
13,2 g 4-Ethinyl-4-hydroxy-1-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]peridin werden mit 6,5 g n-Butylisocyanat in 40 ml 2-Picolin in Gegenwart von 0,2 g wasserfreiem Kaliumacetat unter Argon 6 h lang am Rückfluß gehalten. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Lösen des Rückstands in Benzol wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird durch eine Aluminiumschicht filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Hexan wird die Titelverbindung in 74,5%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 86 bis 87ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;
C 66,19; H 7,50; Cl 9,77; N 7,72 %;
gefunden: C 66,23; H 7,57; Cl 9,90; N 7,64 %.
Die folgenden Verbindungen können auf analoge Weise wie durch die in den Beispielen 9, 10 oder 11 beschriebenen Verfahren unter Einsatz geeigneter Ausgangsstoffe hergestellt werden.
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-propyl-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 82 bis 83ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-methylen-8-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 106 bis 107ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-(1-naphthyl)-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 127 bis 128ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 90 bis 92ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan-hydrogenmaleat, Schmelzpunkt: 121 bis 122ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-methylen-8-[2-(4- chlorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 292 bis 295ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 152 bis 153ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-propyl-8-(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 97 bis 98ºC; und
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 91 bis 92ºC.

Beispiel 12

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid
3 ml Butylamin, gelöst in 3 ml Benzol, werden zu einer Lösung von 8,3 g 1-3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-8- azaspiro[4,5]decan in 17 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zugetropft. Inzwischen steigt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 38 bis 45ºC an. Danach wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 16 h gerührt, dann unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Aufnahme des Rückstands in wasserfreiem Ether wird das Titelhydrochloridsalz durch Zugabe von etherischer Hydrochloridlösung ausgefällt. Das Titelsalz wird in 87%iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 218 bis 221ºC.
Die Base wird aus dem Hydrochlorid durch Zugabe von Ammoniumhydroxidlösung erhalten.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
C 69,11; H 7,46; F 7,81; N 9,86 %;
gefunden: C 69,20; H 7,50; F 7,64; N 9,72 %.

Beispiel 13

1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8,8-bis(3-phenylpropyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan-8-iumjodid
6,0 g 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-(3-phenylpropyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan werden mit 5,4 g 3-Phenylpropyliodid in 60 ml Methylisobutylketon und Stickstoff 4 h refluxiert, dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Hexan zum Rückstand wird der feste Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung in 86%iger Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 219 bis 220ºC.

Beispiel 14

1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-8- azaspiro[4,5]decan-hydrogenmaleat
Eine Lösung von 16,0 g 1-[4-4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-butylcarbamoyloxy-4-ethinylpiperidin in 90 ml wasserfreiem Dioxan wird durch trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff bei 15 bis 20ºC gesättigt, dann wird die Reaktionsmischung über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird bei 40 bis 50ºC unter reduziertem Druck abgezogen. Nach Zugabe von Wasser zum Rückstand wird die Base mit Natriumhydrogencarbonat freigesetzt und in Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Nach Auflösung des Rückstands in Ethylacetat wird die Lösung durch eine Silicagelsäule filtriert und die so erhaltene Lösung unter reduziertem Druck eingedampft. Nach Aufnahme des Rückstands in Aceton wird das Titelhydrogenmaleatsalz durch Mäleinsäure ausgefällt. Das Titelsalz wird in 55%iger Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt: 149 bis 150ºC.
Analyse der Base:
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO&sub3;
C 69,72; H 6,09; F 9,19; N 3,39 %;
gefunden: C 69,85; H 6,17; F 9,35; N 3,12 %.

Beispiel 15

1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-(2-phenylethyl)-3,8- diazaspiro[4,5]decan
Eine Lösung, enthaltend 9,1 g 4-Acetyl-4-methyl-carbamoyloxy-1-(2- phenylethyl)piperidin und 0,5 g Natriummethoxid in 100 ml Methanol wird unter Argon 4 bis 5 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wird das Natriummethoxid durch Zugabe von wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt, die Mischung mit Wasser verdünnt und Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Filtration wird das erhaltenene Präzipitat aus Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung in 72,1%iger Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 184 bis 185ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;
C 67,08; H 7,95; N 9,20 %;
gefunden: C 67,11; H 7,90; N 9,03 %.

