[go: up one dir, main page]

SA97180449B1 - لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل و أر الكيلين aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides - Google Patents

لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل و أر الكيلين aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides Download PDF

Info

Publication number
SA97180449B1
SA97180449B1 SA97180449A SA97180449A SA97180449B1 SA 97180449 B1 SA97180449 B1 SA 97180449B1 SA 97180449 A SA97180449 A SA 97180449A SA 97180449 A SA97180449 A SA 97180449A SA 97180449 B1 SA97180449 B1 SA 97180449B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
thiomorpholin
compound
benzylidene
phenyl
Prior art date
Application number
SA97180449A
Other languages
English (en)
Other versions
SA97180449A (ar
Inventor
هاري رالف هاوارد
Original Assignee
فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر انك filed Critical فايزر انك
Publication of SA97180449A publication Critical patent/SA97180449A/ar
Publication of SA97180449B1 publication Critical patent/SA97180449B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغةحيث Y ،X ،R3 ،R2 r1 والخط المتقطع محددين كما في المواصفة، ويتعلق بمركبات وسطية لتحضيرها، وبتركيبات دوائية pharmaceuticalcompositions تحتوي عليها وباستخدامها الدوائي. هذه المركبات مفيدة كعوامل للعلاج النفسي.

