[go: up one dir, main page]

BG64484B1 - Аралкил и аралкилиден хетероциклени лактами и имиди - Google Patents

Аралкил и аралкилиден хетероциклени лактами и имиди Download PDF

Info

Publication number
BG64484B1
BG64484B1 BG103297A BG10329799A BG64484B1 BG 64484 B1 BG64484 B1 BG 64484B1 BG 103297 A BG103297 A BG 103297A BG 10329799 A BG10329799 A BG 10329799A BG 64484 B1 BG64484 B1 BG 64484B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
thiomorpholin
benzylidene
methylpiperazin
dione
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
BG103297A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103297A (bg
Inventor
Harry Howard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103297A publication Critical patent/BG103297A/bg
Publication of BG64484B1 publication Critical patent/BG64484B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/06—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Аралкил и аралкилиден хетероциклените лактами и имиди са полезни като психотерапевтични средства. Те имат обща формула, в която R1 е група с формула Y e, по избор, заместен (С1-С2)хетероалкилов мост, който, заедно с атомите, към които е прикрепен, образува от пет до седемчленен хетероцикъл, съдържащ от два до четири хетероатоми. Изобретението се отнася също и до междинни съединения при получаването им, до фармацевтичен състав, който ги съдържа, и до използването им за медицински цели. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до аралкили и аралкилиден хетероциклени лактами и имиди, до междинни съединения на получаването им, до фармацевтичен състав, който ги съдържа, и до използването им за медицински цели. Съединенията съгласно изобретението включват селективни агонисти и антагонисти на рецептори на серотонин 1 (5-НТ/, по-специално на единия или и на двата рецептора на 5-НТ1А и на 5-НТ|0. Те са полезни при лечение или при предотвратяване на мигрена, депресия и други заболявания, за които 5-НТ, е показан агонии или антагонист.
Предшестващо състояние на техниката
Заявка за европейски патент 434,561, публикувана на 26 юни 1991 г., се отнася до 7-алкил, алкокси, анхидрокси заместени-1-(4-заместени-1-пиперазинил)-нафталени. Съединенията се отнасят като агонисти и антагонисти на5-НТр полезни за лечението на мигрена, депресия, безпокойство, шизофрения, стрес и болка.
Заявка за европейски патент 343,050, публикувана на 23 ноември 1989 г., се отнася до 7-заместени, халогенирани, и метокси заместени-1 -(4-заместени-1-пиперазинил)-нафталени, като полезни 5-НТ1А лигандни терапевтици.
Заявка за РСТ WO 1994/021619, публикувана на 29 септември 1994 г., се отнася до нафталенови производни като агонисти и антагонисти на 5-НТР
Заявка за РСТ WO 1996/000720, публикувана на 11 януари 1996 г., се отнася до нафтилови етери, като полезни агонисти и антагонисти на 5-НТР
Заявка за европейски патент 701,819, публикувана на 20 март 1996 г., се отнася до използването на агонисти и антагонисти на 5-НТ, в комбинация с инхибитор на повторно извличане на 5-НТ.
Glenon et al., се отнася до 7-метокси-1-(1-пиперазинил)-нафтален като полезен 5-НТ, лиганд в неговия раздел “Рецептори на серотонин 5-НТ|0”, Clinical Drug Res. Dev., 22,25-36 (1991).
Разделът от Glenon “Рецептори на серотонин: Clinical Implications”, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14,35-47 (1990), се отнася до фармацевтич ните ефекти, свързани с рецептори на серотонин, включващи потискане на апетита, терморегулиране, сърдечносъдови/хипотензивни ефекти, съня, психози, безпокойство, депресия, гадене, повръщане, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтьн.
ЗаявказамеждународенпатенгХУО 1995/031988, публикувана на 30 ноември 1995 г., се отнася до използването на антагонист на 5-НТ|В> в комбинация с антагонист на 5-НТр за лечение на CNS заболявания, каквито са депресия, общо безпокойство, паника, агорафобиа, социални фобии, маниакалнонатрапчиви разстройства, разстройства, причинени от посттравматичен шок, разстройства на паметта, неврогенна анорексия и неврогенна булимия, болестта на Паркинсон, късни смущения в координацията, ендокринни разстройства, спазми на кръвоносните съдове (по-специално при церебралните кръвоносни съдове) и хипертония, разстройства на храносмилателния тракт, където се включват промяна на мотилитета и на секретирането, така както и сексуални дисфункции.
G. Maura et al., J. Neurochem, 66, (1), 203-209 (1966) са установили, че прилагането на антагонисти, избрани за рецептори на 5-НТ1А, или за рецептори и на 5-НТ1а и на 5-НТш, биха могли да доведат до голямо усъвършенстване при лечението на церебрална (на малкия мозък) атаксия при човека, многообразен синдром, за който няма на разположение установено лечение.
Публикация на ЕР 666 261, публикуван на 9 август 1995 г. се отнася до производни натиазин и на тиоморфолин, които са защитени като полезни при лечението на катаракти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
I където R1 е група с формула G1, G2, G3, G4, G5,
GiHnnG7
G3,
G* g5,
аеотОдо8;
всеки R13 е независимо (Ц-С^алкилов, или (C,-C4) метиленов мост от един от въглеродните атоми от пръстена на пиперазина, или пръстена на пиперидина на G1, или G2, съответно, до същия, или друг въглероден атом или азотен атом от пръстена на пиперазина, или пръстена на пиперидина на G1, G2, съответно, имащ подходящо място за свързване, или до въглероден атом от пръстена на R6, имащ подходящо място за свързване;
Е е кислород, сяра, SO или SO2;
X е водород, хлор, флуор, бром, йод, циано, (С|-С6)алкил, хидрокси, трифлуорометил, (С^-С^алкокси където, t е 0,1 HnH2,-CO2R10l0,HnH-CONRR12;
Y е по избор заместен (С^-С^хетероалкилов мост, който заедно с атомите, към които е прикрепен, образува от пет- до седемчленен хетероцикъл, съдържащ от два до четири хетероатома, избрани от групата, съставена от 1,3-оксазолидин-4-он-5-ил,
1.3- оксазолидин-2,4-дион-5-ил, 4,5-ди-хцдро-1,2-оксазолидин-З-он-4-ил, 1,3-тиазолидин-4-он-5-ил, 1,3-тиазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,3-пиразолидин-4-он-5-ил,
1.3- имидазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,2-пиразалидин-Зон-4-ил, 1,2-тиазолидин-1,1,3-трион-4-ил, 1,2-тиазолидин-З-он-4-ил, тетрахидро-1,2-оксазин-3-он-4-ил, тетрахидро-1,3-оксазин-4-он-5-ил, тетрахидро-1,3-оксазин-2,4-дион-5-ил, морфолин-З-он-2-ил, морфолин-3,5-дион-2-ил. 23-дихвдро-1,4-оксазин-3-он-2-ил, тетрахидро-1,3-тиазин-4-он-5-ил, тетрахидро-1,3-тиазин-2,4-дион-5-ил, тетрахидро-1 З-тиазин-З-он-4-ил, тиоморфолин-3-он-2-ил,тиоморфолин-3,5-дион-2ил, 2,3-дихцдро-1,4-тиазин-3-он-2-ил, хексахидро-1 диазин-З-он-4-ил, 4,5-дихвдро-Ж-пиридазин-3-он-4ил, хексахидро-1,3-диазин-4-он-5-ил, хексахидро-1,3диазин-2,4-дион-5-ил, пиперазин-2-он-З-ил, пиперазин-2,6-дион-3-ил, тетрахидро-1,3,4-тиадиазин-5он-6-ил, 5,6-дихидро-1,3,4-тиадиазин-5-он-6-ил, 1,3,4оксадиазин-5-он-б-ил, 5,6-дихидро-1,2,4-оксадиазин5-он-б-ил, тетрахидро-1,2,4-оксадиазин-5-он-6-ил,
