NL8401674A - Werkwijze voor de bereiding van aspartaam. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van aspartaam. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8401674A NL8401674A NL8401674A NL8401674A NL8401674A NL 8401674 A NL8401674 A NL 8401674A NL 8401674 A NL8401674 A NL 8401674A NL 8401674 A NL8401674 A NL 8401674A NL 8401674 A NL8401674 A NL 8401674A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- aspartame
- methyl ester
- phosphoric acid
- process according
- aspartyl
- Prior art date
Links
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 title claims description 22
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 title claims description 21
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 title claims description 21
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 title claims description 21
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N (3s)-3-formamido-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- -1 N-protected L-aspartic anhydride Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OPHMCBWUQRAKEO-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-formamido-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](NC=O)CC1=CC=CC=C1 OPHMCBWUQRAKEO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
t 843059/vdV/cd
Titel: Werkwijze voor de bereiding van aspartaam.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van aspartaam, d.w.z. a-L-aspartyl-L-fenyl-alaninemethylester. Aspartaam bezit zoeteigenschappen zoals rietsuiker en bietwortelensuiker en wordt als zoetmiddel ge-5 bruikt in voedingsmiddelen en dranken zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.492.131.
Aspartaam is een dipeptideen wordt als zodanig gevormd met een amidebinding tussen een geaktiveerde carboxylgroep van een aminozuur en de aminogroep van een ander aminozuur. Om 10de condensatiesnelheid en de opbrengst van de condensatie te vergroten is aktivering noodzakelijk. Het gewenste zuivere peptide vereist de bescherming van alle andere niet aan de pepti-debindingsvorming deelnemende funktionele groepen. Tenslotte worden de beschermende groepen verwijderd.
Aspartaam kan bereid worden door reaktie van N-beschermd L-asparaginezuuranhydride met L-fenyl-alaninemethylester. Dit geeft een mengsel van N-beschermd α-L-aspartyl- en β-L-aspartyl-L-fenylalaninemethylester dat de verwijdering van de N-bescher-mende groep van de verbinding vereist gevolgd door scheiding 20 van de twee isomeren.
De N-beschermende groepen zijn de gewoonlijk in de pep-tidechemie gebruikte N-beschermende groepen zoals/benzyloxy-carbonyl- en formylgroep. Het is zeer algemeen bekend dat de reaktie om deze N-beschermende groepen te verwijderen gecompli-25 ceerd is daar de splijting van peptidebindingen plaats vindt onder gelijktijdige vorming van ongewenste nevenprodukten^zoals diketopiperazine.
De reaktie voor de verwijdering van de N-beschermende groep uitgevoerd volgens de algemeen bekende werkwijzen worden 30 uitgevoerd in tegenwoordigheid van een sterk zuur (Amerikaans octrooischrift 4.071.511) of in aanwezigheid van hydroxylamine (Amerikaans octrooischrift 4.021.418). Hoewel deze werkwijzen vanuit industrieel oogpunt gezien geschikt geacht worden, bezitten zij verschillende nadelen zoals lage opbrengsten, zure 35 reaktiemiddelen, verestering van een α-carboxygroep en .hydrolyse van ester- of peptidebindingen. Bovendien is het aldus verkregen produkt niet zuiver daar het gemengd is met aanzienlijke 8401674 -2-
• I
hoeveelheden nevenprodukten.
Het is derhalve noodzakelijk om daarna het produkt te zuiveren onder de daarmee samenhangende toename van de berei-dingskosten.
5 Bovendien is bekend dat tijdens de werkwijze voor het bereiden van aspartaam een mengsel van o(- en p-isomeren gevormd wordt en derhalve nog een andere trap nodig is voor het scheiden van de <K~ en p-isomeren daar het p-isomeer geen zoetmakende eigenschappen bezit. Dit leidt tot een verdere toename van de 10 bereidingskosten.
Verrassenderwijze is nu een nieuwe en zeer eenvoudige werkwijze gevonden die de bovengenoemde nadelen niet bezit.
Volgens de onderhavige 'uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het verwijderen van de N-formylgroep van de L-aspar-15 gyl-L-fenylalaninemethylester waarvan de aminogroep van de aspartylrest beschermd wordt door de formylgroep, welke werkwijze het mogelijk maakt om gelijktijdig het gewenste <f-isomeer van het 'Py-isomeer te scheiden.
Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding een werk-2Q wijze voor het bereiden van aspartaam die gekenmerkt is door toevoegen van fosforzuur en een lagere alkylalcohol aan het reaktiemengsel dat N-formyl -L-aspartyl- en tyL-aspartyl-L-fenylalaninemethylester bevat, verkregen door condensatie van N-formyl-L-asparaginezuuranhydride en L-fenylalaninemethyles-25 ter. Slechts één van de verkregen gedeformyleerde isomere verbindingen d.w.z. o^-L-aspartyl-L-fenylalaninemethylester slaat neer als het slecht oplosbare fosfaat.
Het spontaan afgescheide O^-isomeerfosfaat wordt afgefiltreerd en omgezet in het vrije aspartaam door behandeling met 30 een base.
De verwijdering van de formylgroep direkt uit het conden-satiemengsel vermijdt het isoleren van N-formylaspartaam en vermindert de bereidingskosten.
De industriële werkwijze voor het bereiden van <*i-L-aspar-35 tyl-L-fenylalaninemethylester wordt verder vereenvoudigd doof de onderhavige uitvinding daar het niet noodzakelijk is een afzonderlijke trap toe te passen om het gewenste peptide van het tijdens de condensatie gevormde p-isome:er te scheiden, daar slechts aspartaamfosfaat uit het reaktiemengsel kristalliseert 40 na verwijderen van de beschermende groep.
8401674 « -3-
De milde zure hydrolyse van de werkwijze volgens de uitvinding voorkomt het splijten van de peptidebinding en voorkomt de verwijdering van de alcoholrest van de ester of verestering van de vrije '^rcarboxylgroep.
5 Tenslotte voorkomen de omstandigheden die gebruikt worden bij de werkwijze volgens de uitvinding de vorming van het ongewenste nevenprodukt diketopiperazine. Het condensatiemengsel waarin de N-deformylering direkt uitgevoerd wordt bestaat uit lOeen organisch oplosmiddel en een organisch zuur, bij voorkeur ethylacetaat of dichloorethaan en azijnzuur, zoals toegelicht zal worden bij de voorbeelden.
Het bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikte fos-forzuur kan een concentratie in water bezitten van 50% tot 1599%ibij voorkeur 85%.
Het fosforzuur wordt gebruikt in een hoeveelheid van 1,2 tot 5 molen per mol N-formylaspartaam dat gedeformyleerd moet worden.
20 De alcohol die tezamen met het fosforzuur aan het reaktie- mengsel toegevoegd wordt, bezit 1 tot 4 kool stof atomen en is bij voorkeur methylalcohol. De deformylering wordt uitgevoerd bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 60°C gedurende 4 tot 12 uren.
25 De gewenste zuivere verbinding wordt geïsoleerd als zijn fosfaat uit het reaktieproduktmengsel door afkoelen van het reaktiemengsel na beëindiging van de reaktie.
, Het aldus verkregen aspartaamfosfaat wordt omgezet in vrij aspartaam door neutraliseren van het fosfaat onder toepas- 30 sing van een base zoals natriumcarbonaat, natriumhydroxyde of ammoniak in een waterig oplosmiddel.
De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een industrieel zeer bruikbare werkwijze voor de bereiding van aspartaam daar, volgens de uitvinding, het gewenste zuivere peptide be- 35 reid kan worden onder achterwege laten van twee trappen, isolatie van N-f ormylaspartaam en scheiding van de of- en p-isomeren met isolatie-opbrengsten die hoger zijn dan die verkregen worden bij de bekende werkwijzen.
De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeel- 40 den.
Voorbeeld I.
Aan een oplossing van 100 g N-formyl-o(,p-L-aspartyl-L- 8401674 k -4- fenylalaninemethylester (a/g-isomeerverhouding 8:2) in 160 ml dichloorethaan en 40 ml azijnzuur werden bij kamertemperatuur 360 ml methylalcohol en 35,2 ml 85%'s waterig fosforzuur toegevoegd .
5 Het mengsel werd 8 uren op 40°C verwarmd en vervolgens afgekoeld.
Heta-L-aspartyl-L-fenylalaninemethylesterfosfaat dat uitkristalliseerde werd afgefiltreerd en gedroogd.
De oprengst bedroeg 85% op basis van het N-formylaspar- 10 taam,
Voorbeeld II.