Description

لاكتامات وإيميد ات حلقية مغايرة أرالكيل وأر الكيليدين ‎aralkyl and aralkylidene‏ ‎heterocyclic lactams and imides‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بلاكتامات ‎lactams‏ وإيميدات ‎imides‏ حلقية مغايرة ‎heterocyclic‏ ‏أرالكيل ‎aralkyl‏ وأرالكيليدين ‎aralkylidene‏ جديدة؛ بمركبات وسطية لتحضيرهاء وبتركيبات © دوائية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي عليها وباستخدامها الدوائي. تشمل مركبات الاختراع ‎Mall‏ معضدات ومضادات منتقاة لمستقبلات السروتونين ‎serotonin 1)5-111:( ١‏ وبصفة خاصة؛ لواحد من أو كلا من مستقبلات م,5-111 ون,5-117. تكون هذه المركبات مفيدة في علاج والوقاية من الصداع النصفيء الاكتئاب والاضطرابات الأخرى التي يوصف لها معضد أو مضاد (5-111. ‎ve‏ تشير براءة الاختراع الأوروبية المنشورة برقم ‎EY EON)‏ الصادرة في 776يونيو ‎١٠991‏ إلى ‎«alkoxy «7-alkyl‏ و ‎-hydroxysubstituted-1-(4-substituted-1-piperazinyl)-naphthalenes‏ ‏يشار إلى المركبات بأنها معضدات ومضادات ,5-111 المفيدة في علاج الصداع النصفي ‎(migraine‏ الاكتئاب ‎«depression‏ القلق ‎«anxiety‏ الفصام ‎«schizophrenia‏ الإجهاد ‎stress‏ ‏والألم ‎pain‏ ‎vo‏ تشير براءة الاختراع الأوروبية المنشورة برقم ‎(FEV on‏ الصادرة في ‎YY‏ نوفمبر ‎DAN‏ ‏إلى ‎7-unsubstituted, halogenated, and methoxy substituted-1-(4-substituted-1-‏ ‎piperazinyl)-naphthalenes‏ ‏كمركبات ترابطية 4 ‎SHT‏ مفيدة علاجيا. ‎Yoo‏ تشير ‎PCT‏ المطبوعة برقم 94/21619 ‎(WO‏ الصادرة في 71سبتمبر 1994 إلى مشتقات ‎naphthalene‏ كمعضدات ومضادات ‎.5-HT|‏ ‏تشير ‎PCT‏ المطبوعة برقم 96/00720 ‎(WO‏ الصادرة في ‎١١‏ يناير ‎١9875‏ إلى ‎naphthyl‏ ‏5 كمعضدات ومضادات ,5-111 المفيدة. ‎oYA‏ v ‏إلى‎ ١9976 سرام7١ ‏الصادرة في‎ Ve VAY ‏تشير براءة الاختراع الأوروبية المطبوعة برقم‎ re-uptake ‏استخدام معضدات ومضادات ,5-111 بالإششتراك مع مثبطات إعادة إمتصاص‎ .5-11 ‏كمركب‎ 7-methoxy-1-(1-piperazinyl)-naphthalene ‏إلى‎ «Glennon et al ‏أشار الباحثون‎ ‏مفيد في مقالهم:‎ 5-HT ligand ‏ترابطي‎ © "5-1115 ‏متصمامت‎ Receptors" Clinical Drug Res.Dev.,22, 25-36 (1991). ‏يشير مقال:‎
Glennon's article "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and
Behavioral Reviews, 14, 35-47(1990), ‏تشمل فقدان‎ serotonin receptors ‏الفارماكولوجية المتعلقة للمستقبلات سروتونين‎ EYE ‏إلى‎ ٠ «cardiovascular/hypotensive ‏الشهية؛ تنظيم الحرارة؛ تأثير خافض للضغط/ الجهاز الدوري‎ ‏القئ‎ nausea ‏الغثيان‎ «depression ‏الاكتئاب‎ anxiety ‏القلق‎ «psychosis ‏الذهان‎ «sleep ‏النوم‎ ‎Huntington ‏ومرض‎ parkinson ‏مرض‎ <Alzheimer ‏مرض‎ cemesis ‏نوفمبر 14958 إلى‎ ٠ ‏الصادرة في‎ CWO 95/3188 ‏تشير براءة الاختراع الدولية رقم‎ ‏استخدام مضادات 5-1110 مع مضادات .م,5-111 لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي‎ ١ ‏مثل الاكتئاب؛ القلق العام اضطرابات الهلع؛ رهبة من الأماكن الخالية؛ الرهبة الاجتماعية؛‎ ‏اضطراب الوسواس القهري؛ اضطراب التوتر بعد الإصابات؛ اضطراب الذاكرة؛ فقدان الشهية‎ ‏الاضطرابات الحركية المتأخرة؛‎ parkinson ‏العصبي؛ اضطراب الشره العصبي؛ مرض‎ ‏انقبساض‎ chyperprolactinaemia ‏اضطرابات الغدد الصماء مثل زيادة إفراز هرمون لبرولاكتين‎ ‏الأوعية الدموية (وخصوصا في أوعية المخ) وارتفاع الضغط؛ء اضطرابات الجهاز الهضمي حيث‎ YS ‏تحدث تغيرات في الحركة والإفراز؛ بالإضافة إلى التعسر الجنسي.‎ ‏بأن تناول معضدات انتقائية‎ G.Maura et al.,J Neurochem, 66(1),203-209(1996) ‏أعلن‎ ‏ون5-111 يمكن أن يحدث تحسن كبير‎ S-HT ‏تخص مستقبلات ,م,5-157 أو لكلا من مستقبلات‎ ‏في علاج الترنح المخيخي عند الإنسان» وهو عرض متعدد الأوجه بدون علاج مؤكد.‎ ‏تشير براءة الاختراع الأوروبية المنشورة برقم 177771؛ الصادرة في 9 أغسطس955١ إلى‎ Yo ‏والتي يعتقد أنها مفيدة في علاج إعتام عدسة العين.‎ thiomorpholine thiazine ‏مشتقات‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ oYA
¢ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة ‎i ni‏ ‎R: 0 1‏ 1 3 مص ‎Tome‏ ‎A c Al NT‏ ]ل ‎EH }‏ ‎RI Cua‏ هو مجموعة من الصيغة ‎«G6 «G3 «G4 «G3 «G2 «Gl‏ أو ‎G7‏ مبينة أدناه. ‎Rs Rg‏ ‎N 13 8‏ 13 ييا مض ‎CC®,‏ ‏ا 0:4 ‎N R® N‏ ‎when er‏ أن , 0 03 ‎RC ()‏ ‎7١‏ ‏7 ‎E‏ مسج ‎A on‏ ‎G? ¢ G*‏ ¢ ‎NRSR?‏ 0 0 ‎p p‏ ‎we RO [‏ ‎N N‏ ‎J wh‏ سل ‎G7 ¢ Gb °‏ ¢ تبدأ عه من صفر إلى ثمائية يكون كل ‎RIB‏ على ‎as‏ جسر 1وللةزيت-0) أى ‎(C;-Comethylene‏ من واحدة من الكربون الحلقي ‎ring carbon‏ من حلقة ‎piperazine‏ أر ‎piperidine‏ من 61 أو ‎«G2‏ بالترتيبء إلى كربون ‎carbon‏ حلقي مماتل أو مختلف أو نيتروجين ‎nitrogen‏ حلقي من ‎piperazine‏ 4 ‎piperdine ٠‏ من 61 أو 2. بالترتيب؛ لها موضع ربط متاح؛ أو إلى كربون حلقي ‎ring carbon‏ من ‎RO‏ له موضع ربط متاح؛ يتكون ‎B‏ من أكسجين ‎oxygen‏ كبريت ‎SO sulfur‏ أو ,$80 ‎oYA‏
° «(C,-Cyalkyl «cyano «iodo <bromo «fluoro «chloro ‏من هيدروجين‎ X ‏يتكون‎ ‏أن ) هو صفرء واحد‎ Cua -SO(C-Cyalkyl «(Ci-Ce)alkoxy «trifuloromethyl <hydroxy .- 001181112 ‏أو‎ -CO,RI0 ‏أو اثنين»‎ ‏مستبدل اختياريا الذي مع الذرات المرتبط بهاء‎ (Cy-Codheteroalkyl ‏يشكل جسر‎ 7 ‏يشكل دائرة مغايرة من خمسة إلى سبعة أعضاء يحتوي على اثنتين إلى أربع ذرات مغايرة‎ «1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl ¢1,3-0xazolidin-4-on-5-yl ‏منتقاة من مجموعة مكونة من‎ «1,3-thiazolidin-4-on-5-yl «4,5-dihydro-1,2-oxazolidin-3-on-4-yl «1,3-pyrazolidin-4-on-5-yl ¢1,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl «1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl ¢1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl «1,2-thiazolidin-3-on-4-yl ¢«1,2-thiazolidin-1,1,3-trion-4-yl ٠ «tetrahydro-1,3-oxazin-4-on-5-yl «tetrahydro-1,2-oxazin-3-on-4-yl «morpholin-3-on-2-yl «tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl «2,3-dihydro-1,4-oxazin-3-on-2-yl «morpholin-3,5-dion-2-yl «4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl <hexahydro-1,2-diazin-3-on-4-yl chexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl <hexahydro-1,3-diazin-4-on-5-yl ‏مد‎ ‎«tetrahydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl «piperazin-2,6-dion-3-yl ¢piperazin-2-on-3-yl :1,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl ¢5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl «tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl ¢5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl «tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl ¢1,2,4-traizin-5-on-6-yl 1,2 4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl «5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl ~~ ٠ <hexahydro-1,4-oxazepin-3-on-2-yl ¢1,2,4-triazin-6-on-5-yl <hexahydro-1,4-oxazepin-3-on-2-yl <hexahydro-1,3-oxazepin-4-on-5-yl <hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-yl <hexahydro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-yl <hexahydro-1,4-oxazepin-5-on-6-yl «2,3,5,6-tetrahydro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-yl <hexahydrol,2-thiazepin-3-on-4-yl <hexahydro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-yl ‏م‎ ‎«2,3,4,5-tetrahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl <hexahydro-1,4-thiazepin-3-on-2-yl <hexahydro-1,4-thiazepin-3,5-dion-6-yl chexahydro-1,4-thiazepin-3,5-dion-2-yl oY A
0 ‎«6,7-dihydro-1,4-thiazepin-5-on-6-yl 2,3,6,7-tetrahydro-1,4-thiazepin-5-on-6-yl‏ ‎<hexahydro-1,2-diazepin-3-on-4-yl <hexahydro-1,3-thiazepin-2,4-dion-5-yl‏ ‎<hexahydro-1,4-diazepin-2-on-3-yl <hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-yl‏ ‎<hexahydro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-yl <hexahydro-1,4-diazepin-5-on-6-yl‏ ‎«4,5,6,7-tetrahydro-1,3,5-thiadiazepin-6-on-7-yl ~~ <hexahydro-1,3,5-thiadiazepin-3-on-7-yl ٠‏ ‎2,3,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-yl 5‏ حيث بدائل أي من ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ قادرة على مساندة رابطة إضافية؛. من جسر 1و1ل616:03(ي0-,©) المذكورء تكون ‎«chloro‏ عمسف ‎trifluoromethyl «(C,-Cg)alkoxy «(C;-Cg)alkyl‏ أر مصدن؛ حيث أن البدائل على أي ذرة نيتروجين ‎nitrogen atoms‏ قادرة على مساندة رابطة إضافية؛ من جسر ‎٠‏ الله عاعترن- ) تكون ‎(C;-Cg)alkyl‏ أى الجطتعنصه:1100؛ يتكون 112 من هيدروجين» ‎naphthyl phenyl «(C{-Cylalkyl‏ حيث ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ المذكورين يمكن أن يستبدلا اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل المختارة كل على حدة من ‎«trifluoromethyl «(C;-Cg)alkoxy «(C;-Cg)alkyl iodo <bromo «fluoro «chloro‏ ‎—~SOK(Cy-Ce)alkyl 5 cyano‏ حيث يكون ‎k‏ صفرء واحد أو اثنين؛ يتكون ‎R3‏ من ‎(CHB‏ حيث ‎hay m‏ واحد؛ اثنين أو ثلاثة ‎By‏ هو هيدروجين»؛ ‎naphthyl «phenyl‏ أو مجموعة ‎heteroaryl‏ ذات © أو 7 أعضاء تحتوي على واحد إلى £ ذرات مغايرة ‎heteroatom‏ في ‎Ada)‏ حيث كل من المجموعات المذكورة سابقا ‎heteroaryl y naphthyl «phenyl |‏ يمكن استبدالها اختياريا بواحد أو اثنين من البدائل المخثتارة بصورة مستقلة من ‎«(C;-Cgalkoxy «(C;-Cg)alkyl iodo «bromo «fluoro «chloro‏ ‎hydroxy «cyano «trifluoromethoxy «trifuloromethyl «(C;-Cq)alkoxy-(C,-Cglalkyl ٠‏ ‎Gus -SO,(Ci-Ce)alkyl s -COOH‏ يكون © صفرء واحد أو اثنين؛ ‎RE‏ تختار من المجموعة المكونة من هيدروجين» ‎(C-Colalkyl‏ تستبدل اختياريا مع ‎(C;-Cy)alkoxy‏ أر واحد إلى ثلاث ذرات فلورين ‎[(C{-Cyalkyl]aryl 4 «fluorine atoms‏ ‎Cus‏ يكون جزء ‎aryl‏ حى ‎cheteroaryl-(CH)q s naphthyl «phenyl‏ حيث يختار جزء ‎Yo‏ 1616-0211 من المجموعة المكونة من ‎«benzothiazolyl <benzoxazolyl «pyrimidyl «pyridyl‏ ‎benzisothiazolyl s benzisoxazolyl‏ ويكون ‎q‏ صفرء ‎cas)‏ اثنين» ثلاثة أو أربعة؛ وحيث أجزاء ‎heteroaryl s aryl‏ ممكن اختياريا استبدالها مع واحد أو أكثر من البدائل المختارة كل على ‎oYA‏
لا حدة من المجموعة المكونة من ‎<iodo «bromo «fluoro «chloro‏ تلولاد--ى)؛ ‎cyano «trifuloromethyl «(Cy-Cg)alkoxy‏ واوللد(م0-,50.)0 ‎dua‏ ع صفرء واحد أو اثنين؛ ‎RT‏ تختار من المجموعة المكونة من ‎Cua [(Cr-Colalkyllaryl «(Cy-Colalkyl cum snmp‏ يكون جزء ‎aryl‏ هو ‎Cus cheteroaryl-(CHy), of «naphthyl «phenyl‏ يختار جزء ‎heteroaryl‏ ‎٠‏ من المجموعة المكونة من ‎<benzothiazolyl «benzoxazolyl «pyrimidyl «pyridyl‏ ‎benzisothiazolyl 5 benzisoxazolyl‏ ويكون © صفرء واحد؛ اثنين» ثلاثة أو أربعة وحيث أجزاء ‎aryl‏ و ‎heteroaryl‏ المذكورة يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل المنتقاة كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎«(C,-Cy)alkoxy «(C;-Cg)alkyl <iodo bromo «fluoro «chloro‏ ‎dua -SO;(Cy-Cy)alkyl 5 cyano «C(=0)-(Cy-Cy)alkyl «trifluoromethyl‏ يكون رز صفرء ‎٠‏ واحد أو اثنين؛ أو 186 و1207 يؤخذان معا لتشكيل ؟ إلى ؛ سلسلة كربون؛ يتكون ‎RE‏ من هيدروجين ‎sf‏ 1توالة(ي0- 0)؛ يتكون ‎RO‏ من هيدروجين أر توللدل(و0-,)؛ أو يتكون 188 ‎R95‏ معا مع ذرة النيتروجين المرتبطين ‎(gr‏ يشكلان حلقة ‎heteroalkyl‏ بها من ‎١‏ * إلى ‎١7‏ أعضاء والتي يمكن أن تحتوي على صفر حتى أربع ذرات مغايرة ‎hetero atoms‏ منتقاة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ و0 هو واحدء اثنين أو ثلاثة؛ كل من ‎RIO‏ 1811 و0812 ‎JUS‏ على حدة؛ من مجموعة الأجزاء المذكورة سابقا في تعريف 2؛ أو ‎RID‏ و2822 معا مع النيتروجين المرتبطين به. ويشكلوا حلقة ‎heteralkyl‏ ذات أعضاء من © © إلى التي قد تحتوي على صفر إلى أربع ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ منتقاة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين ؛ و تشير الخطوط المتعرجة إلى روابط ثنائية؛ بشرط أنه عندما يكون الخط المتعرج في 62 رابطة مزدوجة يكون 185 غير موجود؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك. ‎Yo‏ ما يلي تعتبر تجسيدات أكثر تغخصيصا للمجموعات ‎Gl‏ و02. ‎oYA‏
A
RO R® 13 — RS ‏ال‎ ‎N N. ‏ذا‎ ‎0 Ch ,
N 1! ‏3ج‎ N ‏ملم‎ whe wh
Gl-a Glb Gl
RO
RS
H
2 0 5
N N N wd hen ke
Gld Gl-e 61-5
RO RO R® ‏مج‎ ‎CL) A ¢ . ١ td wh an
Gl-g Gl-h Ga ‏مقبولة‎ acid addition salts ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بأملاح إضافة حمض‎ ‏دوائيا من مركبات الصيغة 1. الأحماض المستخدمة لتحضير أملاح إضافة حمض المقبولة‎ ‏دوائيا من المركبات القاعدية المذكورة سابقا لهذا الاختراع هي التي تكون أملاح إضافة حمض‎ ‏مثل أملاح‎ Jil ga ‏مقبولة‎ anions ‏غير سامة. بمعنى»؛ أملاح تحتوي على أنيونات‎ ° «phosphate «bisulfate sulfate «nitrate <hydroiodide <hydrobromide <hydrochloride «bitartrate «tartrate 40 citrate «citrate lactate «acetate «acid phosphate «methanesulfonate «benzoate «saccharate «gluconate fumarate «maleate <succinate «sl pamoate 5 p-toluenesulfonate «benzenesulfonate «ethanesulfonate .[1,1"-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) ٠ ‏خاصة الصيغة 1. إن‎ base addition salts ‏الاختراع الحالي بأملاح إضافة قاعدة‎ Lad ‏يتعلق‎ ‏القواعد الكيميائية التي يمكن استخدامها أيضا كمواد كاشفة لتحضير أملاح قاعدية مقبولة دوائيا من‎ ‏هذه المركبات المعتمدة على الصيغة 1 التي تكون حمضية بطبيعتها هي القواعد التي تشكل أملاح‎ ‏قاعدية غير سامة مع هذه المركبات. تشمل هذه الأملاح القاعدية غير السامة؛ على سبيل المثال لا‎ ‏المقبولة دوائيا ككاتيونات معدنية قلوية‎ cations ‏الحصر الأملاح المشتقة من الكاتيونات‎ ve oYA q (Jia) ‏معدنية أرضية قلوية‎ cations s (potassium s sodium « Jie) alkoli metal cations ‏قابلة للذوبان في الماء مثل‎ amine ‏أر إضافة‎ ammonium «(magnesium s calcium ‏منخفض والأملاح الأخرى من‎ alkanolammonium s «N-methylglucamine-(meglumine) : ‏العضوية المقبولة دوائيا.‎ 65 ‏(مثل أيزومرات‎ stereoisomers ‏تشمل مركبات هذا الاختراع أيزومرات فراغية‎ °
I ‏البصرية من مركبات الصيغة‎ isomers ‏وكل الأيزومرات‎ (cis and trans isomers trans s cis ‏وأيزومرات ثنائية‎ racemic ‏و5)؛ كذلك أيزومرات رايسمية‎ R enantiomers ‏(مثل؛ إنانتيومرات‎ ‏أو خلطات أخرى من هذه الأيزومرات.‎ diastereomeric ‏فراغية‎ ‏عندما توجد‎ olefin ‏يمكن أن تحتوي مركبات هذا الاختراع على روابط ثنائية شبيهة بالأولفين‎ ‏أو مزيج من هذه وتلك.‎ trans s cis ‏هذه الروابط؛ توجد مركبات الاختراع على أشكال‎ ٠ ‏المشار إليها هناء كذلك أجزاء‎ alkenyl s alkyl ‏إذا لم يشار خلاف ذلك؛ يمكن لمجموعات‎ ‏أن تكون مستقيمة أو‎ o(alkoxy (Ja) ‏المكونة من المجموعات الأخرى المشار إليها هنا‎ alkyl ‏أو‎ «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl ‏متفرعة؛ ويمكن أن تكون دائرية (مثل:‎ ‏أو تكون مستقيمة أو متفرعة وتحتوي على أجزاء دائرية. إذا لم يشار خلاف ذلك؛‎ (cyclohexyl .iodine § <bromine «chlorine «fluorine ‏تشمل‎ halogen ‏فإن الهالوجينات‎ ve
RT ‏المركبات المفضلة من الصيغة 1 تشمل مركبات حيث تكون‎ er __/
Gl ‏و12 هيدروجين.‎ methyl ‏معز هو‎ ‏المركبات المفضلة من الصيغة 1 تشمل أيضا ما يلي حيث 57؛ مع الذرات المرتبطة بهاء‎ ‏ذا خمسة إلى سبعة أعضاء‎ heterocycle ‏تكون اختياريا مركب داري مغاير‎ © ¢1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl «1,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl ‏منثقاة مسن‎ .morpholin-3-on-2-yl sl thiomorpholin-3-on-2-yl ‏أو‎ phenyl ‏مركبات مفضلة من الصيغة 1 تشمل أيضا ما يلي حيث يستبدل 183 اختياريا مع‎ . ‏مستبدل انتقائيا‎ phenyl -(CH,)- : :1 ‏ما يلي يشكل أمثلة من المركبات المفضلة بصفة خاصة من الصيغة‎ Yo oYA
٠٠١ 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)-benzylidene]-imidazolidine-2,4- dione; 3-(4-chlorobenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)-benzylidene]-imidazolidine-2,4- dione; 3-(4-chlorobenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)-benzylidine]-thiazolidine-2,4- ° dione; 4-benzyl-2-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)-benzylidine]-thiomorpholine-3-one; 4-(3,4-dichlorobenzyl)-2-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)-benzylidine]- thiomorpholine-3-one; 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiazoldine-2,4- ١ dione; 3-(4-trifluoromethyphenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiazolidine-2,4-dione; 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(4-trifluoromethylphenyl)- thiomorpholin-3-one; vo 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin- : 3-one; Y. 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin- 3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyl]-thiomorpholin-3-one; 4-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one; and 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2-piperazin-1-yl-benzylidene)-thiomorpholin-3-one.
Yo 4-Benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yi)-benzylidene]-1,1-dioxothiomorpholin-3- one; oYA
١ 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[3-fluoro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[5-fluoro-2-(4-methylpiprazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiprazin-1-yl)-5-trifluoromethyl- ° benzylidene]-thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-{2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]-benzylidene} - thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; Ye 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3- one; 4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3- one; 4-(3-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3- Yo one; 2-[2-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(3,4-dichlorophenyl)- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-trifluoromethyl- benzylidene]-thiomorpholin-3-one; Y. 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(5-fluoro-2-piperazin-1-yl-benzylidene)-thiomorpholin-3- one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[3,6-difluoro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; : 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- Yo thiomorpholin-3-one; 4-phenyl-2-[3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl-benzylidene]-thiomorpholin-3-one;
oYA
يبا ‎2-[5-fluoro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-phenyl-thiomorpholin-3-‏ ‎one;‏ ‎4-benzo[1,3] dio xol-5-y1-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎2-[2-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(3,4-dichlorophenyl)- °‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎3-(3,4-dichlorophenyl)-5-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiazolidin-3-‏ ‎one;‏ ‎3-[4-(3,4-dichlorophenyl)-3-oxo-thiomorpholin-2-ylidenemethyl}-6-‏ ‎dimethylamino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzonitrile; Ye‏ ‎5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-2-phenylthiazolidin-4-one;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[ 5-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one; vo‏ ‎2-[4-chloro-2-(4-methylpiprazin-1-y1)-benzylidene]-4-(3,4-dichlorophenyl)-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎4-(3,4-difluorophenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎4-(2,4-difluorophenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- Ya‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎2-[4-bromo-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(3,4-dichlorophenyl)-‏ ‎thiomorpholin-3-one; |‏ ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one; Yo‏ ‎4-(3,5-dichlorophenyl)-2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎oYA‏
ب ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(octahydropyridol[1,2-a]pyrazin-2-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎2-[2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-pyridin-3-yl-thiomorpholin-3- °‏ ‎one;‏ ‎2-[2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(3,4-difluorophenyl)-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ ‎2-[2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-benzylidene}-4-(3,5-dichlorophenyl)-‏ ‎thiomorpholin-3-one; Ve‏ ‎4-(3,4-difluorophenyl)-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one; |‏ ‎4-(3,5-dichlorophenyl)-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one;‏ 4-(3,4-difluorophenyl)-2-[2-(3-methylaminopyrrolidin-1-yl)-benzylidene]- Yo thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-difluorophenyl)-2-[2-(2,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-[2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; Y. 2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1 y1)-benzylidene] -4-(4-fluorophenyl)thiomorpholin-3- one; 4-benzo[1,3]dioxol-5-y1-2-[2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; : 2-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-phenylthiomorpholin-3-one; Yo 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin- 3-one;
oYA
V¢ 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(3-dimethylaminopyrolidene-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methyl-[ 1,4]diazepan-1-yl)-benzylidene]- ° thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(2,4,6-trimethylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one;
2-[2-(4- cyclopropylpiperazin- 1-yl)-benzylidene]-4-(3,4-dichlorophenyl)- thiomorpholin-3-one; ١ ‏والأملاح المقبولة دوائيا من هذه المركبات.‎
المركبات الأخرى من الصيغة 1 تشمل الآتي: ‎5-[2-(4-methylpiperazin-1 yl)-benzylidene] -thiazolidine-2,4-dione;‏ ‎2-[2,4-dibromo-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(3,4-dichlorophenyl)-‏ ‎thiomorpholin-3-one; vo‏ ‎4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-[1,4]oxazepan-3-‏ ‎one; |‏ ‎4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-mehtylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-[1,4,5]Joxadiazepan-‏ ‎3-one;‏ ‏ص ‎4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-[1,4]thiazepan-3-‏ ‎one;‏ 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-{2-[(2-dimethylaminoethyl)-methyl-amino]-benzylidene} - thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzylidene]-thiomorpholin- 3-one; Yo 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-4-yl)-benzylidene]-thiomorpholin- 3,5-dione; oYA yo 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-benzylidene]-thiomorpholin- 3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(1-methyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-benzylidene]- ° thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2- {2-[methyl-(1-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino] benzylidene}-thiomorpholin-3-one; 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(1-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one' Ye 4-(3,4-dichlorophenyl)-2- {2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl Jbenzylidene} - thiomorpholin-3-one; 1-(3,4-dichlorophenyl-4-methyl)-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- piperazin-2-one; 4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-1-(4-trifluoromethylphenyl)- Yo piperazin-2-one; 1-(4-chlorophenyl)-4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-piperazin- 2-one; 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(4-trifluoromethylphenyl)-morpholin- 3-one; Y. 2-[4-fluoro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(4-trifluoromethylphenyl)- thiomorpholin-3-one; 2-{1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-ethylidene} -4-(4-trifluorormethylphenyl) -thiomorpholin-3-one; 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyl]-4-(4-trifluoromethylphenyl)-thiomorpholin- Yo 3-one; oYA