Beispiel 16

1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid
Eine Lösung von 6,1 g 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan in 120 ml 0,2 molarer Salzsäure wird 10 min lang am Rückfluß gehalten und dann auf ein Volumen von 70 ml unter reduziertem Druck eingedampft. Die Mischung wird 30 min lang auf 1 bis 5ºC gekühlt, dann wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet, was das Titelhydrochlorid in 98%iger Ausbeute ergibt, Zersetzung bei 295ºC.
Die Base wird aus dem Hydrochlorid durch Zugabe wäßriger Ammoniumhydroxidlösung freigesetzt.
Analyse für die Base:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;FN&sub2;O&sub3;
C 69,32; H 6,83; F 4,77; N 7,03 %;
gefunden: C 69,40; H 6,64; F 4,85; N 7,16 %.
Die folgenden Verbindungen können auf analoge Weise unter Verwendung der in den Beispielen 12 oder 16 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe hergestellt werden:
1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 197 bis 198ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 189 bis 190ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Zersetzung bei 286 bis 288ºC;
1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 220 bis 223ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 177 bis 179ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-3-isopropyl-4-methyl-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 157 bis 158ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-phenyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 274 bis 276ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5)decan, Schmelzpunkt: 155 bis 156ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-propyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 248ºC; die Base schmilzt bei 138 bis 139ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 235 C;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-(1-naphthyl)-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 180 bis 182ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt 128 bis 129ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-(1-naphthyl)-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 288 bis 290ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan, Schmelzpunkt: 139 bis 140ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 258 bis 260ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-3-isopropyl-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 251 bis 253ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 218 bis 220ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-propyl-8-[4,4-bis(4- fluorphenyl)butyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 134 bis 136ºC;
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-phenyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 346 bis 350ºC;
1-Oxa-2-oxo-3-(3,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4- chlorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Zersetzung bei 310 bis 315ºC; und
1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 130 bis 132ºC.
Nicht beschränkende Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, schließen ein:

a) Herstellung von Tabletten

50,0 g Wirkstoff werden zusammen mit 92 g Lactose, 40 g Kartoffelstärke, 4 g Polyvinylpyrrolidon, 6 g Talk, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloidalem Siliciumdioxid (Aerosil) und 6 g Ultramylopektin gemischt, und nach Naßgranulierung wird das erhaltene Produkt zu Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 50 mg Wirkstoff gepreßt;

b) Herstellung von Dragees

Die wie oben beschrieben hergestellten Tabletten werden in einer an sich bekannten Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker und Talk, überdeckt. Die Dragees werden unter Verwendung einer Mischung aus Bienenwachs und Carnaubawachs poliert. Jedes Dragee wiegt 250 mg;

c) Herstellung von Kapseln

100 mg Wirkstoff, 30 g Natriumlaurylsulfat, 280 g Stärke, 280 g Lactose, 4 g kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil) und 6 g Magnesiumstearat werden miteinander innig gemischt und nach Sieben wird die erhaltene Mischung in Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt von jeweils 20 mg Wirkstoff gefüllt;

d) Herstellung von Suppositorien

30,0 mg Wirkstoff werden mit 60,0 mg Lactose innig gemischt. Gleichzeitig werden 1910,0 mg Suppositoriumbase (z.B. Witepsol 4) zur Schmelze gebracht (alle Gewichtsangaben sind für ein Suppositorium berechnet), auf 35ºC abgekühlt und die Mischung aus Wirkstoff und Lactose unter Verwendung eines Homogenisators dort hineingemischt. Das erhaltene Produkt wird in gekühlte konische Formen gegossen. Jedes Suppositorium wiegt 2000 mg.

e) Herstellung einer Suspension

Komponenten in 100 ml Suspension:
Wirkstoff 1,00 g
Natriumhydroxid 0,26 g
Zitronensäure 0,30 g
Nipagin (Methyl-4-hydroxybenzoat-Natriumsalz 0,10 g
Carbopol 940 (Polyacrylsäure) 0,30 g
96% Ethanol 1,00 g
Himbeeraroma 0,60 g
Sorbitol (70%ige wäßrige Lösung) 71,00 g
Destilliertes Wasser zur Injektion auf 100,00 ml
"Aerosil", "Witepsol", "Nipagin" und "Carbopol" sind Warenzeichen.
Nach Zugabe von Carbopol in kleinen Portionen zur Lösung von Nipagin und Zitronensäure in 20 ml destilliertem Wasser unter kräftigem Rühren wird die erhaltene Lösung 10 bis 12 h stehen gelassen. Anschließend wird die oben angegebene Natriumhydroxidmenge, gelöst in 1 ml destilliertem Wasser, die wäßrige Sorbitollösung und schließlich die ethanolische Himbeeraromalösung unter Rühren zugetropft. Der Wirkstoff wird in kleinen Portionen dieser Mischung zugesetzt und unter Verwendung eines eingetauchten Homogenisators suspendiert. Schließlich wird die Suspension auf 100 ml durch Zugabe von hinreichend destilliertem Wasser aufgefüllt und die sirupartige Suspension durch eine Colloidmühle geführt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

X ein Sauerstoffatom oder eine NR-Gruppe darstellt, wobei

R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl- oder carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl- C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkylgruppe darstellt, welche wahlweise am aromatischen Ring mit einem oder mehreren Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen substituiert sind;

R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe darstellen, oder wenn X eine NR-Gruppe ist, eine Gruppe von R¹ und R² außerdem eine Hydroxylgruppe und die andere außerdem eine Methylgruppe darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxylgruppen, darstellt;

Ph eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Hydroxyl- oder Trihalomethyl-Gruppen ist; und

n 1, 2 oder 3 ist;

und deren optische Isomere und Mischungen und alle ihre Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.

