SA99191113B1 - synthetic polysaccharides وطريقة إنتاجها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents
synthetic polysaccharides وطريقة إنتاجها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA99191113B1 SA99191113B1 SA99191113A SA99191113A SA99191113B1 SA 99191113 B1 SA99191113 B1 SA 99191113B1 SA 99191113 A SA99191113 A SA 99191113A SA 99191113 A SA99191113 A SA 99191113A SA 99191113 B1 SA99191113 B1 SA 99191113B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ome
- methyl
- meo
- glucopyranosyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 36
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 106
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- -1 sulfo- Chemical class 0.000 claims description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims 1
- 208000001184 Oligohydramnios Diseases 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 170
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 88
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 88
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 13
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 13
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 10
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033770 Alpha-amylase 1C Human genes 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 101100245267 Caenorhabditis elegans pas-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000779870 Homo sapiens Alpha-amylase 1B Proteins 0.000 description 2
- 101000779869 Homo sapiens Alpha-amylase 1C Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N beta-sophorose Natural products OC1C(O)C(CO)OC(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LNSUYGWECNYHGG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxybenzotriazole Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OCC1=CC=CC=C1 LNSUYGWECNYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001593730 Acacia salicina Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- MCJKLJZRNSONPJ-UHFFFAOYSA-N ClC(C#N)(Cl)Cl.ClCCl Chemical compound ClC(C#N)(Cl)Cl.ClCCl MCJKLJZRNSONPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001061807 Homo sapiens Rab-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100002888 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) asa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100029618 Rab-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- CVLRKUDJHRPYIE-UHFFFAOYSA-M [O-]C(O)=O.OC(O)=O.OC(O)=O.OC(O)=O.N.[Na+] Chemical compound [O-]C(O)=O.OC(O)=O.OC(O)=O.OC(O)=O.N.[Na+] CVLRKUDJHRPYIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N ac1ndudu Chemical compound O1C(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(OCC(C)O)C2OCC(C)O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(OCC(C)O)C(OCC(C)O)C1OC2COCC(C)O DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKVGRNCZKXXMH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate benzoyl chloride Chemical group C(C)(=O)OC(C)=O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)Cl BAKVGRNCZKXXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 244000245420 ail Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VBONSGYHXIPMDN-UHFFFAOYSA-L disodium carbonic acid dioxido-oxo-sulfanylidene-lambda6-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].OC(O)=O.[O-]S([O-])(=O)=S VBONSGYHXIPMDN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004722 levulinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CN(C)C1=CN=CN=C1 JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003102 pulmonary valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYONVRJGWHMKV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC WGYONVRJGWHMKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001026 thromboplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع ب polysaccharides للاستخدام في علاج الأمراض المصحوبة باختلال تجلط الدم.
Description
7١ - - synthetic polysaccharides « وطريقة إنتاجهاء وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي ب polysaccharides جديدة ذات فعالية دوائية مضادة لتجلط الدم
ومضادة لتكوين الجلطات مثل فعالية Heparin (مائع التجلط).
ينتمسي Heparin إلى مجموعة مركبات (glycosaminoglycans (GAGs ؛ التي تعتبر polysaccharides ٠ الأجناس أضيف إليها sulphated بشكل طبيعي.
مستحضرات Heparin عبارة عن مخلوطات من سلسلة تحتوي على عدد من وحدات السكر
saccharide units الأحادي monosaccharide units تتر اوح من ٠١ إلى ٠٠١ وحدة أو أكثر.
ويكون هذا التعدد في أجناس الحجم الجزيئي مصحوباً بتعدد في أجناس البنية فيما يختص ليس
فقط بطبيعة monosaccharides المتكونة ولكن أيضاً مجموعة الاستبدال التي تحملها L.
Roden in: "The Biochemistry of Glycoproteins and Glycosaminoglycans", Ye
New York and London, 267-371, 1980 edited by Lennarz W.
J., Plenum Press,
كل عائلة من GAGS الطبيعية تتمتع بمجموعة من الفعاليات الدوائية. كلها تندمج في
المستحضرات التي يمكن الحصول عليها من المنتجات الطبيعية. وبناءً على dia على سبيل
المثال؛ فإن مركبات Heparin و heparan sulphates تتمتع بفعالية مضادة للتجلط حيث تكون ١ مصحوبة بتأثيرات متزامنة على عدد من معاملات التجلط.
ن“ ويقوم Heparin بتحفيز - وبصفة خاصة عبر —(AT III) antithrombin III تشبيط الإنزيمين المسئولين عن سلسلة تجلط الدم؛ أي المعامل X, و المعامل I, (أو 0700010 ). مستحضرات Heparin ذات الوزن الجزيئي المنخفض (LMWHs) تحتوي على سلسلة مكونة من ؛ إلى ٠*١ سكر أحادي وتتمتع بخاصية التأثير بانتقائية أكثر على المعامل X, بالمقارنة بو:طا:0تط .
© وهناك oligosaccharides (amy المعينة؛ وبصفة خاصة تلك التي تم وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 84449 ؛ تتمتع بخاصية التثبيط الانتقائي» عبر antithrombin III ؛ للمعامل Xa بدون أي تأثير على thrombin . ومن المعروف أن تثبيط المعامل X, يتطلب ربط heparin مع AT TIT عبر حقل ربط مضاد (ABD) thrombin وأن تثبيط المعامل thrombin) I, ( يتطلب الربط مع (AT III عبر — «ABD Ve وكذلك مع thrombin عبر Jas ربط معروف جيداً ولكن بدرجة (TBD) Jal . oligosaccharides التخليقية المناظرة ل ABD خاصة Heparin معروفة وتتمتع بنشاط anticoagulant في الجلطات المختلفة. ولقد تم وصف هذه المركبات في براءات الاختراع الأوروبية أرقام 8749915 و TYVYAY وفي براءة الاختراع 540465 .٠٠ فعالية هذه oligosaccharides في منع الجلطات الشريانية تعتبر مخيبة على الرغم من ذلك بسبب NO عدم قدرتها على تشبيط thrombin . oligosaccharides in the prevention of arterial thrombosis is nevertheless frustrated by their inability to inhibit thrombin.
أما تخليق glycosaminoglycans من نوعية Heparin لها القدرة على تتبيط thrombin عبر
تنشيط AT TI فقد تم وصفه في طلب البراءة الاختراع 01344 /97 PCT/FR
وصف عام للاختراع
ويصف طلب براءة الاختراع ذلك مشتقات جديدة polysaccharides ذات فعالية حيوية. وبصفة
© خاصة؛ فهي تعتبر مركبات مضادة للتجلط ومضادة لتكوين الجلطات. وعلاوة على ذلك وحيث
أنه يتم الحصول على هذه polysaccharides عن طريق التخليق؛ فإنه من الممكن تعديل بنيتها
بشكل انتقائي» وبصفة خاصة لإزالة مجموعات الاستبدال المحتوية على sulphated غير
المرغوبة المسئولة عن حدوث التفاعل البيني مع بروتينات أساسية معينة مثل معامل الصفائح
الدموية رقم ؛ (014)؛ الذي يتم إطلاقه أثناء تنشيط الصفائح الدموية؛ مما يؤدي إلى حدوث ٠ تعادل بدرجة ملحوظة لل heparin في منطقة الجلطة. وبناءاً على هذاء فإنه يمكن الحصول
على polysaccharides تعتبر عوامل قوية مضادة لتكوين الجلطات ومضادة للتجلط وعلاوة على
ذلك؛ يمكنها أن تهرب من تأثير البروتينات الموجودة في الجسم الحي PFA Jia مما يؤدي إلى
حدوث تعادل لتأثير Heparin وبصفة خاصة على thrombin .
ولقد اتضح بصفة خاصسة أن هذه polysaccharides المحتوية على مجموعات سلفات ١ ومجموعات ألكيل يمكن أن تعتبر عوامل قوية مضادة لتكوين الجلطات ومضادة للتجلط ly على
ترتيب مجموعات alkyl ومجموعات sulphated التي تتولد بواسطة هيكل carbohydrate .
ولقد وجد؛ بمزيد من التعميم ؛» أنه بتحضير متواليات polysaccharides ¢ يكون من الممكن
إجراء تعديل دقيق على نشاط النوع GAG من أجل الحصول على منتجات فعالة جداً تتمتع
. heparin Jal $50
. N
AY [TEE إلا أن؛ استخدام منتجات معينة مثل التي تم وصفها في طلب البراءة الفرنسية في علاج البشر؛ يمكن أن يكون صعباًء وبصفة خاصة إذا كانت هذه PCT/ FR 97/0134 المنتجات تتمتع بفترة نصف عمر طويلة. في مجال منع أو علاج تكون الجلطات باستخدام المنتجات سابقة الذكرء فإن لابد من إعادة ضبط درجة تميع الدم أو الحفاظ عليها في نفس الوقت أثناء تجنب حث حدوث نزيف. الطبيعة الحيوية للوظائف المصاحبة لها تكون بحيث أنه من © المفضل استخدام؛ من أجل الحصول على هذا التعادل؛ المركبات التي لها فقرة نصف عمر حيث يسهل التعامل معها. dal قصيرة والسبب في هذا هو أنه من المعروف جيداً أن أي نزيف يمكن أن يبدأ عند مريض خاضع للعلاج بسبب أي حادث مفاجئ أياً كان. وقد يكون من الضروري أيضاً إجراء جراحة للمريض خاضع يفضل استخدام المركبات التي تتمتع بفترة clad لعلاج مضادة للتجلط. ولهذه الأسباب المختلفة ٠ نصف عمر قصيرة. الخاصة polysaccharide sequences ولفد تم تحديد فترة نصف العمر للسكرات العديدة التخليقية بصورة غير متوقعة؛ أنها قد تأثرت ببنية الجزيئ dled بالاختراع في الجرذان» حيث لوحظ thrombin وحقل ربط (ABD) thrombin وبصفة خاصة في حقل الربط المضاد للثرومبين والفاصل بينهما. (TBD) ٠
Synthetic تخليقية polysaccharides وبناء على ما سبق؛ فإن الاختراع الحالي يتعلق ب av/ YEE جديدة؛ مشابهة في بنيتها للمركبات الواردة في طلب البراءة polysaccharides ولكنها تتمتع بخواص محددة. والسبب في هذا أن هذه المركبات تتمتع؛ PCT/ FR 97/ 01344 بصورة غير متوقعة؛ بفترة نصف عمر بالنسبة للإزالة؛ مقيمة بعد إعطاؤها للجرذان عن طريق : تقل عن ساعة ونصف. Xp الحقن في الوريد؛ بواسطة النشاط المضاد ل - ٠٠
1١ - هذه المركبات عبارة عن سكرات ست عشرية hexadecasaccharides تحتوي على ثلاث متواليات محددة: متوالية السكر الخماسي المحتوي على 1117011 csulphated ومتوالية السكر السباعي غير المحتوي على 2000 csulphated ومتوالية السكر الثلاثي المحتوي على الكبريت ارلا ا © المركبات المذكورة طبقا للاختراع الحالي هي polysaccharides تخليقية Synthetic polysaccharides في صورة حمضية وأملاحها المقبولة صيد Ly باستخدام 95 الالمقبولة صيدلانياء وصورتها الأنيونية يكون لها إحدى الصيغ )1( و )10( و )1( و (IV) و (V) الآتية: الوصف التفصيلي I “05S . 03S “> > 0 0 0 OS re 0 © 0 0 0 7 < ”505 \ و50 v Ww بت 0 IONS 7° ~~ ~ 0 © 2 50 2 S05 AP و50 X Y ١ 2 3 ٠
-Y.
MeO MeO
AO
سس 0 OMe 2 OMe OMe 0 0 0 احم ~ 0
MeO OMe MeO MeO , 01 ولح MeO MeO MeO OMe 0 ص يح وم 9 0 coo? © و50 D E د50 > 0 0 -00C
MeO .
No ص 0 0 0 OMe / / $05" 0
F G
MeO ON hs 0 دياه rd 0 و50 11 1 ‘038 .
NN O55 0 0 0 0 0 و 0 Jo © 5 JO ? ~ \ و50 \ S04
SOs” at
SO; “038 >“ 0 0 0 MeO 0 <> 3 0 0 \ | و50 0 و50 2 و50 MeO MeO 0 ~~ صن 0 OMe YEY
-A-
OMe OMe . 0 0 0 ~ a
MeO OMe +10 MeO |,
MeO OMe
Med MeO 0 صن وب : 9 0 ood” © و50 OMe 0 - 006 0
MeO ~
No No o 0 0 © “OMe / / و50 و50 50:
MeC 0 OMe 0 pd 0
OMe 111 058, ‘038 3
No ب“ 0 0 0 058 > 0 0 0 0 0 \ soy \ so 7 و50 3 3 و50 “03S > MeO MeO 0 0 ل-0 > 5 9 0
SOy 0 و50 / و50 MeO MeO 0 ~~ ص 0 OMe OMe OMe 0 0 0 aa ~ 0 0
MeO OMe MeO MeO ,
R!=CH4
R?=S0y ملع MeO OMe 0 ريح ب 9 0 ood” © 2
SOy OR
OMe o -00C, o
MeO. ~ ~o ~~ 0 0 0 OMe و50 د50
YEN.
. > 0380 0 OMe 0 pd 0
OMe
Iv 035 قي" > PN 0 "038 ° 0 و3 PN 0 0 و 0 0 0 0 0 ا 0 NE و50 93 3 و50 كيه" > MeO MeO 0 0 On ~5 0 ا \ soy 0 هم و50 و50 MeO MeO 0 مب وب 0
OMe
OMe OMe 0 0 0
SA ~ 0 0
MeO OMe MeO MeO , 1 MeO OMe & 0 0 9 0 -00C 0 2
OR
R!=CH; 222 و0 OMe ° -00C, 0
MeO ~
No ~~ ° 6 © © “OMe / / و50 و50
SO
MeO © OMe 0 ا 0 OMe Vv “05S, - \ 04S, 0 No كيه" . ©
PN
0 0 ~~ 0 _0 0 5 0 \__ 805 \ 505” و50 Soy
: LL "03S > 0
MeO MeO 0 0 Oe ~~ 5 9 0 و50 و50 N° و50 MeO MeO 0 وب Pe 0 0
OMe
OMe OMe 0 0 0 حمس ~ 0 0
MeO OMe MeO MeO 3
MeO MeO oC OMe
AC و 5 0 -00C 0 ود OMe o -00C 0
MeO ~
No ~0” } 0 0 0 و50ن و7 / و50 و5
SOs:
MeO No 0 OMe 2 0
OMe
١١ - - ويتضمن الاختراع 5 في صورتها الحمضية أو في صورة أي من أملاحها المقبولة صيدلانياً ٠ في الصورة الحمضية؛ فإن وظائف الل 00 - و و0 5- تكون في goa )5 - COOH و 5011-؛ على الترتيب. yo. تعبير ' ملح مقبول صيد لانيا pharmaceutically acceptable salt من polysaccharides الخاصة © _بالاختراع" يقصد به الإشارة إلى سكر عديد تكون فيه واحدة أو أكثر من وظائف ال 000- و/ أو 50- مرتبطة أيونيا بكاتيون فلز jonically bonded مقبول صيدلانياً. الأملاح المفضلة طبقاً للاختراع هي تلك التي led يتم اختيار cation من كاتيون 1 3 أقلاء alkali metal cations والأفضل من ذلك تلك التي يكون فيها cation هو Na" أو ي1. كما يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير polysaccharides الخاصة بالاختراع. ٠ ومن حيث المبداء فإن هذه العملية تستخدم الكيتونات التخليقية synthetic cations من السكرات الثنائية أو قليلة الوحدات di- or oligosaccharide التي تم تحضيرها طبقاً لما تم ذكره من قبل فيما كتب عن الموضوع. ويرجع بصفة خاصة إلى براءات الاختراع الأوروبية أرقام 3.0044 و 275/16 و 271787 و 884 وكذلك : van Boeckel, M.
Petitou, Angew.
Chem.
Int.
Ed.
Engl., 1993,32, 1671-1690 .©. وبعد ذلك ثم دمح ٠ هذه الكيتونات التخليقية سوياً لتعططي مادة محمية تماماً منتجة لسكر ستة عشري hexadecasaccharide طبقاً للاختراع؛ حيث يتم نزع الحماية عنه بعد ذلك بشكل انتقائي وإضافة 0 لإليه ليعطي السكر الستة عشري hexadecasaccharide الخاص بالاختراع.
- ١١ -
في تفاعلات الإقران السابق ذكرهاء يتفاعل سكر ثنائي أو متعدد di- or oligosaccharide " مانع
donor منشط على ذرة الكربون التي يحدث عندها تجاسم سكري خاصته؛ مع سكر ثتائي أو
. free hydroxyl يحتوي على مجموعة " acceptor مستقبل " di- or oligosaccharide متعدد
ويمكن تخليق السكرات الست عشرية hexadecasaccharides الخاصة بالاختراع طبقاً لللتسلسل Se للعمليات؛ حيث يشار إلى وحدات السكر saccharide units كما تم التعبير عنها في الصيغة
)1( السابقة.
في البداية يتم تحضير مادة محمية منتجة ل (GH 0011 تقوم بوظيفة الكحول في المكان 4؛
ومادة محمية منتجة ب pEF (EF ثم تنشيط ذرة الكربون التي بحدث عندها تجاسم سكريء؛
الموجود فيها. ويحدث تفاعل بين المادتين الوسيطتين pGH و pEF لينتج 857611. بعد ذلك تتم ٠ إزالة الحماية عن المكان الرابع للوحدة الطرفية غير المختزلة لينتج مادة pEFGH منتجة لغيرها.
وعلى التوازي؛ يثم تحضير مادة منتجة للجزء «YZ (MN); D ثم تتشيط ذرة الكربون التي يحدث
عندها تجاسم سكري؛ الموجود فيهاء (MN); 01777 طبقاً لنفس الطريقة.
YZ (MN); D EFGH ليعطي pYZ (MN); D مع pEFGH وبعد ذلك؛ يتفاعل السكر الثلاثي
ويتم نزع الحماية عن الوحدة الطرفية غير المختزلة لتعطي مادة pYZ (MN); D EFGH المنتجة yo لغير ها.
ويتم تحضير مادة منتجة ل 171/16 pVWK على التوازي.
SAY.
وبالتالي؛ فإن التفاعل بين pVWK و pYZ (MN); D EFGH ينتج عنه المادة التي تنتج السكر
الستة عشري مباشرة؛ حيث يتم نزع الحماية عنه وإضافة sulphated إليه ليعطي السكر الستة
وسوف يدرك أولئك الذين لديهم خبرة في المجال أن هناك العديد من الطرق التخليقية الممكنة (ly 5 على المائحات والمستقبلات التي يتم اختيارها. من الممكن؛ على سبيل المثال؛ تحضير
VWXYZ (MN); D مائحة وربطها من EFGH من أجل الحصول على مادة منتجة للسكر الستة
عشري المرغوب فيه. ويمكن الرجوع؛ على سبيل المثالء للمراجع السابق ذكرها وللسكرات
الأحادية وما يتعلق بتركيبها الكيميائي وأدوارها في المنتجات الطبيعية؛ :
P.
M.
Collins and R.
J.
Ferrier, J.
Wiley & Sons, 1995 and to G.
J.