1.2.4- триазин-5-он-6-ил, тетрахидро-1,2,4-оксадиазин5-он-б-ил, 5,6-дихидро-1,2,4-оксадиазин-5-он-6-ил,
1.2.4- оксадиазин-3,5-дион-6-ил, 1,2,4-тразин-6-он-5ил, хексахидро-1,2-оксазепин-3-он-2-ил, хексахидро-
1.3- оксазепин-4-он-5-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-
З-он-2-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-3,5-дион-2-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-3,5-дион-6-ил, 2,3,5,6-тетрахидро-1,4-оксазепин-5,7-дион-6-ил, хексахидро-
1.4- оксазепин-5-он-6-ил, хексахидро-1,3-оксазепин-
2.4- дион-5-ил, хексахидро-1,2-тиазепин-3-он-4-ил, хексахидро-1,4-тиазепин-3-он-2-ил, 23,4,5-тетрахидро-1,4-тиазепин-3-он-2-ил, хексахидро-1,4-тиазепин-
3.5- дион-2-ил, хексахидро-1,4-теазепин-3,5-дион-6-ил,
23,6,7-тетрахвдро-1,4-тиазепин-5-он-6-ил, 6,7-дихвдро-1,4-тиазепин-5-он-6-ил, хексахидро-1,3-тиазепин-
2.4- дион-5-ил, хексахидро-1,2-диазепин-3-он-4-ил, хексахидро-13-Диазепин-2,4-дион-5-ил, хексахидро-
1.4- диазепин-2-он-3-ил, хексахидро-1,4-диазепин-5он-6-ил, хексахидро-1,4-диазепин-5,7-дион-6-ил, хексахидро- 1,3,5-тиадиазепин-3-он-7-ил, 4,5,6,7-тетрахидро-1 ЗЗ-тиадиазепин-б-он-7-ил и 2,3,5,6-тетрахвдро-1,2,4-триазепин-3,5-дион-7-ил; където заместителите при всеки един от въглеродните атоми, който е в състояние да понесе една допълнителна връзка, на посочения (С,-С4) хетероалкилен мост, са хлор, флуор, (С1-С6)алкил, (С^-С^алкокси, трифлуоро-метил или циано; където заместителите при всеки един от азотните атоми, който е в състояние да понесе една допълнителна връзва, на посочения (С,-С4) хетероалкилен мост, са (С,-С6) алкил или трифлуорометил;
R2 е водород, (С,-С4)алкил, фенил или нафтил, където посочените фенил или нафтил могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, трифлуорометил, циано и -SO^C,-Сладкия, където k е 0,1 или 2;
R3 е -(СН2)тВ, където m е 0, 1,2 или 3 и В е водород, фенил, нафтил, или 5- или 6-членна хетероарилна група, съдържаща от един до четири хетероатома в пръстена, и където всеки от гореспоменатите фенил, нафтил, или хетероарилни групи може по избор да бъде заместен с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С^С^алкил, (Ц-С^ алкокси, (^-С^алкокси-СС^-С^алкил-, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, хидрокси, -СООН и -SOJC^-C^aiiKjui, където η е 0,1 или 2;
R6 се избира от групата, състояща се от водо- 5 род, (С,-С^) алкил по избор заместен с (С.-С^алкокси, или от един до три флуорни атома, или [(С,-С4)алкил]арил, където арилната част е фенил, нафтил или хетероарил-(СН2)ч-, където хетероарилната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолилибензизотиазолилицеО, 1,2,3 или 4, и където посочените арилни и хетероарилни части могат по избор да бъдат заместени от един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С1-С6)алкил, (С\С^алкокси, трифлуорометил, циано и -SO^C.-С^алкил, където g е 0,1 или 2;
R7 се избира от групата, състояща се от водород, (Cj-C^ алкил, [(С!-С4)алкил]арил, където арилната част е фенил, нафтил или хетероарил-(СН2)г-, където хетероарилната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил и бензизотиазолилигеО, 1,2,3 или 4, и където посочените арилни и хетероарилни части могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, незави симо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С.-С^алкил, (С^-С^алкокси, трифлуорометил, 0(=0)-(^-^ алкил, циано и -БО^-С^алкил, където] е 0,1 или 2;
или R6 и R7, взети заедно, образуват верига, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атома;
R8 е водород или (C'-С^алкил;
R9 е водород или (С^-С^алкил;
или R6 и R9, заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват от 5- до 7-членен хетероалкилен пръстен, който може да съдържа от нула до четири хетероатома, избрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород;
ире 1,2илиЗ;
всеки един от R1“, R11 и R12 се избира независимо от посочените радикали в дефиницията на R2; или R и R12, заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват от 5- до 7-членен хетероалкилен пръстен, който може да съдържа от нула до четири хетероатома, избрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород; и прекъснатите линии показват двойни връзки по избор, при условие, че когато прекъснатата линия в G2 е двойна връзка, R8 отсъства;
или фармацевтично приемлива тяхна сол.
Следват по-специфични варианти за изпълнение на групите G1 и G2.
г-h /*Ч. Μ
Gx-h
Изобретението се отнася също така до фармацевтично приемливите кисели присъединителни соли на съединения с формула I. Киселините, които се използват за получаването на фармацевтично приемливите кисели присъединителни соли на посочените по-горе основни съединения съгласно изобретението, са тези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлориден, хидробромиден, хидройодиден, нитратен, сулфатен, фосфатен, кисел фосфатен, ацетатен, лактатен, цитратен, кисел цитратен, тартаратен, битартаратен, сукцинатен, малеатен, фумаратен, глюконатен, захаратен, бензоатен, метансулфонатен, етансулфонатен, бензенсулфонатен, р-толуенсулфонатен и памоатен, т.е. 1,1 ’-метилен-бис-(2-хидрокси-
3-нафтоатни)]соли.
Изобретението се отнася също така до основни присъединителни соли с формула I. Химическите основи, които могат да бъдат използвани като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи основни соли на тези съединения с формула I, които са киселинни в природата, са тези, които образуват нетоксични основни соли с такива съединения. Такива нетоксични основни соли включват, без да се ограничават от тези, производни на такива фармакологично приемливи катиони, каквито са катионите на алкалните метали (например калий и натрий) и катионите на алкалоземните метали (например калций и магнезий), амониеви или присъединителни соли на водно разтворими амини, като Ь4-метилглуцамин-(меп1умин), и по-нисшите алканоламониеви и други основни соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Съединенията съгласно изобретението включват всичките стереоизомери (например цис и транс изомери) и всички оптични изомери на съединения
J5 с формула I (например R и S енантиомери), така както и рацемични, диастереомерни и други смеси на такива изомери.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да съдържат двойни връзки, подобни 20 на олефините. Когато са налице такива връзки, съединенията съгласно изобретението съществуват в цис и транс конфигурации и като техни смеси.