4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiomorpholin-3-one; 4-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- thiazolidene-4-one; 4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-[ 1,4]oxazepan-3- ° one; 4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4H-[1,4]thiazin-3- one; 1-(4-chlorophenyl)-4,6,6-trimethyl-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- piperazin-2-one; ١ 1-(4-chlorophenyl)-4-methyl-3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-piperazin- 2-one; 4-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-morpholin-3-one; 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene}-oxazolidin-4-one; 3-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- Yo imidazolidin-4-one; and 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-imidazolidin-4-one. ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بمركبات وسطية من الصيغة‎
RIL ‏لع‎ © ‏ا‎ ‏م‎ ‏و4 هم كما‎ 2:1 man ‏عل قل كل لت لي ل عل‎ 05-01 63 (RI-R3 ‏حيث‎ Ye ‏محددين أعلاه.‎ ‏المفضلة بصفة خاصة هي ما يلي:‎ V ‏أمثلة من مركبات الصيغة‎ 4-benzyl-2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl methyl} -thiomorpholin- 3-one; oYA
لا
4-(3,4-dichlorobenzyl)-2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl Jmethyl} - thiomorpholin-3-one;
2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1 y1)-phenyl]methyl 1-4-(4- trifluoromethylphenyl)-thiomorpholin-3-one;
2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl methyl} -thiomorpholin-3-one; ° 4-(3,4-dichlorophenyl)-2- {[2-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]
hydroxymethyl }-thiomorpholin-3-one;
4-(3,4-dichlorophenyl)-2- {hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylJmethyl } - morpholin-3-one; : 2-{[2,4-dibromo-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-hydroxymethyl}-4-(3,4- Ye dichlorophenyl)-thiomorpholin-3-one;
4-(3,4-dichlorophenyl)-2- {hydroxy-[2 ~(4-methylpiperazin- 1-yl)-phenyl]-methyl}- thiomorpholin-3-one.
يرتبط أيضا الاختراع الحالي بتركيبة دوائية للعلاج والوقاية من اضطراب أوحالة مختارة من
‎vo‏ ارتفاع ضغط الدم؛ الاكتئاب؛ اضطراب ‎BY‏ العام؛ الرهاب (مثل؛ الرهبة من الأماكن الخلوية؛ الرهاب الإجتماعي والرهاب البسيط)؛ أعراض التوتر بعد ‎ALY)‏ اضطراب تجنب الأشخاصء
‏القذف السريع» اضطرابات الشهية ‎(Jia)‏ فقدان الشهية العصبي؛ الشراهة العصبية)؛ السمنه؛
‏إدمان الكيماويات ‎Jia)‏ إدمان الكحول؛ الكوكايين؛ الهيروين» ‎cphenolbarbitol‏ النيكوتين ‎(benzodiazepines‏ الصداع العنقودي؛ الصداع النصفيء ‎«YY‏ مرض ‎(Alzheimer‏ اضطراب
‏© الوسواس- القهريء اضطراب الهلع؛ اضطراب الذاكرة ‎(Jie)‏ العته؛ اضطرابات الذاكرة» وتدهور التمييز المرتبط بالسن ‎¢((ARCD).‏ أمراض ‎parkinson‏ (مثل؛ العته في ‎cparkinson els‏ ‎parkinson‏ الناشئ عن العقاقير النفسيه واضطرابات الحركة المتأخرة)؛ اضطرابات الغدد الصماء (مثل؛ زيادة إفراز هرمون برولاكتين ‎«(hyperprolactinaemia‏ انقباض الأوعية الدموية (خاصة
‏في الأوعية الدموية للمخ)؛ فقدان الإتزان المخيخي؛ اضطرابات الجهاز الهضمي (تشمل اضطرابات
‎ve‏ الحركة والإفرازات)؛ الأعراض السلبيه للفصام؛ أعراض ما قبل الطمث؛ آلام الألياف العضلية؛ سلس البول؛ أعراض ‎(Tourette‏ هوس نتف الشعرء هوس السرقة؛ العتة؛ الأورام ‎sia)‏ ورم الخلايا الصغيرة بالرئة)؛ نوبات الصداع النصفي المزمنة والصداع (المصاحب لاضطرابات الأوعية
‎oYA
YA
‏مقبول دوائيا‎ salt ‏أو ملح‎ T ‏الدموية) في الثدييات؛ خاصة الإنسان؛ تتضمن كمية من مركب الصيغة‎ ‏من ذلك فعال في علاج والوقاية من هذه الحالات أو الاضطرابات ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ ‏الاختراع الحالي بتركيبة دوائية للعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن‎ Lad ‏يتعلق‎ ‏في الثدييات؛‎ serotonergic ‏علاجها أو الوقاية منها بواسطة تحسين التوصيل العصبي للسروتونين‎ ‏المقبول دوائيا وتكون؛ فعالة في‎ salt ‏أو ملح‎ oT ‏تتضمن كمية من مركب الصيغة‎ lad) ‏بخاصة‎ ٠ ‏علاج أو الوقاية من هذه الحالة ومادة حاملة مقبول دوائيا. أمثلة على هذه الاضطرابات والحالات‎ ‏تم ذكرها في الفقرة السابقة.‎ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بوسيلة علاج أو الوقاية من اضطراب أو ‎Alla‏ منتقاة من ارتفاع الضغط؛ الاكتئاب (مثل الاكتئاب في مرضى السرطان؛ الاكتئاب في المرضى داء ‎cparkinson‏ ‎٠‏ اكتئاب ما بعد عضلة القلب؛ الاكتئاب العرضي؛ اكتئاب السيدات العاقرء اكتئاب الأطفال؛ الاكتئاب الرئيسي؛ اكتئاب أحادي النوبة والاكتئاب المتكرر والاكتئاب المستحث من إساءة معاملة الطفل واكتئاب ما بعد الولادة؛ اضطراب القلق العام)؛ الرهاب ‎(Jie)‏ رهاب من الأماكن الخلوية؛ الرهاب الإجتماعي والرهاب البسيط)؛ أعراض التوتر بعد الإصابة؛ اضطراب تجنب الأشخاص؛ سرعة القذف»ء اضطرابات الأكل (مثل؛ فقدان الشهية العصبي والشره العصبي)؛ السمنة؛ إدمان الكيماويات ‎(Jie)‏ ‎١٠‏ إدمان الكحول» الكوكايين؛ الهيروين» ‎phenolbarbitol‏ _النيكوتين 5 ‎(benzodiazepines‏ الصداع العنقودي؛ الصداع النصفيء الآلم مرض ‎Alzheimer‏ الوسواس القهري؛ اضطراب ‎cag al‏ اضطرابات الذاكرة (مثل؛ ‎cca al)‏ اضطرابات (مذاكرة تدهور ‎ual‏ وإنخفاض الوظائف المعرفية المرتبط بالسن ‎(((ARCD)‏ أمراض ‎Js) parkinson‏ الخرف في مرض ‎cparkinson‏ داء ‎parkinson‏ الناشئ عن العقاقيرالنفسيه والاضطراب الحركي المتأخر)؛ اضطرابات الغدد الصماء ‎٠٠‏ (مثلء؛ زيادة إفراز هرمون برولاكتين ‎o(hyperprolactinemia‏ انقباض الأوعية الدموية (بصفة خاصة في الأوعية الدموية للمخ)؛ اضطراب التوازن المخيخي؛ اضطرابات الجهاز الهضمي ‎Jad)‏ تغيرات الحركة والإفرازات)؛ الأعراض السلبيه في الفصام؛ أعراض قبل الطمث؛ أعراض آلام الألياف العضلية؛ سلس البول؛ أعراض ‎(Tourette‏ هوس نتف الشعر؛ هوس السرقة. ‎All‏ ‏عند الرجال؛ الأورام (مثل؛ ورم الخلايا المسرطنة الصغيرة)؛ نوبات آلام الرأس النصفي المزمنة ‎vo‏ والصداع (المصاحب لاضطرابات الأوعية الدموية) في الثدييات؛ خاصة الإنسان؛ تتضمن إعطاء الثدييات المحتاجة لمثل هذا العلاج أو الوقاية كمية من مركب الصيغة ‎oT‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث تكون فعالة في علاج أو الوقاية من ‎Jie‏ هذه الحالات أو الاضطرابات. oYA
يتعلق أيضا الاختراع الحالي بطريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن علاجها أو الوقاية منها بواسطة تنشيط التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ عند الثدييات» خاصة في الإنسان؛ يتضمن إعطاء الثدييات المحتاجة إلى هذا العلاج أو الوقاية كمية من مركب الصيغة ]؛ أو
ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ يكون فعالا في علاج أو الوقاية من مثل هذه الحالات أو الاضطرابات. ° يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة دوائية لعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة منتقاة من ارتفاع الضغط؛ الاكتئاب (مثل؛ اكتئاب مرضى الأورام؛ الاكتئاب في ‎i ye‏ داء ‎eparkinson‏ اكتتاب
النساء العاقر؛ اكتئاب ما بعد احتشاء جلطات القلب؛ الاكتئاب العرضي ‎a Pl‏ الاكتئاب وحيد النوبة؛ الاكتئاب في الأطفال؛ الاكتئاب المتكررء الاكتئاب الشديد؛ واكتاب ما بعد الولادة)؛ اضطراب القلق العام؛ الرهاب ‎cdi)‏ رهاب الأماكن الخلوية؛ الرهاب الإجتماعي والرهاب
‎٠‏ البسيط)؛ أعراض التوتر بعد الإصابة؛ اضطراب التجنب الشخصي؛ سرعة القذف؛ اضطرابات الأكل ‎(Jia)‏ فقدان الشهية العصبي والشره العصبي)؛ السمنه؛ إدمان الكيماويات ‎edie)‏ إدمان الكحول؛ كوكايين؛ الهيروين» ‎«phenolbarbitol‏ نيكوتين 5 ‎«(benzodiazepines‏ الصداع
‎cipal ‏اضطراب‎ sell ‏الوسواس‎ Alzheimer ‏مرض‎ aN) ‏الصداع النصفي؛‎ (ga sia ‏الخرف؛ء اضطرابات النسيان» وتدهور التمييز المرتبط بالسن‎ (Jia) ‏اضطرابات الذاكرة‎
‎(((ARCD) ve‏ أمراض ‎parkinson‏ (مثل؛ الخرف في مرض ‎«parkinson‏ داء ‎parkinson‏ الناشسئ عن العقاقيرالنفسية والاضطراب الحركي المتأخر)؛ اضطرابات الغدد الصماء (مثل؛ زيادة إفراز هرمون برولاكتين ‎((hyperproloctinaemia‏ انقباض الأوعية الدموية (بصفة خاصة في الأوعية الدموية للمخ)؛ اضطراب التوازن المخيخي؛ اضطرابات الجهاز الهضمي (تشمل تغيرات الحركة والإفرازات)؛ الأعراض السلبيه في الفصام؛ أعراض ما قبل الطمث؛ أعراض آلام الألياف
‏© العضلية؛ سلس البول؛ أعراض ‎(Tourette‏ هوس نتف الشعرء هوس السرقة؛ العتة عند الرجالء الأورام (مثل؛ ورم الرئة المحتوية على خلايا مسرطنة)؛ نوبات آلام الرأس النصفي المزمنة والصداع (المصاحب لاضطرابات الأوعية الدموية) في الثدييات؛ خاصة الإنسان؛ تتضمن إعطاء
‏كائن ثدي محتاج لهذا العلاج أو المنع كمية فعالة لتثبيط أو تعضيد مستقبلات السروتونين
‎serotonin‏ من مركب الصيغة ]» أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك؛ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. ‎Yo‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبة دوائية لعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن علاجها أو الوقاية منها بواسطة تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ في القديياتء ‎oYA‏
Y. ‏من‎ Serotonin ‏تتضمن كمية فعالة لتثبيط أو لتعضيد مستقبلات السروتونين‎ li) ‏خاصة في‎ ‏مقبول دوائيا من ذلك؛ ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ salt ‏مركب الصيغة ]؛ أو ملح‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بوسيلة لعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة مختارة من ارتفاع‎ cparkinson ‏في مرضى داء‎ GLY) ‏الضغط؛ الاكتئاب (مثل؛ الاكتئاب في مرضى الأورام؛‎ ‏اكتثئاب النساء العاقر؛ اكتئاب بعد جلطات القلب؛ الاكتئاب التلازميء الاكتئتاب وحيد النوبة؛‎ ٠ ‏الاكتئاب في الأطفال؛ الاكتئاب المتكررء الاكتئاب الشديد؛ واكتئاب ما بعد الولادة)؛ اضطراب‎ ‏رهاب الأماكن الخلوية؛ الرهاب الإجتماعي و الرهاب البسيط)؛‎ dia) ‏القلق العام؛ الرهاب‎ ‏أعراض التوتر بعد الإصابة؛ اضطراب التجنب الشخصي؛ سرعة القذف؛ اضطرابات الأكل (مثلء‎
Jas ‏فقدان الشهية العصبي والشره العصبي)؛ السمنه؛ إدمان الكيماويات (مثل؛ إدمان‎ ‏الصداع العنقودي؛‎ (benzodiazepines s ‏نيكوتين‎ 016001 barbitol ‏الكوكايين؛ الهيروين»‎ ٠ ‏اضطراب الخوف؛ء اضطرابات‎ (sell ‏الوسواس‎ (Alzheimer ‏مرض‎ al) ‏الصداع النصفي؛‎ ‏أمراض‎ (((ARCD) ‏اضطرابات النسيان»؛ وضعف التمييز المرتبط بالسن‎ cca yall ‏الذاكرة (مثل؛‎ ‏الناشئ عن العقاقير النفسيه‎ parkinson ‏داء‎ cparkinson ‏(مثل؛ الخرف في مرض‎ parkinson ‏والاضطراب الحركي الثانوي)؛ اضطرابات الغدد الصماء (مثل؛ زيادة إفراز هرمون برولاكتين‎ (all ‏انقباض الأوعية الدموية (بصفة خاصة في الأوعية الدموية‎ (hyperprolactinaemia ٠ ‏اضطراب التوازن المخيخي؛ اضطرابات الجهاز الهضمي (تشمل تغيرات الحركة والإفرازات)؛‎ ‏الأعراض السلبيه في القصام؛ أعراض ما قبل الطمث؛ أعراض آلام الألياف العضلية؛ سلس البولء‎ ‏هوس السرقة؛ العتة عند الرجال؛ الأورام (مثل؛ ورم الرئة‎ pall ‏هوس نتف‎ (Tourette ‏أعراض‎ ‏ذو الخلايا المسرطنة)؛ نوبات آلام الرأس النصفي المزمنة والصداع (المصاحب لاضطرابات‎ ‏يتضمن إعطاء الثدييات المحتاجة إلى ذلك العلاج‎ (lady) ‏الأوعية الدموية) في الثدييات؛ خاصة‎ - © ‏من مركب‎ SETOtONIN 760801018 ‏أو الوقاية كمية فعالة لتثبيط أو تعضيد مستقبلات سروتونين‎
Cl ‏مقبول دوائيا من‎ salt ‏الصيغة 1 أو ملح‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضا بوسيلة للعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن علاجها أو‎ ‏في الشدييات» خاصسة‎ serotonergic ‏الوقاية منها بواسطة تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين‎ ‏الإنسان؛ يتضمن إعطاء الثدييات المحتاجة إلى ذلك العلاج أو الوقاية كمية فعالة لتثبيط أو تعضيد‎ vo ‏مقبول دوائيا من ذلك.‎ salt ‏من مركب الصيغة 1 أو ملح‎ serotonin ‏مستقبل سروتونين‎
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة دوائية للعلاج أو الوقاية من حالة أو اضطراب يمكن علاجها أو الوقاية منها بواسطة تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ في الثدييات؛ خاصسة في الإنسان؛ تتضمن: (أ) مادة حاملة مقبولة دوائيا؛ ° (ب) مركب من الصيغة ‎T‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ و (ج) مثبط إعادة إمتصاص 5-111؛ يفضل ‎«sertraline‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث أن كمية المركبات النشطة (يعني؛ مركب من الصيغة ‎I‏ ومثبط إعادة ‎(5-HT aba)‏ تكون بحيث التركيبة فعالة في علاج أو الوقاية من هذه الحالة أو الاضطراب. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بوسيلة لعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن علاجها أو ‎٠‏ - الوقاية منها بواسطة تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ في التدييات» خاصة ‎clued!‏ تتضمن إعطاء الثدييات المحتاجة إلى ذلك العلاج أو الوقاية: (أ) مركب من الصيغة ‎oI‏ المعرف سابقاء أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ و (ب) مثبط إعادة إمتصاص 5-111؛ يفضل يفضل 106ل86:08؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث أن الكميات من المركبات النشطة (أي؛ مركب الصيغة 1 ومثبط إعادة إمتصاص ‎(5-HT‏ ‏بحيث تكون المركبات فعالة في علاج أو الوقاية من هذه الحالة أو الاضطراب. يتعلق الاختراع الحالي بوسيلة علاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن علاجها أو الوقاية : منها بواسطة تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ في الشدييات» خاصسة في الإنسان» تتضمن إعطاء هذه الثدييات المحتاجة إلى ذلك العلاج أو الوقاية: (أ) مضاد .م(5-111 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ و 7 (ب) مضاد ,5-111 من الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث أن الكميات من كل مركب نشيط (يعني؛ مضاد ‎5-HT‏ ومضاد ن,5-111) ‎Cua‏ تكون هذه التركيبات فعالة في علاج أو الوقاية من هذه الحالة أو الاضطراب. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبة دوائية لعلاج أو الوقاية من اضطراب أو حالة يمكن علاجها أو الوقاية منها بواسطة تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ في ‎«lpr Al‏ ‎ve‏ خاصة في ‎lady)‏ تتضمن: (أ) مضاد .م,5-111 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ و (ب) مضاد ن,5-111 من الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ ‎OYA‏
YY
‏حيث تكون‎ (5-HT pp ‏حيث أن الكميات من المركبات النشطة (يعني؛ مضاد .م,(5-111 ومضاد‎ ‏التركيبة فعالة في علاج أو الوقاية من هذه الحالة أو الاضطراب.‎ ‏كما هي مستخدمة هناء تشير إلى زيادة‎ "serotonergic ‏"تحفيز التوصيل العصبي للسروتونين‎ ‏بواسطة خلايا ما قبل‎ serotonergic ‏أو تخسين العملية العصبية التي يعزز بها السروتونين‎ ‏الوصلات أثناء الإثارة وعبور الوصلات لإثارة أو تثبيط خلايا ما بعد الوصلات.‎ oo ‏"إدمان الكيماويات" كما هو مذكور هناء تعني إحتياج أو رغبة غير طبيعية فيء أو إدمان‎ ٠ ‏العقار. يتم تعاطي هذه العقاقير بصورة عامة بواسطة الأشخاص المصابين بأي وسيلة تعاطي‎ ‏وتشمل التعاطي بالفم؛ الحقن؛ الأنف أو بالإستنشاق. أمثلة إدمان الكيماويات والتي يمكن علاجها‎ ‏الهيروين؛ كوكايين؛‎ cmicotin ‏بواسطة وسائل من الاختراع الحالي هي إدمان الكحول. النيكوتين‎
Jedd ze" ‏(ماركة مسجلة)).‎ valium ‏(مثل»‎ benzodiazepines s phenol barbitol ٠ ‏الكيماويات" كما هو مذكور هناء يعني إقلال أو الإمتناع عن ذلك الإدمان.‎ ‏إن:‎ ‎sertraline, (1S-cis)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl- naphthalenamine, ‏وصيغة بالشكل التالي:‎ CH ,NCL, ‏له الصيغة الكيميائية‎ (Ua ‏كما هو مستخدم‎ ١
NHCH; ) .10 3 0
Pfizer ‏تم وصف تخليقه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 40772517؛ والمحولة إلى شركة‎ ‏إدمان‎ cL EY) ‏نافعا كمضاد للاكتئاب ومثبط للشهية؛ أيضا يفيد في علاج‎ sertraline ‏يعتبر‎ ‏الوسواس القهري؛ الرهاب؛ اضطرابات الهلع؛ اضطراب توتر ما بعد‎ (GH ‏الكيمياويات؛‎ ٠ ‏الإصابة؛ والقذف السريع.‎ vs ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ‏يمكن تحضير مركبات من الصيغة 1 طبقا لبرامج التفاعل والشرح التالية. ما لم يحدد خلاف‎ tor ‏لت كني لعل عه ف و‎ EBX G7 ‏ذلك لي إلى قعل قي إلى قن 61 إلى‎ ‏والصيغة 1 في برامج التفاعل والشرح التالية موجودة كما هو مذكور أعلاه.‎ oYA
YY
١ ‏برنامج‎ ‎Q Rr 2 A o
X | 111
Rl R? 0
X | 11 1 2
R R 0 > 3 ‏بال 0 حنم‎ 0 R
X
AN
١ ‏برنامج‎ ‎Q 2 8:
Pp ‏لم — لانم‎
X 11 Xv ) 1 ‏أو‎ BrysayXBr=Q :
BOC
N
ZZ
Pp
X XVIA NL
BOC
N
‏بمب‎ Rl 2
P C==0
X X
XVIB I
®! = G2, R6 = H) oYA
برنا مج 7 ‎Br‏ ‏: ‎X‏ ‎XIV‏ ‎Li‏ ‏: ‎X‏ ‎XVII‏ ‎Rl‏ ‎g‏ ; ‎X‏ ‎XVI‏ ‎Rl = G2)‏ برنامج ‎١‏ يوضح طريقة تخليق مركبات من الصيغة ‎T‏ حيث الخط المتقطع يمثل روابط كربون كربون مزدوجة ‎carbon-carbon bond‏ و21 مجموعة من الصيغة ‎GO «G5 64 «G3 «Gl‏ أو ‎.G7 °‏ بالإشارة إلى برنامج ‎١‏ مركب من الصيغة ‎(II‏ حيث ‎Q‏ مجموعة تاركة ‎A lie‏ (مثل ¢ ‎ctosylate cmesylate bromo «fluoro «chloro‏ إلخ)؛ ‎Jeli‏ مع مركب من الصيغة ‎RIH‏ ‏حيث تشير 11 إلى ذرة هيدروجين على المجموعة ‎E‏ أو ذرات نيتروجين من ‎«G5 «G3 «Gl‏ 06 أو ‎G7‏ وتكون ‎Rl‏ مجموعة من ‎Gb «G5 04 (G3 Gl‏ أو ‎G7‏ في وجود قاعدة لتكوين المركب المقابل من الصيغة 11 يجرى هذا التفاعل بصفة عامة عند درجة حرارة من حوالي الصفر إلى ‎١‏ حوالي ‎٠٠‏ مثوية؛ يفضل عند درجة حرارة إعادة تكتيف البخار ؛ في مذيب قطبي ‎Ja‏ ‎«(DMF) N,N-dimethylformamide (DMSO) dimethyl sulfoxide‏ ‎«(NMP) N-methyl-2-pyrrolidinone si (DMA) N,N-dimethylacetamide‏ يفضل ‎DMF‏ ‏القواعد المناسبة تشمل ‎sodium carbonate‏ لا مائي ‎potassium carbonate «(Na,COs)‏ ‎oYA‏
Yo amines ‏كذلك‎ (KOH) potassium hydroxide 5 (NaOH) sodium hydroxide «(K,COs3) ‏لا مائي.‎ potassium carbonate ‏يفضل‎ pyridine y triethylamine «pyrrolidine Ji ‏ليس هيدروجين»‎ R3 ‏حيث‎ of ‏يمكن لمركب من الصيغة ]1 أن يتحول إلى مركبات من الصيغة‎ 1] ‏على سبيل المثال مركب من الصيغة‎ wittig ‏أو تفاعل‎ aldol ‏بواسطة تعريضه إلى مكثف‎ ‏يمكن أن يتفاعل مع مركب من الصيغة:‎ 0 0 nM FR 8 _C N \ , J Iv ‏من الصيغة:‎ aldol ‏في وجود قاعدة؛ لتكوين مركب وسطي‎
RI RR? 0 ‏ل‎ ‎ONS ‏الذي يمكن فصله أو تحويله مباشرة في نفس خطوة التفاعل إلى مركب من الصيغة 1 بواسطة‎
I ‏فقدان الماء. يمكن تقدير درجة استكمال تحويل مركبات الصيغة ]1 إلى منتجات 81001 الصيغة‎ ٠ ‏أو‎ (tle) ‏باستخدام واحد أو أكثر من أساليب التحليل؛ مثل تحليل كروماتوجرافي رقيق الطبقات‎ .7 ‏القياس الطيفي للكتلة. في بعض الأحيان يكون من الممكن أو المستحب فصل وسائط الصيغة‎ ‏إلى مركب الصيغة 1 بواسطة نزع الماء باستخدام‎ V ‏في هذه الحالة؛ يمكن تحويل مركب الصيغة‎ ‏أساليب معروفة للماهرين في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛ التسخين حتى حرارة إعادة تكثيف‎ ‏في وجود‎ «Xylene <toluene «benzene «Jie ‏مذيب‎ AV ‏البخار لمحلول من مركب الصيغة‎ ١ ‏بشرط إزالة الماء المتكون. أساليب‎ benzene- or p-toluene-sulfonic acid ‏كمية حفازة من‎ ‏لعزل الماء المتكون‎ Dean-Stark ‏إزالة الماء تلك يمكن أن تشمل استخدام فلاتر جزيئية أو مصيدة‎ ‏مع المذيب.‎ azeotrope ‏في صورة‎ «DMF (DMSO ‏بصورة نموذجية في مذيب قطبي مثل‎ aldol ‏يجرى تفاعل‎
AL AYA ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ ethanol ‏أو‎ methanol «(THF) tetrahydrofuran ٠٠ ‏القواعد‎ AY e ‏عند حوالي‎ THF ‏حتى حوالي 00”متوية. يفضل أن يجرى هذا التفاعل في‎ «(K2CO3) pottasium carbonate ‏تشمل‎ aldol ‏المناسبة للاستخدام في خطوة تكوين‎ |ّ «sodium mothoxide «(NaH) sodium hydride «(Na,CO;) sodium carbonate oYA
‎pyrrolidine «lithium diisopropylamide «potassium-tert.-butoxide‏ و010001026. يفضل ‎sodium hydride‏ تكثيفات ‎aldol‏ شرحها في: ‎"Modern Synthetic Reactions,” Herbert O.
House, 2d.
Edition, W.A.Benjamin,‏ ‎Menlo Park, Calif., 629-682 (1972) and Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).‏ مركبات الصيغة ‎oT‏ حيث 183 ليس هيدروجين؛ يمكن تحضيرها أيضا من مركبات الصيغة ‎II‏ ‏بواسطة مركب من الصيغة ‎IV‏ حيث يكون 183 هو هيدروجين أو ‎«(C=O)RI3‏ حيث ‎RI3‏ هو ‎(C;-Cg)alkyl‏ أو ‎cirifluoromethyl‏ يلي ذلك نزع مجموعة 0(813-)-. إذا وجدت. والتفاعل مع مركب من الصيغة ‎RIL‏ حيث يكون /آ مجموعة مغادرة وتعرف مثل تعريف © في السابق. يمكن إجراء هذه التفاعلات في مذيب مقثل ‎DMA (DMF THF «di-(alkyl)ether‏ أو ‎DMSO ٠‏ في وجود قاعدة مقتل ‎sodium carbonate «potassium carbonate‏ ‎hydride‏ ستنتووي ‎sodium hydroxide «potassium hydride‏ أى ‎«pottassium hydroxide‏ يفضل ‎sodium hydride‏ درجات حرارة التفاعل تتراوح من حوالي ‎A Gia‏ حوالي ‎Ais ٠٠‏ يفضل من حوالي 15”مئوية حتى حرارة إعادة تكثيف البخار للمذيب. بدلامن ذلك يمكن لمركب الصيغة 17 أن يتحول إلى من مركب من الصيغة 1 بواسطة؛ ‎Al‏ وتينج ‎LS cwitting olefination ٠‏ هو موصوف في )1963( 1580 ,46 ‎Helvetica Chimica Acta,‏ كالموصوف أدناه. 0 0 ‎vr CHP Ae‏ تج اماي و7 ‎L J —_—‏ — رز 1 ‎IV Xi‏ سير ‎(e.g.
Bry=p" 1‏ بذلك. يمكن لمركب الصيغة ‎IV‏ أن يتحول إلى ‎bromide‏ الصيغة ‎XT‏ المقابل باستخدام الظطروف المثالية لعملية إضافة برومين ‎cbromination‏ ثم المعالجة بواسطة ‎triphenylphosphine‏ في ‎JY 111 | ٠‏ لتكوين مركب وسطي من الصيغة ‎XID‏ ثم ‎(Say‏ معالجة مركب ‎dapat)‏ 701 بواسطة قاعدة (مثل؛ و00:ه11 المائي) لتكوين ‎phosphonium ylide‏ المقابل» حيث يمكن تفاعله مع المركب الوسطي المناسب من الصيغة ]1 لتكوين مركبات من الصيغة العامة 1. تشرح عملية التحويل تلك في: ‎A.
Maercker, Organic Reactions, 14, 270 (1965).‏ ‎OYA‏