Boons, Tetrahedron,
1996, 52, 1095-1121 ٠١
ولقد خضعت المركبات الخاصة بالاختراع الحالي لدراسات كيميائية حيوية ودراسات دوائية؛
أوضحت أنها تتمتع؛ علاوة على ما سبق؛ بالخواص المميزة جداً التي تميز المنتجات التي تم
وصفها في طلب البراءة PCT/FR 97/ 01344 47/017544 duns ill
وتتمتع المركبات الخاصة بالاختراع الحالي التي ترتبط بشكل انتقائي مع AT I بقابلية ارتباط ١٠ أكبر من أو تساوي تلك التي تميز heparin ؛ بخواص مضادة للتجلط ومضادة لتكون الجلطات
تفوق التي يتمتع بها heparin .
ولقد تم تقديم النشاط anticoagulant antithrombotic للمنتجات التي لها الصيغ من (I) إلى (V)
عن طريق حقنها في الوريد أو تحت الجلد في الجرذان؛ في نموذج للركود الوريدي والحث
بواسطة thromboplastin ؛ طبقا للطريقة التي تم وصفها بواسطة :
A 0- ْ «J.
Reyers et al. in Thrombosis Research, 1980, 18, 669-674 وكذلك في نموذج للجلطة الشريانية التي تتكون من تحويلة يتم زرعها بين الشريان السباتي والوريد الحنقي للجرذان؛ كما ثم وصفه بواسطة74-83 ,39 ,1978 8g.
Umetsu etal.
Thromb.
Haemost., هذين النموذجين التجريبيين؛ كانت ال EDsp للمركبات الخاصة بالاختراع لها نفس القيمة على الأقل أو تقل عن © تلك القيمة التي تتميز بها مركبات الهيبارنيويد التخليقية synthetic heparinoids الأخرى المعروفة بالفعل EDsg) تتراوح من ١ إلى ٠٠ نانو مول/ كجم). وبالتالي فإن المركبات الخاصة بالاختراع تتمتع بشكل محدد من النشاط المميز بشكل خاص anticoagulant bling مميز بشكل خاص. وبفضل نشاطها الكيميائي الحيوي ونشاطها الصيدلاني؛ فإن المركبات الخاصة بالاختراع تدخل ٠ في تركيب أدوية مميزة جداً. وسميتها تتلاءم تماماً مع هذا الاستخدام. وهي أيضاً ثابتة جداً من الناحية الكيميائية وبالتالي فهي مناسبة بشكل خاص لتكوين الأصل الفعّال للمركبات الصيدلانية المتخصصة. وعلاوة على ذلك؛ نجد أن المركبات الخاصة بالاختراع لا تتم معادلتها باستخدام جرعات كبيرة من بروتينات الصفائح الدموية ال (PFA Jae cation التي تنطلق عبر تنشيط الصفائح الدموية ١٠ أثناء Adee التجلط. ولهذا فإن المركبات الخاصة بالاختراع AST تميزاً بصفة خاصة في علاج ومنع تكون الجلطات الشريائية أو الوريدية المنشاً. ويمكن استخدامها في علاج العديد من الأمراض التي تعقب تعديل Jl وضع نظام التجلط الذي Lay بصفة خاصة أثناء الاضطرابات القلبية الوعائية واضطرابات الأنظمة المخية الوعائية؛ مثل اضطرابات انسداد الأوعية المصاحبة للتصلب الشرياني وللداء السكري؛ مثل الذبحة غير Ye المستقرة والسكتات الدماغية ومعاودة التضيق بعد ترقيع الأوعية واستئصال بطانة الشرايين ض 6٠
- ١5
وتركيب مجموعات الاستبدال في بطانة الأوعية؛ أو اضطرابات انسداد الأوعية المصاحبة
لعودة التجلط بعد انحلال الجلطة والاحتشاء واختلال العقل الذي ينشاً عن قلة الدموية الموضعية؛
والمصاحبة للأمراض الشريانية الطرفية؛ والمصاحبة لديلزة الدم (إزالة العناصر غير المرغوب
فيها من الدم)؛ والمصاحبة للرجفان الأذيني الليفي أو أثناء استخدام مجموعات الاستبدال الوعائية oo للقنطرة التاجية الأورطية. ويمكن استخدام هذا المنتج علاوة على ما سبق في علاج أو منع
الإصابة بأمراض انسداد الأوعية وريدية المنشاًء مثل الصمامة الرئوية. ويمكن استخدامها لمنع
أو علاج مضاعفات التجلط التي Lan أثناء الجراحة أو بالاشتراك مع أمراض Je sal
السرطان والعدوى البكتيرية أو الفيروسية. وفي Alls استخدامه أشاء تركيب مجموعات
الاستبدال؛ فإن المركب الخاص بالاختراع يمكنه تغطية مجموعات الاستبدال وبالتالي يجعلها ٠ متوائمة مع الدم. وبصفة خاصة؛ فإنه يمكنها أن ترتبط مع مجموعات الاستبدال داخل الأوعية
(الحصر). وفي هذه الحالة؛ فإنه يمكن تعديلها كيميائياً وبشكل اختياري عن طريق إدخال ذراع
مناسب عند الطرف المختزل أو غير المختزل؛ طبقاً لما تم وصفه في براءة الاختراع الأوروبية
رقم 149884.
كما يمكن استخدام المركبات الخاصة بالاختراع كمواد إضافية أثناء عملية استشصال بطانة ١ الشرايين التي تجرى باستخدام بالونات مسامية.
المركبات الخاصة بالاختراع مستقرة جداً ولهذا فهي مناسبة بشكل خاص لتكوين الأصل الفعال
للأدوية.
وبناءً على هذاء فإن المركبات المذكورة طبقاً للاختراع يمكن أن تستخدم لتحضير الأدوية الي
تستخدم في علاج الأمراض سالفة الذكر.
٠1١ - - وطبقاً لسمة أخرى؛ فإن الاختراع الحالي يهدف إلى تقديم تركيبة صيدلانية تحتوي كمكون فعّال على؛ سكر عديد تخليقي كما سبق وصفه. ويتعلق الاختراع بشكل مفضل بتركيبات صيدلانية تحتوي كمكون فعّال على؛ مركب طبقاً للاخترا 24 في صورة حمضية أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ واختيارياً في توليفة مع واحد أو 0 أكثر من السواغات المناسبة الخاملة. La sec g فإنه (Say استخدام polysaccharides الخاصسة بالاختراع في علاج الأمراض المصحوبة باختلال تجلط الدم. وفي كل وحدة جرعة؛ يتواجد المكون الفعّال active principle بكميات مناسبة للجرعات اليومية التي ينصح بها. 5 Losec فإنه يتم ضبط كل وحدة جرعة بشكل مناسب طبقاً للجرعة وأسلوب التناول الذي ينصح به؛ مثل الأقراص tablets 5 الكبسولات الجيلاتينية gelatin capsules وما ٠ شابه ذلك؛ والأكياس الصغيرة والقارورات والأشربة وما شبه ذلك؛ والنقط واللصقات الجلدية أو المخاطية؛ بحيث تحتوي وحدة الجرعة هذه على كمية تتراوح من \ v, إلى Yoo مجم من المكون الفغّال » ويفضل من ٠,59 إلى 5٠0 مجم. كما يمكن استخدام المركبات طبقاً للاختراع في توليفة مع واحد أو أكثر من المكونات الفعّالة الأخرى المفيدة في العلاج Jal sell Jia cage pall المضادة للتجلط antithrombotic agents ٠ والعوامل المضادة لتكوين الجلطة 05 والعوامل المضادة لتكتل الصافئح الدموية anti-platelet-aggregating agents مث aspirin 5 dipyridamole «J— و ticlopidine و clopidogrel أو العوامل المساعدة ل glycoprotein ITb/[lTa complex وتتم صياغة التركيبات الصيدلانية بغرض إعطاؤها للثدييات mammals ؛ بما فيها الإنسان؛ لعلاج الأمراض سالفة الذكر.
“YY. ويمكن تحضير التركيبات الصيدلائية بشكل مميز في صور عديدة مثل؛ المحاليل المعدة للحقن أو للشرب؛ أو الأقراص المغلفة بالسكر أو الأقراص العادية أو الكبسولات الجيلاتينية. المحاليل هي الصور الصيدلانية المفضلة. التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي call المعدة مفيدة بشكل خاص في المعالجة الوقائية أو العلاجية لاضطرابات جدار الأوعية؛ مثل تصلب بعد إجراء العمليات ie call الشرايين والحالات التي يمكن فيها حدوث تجلط زائد عن ٠ الجراحية على الأورام أو بعد اختلال تنظيم التجلط؛ء الذي يحدث بسبب المنشطات الإنزيمية ويمكن أن تتغير الجرعة في مدى واسع enzymatic activators أو الفيروسية bacterialdy ol) بناءً على عمر ووزن المريض وحالته الصحية؛ وعلى طبيعة وخطورة الحالة المرضية؛ وكذلك ٠,١ على مسار التناول. وتتضمن هذه الجرعة تناول جرعة واحدة أو أكثر تتراوح من حوالي أو الحقن تحت intramuscularly عن طريق الحقن في العضل Loess .مجم إلى حوالي 00 مجم ٠ ؛ بصفة مستمرة أو على فترات منتظمة. subcutaneously الجلد وبالتالي فإن الاختراع الحالي يهدف إلى تقديم تركيبة صيدلانية تحتوي كمكون فعّال على أحد المركبات السابقة مرتبطاً بشكل اختياري مع مكون فعّال آخر. ويتم تحضير هذه التركيبات بحيث يمكن تناولها عن طريق القناة الهضمية أو عن طريق الحقن.
٠ _وفي التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع المعدة للتناول عن طريق الفم oral أو تحت اللسان sublingual أو تحت الجلد subcutaneous أو في العضل intramuscular أو في الوريد intravenous أى عبن الجلد transdermal أو عبر المخاط transmucous أو موضيياً أو عن طريق المستقيم local or rectal administration ¢ يمكن إعطاء المكون الفغًّال active principle في وحدات جرعات معدة للتناول مخلوطاً مع مواد حاملة صيدلانية قياسية؛ للحيوانات والبشر.
٠ وتشتمل صور وحدات الجرعة المعدة للتناول على الصور التي تؤخذ عن طريق الفم مثشل
١0 - - ٍ الأقراص والكبسولات الجيلاتينية gelatin capsules والمساحيق powders والحبيبات granules والمعلقات oral suspensions المحاليل solutions التي تؤخذ عن طريق الفم ؛ والصور التي تؤخذ تحت اللسان أو في الشدق والصور التي تؤخذ تحت الجلد أو في العضل أو في الوريد أو في الأنف أو في العين»؛ وصور التناول عن طريق المستقيم rectal وعندما يتم تحضير تركيبة صلبة في صورة قرص؛ فإنه يتم خلط المكون الفال active 06 الرئيسي مع مادة صيدلانية ناقلة gelatin Jie أو النشا أو lactose أو magnesium stearate أو talc أو الصمغ العربي gum arabic أو ما شابه ذلك. ويمكن تغليف الأقراص باستخدام السكروز أو أية مواد أخرى مناسبة؛ أو بدلاً من ذلك يمكن معالجتها بحيث يكون لها نشاط دائم أو نشاط مؤخر وبحيث تقوم بإطلاق كمية محدث سلفاً من المكون الفغال active principle | ٠ بشكل مستمر. ويمكن الحصول على مستحضر في صورة كبسولات جيلاتينية عن طريق خلط المكون الفال active principle مع مادة مخففة وصب المخلوط الذي يتم الحصول عليه في الكبسولات الجيلاتينية gelatin capsules الرخوة أو الصلبة. ويمكن أن تحتوي المساحيق أو الحبيبات التي يمكن تشتيتها في الماء على المكون الفعّال active principle ٠ مخلوطاً مع عوامل التشتيت أو مع العوامل المرطبة أو مع عوامل التعليق؛ مقل polyvinylpyrrolidone « وكذلك مع عوامل التحلية sweeteners أو المواد المحسنة للنكهة .flavour enhancers ومن أجل التتاول عن طريق المستقيم rectal فإنه يتم استخدام تحاميل يتم تحضيرها باستخدام مواد الربط التي تنصهر عند درجة حرارة المستقيم؛ مثل زبدة الكاكاو أو مركبات polyethylene glycols ٠ .
18 - ْ وبالنسبة للتناول عن طريق الحقن أو في الأنف أو في العين؛ يتم استخدام المعلقات المائية أو محاليل الملح متساوية الضغط التناضحي أو المحاليل المعقمة المعدة للحقن التي تحتوي على عوامل تشتيت ملائمة و/ أو عوامل ترطيب ملائمة؛ butylene propylene glycol Jie .glycol © وبالنسبة للتناول عبر المخاط؛ فإنه يمكن صياغة المكون الفخّال active principle في وجود معزز مثل ملح الصفراء؛ أو بوليمر يألف الماء hydrophilic polymer مثل : hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinylpyrrolidone, pectins, starches, gelatin, casein, acrylic acids, acrylic esters and copolymers thereof, vinyl polymers or copolymers, vinyl alcohols, alkoxypolymers, polyethylene oxide polymers, polyethers Ve م أو مخلوطات منها. كما يمكن صياغة المكون active principle active principle Jad في صورة كبسولات متناهية الدقة microcapsules ¢ واختيارياً مع مادة حاملة أو مادة إضافية واحدة أو أكثر. كما يمكن أن يكون المكون active principle Jel صورة معقد مع أحد مركبات cyclodextrin Ye « مل oa أو B أو 7 أو cyclodextrin أو 2-hydroxypropyl- B -cyclodextrin أو .methyl- -cyclodextrin كما يمكن إطلاق المكون الفعّال active principle باستخدام بالون يحتوي عليه أو بواسطة أحد العوامل الممددة لبطانة الأوعية التي تنتجها الأوعية الدموية. حيث لا تتأثر الفعالية الدوائية للمكون الفعّال بهذه الطريقة. ٠ التناول تحت الجلد هو مسار التناول المفضل. YEN
0 . وسيتم استخدام الطرق والمستحضرات والمخططات التالية في توضيح كيفية تخليق المواد الوسيطة المختلفة المفيدة في الحصول على oligosaccharides طبقاً للاختراع. وسيتم استخدام الاختصارات الآتية: tert-butyldimethylsilyl :TBDMS وى »عا: levulinoyl ¢ benzyl :Bn 5 ؛ و benzoyl :Bz ؛ و 116: كروماتوجراف ذو طبقة رقيقة؛ ر صزه: trichloroacetimidoyl © ؛ و :LSIMS قياس طيف الكتلة باستخدام أيون ثانوي سائل liquid
:1145 ؛ و 251145: قياس طيف الكتلة عن طريق التأين بالرش الإلكتروني؛ و secondary ion ؛ triflate :TF ¢ sodium trimethylsilyltetradeuteriopropionate :TSP ¢ trimethylsilyl :TS و ¢ p-methoxyphenyl :MP ¢ p-methoxybenzyl :PMB الغربلة الجزيئية؛ ى :MS و . acetyl :Ac ؛ و methyl :Me ¢ phenyl :Ph ؛ و ethyl :ET و ¢ tosyl
Dowex®, Sephadex®, Chelex® and Toyopearl® | ٠ هي علامات تجارية مسجلة في الطرق والمستحضرات والأمثلة التي سيرد وصفهاء فإنه يمكن استخدام الإجراءات العامة المتعلقة بالربط الحفزي لل imidates « أو انقسام levulinic esters « أو الربط الحفزي لمركبات thioglycosides » أو saponification (jail « أو إضافة مجموعة methyl « أو نزع الحماية بشكل انتقائي عن مجموعة P-methoxybenzyl « أو نزع الحماية وكبرتة oligosaccharides
polysaccharides s ٠ عن طريق التحليل الهيدروجيني !— esters أر benzyl esters « أو تصين saponification ال esters « أو عمليات sulphations ؛ عن طريق تطبيق الطرق اللاحقة على المواد الوسيطة المناسبة. وسيتم تقديم شرح مفصل لأمثلة على تخليق المركبات الخاصسة بالاختراع بغرض التوضيح فقط. ض
- *. ( \ ) a2) المخطط . ملام ١ تخليق السكر الخماسي
OBz
OH 0 0 0 0 0 Al SEL ا Ph” SI 0 98 Ph شع جه
HO .
HO 4 B20 ميق B20 OBz
HO 0 1 2 oMe 2 -0 0
OMe
DL
OMe
OH OMe o 0 0 0 ~C 0
AO ب _o Pi
Fo II Sa 0 م BzO 0 870 0 0 s ~— 7 5
HO BzO OMe
OH ون HO OMe}, 2 06 4
OH
OMe OMe OMe OMe 0 0 0 0 0 0 0 المت MeO oM 0 MeO °° re 0 0 0 0 C ¢ MeO) ¢ OMe 6 OMe MeO MeO OMe 1, 6 7 082 OBz
OMe OMe 0 0
AO 0 SEt 0. 0
Ph 0
BzO 0 Hoo 0 0 2 BzO OB: 0 1
BzO 2 OMe MeO MeO OMe 0 2 8
OBz
BzO. OMe OMe
BzO BzO OBz 0 0 A 0 0
Ph ~~ 0 0 0 0 LO 0 MeO OMe MeO OMe
OBz McO 0 9 0
- YY. : ( \ ) المستحضر رقم
Ethyl O-(2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-a -D-glucopyranosyl)-(1 => 4)-2,3,6-tri-
O-benzoyl-1-thio-B-D-glucopyranoside (2) دقيقة Ve ملي مول) بالتنقيط المستمر لمدة 7١١ ملء؛ YEO ) Benzoyl chloride تمت إضافة (Use ملى 71,١ جم؛ V1 VY) I إلى محلول مركب إلى درجة الصفر المئوي عبارة عن المركب 5 pyridine في 0 Westman and M. Nilsson, J. Car-bohydr. Chem., 1995,14 (7), 949-960) ساعة عند درجة حر ارة الغرفة ¢ وأظهرت تحليلات Vo وتم تقليب المخلوط لمدة . (Ja ١ . dichloromethane 5 حدوث التحول بنسبة © 96 تقريباً. وتم تخفيف المخلوط بالماء TLC sodium hydrogen carbonate solution وبعد استخلاص الطور العضويء تم غسله باستخدام وتركزيه. وأعيدت معالجة magnesium sulphate وماء؛ وتم تجفيفه باستخدام % ٠١ وتركيزه ٠ طبقاً للإجراء السابق. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام Benzoyl chloride الباقي باستخدام (Y) جم من المركب رقم YY ليعطي silica gel كروماتوجراف على عمود من ethanol / toluene حجم/ حجم 5/١ «silica gel خب = Rf :TLC :)١( المستحضر رقم 0-(2,3-Di-0-benzoyl-4,6-O-benzylidene-a -D-glucopyranosyl)-(1 2 4)-0-(2,3,6-tri-O- Yo benzoyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-1,6-anhydro- 2,3-di-O-methyl-p -D- glucopyranose (4)
تم تقليب مخلوط عبارة عن 11081700831068 ؟ )1,00 جم؛ ٠,65 ملي مول) Vo Sods
Yor) مجم؛ ٠.05 ملي مول) )3939-3944 ,26 ,1961 (Jeanloz et al, J.
Org.