С изключение на случаите, когато е посочено друго, алкиловите и алкениловите групи се отна25 сят към посочените тук, така както и алкилови части от други групи също се отнасят към посочените тук (например алкокси), могат да са с права, или с разклонена верига, могат да са циклични (например циклопропил, циклобутил, циклопинтгл, или цикло30 хексил), могат да са с права, или с разклонена верига и да съдържат циклични остатъци. С изключение на случаите, когато е посочено друго, халоген включва хлор, бром и йод.
Предпочитани съединения с формула I 35 включват тези, в които R1 е
R6 е метил, a R2 е водород.
Предпочитани съединения с формула I включват тези, в които У, заедно с атомите, към които е прикрепен, образува по избор заместен пет- до седемчленен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от 13 тиазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,3 имидазолидин-2,4-дион-5-ил, тиоморфолин-З-он-2-ил или морфолин-З-он-2-ил.
Предпочитани съединения с формула I включват също тези, в които R3 е по избор заместен фенил, или -(Cl·^)- по избор заместен фенил.
Примери за специфични предпочитани съединения с формула I са следните:
3-(4-хлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-имидазолидин-2,4-дион;
3-(4-хлоробензил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-имидазолидин-2,4-дион;
3- (4-хлоробензил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион;
4- бензил-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорбензил)-2-[2-(4-метилпиперазин-
-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
3-(4-хлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион;
3- (4-трифлуорометилфенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион;
2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4(4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он;
2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-он;
4- (3,4-дихлорофенил)-2-[2-флуоро-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-морфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензил]-тиоморфолин-3-он;
4-метил-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он; и
4-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-пиперазин-1 -илбензилиден)-тиоморфолин-3-он;
4-6ензил-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-1,1 -диоксотиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[3-флуоро-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[5-флуоро-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-три-флуорометилбензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-{2-[4-(2-метоксиетил)пиперазин-1 -ил]-бензилиден} -тиоморфолин-3он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-етилпиперазин
-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(4-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-6ензилиден]-тиоморфолин-3-он;
2-[2-хлоро-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-4-трифлуорометилбензилид ен]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-1 -оксо-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-(5-флуоро-2-пиперазин-1 -ил-бензилиден)-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[3,6-дифлуоро-2-(4метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-
3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-фенил-2-[2-(3,4,5-1риметилпиперазин-1-ил)бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
2- [5-флуоро-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4-фенил-тиоморфолин-3-он;
4- бензо-[1,3]диоксол-5-ил-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
-2-[2-(4-трег.-бутилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
3- (3,4-дихлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-4-он;
3- [4-(3,4-дихлорофенил)-3-оксо-тиоморфолин-2-илиден-метил]-6-диметиламино-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензонитрил;
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-2фенилтиазолидин-4-он;
4- (3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3,4,5-триме1Илпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[5-метил-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
2-[4-хлоро-2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(2,4-дифлуорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
2-[4-бромо-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(1-метилпиперолидин-2-илметокси)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,5-дихлорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(3,4,5-триметил пиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(окгахидропиридо[ 1,2-а]пиразин-2-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-
3-он;
2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-перидин-3-ил-тиоморфолин-3-он;
2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дифлуорофенил)-тиоморфолин-3-он;
2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,5-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,5-дихлорофенил)-2-[2-(2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(2,4,5-тримегилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-бензо[ 1,3]диоксо-5-ил-2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(4-флуорофенил)-тиоморфолин-3-он:
4-бензо[ 1,3]диоксо-5-ил-2-[2-(2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
2-(2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-фенил-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3-диметиламинопиролидин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3-диметиламинопиролидин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метил)[ 1,4]диазепан-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4- (3,4-дихлорофенил)-2-[2-(2,4,6-триметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он; и
2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
Други съединения с формула I включват следните съединения:
5- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]тиазолидин-2,4-дион;
2-[2,4-дибромо-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)6ензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3он;
4-(4-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-[ 1,4]оксазепан-3-он;
4-(4-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-[ 1,4.5]оксадиазепан-3-он;
4-(4-хлорофенил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилиден]-[ 1,4]тиазепан-3-он:
4-(3,4-дихлорофенил)-2- {2-[(2-диметиламиноетил)-метиламино]-бензилиден}-тиоморфолин-3он;
4-(3.4-дихлорофенил)-2-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил )-2-(2-( 1,4-диметилпиперидин-4-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3,5-дион;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(2-диметиламиноетокси)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-( 1 -метилпиролидин-3-илметил)-бензилиден]-тиоморфолин-3,5-дион;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-{2-[метил-(1-метилпиролидин-2-ил-метил)-амино]-бензилиден}-тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-( 1 -метилпиролидин-2-ил-метокси)-бензилиден]-тиоморфолин-3,5дион;
4-(3,4-дихлорофенил)-2- {2-( 1 -метилпиролидин-2-ил)-етил]-бензилиден}-тиоморфолин-3-он;
1-(3,4-дихлорофенил)-4-мешл-3-[2-(4-метилиперазин-1 -ил)-бензилидел]-пиперазин-2-он;
4-метал-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-1 -(4-трифлуорометилфенил)-пиперазин-2он;
1- (4-хлорофенил)-4-метил-3-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-бензилиден]-пиперазин-2-он;
2- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4(4-трифлуорометилфенил)-морфолин-3-он;
2-(4-флуоро-2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-бензилиден]-4-(4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он;
2-[5-флуоро-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6ензилиден]-4-(4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он;
2- {1-[2-(4-метилпеперазин-1-ил)-фенил]-етилиден} -4-(4-трифлуорометил фенил )-тиоморфолин-
3-он;
2- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензил]-4-(4трифлуорометил фенил )-морфолин-3-он;
4-(4-хлорофенил)-6-метил-2-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-бензилиден]-тиоморфилин-3-он;
3- (4-хлорофенил)-2,2-диметил-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-4-он;
4- (4-хпорофенил)-2-[2-(4-метилшшеразин-1 ил)-бензилиден]-[1,4]оксазепан-3-он; 4-(4-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден] -4Н-[ 1,4]тиазин-3-он;
1-(4-хлорофенил)-4,6,6-1риметил-3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-пиперазин-2-он;
1-(4-хлорофенил)-4-метил-3-[2-(4-мегилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-пиперазин-2-он;
4-(4-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-морфилин-3-он;
3-(4-хлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-бензилиден]-оксазолидин-4-он;
3-(4-хлорофенил)-2,2-диметил-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-имидазолидин-4-он; и
3-(4-хлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-имидазолидин-4-он.
Изобретението се отнася също така до междинни съединения с формула
V където R'-R3, R6-R13, G7-G5, X, В, Е, Y, Z, g, j, k, m, η, p, r и t са съгласно дефинициите по-горе.
Примери за специфични предпочитани съединения с формула V са следните:
4-бензил-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин1 -ил)-фенил]метил} -тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлоробензил)-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-фенил]метил} -тиоморфолин-3он;
2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]метил}-4-(4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он;
{хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-метил } -тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2-{[2-флуоро-6-(1-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-хидроксиметил} -тиоморфолин-3-он;
4-(3,4-дихлорофенил)-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил]метил} -морфолин-3-он;
2- {[2,4-дибром-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-хидроксиметил}-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он и
4-(3,4-дихлорофенил)-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-фенил]метил} -тиоморфолин-3он.