51 g a-L-aspartyl-L-fenylalaninemethylesterfosfaat werd opgelost in 300 ml water. De verkregen oplossing werd ingesteld op pH 5,2 met 20%'s waterig natriumhydroxyde en 1 uur bij 15 kamertemperatuur geroerd, gekoeld en het neergeslagen vrije aspartaam afgefiltreerd.
Verkregen werden 27,9 g zuivere verbinding met een opbrengst Van 73%, smeltpunt 233-235¾ (ontleding), /a/j^ = + 33,2 (c=l, azijnzuur).
20Voorbeeld III.
Aan een oplossing van 100 g N-formyl-a,β-L-aspartyl-L-fenylalaninemethylester (α/β-isomeerverhouding 8:2) in 380 ml ethylacetaat en 40 ml azijnzuur werden 400 ml methylalcohol en 70,4 ml 85%'s waterfosforzuur toegevoegd.
25 Tewerkgaande als in voorbeeld I, werd aspartaamfosfaat verkregen in een opbrengst van 90%.
Voorbeeld IV.
Tewerkgaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 99% fosforzuur inplaats van 85%, werd het aspartaamfosfaat 30 verkregen met een opbrengst van 75%.
Voorbeeld V.
Tewerkgaande als in voorbeeld I doch onder toepassing van 50%'s waterig fosforzuur inplaats van 85%'s waterig fosforzuur werd het aspartaamfosfaat verkregen in een opbrengst 35 van 65%.
-Conclusies- 8401674
Claims (5)
1. Werkwijze voor de bereiding van de N-L-a-aspartyl-L-fenylalanine 1-methylester (aspartaam), m e t het kenmerk, dat het ruwe mengsel van de a- en 3-isomeren van N-formyl-L-aspartyl-L-fenylalaninemethylester, verkregen door con- 5 densatie van N-formyl-L-asparginezuuranhydride en L-fenylalaninemethylester , opgelost in een organisch oplosmiddel^zoals ethylacetaat of dichloorethaan en in tegenwoordigheid van azijnzuur, behandeld wordt met fosforzuur en met een lagere alkyl-alcohol onder vorming van het slecht oplosbare aspartaam^fos-lOfaat dat afgefiltreerd wordt, opgelost in water en vervolgens geneutraliseerd onder toepassing van een anorganische base onder vorming van het gewenste zuivere vrije aspartaam in hoge opbrengsten.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het ken-15m e r k, dat de concentratie van het fosforzuur 50 tot 99% in water, bij voorkeur 85% bedraagt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de hoeveelheid fosforzuur 1,2 tot 5 molen per mol te deformyleren N-beschermd aspartaam bedraagt.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- m e r k, dat de lagere alkylalcohol 1 tot 4 koolstofatomen omvat en bij voorkeur methylalcohol is..
5. Werkwijze volgens conclusie l,met het kenmerk, dat de reaktie uitgevoerd wordt bij een temperatuur 25van kamertemperatuur tot 60°C gedurende 4 tot 12 uren. 8401674
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838314907A GB8314907D0 (en) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | Aspartame synthesis |
| GB8314907 | 1983-05-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8401674A true NL8401674A (nl) | 1984-12-17 |
| NL192112B NL192112B (nl) | 1996-10-01 |
| NL192112C NL192112C (nl) | 1997-02-04 |
Family
ID=10543585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8401674A NL192112C (nl) | 1983-05-31 | 1984-05-25 | Werkwijze voor de bereiding van aspartaam. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656304A (nl) |
| JP (1) | JPS59227850A (nl) |
| KR (1) | KR910002387B1 (nl) |
| AT (1) | AT387024B (nl) |
| AU (1) | AU561593B2 (nl) |
| BE (1) | BE899783A (nl) |
| CA (1) | CA1244008A (nl) |
| CH (1) | CH659061A5 (nl) |
| CS (1) | CS257778B2 (nl) |
| DE (1) | DE3419921A1 (nl) |
| DK (1) | DK163928C (nl) |
| ES (1) | ES532916A0 (nl) |
| FI (1) | FI80465C (nl) |
| FR (1) | FR2547816B1 (nl) |
| GB (1) | GB8314907D0 (nl) |
| GR (1) | GR82034B (nl) |
| HU (1) | HU191146B (nl) |
| IE (2) | IE810577L (nl) |
| IL (1) | IL71930A (nl) |
| IT (1) | IT1212097B (nl) |
| NL (1) | NL192112C (nl) |
| NO (1) | NO163738C (nl) |
| NZ (1) | NZ208279A (nl) |
| PH (1) | PH21764A (nl) |
| PT (1) | PT78657B (nl) |
| SE (1) | SE459176B (nl) |
| SU (1) | SU1342423A3 (nl) |
| YU (1) | YU44456B (nl) |
| ZA (1) | ZA844071B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| JP2662287B2 (ja) * | 1988-03-14 | 1997-10-08 | 三井東圧化学株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 |
| US5017690A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-21 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Deblocking N-formyl aspartame compounds |
| NL9201408A (nl) * | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam. |
| BE1010071A3 (nl) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Holland Sweetener Co | Aspartaam op drager. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492131A (en) * | 1966-04-18 | 1970-01-27 | Searle & Co | Peptide sweetening agents |
