SE459176B - Aspartam-syntes - Google Patents

Description

459 176 skyddande reaktionen företas i närvaro av stark syra (U.S.P. 4.071.511) eller i närvaro av hydroxylamin (U.S.P_ 4.021.418). l synpunkt, dyra rea- -grupp och hydrolys av ester- Dessutom är den så erhållna produkten då den är blandad med avsevärda mängder biprodukter.

Fastän dessa processer anses lämpliga ur industriel har flera olägenheter påpekats såsom låga utbyten, gens, förestring av beta-karboxi eller peptidbindningar. inte ren, Det är därför nödvändigt att efteråt rena produkten med därav följande ökning av tillverkningskostnaderna.

Dessutom är det känt att en blandning av alfa- och beta-is0me- rer bildas under förfarandet för framställning av aspartam, och därför behövs ytterligare ett steg för uppdelning av alfa- och beta-isomererna emedan beta-isomeren inte har sötnings- egenskaper.-Detta leder till en ytterligare ökning av till- verkningskostnaden.

Det har nu oväntat upptäckts ett nytt och mycket enkelt för- farande, som inte företer de ovan nämnda olägenheterna.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahàlles ett förfarande för borttagande av N-formylgruppen fràn L-aspartyl-L-fenyla1a- ninmetylestern i vilken aminogruppen i aspartyldelen skyddas av formylgruppen, vilket förfarande gör det möjligt att samti- digt skilja den önskade alfa-isomeren fràn beta-isomeren.

Föreliggande uppfinning avser närmare bestämt ett förfarande för framställning av aspartam vid vilket förfarande fosfor- syra och en lägre alkylalkohol sättes till den reaktionsbland- ning innehållande N-formyl-alfa-L-aspartyl- och beta-L-aspar- tyl-L-fenyl-alaninmetylester som erhållits genom kondensation mellan N-fQrmyl-L-asparaginsyraanhydrid och L-fenyl-alanin- metylester. Endast en av de resulterande deformylerade isomerföreningarna, dvs. alfa-L-aspartyl-L-fenyl- 459 176 alaninmetylester, utfälles som svàrlösligt fosfat.

Det spontant separerade alfa-isomerfosfatet uppsamlas genom filtrering och omvandlas till fri aspartam genom behandling med en bas.

Borttagandet av formylgruppen direkt i kondensationsbland- ningen undviker isoleringen av N-formylaspartam och reducerar produktionskostnaderna.

Det industriella förfarandet för framställning av alfa~L- -aspartyl-L-fenylalaninmetylester förenklas dessutom av föreliggande uppfinning; det behövs inget särskilt steg för separering av den önskade peptiden från den beta-isomer som bildats vid kondensationen, då endast aspartamfosfat kris- talliserar från reaktionsblandningen efter slutförande av 4 avskyddandet.

Den milda syrahydrolysen i vàrt förfarande förebygger att peptidbindningen klyves och undviker avlägsnandet av alkoholdelen fràn estern eller förestringen av den fria beta-karboxylgruppen.

Slutligen undviker de betingelser som används i förelig- gande uppfinning bildningen av den oönskade biprodukten diketopiperazin. Med avseende pà de experimentella betingel- serna utgöres den kondensationsblandning, vari N-deformyle- ringen direkt genomföres, av ett organiskt lösningsmedel och en organisk syra, företrädesvis etylacetat eller dikloretan och ättiksyra.

Den fosforsyra som användes vid förfarandet enligt förelig- gande uppfinning har en procentkoncentration i vatten varie- rande fràn 50% till 99%, företrädesvis 85%.

Den fosforsyra som användes är en blandning av fràn 1,2 till 5 459 176 mol per mol N-formylaspartam som skall deformyleras.

Beträffande alkoholen som tillsättes tillsammans med fosfor- syran till reaktionsblandningen, har den frán en till fyra kolatomer och är företrädesvis metylalkohol. Deformyleringen genomföres vid en temperatur av från rumstemperatur till 60°C, under från 4 till 12 timmar.

Den önskade rena föreningen uppsamlas som dess fosfat från reaktionsproduktblandningen genom kylning av reaktionsbland- ningen efter reaktionens slutförande.