Изобретението се отнася също така и до използване на фармацевтичен състав, съдържащ съе динение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии (например агорафобия, социална фобия и обикновена фобия), постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства (например анорексия невроза и булимия невроза), общо затлъстяване, зависимост от химикали (например пристрастявания към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитол, никотин и бензодиазепини), главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта (например деменция, амнезия и свързани с възрастта отклонения (ARCD)), болестта на Паркинсон (например дължаща се на болестта на Паркинсон деменция, невролептично-индуциран паркинсонизъм и късни дискинезии), ендокринни смущения (например хиперпролактинемия), спазми на кръвоносните съдове (по-специално в церебралната съдова система), церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път (включително промяна на мотилитета и на секретирането), негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване (например карцином на малките клетки на белите дробове), хронична пароксизмална хемикрания и главоболие (свързано със съдови смущения) при бозайниците, по-специално при човек.
Изобретението се отнася също и до използване на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител, като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници, по-специално при човек. Примери на такива заболявалия и състояния са тези, изброени в предхождащия параграф.
Изобретението се отнася също така и до използване на съединение с формула I за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия (например депресия при онкологично болни пациенти, депресия при болестта на Паркинсон, депресия при постмиокардиален инфаркт, субсиндромална симптоматична депресия, депресия при стерилни жени, периатрична депресия, обща депресия, единична епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие при деца депресия и следродилна депресия), общо безпокойство, фобии (например агорафобия, социална фобия и обикновена фобия), постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, сексуални разстройства (например преждевременна еякулация, хранителни разстройства (например неврогенна анорексия и неврогенна булимия), общо затлъстяване, зависимост от химикали (например пристрастявания към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитол, никотин и бензодиазепини), главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта (например деменция, амнезия и свързани с възрастта отклонения (ARCD)), болестта на Паркинсон (например дължаща се на болестта на Паркинсон деменция, невролептично-индуциран паркинсонизъм и късни разстройства в коориднацията), ендокринни смущения (например хиперпролактинемия), спазми на кръвоносните съдове (по-специално в церебралната съдова система), церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път (включително промяна на мотилитета и на секретирането), негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване (например карцином на малките клетки на белите дробове), хронична пароксизмална хемикрания и главоболие (свързано със съдови смущения) при бозайниците, по-специално при човек.
Изобретението се отнася също така и до използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници, по-специално при човек.
Изобретението се отнася също така и до използване на фармацевтичен състав, включващ като антагонист или агонист на рецептора на серотонина съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, (например депресия при онкологично болни пациенти, депресия при болестта на Паркинсон, депресия при постмиокардиален инфаркт, депресия при стерилни жени, периатрична депресия, обща депресия, единична епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие при деца депресия и след-родилна депресия), общо безпокойство, фобии (например агорафобия, социална фобия и обикновена фобия), постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства (например неврогенна анорексия и неврогенна булимия), общо затлъстяване, зависимост от химикали (например пристрастявания към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитол, никотин и бензодиазепини), главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта (например деменция, амнезия и свързани с възрастта отклонения (ARCD)), болестта на Паркинсон (например дължаща се на болестта на Паркинсон деменция, невролептично-индуциран паркинсонизъм и късни разстройства в координацията), ендокринни смущения (например хиперпролактинемия), спазми на кръвоносните съдове (поспециално в церебралната съдова система), церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път (включително промяна на мотилитета и на секретирането), негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване (например карцином на малките клетки на белите дробове), хронична пароксизмална хемикрания и главоболие (свързано със съдови смущения) при бозайниците, по-специално при човек.
Изобретението се отнася също и до използване на фармацевтичен състав, включващ като антагонист или агонист на рецептора на серотонина съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
Изобретението се отнася също така и до използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол като антагонист или агонист на рецептора на серотонина за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, (напри мер депресия при онкологично болни пациенти, депресия при болестта на Паркинсон, депресия при постмиокардиален инфаркт, субсиндромална симптоматична депресия, депресия при стерилни жени, периатрична депресия, обща депресия, единична епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие при деца депресия и след родилна депресия), общо безпокойство, фобии (например агорафобия, социална фобия и обикновена фобия), постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, сексуални разстройства (например преждевременна еякулация, хранителни разстройства (например неврогенна анорексия и неврогенна булимия), общо затлъстяване, зависимост от химикали (например пристрастявания към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитол, никотин и бензодиазепини), главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта (например деменция, амнезия и свързани с възрастта отклонения (ARCD)), болестта на Паркинсон (например дължаща се на болестта на Паркинсон деменция, невролептично-индуциран паркинсонизъм и късни разстройства в коориднацията), ендокринни смущения (например хиперпролактинемия), спазми на кръвоносните съдове (по-специално в церебралната съдова система), церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път (включително промяна на мотилитета и на секретирането), негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване (например карцином на малките клетки на белите дробове), хронична пароксизмална хемикрания и главоболие (свързано със съдови смущения) при бозайниците, по-специално при човек.
Изобретението се отнася също така и до използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол като антагонист или агонист на рецептора на серотонина за получаване на лекарствено средство за лечение на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано посредством подпомагане серотонергичната невротрансмисия при бозайници, по-специално човек.
Изобретението се отнася също така и до използване на фармацевтичен състав, включващ:
a) фармацевтично приемлив носител;
b) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, и
c) инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ, за предпочитане сертралин или негова фармацев тично приемлива сол, като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
Изобретението се отнася също така и до използване на:
a) съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол, и
b) инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ, за предпочитане сертралин, или негова фармацевтично приемлива сол, за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
Изобретението се отнася също така и до използване на а) антагонист на 5-НТ1А или негова фармацевтично приемлива сол и Ь) антагонист на 5HT1D с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници, по-специално човек.
Изобретението се отнася също така и до използване на фармацевтичен състав, включващ а) антагонист на 5-НТ1А или негова фармацевтично приемлива сол и Ь) антагонист на 5-НТю с формула I или негова фармацевтично приемлива сол като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници, по-специално човек.
“Подпомогната серотонергична трансмисия”, така, както се използва тук, означава повишаване или подобряване на процесите, протичащи в невроните, от които серотонинът се освобождава от пресинаптична клетка при дразнене и през синапса за стимулиране, или инхибиране на постсинаптичната клетка.
“Зависимост от химикали”, така, както се използва тук, означава ненормален стремеж или желание за или пристрастяване към лекарства. Такива лекарства обикновено се прилагат върху засегнатите индивиди посредством някои от многобройните начини на приложение включително орално, парентерално, назално, или чрез инхалация. Примери за зависимости от химикали, които се лекуват посред ством методите на изобретението са зависимости от алкохол, никотин, кокаин, хероин, фенобарбитол и бензодиазепини (например, Valium (запазена марка)). “Лечение на зависимост от химикали”, така, както се използва тук, означава редуциране или облекчаване на такава зависимост.
Сертралин, (18-с1з)-4-(3,4-дихлорофенил)1.2,3,4-тетрахидро-М-метил-1 -нафталенамин, така, както се използва тук, има химическа формула CI7H17NC12 и следната структурна формула
NHCH3
Неговият синтез е описан в US 4 536 518, assigned to Pfizer Ins. Сертралин хидрохлорид е полезен като антидепресант и като средство срещу анорексия и също така е полезен при лечението на деп5 ресия, зависимост от химикали, безпокойство при маниакално-натрапчиви разстройства, фобии, паника, посттравматично стресово разстройство и преждевременна еякулация.