| US3833553A (en) * | 1970-01-31 | 1974-09-03 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5140069B1 (nl) * | 1971-07-09 | 1976-11-01 | ||
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS5113737A (en) * | 1974-07-23 | 1976-02-03 | Ajinomoto Kk | Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
-
1981
- 1981-03-16 IE IE810577A patent/IE810577L/xx unknown
-
1983
- 1983-05-31 GB GB838314907A patent/GB8314907D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-15 FI FI841952A patent/FI80465C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74819A patent/GR82034B/el unknown
- 1984-05-24 FR FR8408119A patent/FR2547816B1/fr not_active Expired
- 1984-05-24 AT AT0172384A patent/AT387024B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 SU SU843743902A patent/SU1342423A3/ru active
- 1984-05-25 IL IL71930A patent/IL71930A/xx unknown
- 1984-05-25 NL NL8401674A patent/NL192112C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 CA CA000455169A patent/CA1244008A/en not_active Expired
- 1984-05-25 IE IE1312/84A patent/IE57662B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 US US06/614,150 patent/US4656304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-25 NZ NZ208279A patent/NZ208279A/en unknown
- 1984-05-28 PT PT78657A patent/PT78657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-28 AU AU28767/84A patent/AU561593B2/en not_active Ceased
- 1984-05-28 CS CS843998A patent/CS257778B2/cs unknown
- 1984-05-28 HU HU842057A patent/HU191146B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-28 DE DE3419921A patent/DE3419921A1/de active Granted
- 1984-05-29 PH PH30733A patent/PH21764A/en unknown
- 1984-05-29 IT IT8421147A patent/IT1212097B/it active
- 1984-05-29 CH CH2630/84A patent/CH659061A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 NO NO842129A patent/NO163738C/no unknown
- 1984-05-29 JP JP59107667A patent/JPS59227850A/ja active Granted
- 1984-05-29 BE BE0/213030A patent/BE899783A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 ZA ZA844071A patent/ZA844071B/xx unknown
- 1984-05-29 ES ES532916A patent/ES532916A0/es active Granted
- 1984-05-30 KR KR1019840002999A patent/KR910002387B1/ko not_active Expired
- 1984-05-30 DK DK270084A patent/DK163928C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 SE SE8402953A patent/SE459176B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 YU YU922/84A patent/YU44456B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900008012B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| HU179735B (en) | Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters | |
| NL8401674A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van aspartaam. | |
| KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
| GB2140805A (en) | Isolation of aspartame | |
| US4332718A (en) | Process for producing an α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester | |
| JPH0676435B2 (ja) | アスパルテ−ムの製法 | |
| Ariyoshi et al. | The synthesis of a sweet peptide, α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester, without the use of protecting groups | |
| US4673744A (en) | Method for conversion of β-aspartylphenylalanine derivatives to .alpha. | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| EP0297560B1 (en) | Imides; a process for their production and a process for the production of dipeptides using them | |
| CA1322626C (en) | Process for the preparation of aspartylphenylalanine methyl ester from n-formylaspartylphenylalanine methyl ester | |
| EP0169937A2 (en) | Process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters | |
| US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
| JP2598470B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR920003333B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 β-저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| KR900000685B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 | |
| JP2647439B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63159363A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| EP0098625A1 (en) | Process for preparing alpha-aspartic acid amides | |
| JPS63141993A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
| JPH07116226B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
| JPS61197592A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BK | Erratum |
Free format text: PAT.BUL.04/97,HEADING P,SECTION 2 PAGE 494:THE TITLE OF THE INVENTION SHOULD READ:WERKWIJZE VOOR DEBEREIDING VAN DE A-L-ASPARTYL-L-FENYLALANINE-METHYLESTER |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19971201 |