نظ يمكن تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث الخط المتقطع يمثل رابطة كربون- كربون مفردة بواسطة هدرجة المركبات المقابلة حيث الخط المتقطع يمثل رابطة كربون- كربون مزدوجة؛ باستخدام الأساليب النموذجية المعروفة للماهرين في هذا الفن. على سبيل المثال». ‎Say‏ حدوث إختزال الرابطة المزدوجة بواسطة غاز هيدروجين ‎(Hy)‏ باستخدام حفازات ‎palladium Jie‏ على ‎palladium «(Pd/C) carbon ٠‏ على ‎platinum «(Pd/BaSO,) barium sulfate‏ على ‎carbon‏ ‎«(Pt/C)‏ أو ‎(Wilkinson's ls) tris (triphenylphosphine) rhodium chloride‏ « في مذيب مناسب مثل ‎dioxane THF «ethanol «methanol‏ أو ‎cethyl acetate‏ عند ضغط من حوالي ‎١‏ ‏إلى حوالي © ضغط جوي ودرجة حرارة من حوالي ١٠”مئوية‏ حتى حوالي ١٠"مئوية؛‏ كما هو موصوف ‎i‏ ‎Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., ١‏ ‎San Diego, 31-63 (1979).‏ : تفضل الظروف التالية: ‎methanol (Pd/C‏ عند ©7"مئوية و56 ضغط جوي لكل بوصة مربعة من ضغط غاز الهيدروجين. تسمح هذه الطريقة أيضا بإدخال مماثلات نووية للهيدروجين ‎hydrogen isotopes |‏ (مثل ‎(tritium «deuterium‏ بواسطة استبدال ‎TH,‏ بواسطة ‎2H,‏ أو ‎3H,‏ ‏في الإجراء السابق. في إجراء بديل يوظف استخدام الكواشف ‎Pd/C ammonium formate Jie‏ في ‎methanol‏ ‏عند حرارة إعادة تكثيف البخار تحت جو خامل ‎Jie)‏ بخار النيتروجين أو ‎(argon‏ يعتبر فعال أيضا في إختزال الروابط الثنائية كربون- كربون من مركب الصيغة 1. في طريقة أخرى بديلة تشمل إختزال ‎SE‏ لروابط كربون- كربون. يمكن تحقيق ذلك باستخدام ‎iodine s samarium‏ أو ‎(Sml,) samarium iodide ٠‏ في ‎methanol‏ أر ‎ethanol‏ عند حوالي درجة حرارة الغرفة؛ كما هو موصوف في: ‎R.Yanada et. al., Synlett, 443-4(1955). |‏ المواد الإبتدائية من الصيغ ]11 و17 تكون سواء مثوفرة تجاريا أو معروفة في هذا الفن. على سبيل المثال؛ مركبات الصيغة ‎TIT‏ حيث يكون ‎RZ‏ هيدروجين متوفرة بسهولة من مصادر تجارية ‎re‏ أو يمكن تحضيرها باستخدام إجراءات موضحة في الأدبيات الكيميائية. يمكن أيضا تحضير مركبات الصيغة ‎ITT‏ من ‎carboxylic acids‏ المقابلة أو ‎esters‏ (مثل؛ الصيغة ‎OH=R2 Cua (IIT‏ أو ‎«(O-alkyl‏ المتوفرة تجاريا. يمكن إختزال هذه الأحماض أو ‎esters‏ إلى الكحولات ‎ALE‏ من
YA
‏باستخدام‎ JIT ‏كما في التعريف في الصيغة‎ Q ‏حيث يعرف‎ cay ‏المصورة فيما‎ (XIII ‏الصيغة‎ ‎Xs لئادب ‏واحد أو أكثر من أشكال المواد المختزلة والظروف؛ إعتمادا على طبيعة‎
Q
CH,OH
X X11 sodium cyanoborohydride «(NaBH,) sodium borohydride ‏تشمل هذه المواد المختزلة‎ ‏في‎ (BH;eTHF) THF ‏في‎ borane 5 (LiAlH,) lithium aluminum hydride «(NaCNBH;) ه٠‎ ‏أكسدة كحولات الصيغة‎ (dioxane diethyl ether «THF «ethanol «methanol ‏مذيبات مثل‎ ‏الصيغة ]1 المقابلة يمكن تحقيقها باستخدام عوامل أكسدة منتقاه مثل كاشضسف‎ aldehyde ‏إلى‎ 1 ‏أو‎ (PCC) pyridinium chlorodchromate «((H,CrO,4) hydrogen chromate) Jones ‏المراجع لهذه التحويلات متاحة بسهولة مثلاء‎ .(MnO,) manganese dioxide (a.,K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry. Part A, Academic Press Inc, ١
N.Y., 69-72(1965)). ‏مركبات من الصيغة 17 متاحة تجاريا أيضا أو يمكن تصنيعها بطرق معروفة جيدا للماهر‎
FY ‏معروضة في الجداول‎ TV ‏العادي في الفن. أمثلة على مصادرمركبات متنوعة من الصيغة‎ ١ ‏جدول‎ ‏حلقات غير متجانسة خماسية‎ membered heterocycles
E.__N—R3
D
(Y=-E-D-) os JE [Db] aw
DE 2339185; Synthesis,S, 426- CH, | 1,3-oxazolidin-4-one 428 (1982);
U.S.Pat. No. 2762815; Arzneim,
Forsch.,27,766-770 (1977). parravicini et al., Farmaco Ed. C=0 ١ 1,3-oxazolidin-2,4-dione
Sci., 31,49-57 (1976);
Kricheldorf, Makromol. Chem., 176-57-74 (1975).
J.Korean Chem. Soc., 36 (3), CH, 4,5-dihydro-1,2-oxazolidin- 453-459 (1992). 3-one
EP 626377; Hansen, Tet. Lett., S CH, | 1,3-thiazolidin-4-one 35, (38), 6971-6974 (1994).
Markley, J.A.C.S., 52, 2137- S C=0 | 1,3-thiazolidin-2,4-dione 2140(1930); Dains, J.A.C.S., 43,615 (1921); Barbry et al.,
J.chem. Soc. Perkin Trans, 2. (1), 133-140 (1990); Hansen et al.,
Fitzi, Angew. Chem. Int. Ed. NH CH, | 1,3-imidazolidin-4-one
Eng., 25,345 (1986); J.Het.
Chem, 18 (5), 963 (1981);
Heterocycles, 20 (8), 1615 (1983).
Ware, Chem, Rev., 46,403-470 NH | C=0 | 1,3-imidazolidin-2,4-dione (1950); Freter et al., Justus
Liebigs Ann. Chem., 607, 174- 184 (1957).
Japanese Pat. 1056161; J.O.C.,, | CH, NH | 1,2-pyrazolidin-3-one 40,3510 (1975); Org. Synth., 488 (1968).
Reviews, 76,389 (1976).
Luettringhaus et al., Justus CH, S | 1,2-thiazolidin-3-one
Liebigs Annal. Chem., 679, 123- : 135 (1964); Ibid, Angew. Chem., 76,51 (1964).
Y ‏جدول‎ ‏حلقات غير متجانسة سداسية‎ ‏آٍِ‎ 6 membered heterocycles ~
FE N—R
G—K (Y=-F-G-K-)
Khomutov et al., Bull. Acad. Sci. CH, | CH, | tetrahydro-1,2-
USSR Div. Chem. Sci., 1006-1008 oxazin-3-one (1962); Nally et al., Tet. Lett., 26,4107 (1985).
Kalyuskii et ‏ملق‎ J. Org. Chem., 25, CH, CH, | tetrahydro-1,3- (10), 1989-1991 (1989); Linde et oxazin-4-one al., Arzneim, Forsch., 28, 937-939 (1978). (sr, LI ‏ا‎ done (1977). oxazin-2,4-dione tied TT
Patent 9063019; Tulyaganov et al.,
J.0.C. U.S.S.R., (Eng Tran) 6,1311- oYA :
Ye. ‏سس‎ wesw ||] (1936). hw re [oo on ol (1983). dione ‏ل تس‎ [EO ee 2007-2014 (1985). oxazin-3-one
Krus et al., Zh.Org.Khim., 24 (8), CH, S| CH, | tetrahydro-1,3- 1576, (1988); Bergmann et al., thiazin-4-one
Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 78, 327-330 (1959); Nagakura et al.,
Heterocycles, 3,453 (1975).
Hendry et al., JACS, 80,973 (1958); | C=O S| CH, | tetrahydro-1,3-
Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., thiazin-2,4-dione 30,3563 (1982); U.S. Pat. No. 4352929. (1963). thiazin-3-one (1920). one
Schulze, Zeitschrift Fur Chem., 182 | C=0 | CH, S | thiomorpholin-3,5-
Em Ee 35,3600-7 (1970).
Hojo et al., Synthesis, 272 (1979); CH* | CH" S | 2,3-dihydro-1,4-
Masuda et al., Tet. Lett., 32 (6) thiazin-3-one 1195 (1991).
Hwang et al., Heterocycles, 36 (2), NH | CH, | CH, | hexahydro-1,2- 219 (1993); Taylor et al., J.O.C,, diazin-3-one 52,4107 (1987).
Reichett et al., Synthesis, 9, 786- N* | CH*| CH, | 4,5-dihydro-2H- 787 (1984); Amorosa,Ann. Chim. pyridazin-3-one (Rome), 49, 322-329 (1959).
Yamamoto et al., Synthesis, 6,686, CH, | NH | CH, | hexahydro-1,3- 1985; Skaric et ‏لد‎ Croat. Chem. diazin-4-one
Acta., 38, 1-4 (1966).
Yamamoto et al., Synthesis, 6,686, | C=O | NH | CH, | hexahydro-1,3- 1985; Zee-Cheng et al., diazin-2,4-dione
J.Org.Chem., 26, 1877 (1961); :
Beckwith et al., J. Chem. Soc., C, 2756 (1968).
E.P. 264261; J.A.C.S,, 51,3074 CH, | CH, | NH | piperazin-2-one (1929); Rees,J.Het. Chem., 24, 1297 (1987); U.S. Pat. N0.3037023.
No. 3037023.
Japanese Pat. 3083972 (1991); NH | CH, S | tetrahydro-1,3,4-
Matsubara et al., Chem. Pharm. thiadiazin-5-one
Bull., 32 (4), 1590 (1984). oYA :
Matsubara et ‏لد‎ Chem. Pharm. 5,6-dihydro-1,3,4-
Bull, 32 (4) 1590 (1984). thiadiazin-5-one ods tigroy ‏د‎ | NE] ‏ا‎ ‎16,161 (1979). one
Japanese Pat. 3148267. EEE 5,6-dihydro-1,2,4- oxadiazin-5-one on WERE oxadiazin-5-one
Anderson et al., Tet., 39,3419 (1983); Schulz et al., Chem Ber., 122, 1983 (1989).
Hussein, Hetercycles, 26,163 (CHa | NHI ‏ا‎ Lad (1987). oxadiazin-5-one
Hussein, Hetercycles, 26,163 EEE 5,6-dihydro-1,2,4- (1987). oxadiazin-5-one
Rajagopalan et al., J.C.S.Chem. cof ‏اللا‎ 0 1,2,4-oxadiazin-3,5-
Commun., 167 (1970). dione
Anderson et al., Tetrahedron, 39 NH | CH, | NH] 1,2,4-triazin-6-one (20), 3419 (1983); Schulz et al., EE
Chem. Ber., 122, 1983 (1989). ‏مهجن.‎ SP? ‏ذرة حلقة هي‎ ‏جدول ؟‎ ‏حلقات غير متجانسة سباعية‎ 7 membered heterocycles 0
Aw
L
VI
(Y=-L-M-P-Q-) aa [RMI] pons om ‏ا‎ Th ‏لس‎ ‎426-428, (1982). one gn || | pe
Chim. Pays-Bas., 78, 327- one : 330 (1959).
Brown et al., CH, |CH, |CH, hexahydro-1,4-oxazepin-3-
J.Chem.Soc.,Perkin Trans., one 1,557 (1987); Farberow et al., Zh. Obshch. Khim., 23, 133-135 (1955); Grouiller et al., J.Heterocycl.Chem., 13, 853-859 (1976).
OYA vy ana il 3,5-dione nl ‏الات‎ ‎Commun., 18, 1801 (1988). oxazepin-5,7-dione
Farberow et al., Zh. Obshch. |CH, |CH, CH, |hexahydro-1,4-oxazepin-5-
Khim., 25, 133-135 (1955); one
Kato et al., Chem. Ph. Bull, 17 (12), 2405-2410 (1969).
EAR fool po 2.,4-dione
Black, J.Chem.Soc.C, 1708- |S CH, |CH, |CH, hexahydro-1,2-thiazepin-3- 1710 (1966); Can.J.Chem., one 49,2612-2616 (1971);
J.Org.chem., 46,7,1239- 1243 (1981); and
J.org.chem., 25, 1953-1956 (1960); DE 1195317. 2923-2927 (1973). one
Acta., 68, 1998 (1985). thiazepin-3-one dione 3,5-dione
Jakob et al., Ber. Deutsch CH, |CH, |S CH, |2,3,6,7-tetrahydro-1,4- mr ‏ا‎ ‎Yamamoto et al., Ang |CH*|CH"|S CH, |6,7-dihydro-1,4-thiazepin-
Chem. Int. Ed. Engl., 25 (7), 5-one 635 (1986).
Hanefield et al., Liebigs ‏وح‎ 5 CH, ١ CH, |hexahydro-1,3-thiazepin- ‏مواد‎ pm (1992).
Rutjes et al., Tetrahedron |N |CH, |CH, |CH, |hexahydro-1,2-diazepin-3-
Lett., 32,45,6629-6632 one : (1991); and Fritschi et al.,
Helv. Chem. Acta., 74,8,2024-2034 (1991).
Breckenridge,J.Chem.Res., {C=O |NH |CH, |CH, |hexahydro-1,3-diazepin-
Miniprint, 6,166 (1982); 2,4-dione
Gunawardane, Indian
J.Chem. Sect. A, 27,5, 380- 386 (1988).
Poppelsdorfet al., one
J.Org.Chem., 26, 131-134 (12 61); Ziegler et al.,
YY
J.Med.Chem., 33,1,142-146 (1990).
Crombie et al., J.Chem. Soc. ‏يلك‎ |CH, |[NH |CH, |hexahydro-1,4-diazepin-5-
Chem.Commun., 959 one (1983); Groves et al.,
J.A.C.S., 106 (3), 630 (1984).
Kappe et ‏لد‎ Angew. Chem. |CH, |CH, |N C=0 | hexahydro-1,4-diazepin-
Int. Ed.Engl., 13,491 5,7-dione (1974); Bonsignore et al.,
Heterocycles, 26 (6), 1619 (1987).
Vass,Synthesis, 10,817 CH, (NH |C=0|S hexahydro-1,3,5- (1986). thiadiazepin-2,6-dione
Vass et al., Synthesis, CH, ‏“ل‎ |CH" |S ‏رباعي هيدرو-‎ - 4 10,817 (1986) ‏ء»2- ثياديازبين-7- ون‎ : 4,5,6,7-tetrahydro-1,3,5- thiadiazepin-6-one
Hasnaoui et al., Rec. Trav. |C=O|NH ‏ل‎ |CH"* |2,3,5,6-tetrahydro-1,2,4-
Chim. P.-Bas, 99,301 triazepin-3,5-dione (1980). ‏مهجن.‎ SP? ‏ذرة حلقة هي‎ ‏هما‎ Ps M « ‏هو كبريست أو أكسجين‎ Ls «-L-M-P-Q ‏هو‎ Y dua (IV ‏مركبات الصيغة‎
IV ‏و0-(0-)-. يمكن تحضيرها طبقا للإجراء التالي. المركبات المذكورة من الصيغة‎ -CH, coli ‏موضحة‎ ‎0 ‎Ayr ‎= ‎(-(C=0)=Q M=P=-CH,- ‏هو كبريت أو أكسجين؛‎ L L-M-P-Q=Y) IV ‏من الصيغة‎ anhydride ‏هو كبريت أو أكسجين» تحضر بواسطة تفاعل‎ L ‏حيث يكون‎ 0 ْ A ‏وح آي‎ XXXI ‏طبقا للطريقة الموضحة‎ RINH, ‏من الصيغة‎ amine ‏حيث يكون .آ هو كبربت أو أكسجين؛ مع‎ ‏بواسطة:‎ Yo
Meyers (JOC,54 (17) 4243 (1989)), Fickenscher (Arch.Pharm., 307,520 (1976)) or
Cole et al., (J.Med.Chem., 13,565 (1970)). oYA
Ye ‏حمض من الصيغة:‎ AW Jeli ‏بواسطة‎ XXXT ‏الصيغة‎ anhydride ‏تحضير‎ (Sa ‏ص‎ >13 _ XXX
CO,H ‏طبقا للطرق الموضحة في:‎ cacetic anhydride ‏هو كبريت أو أكسجين؛ مع‎ L ‏حيث يكون‎
Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 499-501 (4th Ed., Longman
House, London UK, 1970). ° ‏متوفر تجاريا أو يمكن تحضيره في إجراء‎ XXX ‏إن مركب الصيغة‎ .Woodward and Eastman, J.A.C.S., 68,2229 (1946) ‏وآ و14 هما كربون؛ ©[ هو‎ eL-M-P-Q ‏هو‎ Y ‏حيث‎ (IV ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏أكسجين و© هو -(0-©)- طبقا للإجراء التالي.‎ ‏مصور كالتالي؛‎ IV ‏يحضر المركب المذكور من الصيغة‎ Ye 0 ‏ثيح‎ ‎CR ‎0 ‎(-(C=0)-=Q ‏أكسجين»‎ =P «CH,=M=L «Q-P-M-L=Y) IV ‏يحضر من مركب الصيغة:‎ 0 ‏بل‎ ‎XXXIV ‏يمكن تحضير‎ Back et al., Tet. lett., 2651-2654 (1977) ‏طبقا للطريقة الموضحة بواسطة‎ ١
Ksander, et al., JOC, 42, (7), 1180-1185(1977) ‏طبقا للطريقة من‎ XXXIV ‏مركب الصيغة‎ ‏يمكن يمكن ألكلة‎ (IVA ‏حيث يكون 183 هيدروجين (مركبات الصيغة‎ (IV ‏مركبات الصيغة‎ ‏لتكوين المركبات المقابلة حيث 183 لايكون هيدروجين باستخدام الأساليب النموذجية المتاحة‎ ‏المطلوب‎ IVA ‏من مركب الصيغة‎ anion ‏مثال؛ بواسطة )1( تكوين‎ coll ‏للماهرين في هذا‎ sale) ‏بواسطة نظام مذيب قاعدة/ قطبية قوي؛ عند درجة حرارة من حوالي-٠؟ حتى حوالي درجة‎ Yo anion ‏تكثيف البخار للمذيب؛ لمدة من حوالي © دقائق حتى حوالي؛ "ساعة؛ و(ب) معالجة‎ (bromo «chloro ‏حيث يكون .1 مجموعة تاركة مقثل‎ RIL! ‏بواسطة عامل الكيل من الصيغة‎ ‏هذا الإجراء موضح أدناه.‎ mesylate ‏أو‎ iodo oYA
Yo 0 0
Pe Ae ‏هد‎ fc Ae ‏تج‎ ‎17 J H 1
Nye Ny va IVB ‏مني‎ H) ) + ‏لانكيون‎ 88 ( ‏إلى تلك من الصيغة‎ TVA ‏يمكن أيضا تحقيق التحويل السابق لمركبات الصيغة‎ ala) ‏مرحليه كما هو موصوف بو‎ alas ‏باستخدام ظروف محفزة‎ 1783 .Takahata et al., Heterocycles, 1979, 12(11), pp. 1449-1451.
IVA ‏من مركبات الصيغة‎ aryl R3 ‏يمكن تحضير مركبات من الصيغة 1713 حيث يكون‎ ‏مجموعة تاركة‎ L ‏من الصيغة 317 حيث‎ heteraryl ‏أو‎ aryl ‏بواسطة التفاعل مع كاشف‎ ‏(مثل‎ copper (I) ‏أو‎ copper (0) Jie ‏في وجود عامل حفاز‎ 0 bromo «chloro ‏مثل‎ ‎«sodium hydride ‏وقاعدة؛ مقسمل‎ (copper bromide ‏أو‎ «copper-bronze «copper ‏يمكن إجراء التفاعل وحده أو مع مذيب قطبي‎ sodium carbonate ‏أر‎ «potassium carbonate qullmann ‏يشار إلى التفاعل بأنه تكثيف‎ .dimethyl sulfoxide ‏أو‎ «dimethyl formamide Jie ©. .Yamamoto & Kurata, Chem. and Industry, 737-738 (1981) ‏كما هو موصوف بواسطة‎ ‏تعتبر مركبات الصيغة 811 المستخدمة في تحضير المركبات الوسطية من الصيغة ]1 متوفرة‎ ‏بسهولة أو يمكن إعدادها باستخدام أساليب الصناعة العضوية المعروفة للماهرين في هذا الفن‎ ‏والمأخوذة عن إجراءات موضحة في علم الكيمياء . على سبيل المثالء تحضر مركبات الصيغة‎ ‏يمكن تحقيقها باستخدام ترتيب التفاعل التالي؛ إبتداءا من‎ «Gl ‏حيث يكون !18 عبارة عن‎ RH ve ‏المتوفرة تجاريا:‎ (VI) N-tert-butoxycarbonyl piperazine 001 008 8
N N N
J — J — J 1 1 1
RO R6
V1 VII Gl ‏مجموعة‎ L' ‏حيث يكون‎ ROL ‏بواسطة مركب من الصيغة‎ VI ‏إن الكيلية من مركب الصيغة‎ ‏حيث‎ aryl-(C-Cylalkyl «(Ci-Colalkyl ‏في السابق و1865 يكون‎ Q ‏وتعرف كتعريف‎ AS J ‏حيث يكون و‎ «(CHy) heteroaryl ‏أو‎ naphthyl ‏أو‎ phenyl ‏عبارة عن‎ aryl ‏يكون جزء‎ Ye «pymidyl «pyridyl ‏من‎ heteroaryl ¢ ‏أو أربعة ويختار‎ AO ‏صفر ؛» واحدء اثنين»‎ oYA
‎benzisothiazolyl 5 0 <benzothiazolyl <benzoxazolyl‏ في وجود مزيل للأحماض ‎«(KHCOj;) potassium bicarbonate «(NaHCO;) sodium bicarbonate Jia)‏ ‎potassium carbonate sl (NayCOs) sodium carbonate‏ (و00ر06)؛ في مذيب قطبي ‎Jie‏ ‎ie acetone‏ درجة حرارة من حوالي ١٠”مئوية‏ حتى حوالي حرارة ‎sale)‏ تكثيف البخار للمذيبء ‎٠‏ لينتج المركب الوسطي من الصيغة ‎(Say VII‏ تحقيق إزالة مجموعة ‎tert-butoxycarbonyl‏ ‏باستخدام ظروف حمضية؛ ‎HBr «Jie‏ في حمض ‎acetic‏ أو حمض ‎trifluoroacetic‏ حتى يتم الحكم بأن التفاعل قد تم. يمكن تحضير مركبات من الصيغة ‎(IT‏ حيث ‎RIG 6S‏ هو ‎tetrahydropyridine‏ أى ‎piperidine‏ ‏7 (مثتل؛ مركبات من الصيغة ‎(G2‏ ويكون ‎RZ‏ هو هيدروجين» من ‎2-bromobenzaldehyde‏ من ‎٠‏ الصيغة ‎ITT‏ كثير منها متوفر تجارياء كما هو مصور في برنامج ؟. بالإشارة إلى البرنامج ؟؛ فإن مركب الصيغة ]11 يتحول أولا إلى ‎aldehyde‏ محمي من الصيغة ‎(XIV‏ حيث يمثل ‎P‏ كامل ‎eal aldehyde‏ أو جزء ‎ketone‏ باستخدام الوسائل المعروفة جيدا في هذا الفن. على سبيل ٍ المثال» يمكن تحضير ‎1,3-dioxolane‏ المشتق من ‎aldehyde‏ طبقا ‎A yall‏ الموضحة بواسطة ‎JE.
Cole et al., J.Chem.
Soc., 244 (1962)‏ عن طريق إعادة تكثيف البخار لمحلول من ‎aldehyde ٠‏ الصيغة ‎1,3-propanediol s IIT‏ في ‎benzene‏ لامائي مع كمية حفازة من حمض ©0-1011606501101. حين لايكون ‎R2‏ من الصيغة 111 هو هيدروجين» يمكن حماية ‎ketone‏ ‏باستخدام مجموعة حماية مناسبة. مجموعات الحماية المناسبة يمكن إختيارها من المجموعات التي تعتمد على وجود وطبيعة البديل ©. أمثلة مجموعات الحماية المناسبة يمكن البحث عنها في: ‎T.W.
Greene and P.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &‏ ‎Sons, 2nd Edition, New York, 1991. Y.‏ المجموعة الواقية المفضلة بشدة هي المجموعة التي تقاوم هدرجة الحفاز (مثلء ‎«(1,3-dioxolane‏ ‏والتي تسمح بالإختزال التالي؛ عند الطلب؛ لرابطة كربون- كربون المزدوجة من ‎tetrahydropyridines‏ من الصيغة ‎XVIA‏ ‏يمكن معالجة مركبات من الصيغة ‎XIV‏ عندئذ بواسطة ‎vinylstannanes‏ من الصيغة: ‎BOC‏ ‎X‏ ‎xv‏ > ‎Sn(CHj;), ‘o‏ ‎oYA‏
ا على سبيل المثال؛ ‎1-BOC-4-trimethylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine‏ (حيث يشير ‎BOC‏ إلى ‎ o(tert-butyloxycarbonyl‏ وجود عامل ‎lia‏ لتكوين مركب الصيغة ‎XVIA‏ ‏المقابل. يفضل ‎palladium‏ كعامل حفاز ‎Je)‏ سبيل المثال؛ 0(,08و(و51و) أر ‎«(Pd,(dba);‏ ‎Cua‏ يشير ‎dba‏ إلى ‎acetone‏ 0156025711006. تشمل المذيبات المناسبة إلى التفقاعل المذكور ‎٠‏ سابقاء ‎«(N-methyl-2-pyrrolidinone «dimethylformamide acetonitrile‏ صافي يفضل 010061971100006. يجرى التفاعل بصورة نموذجية عند حوالي ‎Ai‏ حتى حوالي ‎٠‏ متوية؛ يفضل عند ١٠”متوية‏ حتى حوالي ‎Ayia) Te‏ هذا التفاعل يمكن ‎aed ja)‏ كما هو موصوف في: ‎"Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides" in Organic Reactions, 27,‏ ‎(W.G.
Dauben, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1982). ١‏ ,345-390 يمكن تحويل مركبات من الصيغة ‎XVIA‏ إلى مركبات من اللصيغة ‎of‏ حيث يكون 81 ‎tetrahydropyridine‏ بواسطة إزالة المجموعة الواقية إلى ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ المجموعة الواقية إلى ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ © يمكن تحويلها إلى مجموعة غير واقية إلى ‎ketone‏ أو ‎aldehyde‏ من الصيغة ‎-C(=0)R?‏ باستخدام واحد أو أكثر من الأساليب الموضحة في ‎«Green‏ ‎١‏ على سبيل المثال؛ تقليب محلول المركب من الصيغة ‎XVI‏ في ‎THF‏ 3 70 حمض ‎hydrochloric‏ ‏عند حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ ساعة. بصورة بديلة؛ يمكن تحويل مركبات الصيغة 72718 إلى مركبات من الصيغة 11 حيث يكون ‎Rl ِْ‏ هو ‎«(G2) piperidine‏ بواسطة هدرجة محفزة من ‎tetrahydropyridine‏ من الصيغة ‎XVIA‏ ‏من الجزء السابق؛ باستخدام الأساليب النموذجية المعروفة في هذا ‎ll‏ بصورة عامة باستخدام ‎palladium.‏ على ‎carbon‏ كحفازء لتكوين المركبات المقابلة من الصيغة ‎XVIA‏ يجرى هذا التفاعل في مذيب خامل؛ ‎ethanol Jie‏ أو ‎cethyl acetate‏ سواء مع أو بدون حمض بروتوني ‎Jie protic acid‏ حمض ‎acetic‏ أو حمض ‎hydrochloric‏ (11). يفضل حمض ‎acetic‏ يمكن إزالة المجموعة الواقية ‎G2‏ (مثل؛ ‎(BOC‏ باستخدام واحد أو أكثر من الأساليب الموضحة في ‎Li) «Green‏ إليها سابقاء على سبيل المثال؛ تقليب مركب الصيغة ‎XVI‏ في ‎ethyl acetate‏ ‎Ye‏ وحمض ‎hydrochloric‏ ؟ جزيئي جرامي عند حوالي حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. يمكن تحويل المجموعة الواقية من ‎aldehyde‏ أو ‎P ketone‏ إلى ‎ic sana‏ غير واقية ‎aldehyde o ketone‏ ‎LS‏ هو موصوف أعلاه. ات
YA
يمكن أيضا معالجة مركبات من الصيغة ‎XIV‏ من تفاعل البرنامج ؟ بواسطة كاشف ‎calkyllithium‏ على سبيل المثال ‎sec-butyllithium «n-butyllithium‏ أى ‎ctert-butyllithium‏ ‏يفضل ‎n-butyllithium‏ في مذيب خامل كماهو موضح في البرنامج ‎OF‏ لتكوين المركب الوسطي ‎(«lithium anion‏ الصيغة ‎XVII‏ تشمل المذيبات المناسبة لهذا ‎(Jeli‏ على سبيل المثالء ‎ether ©‏ أو ‎ctertahydrofuran‏ يفضل ‎tetrahydrofuran‏ تتراوح حرارة التفاعل من حوالي -١١٠”مثوية‏ حتى حوالي صفر. يمكن أن تتفاعل إضافيا ‎lithium anions‏ الوسيطة من الصيغة 1 مع إلكتروفيل مناسب؛ يعتمد اختياره على وجود وطبيعة البدائل. تشمل الإلككروفيلات المناسبة للاستخدام في تحضير مركبات الصيغة ‎(G2‏ على سبيل المثال» مشتقات ‎carbonyl‏ أر عوامل ‎1-BOC-4-piperidone ٠ Jie) alkyl‏ ). في حالة استخدام ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ في ‎٠‏ صورة إلكتروفيل؛ يجب إزالة مجموعة ‎hydroxy‏ من المركب الوسطي من الصيغة ‎XVIII‏ كما ‏هو موضح أدناه؛ وذلك لتكوين المركب المقابل من الصيغة ]1. ‎BOC‏ ‎x‏ ‎HO P 3 CHO‏ 11 1 ‎R'=G?)‏ ‏يمكن تحقيق هذه الخطوة بواسطة طرق مثالية عديدة معروفة في هذا الفن. على سبيل ‏المثال؛. ‎(Say‏ تحضير مشتق من ‎xanthate Jie thiocarbonyl‏ ويزال بواسطة عمليات الشق ‎ve‏ الحر؛ كلا منهما معروف لدى الماهرين في هذا الفن. بصورة بديلة؛ يمكن إزالة مجموعة 01 بواسطة الإختزال بواسطة مصدر ‎hydride‏ مثل ‎triethysilane‏ تحت ظروف حمضية؛ باستخدام؛ على سبيل ‎(Jal‏ حمض ‎trifluoroacetic‏ أو ‎boron trifluoride‏ يمكن إجراء تفاعل الإختزال بدون أو في وجود مذيب مثل ‎methylene chloride‏ بديل ‎AT‏ وهو تحويل مجموعة ‎hydroxyl‏ أولا إلى مجموعة- تاركة مناسبة؛ ‎tosylate Jie‏ أو ‎«chloride‏ باستخدام الأساليب ‎(Je ‏محب للنواة؛‎ hydride ‏المعروفة في هذا الفنء ثم إزالة المجموعة التاركة بواسطة‎ ٠ ‏يجرى التفاعل الأخير بصورة نموذجية في مذيب خامل مثل‎ lithium aluminum hydride benzylic ‏أيضاء يمكن استخدام عامل اختزال لإزالة اختزالية لبديل‎ tetrahydrofuran ‏أو‎ ether lithium ‏أو‎ sodium 5 ethanol ‏في‎ Raney ‏تشمل عوامل اختزال مناسبة؛ على سبيل المثال» تيكل‎
Ya ‏وذلك بنزع الماء أولا من‎ hydroxyl ‏لإزالة مجموعة‎ AT ‏سائلة. أسلوب بديل‎ ammonia ‏في‎ ‏(أي؛ أنظر برنامج ¥( بواسطة كاشف مثل‎ XVIA ‏من الصيغة‎ olefin ‏كحول الصيغة ]16711 إلى‎ ‏ثم هدرجة محفزة للروابط الثنائية تحت الظطروف‎ Burgess salt (J.Org.Chem.,38,26 )1973(( ‏نزع ماء الكحول إلى‎ Lad ‏يجوز‎ carbon ‏على‎ palladium ‏المثالية بواسطة عامل حفاز مثل‎ .p-toluenesulfonic acid Jie ‏بالمعالجة مع أحماض‎ olefin © ‏هيدروجين؛ إلى المركبات‎ RS ‏ويكون‎ G2 ‏حيث !18 هو‎ lI] ‏يمكن تحويل مركبات من الصيغة‎ ‏هو 62 و1656 ليس هيدروجين؛ بواسطة تفاعلهم مع مركب من‎ RY ‏حيث‎ (IT ‏من الصيغة‎ ALG
VII ‏لتحضير مركبات من الصيغة‎ ١١ ‏كما هو موضح في برنامج‎ (ROL! ‏الصيغة‎ ‏تجرى‎ cele ‏إلا إذا تحدد غير ذلك؛ فإن الضغط لكل من التفاعلات السابقة غير حرج. بصفة‎ ‏التفاعلات عند ضغط من حوالي واحد إلى حوالي ضغط جوي؛ يفضل الضغط المحيط (حوالي‎ ٠ ‏واحد ضغط جوي).‎ ‏الأساسية في الطبيعة قادرة على تكوين أنواع متعددة من الأملاح مع‎ T ‏إن مركبات الصيغة‎ ‏أنواع الأحماض العضوية وغير العضوية. بالرغم من أن هذه الأملاح مقبولة للتعاطي في‎ ‏من المفضل في العادة أثناء التطبيق عزل مركب الصيغة 1 أولا من خليط التفاعل كملح‎ lil gyal) ‏.غير مقبول دوائيا ثم تحويل الأخير إلى مركب حر القاعدة بواسطة المعالجة مع كاشضف قلوي؛‎ ‏وبالتالي تحويل القاعدة الحرة إلى ملح إضافة حمض مقبول دوائيا. تحضر بسهولة أملاح إضافة‎ ‏حمض من مركبات القاعدة من هذا الاختراع بواسطة معالجة مركبات القاعدة مع كمية مكافئة‎ ‏جوهريا من المعادن أو الأملاح العضوية المختارة من وسط مذيب مائي أو في مذيب عضوي‎ ‏من خلال التبخير الحذر للمذيب؛ يتم الحصول على الملح‎ ethanol ‏أو‎ methanol Jie ‏مناسب‎ ‏الصلب المطلوب.‎ oy. ‏الأحماض المستخدمة لتحضير أملاح إضافة حمض المقبولة دوائتيا من المركبات‎ ‏الأساسية لهذا الاختراع هي الأحماض التي تشكل أملاح إضافة حمض غير سامة؛ أي؛‎ chydrobromide <hydrochloride ‏أملاح‎ Jie ‏مقبولة دوائياء‎ anions ‏الأملاح التي تحتوي على‎ «acetate «acid phosphate J phosphate «bisulfate ‏أى‎ sulfate «nitrate chydroiodide «maleate «succinate «bitartrate J tartrate «acid citrate citrate «lactate ve ‏[أي‎ pamoate s methansulfonate «benzoate «saccharate «gluconate «fumarate .[1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oYA
‎£s |‏ . إن المركبات من الصيغة 1 حمضية في الطبيعة مثال: حيث ‎R3‏ يشمل ‎COOH‏ أو جزء ‎ctetrazole‏ يكون قادر على تكوين أملاح قاعدية مع ‎cations‏ متنوعة مقبولة دوائيا. ‎i Tid‏ على هذه الأملاح تشمل أملاح المعادن القلوية أو أملاح المعادن الأرضية- القلوية وبصفة ‎ala‏ ‏أملاح ‎potassium s sodium‏ تحضر كل هذه الأملاح بالأساليب التقليدية. الأسس الكيميائتية 0 المستخدمة في صورة كواشف لتحضير الأملاح القاعدية المقبولة دوائيا من هذا الاختراع تكون تلك من أملاح قاعدية غير سامة مع المركبات الحمضية من الصيغة ‏ المذكورة هنا. تشمل تلك الأملاح غيرالسامة المشتقة من ‎cations‏ المقبولة دوائتيا مثل ‎calcium «potassium «sodium‏