Ю Подробно описание на изобретението
Съединенията с формула I могат да се получат съгласно следващите реакционни схеми и обяснения. С изключение на случаите, когато се посоч15 ва друго, R1 до R3, R6 до R13, G1 до G7, X, В, Е, Y, Z, g, j, k, m, n, р, q, г и t и структурната формула I в реакционните схеми и обяснения, които следват, са съгласно дадените по-горе дефиниции.
СХЕМА 1
и
СХЕМА 2
СХЕМА 3
Схема 1 илюстрира метод за синтезиране на съединения с формула I, където прекъснатата линия представлява двойна връзка въглерод-въглерод, a R1 е група с формула G1, G3, G4, G5, G6 или С7. Съгласно схема 1 съединения с формула III, в което Q е подходяща напускаща група (например, хлор, флуор, бром, мезилат, тозилат и т.н.), взаимодейства със съединение с формула R'H, в което Н се отнася до водороден атом на групата Е, или на азотни атоми от G *, G3, G4, G5, G6 или С7, a R1 е група от формулата G', G3, G4, G5, G6 или С7, в присъствие на основа, за да образува съединение с формула П. Тази реакция в общи линии се осъществява при температура от около 0°С до около 140°С, за предпочитане около температурата на кипене под обратен хладник, в поля рен разтворител, като диметил сулфоксид (DMSO), Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид (DMA) или N-метилпиролидинон Р), за предпочитане DMF. Подходящите основи включват безводен натриев карбонат (Na2CO3), калиев карбонат (К2СО3), натриева основа (NaOH) и калиева основа (КОН), така както и амини, каквито са например пиролидин, триетиламин и пиридин. Предпочита се безводен калиев карбонат.
Съединенията с формула II могат да се конвертират в съединения с формула I, в които R3 е различно от водород, като се подложат на алдолна кондензация или на реакция на Wittig. Например, когато се провежда алдолна кондензация, съединение с формула II може да взаимодейства със съединение със следната формула
в присъствие на основа и да образува междинно алдолно съединение, което има следната формула
V което може да бъде изолирано, или директно в същия реакционен етап в съединение с формула I, посредством загуба на вода. Степента на пълно завършване на конвертирането на съединенията с формула II в алдолен продукт с формула I може да бъде определена, като се използват една или повече аналитични техники, като например тънкослойна хроматография (tic) или мас спектрография. Понякога може да е възможно или да е желателно да се изолира междинното съединение с формула V. В такива случаи съединението с формула V може да се конвертира в съединение с формула I посредством отстраняването на вода, като се използват методики, които са добре познати в областта на техниката, например, като се нагрява под обратен хладник разтвор на съединението с формула V в разтворител като бензен, толуен, или ксилен, в присъствие на каталитично количество от бензен- или р-толуен-сулфонова киселина при условие, че се отстранява водата, която се образува. Техниките за отстраняването на водата могат да включват използването на молекулни сита или Dean-Stark trap за отстраняване на водата, под формата на азеотропна смес с разтворителя.
Алдолната реакция протича характерно в полярен разтворител, като (DMSO), (DMF), тетрахидрофуран (THF), метанол или етанол, при темпера5 тура от около -78°С до около 80°С. За предпочитане е тази реакция да се осъществява в THF при около 25°С. Подходящите основи, които могат да се използват в етапа на получаването на алдола, включват калиев карбонат (KjCOj), натриев карбонат (NajCO3), 1θ натриевхидрид(NH),натриевметоксид, калиев-третбутоксид, литиев диизопропиламид, пиролидин и пиперидин. Натриевият хидрид се предпочита. Алдолни кондензации са описани в “Modem Synthetic Reactions”, Herbert O. House, 2d. Edition, W. A. 15 Benjamin, Menio Park, California, 629-682 (1972) и Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Съединения c формула I, в които R3 е различно от водород, могат също така да се получат от съединения с формула II, при взаимодействието им 20 със съединение с формула IV, в което R3 е водород, или -(C=O)R13, където R13 е (^-С^алкил, или трифлуорометил, и следващо отстраняване на групата -(C=O)R13, ако е налице, и взаимодействие със съединение с формула R3-L’, където L’ е напускаща група и се дефинира съгласно дефинираното по-горе
Q. Тези реакции могат да се извършат в разтворител като ди-(алкил)-егер, THF, DMF, DMA или DMSO, за предпочитане DMF, в присъствие на основа, като калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидрид, калиев хидрид, натриева основа или калиева основа, за предпочитане натриев хидрид, Реакционните температури са в границите от около 0°С до около 150°С, за предпочитане от около 25°С до около тем35 пературата на кипене на разтворителя под обратен хладник.
Алтернативно, съединението с формула IV може да се конвертира в съединение с формула I посредством реакцията на Wittig, за превръщане в олефини, както е описано в Helvetica Chimica Acta, 46,1580. (1963), и е показано по-долу.
О
IV l=h
XI l = (оапр. Br)
XII
Така че, съединението с формула IV може да се конвертира в съответния бромид с формула XI, като се използват стандартните условия за бромиране, последвани от взаимодействие с трифенилфосфин в безводен THF, за образуване на междинното съединение с формула XII. На съединението с формула XII след това може да се действа с основа (например воден Na2CO3) за получаване на съответния фосфониев илид, който след това може да взаимодейства с подходящото междинно съединение с формула П, и се получават съединения с обща формула I. Това трансформиране се описва в A. Maercker, Organic Reactions, 14,270(1965).
Съединения с формула I, в които прекъснатата линия представлява единична връзка въглеродвъглерод, могат да се получат посредством хидрогениране на съответните съединения, в които прекъснатата линия представлява двойна връзка въглерод-въглерод, като се използват стандартните методи, които са добре известни в тази област на техниката. Например редуциране на двойната връзка може да се осъществи с газ водород (НД като се използват катализатори, какъвто е например паладий върху активен въглен (Pd/C), паладий върху бариев сулфат (Pd/BaSO4), платина върху активен въглен (Pt/ С), или трис(трифенилфосфин) родиев хлорид (катализатор на Wilkinson), в подходящ разтворител, като метанол, етанол, THF, диоксан, или етил ацетат, при налягане от около 1 до около 5 атмосфери и при температура от около 10°С до около 60°С, както е описано в Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Предпочитат се следните условия: паладий върху активен въглен, метанол при 25°С и 50 psi налягане на газ водород. Този метод също така дава възможност за вкарване на водородни изотопи (т.е. деутерий, тритий) чрез заместване на ’Hj с 1Н2, или с 3Н2 в горните методи.
Алтернативен метод, при който се използват реактиви като амониев формат и Pd/C в метанол при температура на кипене под обратен хладник в инертна среда (например газ водород или газ аргон), също така е ефективен при редуциране на двойната връзка въглерод-въглерод на съединения с формула I. Друг алтернативен метод включва селективно редуциране на двойната връзка въглерод-въглерод. Това може да се осъществи, като се използва самарий и йод, или самариев йодид (Sml2) в метанол или етанол при температура близка до стайната температура, както е описано от R. Yanada et al., Synlett., 443-4 (1995).