Det sålunda erhållna aspartamfosfatet omvandlas till fri aspartam genom neutralisering av fosfatet med användning av en bas såsom natriumkarbonat vattenlösning. , natriumhydroxid eller ammoniak i Den föreliggande uppfnuungaaomfattar en kommersiellt mycket användbar process för framställning av aspartam, föreliggande uppfinningen den önskade rena peptid ställas genom eliminering av två steg, då enligt den en kan fram- isolering av N-formyl- aspartam och separeríng av alfa- och beta-isomerer, med isole- ringsutbyten som är högre än de som erhållits med förfaranden enligt den konventionella tidigare tekniken.

Uppfinningen belyses vidare genom följande exempel.

Exempel l Till en lösning av 100 g N-formyl-alfa,beta-L-aspartyl-L- -fenylalanínmetylester (alfa/beta-isomer förhållande 8:2) i 160 ml dikloroetan och 40 ml ättiksyra, sattes 360 ml metyl- alkohol och 35,2 ml 85 procentig vattenlösning av fosforsyra vid rumstemperatur. ' Blandningen upphettades till 40°C under åtta timmar och kyldes sedan. 459 176 Alfa-L-aspartyl-L- fenylalaninmetylesterfosfatet som utkris- tallíserade uppsamlades genom filtrering och torkades.

Utbyte 85% (pà basis av N-formylaspartam).

Exemgel 2 51 g alfa-L-aspartyl-L-fanylalaninmetylesterfosfat löstes i 300 ml vatten. Den erhållna lösningen justerades till pH 5,2 med 20 procentig vattenlösning av Na0H, omrördes under en tim- me vid rumstemperatur, kyldes och ufifälld fri aspartam uppsamlades genom filtrering. 27,9 g ren förening erhölls i 75 procentigt utbyte, smp. yl 233-235°c (sönaeraelning), /æ/DÜ = + 33,2 (c=1, ättiksyra), ' Exemgel 3 Till en lösning av 100 g N-formyl-alfa,beta-L-aspartyl-L- -fenylalaninmetylester (alfa/beta-isomer förhållande 8:2) i 380 ml etylacetat och 40 ml ättiksyra sattes 400 ml metyl- alkohol och 70,4 ml 85 procentig vattenlösning av fosforsyra.

Genom att förfara som i exempel l erhölls aspartamfosfat i 90 procentigt utbyte.

Exemgel 4 Genom att förfara som i exempel l, men använda fosforsyra 99 procentig i stället för 85 procentig, erhölls aspartamfosfat i 75 procentigt utbyte.

Exemgel 5 Genom att förfara som i exempel l, men använda vattenlösning av fosforsyra 50% i stället för 85%, erhölls aspartamfosfat i 65 procentigt utbyte.

Claims (2)

1. 459 176 PÅTENTKRAV l. Förfarande för framställning av N-L-alfa-aspartyl-L-fenyl- alanin-l-metylester (aspartam), k ä n n e t e c k n a t av att den råa blandningen av alfa- och beta-ísomerer av N-formyl-L-aspartyl-L-fenyl-alanin-metylester, som erhållits genom kondensation mellan N-formyl-L-asparginsyraanhydrid och L-fenylalaninmetylester, löst i ett organiskt lösningsmedel, sásom etylacetat eller dikloretan, och i närvaro av ättiksyra, behandlas vid en temperatur av från rumstemperatur till 60°C, under en tid av fràn 4 till 12 timmar, med fosforsyra i en koncentration mellan 50 och 99% i vatten, företrädesvis 85%, vilket motsvarar en mängd av från 1,2 till 5 mol per mol N-skyddad aspartam som skall deformyleras, och med en lägre alkylalkohol för erhållande av det svárlösliga aspartamfos- fatet, vilket uppsamlas genom filtrering, löses i vatten och därefter neutraliseras med användning av en oorganisk bas, att ge den önskade rena, för fria aspartamen i goda utbyten.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att den lägre alkylalkoholen innehåller från l till 4 kol- atomer och företrädesvis är metylalkohol.