Chem. ومناخل
جزيئية مسحوقة إلى حجم جسيمي ؛ أنجستروم V,)) A جم) في (Je VA) toluene في جو
من nitrogen لمدة 10 دقيقة. بعد ذلك تم تبريد المخلوط إلى - Yo م. وتمت إضافة محلول © محضر حديثا عبارة عن 1,١١( N-iodosuccinimide ملي مول) ر trifluoro-
| dichloromethane حجم/ حجم ١١ ملي مول) في VY ©) methanesulphonic acid
dioxane )1 مل) ٠ وبعد ٠١ دقائق؛ تم ترشيح مخلوط التفاعل أحمر اللون؛ وتم تخفيفه باستخدام
sodium thiosulphate واستخلاصه وغسله على التتابع باستخدام محلول ¢ dichloromethane
تركيزه ٠١ % ومحلول sodium hydrogen carbonate تركيزه ٠١ 96 وماء؛ وتم تجفيفه ٠ باستخد ام magnesium sulphate وتركزيه في وسط مفرخ. وتمت تنقية الباقي باستخدام
كروماتوجراف على عمود من gel 91:08 ؛ ليعطي ٠,759 جم من المركب (4).
ethyl acetate / heptane حجم/ حجم 1 / ¢ ¢ silica gel قفرب = Rf :TLC
المستحضر رقم (3):
0O-(4,6-0-Benzylidene-a -D-glucopyranosyl)-(1-=> 4(-0-)8 -D-glu copyranosyl)-(1-> 4)- 1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-f -D-glucopyranos e (5) Vo
تمت إضافة Potassium tert-butoxide (حوالي Oo. مجم) إلى محلول عبارة عن المركب §
ذا جم VAY ملي مول) في [ex ١ 1 ١ جم dioxane / methanol (لا مل) ٠ وتم تقليب
المخلوط لمدة ساعة وتمت إضافة Ov مجم أخرى من بوتاسيوم tert-butoxide ؛ ثم تم تقليب
المخلوط لمدة ٠١ دقيقة أخرى. تمت Ailes مخلوط التفاعل باستخدام Dowex® 50WX8 ( resin
Ye. ')؛ وتم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. وبعد التقنية باستخدام كروماتوجراف على عمود من مجم من المركب © في صورة زيت. ١15 ؛ تم عزل 5168 gel methanol | dichloromethane aaa حجم/ Yo [AC «silica .عرب امع = Rf :TLC : ( ¢ ) المستحضر رقم 0-(4,6-O-Benzylidene-2,3-di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1 > 4) -O-(2,3,6-tri-O- ° methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-1,6-anhydro-2, 3-di-O-methyl-B -D-glucopyranose (6) إلى « nitrogen مجم؛ 4,10 ملي مول)؛ في جو من VA V) sodium hydride تمت إضافة tetrahydrofuran محلول مبرد ) 5 »( عبارة عن المركب 5 ) ّّ»" مجم ا ملي مول) في ملي مول) بالتتقيط وتم تقلي. 8,77 cde ١,50١( Methyl iodide مل). وتمت إضافة A) جاف ٠ الزائدة عن sodium hydride ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم سحق كمية ٠١ المخلوط لمدة مل من ماء مبرد بالثلج. وبعد استخلاص 5٠ ؛ وتم صب المخلوط في methanol الحد باستخدام مل)؛ تم غسله باستخدام محلول Yo (؟ مرات؛ ethyl acetate الطور العضوي باستخدام مجم من ٠ وتركيزه ليعطي magnesium sulphate وتجفيفه باستخدام « sodium sulphate
SUS yo methanol / dichloromethane حجم/ حجم ° /4 © « silica gel قارب = Rf : TLC
-Yo._ : ( © ) المستحضر رقم 0-(2,3-Di-O-methyl-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0O-(2,3,6-tri-O-me thyl-p -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-.bet a.-D-glucopyranose (7) as (Je V,T) % Av acetic acid ملي مول) في ٠.١7 مجم؛ ٠ ) + تمت إذابة المركب ساعة عند درجة 46 م . وتم تركيز المخلوط في وسط مفرغ وتم تبخيره تبخيراً Yo تقليبه لمدة © silica gel وتمت التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من . toluene مشتركاً باستخدام ليعطي 4 مجم من ١ / ١ بنسبة م methanol / ethyl acetate / dichloromethane في .)7( المركب رقم methanol / dichloromethane حجم/ حجم V [4 ¢ silica gel برب = Rf :TLC :)١( المستحضر رقم ٠ 0-(6-0-Benzoyl-2,3-di-O-methyl-o, -D-glucopyranosyl)-(12> 4)-0-(2, 3,6-tri-O-methyl-
B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-1,6-anhydro-2,3-di-O -methyl- -D-glucopyranose (8) triethylamine 5 ملي مول) ٠١# مجم YYV)1-Benzyloxy-1H-benzotriazole تمت إضافة « dichloromethane في (Use مجم 37 ملي ٠ 7 اا ملي مول) إلى محلول المركب ) دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف مخلوط التفاعل ٠١ وبعد ذلك تم تقليب المخلوط لمدة ١٠ تركيزه sodium hydrogen carbonate وغسله باستخدام محلولى dichloromethane باستخدام وترشيحه وتبخيره magnesium sulphate وماء. وتم تخفيف الطور العضوي باستخدام % ٠
ليعطي silica gel تمت تتقية المنتج باستخدام كروماتوجراف على عمود ٠ إلى درجة الجفاف
H(A) مجم من المركب Tee methanol / dichloromethane حجم/ حجم ١ /4 ¢ silica gel قرب = Rf :TLC : (Vv ) المستحضر رقم 0-(2,3-Di-0-benzoyl-4,6-O-benzylidene-a -D-glucopyranosyl)-(1 = 4)-0-(2,3,6-tr1-O- ° benzoyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(6-O-benzo yl-2,3-di-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-me thyl-f -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)-1,6- anhydro-2,3-di-O-methyl-.bet a.-D-glucopyranose (9) fn Spal تم تحويل المركب 8 إلى المركب 9 طبقاً للإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير 00 ثم إجراء تفاعل الربط عند درجة Yo ethyl acetate / heptane حجم/ حجم A Al ¢ silica gel قرفب = Rf :TLC
(Y) المخطط | ١ تخليق Ve يق السكر السباعى 9
OH OMe OMe
HO
HO 08 OH 0 o 5 oO
Ph. A o o © 0 © MeO OMe وير MeO ome}
OH
OMe OMe OMe
MeO
MeO 0 0 : اح Sa a 7 ° ا Ph 0 0 © 0 © MeO OMe MeO MeO oMe _Y
OMe 11 1
OMe OMe OMe
MeO
MeO 0 0
MeO MeO o o
HO 0 5 gs 0 MeO M 0 MeO OMe MeO OMe 1
OMe
OH
12
OMe OMe OMe
MeO
MeO 0 0
MeO. MeO o o
HO o 5 7 0 ل MeO 0 MeO OMe MeO SY
OMe 032 13
OBz 2: 9 0 98
Ph © BzO 0
BzO BzO 032 2
OMe OMe OMe 2 0
OF وير wo MeO o oo 0 o 8 o_o 1 1 2 0 McO "0 BO © 0 MeO OMe ا 0 ووب 820 80 02 om OMe 14 ١٠٠ ٍ
- YA - : ( A ) المستحضر رقم 0-(4,6-O-Benzylidene-a -D-glucopyranosyl)-(1 > 4)-0-(B -D-glu copyranosyl)-(1-> 4)- 0-(2,3-di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1 > 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D- glucopyranosyl)-(1 > 4)-1,6-anhydro -2,3-di-O-methyl-B -D-glucopyranose (10) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير ٠١ تم تحويل المركب 9 إلى المركب © .# المركب methanol / dichloromethane حجم/ حجم ١ /4 « silica gel قارف = Rf {TLC : ( 9 ) المستحضر رقم 0-(4,6-0-Benzylidene-2,3-di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1-> 4) -O-(2 3,6-tri-O- methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3 ,6-tri-O-meth yl-o -D-glucopyranosyl)-(1-> Ve 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D-gl ucopyranosyl)-1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-f -D- glucopyranose (11) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير ١١ إلى المركب ٠١ تم تحويل المركب .6 المركب methanol / dichloromethane حجم/ حجم V [9 «silicagel .رف = Rf :TLC 5
- Ya. :) Vo ) المستحضر رقم 0-(2,3-Di-O-methyl-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tr1-O-me thyl-B -D- glucopyranosyl)-(1-2> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-o -D- glucopyranosyl)-(1> 4)-0-(2,3,6- tri-O-methyl-g -D-glucopyranosyl) -(1=2 4)-1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-f -D- glucopyranose (12) ° طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير ١١ إلى المركب ١١ تم تحويل المركب .7 المركب methanol | dichloromethane حجم [aaa ١ [A ١ silica gel قارف = Rf :TLC :) ١١ ) المستحضر رقم 0-(6-O-Benzoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4-0-3 ,6-tri-O-methyl- ٠١
B -0-8[116001700571(-)1+3 4)-0-(2,3,6-tri-O-methy 1-0 -D-glucopyranosyl)-(1-> 4(-0- (2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glu copyranosyl)-(1 = 4)-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-§ -D- glucopyranos ع (13) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير ١7 إلى المركب ١١ تم تحويل المركب المركب م. ١٠ ethyl / toluene حجم/ حجم / حجم 5 / ٠, 0 JV, ٠ «silica gel ¢+,¢+ = Rf TLC . ethanol / acetate
“Yeo :) ١" المستحضر رقم 0-(2,3-Di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-a -D-glucopyranosyl)-(1-=> 4 )-0-(2,3,6-tri-O- benzoyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(6-O-benzo yl-2,3-di-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-me thyl-p -D-glucopyranosyl)-(1> 4)-0-(2,3,6- tri-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3 ,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl) ~~ © -(1°> 4)-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-f -D-glucopyranose (14) ؟ طبقاً للإجراء الذي تم وصفه بالنسبة Al مع السكر VY تم إجراء تفاعل الربط للمركب
AE ليعطي المركب (dS yall ethyl / toluene a—a> / ا حجم/ حجم / ٠,0 ولا ٠ silica gel «+,¢+« = Rf :TLC . ethanol / acetate ٠
- ١١ - \ ب - re ١ تخليق السكر التساعي 14
OMe 01 MeO MeO MeO OMe OMe 0 MeO 2 0 0 0 0 0 0 0 صم 0 0 0 on © 0 00 Meo ome © MEO :
HO 1 10 © 110 I OH OMe MeQ OMe
OMe
OMe MeO MeO Meo one OMe 0 MeO 2 0 0 ب 0 وا _o pr 0 0 0 wo © 0 0 Meo ome © MEO ’
MeO’ 6 0 6 ا © MeO” MeO OMe OMe MeO OMe__¢y 16
OMe . OMe
MeO MeO MeO Oe
MeO و 0 0
HO 0 0 0 0 »O 0 MeO OMe MeO OM on OMe MeQ' 2 6_0 17
OMe
OMe
MeO. MeO MeO OMe
MeO من 0 0
HO 0 0 0 0 0 0 MeO OMe MeO MeO Co اج 0
Bz OMe 2 0 18
OBz 0 0 9 SEL
ESI Sa 0
Bz) B20 BzO OBz 2 i
OMe
BzO MeO MeO MeO OMe OMe o 0 o MeO و 0 0
Ph \ 0 © © oR © 0 مم oMe © °°
BzO ! 0 OB: © MeO 7 0 OMe MeO 2 OMe 0 19
YY. :)١“3( المستحضر رقم 0-(4,6-0-Benzylidene-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(B -D-glu copyranosyl)-(1-> 4)- 0-(2,3-di-O-methyl-a. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -D- glucopyranosyl)-(1> 4)-0-(2,3,6-tr i-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3.6- tri-O-methyl-.be ta. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-1,6-anhydro-2,3 -di-O-methyl-f -D- 8 gluco pyranose (15) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير Vo إلى المركب VE تم تحويل المركب 0 المركب methanol / dichloromethane حجم/ حجم ١ /1 ¢ silica gel نت رى = Rf :TLC :)1 ( المستحضر رقم A 0-(4,6-0-Benzylidene-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4) -O-(2,3 ,6-tr1-O- methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-tri- O-methyl-a. -D-glucopyranosyl)- (1° 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-.beta .-D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] » -1,6-anhydro-2,3-di-
O-methyl-p -D-glucopyranosc (16) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير ١٠١ إلى المركب Ve تم تحويل المركب ٠ .6 المركب methanol / dichloromethane aaa حجم/ [4 « silica gel ¢+,V+ = Rf :TLC
YEN
١١ - - المستحضر رقم ) (Ve 0-(2,3-Di-O-methyl-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4-0-3 ,6-tri-O-me thyl-p -D- | glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-tri-O-methyl-o. -D -glucopyranosyl)-(1 3 4)-0O- (2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl )-(1=> 4)] 2 -1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-f - D-glucopyranose (17) ° تم تقليب محلول عبارة عن المركب ١١6 ( جم؛ 5,٠ ملي مول) في acid 80606 تركزيه (Jao) % ٠ لمدة ٠١ ساعة عند درجة 660 1 ٠ تم تركيز المخلوط في وسط مفرغ وتم تبخيره تبخيرا مشتركاً مع toluene . تمت إذابة الباقي في ethyl acetate وتم استخلاصه بالماء. تم استخلادص الطور المائي باستخدام dichloromethane .وتم تجفيف الطور العضوي باستخدام magnesium sulphate ٠ « وترشيحه وتبخيره إلى درجة الجفاف ليعطي 7,18 جم؛ من المركب AY Rf :TLC = قرفب ١ 8 « silica gel حجم/ حجم methanol / dichloromethane المستحضر رقم 5 ( : 0-(6-O-Benzoyl-2,3-di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(12 4)-O-(2, 3,6-tri-O-methyl- B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-tri-O-meth yl-a -D-glucopyranosyl)-(1 = 4)-0- Vo (2,3,6-tri-O-methyl-§ -D-gl ucopyranosyl)-(1-> 4)] 1 -1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-p - D-glucopyranose (18)
١ 5 - تم تحويل المركب ١7 إلى المركب VA طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير المركب A
ات لاز = نارف «silica gel اخ م٠١ ٠ حجم/ حجم | حجم ethyl | toluene
. ethanol / acetate :)١١7( المستحضر رقم ©
0-(2,3-Di-0-benzoyl-4,6-O-benzylidene-a. -D-glucopyranosyl)-(1 3 4)-0-(2,3,6-tri-O-
benzoyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-=2> 4)-O-(6-O-benzo yl-2,3-di-O-methyl-a -D-
glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-me thyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[O-
(2,3,6-tri-O-methyl-a -D -glucopyranosyl)-(1=> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D-
glucopyranosyl )-(1-2> 4)] 2-1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranose (19) ٠١
تم تقليب مخلوط عبارة عن thioglycosides (لا 5 جم؛ 5,٠ ملي مول؛ V0 مكافئ) والسكر
السباعي ١591 pa AT ( VA ملي مول) ومناخل جزيئية مسحوقة بحجم جسيمي ؛ أنجستروم
A في «(Je YY) toluene في جو من nitrogen لمدة ١5 دقيقة. ثم تمت إضافة محلول
محضر حديثاً يحتوي على Neiodosuccinimide )£47 مج 1,7 ملي مول) 5 trifluoro-
| dichloromethane p—s= حجم/ ١٠/١ ملي مول) في + AS A) methanesulphonic acid ٠
(Je ١١( dioxane بالتنقيطء عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ٠١ دقائق؛ تم ترشيح مخلوط
التفاعل وتم تخفيفه باستخدام dichloromethane ؛ واستخلاصه وغسله باستخدام محلول sodium
thiosulphate تركيزه sodium hydrogen carbonate solution s % ٠١ تركيزه ٠١ %« وتم
-Yo. وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام magnesium sulphate تجفيفه باستخدام .١9؟ جم من المركب ٠,١5 ليعطي silica gel باستخدام كروماتوجراف على عمود من ethyl acetate | toluene حجم/ حجم | حجم X /Y [1 csilica gel «+, Av = لل : 110 . ethanol ©
VEY
- ١ ١ - ( ¢ ) المخطط Y e 0 تخليق لسكر التسا عي | =
OMe OMe
OMe د o MOS Meo ee MeO o Ope
PI’ y 0 oN © ome © 0 ا 0 1
MeO © وي OMe Meo OMe jpeg” Me© s
OMe OMe 6 د OMe 0 21
OH
OMe OMe
OM
0 MeO veo eo McO ‘ OMe 0 0 0 9 0 0
HO 0 نا MeO OMe Meo oMe 0 MeO ome © MEO ©
OMe OMe MeO د OMe 0 22 032
OM
OMe eo MeO 1 OMe o Meo MeO o OMe 0 0 0 8 0
HO 0 0
MeO OMe 0ع Me 0 0 MeO OMe 0 MeO 0
OMe OMe Meo : oxo 23
OBz
OMe OMe
OM o MeO MeO MeO MeO © OMe 0 0 0 0 0 .
Levo 0 0 © eo ome م rte 0 0 YR ome © MO +
OMe OMe MeO 4 OMe 5 24
OBz
OMe MeO MeO OMe OMe 0 5 MeO MeO 0 MeQ o 0 0 MeO a
LevO 8 ا 0 00
MeO OMe io Me 0 MeO ome © Meo 0
OMe OMe MeO 7 “ OAc 25
OH OMe
M OM
. ° 0 MOS wo OS. MeO 0 : عليه Ph” “o 0 40 0 of 0 0
HO OH وو oH © MeO OMe MeO
OH OMe MeO 2 OMe gq
١١ - : ( ١ A) المستحضر رقم 0-(4,6-O-Benzylidene-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(B -D-glu copyranosyl)-(1-> 4)- 0-(2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D- glucopyranosyl)-[(1-> 4)-0-(2,3,6-t ri-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O- (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)] » -)13 4)-1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-f - 8 glucopyranose (20) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير Yo إلى المركب ١6 تم تحويل المركب .© المركب ethyl acetate / toluene حجم / حجم [pas مقا م 8,؟ «silica gel ¢+,Y0 = Rf :110 . ethanol / ٠ :) 14 ) المستحضر رقم 0-(4,6-0O-Benzylidene-2,3-di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1-> 4) -0-(2,3,6-tri-O- methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-tri- O-methyl-a -D-glucopyranosyl)- (12> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-.beta .-D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] د -1,6-anhydro-2,3-di-
O-methyl-f -D-glucopyranose (21) yo طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير 7١ تم تحويل المركب 70 إلى المركب .6 المركب
-YA- ethyl acetate / toluene حجم/ حجم / حجم ¥ [Y [7 ١ silica gel عرف = Rf :TLC . ethanol :) Y. ) المستحضر رقم 0-(2,3-Di-0O-methyl-o. )-(ابرة مصد تومه عاع-0- 1 4)-0-(2,3,6-tri-O-me thyl-f -D- glucopyranosyl)-(1=> 4)-[0~(2,3,6-tri-O-methyl-a -D -glucopyranosyl)-(1 = 4)-0O- 2 (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl 13)-ل 4)]3 -1 ,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-p -
D-glucopyranose (22) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير YY إلى المركب YY تم تحويل المركب .7 المركب | ethyl acetate / toluene حجم/ حجم / حجم Y/Y [T csilica gel ¢+,Y+ =Rf:TLC ٠ . ethanol :) AQ ) المستحضر رقم 0-(6-O-Benzoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(2, 3,6-tri-O-methyl-
B -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)-[-O-(2,3,6-tri-O-met hyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O- (2,3,6-tri-O-methyl-B -glu copyranosyl)-(1-> 4)] و -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-p -D- Vo glucopyranose (23) طبقاً لنفس الإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير YY إلى المركب YY تم تحويل المركب .8 المركب
Rf :TLC = نارف Y A [1 «silica gel حجم/ حجم / حجم ethyl acetate | toluene ethanol . المستحضر رقم ) YY ( : 0-(6-0-Benzoyl-4-0-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1 0 4)-O- (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1 => 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- ° glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] 3 -1,6- anhydro-2,3-di-O-methyl-f -D-glucopyranose (24) تمت إضافة £A) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride مجئيء 1 مجم 8 ملي مول) Y4) Levulinic acids مجم ١75 ملي مول) 5 dimethylaminopyridine )¢ Ye مجم 6 77 LI ملي مول) ¢ إلى محلول المركب "7" ) TY مجم « Yav و٠ ملي مول) في dioxane (Ja \ ) . وم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ١ ساعات عند درجة حرارة الغرفة في جومن 0100868 . ثم تمت إضافة dichloromethane وماء؛ بعد استخلاص الطور العضوي؛ تم غسله بالماء وتجفيفه باستخدام magnesium sulphate ؛ وترشيحه وتركيزه. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي VAY مجم من المركب YE Rf TLC yo = .ضرف Y Al Jal ¢ silica gel حجم/ حجم / حجم ethyl acetate / toluene 1 ethanol . المستحضر رقم (YY)
- 0ف 0-(6-0-Benzoyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(10 4)-O- (2.,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl- -D-glucopyranosyl)-(1-=> 4)] 3 -1,6-di-
O-acetyl-2,3-di-O-methyl-o. ,p -D-glucopyranose (25) acetic ملي مول) في مخلوط عبارة عند ١,195 (ana "77 ) YE تم تقليب محلول المركب 5 لمدة ؛ ساعات عند درجة (Ja +) £) trifluoroacetic acid 5 (A ميكرو 0 ) anhydride مل)؛ تم تركيز المخلوط وتبخيره تبخيراً مشتركاً مع ٠١( toluene حرارة الغرفة. وبعد إضافة silica gel وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من ٠ (Jo ٠١ مرات؛ ¥) toluene!