Изходните продукти с формула Ш и IV са или достъпни посредством търговската мрежа, или са известни в областта на техниката. Например, съединения с формула III, в които R2 е водород, са лесно достъпни от търговските източници, или могат да се получат чрез методите, описани в химическата литература. Съединения с формула III могат също така да се получат от съответните карбоксилни киселини или естери (т.е. формула III, в която R2 = ОН или О-алкил), които са достъпни посредством търговската мрежа. Тези киселини или естери могат да се редуцират в съответните алкохоли с формула XIII, показана по-долу, където Q се дефинира, както е дефиниран за формула III, като се използват един или няколко от многобройните редуциращи средства и условия, в зависимост от природата на заместите-
лите Q и X.
Q
f lT ^снрн
XIII
Такива редуциращи средства включват натриев борохидрид (NaBH4), натриев цианоборохидрид (NaCNBHj), литиево-алуминиев хидрид (LiAlH4) н-боран (бороводород) в THF (BH3.THF) в разтворители като метанол, етанол, THF, диетилов етер и диоксан. Окислението на алкохола с формула XIII до съответния алдехид формула II може да се осъществи, като се използва избрано окислително средство като реактив на Jones (хромоводородна киселина (HjCiO^), пиридин хлорохромат (РСС) или манганов диоксид (МпО2). Литературните справки за такива превръщания са лесно достъпни (например, К. В. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Part A., Academic Press Ins. Ν. Y., 69-72 (1965)).
Съединенията c формула IV също така са лесно достъпни от търговската мрежа или могат да се получат посредством методи, които са добре познати в тази област на техниката. Примери за източници на многобройните различни съединения с формула IV са представени в таблиците от 1 до 3.
ТАБЛИЦА 1
5-ЧЛБНИИ ХЕТЕРОЦИКЛИ
IV (Y=-E-D-)
наименование D сн, Е о литературна справка DE 2.339.185: Synthesis. 5. 426-428 (1982): US 2.762.815: Arzneim. Forsch.. 27. 766-770 (1977)
1.3-оксазолидин-4 он
1.3- оксазолидин- 2.4- дион с=о 0 Parravicini et al. Farmaco Ed.Sci.. 31. 49-57 (1976): Kricheldorf. Makromol. Chem.. 176, 57-74 (1975).
4,5-guxngpo-l,2окса голидин-З-он о сн, J. Korean Chem. Soc.. 36(3). 453-459 (1992).
1.3-пи1ачолидин-4он сн, S EP 626.377: Hansen. Tet. Lett.. 35. (38). 6971-6974 (1994).
l.e-nui33OAuguH- 2,4-дион L с=о S Marklev. J.A.C.S.. 52. 2137-2140 (1930): Dains. J A C S.. 43. 615 (1921): Bartxv et al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. CD. 133-140 (1990); Hansen et al.. Tetrahedron Lett.. 35. (38). 6971-6974 (1994).
1,3-имидазолидин- 4-он сн, NH Fitzi. Anaew. Chem. Int. Ed Ena.. 25. 345 (1986): J.Het.Chem.. 18(5) 963 (1981): Heterocvdes. 20(8). 1615 (1983).
1.3- им.идазолидин- 2.4- дион с=о NH Ware. Chem. Rev.. 46. 403-470 (1950)· Freter et al.. Justus Liebias Ann. Chem.. 607. 174-184 (1957).
1,2-пиразолидин-З· он NH СН, Japanese Pat. 1.056.161: J.O.C.. 40. 3510 (1975); Ora Svnth . 48. 8 (1968).
1.2-тиазолидин- 1.1.З-трион so, СН, Rasmussen, et al.. Chem Reviews. 76. 389 (1976).
1.2-тиазолидин-Зон 11 ' S СН, Luettrinqhaus et al.. Justus Liebias Annal Chem.. 679. 123-135 (-1964)' > Ibid. Anoew. Chem . 76. 51 (1964)
* Атомът в пръстена е sp2 хибридизиран.
IAEA 141 ξΑ 2 б-ЧЛЕННИ ХЕТЕРОЦИКЛИ
IV (Y=-F-G-K-)
наименование ntcmpaxugpo1,2-оксачин-Зон F ен, G ен, К о литературна справка Khomutov et al.. Bull. Acad Sci. USSR Div. Chem. Sci.. 1006-1008 (196?) Nally et al.. Tel Lett. 26. 4107. (1985).
пкчпрамн||Ч>1,3-окса «нн-4- он ен, 0 ен,* Kalyuskii et al. J Ora. Chem.. 25. (10), 1989-1991 (1989); Linde et al.. Arzneim. Forsch., 28. 937-939 (1978) |
lucnip.iMHipo1,3 оке.» «ин· 2.4-<|<1он ен, 0 с=о Back et al.. Tet. Lett.. 2651-4 (1977). [
морфолин-3-он I о ен, ен, U.S. 3.092.630; Australian Patent I 9,063,019; Tuiyaganov et al.. 1 J.O.C.U.S.S.R . (Ena Tran) 6. 1311- 1 1314 (1970); J A C S . 58. 2338 I (1936). 1
морфолин-3.5- рион о ен, 0=0 Hadlev. et al.. Tet. Lett. 24(11. 91 | (1983). 1
2.3-guxugpo-l,4оксазин-3-он о ен’ ен’ Vliet et al.. Tetrahedron. 41(10). 2007- II 2014 (1985).
mcmpaxugpo- ен, S ен, Krus et at.. Zh.Ora.Khim.. 24(8). 1576 (1988); Berqmann et al. Reel Trav. Chim. Pavs-Bas . 78. 327-330 (1959»
1,3-шиазин-4-он Naaakura et al.. Heterocycles. 3. 453 (1975).
mempaxugpo- 1.3-тиазин-2,4дион ен, S 0=0 Hendry et al.. JACS. 80. 973 (1958); Sohda et al.. Chem. Pharm. Bull.. 30. | 3563 (1982): U.S. 4.352.929. |
тстрахидро- 1,2-тиазин-З-он ен, ен, S Kharasch, J.Q.Q., £8. 1901-1902 I (1963). |
тиоморфЬлНй- 3-он тиоморфолин3,5-дион Й______________________ S ен, ен, Davies. J. Chem. Soc.. 117. 298-306 | (1920). j
S ен, 0=0 Schulze. Zeitschrift Fur Chem.. 182 I (1866): Wolfe et al.. J O.C.. 35. 3600-7 П (1970). j
2,3-дихидро-1,4- типзин-З-он S ен' ен’ Hoio et al.. Synthesis. 272 (1979): | Masuda et al.. Tet Lett. 32(6) 1195 (1991). |
хексахидро-1.2диазин-3-он ен, ен, NH Hwana et al.. Heterocycles. 36(2) 2»9 I (1993); Taylor et al.. J.Q ¢.. 52. 410/ 1 (1987). |
4.5-дихидро-2Н пиридазнн-З-он ен, сн‘ Ν' Reichett et al.. Synthesis. 9. 786-787 (1984); Amorosa. Ann Chim. (Rome). 4§. 322-329 (1959)
хексахидро-1.3диазин-4-он »———- ен, NH ен, Yamamoto et al. Synthesis. 6 686 1985; Skaric et al.. Croat Chem. Acta . 38. 1-4 (1966). J
* Атомът в пръстена е sp2 хибридизиран.
xekcaxugpo-1.3gu<T3iiH-2,4-gti<)H CH, NH C=O Yamamoto et al.. Synthesis. 6. 686. 1985: Zee-Chena et al.. J Ora. Chem . 26. 1877 (1961); Beckwith et al.. J. Chem. Soc.. C. 2756 (1968).