‎CALE dm eal ‏إلخ. تحضر هذه الأملاح بسهولة بواسطة معالجة المركبات‎ magnesium ‏دوائيا المطلوبة؛ ثم تبخير المحلول الناتج حتى‎ Asia cations ‏بواسطة محلول مائي يحتوي على‎ ‏محاليل‎ la 1a ‏يمكن تحضيرها أيضا بواسطة‎ (Ala ‏الجفاف؛ يفضل تحت ضغط مخفض. بصورة‎ ٠ ‏المعدن القلوي المطلوب؛ ثم تبخير المحلول‎ alkoxide ‏قلوية منخفضة من المركبات الحمضية مع‎ |ّ ‏الناتج حتى الجفاف بنفس الطريقة السابقة. في كلتا الحالاتين؛ يفضل استخدام كميات ضئيلة من‎ ‏الكواشف للتأكد من تمام التفاعل والإنتاجية القصوى للناتج.‎ ‏النشطة")‎ lS ally ‏هنا إجماليا‎ Leal) ‏تعتبر مركبات الصيغة 1 وأملاحها المقبولة دوائيا (يشار‎ ‏نافعة كعقاقير نفسية وتعتبر مضادات ومعضدات قوية لمستقبلات سروتونين‎ vo ‏(م,5-111) و/أو (ن5-111). تعتبر المركبات النشطة فعالة في علاج‎ serotonin receptors ‏ارتفاع ضغط الدم؛ الاكتئاب؛ اضطراب القلق العام؛ الرهاب (مثل؛ رهاب الأماكن المزدحمة؛‎ ‏الرهاب الإجتماعي والرهاب البسيط)؛ أعراض التوتر بعد الإصابة؛ اضطراب الشخصية‎ ‏سرعة القذف)؛ اضطرابات الأكل (مثل؛ فقدان الشهية‎ (Jie) ‏الاجتنابي» اضطرابات جنسية‎ ‏العصبي والشره العصبي)؛ السمنة؛ إدمان الكيماويات (مثل؛ إدمان الكحول؛» كوكايين؛ هيرويين»‎ ٠ ‏الصداع العنقودي؛ الصداع النصفي؛ الآلام؛‎ (benzodiazepines s ‏1101:ع 00602010 نيكوتين‎ ‏الوسواس القهري؛ واضطراب الوظائف المعرفيه مع السن (مثل؛ الخرف؛‎ cAlzheimer ‏مرض‎ ٠ parkinson ‏أمراض‎ (((ARCD) ‏اضطرابات النسيان» وتدهور الوظائف المعرفية المصاحب للسن‎ ‏اضطرابات الحركة الثانوية)؛‎ og sil parkinson ‏الخرف مع داء 0800500 داء‎ (Jia) ‏اضطراب الإتزان المخيخي؛ اضطرابات الجهاز الهضمي (تشمل الحركة والإفرازات)؛‎ ve ‏انقباض الأوعية الدموية‎ (prolactin ‏اضطرابات الغدد الصماء (مثل؛ زيادة إفراز البرولاكتين‎ ‏في الأوعية الدموية للمخ)؛ الأعراض السلبية للفصام؛ أعراض ما قبل الطمث؛ أعراض‎ dials) oYA
ف آلام الألياف العضلية؛ ‎cull‏ أعراض ‎Tourette‏ هوس نتف الشعرء هوس السرقة؛ ‎Atal‏ في الرجال؛ الأورام ‎cia)‏ ورم الرئة ذو الخلايا الصغيرة) آلام الرأس النصفية المتكررة المزمنة والصداع (المصاحب لاضطراب الدورة الدموية). يمكن تقدير ألفة مركبات الاختراع إلى الأنواع العديدة من مستقبلات سروتونين-١‏ ‎serotonin ٠‏ باستخدام تجارب الاتحاد بكواشف مشعة نموذجية كمافي الشرح في الأدبيات. يمكن قياس ألفة م 5-111 باستخدام إجراء ((1986) 376,85 ‎Hoyer et al. (Brain Res.,‏ يمكن قياس ألفة ‎pp‏ 5-111 باستخدام إجراء من ((1987) 7,894 ‎.Heuring and Peroutka (J.Neurosci.,‏ يمكن قياس النشاط المعملي لمركبات الاختراع الحالي عند أماكن إرتباط ن,5-111 طبقا للإجراء التالي. يعد نسيج الخلايا المزيلة البقري ويعلق في٠‏ ”حجم محلول منظم يحتوي على
‎(tris [hydroxymethylJaminomethane hydrochloride) tris.hydrochloride ٠‏ © ملسي جزيئي جرامي عند أس هيدروجيني ‎VY‏ يطرد المعلق المتجانس مركزيا عند 450060 6 لمدة
‎mim ‏مللي‎ *٠0 ‏7حجم من‎ ٠ ‏دقائق. تزال المادة الطافية وتعلق الحبيبات الناتجة في حوالي‎ ٠ ‏ثم يوضع المعلق في حضانة‎ VY ‏محلول منظم عند أس هيدروجيني‎ trishydrochloride ‏جرامي‎ ‎قئاقد٠١ ‏دقيقة عند 7١7"مئوية ثم يطرد المعلق مركزيا مرة أخرى عند 480080 6 لمدة‎ ١١ ‏لمدة‎
‎ve‏ وتزال المادة الطافية. تعلق الحبيبات الناتجة (حوالي ‎١‏ جم) في ‎١٠١‏ ملليلتر من محلول منظم من ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي من ‎tris hydrochloride‏ يحتوي على 720,01 في ‎AA‏ حمسض ‎ascorbic‏ مع ‎od‏ هيدروجيني نهائي ‎VY‏ وأيضا يحتوي على ‎٠١‏ ميكروجزيئتي جرامي ‎pargyline‏ و؛ مللي جزيئي جرامي كلوريد كالسيوم ‎(CaCly) calcium chloride‏ يوضع المعلق لمدة ‎Te‏ دقيقة في ثلج قبل الاستخدام.
‏7 يوضع بعد ذلك المثبط؛ المنظم أو الحامل في محضن للإجراء التالي. إلى ‎lg See 5٠‏ من ‎[(DMSO) dimethylsulfoxide 77١8‏ 780 ماء مقطر يضاف ‎٠٠١‏ ميك رو قر من ‎Y) 5-hydroxytryptamine‏ نانوجزيئي جرامي) معايير في محلول ثابت الأس الهيدروجيني من ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي ‎tris.hydrochloride‏ يحتوي على 70.01 حمض ‎ascorbic‏ عند أس هيدروجيني ‎VY‏ ويحتوي ‎Lad‏ على ‎٠١‏ ميكروجزيئي جرامي ‎pargyline‏ و0٠‏ ميكروجزيئي
‎8-hydroxy-DPAT ‏نانوجزيئي جرامي من‎ ٠٠١ ‏زائد‎ calcium chloride ‏جرامي‎ Yo ‏إلى هذا الخليط‎ .mesulergine ‏جرامي‎ ial ٠١٠١و‎ (dipropylaminotetraline)
‎١‏ يضاف ‎VO‏ ميكرولتر من نسيج الخلايا المزيلة البقري؛ ويقلب بسرعة المعلق الناتج للتأكد من
‎oYA
تجانس المعلق. يوضع المعلق بعد ذلك في محضن في حمام مائي هزاز لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند ‎AST 0‏ بعد تمام ‎lee‏ التحضين؛ يرشح المعلق باستخدام فلاتر ألياف زجاجية ‎Jia)‏ ‎(Whatman GF/B-Filter™‏ تغسل الحبيبات بعد ذلك ثلاث مرات بواسطة € ‎lle‏ من محلول ثابت الأس الهيدروجيني من ‎٠٠‏ مللي جزيئي جرامي ‎trishydrochloride‏ عند أس هيدروجيني ‎٠‏ لا,لا. توضع الحبيبات بعد ذلك في أنبوبة وميض مع © ملليلتر من سائل وامضي ‎(aquasol 2TM)‏ وتترك طوال الليل. النسبة المئوية للتثبيط يمكن حسابها لكل جرعة من المركب. يمكن تقدير قيم ‎ICs‏ من النسب المنوية للتثبيط.
يمكن تقدير نشاط مركبات الاختراع الحالي بالنسبة لقابلية الاتحاد مع ,م(5-111 طبقا للإجراء التالي. يعد نسيج القشرة المخية للفثران ويقسم إلى عينات عبارة عن ١جم‏ وتخفف بواسطة ‎٠١‏ ‎٠‏ حجم من ‎FY‏ جزيئي جرامي محلول ‎sucrose‏ يطرد المعلق مركزيا عند ‎9٠0‏ 6 لمدة ٠دقائق‏ ويفصل الطافي ثم يطرد مركزيا عند ‎7٠060068‏ 6 لمدة ‎V0‏ دقيقة. ‎AL‏ بالمادة الطافية وتعلق الحبيبات في ١٠حجم‏ من ‎V0‏ مللي جزيشي جرامي ‎tris.hydrochloride‏ عند ‎od‏ ‏هيدروجيني *,7. يترك المعلق في محضن لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ‎AG TTY‏ بعد إنتهاء التحضينء يطرد المعلق مركزيا عند 700085 6 لمدة 10 دقيقة ويلقى بالمادة الطافية. تعلق حيبيات الأنسجة ‎١‏ الناتجة في محلول ثابت الأس الهيدروجيني عند ‎٠‏ © مللي جزيئي جرامي ‎tris. hydrochloride‏ عند أس هيدروجيني 7,/ا يحتوي على ؛ مللي جزيئي جرامي من ‎calcium chloride‏ و 70.01 حمض 88001010. يحفظ النسيج عند -٠7مئوية‏ استعدادا للتجربة. يذاب الثلج من النسيج قبل
التجربة؛ يخفف في ‎٠١‏ ميكرولتر ‎pargyline‏ ويحفظ على الثلج. يحضن النسيج للتجربة التالية. ‎5٠‏ ميكرولتر من المركب المقارن (71 ‎DMSO‏ تركيز »ا نهائي) تحضر عند تركيزات مختلفة. يضاف إلى هذا المحلول ‎ls See Yoo‏ من ‎DPAT‏ ‏المعاير عند تركيز ‎٠#‏ نانوجزيئي جرامي في محلول ثابت الأس الهيدروجيني٠‏ * مللي جزيئشي جرامي ‎tris-hydrochloride‏ عند أس هيدروجيني ‎VY‏ يحتوي على ؛ مللي جزيئي جرامي ‎.pargyline s ascorbic aes 7٠,١١ «calcium chloride‏ يضاف إلى هذا المحلول ‎Vou‏ ‏ميكرولتر من النسيج ويقلب الخليط الناتج للتأكد من التجانس. يحضن المعلق في حمام مائي هزاز ‎ve‏ المدة ‎٠‏ دقيقة عند ‎ATTY‏ يرشح المحلول بعد ذلك؛ يغسل مرتين في ؟ ملليلتر من ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎trishydrochloride‏ عند أس هيدروجيني *,7 يحتوي على ‎٠94‏ مللي جزيثشي oYA ty ‏تحسب النسبة المثوية لكل جرعة من المركب؛ الحامل أو المنظم.‎ sodium chloride ‏جرامي‎ ‏تحسب قيم 0و1 من قيم النسب المئوية للتثبيط.‎
تم اختبار ألفة مركبات الصيغة 1 من الاختراع الحالي موضحه في الأمثلة التالية لأجل ‎S-HT‏ ون5-111 باستخدام الإجراءات السابقة. كل المركبات من هذا الاختراع أظهرت عند
٠١ ‏ميكروجزيئي جرامي إلى قابلية 5-1110 وقيم 0و1 أقل من‎ ١76 ‏أقل من‎ ICs pf ‏اختبارها‎ ٠
ميكروجزيئي جرامي إلى ألفة م,5-111.
يمكن قياس نشاط المضاد والمعضد لمركبات الاختراع عند مستقبلات 5-111 ون 5-111 باستخدام تركيز واحد مشبع طبقا للإجراء التالي. ذكور ‎Hartley‏ من خنازير غينيا تتزع
رأسها وتشرح مستقبلات .م,5-111 من قرن أمون بالمخ؛ في حين توخذ مستقبلات 5-111
‎Ys‏ بواسطة تقطيع شرائح عند ‎You‏ مللي جزيئي جرامي على قطاعه أنسجة ‎Mellwain‏ وتشرح من شرائح المادة الداكنة المناسبة. يعد النسيج في © مللي جزيثتي جرامي محلول ثابت
‏الأس الهيدروجيني ‎HEPES‏ يحتوي على ‎١‏ مللي جزيثي جرامي 20178 (أس هيدروجيني
‎(V,0‏ باستخدام مجانس ‎ala) Teflon®‏ محمول- يدويا ويطرد مركزيا عند 7808066 ع لمدة
‎٠‏ دقائق عند 4 "مثوية. تعلق الحبيبات في ‎٠٠١‏ مللي ‎a‏ جرامي محلول ثابت
‎١‏ الأس الهيدروجيني ‎HEPES‏ يحتوي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي ‎EGTA‏ (أس هيدروجيني ‎(V.0‏ إلى تركيز بروتين نهائي ‎7١‏ مجم (من خلايا قرن أمون) أو © مجم (الخلايا الداكنة) من البروتين لكل أنبوب. تضاف العوامل الآتية بحيث يختلط التفاعل في كل أنبوب يحتوي على ‎١‏ مللي جزيئني جرامي ‎١.5 MgCl‏ مللي جزيئي جرامي ‎١ ATP‏ مللي جزيئي جرامي ‎CAMP‏ #,“مللي جزيثي جرامي 151176؛ ‎٠١‏ مللي جزيثي جرامي 0103010068006 ‎YY‏ ,+ مجم/ ‎alle‏
‎٠٠١ «creatine phosphokinase | ٠‏ ميكروجزيئي جرامي ‎GTP‏ و*,١-٠‏ ميكرو كوري من ‎[32P]-ATP(30Ci/mmol: NEG-003-New England Nuclear)‏ يبدأ التحضين بإضافة النسيج
‏إلى أنابيب دقيقه سليكونية (في ‎dels‏ أنابيب) عند 0١””مئوية‏ لمدة ‎V0‏ دقيقة. كل أنبوبة تستقبل ‎٠7١‏ ‏ميكرولتر من الأنسجة؛ ‎٠١‏ ميكرولتر من العقار أو المحلول الثابت الأس الهيدروجيني (عند + ‎XV‏ ‏التركيز النهائي)؛ ‎٠١‏ ميكرولتر ‎YY‏ نانوجزيئي جرامي من المعضد أو المحلول الثابت الأس
‎ve‏ الهيدروجيني(عند ‎*٠١‏ التركيز النهائي)؛ ‎٠١‏ ميكرولتر ‎forskolin‏ (7 ميكروجزيئي جرامي تركيز نهائي) £05 ميكرولتر من خليط التفاعل السابق. ينتهي التحضين عن طريق إضافة ‎٠٠١‏ ‏ميكرولتر 77 ‎٠,7 «SDS‏ مللي جزيئي جرامي ‎cAMP‏ £0 مللي جزيئي جرامي ‎ATP‏ محلول
‎oYA
يحتري على 50030 ‎[3H]-cAMP(30Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) dpm‏ لمراقبة ارتداد ‎CAMP‏ من الأنابيب. يتم تحقيق فصل ‎[32P]-ATP‏ و ‎[B2P]-cAMP‏ باستخدام سلوب 541-548 ,1974,58 ‎.Salomon et al, Analytical Biochemistry,‏ يقدر النشاط الإشعاعي باستخدام عداد السوائل المشعه. يعرف أقصى تثبيط ‎as See ٠١‏ جرامي ‎(R)-8-OH-DPAT ٠‏ إلى مستقبلات م,5-117؛ و١7‏ نانوجزيئي جرامي 5-111 إلى مستقبلات 5-1110. ثم تحسب النسبة المئوية للتثبيط لمركبات الاختبار بالنسبة إلى تأثير التتبيط من ‎(R)-8-OH-DPAT‏ من أجل مستقبلات .م,5-111 أو (,5-117. يقاس إنعكاس التثبيط الناتج عن المعضد فى نشاط ‎adenylate cyclase‏ المحفزة- بواسطة ‎forskolin‏ بالنسبة إلى ‎YY‏ نانوجزيئي جرامي من تأثير المعضد. ‎Ye‏ يمكن اختبار مركبات الاختراع من حيث نشاطها "داخل الجسم" كمضاد لتأثير 5-1110 بارتفاع حرارة الجسم الناشئ عن معضد في خنزير غينيا بالإجراء التالي. أستخدمت في هذه التجربة ذكور ‎Hortley‏ من فثران غينيا من ‎«Charles River‏ تزن ‎—Yo.‏ ‏جم عند وصولها و١١٠00-7٠”جم‏ عند الاختبار. تسكن فئران غينيا تحت ظطروف معملية نموذجية بنظام إضاءة من ‎١‏ صباحا حتى 7 مساء لمدة 7 أيام على الأقل قبل التجربة. يتوفر ‎vo‏ الغذاء والماء حسب الطلب حتى ميعاد التجربة. . يمكن إعطاء مركبات الاختراع كمحاليل في حجم ‎١‏ ملليلتر/ كجم. الحامل المستخدم يختلف بناءا على قابلية المركب على الذوبان. مركبات الاختبار تعطى بصورة نموذجية سواء 680 دقيقة ‎pl‏ (.0.0 أو ‎ia‏ دقيقة تحت الجلد ‎(s.c)‏ قبل مضاد ن,5-111؛ ‎Jia‏ ‎«[3-(1-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amine‏ ‏© والذي يمكن تحضيره كما هو موصوف في منشور ‎(WO003/11106 PCT‏ الصادرة ‎٠١‏ يونيو ‎Cus VAST‏ يعطى عند جرعة 0,1 مجم/ كجم تحت الجلد. قبل أول قراءة لدرجة الحرارة يوضع كل فأر غينيا في صندوق أحذية بلاستيكي نظيف يحتوي على قطع خشب وأرضية معدن شبك ويسمح له بالتاقلم على المحيط به لمدة ‎Te‏ دقيقة. تعود الحيوانات إلى نفس صندوق الحذاء بعد كل قراءة للحرارة. قبل كل قراءة للحرارة يمسك كل فأر باليد جيدا لمدة ‎Ye‏ ثانية. يستخدم ميزان ‎YO‏ حرارة رقمي له مجس حيواني صغير وذلك لقياس الحرارة. المجس مصنوع من نيلون شبه قابل للثني وله سن 00<7©. يغرز مجس الحرارة + سم في الشرج ويترك ‎sa‏ ثانية أو حتى الحصول على قراءة ثابتة. تسجل الحرارة عند ذلك. ‎oYA‏
ه في تجارب مسح للإعطاء المعوي .00.0 تسجل قراءة الحرارة الأساسية عند -<90 دقيقة قبل الاختبار؛ يعطى مركب الاختبار عند ‎Tem‏ دقيقة وتؤخذ قراءة إضافية عند ‎Fam‏ دقيقة. ثم يعطى معضد 5-1110 عند صفر دقيقة وتؤخذ الحرارة عند 17067656760 و50 ؟ دقيقة بعد ذلك. في تجارب المسح بأسلوب تحت الجلدء تؤخذ قراءة الحرارة الأساسية قبل- العقار عند 0*- © دقيقة. تعطى مركبات الاختبار ومعضد ن,5-111 معا وتؤخذ الحرارة عند ‎Yee‏ و دقيقة بعد ذلك. تتحلل النتائج بواسطة تحليل ثنائي الإتجاه للمتغيرات مع القياسات المتكررة في تحليل ‎.Newman-Keuls post hoc‏ يمكن تقييم المركبات النشطة من الاختراع كعناصسر لعلاج الصداع النصفي بقيباس مدى تشابها مع ‎sumatriptan‏ في انقباض شريحة الوريد الصافي الكلب ‎.[P.P.A.
Humphrey et al, Br.J.
Pharmacol, 94,1128 )1988([. ٠‏ يمكن إبطال هذا التأثير بواسطة ‎«methiothepin‏ مضاد معروف للسروتونين ‎serotonin‏ من المعروف أن ‎sumatriptan‏ يعتبر مفيدا في علاج الصداع النصفي ويحدث زيادة في مقاومة الأوعية ' الدموية الثباتية في الكلاب المخدرة. الأسس الدوائية لفاعلية ‎sumatriptan‏ موضحة في ‎.W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmacol., 96,83 (1989)‏ ‎yo‏ يمكن قياس النشاط المعضد للسروتونين ‎serotonin‏ ,5-111 بواسطة تجربة الاتحاد بالمستقبلات "المعملية"؛ كما هو موصوف بالنسبة إلى مستقبل م,5-111 باستخدام القشرة المخية للففقران ‎[3H]-8-OH-DPAT Cote Wl jaa oS‏ كاشضف مشع ‎[D.Hoyer ©! al.Eur.J.Pharm., 118,13 (1985)]‏ وكما هو موضح بالنسبة إلى مستقبل 5-1110 باستخدام الخلايا الذيلية للبقر كمصدر للمسقبلات و[311] سروتونين ‎serotonin‏ كاشضف ‎٠‏ ممع [(1987) 7,894 ‎.[R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J Neuroscience,‏ كل المركبات النشطة المختبرة» أظهرت قيم ‎AIC‏ كلا التجربتين ‎١‏ ميكروجزيئي جرامي أو أقل. يمكن استخدام مركبات الصيغة ‎T‏ بالإشتراك مع واحد أو أكثر من العقاقير؛ على سبيل ‎Jal‏ ‏عقار مضاد للاكتئاب مختلف»؛ ‎Jie‏ مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (مثل؛ ‎camitriptyline‏ ‎«desipramine «clomipramine <butripyline <trimipramine «doxepin «dothiepin‏ ‎Cl Lafia (protriptyline nortriptyline «lofepramine ¢iprindole «imipramine Ye‏ ‎monoamine oxidase‏ (مقثلء ‎(tranylcyclopramine phenelzine «isocarboxazid‏ أو مثبطات إعادة إمتصاص 5-111 (مثلء ‎fluvoxamine‏ يفضل ‎fluoxetine «sertraline‏ أو ‎oYA‏
‎«(paroxetine‏ و/أو مع مضادات باركنسون ‎antiparkinsonian‏ (مثل» ‎levodopa‏ يفضل بالاتحاد مع مثبط ‎decarboxylase‏ طرفي ‎benserazide «Jie‏ أو ‎ccarbidopa‏ أو مع معضد ‎dopamine‏ مثل ‎lysuride bromocriptine‏ أو 2©801106). يجب أن يكون مفهوما أن الاختراع ‎Ma‏ يغطي استخدامات الصيغة العامة () أو ملح فسيولوجي مقبول أو مذاب من ذلك بالاتحاد ‎٠‏ مع واحد أو أكثر من ‎Jal gall‏ الدوائية. مركبات الصيغة 1 والأملاح المقبولة دوائيا من ذلك؛ بالاتحاد مع مثبط إعادة إمتصاص 5-111 (مثل» ‎«fluvoxamine‏ يفضل ‎«(paroxetine 3 fluoxetine «sertraline‏ يفضل ‎«sertraline‏ أو ملح مقبول دوائيا أو مركب شكل من ذلك (يبين الاتحاد مركب الصيغة 1 مع مثبط إعادة إمتصاص 5-111 يشار إليه "التركيبة النشطة") تعتبر عقاقير نفسيه مفيدة ويمكن استخدامها في ‎٠‏ علاج أو الوقاية من اضطرابات حيث يسهل علاجها أو الوقاية منها بواسطة تحسين التوصيل العصبي للسروتونين ‎serotonergic‏ (مثل؛ ارتفاع ضغط الدم؛ الاكتئاب)؛ اضطراب القلق العام؛ الرهاب؛ أعراض التوتر بعد الإصابة؛ اضطراب الشخصية الاجتنابي؛ اختلال الوظائف الجنسية؛ اضطرابات الأكل. السمنه؛ إدمان الكيماويات؛ الصداع العنقودي؛ الصداع النصفيء ‎YY)‏ مرض ©1260 الوسواس القهري؛ اضطرابات الفزع؛ اضطرابات الذاكرة ‎Jia)‏ الخرف؛ اضطرابات ‎ve‏ النسيان؛ واضطراب الذاكرة المرتبط بالسن)؛ أمراض ‎J) parkinson‏ الخرف في مرض «ميصتلدم» ‎parkinson‏ الناشئ عن العقاقير النفسية؛ واضطراب الحركة الثانوي)؛. اضطرابات الغدد الصماء (مثل؛ زيادة إفراز برولاكتين ‎(prolactin‏ انقباض الأوعية الدموية (بصفة خاصسة في الأوعية الدموية للمخ)؛ اضطراب الإتزان المخيخي؛ اضطرابات الجهاز الهضمي (تشمل تغيرات الحركة والإفرازات)؛ آلام الرأس النصفية المتكررة المزمنة؛ والصداع (المصاحب ا لاضطرابات الدورة الدموية). تظهر مثبطات إعادة إمتصاص ‎S-HT‏ بصفة خاصة يفضل ‎sertraline‏ نشاط إيجابي ضد الاكتئاب؛ إدمان الكيماويات؛ اضطرابات القلق وتشمل اضطرابات ‎cca J)‏ اضطراب القلق العام؛ رهاب الأماكن المزدحمة؛ الرهاب البسيط؛ الرهاب الإجتماعي؛ واضطراب التوتر بعد الإصابة؛ الوسواس القهري؛ اضطراب الشخصية الاجتنابي وسرعة القذف في الشدييات؛ تشمل الإنسان؛ ‎Yo‏ بسبب قدرتها على إيقاف إعادة إمتصاص سروتونين ‎serotonin‏ في جسم التوصيلة. تصف براءة الاختراع الأمريكية 5097718178 صناعة؛ التركيبة الدوائية واستخدام ‎sertraline‏ ‏للاكتئاب ويتم ذكرها ضمنا مع المراجع هنا. ‎oYA‏
ف يمكن قياس نشاط التركيبة النشطة كمضاد للاكتئاب والخصائص الدوائية المرتبطة بذلك عن طريق الوسائل(١)-(4)‏ التالية؛ التي تم وصفها في: ‎koe,B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3), 686-‏ .)1983( 700 © بصفة خاصة؛ يمكن قياس النشاط بواسطة دراسة ‎)١(‏ قدرتها على التأثير على جهود ‎OA‏ في الهروب من حمام سباحة (فثران ‎Porsolt‏ اختبار "سلوك اليأس")؛ ‎)١(‏ قابليتها لتقوية الأعراض السلوكية الناشئة عن ‎S-hydroxytryptophan‏ في ‎(lad)‏ (؟) قدرتها على معاكسة نشاط ‎p-chloroamphetamine hydrochloride‏ المجرد- للسروتونين ‎serotonin‏ في مسخ ‎Ol‏ ‏"حيويا"» 5 )£( القابلية على وقف امتصاص ‎dopamine 5 norepinephrine «serotonin‏ بواسطة ‎٠‏ جسم التوصيلة في ‎WDA‏ مخ الفتران ‎lend’‏ قابلية التركيبة النشطة لمعاكسة إنخفاض الحرارة يسبب ‎reserpine‏ في الفثران "حيويا" يمكن قياسها طبقا للوسائل الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 407491771 يمكن صياغة تركيبات الاختراع الحالي في الحالات التقليدية باستخدام واحد أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة دوائيا. على ذلك؛ يمكن صياغة المركبات النشطة من الاختراع في صورة تعاطي ‎١‏ . عن طريق الإعطاء ‎cg gma‏ الفم؛ الأنف؛ الحقن ‎(Jie)‏ بالوريد؛ بالعضل؛ أو تحت الجلد) أو بالشرج أو بصورة مناسبة للتعاطي بالشم أو الإستنشاق. للتعاطي بالإعطاء المعوي؛ يمكن أن تأخذ التركيبة الدوائية شسكلء على ‎Jaw‏ المثالء أقراص أو كبسولات يتم تحضيرها بالوسائل التقليدية مع مواد مسوغة مقبولة دوائيا مثل مواد ربط (مثل نسشا الذرة الجيلاتيني ‎polyvinylpyrrolidone «pregelatinized maize starch‏ أو ‎si ¢(hydroxypropyl methylcellulose ٠‏ (مقلء ‎microcrystalline cellulose <lactose‏ أو ‎¢(calcium phosphate‏ ملينات ‎lubricants‏ (مثل؛ ‎talc «magnesium stearate‏ أو ‎(silica‏ ‏| مفتتات (مثل؛ نشا البطاطس ‎¢(sodium starch glycolate sl potato starch‏ أو عوامل مرطبة (مثل» ‎(sodium lauryl sulphate‏ يمكن تغليف الأقراص بواسطة وسائل معروفة جيدا في هذا الفن. يمكن أن تأخذ التحضيرات السائلة للاستخدام بالإعطاء المعوي ‎(JSS‏ على سييل المثالء ‎vo‏ محاليل؛ شرابات أو معلقات أو يمكن تقديمها في صورة منتج جاف ليضاف إليه الماء أو حامل دوائي مناسب قبل الاستخدام. يمكن تحضير المستحضرات السائلة بواسطة طرق تقليدية مع إضافات مقبولة دوائيا ‎Jia‏ مواد معلقة (مثلء؛ شراب ‎methyl cellulose sorbitol‏ أو دهون ‎oYA‏
EA
‏مواد حاملة ذوائية غير سائلة‎ ¢acacia ‏أو‎ lecithin ‏مهدرجة قابلة للأكل)؛ مواد استحلاب (مثل؛‎ ‏أو‎ methyl ‏ومواد حافظة (مثل؛‎ ¢(ethyl alcohol ‏زيتية أو‎ esters ‏(مثل؛ زيت اللوزء‎ .(sorbic acid ‏أو‎ propyl p-hydroxybenzoates ‏للتعاطي بالفم؛ يمكن أن تأخذ التركيبة شكل أقراص أو حبوب استحلاب تصاغ بالوسائل‎ ‏التقليدية.‎ oe ‏يمكن صياغة المركبات النشطة من الاختراع للتعاطي بالحقن؛ وتشمل استخدام أساليب‎ ‏القسطرة التقليدية أو حقن المحاليل بالوريد.‎ ‏يمكن صياغة الحقن في صورة وحدة الجرعة مثل في أمبولات أو صورة تعبئثة متعددة‎ ‏الجرعة؛ مع مواد حافظة. يمكن للتركيبات أن تأخذ شكل معلقات؛ محاليل أو مستحلب في حامل‎ ‏مائي أو زيتي» ويمكن أن تحتوي على عوامل صياغة مثل معلقات؛ مثبتات؛ و/أو موزعات. وفي‎ ٠ ‏صورة بديلة؛ يمكن للمكون النشط أن يكون في صورة بودره معده للتحضير مع حامل مقبول‎ ‏معقم خالي من مسببات الحرارة؛ مثل الاستخدام.‎ ele ‏دوائيا مثل؛‎ ‏يمكن صياغة المركبات الفعالة من الاختراع في صورة تركيبات بالشرج مثل: تحاميل؛ حقنة‎ ‏أخرى.‎ glycerides ‏شرجية مختزنة مثال» تحتوي على قواعد تحاميل تقليدية مثل زبدة كاكاو أو‎ ‏للتعاطي داخل الأنف أو عن طريق الإستنشاق؛ تقدم المركبات النشطة من الاختراع في صورة‎ vo ‏محاليل أو معلقات من وعاء مضخة رش يمكن ضغطه أو ضخه بواسطة المريض أو رشاش رش‎ ‏هوائي من وعاء مضغوط أو قطاره؛ مع استخدام مواد طيارة مناسبة مثلء‎ «dichlorotetrafluoromethane «trichlorofluoromethane «dichlorodifluoromethane ‏أو أي غاز مناسب. في حالة رش هوائي مضغوط؛ يمكن قياس وحدة الجرعة‎ carbon dioxide ‏بواسطة صمام لإخراج جرعة محسوبة. الوعاء المضغوط أو القطاره يمكن أن تحتوي على محلول‎ - ٠ (gelatin ‏أو معلق من المركب النشط. كبسولات وخراطيش (مصنوعة على سبيل المثال من‎ ‏للاستخدام في منشقة أو جهاز للشم يمكن صياغتها لتحتوي على خليط بودره من مركب الاختراع‎ .starch g lactose ‏وقاعدة بورده مناسبة مثل‎ ‏الجرعة المقترحة للمركبات النشطة من الاختراع للإعطاء المعوي أو الحقن أو التعاطي بالفم‎ ‏مجم من‎ 7٠٠١ ‏إلى‎ ١.١ ‏للشخص البالغ المتوسط لعلاج الحالات المشار لها سابقا (مثل؛ اكتئاب) من‎ vo ‏إلى ؛ مرات كل يوم.‎ ١ ‏المقوم النشط لكل وحدة جرعة يمكن تعاطيهاء على سبيل المثال؛‎ oYA
£4
الرش الهوائي المصاغ لعلاج الحالات المشار لها سابقا (مثل؛ الصداع النصفي) في الشخص
البإلغ المتوسط يفضل أن تعد بحيث كل جرعة قياسية أو "بخة” من الرش الهوائي تحتوي على ‎Yo‏ ‏ميكرو جرام إلى ١٠٠٠ميكرجرام‏ من مركب الاختراع. الجرعة الكلية للبوم بواسطة رش هوائي تكون في المدى ‎٠٠١‏ ميكروجرام إلى ‎٠١‏ مجم. التعاطي يمكن أن يكون عدة مرات ‎has‏ على
© سبيل المثال ‎EY‏ أو ‎A‏ مرات؛ ليعطى على سبيل المثال ‎YoY‏ أو ؟ جرعات كل مرة.
بالإشتراك مع استخدام مركبات نشيطة من هذا الاختراع مع مثبط إعادة إمتصاص 5-1117؛
يفضل ‎sertraline‏ لعلاج الأشخاص المصابين بأي من الحالات السابقة؛ من المعروف أن المركبات يمكن تعاطيها بمفردها أو بالإشتراك مع حامل دوائي مناسب بأي من الطرق المذكورة سابقاء وأن هذا التعاطي يمكن أن يجرى في صورة جرعة مفردة أو جرعات متعددة. بصفة خاصة
‎٠‏ أكثرء يمكن تعاطي المركبات النشطة في مدى واسع من أشكال الجرعات يعني؛ يمكن ‎AST‏ مع أشكال عديدة من الحوامل الخاملة العديدة المقبولة دوائيا في صورة أقراص؛ كبسولات؛ مستحلباتء حلوى صلبة؛ بودره؛ رشاشات» معلقات مائية؛ محاليل ‎cia‏ أكسيرات؛ شراب؛ أقراص ملطفة إلخ. تشمل هذه الحوامل مخففات صلبة أو ‎sda‏ وسط مائي معقم ومذيبات عديدة غير- ‎Gals‏ ‏إلخ. أيضاء تلك الصيغ الدوائية للفم يمكن تحليتها و/أو إكسابها طعم بصورة مناسبة عن طريق
‏م١‏ عوامل عديدة من الأنواع الشائعة المستخدمة في تلك الأشكال من الجرعات عند مستوى تركيز يتراوح من حوالي 70,2 حتى حوالي ‎729٠0‏ بالوزن من التركيبة الكلية؛ يعني؛ بكمية كافية لإعطاء وحدة الجرعة ومثبط إعادة إمتصاص ‎5-HT‏ يفضل ع10لة860» موجود في صورة أشكال جرعات عند مستوى تركيز يتراوح من حوالي 70,9 حتى حوالي 748 بالوزن من التركيبة ‎AIS)‏ يعني؛ في كميات كافية لتقديم وحدة الجرعة المطلوبة.
‏7 الجرعة اليومية المقترحة من المركبات النشطة من هذا الاختراع في صيغة الاتحاد (صيغة تحتوي على مركب نشط من هذا الاختراع ومثبط إعادة إمتصاص ‎(5-HT‏ للاستخدام بالإعطاء ‎ally eg gad‏ بالشرج أو بالفم في الشخص البالغ المتوسط لعلاج الحالات المشار إليها سابقا تكون من حوالي ‎0٠‏ مجم حتى حوالي ‎cana ٠٠0٠0‏ يفضل من حوالي ‎١,١‏ مجم حتى حوالي ‎٠‏ مجم من المقوم النشط من الصيغة 1 لكل وحدة جرعة يمكن تعاطيها؛ على سبيل المثال ‎١‏
‎ve‏ إلى ؛كمرات كل يوم.