Yo ثم الحصول عليها على ص9 مجم من المركب ¢ ethyl acetate | toluene حجم/ حجم | حجم ١ /١ 1 «silica gel قارف =Rf:TLC ٠ . ethanol (0) المخطط TV تخليق السكر التساعي
OBz OMe MeO. OMe OMe
Heo MeO Meo OMe R7 © Meo OMe o 0 MeO RK
OMe OMe 2 OAc 7 ع NH
FEC AA SPS eo MeO Neo OMe 7 ب MeO OMe eo MeO , =
المستحضر رقم ) نص ): 0-(6-0-Benzoyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O- (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- -6-O- و [(4 glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -D-glucopyranosyl)-(1> acetyl-2,3-di-O-methyl-a ,p -D-glucopyranose (26) ° تم تقليب محلول Yo oS yall ) 3 ؟ مجم YoY ملي مول) YY, ¥) morpholine ميكرو لترء 797 ملي مول) في (Jo 7( toluene لمدة ؛ ساعات عند درجة TO م. بعد ذلك؛ تمت إضافة المزيد من YY ,( morpholine ميكرو لتر) ؛ وتم تقليب مخلوط التفاعل لمدة Yo ساعة عند درجة TO م. وتم تبريد المخلوط بسرعة بالماء. وبعد استخلاص الطور العضوي باستخدام dichloromethane ٠ ؛ تم غسله على التتابع ب ستخدام ٠١,١ عيار من hydrochloric acid وماء + وتم تجفيفه وتبخيره إلى درجة الجفاف. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ¢ ثم الحصول على YA مجم من المركب يد Rf :TLC = فر Y/Y [Tc silica gel حجم/ حجم [ حجم ethyl acetate / toluene ethanol . yo المستحضر رقم :(Ye) 0-(6-0-Benzoyl-4-0-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-=> 4)-O- (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-=> 4)] 3 -6-O- acetyl-2,3-di-O-methyl-o ,3 -D-glucopyranose trichloroacetimidate (27) caesium carbonate 5 ميكرو لترء 79 ملي مول) 4 ) Trichloroacetonitrile تمت إضافة dichloromethane مجم؛ 6057 ملي مول) في ١ VA) YU إلى محلول المركب (p= €, v) مل). وبعد التقليب لمدة ساعتين؛ تم ترشيح المخلوط وتركيزه؛ وتمت تنقية الباقي باستخدام .5(
YY imidate مجم من ٠١ ليعطي silica gel كروماتوجراف على عمود من / ethyl acetate / toluene حجم/ حجم / حجم V/V [A ١ ومثازه gel يق = رب :110 © . ethanol ( 1 ) المخطط ry تخليق السك الثنائي
MeO. BnO
OMe 0 OMe oY © OBz OBn 28
MeO BnO MeO BnO
OMe 0 OMe OMe 0 OMe 0 "0 متهم __م٠هششجتم » 0 OMe 088 77 0 OH OBn 29
HO MeO. BnO MeO BuO
HR Ne Zea 0 له 0 80 OMe OBn HO OMe OBn 31 32
MeQ BnO eR 0
HO OMe OBn
(YR) المستحضر رقم
Methyl-O-(4,6-O-isopropylidene-3-O-methyl-a -L-idopyranosyl-(1=> 4)-2,6-di-O- benzyl-3-O-methyl-o -D-glucopyranoside (29)
M. Petitou et al., J. Med. Chem. ( (Use ملي 2,758 aa ¥,0) YA تمت معالجة المركب كما حدث بالنسبة لتخليق المركب ©*؛ و؛ بعد التنقية باستخدام ( 1997, 40, 1600 © )؛ تم الحصول على المركب ethyl acetate | cyclohexane ١ /١( silica كروماتوجراف على (7 aA (a YY) 3 ethyl acetate | cyclohexane pas حجم/ V [Y ¢silicagel ارت = Rf :TLC : ( Y V) المستحضر رقم
Methyl-O-(4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyl-(1.fw darw.4)-2,6- Ye di-O-benzyl-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (30) cg معالجة المركب 95 ) م جم م57 ملي مول) كما حدث بالنسبة لتخليق المركب Cad تم « ethyl acetate / cyclohexane ١ [Y) silica بعد التنقية باستخدام كروماتوجراف على . (7 AQ جم؛ ١ SAY) Yo الحصول على المركب ethyl acetate / cyclohexane aaa [aaa ؟ [0 « silica gel حارف Rf :TLC ٠5 :) A) المستحضر رقم
=f.
Methyl-O-(2,3-di-O-methyl-o -L-idopyranosyl-(1-> 4)-2,6-di-O-benz yl-3-O-methyl-o. -
D-glucopyranoside (31) إلى محلول المركب (de WV E) 7 760 مائي تركيزه trifluoroacetic acid تمت إضافة محلول دقيقة؛ تم ٠٠ مل). وبعد مرور V1) dichloromethane ملي مول) في YAEL aa VV) ٠ ثم تم غسله بالماء حتى التعادل. ثم تم تجفيف dichloromethane تخفيف وسط التفاعل في © ليعطي silica )؛ وترشيحه ثم تركيزه. تمت تنقية الباقي على sodium sulphate) الطور العضوي {AA can 1,80) TY المركب ethyl acetate / cyclohexane asa حجم/ ¥ [0 ¢ silica gel ارب = Rf :TLC .) dichloromethane ¢Y,+ = C) ٠١ + = [a] المستحضر رقم (9؟): ٠
Methyl-O-(2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronic acid)-(1-=> 4)-2,6-di-O-benzyl-3-
O-methyl-a -D-glucopyranoside (32) sodium hydrogen مجم) و ¥,¥) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy تمت إضافة tetrabutylammonium مج YY ) potassium bromide مل) ¢ ) carbonate solution مل). وتم 1) dichloromethane جم) في 1,136( 7١ مجم) » إلى محلول المركب Y4) chloride ٠ sodium تبريد المخلوط إلى درجة الصفر المئوي. وتمت إضافة مخلوط عبارة عن محلول sodium مل) و Y,Y ) مشبع sodium hydrogen carbonate solution (Ja ¢,¢ ) مشبع 0586 دقيقة. وبعد التقليب لمدة ساعة؛ تم VO في فترة استمرت (Jo © مولارء ١ (ا, hypochlorite
- fo. تخفيف المخلوط بالماء واستخلاصه (؟ مرات) باستخدام dichloromethane . وتم غسل الطور العضوي باستخدام محلول sodium chloride مائي ؛ وتم تجفيفه باستخدام كبريتات مغنسيوم magnesium sulphate وترشيحه وتبخيره إلى درجة إلى درجة الجفاف ليعطي 1,74 جم من المركب الخام FY . methanol / dichloromethane aaa حجم/ [V+ وناثعو امع «+, YY = Rf :TLC © :(Y ٠ ) المستحضر رقم
Methyl-O-(benzyl-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate)-(1-> 4 )-2,6-di-O-benzyl- 3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (33) تمث إذابة المركب YY في (Je ١١( NN-dimethylformamide في جو من nitrogen . وتمت ٠ | إضافة PEN 7 Y) Potassium hydrogen carbonate و benzyl bromide (ل حأ مل) ؛ وتم تقليب المخلوط لمدة ٠0 دقيقة. تمت إضافة ethyl acetate وماء و؛ بعد استخلاص الطور العضوي؛ تم تركيزه. وتمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي 44 ,. جم من المركب ا ١ «silicagel «+,0A = Rf :TLC حجم/ حجم diethyl ether / toluene . (V) المخطط ٠
FU تخليق السكر الرباعي
- a
OAc
MeO
OM
Olm 0 0
BnOOC AcO OBn 34
OAc
MeO
LevO #يصررله يه" 0 سح 0 cOOBn © AcO oBn © “ome
OBn
OAc
MeO
HO MeO 0 مو 0 7م08 AcO En © 9 “ome
OBn 36 : (¥ \ ) المستحضر رقم
Methyl-O-(benzyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluron ate-(1-> 4)-0-(3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-a -D-glucopyranosyl)-(1 => 4)-O-(benzyl 2,3-di-O- methyl-a -L-idopyranosyluronate)-(1-> 4)-2,6-di-O-benzy 1-3-O-methyl-a -D- ° glucopyranoside (35)
M. Petitou, et al, J. Med. ) ملي مول) 7١ مجم VV £) تمت معالجة المركب 4 ؟
V+) toluene مجمء؛ 79 ملي مول) في ٠ ( YY والمركب (Chem., 1997, 40, 1600 tert- al م 3 باستخد Yo — مجم) وعند درجة YY. ) مل) في وجود متاخل جزيئية مولار محلول في ١ مل من +," ¢)butyldimethylsilyl trifluoromethanesulphonate | ٠ وترشيحه (NaHCO3) Je tall دقائق؛ تمت معادلة مخلوط ٠ وبعد التقليب لمدة ٠ (toluene
ف - وتركيزه. تمت التنقية باستخدام كروماتوجراف على silica gel لينتج المركب TYE) Yo مجم؛ Aa .7( . C) ¥\ + = [a]*% = لانت ١) dichloromethane ا المستحضر رقم ) "): Methyl-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyl-uronate)-(1-> 4(-0-)3,6-01-0- ° acetyl-2-O-benzyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a -L- idopyranosyluronate)-(1-2> 4)-2,6-di-O-benzy 1-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (36) تمت إذابة المركب ١,77 cana YA) Yo ملي مول) في مخلوط Y/\) ethanol / toluene « ا( مل) ثم تمت إضافة cana ٠١١ ) hydrazine acetate 5 مكافئ) . وبعد التقليب لمدة fo ٠ دقيقة؛ء تم تركيز المخلوط ثم تمت تتقيتها باستخدام كروماتوجراف على عمود silica ليعطي المركب ١ 1Y) مجم؛ Ad 7( C) Y4 + = [a]®) = قد dichloromethane ).
ٍ - tA (A) المخطط PA تخليق السكر المتعدد
- $4. = 0 2 2 of 5 = o aa] o 5 5 © 6 0 6 0 o = J 3 0 2 = o = 2 \ م » - / 0 = 6 Qa 2 2 8 3
Qo o z 0 go a بض 2 8 o 20 0 < 3 9 o< 2
QO o< 2 3 3 « 5 2 a
OC 0 8 8
J 5
O
Z g 3 s o 1 5 2 5 8 2 Pg 0 << 0 . 9 3 ا = = — 0 o € . = 3 ‘ ° o 2 $ . LE 2 2 = 3 9 5 0 © o = 2 2 3 يه Q oO 0 z 3 8 2 5 2 : 0 9 2 O 3 2 SNP 5 = jo] 92 2 23 = 2 9g 2 2 id © 2 x = Oo N 0 0 2 9 3 م
_ هف 00 :) ¥) المستحضر رقم
Methyl O-(6-O-benzoyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1 = 4)- 0-(2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[O-( 2,3,6-tri-O-methyl-o. -D- glucopyranosyl)-(1=> 4)-0-(2,3,6-tri-O-me thyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-] و -O-(6-
O-acetyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(b enzyl 2,3-di-O-methyl-f - 8
D-glucopyranosyluronate)-(1-> 4(-0-)3,6-01-0-3 cetyl-2-O-benzyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate -(1-> 4)- 2,6-di-O-benzyl-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (37) (aaa ٠١١ ) 7 acceptor مجم حبكلا ملي مول) والمستقبل VV Y) YV imidate تمت معالجة «(J— Y,A) dichloromethane / diethyl ether ١ /¥ 1#,ء ملي مول) في مخلوط بنسبة 0٠ ١ ميكرو لتر من ١5 ) tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulphonate باستخدام Spall وتمت تنقية FO كما حدث عند تخليق المركب ( dichloromethane مولار محلول في )١ /١ بنسبة ethanol / dichloromethane) Sephadex® LH- 20 على عمود كروماتوجراف وأخيرا على عمود )١ 5 بنسبة ؟/ ethanol [acetone / toluene) silica ثم على عمود من (7 £6 cana VV) VY ليعطي المشتق (Y/Y بنسبة ethanol / diisopropyl ether) silica من 5 diisopropyl ether حجم/ حجم [ حجم + € [4,0 /١ silica gel «+, = Rf :TLC . ethanol [acetone : (* ¢ ) المستحضر رقم oY.
Methyl O-(6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> -ر4 0-2 ,3,6-tr1-O- methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)-[0-(2,3,6-tri-O-met hyl-a -D-glucopyranosyl)- (1° 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-B -D-g lucopyranosyl)-(1-> 4(-[ و -O-(6-O-acetyl-2,3-di-
O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(b enzyl 2,3-di-O-methyl-f -D- glucopyranosyl-uronate)-(1-> 4)-0-(3,6-di-O- acetyl-2-O-benzyl-a -D-glucopyranosyl)- ° (1° 4)-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate-(1-> 4)-2,6-di-O-benzyl - 3-O-methyl-o -D-glucopyranoside (38) طبقاً (7 AS مجم؛ 90) YA ملي مول) إلى المركب ١77 مجم؛ ١١١( FY تم تحويل المركب 1 للإجرا ءِِ الذي ثم وصفه بالنسبة لتحضير المركب .acetone / toluene حجم/ حجم ١ A ¢ silica gel تارف = Rf :TLC ٠ ( 3 ) المخطط لثلاثي وا ١ تخليق السكر 01
OH OH
0 0 0
HO 0 OH
HO 0 مج 0
HO HO OH
39
. oY. © OAc OAc 0 0 0 OAc
AcO A 0 0 0 0
AcO AOT AO AcO OAC
OAc OAc OAc 0 0 0 SEt
AO aco Y 0 0
AcO AcO عم AcO OAc 41 oH of on 0 0
SA Sa Sa >
HO
0
HO 0
HO HO HO 80 OH 42
OBz OBz OB» 0 0 0 SEt
BzO 0 1320 0
Bz0 B20 5820 BzO 0132 43
VEY
المستحضر رقم )° ): 0-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a -D-glucopyranosyl)-(1> 4)-0-(2,3,6-t ri-O-acetyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-1,2,3,6-tetra-O-acetyl-f -D-glucopyranose (40) تمت إضافة VY) maltotriose جم؛ ١,9 ملي مول) على دفعات إلى معلق عبارة عن sodium V) acetate © جم؛ AG ملي مول) في (Ja V+) acetic anhydride عند درجة ٠ . Voo وبعد ١٠١ دقيقة؛ تم تبريد المحلول وصبه في ماء مبرد بالثلج (Jo Ver) . وبعد استخلاص الطور العضوي باستخدام ethyl acetate » تم غسله بالماء وتجفيفه باستخدام magnesium sulphate وترشيحه وتركيزه ليعطي ١,١ جم من المركب 460 . Rf :TLC = دارى [V «silica gel ¥ حجم/ حجم ethyl acetate / dichloromethane . ب" المستحضر رقم )1 :(Y Ethyl O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4(-0-)2:3,6- tri-O-acetyl-a - D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-2,3,6-tri-O-acetyl-1-th 10-8 -D-glucopyranoside (41) تمت إذابة المركب 40 VF) جم؛ VFO ملي (Use في (J Ar) toluene وتمت إضافة V) Ethanethiol 4 ملء 1 ملي مول) و boron triflouride diethyl etherate (لا ٠٠ مل ١ ge ٠ مولار محلول في of toluene في جو من nitrogen وبعد التقليب لمدة ٠8 ساعة؛ تم تخفيف المخلوط بالماء 5 dichloromethane . وبعد استخلاص الطور العضوي؛ تم غسله باستخدام sodium hydrogen carbonate solution تركيزه ٠١ / وماء. وتم تجفيفه وترشيحه وتركيزه. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي A, 1 جم من المركب LEN YEY
0260 . ethyl acetate / dichloromethane حجم/ حجم 3 7 ¢ silica gel ¢+,1V+ = Rf :TLC :) V) المستحضر رقم
Ethyl ه)-0 -D-glucopyranosyl)-(1> 4)-O-(a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-1-thio-f -D- glucopyranoside (42) تم تحويل المركب )6 إلى المركب £7 طبقاً للإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير المركب 0 م / ethyl acetate درا / ¢ حجم/ حجم/ حجم/ حجم JY A Y «silica gel <+,A+ = Rf :TLC ماء. / acetic acid / pyridine :) A) المستحضر رقم
Ethyl O-(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-2> 4(-0-)2,3,6 -tri-O-benzoyl- Ve a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-2,3,6-tri-O-benzoyl-1 -thio-p -D-glucopyranoside (43) إلى المركب ؟؛ طبقاً للإجراء الذي تم وصفه بالنسبة لتحضير المركب £Y تم تحويل المركب .ْ
- 5ه 0: ( ٠١ ) المخطط “ow 4 6 تحضير السكر المتعدد 8 3 5 2 o 9 2 ل A 2 = ول و ال C. © a = 5 0 6 2 3 3 A 3 2 3 sg 2 20 3% =d 2 60 0 6 5 0 3 a \/ / م 2 2 2 5 & 2 5 8 8 gb go م9 = c 2 = 2 bee) fer] g O° و O° قت < < 3 9 9 0 9 5 . 3 , O< WE o 3 3 z 56 5 9 98 0 in = 2 2 c 2 8 5 g 0 J 0 2
Z J 2d 3 = م 20 ° 2% و EJ و NAS) = < 7 < = mt 6 0 0 g 3 g =O n = 0 م 3 0
A y J 9 Q 2 5 2 = 9 Qe 3 2 5 2 z = z 2 3 ؟؛ oz OZ oa 2 2 نه O 0 © O 0 0 — = TT — = 9 — قي © 0 S, 0 9 2 o oz OF oF ذل o ون ل3 9 2 2 2 2 لاد 2 5 5 2 3 2 2 = 3 29 2 °
G o
Ap a pa NP 6 6 3 9 5 Q 24 39 Ld 3 a ب yw O° xy O° 1° = Qa عم 6 2 2 نه 9 م oa 3 6 6 2 اه aka oz 2 6 2 5 9 5 ox oA o o 6 9 58 8 = 0 2 m
C 20 95 9 9 o
Q= QA oT = Mm joo]
-oi. : (v 9 ) المستحضر رقم
Methyl O-(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6 -tri-O- benzoyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-benzoy 1-p -D-glucopyranosyl)- (1° 4)-0-(6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-.alp ha. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6- tri-O-methyl-p -D-glucopyrano syl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-tri-O-methyl-a -D- ° glucopyranosyl)-(1.fwdar w.4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] 3 - 0-(6-0O-acetyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(b enzyl 2,3-di-O- methyl-p -D-glucopyranosyluronate)-(1-> 4)-O-(3,6-di-O-a cetyl-2-O-benzyl-a -D- glucopyranosyl-(1=> 4)-O-(benzy! 2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate)-(1-> 4)- 2,6-di-O-benzy 1-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (44) Ye
YY مجم 40) YA ميكرو مول) والمستقبل ٠١,١7 cana ١٠ ( 57 thioglycoside تم ربط طبقاً للإجراء الذي تم وصفه بالنسبة للمركب 4. تمت تنقية المنتج أولاً باستخدام (Use ميكرو ثم (V/V بنسبة ethanol / dichloromethane) Sephadex® LH 20 كروماتوجراف على cyclohexane حجم/ حجم ٠١ VY) silica gel باستخدام كروماتوجراف على عمود من . 44 من المركب )/ TA) ليعطي 44,5 مجم (acetone ٠ .acetone | cyclohexane aaa حجم/ Vo [VY ¢silica gel ارب = Rf :TLC ل : ( ga ) المستحصر رقم
Methyl O-(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-o -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6 -tri-O- benzoyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-2> 4)-0-(2,3,6-tri-O-benzoy 1-p -D-glucopyranosyl)-
VEY.