пиперазнн-2-он NH CH, CH, E.P. 264.261: J.A.C.S.. 51. 3074 (1929): Rees. J. Het. Chem.. 24. 1297 (1987); US 3.037,023.
пиперазин-2.6- <|11ОН NH CH, C=O J A C.S . 51. 3074 <19291: US 3.037,023.
nicmpaxiigpol'3.4-muagua3UH5-он S CH, NH Japanese Pat 3.083.972 (1991); Matsubara et al.. Chem Pharm.Bull.. 32(4), 1590 (1984)
5,6-guxugpo- 1,3.4-niuaguajuH 5-oil S CH' n Matsubara et al. Chem Pharm.Bull.. 32(4) 1590 (1984).
1.3.4okcaguaniH-5-οιι 0 CH, NH Bennouna. et al.. J. Hetero Chem. 16. 161 (1979).
5,6-quxuqpo- 1.2.4- okcagiianiH-5-он 0 n CH’ Japanese Pat. 3.148.267.
mcmpaxuqpo- 1,2.4- okcagiia ηΊιι-5-он 0 NH «4 X o Japanese Pat. 3.148.267.
1.2.4-miia nin-5on NH NH CH, Anderson et al. Tet.. 39. 3419 (1983): Schulz et al.. Chem Ber . 122 1983 (1989).
mcmpaxuqpo- 1.2.4- okcagua tun-5-oti O NH CH, Hussein. Hetercvcles. 26. 163 <19871
5.6-guxiigpo- 1.2.4- okcagu.i iuii-5-он ,. , — 0 Ν' CH' Hussein. Hetercvcles. 26. 163 <19871
Ϊ.2.4оксадиазин-3.5quoii O NH c=o Raiaaopalan et al. J C S. Chem Commun.. 167 (1970).
1,2.4-тиазин-6- OH NH CH, NH Anderson et al.. Tetrahedron. 39(20) 3419 (1983); Schulz et al.. Chem Ber.. 122. 1983 (1989).
* Атомът в пръстена е sp2 хибридизиран.
ТАБЛИЦА 3
7-ЧЛЕНПИ ХЕТЕРОЦИКЛИ
IV (Y=-L-M-P-Q-)
наименование L M P Q литературна enpaBka
хексахидро- 1.2-окса icnuH3-он. CH, CH, CH, 0 Amiaikv et al.. Synthesis. 5. 42fi428, (1982).
хсксахидро- 1.3-окса зепин4-он CH, CH, o «4 X o Bergmann et al.. Reel. Trav. Chim. Pavs-Bas.. 78. 327-330 (1959).
хскеахидро- 1.4-оксазепин3-он 1 0 CH, CH, CH, Brown et al.. J. Chem Soc.. Perkin Trans.. 1. 557 (1987V Fartoerow et al. Zh. Obshch Khim,. 25. 133-135 (1955), Grouiller et al.. J Heterocvcl Chem., 13, 853-859 (1976).
хсксахидро- 1.4- оксазепин- 3.5- дноп 0 CH, CH, C=o See Detailed Descnption
2.3.5.6mcnipaxugpoJ.4-okc;ncnuH5.7-<iuoh |ί c=o o CH, CH, Brown et al. Synth Commun . 18. 1801 (1988)
xckcaxiigpoкДчткгл лепи»· 5-on X o o CH, CH, Farberow et al. Zh. Obshch | Khim,· 25. 133-135 (1955). Ka»o » е? a/, Chem Ph пш тм,L
xekcaxugpo- 1.3- оксазепин- 2.4- guon CH, · CH, 0 J c=o See Detailed Description . ,
xekcaxugpo1,2-пшазспин3-он CH, CH, CH, s Black. J. Chem. Soc. C. 17081710 (1966): Can J. Chem . 49. 2612-2616 (1971). J. Ora. Chem . 46. 7. 1239-1243 (1981)· and J Ora Chem.. 25. 19531956 (1960); DE 1,195,317.
xekcaxugpo- 1.4-тиазепин- 3-он s CH, CH, CH, Hill et al. JACS. 95(9). 29232927 (1973).
2.3.4.5mcmpaxtigpo1,4-тиазспинЗ-он s CH' CH' CH, Defoin et al.. Helv Chim.Acta.. 68. 1998 (1985)
xekcaxugpo- 1.4- тиазепин- 3.5- guon s CH, CH, c=o See Detailed Description.
xekcaxugpo- 1.4- тиазспин- 3.5- guon CH, s CH, c=o See Detailed Descriplion.
2,3.6.7mcmpaxugpo1.4-mnaicnuii- 5-on сн, s CH, CH, Jakob et al.. Ber Deutsch Chem Ges.. g§. 88 (1963)
6,7-guxugpo- 1.4-тиазспин- 5-oit CH, s CH' CH’ Yamamoto et al. Ana Chem Int Ed Enal. 25(7). 63S (19R6)
xckcaxiHipo· 1.3- miia icnuii- 2.4- gnon o I CH, s c=o Hanefield el al. Liebias Ann. Chem . 4. 337-344 (1992).
Лпюмьт В пръстена е sp2 xuGpuginupan.
Ixekcaxugpo-1,2диазепин-3О11 ” ' СН, СН, сн, N Ruties et al.. Tetrahedron Lett.. 32. 45. 6629-6632 (1991); and Fritschi et al.. Helv. Chem. Acta.. 74. 8. 2024-2034 (1991).
хек са хидро-1,3диазепин2,4-дион СН, СН, ΝΗ С=О Breckenridge. J.Chem. Res.. Miniprint, 6, 166 (1982); Gunawardane. Indian J. Chem. Sect A. £7, 5, 380-386 (1988).
хекса хидро-1,4диазепин-2- оп NH СН, сн, Of X о U.S. 4.814.443; Poppelsdorf et al.. J. Ora Chem.. 26. 131-134 (1961); Ziealer et al.. J. Med. Chem.. 33. 1. 142-146 (1990)
хексахидро-1,4диазспин-5011 11______________г СН, NH СН, сн, Crombie et al. J Chem.Soc. ChemCommun.. 959 11983)- Groves et al. J A C S.. 106(31 630 (1984)
хексахидро-1,4диазепии5,7-дион С=0 N СН, сн, KaDDe et al.. Anaew Chem. Int Ed. Enql. 13. 491 (1974V Bonsignore et al.. Heterocycles. 26(6), 1619 (1987).
xekcaxuqpo- 13,5тиадиазепин2,6-дпоп S С=0 ΝΗ сн, Vass. Synthesis. 10. 817 (1986)
43,6,7mempaxuqpo1,3.5тиадиазепин-бон
S СН’ Ν’ сн, Vass et al.. Synthesis. 10. 817 (1986).
2,33,6mempaxuqpo1,2,4тиазепин-3,5дион СН’ Ν’ ΝΗ с=о Hasnaoui et al. Rec Trav. Chim. P -Bas. 99. 301 (1980)
• Атомът В пръстена е sp2 хибридизиран.