‏الجرعة اليومية المقترحة من مثبط إعادة إمتصاص ‎5-HT‏ يفضل ‎sertraline‏ بالاتحاد مع الصيغة للتعاطي بالإعطاء المعويء الحقن أو التعاطي بالفم إلى الشخص البالغ المتوسط لعلاج ‎oYA‏
الحالات المشار إليها سابقا تكون من حوالي ‎١.١‏ مجم حتى حوالي ‎Yoon‏ مجم؛ يفضل من حوالي ‎١‏ مجم حتى حوالي ‎Yoo‏ مجم من مثبط إعادة إمتصاص 5-1117 لكل جرعة يمكن تعاطيهاء على سبيل ‎١ (JB‏ إلى ؛ مرات كل يوم. : نسبة الجرعة المفضلة من ‎sertraline‏ إلى المركب النشط في الاستخدام بالإعطاء المعوي م بالحقن أو بالفم إلى الشخص البالغ المتوسط لعلاج الحالات المشار إليها سابقا تكون من ‎Cre‏ ‏إلى حوالي ‎٠٠٠١‏ يفضل من حوالي ‎Xo‏ حتى حوالي ‎.٠٠٠١‏ ‏صيغ اتحاد الرش الهوائي لعلاج الحالات المشار إليها سابقا في الشخص البالغ المتوسط يفضل إعدادها بحيث تحتوي جرعات قياسية أو "بخات" من الرش الهوائي على حوالي ‎١.01‏ ميكروجرام إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم من المركب النشط لهذا الاختراع؛ يفضل من حوالي ‎١‏ ميكروجرام حتى ‎٠‏ حوالي ‎٠١‏ مجم من ذلك المركب. التعاطي يمكن أن يكون عدة مرات يومياء على سبيل المثال 7 أو ‎A‏ مرات تعطى على سبيل ‎YO JE‏ أو ؟ جرعات في كل مرة. صيغ الرش الهوائي لعلاج الحالات المشار إليه سابقا في الشخص البالغ المتوسط يفضل ل ‎٠‏ مجم من مثبط إعادة إمتصاص ‎S-HT‏ يفضل 86:0:21106؛ يفضل من حوالي ‎١‏ مجم حتى ‎ve‏ حوالي ‎٠٠١‏ مجم من ‎(Se sertraline‏ أن يكون التعاطي عدة مرات يومياء على سبيل المثال 7 أو 4 ‎cd je‏ لتعطي على سبيل المثال ‎YO‏ أو ؟ جرعات كل مرة. كما هو موضح في السابق؛ مثبط إعادة إمتصاص ‎«S-HT‏ يفضل ‎sertraline‏ في اتحاد مع مركبات من الصيغة 1 معده للاستخدام كعامل مضاد للاكتئاب. بصفة عامة؛ التركيبات المضادة للاكتئاب هذه تحتوي على ‎hfe‏ إعادة إمتصاص 5-111؛ يفضل 106لة:8©0»؛ ومركب من الصيغة ‎I‏ ‎YL‏ تعطى عادة في جرعات تتراوح من حوالي ‎١.01‏ مجم حتى حوالي ‎٠٠١‏ مجم من مشبط ‎sale)‏ ‏إمتصاص 5-111 لكل كجم من وزن الجسم كل يوم؛ يفضل ‎sertraline‏ يفضل من حولي ‎٠,١‏ ‏مجم حتى حوالي ‎٠١‏ مجم ‎sertraline‏ لكل كجم من وزن الجسم كل يوم؛ مع من حوالي ‎von)‏ ‏مجم ‎(Ja‏ حوالي ‎٠٠١‏ مجم من مركب الصيغة 1 لكل كجم من وزن الجسم كل يوم؛ يفضل من حوالي ‎١01‏ مجم حتى حوالي ‎٠١‏ مجم من مركب الصيغة 1 لكل كجم من وزن الجسم كل يوم؛ ‎Yo‏ بالرغم من أن تغيرات بالضرورة ستحدث طبقا لحالة الشخص تحت العلاج وطريقة التعاطي المنتقاه. ‎oYA‏
توضح الأمثلة التالية تحضير مركبات الاختراع الحالي. نقط الإنصهار غير مصححة. بيانات الوزن الذري مذكورة في صورة جزء لكل مليون (5) ومرجعها إشارة قفل الهيدروجين الثقيل من عينة المذيب ‎deuteriochloroform)‏ إن لم يحدد غير ذلك). تقاس الدورانات الخاصة عند حرارة الغرفة باستخدام خط 1 ‎YAR) sodium‏ نانومتر). تستخدم الكواشف التجارية بدون تنقية أخرى. © يشير ‎THF‏ إلى ‎.tetrahydrofuran‏ يشير ‎DMF‏ إلى 26171017006 11,11-0107. يشير تحليل كروماتوجرافي إلى تحليل كروماتوجرافي عمودي يستخدم 31-77 ميكرولتر ‎silica gel‏ وينفذ تحت ظروف ضغط نيتروجين (تحليل كروماتوجرافي وميضي). درجة حرارة الغرفة أو البيئة تشير إلى ‎AAT‏ أجريت كل التفاعلات غير المائية تحت جو نيتروجين للسهولة ولتحقيق أقصى إنتاجية. يعني التركيز تحت ضغط مخفض استخدام مبخر دوار. ‎١ J -‏ ‎3-(4-chlorobenzyl)-5-[2-(methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]imidazolidine-2.,4-‏ ‎dione‏ ‏تحت جو نيتروجين في دورق مجفف على لهب؛ يغسل ‎sodium hydride‏ )£7 مجي ‎٠.١١‏ ‏مللي جزئ ‎doa‏ 750 تشتيت زيت) بواسطة ‎hexanes‏ ويعالج بواسطة ‎tetrahydrofuran‏ ‎A) (THF) . ٠‏ ملليلتر)؛ ثم بواسطة ‎3-(4-chlorobenzyl)-imidazolidine-2,4-dione‏ (* 77 مجم ‎٠4‏ مللي جزئ جرامي) 5 ‎Yd) 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzaldehyde‏ مجم ‎٠.١١‏ ‏مللي جزئ جرامي)؛ و؟ ملليلتر إضافي من ‎THF‏ يترك الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل؛ ثم يزال المذيب ويعالج المتبقي بواسطة ‎ammonium chloride‏ مائي 5 ‎sodium bicarbonate‏ مائي عند أس هيدروجيني ‎A‏ ثم يستخلص بواسطة ‎.methylene chloride‏ تغسل المستخلصات ‎٠‏ . العضوية بواسطة ‎sodium chloride‏ مائي؛ يجفف ويركز بالشفط ليصبح رغوة بلون ‎al‏ ‏تتحول الرغوة إلى بللورات من ‎ethyl acetate‏ ساخن: ‎hexanes‏ لإعطاء مادة صلبة 7460 مجم ‎(oY)‏ ‏نقطة الانصهار ‎LA 5a) AVY AS‏ طيف كتلة: ‎(MPL) 41١‏ ‎IH-NMR(CDCl,) & 9.45 (1H,s), 7.37-7.24(4H,m), 7.16-7.09(2H,m), 6.72(1H,s),‏ ‎4.72(2H,s) 3.02(4H, brs), 2.34(3H,2). Yo‏ التحليل العغخصري المحسوب لأجل ‎:Cp,H,3N,0,CLO,5 HO‏ حتت كل كلارف كل 4 . الموجود؛: ‎١ C‏ كرتت كل قرف كل لمراتل ‎oYA‏ oY ‏ماعدا ما أشير إليه.‎ ١ ‏الأمثلة التالية تم تحضيرها بإجراءات مماثلة لتلك في مثال‎ ‏مثال ؟‎ 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-imidazolidine-2.4- dione (MH ‏طيف كتثلة: ؟‎ LAL ASAT, 0-1 AY ‏نقطة الإنصهار‎ ° (N ‏لات تل كرف‎ «C :Cy Hy N,O,C1 0.5 CH5CN ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل‎
No) ‏كرتت كل قرف إل‎ Cras gall . ١1 ‏مثال ؟‎ 3-(4-chlorobenzyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiazolidine-2.4- dione hydrochloride hydrate Ve (MD) 4748 ‏نقطة الإنصهار 67-7460 7”"مئوية. طيف كتلة:‎ ‏اركف كل قرف‎ «C :CpHpN30,SCLHCL0,25 HO ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل‎
AY ‏تل 41م الموجود: © اركف 11 رف آل‎ £ ‏مثال‎ ‎4-benzyl-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one Yo (MF) 4 als ‏طيف‎ AAS AY VT ‏نقطة الإنصهار‎ ‏الموجود:‎ LY TA GN (1,8) ‏اا كل‎ CCH NZOS dal ‏التحليل العنصري المحسوب‎ ‏كلاب‎ ON L444 Hove ‏خل‎ C
ITH-NMR(CDCl,) & 8.1(1H,s), 7.64(1H,dd), 7.53-7.26(6H,m), 7.08-6.97(2H,m),4.8 (2H,s), 3.69(2H,sym m), 3.01(4H,t), 2.88(2H,sym ‏ب‎ 2.63(4H,br s), 2.38 (3H,s). Ye © ‏مثال‎ ‎4-(3.4-dichlorobenzyl)-2-[2-( 4-methylpiperazin- 1-y1)-benzylidene]-thiomorpholin- 3-one hydrochloride dihydrate (MT) 27 ‏مثوية. طيف كتلة:‎ ١١9-9٠0 ‏نقطة الإنصهار‎ 0,70 ‏كتراف تل‎ «C :2 1101.2 HyO Cp3HysN30SCly ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل‎ vo ‏ارلا‎ ON ‏كل كلارف‎ 0),AY © ‏تخرلا. المروجرد؛:‎ NN ١ ‏مثال‎ ‎oYA oy 5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiazolidine-2,4-dione hemihydrate
AMF) 304 ‏(انحلال). طيف كتلة:‎ Bd) 00 ‏مادة صلبة بلون أصفر؛ نقطة الإنصهار‎ ‏الترلاف آل لخرف ل‎ (C ‏قوويلاجلاعت:‎ 0.5 Hy0 ‏المحسوب لأجل‎ (5 pa ial ‏التحليل‎ ‎ATX ON CLEA ‏تل‎ OVA © ‏الموجرد؛‎ . ١
IH-NMR(CDCl;,400MHz) 6 8.05(1H,s), 7.68(1H,d), 7.36(1H,dt), 7.12-7.03(2H,m), ٠ 3.12-3.02(5H,m), 2.71(4H,br 5), 2.41(3H,s). ‏لا ض‎ gt. 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin- 1-yl )benzylidene]-thiazolidine-2.4- dione hydrochloride hemihydrate ‏تحت جو نيتروجين في دورق مجفف باللهب؛ خليط مسن‎ ٠ ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ 0,194 aan 5 A) 3-(4-chlorophenyl)-thiazolidine-2,4-dione ‏مللي جزئ جرامي)‎ TE ‏مجم‎ EY ) 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzaldehyde ‏جليدي‎ acetic acid ‏ملليلتر من‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 7,١8 ‏مجمء‎ ١١١ ) sodium acetate ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ١ساعات تقريبا ثم يبرد لدرجة حرارة الغرفة. يضاف‎ ‏ويستخلص الخليط‎ ٠١ ‏حتى أس هيدروجيني حوالي‎ (N2yCO3) ‏مائي مشبع‎ sodium carbonate ٠ ‏تغسل الطبقات العضوية بواسطة محلول ملحي‎ methylene chloride ‏عدة مرات بواسطة‎ ‏مشبع؛ يجفف ويبخر حتى ينتج مادة صلبة بلون بتي يعاد تبلورها من‎ sodium chloride .ethyl acetate :Cy HpoN30,CIS ‏نقطة الإنصهار 184-1789 ”"مئوية. التحليل العنصري المحسوب لأجل‎ ٠١ ‏كل مكرك لل‎ 1+,0Y © ‏كل لأخرك لل 14,30 الموجود:‎ 14,48 © ‏مشبع بواسطة غاز‎ 016071 ether ‏يعالج المركب السابق ( 5 مجم) بواسطة‎ ‏ساخن لينتج‎ ethanol ‏ويعاد تبلوره من‎ hydrogen chloride 3-(4-chlorophenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiazolidine-2,4- dione hydrochloride hemihydrate
A ASYOA-Y0! ‏مجم؛ نقطة الإنصهار‎ 0f ‏كمادة صلبة؛‎ vo 4,00 ‏ع تركف آل اخرك آل‎ :Cy HygN3O,CIS ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل‎
AYA ‏لل عرف كل‎ 00,0 VC ‏الموجرد:‎ ‏ا‎ of
H-NMR (DMSO-dg) 6 10.84(1H,br s), 7.60(2H,d), 7.52-7.45(4H,m), 7.24(2H,t), 3.53-3.05(8H,m), 2.80 (3H,s). ٠ ‏الأمثلة التالية تم تحضيرها بواسطة إجراء مماثل لذلك في مثال 7 إلا إذا تحدد غير ذلك.‎
A ‏مثال‎ ‎3-(4-[trifluoromethyl]-phenyl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]- ° thiazolidene-2.4-dion hydrochloride dihydrate (MHL) 448 ‏نقطة الإنصهار 77-1549٠"مثوية. طيف كتلة:‎ ‏كل مرك كل‎ «0+,AY ‏م‎ :CyH,oN30,SF; 1101.2 11:0 ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل‎ ‏ره المروجرد؛ 0ن 6 ,اف كل تارك كل تدرف‎ 4 ‏مثال‎ 0 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(4-trifluoromethylphenyl)- thiomorpholin-3-one hydrochloride trihydrate (MF) EEA ‏نقطة الإنصهار 954١-77٠”مئوية. طيف كتلة:‎ 111-111 ‏م01/150-0)‎ 400 MHz) 6 10.66(1H,br s), 7.79(1H,s), 7.76(2H,d), 7.66(1H,d), 7.61(2H,d), 7.34(1H, t), 7.15-7.10(2H,m), 4.14(2H,m), 3.43(2H,br s), Yo 3.22(2H,m), 3.21-3.00(6H,m), 2.78(3H,s). ٠١ ‏مثال‎ ‎2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one ‏مللي جزئ جرامي من 710 تشتيت زيت)‎ YOY ‏مجم؛‎ AT) sodium hydride ‏يغسل‎ ‏غير مائي. يضاف‎ THF ‏تحت جو نيتروجين ويعلق في١٠٠ ملليلتر من‎ hexanes ‏بواسطة‎ vo ‏مللي جزئ جرامي)؛ ثم بعد ذلك مباشرة‎ A,00 (aa ١( thiomorpholin-3-one ‏#,/ا مللي جزئ جرامي). يسخن‎ can ٠*48( 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzaldehyde ‏يبرد إلى حرارة الغرفة ويركز بالشفط. يذاب المتبقي‎ Jill ‏التفاعل مع إعادة تكثيف البخار طوال‎ ‏ومحلول‎ (NH, Cl) ‏مائي‎ ammonium chloride ‏ويغسل بواسطة‎ methylene chloride ‏فى‎ ‏التنقية باستخدام تحليل كروماتوجرافي وميضي لإعطاء‎ 5. MgSO, ‏مشبع ثم يجفف بواسطة‎ (ala vo ‏فسي‎ 2-{hydroxy-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl}-methyl } -thiomorpholin-3-one
AMP) 377 ABS ‏صورة مادة صلبة بلون أبيض» نقطة الإنصهار 9-1717 ٠”مثوية. طيف‎ oYA
00 خليط 1460 مجم )107 مللي جزئ جرامي) من المركب الوسطي السابق في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎toluene‏ يعالج بواسطة ‎١75‏ مجم (2ا,0 ‎Abe‏ جزئ جرامي) من ‎p-toluenesulfonic acid‏ ويخضع لإعادة تكثيف البخار طول الليل مع مكثف ‎Dean-Stark‏ لتجميع الماء الذي يغلي عند درجة حرارة ثابتة. بعد ‎cil‏ يزال المذيب ويذاب المتبقي في ‎methylene chloride‏ يغسل © بواسطة ‎sodium carbonate‏ مائي مشبع ‎(NayCOs)‏ ومحلول ملحي مشبع؛ يجفف بواسطة ‎magnesium sulfate :‏ ويركز بالشفط لتكوين رغوة بلون بني. تتبلور القاعدة ‎ball‏ من ‎hexanes [ethyl acetate‏ لإنتاج بللورات صلبة. نقطة الإنصهار ‎Lag sie) FOI FY‏ طيف كتلة ‎AMF) Fog‏ التحليل العخصري المحسروب لأجل ‎CCH N30S‏ لات تل ‎AYA NN LAA‏ ‎٠‏ الموجرد؛: و اخذاضكت كل ‎VY‏ أ اح الأمثلة التالية تم تحضيرها بإجراء مماثل لذلك في مثال ‎٠١‏ ماعدا إذا تحدد غير ذلك. مثل ‎٠١‏ ‎4-(3.4-dichlorophenvl)-2-[2-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-vyl)-benzylidene]-‏ ‎thiomorpholin-3-one‏ ‎vo‏ نقطة الإنصهار ‎LA AY EVV ET‏ طيف ‎(MF) 457 AES‏ 18 . مثل ‎١‏ ‎4-(3.4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-morpholin-3-‏ ‎one‏ ‏نقطة الإنصهار 6١١-١7١٠”متثوية(انحلال).‏ طيف ‎EYE (MF) EY AIS‏ 4775 . مثل ‎1١‏ ‎2-[2.4-dibromo-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-4-(3.4-dichlorophenyl)-‏ ‎thiomorpholin-3-one |‏ نقطة الإنصهار ‎A SV TAI TT‏ طيف كتلة 09 ‎(MF)‏ ‏التحليل العخنصري المحسرب لأجل ‎:CpuHyN3OSBry‏ م £7,098( كل تلك ‎CLAY ON‏ ‎٠٠‏ المرجودث» ت فى 1ل داكت كال كارت ‎xn‏ ‎oYA‏
‎4-(3.4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-‏ ‎3-one‏ ‏نقطة الإنصهار ‎"١١77-١١7١‏ مئوية. طيف ‎(MF) CEA AK‏ إن تحويل إلى أملاح ‎chydrochloride‏ باستخدام ‎١ HCI‏ جزيئي جرامي في ‎ether‏ وإعادة ‎oe‏ التبلور من ‎isopropanol‏ يعطيان بللورات بلون أصفر باهت. نقطة الإنصهار 1507-150"مثوية. التحليل العنخصري المحسوب لأجبل ‎:CyyH,3N;0SCL, HCLL.5H,0‏ ىك ‎0),1Y‏ آل تارف آل اام الموجود: © ‎OVA‏ ‎(H‏ تحرف ال مغرف مثال ‎1١‏ ‎4-(3.4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyl-thiomorpholin-3-one ١‏ ‎‘hydrochloride trihydrate :‏ إن ملاط من ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-‏ ‎3-one‏ ‏في ‎cana YY)‏ 0,0 مللي جزئ جرامي) ؟ ملليلتر من ‎methanol‏ لامائي )¥ ملليلتر) يعالج بواسطة ‎lik Yo) (Sm) samarium iodide‏ من )»+ جزئ جرامي) في ‎THF‏ ‎(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.)‏ ويقلب طوال الليل عند حرارة الغرفة تحت جو نيتروجين. تضاف © ملليلتر ‎SmI,‏ أخرى ‎og‏ بعد ساعة ‎goal‏ يزال المذيب بالشفط ويعرض المتبقي لتحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام ‎methanol [ethyl acetate‏ لإنتاج القاعدة الحرة ‎ve‏ للمركب. يحضر ملح ‎chydrochloride‏ باستخدام ‎١ HCI‏ جزيئي جرامي في ‎ether‏ لإنتاج مادة صلبة بلون أسمر مصفر. نقطة الإنصهار ‎Augie) Vem) eo‏ (رغوة). التحليل العغنصري المحسوب لأجل ‎(C :Cy,H,sN;0SCl,.HCL3H,0‏ مفارغطقف آل فقرف ال لالارلا. الموجود: ‎«£A,30‏ 1ل قرف ‎(N‏ فا ‎TH-NMR(CDCl;,400MHz, free base) 7.45-7.41(2H,m), 7.17-7.13 2H,m), Yo‏ ‎7.06(1H,t), 4.16(1H,m), 4.00-3.86(2H,m), 3.53(1H,dd), 3.10-2.95(7H,m),‏ ‎2.61(4H,br s), 2.37(3H,s).‏ ‎oYA‏ ov 16 ‏مثل‎ ‎4-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one ‎hydrochloride hemihydrate 720 ‏مللي جزئ جرامي»‎ 1, VE ‏مجم؛‎ £4) sodium hydride ‏جو نيتروجين» يغسل‎ ad ‏لامائي . بعد التبريد‎ THF ‏ويتحول إلى طبقات بواسطة > ملليلتر‎ hexanes ‏تشتيت زيت) بواسطة‎ oe 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one ‏حتى صفر"مثوية؛ يضاف‎ ‏دقيقة. يضاف إلى المحلول‎ Ve ‏مللي جزئ جرامي) ويقلب التفاعل لمدة‎ AYO cana You) ‏دقيقة يضاف‎ ١١ ‏مللي جزئ جرامي)؛ بعد‎ 59 «ily Sue TY) jodomethane ‏الناتج‎ ‏دقيقة؛ يزال المذيب بالشفط ويذاب المتبقي في‎ ٠١ ‏بعد‎ jodomethane ‏ميكرولتر‎ ٠ ‏مائي ومحلول ملحي. بعد‎ ammonium chloride ‏ويغسل بواسطة‎ methylene chloride ٠ ‏التجفيف؛ يزال المذيب بالشفط وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي. تتحول‎ ‏لإنتاج مركب العنوان‎ Vo ‏كما هو موصوف في مثال‎ hydrochloirde ‏القاعدة الحرة إلى أملاح‎ ٍ ‏مادة صلبة بلون أصفر باهت.‎ (MF) FIA ‏طيف كتلة‎ ag AY FASY FT ‏نقطة الإنصهار‎
H-NMR (DMSO-d4 + D,0 400MHz) 6 7.70(1H,s), 7.48(1H,d), 7.30(1H.t), 7.11- Yo 7.04(2H,m), 3.69(2H, br s), 3.55-3.30(2H,br s), 3.29-3.02(4H,m), 2.97(3H,s), 2.90(4H,br s), 2.79(3H,s). ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل 112.0 05.110.0.5يلابيتمن: م تارتف كل ككرت كل‎ ١١ر١‎ ON ‏اركف كل ارلا‎ ١ © ‏الموجرد:‎ . ١8 7 dhe , 4-(3.4-dichlorophenvyl)-2-(2-piperazin-1-ylbenzylidene)-thiomorpholin-3-one ‏تحت جو نيتروجين؛ يعالج خليط من‎ 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin- 3-one ‏بواسطة‎ SY 1,2-dichloroethane ‏مللي جزئ جرامي) في 4 ملليلتر من‎ ١757 ‏مجمء‎ YYA) vo ‏مللي جزئ جرامي) وتخضع لإعادة‎ 0,509 «ils Sue 9A) o-chloroethyl chloroformate methanol ‏ملليلتر‎ ٠١ Cilia yg ‏تكثيف البخار طوال الليل. يزال المذيب بعد ذلك بالشفط الفراغ‎ oYA oA ‏دقيقة. بعد إزالة المذيب؛ يزال المتبقي في‎ ٠ ‏ويخضع لإعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏ومحلول‎ NayCO3) ‏مائي مشبع‎ sodium carbonate ‏ويغسل بواسطة‎ methylene chloride ‏ويركز ليتحول إلى رغوة. إن التحليل‎ magnesium sulfate ‏يجفف في‎ canine ‏ملحي‎ ‎)37:7:1( ethyl acetate /methanol [triethyl amine Hadi uly ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏يعطي القاعدة الحرة النقية من مركب العنوان.‎ ©
Gaal) ‏التحليل‎ ETT (MF) EYE ‏طيف كتلة‎ .ةيوئم"٠٠١-١‎ SA ‏نقطة الإنصهار‎ ‏كل لاخرك آل 4,1 المروجرد؛ و حلاف‎ 0A, + ‏ىه‎ :Cy Hy N3;OSCly ‏المحسوب لأجل‎ ‏الارف ال كة‎ (H ‏جزيئي جرامي في 0111011 يلي ذلك‎ ١ HCL ‏باستخدام‎ hydrochloride ‏التحويل إلى أملاح‎ ‏مئوية.‎ eo ot ‏يعطي مادة صلبة متبلورة؛ نقطة الإنصهار‎ cisopropanol ‏إعادة تبلور من‎ ٠ ١ ‏مستحضر‎ ‎2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzaldehyde ‏يحضر هذا المركب باستخدام الطرق من‎
W.Nijhuis et al, Synthesis, 641-645 (1987) or J.Watthey et al, Journal of Medicinal
Chemistry, 26, 1116-1122 (1983). Yo ‏تحضر‎ 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzaldehyde ‏بنفس الطريقة كما في تحضير‎ ‏المركبات المشابهة التالية:‎ 4,6-dibromo-2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzaldehyde
UY ‏الإنتاجية 777؛ نقطة الإنصهار17-97"مئوية. طيف كتلة‎
IH-NMR(CDCl,, 250 MHz) ‏ة‎ 10.12(1H,s), 7.44(1H,d), 7.16(1H,d), 3.1044 ‏,ل(‎ ٠ 2.61(4H,s), 2.36(3H,s). 6-fluoro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzaldehyde (MTD) 7 AK ‏إنتاجية 779. زيت بلون بني فاتح. طيف‎
IH-NMR(CDCl;,250MHz) 6 10.27(1H,s), 7.45(1H,m), 7.86(1H,d), 6.75(1H,dd) .3.14(4H,t), 2.62(4H.,t), 2.37(3H,s) Yo ١ ‏مستحضر‎ ’ 2.4-dibromo-6-fluoro-benzaldehyde
OYA oq ‏ملليلتر تم تجفيفه على لهب مزود بواسطة قمع إضافي‎ YOu ‏في دورق له قاع مستدير سعة‎ : ‏ملليلترء 5,176 ؟ مللي جزئ‎ 5,87( diisopropylamine ‏ومقلب مغناطيسي»؛ يبرد خليط من‎ n-butyllithium ‏حتى -/7"مئوية ويعالج بواسطة‎ SY THF ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏جرامي) في‎ ‏بالتنقيط. بعد التقليب لمدة‎ THF ‏؟ مللي جزئ جرامي) في‎ 4,17 lI ١,856( ‏عياري‎ © ' ‏مللي جزئ‎ 71,8١ ‏جم‎ A) 3,5-dibromo-1-fluorobenzene ‏يضاف خليط من‎ قئاقد٠١‎ © ‏يضاف‎ col 1 ‏دقيقة إضافية. عند‎ Yo ‏بالتنقيط ويستمر التقليب‎ THF ‏ملليلتر من‎ ١١ ‏جرامي) في‎ ‏جزئ جرامي) بالتنقيط‎ Gl VET alll Y,AT) (DMF) N,N-dimethylformamide ammonium chloride ‏ويستمر التقليب ١٠دقائق أخرى عند -7/8”مئوية. يخمد التفاعل بواسطة‎ ‏يغسل بواسطة محلول ملحي‎ cether ‏مشبع ويزال المذيب على مبخر دوار. يذاب المتبقي في‎ Sle ‏يرشح ويركز إلى أن يصبح زيت؛ 77,/اجم. إن التنقية‎ calcium sulfate ‏مشبع ويجفف على‎ ٠ ‏تعطي مركب‎ (99:1) hexanes:ethyl acetate ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي باستخدام‎ ‏العنوان كمادة صلبة بلون أبيض.‎ .071( YAY AES ‏نقطة الإنصهار ١©-8/”"مثوية. طيف‎
H-NMR (CDCL;,400MHz) 5 10.29(1H,s), 7.66(1H,1), 7.33(1H,dd). (C ‏الموجود:‎ N,V ‏آل‎ YAY © :CHBLFO ‏التحليل العنصري المحسوب لأجل‎ vo
OY HY ‏قم‎ ‏مستحضر ؟‎ 3-(4-chlorobenzyl)-imidazolidine-2.4-dione ‏من‎ potassium ‏تحت جو نيتروجين في دورق مجفف باللهب؛ مع مقلب مغناطيسي يتحد ملح‎ 4-chlorobenzyl bromide s ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١ ‏جمء‎ 7 ) imidazolidine-2,4-dione ٠ (DMF) N,N-dimethylformamide ‏مللي جزئ جرامي) مع 10 ملليلتر من‎ ٠١ pa), 00) ‏لمدة © ساعات. يبرد التفاعل بعد ذلك إلى درجة حرارة‎ BAe Vom Ye ‏لامائي ويسخن حتى‎ ‏ملليلتر من الماء لينتج راسب بلون أبيض شمعي. إن إعادة التبلور من‎ ٠٠ ‏الغرفة ويصب على‎ ane, YVe ‏6ها©20._الإطا16:02065:6 تعطي مركب العنوان كمادة صلبة بللورية بلون أبيض»‎ (7 7 ©) Yo ‏نقطة الإنصهار 7-157٠"مئوية (انحلال).‎ oYA
‎TH-NMR(DMSO-d,) 6 8.17(1H,s), 7.34 (4H,q), 4.51(2H,s), 3.98(2H,s)‏ ‎3.35(HOD,s)‏ ‏بنفس الطريقة؛ يتحول ملح ‎potassium‏ من ‎«a aY) thiazolidine-2,4-dione‏ 1,£0 مللي جزئ جرامي إلى ‎3-(4-chlorobenzyl)-thiazolidine-2,4-dione‏ 59, »جم (757). ‎7.32(4H,sym m), 4.73(2H,2), 3.95(2H,s). 5‏ § (2501112 ,ري )111-11 مستحضر § ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-thiomorpholin-3-one‏ ‏تحت جو نيتروجين وفي دورق مجفف باللهب؛ يغسل ‎(VY) sodium hydride‏ 1,79 مللي جزئ جرامي 770 تشتيت زيت) بواسطة ‎hexanes‏ ثم يعالج بواسطة ‎١‏ ماليلقر من ‎DMF‏ ‎٠‏ ا لامائي؛ ويبرد ‎Jha (Ja‏ مئوية. يضاف ‎Yo +) thiomorpholin-3-one‏ مجم ‎1,١‏ مللي جزئ جرامي) في دفعة واحدة مع التقليب. بعد توقف تصاعد الغاز (حوالي ‎Fo‏ دقيقة)؛ يضاف ‎Viv) 4-jodo-1,2-dichlorobenzene‏ مجمء ‎VEY‏ مللي جزئ جرامي). بعد التسخين عند 5ل"مئوية طوال الليل» ‎andy‏ الخليط بين ‎«ste lithium chloride s ethyl acetate‏ ترشح خلال رماد دياتومي وتتحد مع غسولات ‎ethyl acetate‏ من عجينة المرشح الرماد الدياتومي. ‎١‏ تغسل الطبقة العضوية بواسطة ‎lithium chloride‏ إضسافي ‎١‏ عياري؛ محلول ملحي ‎sodium chloride)‏ مشبع) وتجفف على ‎.(CaSO,) calcium sulfate‏ إن التركيز بالشفط يعطي ‎VAY‏ مجم من زيت بلون بني فاتح حيث يعرض لتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎50-٠١(‏ 75 ‎ethyl acetate‏ في ‎(hexane‏ لإنتاج مادة صلبة بلون أبيض» ‎٠١#‏ مجم. ‎IH-NMR(CDCl;,400MHz) 5 7.44(1H,d), 7.37(1H,s), 7.12(1H,dd), 3.93(2H,1),‏ ‎3.43(2H,s), 3.01(2H,). vi‏ مستحضر 0 ‎4-(4-trifluoromethylphenyl)-thiomorpholin-3-one‏ ‏خليط من ‎thiomorpholin-3-one‏ )+ © مجم 4,77 مللي جزئ جرامي) ‎Ao lille ٠١7 0) 4-trifluoromethyl-1-iodobenzene‏ مللي جزئ جرامي) ومعدن نحاس ‎AYE) Ye‏ مجم؛ ‎١,8‏ مللي جزئ جرامي) يسخن في أنبوبة زجاجية محكمة الغلق عند 85 ‎-١‏ ‎LAY‏ لمدة ‎dela) A‏ ينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي ليعطي ‎77١‏ مجم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض. ‎oYA‏
نقطة الإنصهار ‎Ag SP AV=AC‏ طيف كتلة: 767 ‎AMF)‏ ‎7.62(2H,d), 7.37(2H,d), 3.9720 3.43(2H,s), 3.01‏ 6 (4001/1012,ين ط0) 111-1111 ‎(2H,1)‏ ‏بنفس الطريقة؛ يحضر ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-thiomorpholin-3-one‏ باستخدام نحاس © برونزي ‎(Adrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.)‏ والتسخين في دورق مستدير القاع تحت جو نيتروجين عند ١7٠”مئوية‏ في ‎TY‏ 556 7 إنتاجية مفصولة؛ نقطة الإنصهار ‎AACA YA‏ مستحضر ‎١‏ ‎4-benzylthiomorpholin-3-one‏ ‏تحت جو نيتروجين في دورق مجفف باللهبء يضاف ‎sodium hydride‏ )70,£ جي ‎٠١١‏ ‎٠‏ جزئ ‎(doa‏ 754 تشتيت زيت) إلى ‎Vo.‏ ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ لامائي (0117) ويبرد المعلق ‎Ja‏ صفر ‎Asie’‏ يضاف على دفعات ‎thiomorpholin-3-one‏ (لا١1‏ اجم؛ ‎Boa)‏ جرامي) خلال ‎٠‏ دقيقة مع التقليب. بعد توقف تصاعد الغاز (حوالي ‎(Aigo Yo‏ يضاف ‎١,١( benzyl chloride‏ جم؛ ‎١5105‏ جزئ جرامي) في ‎*١( DMF‏ ملليلتر) ويستمر التقليب عند حرارة الغرفة طوال الليل. ثم يدفاً التفاعل حتى ‎Ay aA‏ لمدة 10 دقيقة ويبرد. يضاف ‎You)‏ ملليلتر) ماء ويستخلص الخليط بواسطة ‎chloroform‏ ويجفف ‎(MgSOy)‏ ويركز بالشفط ليتحول إلى زيت. يسحق الزيت بواسطة ‎(BO) ethyl ether‏ ويبرد بواسطة تلج جاف ليعطي ‎aa) Y, V0 iid)‏ كمادة صلبة؛ نقطة الإنصهار ‎"7-7١8‏ مثوية. إن إعادة التبلور من © جم من ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎BO‏ تعطي #,؟*جم منتج نقي؛ نقطة الإنصهار 17-77 "مئوية بجانب محصول ثاني من ‎١75‏ جم مع نقطة إنصهار 17-77"مئوية. 4 بنفس ‎«dd lll‏ يحضر ‎4-(3,4-dichlorobenzyl)-thiomorpholin-3-one‏ بإنتاجية ‎AAR‏ من ‎thiomorpholin-3-one 5 3,4-dichlorobenzyl bromide‏ كمادة صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار 87-87"مئوية. ّ ‎ITH-NMR(CDCl;,400MHz) 6 7.38(1H,d), 7.33(1H, d), 7.10(1H,dd), 4.56(2H,s),‏ ‎3.55-3.51(2H,m), 3.37(2H,s), 2.81-2.76(2H,m)‏ ‎oYA‏