© )1-< 4)-0-(6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-.alp ha. -D-glucopyranosyl-(1-> 4)-0-(2,3,6- tri-O-methyl-p -D-glucopyranos yl)-(1-> 4)-[O-(2,3,6-tri-O-methyl-o -D- glucopyranosyl-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methy!-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)]; -O-(6-O- acectyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl-(1-> 4)-O-(2 ,3-di-O-methyl-p -D-gluco- pyranosyluronic acid)-(1-> 4)-0-(3,6-di-O-acetyl-a -D-glucopyranosyl-(1-> 4 )-0-(2,3- ° di-O-methyl-a -L-ido-pyranosyluronic acid)-(1-> 4)-3-O-methyl-o -D-gluco- pyranoside(45) تحت (JV) acetic acid ملي مول) في Vo VY مجي A ) 44 تمت معالجة محلول المركب مجم). VV) LV على فحم بتركيز palladium في وجود (Ob ٠١( hydrogen ضغط من وبعد الترشيح؛ تم تركيز المحلول ليعطي المركب 58 حيث تم استخدامه في الخطوة التالية ٠ إضافية. ain بدون آية :) (A ) المستحضر رقم
Methyl O-(a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4(-0-)8 -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3-di-O-methyl-a -D-g lucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6- tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)- (12> 4)-[0-(2,3,6-tri-O-methyl-a -D- Vo glucopyranosyl)-(1> 4)- 0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D-gluopyranosyl)-(1=> 4)] و -O-(2,3- di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1=2> 4)-0-(2,3-di-O-met hyl-B -D- glucopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-O-(a -D-glucopyranosyl)-(1-2> 4)-0-(2,3-di-O-m ethyl-o -L-idopyranosyluronic acid)-(1-2> 4)-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (46)
- OA. sodium hydroxide و © عيار من محلول (Je Y,A) methanol تمت إضافة مخلوط عبارة عن وثمت إضافة 2 مولار من محلول ٠. ملي مول) ve NT مجم؛ 7 ) to إلى المركب (Ja «4 ) إلى 0,+ مولار عند sodium hydroxide مائي (بكمية بحيث وصل تركيز sodium hydroxide ملي مول). وبعد مرور [Ue YOu) methanol في ester نهاية الإضافة) إلى محلول عبارة عن
Sephadex® G- 25 ساعات؛ تمت إضافة ماء وتم إمرار المخلوط خلال عمود جل © JY .من 0 سم) وتمت التصفية التتابعية بالماء. وتم تركيز ناتج التصفية التتابعية وإمراره ١١9 X11) وتم تجفيفه بالتجميد. وعند هذه المرحلة؛ تم التأكد من (Je 7( Dowex® 5011 خلال عمود وعند الضرورة؛ تتم إعادة تعريض ٠. بروتوني NMR إزالة جميع مجموعات الحماية بواسطة على 0 TA cane FE) 476 المنتج للهدرجة و/ أو التصبّن. وبالتالي تم الحصول على المركب خطوتين). ٠ (VV) المخطط o¢ تحضير السكر الثنائي 0 0 0 0 0 0
Ph” No — ph” No — Py” .
HO OH OMe HO OMe MeO OMe
OBn OBn 47 48 49 \ H 3 ٠.
- 09 - AcO HO hE HO + AcO #0 MeO OMe MeO OMe OMe SEt OBn OBn 51 52 AcO OMe وعم O, OMe MeO BuO OMe 53 HO OMe HO 0 OMe eo BO OMe 54 المستحضر رقم (47): : Methyl O-4,6-O-benzylidene-2-O-benzyl-a -D-glucopyranoside (48) تمت إذابة المركب T+) £Y جم) (متوفر تجارياً) في AA) NN-dimethylformamide مل) © باستخدام benzyl bromide )4,0 مل). وتم تبريد المحلول إلى + ٠١ : وتمت إضافة محلول sodium hydroxide مائي تركيزه 7١ بالتنقيط أثناء تقليب المخلوط. وبعد ساعة؛ ارتفعت درجة حرارة التفاعل إلى 7١ م. وترك المخلوط تحت التقليب لمدة 7١ ساعة أخرى. بعد ذلك تم وصب المحلول في مخلوط عبارة عن ماء وتلج toluene ¢ وثم استخلاصه. وثم تركيز الطور العضوي وتمت تنقية المنتج الخام عن طريق التبلر ليعطي ٠590 جم من المركب EA تم وصفه ٠ بواسطة 2179-2189 ,1975 .J.
M.. Kuster et al. in Justus Liebigs Ann.
Chem.
ا Rf :TLC = برب امع معتل JY ¥ حجم/ حجم ethyl acetate / toluene . المستحضر رقم )¥ ¢ ( Methyl 0-4,6-O-benzylidene-2-O-benzyl-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (49) تمت إذابة المركب 4/8 )£ YT, جم) في (Je YVY) N,N-dimethylformamide وتم تبريده إلى + o © : . وتمت إضافة Sodium hydride (7, جم) في جو من nitrogen . بعد ذلك؛ تمت إضافة VY, YY) iodomethane جم) بالتنقيط وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المخلوط في ethyl acetate ؛ وغسله مرتين بالماء وتركيزه ليعطي YA جم من المركب الخام 3 5 ثم وصفه بواسطة 1600-1607 ,40 ,1997 .M.
Petitou et al. in J.
Med.
Chem. ethyl acetate / toluene aaa [asa ١/١ ¢silicagel «+,V+ = Rf : 110 . ٠ المستحضر رقم (44): Methyl 0-2-O-benzyl-3-O-methyl-a -D-glucopyranoside (50) تمت إذابة المركب 49 YA) جم) في £TA) methanol مل). وتمت إضافة p- ),Y0) toluenesulphonic acid جم) وتم تقليب المخلوط لمدة ٠١ ساعة عند درجة ٠ . Yo وثم تخفيف المخلوط باستخدام toluene ؛ وتم تركيزه. وتمت التنقية باستخدام كروماتوجراف على VO عمود من silica gel لتعطي نض جم من المركب ٠ 5. ¢silicagel ¢+,+Y = Rf :TLC (1/ ؛ حجم/ حجم ethyl acetate | toluene ). المستحضر رقم ) ل ):
1١١ - Methyl O-2-O-benzyl-3,6-di-O-methyl-a -D-glucopyranoside (51) تمت إذابة VY, A) 5. oS yall جم) في ٠٠١( dichloromethane مل) في جو من nitrogen . وتمت إضافة 162011010006 VY,» )Trimethyloxonium جم) و 2,6-di-tert-butyl-4- ٠1 methylpyridine جم) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ؟ ساعةء تم صب المخلوط في © مزيج من الماء والثلج؛ وتم استخلاصه باستخدام dichloromethane . وتم غسل الطور العضوي باستخدام Ay sodium hydrogen carbonate تركيزه. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام: كروماتوجراف على silica gel ليعطي ٠١ جم من المركب .5١ Rf :TLC = دارب JV) «silicagel ¥ حجم/ ethyl acetate / toluene aaa ). المستحضر رقم ) £1 ( . Ethyl 2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-1-thio-a -L-idopyranose (52) Ve تمت إذابة 1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-3-O-methyl-a -L-idopyranose (تم تحضيره طبقاً لما تم وصفه بالنسبة لنظيره per-benzoyl عن طريق استبدال acetic anhydride benzoyl chloride £A,¢) (Jaurand et al.
Bio.
Med.
Chem.
Lett, 1992, 2, 897-900 ¢ جم) في \Y©) toluene ٠ (Je وتمت إضافة (Je Y+) Ethanethiol و JY so 1) boron trifluoride etherate في toluene ١460 9 مل) في جو من nitrogen . وبعد التقليب لمدة ساعة؛ تمت إضافة sodium hydrogen A8le carbonate (5060 مل) وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة واحدة. ثم تم صب المخلوط في ethyl acetate . وتم غسل الطور العضوي مرتين بالماء وتركيزه. تمت التتقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي 9,6؟ جم من المركب OY
Rf :TLC = مقرب Jal ) ¢ silica gel £ حجم/ حجم ethyl acetate / toluene ( . المستحضر رقم (497): Methyl O-(2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2-O- benzyl-3,6- di-O-methyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (53) © تمت إذابة المركب ١ت ) Yo جم) والمركب oy ) 6 جم) في (Je "9 ) toluene في جو من nitrogen . وبعد إضافة مناخل جزيئية مسحوقة ) { أنجستروم A ( ¢ ثم تبريد وسط التفاعل إلى - ٠١ 5 . وتمت إضافة محلول ٠١,١ مولار محضر By a عن N-iodosuccinimide ٠١١( جم) و (Je +A +) trifluoromethanesulphonic acid في مخلوط بنسبة ١ /١ حجم [ حجم dichloromethane | dioxane بالتنقيط في تيار من nitrogen . وبعد ٠١ دقائق؛ تم ترشيح ٠ مخلوط التفاعل أحمر اللون alue على التتابع باستخدام sodium thiosulphate مائية و sodium dle hydrogen carbonate وتم تركيز الطور العضوي وتنقية الباقي باستخدام كروماتوجراف على 7٠١,١ aad silica gel جم من المركب OF silica gel «+,¥+ = Rf : TLC ¢ ) £1 حجم/ حجم ethyl acetate / toluene ( . المستحضر رقم A) ¢ ): Methyl O-(3-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2-O-benzyl-3,6-di-O-met hyl-a -D- Yo glucopyranoside (54) تمت إذابة المركب 71,١( OF جم) في 7958 مل من مخلوط ١ /1) dioxane / methanol حجم/ حجم) ؛ وتمت إضافة tert-butoxide . وبعد Ve دقيقة؛ تمت معادلة المخلوط باستخدام YEN
في صورة 11 وتم تركيزه في وسط مفرغ. وتمت التنقية باستخدام Dowex® 50 WX 8 resin .5 4 جم من المركب ١,7 ليعطي silica gel كروماتوجراف على : . ( ethyl acetate / toluene حجم/ حجم Vv /¥) ¢ silica gel «+,» A =Rf:TLC ( \Y ) المخطط +“ تحضير السكر الرباعي ©
HO OMe HO OMe
HO 0 0 0 حب BON ONE oa 0 0
OMe MeO BoO OMe OMe MeO BnO OMe 54 55
MeO OMe MeO OMe
HO 0 ٍ 0 0
HO. +0 سه >< el 0 0
OMe MeO BnO OMe OMe MeO BnO OMe 57 56
MeO OMe MeO OMe ot اح“ 0 0 »O —_— #0
HOOC OMe 0 BrOOC OMe 0
MeO BuO OMe MeO BnO OMe 58 59 3006-0 0 0 OBn Olm oS + 9
MeO OMe
OMe 60
=e.
Meu OMe
BnOOC o 0 OBn ن °
So #0 0
MeO OMe BnOOC OMe MeO B20 OMe
OMe
C 61:R=1Lev 62:R=H المستحضر رقم ) £9 ): Methyl O-(4,6-O-isopropylidene-3-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1> 4)-2- O-benzyl- 3,6-di-O-methyl-o, -D-glucopyranoside (55) © تمت إذابة المركب of (لا VY, جم) في tetrahydrofuran (لا (Je في جو من nitrogen . وتمت إضافة (Je) 4) 2,2-Dimethoxypropane و p-toluenesulphonic acid ؛ ثم تم تقليب المخلوط لمدة ١١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام sodium hydrogen carbonate مائية واستخلاصه باستخد ام ethyl acetate ليعطي ؛ بعد تبخير المذيب؛ مادة خام متبقية حيث تمت تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على silica gel لتعطي 00 جم من المركب ٠١40 ٠ .) ethyl acetate | toluene حجم/ حجم ١ ١ ) « silica gel دارب = Rf :TLC (00) المستحضر رقم
Methyl O-(4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1 => 4)-2-0- benzyl-3,6-di-O-methyl-a -D-glucopyranoside (56)
تمت إذابة المركب 00 ٠١,4( جم) في (Je V E+) tetrahydrofuran وتم تبريده إلى 0 1 م. وتمت إضافة YA) Sodium hydride جم؛ Te 1 تشتت في iodomethane (cam) (كخرا مل) في جو من nitrogen . وبعد ؛ ساعات؛ تم سحق كمية sodium hydride )5303 عن الحد باستخدام methanol وتم استخلاص المخلوط باستخدام ois dichloromethane تركيزه. وتمت ب dian الباقي باستخدام كروماتوجراف على silica gel ؛ ليعطي ١ جم من المركب 56. Rf :TLC = قرف silica gel ¢ ) ° 4/ ° حجم/ حجم ethyl acetate / toluene ( . المستحضر رقم ) \ °( : Methyl 0-(2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2-O-benzyl-3,6-di- O-methyl-a. - D-glucopyranoside (57) ٠ ثمت إذابة المركب 506 ) ١ جم) في مخلوط بنسبة v JY (حجم/ حجم) cela / acetic acid وتم تقليبه طول الليل. وتم تبخير المخلوط مرتين في وجود toluene ؛ وتمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف على silica gel ¢ ليعطي 5 جم من المركب OV ١ /١( ¢silicagel ¢+,+d = Rf :TLC حجم/ حجم ethyl acetate / toluene ). المستحضر رقم )2%( Methyl O-(2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-2-O-benzyl-3,6-di-O- ١٠ methyl-a -D-glucopyranoside (58) تمت إضافة VY) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy مجم) 5 sodium hydrogen carbonate solution مشبع 7 (pe A A) potassium bromide s (Ja يو tetrabutylammonium
=.