2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, welche umfaßt:

1-Oxa-2-oxo-3-tert-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan,

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan,

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan,

1-Oxa-2-oxo-4-methylen-3-phenyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-3,8- diazaspiro[4,5]decan,

1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3-propyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 3,8-diazaspiro[4,5]decan,

1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-8- azaspiro[4,5]decan,

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]-3,8-diazaspiro[4,5]decan und

1-Oxa-2-oxo-3-ethyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]3,8-diazaspiro[4,5]decan

und alle ihre optischen Isomere und Mischungen und ihre Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Zusatzstoff.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, welches umfaßt:

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X eine NR-Gruppe ist, Umsetzung eines 2-Oxo-3,8-diazaspiro[4,5]decan-Derivats der Formel (II)

worin R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Phenylalkan-Derivat der Formel (III)

worin R³, Ph und n wie in Anspruch 1 definiert sind sind Y ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe darstellt; oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe sind, Umsetzung eines 4-Ethinyl-4-hydroxypiperidin-Derivats der Formel (IV)

worin R³, Ph und n wie oben definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R-NCO, worin R wie oben definiert ist, und entweder

(α) für Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom ist, Cyclisierung des wie oben hergestellten 4-Carbamoyloxy-4-ethinylpiperidin-Derivats der Formel (V) in einem sauren Medium

wobei R, R³, Ph und n wie oben definiert sind, und Umsetzung des resultierenden Salzes der Formel (VI)

worin R, R³, Ph und n wie oben definiert sind, mit Wasser;

oder

β) für Verbindungen, in denen X eine NR-Gruppe ist, Cyclisierung der wie oben definierten und hergestellten Verbindung der Formel (V) in einem basischen Medium;

oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie in Verfahren (b) (α) oben definiert sind, Cyclisierung eines 4-Carbamoyloxy-4- ethinylpiperidin-Derivats der obigen Formel (V), in einem saurem Medium und Umsetzung des erhaltenen Salzes der obigen Formel (VI) mit Wasser;

oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie in obigem Verfahren (b) (β) definiert sind, Cyclisierung eines 4-Carbamoyloxy-4- ethinylpiperidin-Derivats der obigen Formel (V) in Gegenwart einer Base;

oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine NR- Gruppe ist und eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine Hydroxygruppe und die andere eine Methylgruppe ist, Umsetzung eines 4-Acetyl-4-hydroxypiperidin-Derviats der Formel (VII)

worin R³, Ph und n wie oben definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel R-NCO; wobei R wie oben definiert ist, und Cyclisierung der so gebildeten Verbindung der Formel (VIII)

worin R, R³, Ph und n wie oben definiert sind;

oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie in obigem Verfahren (e) definiert sind, Cyclisierung eines 4-Acetyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivats der obigen Formel (VIII);

gefolgt, falls gewünscht oder erforderlich,

von Umsetzung einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom ist und R¹ und R² zusammen eine Methylengruppe sind, mit einem Amin der Formel R-H&sub2;, wobei R wien oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, in der X eine NR-Gruppe ist und eine Gruppe aus R¹ und R² eine Hydroxylgruppe und die andere eine Methylgruppe ist;

und/oder, falls gewünscht oder erforderlich,

Umwandlung einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1,

und/oder falls gewünscht oder erforderlich,

Umsetzung einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I) mit einer Säure zum Erhalt ihres Säureadditionssalzes und/oder Behandlung eines Salzes einer wie oben hergestellten Verbindung der Formel (I) mit einer Base zur Freisetzung der Baseform und/oder Umwandlung einer so hergestellten Verbindung der Formel (I) in ihr quaternäres Ammoniumsalz.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, Verfahren a), dadurch gekennzeichnet, daß Y entweder ein Chlor- oder Bromatom oder eine p- Toluolsulfonyloxygruppe ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, Verfahren (b) (β) dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion als Einstufenreaktion ohne Abtrennung der Verbindung der Formel (V) ausgeführt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 4, Verfahren e), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin am Siedepunkt der Reaktionmischung durchgeführt wird.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hypoxischen Hirnschäden bei Säugetieren.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Inhibierung der Calciumaufnahme bei Säugetieren.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, umfassend die Mischung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder guaternären Ammoniumsalze gemäß Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Zusatzstoff.