Claims (1)

  1. “> عناصر الحمابة ‎compound بكرم-١ ١‏ من الصيغة 1: ‎I‏ ‎R! Rr? 0‏ #3 ‎N ~~‏ >< > > 3 ‎CC‏ ‎Y‏ ‎RE Cua 1‏ هو مجموعة من الصيغة ‎«GO (GS «GA «G3 «G2 (Gl‏ أو ‎G7‏ مبينة أدناه. ‎R R‏ ‎Uy 1° 1°‏ ‎Nps 13 N a‏ ‎J‏ لوقع ‎NCE‏ ‎NN” Fags N‏ ‎de de‏ ‎el‏ 0 03 ‎RS‏ ‎Vim‏ ‎KR‏ ‎N E‏ ‎Jo wd‏ ‎«G3 «Gh‏ 1 0 0 ‎i‏ 9 ل ‎NR°R‏ ‎C3‏ & سل أو ‎wd‏ ‎«Gg! ¢ Gb ¢‏ ‎lag‏ و من صفر إلى ثمانية 1 يكون كل ‎(RIP‏ على ‎(C;-C4) methylene sf (C;-Cylalkyl sma baa‏ من واحدة من الكربون الحلقي من حلقة ‎piperazine‏ أو ‎pipendine‏ من 61 أو 02؛ بالترتيب؛ إلى كربون حلقي ‎A‏ مماثل أو مختلف أو نيتروجين ‎ila‏ من ‎piperazine‏ أو ‎piperdine‏ من 01 أو ‎«G2‏ بالترتيب؛ لها 4 موضع ربط ‎ple‏ أو إلى كربون حلقي من ‎ARE‏ موضع ربط متاح؛ ‎١‏ يتكون 18 من أكسجين؛ كبريت؛ ‎SO‏ أو ‎(SO,‏ ‎1١‏ يتكون ‎X‏ من هيدروجين؟ ‎«(C,-Cyalkyl «cyano dodo «bromo «fluoro «chloro‏ ‎ctrifuloromethyl <hydroxy ١‏ نإ«معلله(و0- ©)؛ ‎dua -SO(C;-Cglalkyl‏ أن ‎gat‏ صفرء واحد ‎rv‏ أو اثنين» ‎-CO,RI0‏ أو 001181112 -. ‎Vv‏ لا يكون جسر ‎heteroalkyl‏ مستبدل اختياريا الذي؛ ‎Lie‏ مع الذرات المرتبط بهاء ‎١‏ يشكل ستة بدائل ‎heterocycle‏ مختارة من المجموعة المكونة من ‎«thiomorpholin-3-on-2-yl‏ ‎oYA‏ iy
    «1-0xo-thiomorpholin-3-on-2-yl «thiomorpholin-3,5-dion-2-yl ١ ‏حيث بدائل أي من ذرات الكربون قادرة على مساندة‎ 1,1-dioxothiomorpholin-3-on-2-yly ١" ‏الوللدرو0-)؛‎ «fluoro «chloro ‏رابطة إضافية؛ من جسر 1والة561©0(و0-©) المذكور » تكون‎ 4A ‏أن البدائل على أي ذرة نيتروجين قادرة‎ Cua ¢cyano ‏أو‎ trifluoromethyl «(C;-Cglalkoxy 1d ‏أو‎ (C1-Cgalkyl ‏تكون‎ (Ci-Ca)heteroalkyl ‏على مساندة رابطة إضافية؛ من جسر‎ ٠ strifluoromethyl ١
    ‎YY‏ يتكون ‎RZ‏ من هيدروجين؛ ‎naphthyl sf phenyl «(C;-Cyalkyl‏ حيث ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl vr‏ المذكورين يمكن أن يستبدلا اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل المختارة كل على حدة ؛* من ‎«trifluoromethyl «(C,-C)alkoxy «(C;-Cg)alkyl <iodo <bromo «fluoro «chloro‏ ‎—SOK(Ci-Ce)alkyl s cyano Yo‏ حيث يكون ‎k‏ صفرء واحد أو اثنين؛
    ‏11 يتكون 183 من ‎chasm dus (CHB‏ واحد؛ ‎cp dl‏ أو ثلاثة و3 هو هيدروجين؛ ‎¥v‏ الإصعتص ‎naphthyl‏ أو مجموعة ‎heteroaryl‏ ذات © أو 7 أعضاء تحتوي على واحد إلى ؛ هآ ذرات مغايرة في الحلقة حيث كل من المجموعات المذكورة سابقا ‎«phenyl‏ ‎heteroaryl y naphthyl 4‏ يمكن استبدالها اختياريا بواحد أو ‎cB‏ من البدائل المختارة © بصورة مستقلة من ‎«fluoro «chloro‏ مصمعط ‎«iodo‏ اتوللدني- ني نبني«مكتللد(و--ي) ‎<hydroxy «cyano «trifluoromethoxy «trifuloromethyl «(C,-Cg)alkoxy —(C{-Cglalkyl‏ ‎-SOL(Ci-Celalkyl -COOH ٠‏ حيث يكون © صفرء؛ واحد أو اثنين؛
    ‎RE Yr‏ تختار من المجموعة المكونة من هيدروجين؛ الوالة(م)-.)) تستبدل اختياريا مع ‎(C-Cgalkoxy vi‏ أو واحد إلى ثلاث ذرات ‎«fluorine‏ أو ‎Cua [(Cy-Co)alkyllaryl‏ يكون جزء ‎aryl ٠‏ هو ‎cheteroaryl-(CHy)qs naphthyl «phenyl‏ حيث يختار جزء ‎heteroaryl‏ من المجموعة © المكونة من ‎benzisoxazolyl <benzothiazolyl <benzoxazolyl «pyrimidyl «pyridyl‏ ‎benzisothiazolyl 5 ©‏ ويكون ‎q‏ صفرء؛ واحد؛ اثنين؛ ثلاثة أو أربعة؛ وحيث أجزاء ‎aryl‏ ‎heteroaryl ©‏ ممكن اختياريا استبدالها مع واحد أو أكثر من البدائل المختارة كل على حدة من ‎va‏ المجموعة المكونة من ‎bromo «fluoro chloro‏ ممت ‎«(C;-Coalkoxy «(C;-Cg)alkyl‏ ‎Cus SOL(Ci-Co)alkyl s cyano «trifuloromethyl ٠‏ ع صفرء واحد أو اثنين؛
    ‎RT 3‏ تختار من المجموعة المكونة من هيدروجين» 1وللة(و0- 0)؛ ‎[(Cr-Colalkyllaryl‏ حيث "؛ ‏ يكون جزء ‎aryl‏ هو ‎«naphthyl «phenyl‏ أو ,(0112))-711:ة16)160؛ حيث يختار جزء ‎heteroaryl‏
    ‎oYA
    " ‎tv‏ من المجموعة المكونة من ‎<benzothiazolyl «benzoxazolyl «pyrimidyl «pyridyl‏ ‎benzisothiazolyl 5 benzisoxazolyl tt :‏ ويكون ‎T‏ صفرء واحد؛ ‎(ud)‏ ثلاثة أو أربعة وحيث أجزاء ‎S34 heteroaryl s aryl to‏ ,5 استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل المنتقاة كل على حدة £3 من المجموعة المكونة من ‎((C;-Cyalkoxy «(C;-Cgalkyl iodo «bromo «fluoro «chloro‏ ‎-SO;(Cy-Cylalkyl 5 cyano «C(=0)- (C;-Cg)alkyl «trifluoromethyl tv‏ حيث يكون رز صفرء ‎£A‏ واحد أو اثنين؛ ‏£4 أو 186 ‎R75‏ يؤخذان معا لتشكيل 7 إلى ؛ سلسلة كربون؛ ‎RS <7‏ هو هيدروجين أى ‎¢(Cy-Cy)alkyl‏ ‎oy‏ ف هو هيدروجين ‎sf‏ ألوللة(و0-0)؛ ‎oY‏ أو يتكون ‎R95 RS‏ معا مع ذرة النيتروجين المرتبطين بهاء يشكلان حلقة ‎heteroalkyl‏ بها من ‎١ Jo or‏ أعضاء والتي يمكن أن تحتوي على صفر حتى أربع ذرات مغايرة منتقاة من نيتروجين» ‎cu Sot‏ وأكسجين؛ ‎pg co‏ هو واحدء اثنين أو ثلاثة؛ ‎on‏ كل من ‎RIT RIO‏ و2802 يختارء على حدة؛ من مجموعة الأجزاء المذكورة سابقا في تعريف ‎RZ ov‏ أو ‎RIZG RIT‏ معا مع التيتروجين المرتبطين به. ويشكلوا حلقة ‎heteroalkyl‏ ذات أعضاء من ‎en‏ # إلى التي قد تحتوي على صفر إلى أربع ذرات مغايرة منتقاة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ 4 و ‏6 تشير الخطوط المتعرجة إلى روابط ‎Ail‏ بشرط أنه عندما يكون الخط المتعرج في 62 ‎١‏ رابطة مزدوجة يكون ‎RE‏ غير موجود؛ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك. ‎١‏ 7-مركب ‎compound‏ كما في عنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون ‎RY‏ هو: ‏ميل ا و ‎G! 7 ‎R® 1‏ هو ‎Rg methyl‏ هو هيدروجين. ‎١‏ *-مركب ‎compound‏ كما في عنصر الحماية ‎oY‏ حيث 57 مع الذرات المرتبطة بها تعطي
    ‎.thiomorpholin-3-on-2-yl Y‏ ‎-(CHy)-phenyl phenyl sa 13 ‏حيث يكون‎ ١ ‏كما في عنصر الحماية‎ compound ‏4-مركب‎ ٠١ ‏المذكورة مع واحد أو أكثر من بدائل مختارة‎ phenyl ‏تستبدل إختياريا مجموعة‎ Cus Y ‎OYA
    “0 «(C;-Cgalkyl «iodo bromo «fluoro «chloro ‏كل على حدة من المجموعة المكونة من‎ 1 «trifluoromethyl «(C,-Cg)alkoxy —(C,-Cg)alkyl- «(C;-Cglalkoxy ¢ n ‏حيث يكون‎ -SOL(C-Co)alkyl s -COOH <hydroxy «cyano trifluoromethoxy °
    1 صفرء واحد أو اثنين. ‎0٠‏ ©-مركب ‎compound‏ كما في عنصر الحماية 7 ‎Cua‏ يكون ‎-(CHy)-phenyl s phenyl sa R3‏ ‎Y‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎phenyl‏ المذكورة مع واحد أو أكثر من بدائل مختارة 1و كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎«(C;-Cg)alkyl «iodo <bromo «fluoro «chloro‏ ‎«trifluoromethyl «(C,-Cgalkoxy —(C;-Cg)alkyl- «(C-Cg)alkoxy ¢‏ ‎-SO,(Cy-Ce)alkyl 5 -COOH «hydroxy «cyano «trifluoromethoxy °‏ حيث يكون ‎n‏
    1 صفرء واحد أو اثنين.
    OYA
SA97180449A 1996-09-30 1997-09-29 لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل و أر الكيلين aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides SA97180449B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA97180449A SA97180449A (ar) 2005-12-03
SA97180449B1 true SA97180449B1 (ar) 2005-12-21