١١ Y) chloride مجم) إلى محلول المركب 07 VY) ؛ جم) في YA) dichloromethane مل).
وتم تبريد المخلوط إلى درجة الصفر المثوي؛ وتمت إضافة مخلوط عبارة عن محلول sodium
٠ ¥) sodium hypochlorite 5 (Je [YV,A) aia chloride مولار؛ ٠١ مل) في مدة استمرت
٠ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ساعة؛ تم تخفيف الوسط باستخد ethyl acetate al وتم غسله © باستخدام محلول sodium chloride مائي مشبع؛ وتجفيفه باستخدام magnesium sulphate
وترشيحه وتبخيره إلى درجة الجفاف ليعطي *,7 جم من المركب الخام OA
. ( methanol / dichloromethane حجم/ حجم ١4 ) ¢ silicagel كارب = Rf :TLC
المستحضر رقم (57):
Methyl O-(benzyl-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate)-(1-> 4)-2-O- benzyl-3,6- di-O-methyl-a -D-glucopyranoside (59) Ye
تمت إذابة المركب 0A )0,¥ جم) في (J— Y4) NN-dimethylformamide في جومن
benzyl bromide 5 جم) ),Y7) Potassium hydrogen carbonate وتمت إضافة . nitrogen
Y,A0) مل)؛ وتم تقليب المخلوط لمدة § ساعات. وتمت إضافة ethyl acetate وماء وبعد
استخلاص الطور العضوي ثم تركيزه. وثمثت تنقيته باستخدام كروماتوجراف على silica gel Ve ليعطي VE جم من المركب 0%
.) ethyl acetate / toluene حجم/ حجم 1 [£) » silicagel قرت = Rf :TLC
المستحضر رقم )04(
YEN
Methyl O-(benzyl 4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-B -D-glucopyranosyluronate)-(1-> 4 }-0-(3-0-acetyl-2-O-benzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4 )-O-(benzyl 2,3- di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate)-(1-> 4)-2-O-benzyl-3,6 -di-O-methyl-a -D- glucopyranoside (61) © ثم تبخير مخلوط عبارة عن المركب 849 9 8 جم) والمركب Yoo ) Ta جم) في وجود toluene وتمت إذابته في (Je V1,Y) dichloromethane في جو من nitrogen . وبعد إضافة مناخل جزيئية مسحوقة (؛ أنجستروم A )؛ تم تبريد المخلوط إلى درجة = Yo م. وبعد التقليب لمدة Vo دقيقة؛ تمت إضافة ٠١( trimethylsilyl trifluoromethanesulph-onate مول ))؛ بالنسبة للمركب (Te وبعد 10 دقيقة؛ تمت معالجة المخلوط باستخدام sodium hydrogen Ale carbonate ٠ وبعد ترشيح النخالة الجزيئية؛ تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام dichloromethane ؛ وتم غسله بالماء؛ وتركيزه وتنقيته باستخدام كروماتوجراف على silica gel ليعطي دلا جم من المركب SW) Rf :TLC = مغرف silica gel « )¥/ ل حجم/ حجم ethyl acetate / toluene ( . المستحضر رقم )02( ض Methyl O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyrano-syluronate)-(1-> 4)-O-(3-O-acety Vo 1-2-O-benzyl-6-0O-methyl-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(benzyl-2, 3-di-O-methyl-a - L-idopyranosyluronate)-(1-> 4)-2-O-benzyl-3,6-di -O-methyl-o -D-glucopyranoside )62( YEN
تمت إذابة المركب PEN VE ) ١ في A ) pyridine مل) ٠» وتمت إضافة مخلوط عبارة عن (Ja +,£V) hydrazine hydrate s (Je £,1) acetic acid في (Je 7,١( pyridine عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة 4 ساعات؛ تمت إضافة dichloromethane وماء. وتم فصل الطور العضوي وعسله على التتابع باستخد أم محلول ٠.١( hydrochloric acid عيار)؛ sodium hydrogen carbonates © مائية وماء. وتم تركيز الطور sa ell وتنقيته باستخدام كروماتوجراف على silica gel ليعطي 6,176 جم من المركب SY Rf :11 = رت امع [4A) ¢ silica 7 حجم/ حجم methanol / dichloromethane ). تم تحضير السكر الرباعي 18 الآتي بطريقة مشابهة طبقاً لمخطط التفاعل ١“ الآتي؛ بدءاً بالسكر Ad 00 (Vr) المخطط ٠
TA تحضير السكر الرباعي
© HO OMe 0 0 0 +O 0
OMe
MeO BoO OMe
AcO OMe AcO OMe
HO 0 0 >< ©
HO #0 ها 0 +O 0 0 01 OMe ¢ MeO BnO OMe MeO BnO OMe 64 63 وعم OMe AcO OMe
HO HO
0 0 0 اليم 0 0 0
HOOC OM BnOOC OM 8 MeO BnO OMe 8 © MeO BnO OMe 65 66 30000 0 صن 032 im
SS 0 + 6
MeO OMe
OMe 60
AcO OMe 3000© AcO OBn 0 2 0 0
RO 0 0 0
MeO OMe BnOOC OMe MeO ع BnO OMe
OMe 67:R = Lev
C 68: R=H
١٠ 4 المخطط ve تحضير السكر الثنائي 7 0 0 __ 0 0
Ph 0 — Pi 0
BHO OMe PMBO OMe
OBn OBn 48 69
AQ MeO 0 HO 0
AcO,
HO HO
ا ا حب
OMe 03: OBn 52 71 70
AcO OMe HO OMe 0 0 سس 0 وعم HO, »O 0 0
OMe ممم BaO OMe OMe pMBO BaD OMe 72 73
AcO OMe HO OMe 0 0
SSE oa — SNE م OMe ميا BnO OMe OMe pmBO 0م83 OMe 75 74 :(o 5 ) المستحضر رقم
Methyl 2-O-benzyl-4,6-di-O-benzylidene-3-O-p-methoxy-benzyl-o -D-glucopyrano side © (69) وتم تبريده إلى (Ja ١١١( NN-dimethylformamide جم) في YT, 8) 48 تمت إذابة المركب بعد ذلك؛ تمت إضافة . nitrogen جم) في جو من 7,*( Sodium hydride م . وتمت إضافة °
١/١ - - 0064ل VY,Y) methoxybenzyl جم) بالتنقيط» وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تجفيف المخلوط باستخدام ethyl acetate ؛ وغسله مرتين بالماء وتركيزه ليعطي 0,7؟ جم من المركب 8 [ans ¥ JV) « silica gel ¢+,A+ = Rf :TLC حجم ethyl acetate | toluene ). المستحضر رقم V) °(:
Methyl 2-O-benzyl 3-O-p-methoxybenzyl-a -D-glucopyranoside (70) تمت إذابة المركب 94+ ( 4 جم) في Sle acetic acid تركيزه 20 7 تم تقليبه لمدة ؛ ساعات عند Te : وثم تخفيف المخلوط باستخدام toluene وتركيزه . وثتمت تتقيته باستخد ام كروماتوجراف على عمود silica gel ليعطي 776,4 جم من المركب No
. ( ethyl acetate / toluene حجم/ حجم 1 /Y) ¢ silicagel اعرف = Rf: TLC 1: (0M) المستحضر رقم
Methyl 2-O-benzyl-3-O-p-methoxybenzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (71)
تمت إذابة المركب (a> YT,£) Ve في (Je YT) dichloromethane في جو من nitrogen . وتمت إضافة Trimethyloxonium tetrafluoroborate (11,1 جم) و 2,6-di-tert-butyl-4-
١, 4( methylpyridine جم) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ؛ ساعات؛ تم صب المخلوط في ماء مبرد بالثلج وتم استخلاصه باستخدام dichloromethane . وتم غسل الطور العضوي باستخدام dy sodium hydrogen carbonate تركيزه. تمت تنقية المنتتج الخام باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي YA جم؛ من المركب VY
YEN
١7 - - Rf :TLC = ارب [V) ¢ silica gel ¥ حجم/ حجم ethyl acetate / toluene ). المستحضر رقم ) 4 °( : Methyl O-(2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-o -L-idopyranosyl)-(1-> 4(-2-0- benzyl-3-0O- p-methoxybenzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (72) تمت إذابة المركب ١ Y,0) Vy جم) A, Y ) oY oS yall 0 جم) في oY 5( toluene مل) في جو من nitrogen . وبعد إضافة مناخل جزيئية (؛ أنجستروم ل )؛ تم تبريد التفاعل إلى درجة - ٠. . Ye وثمت إضافة مخلوط محضر Pay a عبارة عن محلول \ ty, مو By من ١١ يف)لم٠" A) trifluoromethanesulphonic acid s (p> VV.) N-iodosuccinimide (حجم/ حجم) dichloromethane / dioxane بالتتقيط في تيار مستمر من nitrogen . وبعد ٠١ ٠ دقائق؛ تم ترشيح مخلوط التفاعل أحمر اللون وغسله على التتابع باستخدام sodium thiosulphate مائية sodium hydrogen carbonate 35.48 تركيز الطور العضوي في وسط مفرغ ليعطي 6 جم من المركب ؟لا. Rf :TLC = مرب ١ [A) ¢ silica gel حجم/ حجم methanol / dichloromethane ). المستحضر رقم ) ٠ 1(: Methyl O-(3-O-methyl-o. -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2-O-benzyl-3-O-p-methox ybenzyl- Vo 6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (73) تمت إذابة المركب Yoyo) VY جم) في 470 مل من مخلوط بنسبة ١ /١ حجم/ حجم methanol dioxane / « وتمت إضافة potassium tert-butoxide . وبعد ١١ 4883( تمت معادلة المخلوط
- YY. وتم تركيزه في وسط مفرغ. وتمت التتقية باستخدام Dowex® 8 11 resin باستخدام NY جم من المركب ١7,4 كروماتوجراف على عمود من !86 511:68 ليعطي . ( methanol / dichloromethane حجم/ حجم 2 // 2 ) ¢ silica gel دارب = Rf :TLC :)31( المستحضر رقم
Methyl O-(4,6-O-isopropylidene-3-O-methyl-a -L-ido-pyranosyl)-(1-> 4)-2 -O-benzyl- ° 3-O-p-methoxybenzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (74) مل) في جو من YY) NN-dimethylformamide 2 جم) VV,£) VV تمت إذابة المركب ثم « p-toluenesulphonic acid و (Je Y1) 2,2-Dimethoxypropane وتمت إضافة . nitrogen sodium hydrogen carbonate دقيقة. وتم تخفيف المخلوط باستخدام ٠ تم تقليب المخلوط لمدة جم من VAY ليعطي؛ بعد تبخير المذيب»؛ ethyl acetate -مائية ثم تم استخلاصه باستخدام ٠ .7 4 المركب .) methanol / dichloromethane حجم/ حجم © /40) ¢ silica مرب امع = Rf :TLC :(1 Y ) المستحضر رقم
Methyl O-(4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2-O- benzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (75) ٠ وتم تبريده إلى (de 7 (4.؟ NN-dimethylformamide جم) في YA,0) VE تمت إذابة المركب تشتت في زيت) Ve جم؛ ,597( Sodium hydride وتمت إضافة gill درجة الصفر sodium وبعد ساعة؛ تم سحق كمية . nitrogen ؛ في جو من (Je 7,7 ١( iodomethane
- ١75 - وتم استخلاص المخلوط باستخدام methanol عن الحد باستخدام 32 4 3 hydride
Vo جم من المركب Yoo وتركيزه ليعطي dichloromethane . ( methanol / dichloromethane حجم/ حجم ° [4 0) « silica gel قارب = Rf :TLC (V0) المخطط Te تخليق السك الثنائي © 75
OMe ar OMe SR OMe ~~ مب ~~ 0 0 0 0 : pa 0
Inte OMe صر Ie OMe 76 77 coon Zo 03: one HO, OMe B10 OB one
HL — 3
HO ~o” RT 7 RT
HO
OMe OMe OMe 79 78
OMe n BnO n المي RG EG
HO 0 Nome 0 0 0
COOBn BO BnO OMe
OMe 80 81
١5
OMe OMe
HZ SA BG coos pe BnO One oon Bo BuO OMe 33 82
OMe OMe
ZR Sa ZR Sa, NH 0م وو 0 الم 0 OBn o—( 84 60 cc :(1 المستحضر رقم ف
Methyl O-(4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-o -L-idopyranosyl)-(1=> 4)-2-O- benzyl-6-O-methyl-o. -D-glucopyranoside (76) مل). وتمت VTA) sles (Je AYA) dichloromethane جم) في VALE) VO تمت إذابة المركب 5
YA وتم تقليب المخلوط لمدة (p> ال١ ) 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone إضافة ماثية وتم sodium hydrogen carbonate وتم صب المخلوط في ٠ ساعة عند درجة 4 م وتم تركيز الطور العضوي ليعطي 17,7 جم من . dichloromethane استخلاصه باستخدام
NTS yall .( methanol / dichloromethane aaa حجم/ © [30) ¢silicagel برف = Rf :TLC ٠ (18) المستحضر رقم
Methyl O-(4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2,3-di-O- benzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (77)
Vi. ثم تم تبريده إلى (Je YE,€) N,N-dimethylformamide جم) في ٠١.5( VI تمت إذابة المركب
Te جم ؛ ,31( Sodium hydride وتمت إضافة . nitrogen درجة الصفر المئثوي في جو من
GEE) Ye مل). وبعد YT) بالتتقيط benzyl bromide تشتت في زيت)؛ ثم تلي ذلك إضافة وتمت . methanol عن الحد باستخدام 3283) sodium hydride اكتمل التفاعل وتم سحق كمية تم تبخير المذيب لينتج . ethyl acetate إضافة ماء إلى المخلوط وتم استخلاصه مرتين باستخدام
NY من المركب 1 .) ethyl acetate | toluene حجم/ حجم ١ /١( « silica gel ¢+,0+ = Rf :TLC :(1 ° ) المستحضر رقم
Methyl O-(2,3-di-O-methyl-o. -L-idopyranosyl)-(1-> 4)-2,3-di-O-benzyl-6- O-methyl-o -
D-glucopyranoside (78) Ve ماء؛ وتم تقليبه / acetic acid (حجم/ حجم) vy [VY تمت إذابة المركب لالا في مخلوط بنسبة وتمت تقيته باستخدام toluene طوال الليل. وتم تبخير المخلوط مرتين تبخيراً مشتركاً مع
YA جم من المركب ١58 ليعطي silica gel كروماتوجراف على عمود من .) ethyl acetate / toluene حجم/ حجم ١ ١ ) ¢ silica gel ¢+,+4 = Rf :TLC . ( methanol | dichloromethane حجم/ حجم ١ [4 ) ¢ silicagel ¢+,TA =Rf Yo (11) المستحضر رقم
Methyl O-(2,3-di-O-methyl-o, -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-2,3-di-O-benzyl-6-O- methyl-a -D-glucopyranoside (79)
YEY
- ١/١ sodium hydrogen ميكرى جرام) ر ¥Y) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidyloxy تمت إضافة tetrabutylammonium مجم) و ٠ A) potassium bromide (Je £o ) carbonate solution مل). ٠ ( dichloromethane جم) في 7 ( VA مجم) إلى محلول المركب 4 ) chloride sodium chloride وتم تبريد المخلوط إلى درجة الصفر المثوي وتمت إضافة عبارة عن محلول sodium مل) و Y1,A) مشبع sodium hydrogen carbonate solution مشبع )£6 مل) و © في مدة 10 دقيقة. وبعد التقليب لمدة ساعة؛ تمت تخفية (Je © مولارء ),T) hypochlorite الطور Jue وتم . dichloromethane المخلوط باستخدام ماء وتم استخلاص )¥ مرات) باستخدام وترشيحه magnesium sulphate مائي وتم تجفيفه باستخدام sodium chloride العضوي بمحلول ya وتبخيره إلى درجة الجفاف ليعطي با جم من المركب الخام م ( methanol / dichloromethane حجم/ حجم ١ /5( ¢ silicagel قارف =Rf:TLC 0 ٠ (TV) المستحضر رقم
Methyl O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a -D-idopyranosyluronate)-(1-> 4)-2,3-di-O-benzy 1- 6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (80) . nitrogen في جو من (Je ٠ ) N,N-dimethylformamide في V4 تمت إذابة المركب مل)؛ وتم V +,V) benzyl bromide جم) + ,Y) Potassium hydrogen carbonate وتمت إضافة Vo وماء؛ وبعد استخلاص الطور ethyl acetate تقليب المخلوط لمدة 0 دقيقة. وتمت إضافة لتعطي silica gel العضوي؛ تم تركيزه.. وتمت التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من
A جم من المركب 4,4 . ( ethyl acetate / toluene أ حجم/ حجم 4 « silica gel+,¢Y = Rf :TLC
- ١8 - المستحضر رقم A) 7( : Methyl O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluronate)-(1 > 4)-2,3-di-O-benz yl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (81) تمت إذابة المركب Av ( 4 جم) في ٠١ مل methanol وتم إرجاعه في جو من nitrogen . © وتمت إضافة ١ مولار من محلول sodium methoxide في (Je 10,Y) methanol بالتنقيط وتم تقليب المخلوط وإرجاعه لمدة ؟ ساعات. ثم تم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ١ عيار من YY,Y) sodium hydroxide مل)؛ وتم تقليب مخلوط التفاعل لمدة 0 دقيقة أخرى. وبعد معادلة المخلوط باستخدام Dowex® 8 H' resin وترشيحه؛ تم تركيز المخلوط. وتمت إذابة المنتج الخام في (Je V4Y) NN-dimethylformamide وتمت إضافة Ve متاخل جزيئية في جو من nitrogen . وتمت إضافة ¥,Y) Potassium hydrogen carbonate جم) benzyl bromide (8,؛ مل)؛ وتم تقليب المخلوط لمدة © ساعات. وبعد إضافة ethyl acetate elas ¢ واسخلادص وفصل الطورين ¢ ثم تركيز الطور العضوي ٠ وثمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي 1,19 جم من المركب 81 و ١,88
Av جم من مركب البدء .) ethyl acetate / toluene حجم/ حجم Jt ) ¢ silica gel+,00 = Rf TLC ٠ :(1 9 ) لمستحصضر رقم ّ
Methyl O-(benzyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluronate)-( 13 4)-2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside (82)
تمت إزالة المركب AY (6.,7 جم) في 560 مل dioxane . وتمت إضافة Y,1) Levulinic acid جبم) و dicyclohexylcarbodiimide ) دلا جم) و 4-dimethylaminopyridine
Diethyl ether وتمت إضافة . nitrogen جم)؛ وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين في جو من +, Y) qo ) مل) وثم التخلص من الراسب بالترشيح. وثم غسل ناتج الترشيح باستخدام potassium hydrogen sulphate © مائية؛ وتم تجفيفه باستخدام magnesium sulphate وترشيحه وتركيزه. وتمت بلورته من ether/heptane ليعطي 1,١ جم من المركب AY silica gel ¢+,Y1 = Rf :TLC ¢ (46/ © حجم/ حجم dichloromethane / عصماءمة). : (V ٠ ) المستحضر رقم O-(Benzyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluronate)-(1 = 4)-1,3- di-O-acetyl-2-O-benzyl-6-O-methyl-a , -D-glucopyra nose (83) Ve تمت إذابة المركب AY )1,0 جم) في (Je YOU) acetic anhydride في جو من As nitrogen تبريده إلى ٠ : Yom وتمت إضافة مخلوط عبارة عن sulphuric acid )9,¢ مل) في acetic sodium دقيقة؛ تمت إضافة ٠١ دقيقة. وبعد Vo مل) بالتنقيط المستمر لمدة £4 ) anhydride ethyl حتى تم الحصول على مخلوط ذي رقم هيدروجيني متعادل. ثم تمت إضافة acetate ٠ acetate وماء وتم تركيز الطور العضوي. وتمت التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي 7 جم من المركب AY . ( ethyl acetate / dichloromethane حجم/ حجم Y /A) « silica gel «+,Y¢ = Rf :TLC
0ف - المستحضر رقم ) (V ١ : O-(Benzyl 4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluronate)-(1-=> 4 )-3-O- acetyl-2-O-benzyl-6-O-methyl-a , -D-glucopyranose (84) تمت إذابة المركب AY )£7 جم) في £Y) tetrahydrofuran مل) و ¢,Y) piperidine مل). © وثم تقليب المخلوط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وثمت إضافة ethyl acetate ¢ وتم Jue المخلوط باستخدام ٠١,5 عيار من hydrochloric acid . وتم تركيز الطور العضوي وتمت تنقية الباقي باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel ليعطي 5 جممن المركب 84. Rf :TLC = ارب V/V) ¢ silica gel حجم/ حجم ethyl acetate / dichloromethane ). i المستحضر رقم ) :)١ O-(Benzyl 4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyluronate)-(1-> 4)-3-O- acetyl-2-O-benzyl-6-O-methyl-o ,p -D-glucopyranose trichloroacetimidate (60) تمت إذابة المركب 4 8 ) 04 (p> في «il» dichloromethane في جو من nitrogen . وتمت إضافة (Je ٠١( Trichloroacetonitrile و YY) caesium carbonate مجم)؛ وتم تقليب المخلوط ٠ المدة ساعة. وتم التخلص من caesium carbonate وتركيز ناتج الترشيح. وتمت التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel لينتج ٠,87 جم من المركب 0. Y /¥) «silica gel+, + = Rf :TLC حجم/ حجم ethyl acetate | toluene ). YEN
( 5 ) المخطط AT تخليق السكر الرباعى 60 + 80
OMe
LevO Mes 0 كو 0
COOBa © AcO oBn © 9 ome
OMe 85
OMe
MeO OMe متمدو Bro 0328 one on Zo. ادا SY 0 NA
Ee yo ان 0 “ome 0
OMe :(V Y) المستحضر رقم ٠
Methyl O-(benzyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluronate) -( 1+ 4)-0-(3-O-acetyl-2-0O-benzyl-6-O-methyl-a -D-glucopyranosyl) -) 12> 4)-O- (benzyl-2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronate)-(1.fwd arw.4)-2,3-di-O-benzyl-6-O- methyl-a -D-glucopyranoside (85) مجم) تبخيراً £00,1) ١ مجم) والمركسب Tr) 80 تم تبخير ملخوط عبارة عن المركب ٠ وبعد . nitrogen في جو من (Je 1) dichloromethane وتمت إذابته في ¢ toluene مشتركا مع
Yo م. وبعد التقليب لمدة Vo - )؛ تم تبريد المخلوط إلى A إضافة مناخل جزيئية (؛ أنجستروم
(dads تمت إضافة ١١( trimethylsilyl trifluoromethanesulphonate مول 7 بالنسبة للمركب 7( . وبعد ٠١ دقائق؛ تمت معادلة المخلوط باستخدام sodium hydrogen carbonate مائية. وبعد التخلص من النخالة الجزيئية بالترشيح ‘ تم تخفيف ناتج الترشيح باستخد ام dichloromethane ؛ وتم غسله بالماء؛ وتركيزه وتنقيته باستخدام كروماتوجراف على عمود من © لع8 11168 ؛ ليعطي 5٠١ مجم من المركب AS نل Rf: = ب امع silica ¢ )/ 7 حجم/ ethyl acetate / toluene aaa ( . المستحضر رقم ) ¢ (V : Methyl O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-p -D-glucopyrano-syluronate)-(1-> 4)-O-(3-O-acety ]-2-0-benzyl-6-0O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a - : L-idopyranosyluronate)-(1-> 4)-2,3-di-O-benzy 1-6-O-methyl-a -D-glucopyranoside Ve )86( تمت إذابة المركب OFY,T) AC مجم) في pyridine )4,) مل)؛ وتمت إضافة مخلوط عبارة عن ٠ ,¥) hydrazine hydrate 5 (Jo 4 ) acetic acid مل) في pyridine (1,5 مل) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة 4 دقائق» تمت إضافة dichloromethane وماء. وتم ١ فصل الطور العضوي وغسله بالتتابع باستخدام ١ عيار من hydrochloric acid و sodium hydrogen carbonate 48 وماء. وتم تركيز الطور العضوي وتنقيته باستخدام كروماتوجراف على عمود من gel 811:68 ؛ ليعطي )£0 مجم من المركب AT Rf :TLC = م امع silica ¢ )/ ل حجم/ ethyl acetate / toluene aaa ( .