Family

ID=21835752

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180449A SA97180449B1 (ar) 1996-09-30 1997-09-29 لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل و أر الكيلين aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
SA05260293A SA05260293B1 (ar) 1996-09-30 1997-09-29 لاكتامات ;actams وإيميدات imides حلقية غير متجانسة heterocyclic أرالكيل aralkyl وأركاليليدين aralkylidene

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260293A SA05260293B1 (ar) 1996-09-30 1997-09-29 لاكتامات ;actams وإيميدات imides حلقية غير متجانسة heterocyclic أرالكيل aralkyl وأركاليليدين aralkylidene

Country Status (45)

Country Link
US (6) US6380186B1 (ar)
EP (1) EP0929528B1 (ar)
JP (1) JP3121355B2 (ar)
KR (2) KR100323167B1 (ar)
CN (2) CN1093123C (ar)
AP (1) AP769A (ar)
AR (1) AR008861A1 (ar)
AT (1) ATE245630T1 (ar)
AU (1) AU732451B2 (ar)
BG (1) BG64484B1 (ar)
BR (1) BR9713239A (ar)
CA (1) CA2266107C (ar)
CO (1) CO4650135A1 (ar)
CZ (1) CZ295141B6 (ar)
DE (1) DE69723711T2 (ar)
DK (1) DK0929528T3 (ar)
DZ (1) DZ2321A1 (ar)
EA (1) EA002157B1 (ar)
ES (1) ES2202634T3 (ar)
GT (1) GT199700107A (ar)
HN (1) HN1997000135A (ar)
HR (1) HRP970540B1 (ar)
ID (1) ID19833A (ar)
IL (2) IL140623A (ar)
IS (1) IS4985A (ar)
MA (1) MA26443A1 (ar)
MY (1) MY125749A (ar)
NO (1) NO313192B1 (ar)
NZ (1) NZ334215A (ar)
OA (1) OA11002A (ar)
PA (1) PA8439101A1 (ar)
PE (1) PE2799A1 (ar)
PL (1) PL196005B1 (ar)
PT (1) PT929528E (ar)
RS (1) RS49699B (ar)
SA (2) SA97180449B1 (ar)
SI (1) SI0929528T1 (ar)
SK (1) SK284704B6 (ar)
TN (1) TNSN97161A1 (ar)
TR (1) TR199900660T2 (ar)
TW (1) TW491842B (ar)
UA (1) UA56185C2 (ar)
UY (1) UY24730A1 (ar)
WO (1) WO1998014433A1 (ar)
ZA (1) ZA978703B (ar)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
ATE273970T1 (de) 1998-04-16 2004-09-15 Pfizer Prod Inc N-acyl und n-aroyl aralkylamide
BR9915940A (pt) * 1998-12-02 2001-09-11 Pfizer Prod Inc Métodos e composições para restaurar a estabilidade conformacional de uma proteìna da famìlia p53
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
DE10022661A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
US6979447B2 (en) * 2001-03-30 2005-12-27 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
DE60213043T2 (de) 2001-08-30 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
CN100358878C (zh) * 2001-12-07 2008-01-02 辉瑞产品公司 治疗化合物的柠檬酸盐及其药物组合物
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
CN100356922C (zh) * 2002-09-30 2007-12-26 加利福尼亚大学董事会 囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白抑制剂及其用途
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
WO2005061491A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams with affinity for 5-ht1 receptors
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
KR20060124770A (ko) * 2004-03-17 2006-12-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 벤질(이덴)-락탐 유도체
AP2006003771A0 (en) 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
WO2005113535A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
EP2200997B9 (en) 2007-09-13 2016-01-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Synthesis of deuterated benzodioxoles
KR20100134063A (ko) * 2008-03-25 2010-12-22 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 낭포성 섬유증 막투과 전도성 조절자의 수용성 소분자 억제제
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
US9475814B2 (en) * 2011-10-03 2016-10-25 Euroscreen S.A. Chiral N-acyl-5,6,7(8-substituted)-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor mediated disorders and chiral synthesis thereof
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ATE201403T1 (de) * 1993-03-16 2001-06-15 Pfizer Naphtalinderivate
US5556841A (en) * 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
GB9410512D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
NZ284853A (en) * 1994-06-29 1998-12-23 Pfizer 1-(azacycloalkyl)-7-(arylalkoxy)naphthalene derivatives; medicaments
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
ES2246058T3 (es) 1996-03-29 2006-02-01 Pfizer Inc. Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d.
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Also Published As

Publication number Publication date
US6403592B1 (en) 2002-06-11
IL129045A (en) 2005-09-25
MY125749A (en) 2006-08-30
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
PL332629A1 (en) 1999-09-27
US6380186B1 (en) 2002-04-30
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
IL129045A0 (en) 2000-02-17
UY24730A1 (es) 2000-09-29
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
CA2266107C (en) 2002-12-03
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
YU16899A (sh) 2002-03-18
PE2799A1 (es) 1999-02-04
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
SK41099A3 (en) 2000-09-12
AR008861A1 (es) 2000-02-23
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
IS4985A (is) 1999-02-26
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
US6562813B2 (en) 2003-05-13
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
BR9713239A (pt) 2000-04-04
CN1093123C (zh) 2002-10-23
US6627627B2 (en) 2003-09-30
IL140623A0 (en) 2002-02-10
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
CN1231661A (zh) 1999-10-13
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
AP769A (en) 1999-09-30
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
CN1329002A (zh) 2002-01-02
BG64484B1 (bg) 2005-04-30
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
SA97180449A (ar) 2005-12-03
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
ZA978703B (en) 1999-03-30
NO991525D0 (no) 1999-03-29
NO313192B1 (no) 2002-08-26
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
TW491842B (en) 2002-06-21
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
US6921760B2 (en) 2005-07-26
AU3951497A (en) 1998-04-24
IL140623A (en) 2005-03-20
HN1997000135A (es) 1998-01-28
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
GT199700107A (es) 1999-03-23
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
BG103297A (en) 1999-11-30
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
AU732451B2 (en) 2001-04-26
NZ334215A (en) 2000-09-29
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
PT929528E (pt) 2003-12-31
NO991525L (no) 1999-05-28
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
RS49699B (sr) 2007-12-31
CN1239497C (zh) 2006-02-01
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
ID19833A (id) 1998-08-06
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
US6472388B2 (en) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA97180449B1 (ar) لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل و أر الكيلين aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
KR100305071B1 (ko) 벤질-락탐유도체및/또는벤질리덴-락탐유도체,이들의제조방법및이들의세로토닌1에이및/또는세로토닌1디수용체의선택적인길항제및/또는작용제로서의용도
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
CZ20012386A3 (cs) Antagonisté 5HT pro antidepresivní terapii