JAY
١١ المخطط AY تخليق السكر الأحادي 0 [TT 0 0
OTs 87
OMe © oH <0 له 0
MPO MPO
OTs OTs 89 88
OMe © oH © “0 - ~0
MPO OBz MPO OH 90 91
OMe © OMe © “0 مله ~O
HO OBn MPO OBn 93 92
VEY
-0 5 - المستحضر رقم (716): 1,6-Anhydro-4-O-p-methoxyphenyl-2-O-tosyl-f -D-glucopyranose (88) تم تسخين مخلوط عبارة عن ٠ ) AY epoxide جم TY ملي مول) ( M.
Cerny et al., Collect. (Czech.
Chem.
Commun, 1961, 26, 2542 و VIA (aa YY, ¥) p-methoxyphenol ملي © مول) إلى درجة 0م في جو من argon . وعندما صار المخلوط سائلاً؛ تمت إضافة AICH can +) 7,95 ملي مول) بالتتقيط op بعد التقليب لمدة Te دقيقة وإعادة التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تجفيف وسط التفاعل باستخدام vv) dichloromethane مل)؛ وتمت معادلته باستخدام triethylamine )0,+ مل) وغسله باستخدام محلولو ١ مولار من sodium hydroxide مائي )+ VY مل)؛ ومحلول sodium chloride مائي (Je 0 X ¥) anda ومحلول potassium hydrogen sulphate): مائي تركيزه ٠١ 7 (50 مل) ومحلول Ala sodium chloride مشبع. ثم تم تجفيف الطور العضوي sodium sulphate) ( وترشيحه وتركيزه. وتمت تنقية الباقي عن طريق الترسيب من ether وباستخدام كروماتوجراف على عمود من «silica gel ليعطي المركب AN ل ا ¢+,YV = Rf : TLC امع ١ /1( ¢ silica حجم/ ethyl ether / dichloromethane asa ). yo المستحضر رقم ) 1 :(V 1,6-Anhydro-4-O-p-methoxyphenyl-3-O-methyl-2-O-tosyl-p -D-glucopyranose (89) تمت إضافة Methyl iodide )08 مل؛ 404 ملي مول) وأكسيد فضة Va,0 can VA E) ملي مول) إلى محلول المركب can ,77( AA 1,56 ملي مول) في N,N-dimethylformamide YEN
5م - جاف A) مل) . وبعد التقليب لمدة ١١6 ساعة؛ تم ترشيح المخلوط Celite) ) وتخفيفه باستخدام (Ja ٠٠ ) ethyl acetate ؛ وغسله بالماء )¥ X ١٠٠مل) وتجفيفه sodium sulphate) ( وترشيحه وتركيزه وتنقيته باستخدام كروماتوجراف على عمود من «silica gel ليعطي المركب A (ax ¥,YY) AQ 7( Rf :TLC © = ارت YY) esilicagel حجم/ حجم ethyl ether / dichloromethane ). المستحضر رقم (VV) 1,6-Anhydro-4-O-p-methoxyphenyl-3-O-methyl-2-O-benzoyl-f -D-mannopyrano se )90( تمت إذابة المركب 84 ( 4 ؟ ملء 7,7 ملي مول) 3— N,N-dimethylformamide )¢)¥ ٠ مل). ثم تمت إضافة بنزوات تترابيوتيل أمونيوم TEV) جم؛ 940 ملي مول)؛ وتم الحفاظ على المحلول عند درجة 1360م لمدة ©“ ساعات. وبعد تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الوسط باستخدام Vo 0) ethyl acetate مل) وغسله بالماء حتى التعادل؛ وتم تحفيفه وتركيزه. وتم استخلادص الباقي الذي هو المركب ٠ مباشرة في الخطوة التالية. /X ) « silica gel «+,¥Y = Rf :TLC 1 حجم/ حجم ethyl ether / dichloromethane ( . Vo المستحضر رقم (VA) 1,6-Anhydro-4-O-p-methoxyphenyl-3-O-methyl-B -D-mannopyranose (91) تمت إضافة sodium methoxide ) 8 جم؛ eYor مول) إلى محلول عبارة عن المركب ٠ الخام السابق في .)١ /١ «Je ©£ +) methanol / dichloromethane وبعد التقليب لمدة
- 01 - ساعة؛ تم تخفيف وسط التفاعل باستخدام dichloromethane )00 مل) ثم تم غسله باستخدام محلول (Sle hydrochloric acid وتركيزه ؟ / وماء. وبعد التجفيف؛ والترشيح والتركيز» تمصت تنقية الباقي على silica ليعطي المركب ٠١.5( 9١ جم؛ 59 7 على خطوتين). ¢+,Y4 = Rf :TLC امع [pas Y/Y) ¢ silica حجم ethyl ether / toluene ). © المستحضر رقم (V4) ],6-Anhydro-2-O-benzyl-4-O-p-methoxyphenyl-3-O-methyl-p -D-mannopyranos © (92) تمت إضافة Benzyl bromide ) 7 مل ٠ه ملي مول) إلى محلول المركب A) ١ ,1 جم؛ 7 ملي مول) في YAY) NN-dimethylformamide مل)؛ ثم تلي ذلك؛ عند درجة الصفر المثوي؛ إضافة 40 / من (aa VV) sodium hydride 58,4 ملي مول). وبعد التقليب لمدة ١ ye ساعةء؛ تمت إضافة methanol 7 مل) عند درجة الصفر المثوي ٠ وتم تخفيف مخلوط Je lal باستخدام (Je You ) ethyl acetate وتم غسله باستخدام ماء؛ وتجفيفه وترشيحه وتركيزه. وتم استخدام الباقي الذي هو المركب 4Y مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية. AY) تم الحصول على جزء تحليلي بعد التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من silica gel . dichloromethane «+,Y¥ = C) £4 - = [a]? ). ١ المستحضر رقم ) :(A ٠ 1,6-Anhydro-2-0O-benzyl-3-O-methyl-p -D-mannopyranose (93) تمت إذابة المركب AY الخام السابق في مخلوط [THF ماء YOY) مل؛ بنسبة (V VY وتم إضافة VR ) ammonium cerium nitrate جمء VFA ملي مول) عند درجة الصفر المثوي. وبعد
- ا - ثم تم ))١١( dichloromethane دقيقة؛ تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام ٠ التقليب لمدة تركيزه ؟ / ثم بالماء. وبعد Ale sodium hydrogen carbonate solution غسله باستخدام
VY جم 7,07) AY ليعطي المركب silica تمت تنقية الباقي على GS alg التجفيف والترشيح على خطوتين). 7/ .) dichloromethane ¢),+Y = ©( 18 - = [0] ٠ طبقاً لسلسلة تفاعل مشابهة AY وتم تحضير السكر التساعي 44 الآتي بعد من السكر الأحادي .“ من السكر الأحادي YE لتلك المستخدمة بالنسبة لتحضير السكر الأحادي
VA المخطط A تخليق السكر التساعي
OBz 6 OMe 6 0 oe geo MeO oe MeO Sa ب" 0 0م 0 0 0 9 5 0 0 OBn
HO OMe | OMe OMe OMe reo MeO | OMe _},
OMe ° 94
OBz 6 OMe 6 0 ص ن MeO eo MeO 0 on °
LevO 0 0 0 0 oO +O! 08
HO OMe 6 OMe - one 0 OMe Meg” MeO | OMe} 95
OBz OMe "eo Meo OMe OMe 0 oo MO و MeO 0 مب LevO 0 0 0 o 0 0 0 082
McO OMe وي OMe - ore ¢ OMe \teo MeO | OMe}, 96 ye
YEY
- AAS : (A \ ) المستحضر رقم
0-(6-O-Benzoyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 = 4(-0- (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[O0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl- -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)] 5 -1,6- anhydro-3-O-methyl-$ -D-mannopyranose (95) 8 تمت إضافة © 7 ٠١( ©/ pd مجم) إلى محلول المركب 54 VOR) مجم؛ ١77 ملي مول) في مخلوط Ja 5, 9 t-butanol / dichloromethane بنسبة ٠ Y / ١ وبعد التقليب لمدة ١١ ساعة تحت ضغط ٠١ بار وعند درجة oo م ¢ ثم ترشيح المخلوط وتركيزه. as استخد al المركب qo
في الخطوة التالية مباشرة بدون تنقية أو توصيف.
(AY ) المستحضر رقم ٠ 0-(6-0-Benzoyl-4-0O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1=> 4(-0- (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-o -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] 5 -1,6- anhydro-2-0O-benzoyl-3-O-methyl-f -D-mannopyranose (96) dimethylaminopyridine 5 ملي مول) +,0¢ ¢ A ميكرو ١" ) Benzoyl chloride تمت إضافة ١٠ ملي مول) إلى محلول المركب 0 ) 77 مجم ل ملي مول) في ee VY مجم . ) تمت إضافة نفس ٠ . +١٠ وبعد التقليب لمدة ؟ ساعة. عند درجة ٠ لا مائي ) 8 مل) pyridine دقيقة؛ تم تركيز المحلول؛ وتمت إذابة الباقي في YO وء؛ بعد benzoyl chloride الكمية من مائي تركيزه Potassium hydrogen carbonate وغسله باستخدام محلول ¢ dichloromethane
- Ad ثم بالماء. ثم تم تجفيف ey ١ مائي تركيزه sodium hydrogen carbonate solution s <7 ٠١
SL وترشيحه وتركيزه. ثم تمت تنقية sodium sulphate الطور العضوي باستخدام ودر لم ب باقي A p م : . على خطوتين) 7 5. (ana TAS ) 41 ليعطي المركب silica . (acetone / toluene ana حجم/ ١ / ) ¢ silica gel «+, = Rf :TLC (14) المخطط © 19 تخليق السكر التساعي 96 082 OMe MeO OMe OMe
AN Sa 14:0 و MeO Sa o eo one a OMe eo OMe © eo OMe eo MeO No:
OMe OMe 2 OAc 97
OBz OMe . OMe OMe aN Sa MeO o 0 MeO Sa ° Meo of
LevO 0
MeO OMe Neo OMe 0 ا MeO OMe زوب 0 ال يي
OMe 8 OAc 98
OBz OMe . OMe OMe
SEA sa MeO y 0 MeO Sa o eo om
LevO 0
MeO OMe oo OMe © © MeO OMe oo MeO 0 032
OMe OMe 2 OAc 99 :)87( المستحضر رقم
0-(6-O-Benzoyl-4-0O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O- (2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)]; -1,6-di- O-acetyl-2-O-benzoyl-3-O-methyl-a , -D-mannopyranose (97) 0 تمت معالجة المركب 976 v) م“ مجم أ ملي مول) باستخدام مخلوط عبارة عن acetic ٠٠١( acetic acids (Je €,0) anhydride ميكرو لتر) و (de +,Y 4) trifluoroacetic acid كما حدث عند تحضير المستحضر رقم YY وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف على عمود من (7 AY مجم EY) AY تم الحصول على المركب silica gel (acetone | toluene حجم/ حجم ١ /١( ¢silicagel ادرب = Rf :TLC :)8 3 ) المستحضر رقم ١
O-(6-0O-Benzoyl-4-O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1=> 4(-0- (2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-[O-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- glucopyranosyl)-(1=> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)] و -6-O- acetyl-2-O-benzoyl-3-O-methyl-a , -D-mannopyranose (98) 77 benzylamine مجم 0 ملي مول) و YAY ) Vv تم تقليب محلول عبارة عن المركب yo ih مل) لمدة © ساعات. ثم تم صب المخلوط في 1) THF ميكرو لترء 7,74 ملي مول) في al ثم غسله على التتابع باستخد ¢ ethyl ether al وبعد استخلاصض الطور العضوي باستخد al تركيزه ¥ 7 وماء + وتم تجفيفه وتركيزه. وبعد التنقية باستخد hydrochloric acid مجم). VEY) AA ؛ تم الحصول على المركب silica gel كروماتوجراف على عمود من ethyl acetate / toluene حجم / ans [pas ١ /١ /1( » وعتلاه gel «+,¥V = Rf :TLC ( ethanol : (A المستحضر رقم ) هه 0-(6-0-Benzoyl-4-0O-levulinoyl-2,3-di-O-methyl-o -D-glucopyranosyl)-(1=> 4(-0- (2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)-[0-(2,3,6-t ri-O-methyl-a -D- ° glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] و -6-O- acetyl-2-O-benzoyl-3-O-methyl-o 8 -D-mannopyranose trichloroacetimidate (99) caesium carbonate ميكرو لترء 07,+ ملي مول) و ©V) Trichloroacetonitrile تمت إضافة مل). Y,Y) dichloromethane مجم) في YEV) AA مجم) إلى محلول عبارة عن المركب OA) وتمت تتقية الباقي باستخدام 0 3S fig ثم ترشيح المخلوط cae ly وبعد التقليب لمدة ٠١ مجم 56 7 على YTV) 549 imidate ؛ ليعطي silica gel كروماتوجراف على عمود من (acetone / cyclohexane حجم [pas ١ [¥) «silica لمع «+, = Rf :TLC : ( \ ) مثال رقم
Methyl 0-(2,3,4,6-tetra-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6- 6-مطم!01؟-11-0 | ٠ -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho-f -D-glucopyranosyl)-(1-=> 4)-O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-a -D-gl ucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -
D-glucopyranosyl)-( 12 4)-[O-(2,3,6-tri-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O -
YEN
(2,3,6-tri-O-methyl-p -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] 3 -O-(2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-a - D-glucopyranosyl)-(1=> 4)-0-(2 ,3-di-O-methyl-$ -D-glucopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl)-(1.fwda rw.4)-0-(2,3-di-O-methyl-o -L- idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-3-O-methyl-2,6-di-O-sulpho-o -D-glucopyranoside, sodium salt (I) ° تمت AY السكر السداسي 476 ( VE مجم؛ ١١ ميكرو مول) في N,N-dimethylformamide (Je) . وتمت إضافة معقد YA )Sulphur trioxide/triethylamine مجم ١,84 ملي مول) وتم تقليب المخلوط عند درجة 00 م لمدة ٠١ ساعة. وتمت إضافة معقد ©)Triethylamine/sulphur trioxide مول/ مول؛ يقوم بوظيفة مجموعة hydroxyl ) إلى ٠ محلول عبارة عن المركب المراد كبرتته في N,N-dimethylformamide )© مجم/ مل) ٠. وبعد مرور_ يوم عند درجة 00 cp تم وضع المحلول على قمة عمود 25 X 1,1) Sephadex® G- VV0 سم) وتمت تصفيته تتابعيا باستخدام ٠١,7 مولار من sodium chloride . وتم تركيز الأجزاء المحتوية على المنتج وتم تحويلها إلى ملح باستخدام نفس العمود وتصفيتها تتابعياً بالماء. وتم الحصول على المركب ) Y) ( ١ ¢ مجم/ AY 7( بعد التجفيف بالتجميد في صورة مسحوق ٠ أبيض. dichloromethane <\,+¥ = C) TA == [a] ( . مثال رقم (؟): Methyl O-(2,3,4,6-tetra-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl)-(1-2> 4)-0-(2,3,6- tri-O-sulpho- a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O-
(2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-o. -D-gl ucopyranosyl)-(1=> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-p -
D-glucopyranosyl)-( 15 4)-[0-(2,3,6-tri-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O - (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)] 3 -0-(2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-a -
D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2 ,3-di-O-methyl-B -D-glucopyranosyluronic acid)-(1 3 4)-0-(6-O-methyl-2,3-di-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl) -)1 4)-0-(2,3 -di-O-methyl-a © -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-3,6-di-O-methyl-2-O-sulpho-a -D-glucopyranoside, sodium salt (II) : (9) مثال رقم
Methyl O-(2,3,4,6-tetra-O-sulpho-o -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6- tri-O-sulpho- a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho-f3 -D-glucopyranosyl)-(1> 4)-O- Ve (2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-o -D-gl ucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -
D-glucopyranosyl)-( 13 4)-[0-(2.3,6-tri-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O - (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] 3 -0-(3-0O-methyl-2,6-di-O-sulpho-a. -
D-mannopyranosyl)-(1-> 4)-O-(2 3-di-O-methyl-p -D-glucopyranosyluronic acid)-(1 -> 4)-0-(6-O-methyl-2,3-di-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl) -(1-> 4)-0-(2,3-di-O-methyl-a Yeo -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-6-O-methyl-2,3-di-O-sulpho-a -D-glucopyranoside, sodium salt (III) :)4( مثال رقم
095 0-
Methyl O-(2,3,4,6-tetra-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6- tri-O-sulpho- a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho- -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O- (2,3 -di-O-methyl-6-O-sulpho-a -D-gl ucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3 ,6-tri-O-methyl-B -
D-glucopyranosyl)-( 13 4)-[0-(2,3,6-tri-O-methyl-o. -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O - (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1=> 4)]3 -0-(3-O-methyl-2,6-di-O-sulpho-a - ©
D-mannopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2 3-di-O-methyl-B -D-glucopyranosyluronic acid)-(1-2> 4)-0-(6-O-methyl-2,3-di-O-sulpho-o. -D-glucopyranosyl) -(1-> 4)-0-(2,3-di-O-methyl-a -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-3 ,6-di-O-methyl-2-O-sulpho-a -D-glucopyranoside, sodium salt (IV) :)9( مثال رقم ٠
Methyl O-(2,3,4,6-tetra-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6- tri-O-sulpho- a -D-glucopyranosyl)-(1-2> 4)-0-(2,3,6-tri-O-sulpho-f -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-a -D-gl ucopyranosyl)-(1-> 4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-f -
D-glucopyranosyl)-( 13 4)-[0-(2,3,6-tri-O-methyl-a -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)-O - (2,3,6-tri-O-methyl-B -D-glucopyranosyl)-(1-> 4)] 5 -0-(2,3-di-O-methyl-6-O-sulpho-0.- 5
D-glucopyranosyl)-(1> 4)-O-(2 .3-di-O-methyl- -D-glucopyranosyluronic acid)-(1=> 4)-0-(6-O-methyl-2,3-di-O-sulpho-a -D-glucopyranosyl) -(1-> 4)-0-(3-O-methyl-2-O- sulpho-a -L-idopyranosyluronic acid)-(1-> 4)-3 ,6-di-O-methyl-2-O-sulpho-a. -D- glucopyranoside, sodium salt (V)
- do. تم تحضير المركبات المذكورة في الأمثلة من ؟ إلى © بطريقة مشابهة عن طريق ربط سكر أو ؛ (كما تم وصفه في 4١ رباعي مناسب مع سكر تساعي مناسب ثم ربطه مع السكر الثلاثي العادية. sulphations s ؛ ثم تلى ذلك تفاعلات نزع الحماية (¥ A أو TU المستحضر في حالة المثال رقم (؟)؛ فإن السكر الرباعي المستخدم هو ذلك الذي ثم وصفه في المستحضر 00 (المركب 17) والسكر التساعي المستخدم هو ذلك الذي تم وصفه في المستحضر © (YY (المركب فإن السكر الرباعي المستخدم هو ذلك الذي تم وصفه في المستحضر oY) في حالة المثال رقم والسكر التساعي المستخدم هو ذلك الذي ثم وصفه في المستحضر عم (A 1 (المركب 7 (24 (المركب
٠ في حالة المثال رقم (4)؛ فإن السكر الرباعي المستخدم هو ذلك الذي تم وصفه في المستحضر ee (المركب (VY والسكر التساعي المستخدم هو ذلك الذي تم وصسفه في المستحضر AS (المركب 39( في حالة المثال رقم (5)؛ فإن السكر الرباعي المستخدم هو المركب TA والسكر التساعي المست لمستخدم هو ذلك الذي ثم وصفه في المستحضر Yo (المركب ل (Y .
:)١( جدول رقم ٠
"H-NMR (D; 0, 4.80 ppm) .delta. of H-1 protons (ppm): الوحدة ذات طرف مختزل. - ١ الوحدة وحدة ذات طرف غير مختزل. = ١7 الوحدة
.41 ض ما em ewe كف EF] Ye فى المي يفي بلع — EV 145 ا
جدول (Y) طريقة_'التأين عن طريق الرش الإلكتروني بأيونات سالبة" لحساب الكتلة القيمة المحسوبة القيمة المكتشفة Sis ودر Ci29 Hapa 1ر4٠7 y 1 1 Y ¢ ¢ Y 1 , Y Cin Has 014 Sis ¢£ O131 Sie يوديلا يبرن EVV.) بدا م م Hypa O128 مير 571671
Claims (1)
- عناصر الحماية والصور Ly سكر عديد تخليقي في صورة حمضية وأملاحه المقبولة صيد -١ ١ الآتية: (V) الأنيونية التي تناظر إحدى الصيغ من (1) إلى - " 2 الخاصة بالاخترا Aad) البنيات 1 ON 2 ا : 0 "No 0 مس $ ©, oO Jo No 3 = ب ay 5 v Ww OS “No SATE > ّ 8 A Lr? 0 S04 0 و ترق x 2 سيا MeO ~~ NR : 01: 7 OMe OMe SA : ~ v MeO OMe يم wo |, ™ KN) Me mo NM OMe ARE - \ > 0 coo’ © \ FO D E 0 oo 2 0 0 SARA ~ 0 a - OMe / / Sy SO B G0. ف ™N Nie ARG 0 0 80x 0 u5و 0 “So No ١ ١ he, 0, 50 9 0 9 صن \ مو >“ ارمع ~~ 50y SO 3 Of ا 6 ضيه م 0 ~ VY 0 a 0 0 مل . sof 0 3: 4 MeO MeO 0 ا مي ص عاذ Me OMe Wa Hey oe ب wo J, V¢ MieC OMe Me Se AoE AR 1e ] 0 "DOCGive 0, 0 مصجه جب ١ o oe U 0 “ome ب dor SO Co 1 Os, O55, >< 1 “bo « 0 كيرت" م 1 No YA \_ sod + مو 0 ارو sos 0 No o Mess M0 on ya ~g fi . Ng 507 ao so” MeO Med AR OMe Y.3 ve Me OMe . 71 0 5 ~~ MeO OMe 0 Meo J, RYO Melk Me AP ZR ص 0 ‘00C © YY Vos OR? يل« نا ارقو عت م0 3 006 0 ~ اس مهرد ~ 0 0 عاذ م / yy ’ SO "رق و. > us ©" om: ~~ Yé¢ OMe wv ب ِ 1 ب Oy 6 No OF ° 5 Y 2 Sg P o 0 0 ارمع ب" : # og Noy $0; OS, Na MeO MeO - 0 0 Ou 0 77 0 Jo 0 “> ترمو 0 ص -ر50 soy Med MeO ~~ ص 0 Yv ite Me Me 0 8 0 0 ~ MeO ME Mec wo | YA Me Me x 'g 5 OM ~~ ~~ 3 0 00C 0 Ya ردقا OR R= CH, دق 0:Be. ~ Ena m a o 0 0 و 1 7 8011 Le٠١١ Me» No OMe A NRT 0 Me v RL ترم" NN ب ب 9 0 SA Ea ~~ 4 80. ° A 0 ¥ Y اوقا No 5 Oss 0 MeO WO ~ SARE vy 8 SO No 50 0 xe Ms ~~ ا ve Me Me OMe Yo C خض 0 0 0 ب وما 08 مما wo |, MeO Meo MeO Me 1 AEN aoc? > © a 0 دون \ “مع Ohl ب iy: ان LO ~o O80; 90 dor 505, a 0 OMe YA 0 OMe سكر عديد طبقا لعنصر الحماية رقم ٠؛ في صورة ملح صوديوم أو بوتاسيوم. -" ١ -0 = في صيغة ملح الصوديوم ميثيل oY سكر عديد طبقاً لعنصر الحماية رقم -* \ -0- ( ¢ >1١ ) - ن- ([- جلوكوبيرانوسيل — salu -0 تترا- =f Yo 7 ؛ ( -0 - ؟ >6١ تراي -0- سلفو - يع- ([- جلوكوبيرانوسيل)- =F + ) Y «Y) -0 - (¢ <) ) —- (Jas) ym oS gla -D- 8- كي تراي - ©0- سلفو ¢ YEN١ - ؛) >١( = جلوكوبيرانوسيل) =D -» سلفو- =O -7 ميثيل- =O - gla -» o - ( ؛ >6١ ) - جلوكوبيراتنوسيل) -D - B= تراي -0- ميثيل -١ ء ء١ - © 1 - ؛) €V) - جلوكوبيراتوسيل) =D تراي - ©0- ميثيل- م- = (F «Y) ل [ه- - -1)4 >١( تراي - 0- ميثيل- 8- جلوكوبيراتوسيل)- <> FX) -© + داي- 0- ميثيل- -0- سلفو- بن - ([- حمض جلوكوبيرانوسيل -١ ) 5 -D-a- ء ( -0- ) تء = تراي - 0- لفو >6١ ) - يورونيك) Ve حمض —L —o داي- 0— ميثيل- -٠ (¥) -0 - )4 >١( - جلوكوبيرانوسيل) ١ ميثيل - 7 = داي- 0- سلفو- -0© =F )4 > ١( يودوبيراتوسيل يورونيك)- - ١" بن- (1- جلوكوبيرانوسيد. ‘VY ؛- تركيبة صيدلانية تحتوي كمكون فعّال على؛ سكر عديد طبقاً لعنصر الحماية ١ رقم ىء في صورة ملح ذي قاعدة مقبولة صيدلانياً أو في الصورة الحمضيةء في ١ توليفة أو في صورة مخلوط مع سواغ خامل غير سام مقبول صيدلانياً. 1 في صورة وحدة جرعة تحتوي of تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية رقم -# ١ مجم من المكون الفعّال. ٠٠١ إلى حوالي ١01 على ما يتراوح من حوالي Y تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية رقم 0 حيث تحتوي كل وحدة جرعة -١ ١ مجم من المكون الفعغال. ٠ على ما يتراوح من حوالي 5 إلى حوالي Y صناعة دواء لمنع أو i) إستعمال سكر عديد طبقاً لعنصر الحماية رقم -" ١ علاج بشكل فعال اضطرابات النظام القلبي الوعائي والنظام المخي الوعائي Y٠١ واضطرابات انسداد الأوعية المصاحبة للتصلب الشرياني وللداء السكري أو 1 اضطرابات انسداد الأوعية المصاحبة لعودة التجلط بعد انحلال الجلطة والاحتشاء ¢ عن قلة الدم الموضعية؛ والمصاحبة للأمراض الشريانية Lay واختلال العقل الذي 8 الطرفية؛ والمصاحبة لديلزة الدم (إزالة العناصر غير المرغوب فيها من الدم) أو 1 المصاحبة للرجفان الأذيني الليفي؛ أو بدلاً من ذلك أثتاء استخدام مجموعات dala تتضمن إعطاء مريض في Cus الاستبدال الوعائية للقنطرة التاجية الأورطية؛ A من أحد السكريات المتعددة طبقاً لعنصر الحماية Ladle لهذا العلاج كمية فعالة 9 .١ رقم حيث يكون السكر المتعدد في of تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية رقم -+ ١ . صورة ملح صوديوم أو ملح بوتاسيوم Y تركيبة صيدلانية تحتوي على كمكون فعّال؛ سكر عديد طبقا لعنصر الحماية -4 ١ .7 رقم Y تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية رقم ؛ في صورة وحدة جرعة تحتوي -٠ ١ مجم من المكون الفعّال. ٠٠١ إلى حوالي ١١ على ما يتراوح من حوالي Y صورة وحدة جرعة تحتوي gd تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية رقم -١١ ١ مجم من المكون الفغال. ٠ إلى حوالي ٠,١ على ما يتراوح من حوالي Y في صورة وحدة جرعة AR لانية طبقاً تلُعنصر الحماية رقم Ava تركيبة -\Y \ مجم من المكون الفغال. ٠ تحتوي على ما يتراوح من حوالي 2 إلى حوالي YVY ١ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية رقم 1١ في صورة وحدة جرعة Y تحتوي على ما يتراوح من حوالي 4,0 إلى حوالي 5٠ مجم من المكون الفعّال. f \ )= إستعمال سكر عديد طبقاً لعنصر الحماية رقم ١؛ في صناعة دواء لمنع أو ١ علاج الأمراض المصاحبة بخلل في تجلط الدم. ١ - إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم 6٠؛ Cum يكون السكر المتعدد في صورة Y ملح صوديوم أو ملح بوتاسيوم . ١ - إستعمال سكر عديد طبقاً لعنصر الحماية رقم ؟؛ في صناعة دواء لمنع أو Y علاج الأمراض المصاحبة بخلل في تجلط الدم. Y ١ )= إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم 7؛ حيث يكون السكر المتعدد في صورة ¥ ملح صوديوم أو ملح بوتاسيوم . A ١ — إستعمال سكر عديد طبقاً لعنصر الحماية رقم ؛ في صناعة دواء لمنع أو علاج اضطرابات النظام القلبي الوعائي والنظام المخي الوعائي واضطرابات انسداد 1 الأوعية المصاحبة للتصلب الشرياني وللداء السكري أو اضطرابات انسداد الأوعية المصاحبة لعودة التجلط بعد انحلال الجلطة والاحتشاء واختلال العقل الذي ينشأ عن ° قلة الدموية الموضعية؛ والمصاحبة للأمراض الشريانية الطرفية؛ والمصاحبة لديلزة 1 الدم (إزالة العناصر غير المرغوب فيها من الدم) أو المصاحبة للرجفان الأذيني 7 الليفي؛ أو Yau من ذلك أثناء استخدام مجموعات الاستبدال الوعائية للقنطرة التاجية١٠١. لهذا العلاج كمية فعالة علاجياً dala الأورطية؛ حيث تتضمن إعطاء مريض في A .١ من أحد السكريات المتعددة طبقاً لعنصر الحماية رقم q لمنع أو علاج أمراض إنسداد الأوعية ١7 إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم =) 4 \ ٠ بسبب تجلط الدم Y إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم 4٠؛ في صناعة دواء لمنع أو علاج -*٠ ١ أمراض إنسداد الأوعية بسبب تجلط الدم. Y لمنع أو علاج أمراض إنسداد الأوعية OA إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم — YY ١ ٠ بسبب تجلط الدم Y لمنع أو علاج الذبحة غير المستقرة V4 إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم —YY ١ والسكتات الدماغية ومعاودة التضيق بعد ترقيع الأوعية واستئصال بطانة الشرايين Y و وتركيب مجموعات الاستبدال في بطانة الأوعية. لمنع أو علاج الذبحة غير المستقرة Yo إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم -7" ١ الشرايين Alay والسكتات الدماغية ومعاودة التضيق بعد ترقيع الأوعية واستئصال Y وتركيب مجموعات الاستبدال في بطانة الأوعية. v٠١ لمنع أو علاج الذبحة غير المستقرة ١ ؛*- إستعمال طبقاً لعنصر الحماية رقم ١ والسكتات الدماغية ومعاودة التضيق بعد ترقيع الأوعية واستئصال بطانة الشرابين Y de وتركيب مجموعات الاستبد ال في بطانة 7 YEN
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800515A FR2773804B1 (fr) | 1998-01-19 | 1998-01-19 | Polysaccharides de synthese, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99191113B1 true SA99191113B1 (ar) | 2006-10-11 |
Family
ID=9521914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99191113A SA99191113B1 (ar) | 1998-01-19 | 1999-02-27 | synthetic polysaccharides وطريقة إنتاجها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6528497B1 (ar) |
| EP (1) | EP1049721B1 (ar) |
| JP (1) | JP4402835B2 (ar) |
| KR (1) | KR100513196B1 (ar) |
| CN (1) | CN1165550C (ar) |
| AR (1) | AR013019A1 (ar) |
| AT (1) | ATE209219T1 (ar) |
| AU (1) | AU741748B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI9907025B8 (ar) |
| CA (1) | CA2317465C (ar) |
| CO (1) | CO4970795A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ297815B6 (ar) |
| DE (1) | DE69900718T2 (ar) |
| DK (1) | DK1049721T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ2709A1 (ar) |
| EE (1) | EE04157B1 (ar) |
| EG (1) | EG23982A (ar) |
| ES (1) | ES2168000T3 (ar) |
| FR (1) | FR2773804B1 (ar) |
| GT (1) | GT199900003A (ar) |
| HR (1) | HRP20000480B1 (ar) |
| HU (1) | HU228333B1 (ar) |
| IL (1) | IL137241A0 (ar) |
| MA (1) | MA26597A1 (ar) |
| MY (1) | MY119090A (ar) |
| NO (1) | NO329903B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ505492A (ar) |
| PE (1) | PE20000269A1 (ar) |
| PL (1) | PL202802B1 (ar) |
| PT (1) | PT1049721E (ar) |
| RU (1) | RU2211224C2 (ar) |
| SA (1) | SA99191113B1 (ar) |
| SI (1) | SI1049721T1 (ar) |
| SK (1) | SK283411B6 (ar) |
| TR (1) | TR200002078T2 (ar) |
| TW (1) | TW548279B (ar) |
| UA (1) | UA60352C2 (ar) |
| UY (1) | UY25356A1 (ar) |
| WO (1) | WO1999036443A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA99355B (ar) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| FR2874924B1 (fr) * | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL188647A0 (en) * | 2008-01-08 | 2008-11-03 | Orina Gribova | Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications) |
| WO2009130704A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Beta-lactoglobulin-polysaccharide nanoparticles for hydrophobic bioactive compounds |
| RU2538973C2 (ru) | 2008-05-30 | 2015-01-10 | Момента Фармасьютикалз, Инк. | Структуры сахаридов и способы получения и применения таких структур |
| FR2935386B1 (fr) * | 2008-08-26 | 2010-09-10 | Sanofi Aventis | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaion covalente avec une chaine amine |
| WO2010117803A2 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-14 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Heparan sulfate synthesis |
| CA2767342C (en) | 2009-07-09 | 2018-05-01 | Oshadi Drug Administration Ltd. | Matrix carrier compositions, methods and uses |
| CN104245718B (zh) | 2009-07-31 | 2016-11-09 | 可靠生物医药公司 | 制备磺达肝素钠的方法及其合成中使用的中间体 |
| FR2949115B1 (fr) | 2009-08-14 | 2012-11-02 | Sanofi Aventis | OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2949114B1 (fr) | 2009-08-14 | 2011-08-26 | Sanofi Aventis | OCTASACCHARIDES N-ACYLES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| JP2013537181A (ja) | 2010-09-10 | 2013-09-30 | サノフイ | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
| US9005664B2 (en) | 2010-10-17 | 2015-04-14 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Denatured lactoglobulin and polyphenol coassemblies |
| FR2970969B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-10-18 | Sanofi Aventis | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ260933A (en) * | 1993-07-16 | 1996-07-26 | Hercules Inc | Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals |
| FR2749849B1 (fr) * | 1996-06-14 | 1998-09-04 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2751334B1 (fr) * | 1996-07-19 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CZ427499A3 (cs) * | 1998-05-29 | 2000-05-17 | The Procter & Gamble Company | Jemné topické antimikrobiální přípravky |
-
1998
- 1998-01-19 FR FR9800515A patent/FR2773804B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-13 CN CNB998022438A patent/CN1165550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 HR HR970630A patent/HRP20000480B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 TR TR2000/02078T patent/TR200002078T2/xx unknown
- 1999-01-13 CA CA002317465A patent/CA2317465C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 SI SI9930025T patent/SI1049721T1/xx unknown
- 1999-01-13 CZ CZ20002635A patent/CZ297815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 PT PT99900524T patent/PT1049721E/pt unknown
- 1999-01-13 PL PL341875A patent/PL202802B1/pl unknown
- 1999-01-13 NZ NZ505492A patent/NZ505492A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 UA UA2000074011A patent/UA60352C2/uk unknown
- 1999-01-13 DK DK99900524T patent/DK1049721T3/da active
- 1999-01-13 EP EP99900524A patent/EP1049721B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 WO PCT/FR1999/000044 patent/WO1999036443A1/fr not_active Ceased
- 1999-01-13 AU AU19745/99A patent/AU741748B2/en not_active Ceased
- 1999-01-13 ES ES99900524T patent/ES2168000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 JP JP2000540158A patent/JP4402835B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 EE EEP200000429A patent/EE04157B1/xx unknown
- 1999-01-13 IL IL13724199A patent/IL137241A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 AT AT99900524T patent/ATE209219T1/de active
- 1999-01-13 US US09/600,506 patent/US6528497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 DE DE69900718T patent/DE69900718T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 HU HU0102009A patent/HU228333B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 BR BRPI9907025A patent/BRPI9907025B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 SK SK1078-2000A patent/SK283411B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 RU RU2000119753/04A patent/RU2211224C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 KR KR10-2000-7007824A patent/KR100513196B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-14 GT GT199900003A patent/GT199900003A/es unknown
- 1999-01-15 MA MA25431A patent/MA26597A1/fr unknown
- 1999-01-16 DZ DZ990010A patent/DZ2709A1/xx active
- 1999-01-16 EG EG5499A patent/EG23982A/xx active
- 1999-01-18 MY MYPI99000203A patent/MY119090A/en unknown
- 1999-01-18 AR ARP990100172A patent/AR013019A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-18 UY UY25356A patent/UY25356A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-18 TW TW088100716A patent/TW548279B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 PE PE1999000044A patent/PE20000269A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 CO CO99002526A patent/CO4970795A1/es unknown
- 1999-01-19 ZA ZA9900355A patent/ZA99355B/xx unknown
- 1999-02-27 SA SA99191113A patent/SA99191113B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-17 NO NO20003662A patent/NO329903B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100891388B1 (ko) | 바이오틴 또는 바이오틴 유도체와의 1 이상의 공유 결합을포함하는 항혈전 활성이 있는 다당류 | |
| SA99191113B1 (ar) | synthetic polysaccharides وطريقة إنتاجها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها | |
| RU2167163C2 (ru) | Синтетические полисахариды, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| KR100533565B1 (ko) | 신규한 오당류, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 제약 조성물 | |
| JP3501813B2 (ja) | 合成ポリサッカライド、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH09183789A (ja) | 新規な硫酸化及び燐酸化糖誘導体、その製法及び用途 | |
| KR101223364B1 (ko) | 비오틴화 16당류, 그의 제조 방법 및 그의 용도 | |
| HK1030002B (en) | Synthetic polysaccharides, their method of production and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1053316B (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least a covalent bond with biotin or a biotin derivative |