Съединения с формула IV, в които Y е -L-MP-Q-, a L е сяра или кислород, М и Р са -СН2- и Q е (С=О)-, могат да се получат съгласно следващия метод. Посоченото съединение с формула IV, дадено по-долу,
IV (Y= L-M-P-Q-), L е сяра или кислород, M=P=-CH2-,Q = -(C = O)-, където L е сяра или кислород, се получава посредством взаимодействие на анхидрид с формула
XXXI в която L е сяра или кислород, с амин с формула R’NHj съгласно метода, даден от Meyers (JOC, 54 (17) 4243 (1989)), Fickensher (Arch. Pharm., 307, 420 (1976)), или от Cole et al., (J.Mrd. Chem., 13,565 (1970)).
Анхидридът c формула XXXI може да се получи при взаимодействие на диацид с формула
со2н
XXX в която L е сяра или кислород, с оцетен анхидрид, съгласно метода, описан от Vogel’s Jextbook of Practical Organic Chemistry,499-501 (4“1 Ed., Longman House, London UK, 1970).
Съединението c формула XXX е лесно достъпно от търговската мрежа или може да се получи съгласно метода на Woodward и Eastman, J.A.C.S., 68,2229(1946).
Съединения с формула IV, в която Y е -L-MP-Q-, a L и М са въглерод, Р е кислород, Q е -(С=О)-, могат да се получават съгласно следващия метод. Посоченото съединение с формула IV, дадено подолу,
IV (Y= L-M-P-Q-), L=М=СН2, Р=кислород, Q—(С=О)-, се получава от съединението с формула
XXXIV съгласно метода, описан от Back et al., Tet. lett., 2651-2654 (1977). Съединението c формула XXXIV може да се получи съгласно метода на Ksander, et al., JOC, 42, (7), 1180-1185 (1977).
Съединения c формула IV, в която R3 е водород (съединения с формула IVA), могат да бъдат алкилирапи до съответните съединения, в които R3 не е водород, като се използват стандартни технологии, достъпни в тази област на техниката, например, посредством (а) генериране на аниона на желаното съединение с формула IV А, като се използва система от силна основа/полярен разтворител, като NaH/THF, MaH/DMF или п-бутиллитий/THF (пbuLi/THF), при температура от около -30°С до температура, близка до кипене на разтворителя под обратен хладник, в продължение па от около 5 min до около 24 h, и (Ь) действие върху аниона с алкилиращо средство с формула R3 L’, където L’e напускаща група като хлор, бром, йод или мезилат. Този метод е показан по-долу.
О О
IV A IVB (R3=H) (R3'iee=H)
Показаните по-горе превръщания на съединения с формула IV А в тези с формула IVB могат също така да се осъществят, като се използва фазов трансфер при каталитнчни условия, както е описано от Jakanata et al., Heterocycles, 1979,12(11), pp1449-1451.
Съединения с формула IVB, в която R3 е арил или хетероарил, могат да се получат от съединения с формула IVA при взаимодействие с арилен, или хетероарилен реактив с формула R3L’, където L’e напускаща група като хлор, бром или йод, в присъствие на катализатор, като мед(О) или мед (I) (например мед, мед -бронз или меден бромид) и основа, като натриев хидрид, калиев карбонат или натриев карбонат. Реакцията може да протече чисто или в полярен разтворител, такъв като диметил формамид или диметил сулфоксид. Реакцията, разглеждана като улманова кондензация, е описана от Yamamoto & Kurata, Chem.andlndustry, 737-738 (1981).
Съединенията с формула R'H, използвани при получаването на междинни съединения с формула II, са лесно достъпни или могат да се получат, като се използват стандартни методи на органичния синтез, познати в тази област на техниката, и адаптирани от технологичните процеси, описани в химическата литература. Например получаването на съединения с формула R'H, в които R1 е G1, може да се осъществи, като се използва следващата реакционна последователност, като се излиза от достъпния от търговската мрежа N-трет.-бутоксикарбонил пиперазин (VI):
Алкилирането на съединенията с формула VI със съединения с формула R6L’, където L’e напускаща група, и е дефинирана така, както е дефиниран Q по-горе, a R6 е (С,-С6 алкил, арил (С,-С4)алкил, където арилният, остатък е фенил; или нафтил, или хетероарил -(CH2)q-, където q е нула, едно, две, три или четири, и хетероаридната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил. бензизоксазолил и бензизотиазолил, в присъствие на свързващо киселината средство (например натриев бикарбонат, калиев бикарбонат (К2НСО,), натриев карбонат или калиев карбонат (K/JCO/), в полярен разтворител, като ацетон, при температура от около 10°С до температура около температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, води до получаването на междинното съединение с формула VII.
Отнемането на трет.-бутокси карбонилната група може да се осъществи, като се използват ацидиращи условия, например, НВг в оцетна киселина, или трифлуорооцетна киселина, до пълното протичане на реакцията.
Съединенията с формула II, в която R1 е тетрахидро-пиридин, или пиперидин (например съединения с формула G2), a R2 е водород, могат да се получат от 2-бромбензалдехид с формула III, много от които са лесно достъпни от търговската мрежа, както е изобразено на схема 2. От схема 2 се вижда, че съединението с формула III най-напред се конвертира В защитен алдехид с формула XIV, където Р представлява цялата част от защитения алдехид, или кетон, като се използват методи, добре познати в областта на техниката. Например 1,3-диоксалановото производно на алдехида може да се получи съгласно метода, описан от J. Е. Cole et al., J.Chem. Soc., 244 (1962), като разтвор на алдехид с формула III и 1.3-пропандиол в безводен бензен се нагрява под обратен хладник с каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина. Когато R2 от формула III не е водород, кетонът може да бъде защитен, като се използва подходяща защитна група. Подходяща защитна група може да се избере измежду много такива групи, в зависимост от наличието и от природата на заместителя X. Примери за подходящи защитни групи могат да се намерят в Т. W.Green and Р. Wuts, Protecying Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2 nd Editin, New York, 1991. Най-предпочитаните защитни групи са тези, които са устойчиви на каталитично хидрогениране (например 1,3-диоксолан), и които поради това могат да позволят следваща редукция, ако това е необходимо, на двойната Връзка въглерод-въглерод на тетрахидро-пиридините с формула XVIA.
На съединенията с формула XIV може да се действа с винилстанани с формула
ВОС
SnfCH^
XV например 1-ВОС-4-триметилстанил-1,2,5,6тетрахидропиридин (където ВОС означава трет.-бутоксикзрбонил), в присъствие на катализатор, за да се образува съответното съединение с формула XVLA. Паладият е предпочитаният катализатор (нап ример, ((C6H5)3P)4Pd,- или Pd2(dba)3), където dba означава дибензилиден ацетон. Подходящите разтворители за по-горе посочената реакция включват чисто протичане, ацетонитрил, диметил-формамид, №метил-2-пиролидинон, за предпочитане диметал-формамид. Тази реакция протича добре при температура от около 20°С до около 160°С, за предпочитане в границите от около 60°С до около 1 ЗО°С. Реакцията може да се осъществи, както е описано в “Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides” in Organic Reactions, 27, 345-390, (W.G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1982).
Съединенията c формула XVIA могат да се конвертират в съединения с формула II, в които R1 е тетрахндропирмдин, като се отнеме защитната група на алдехида, или кетона. Защитната група на алдехида, или кетона, Р. може да се конвертира в незащитен алдехид, или кетон, с формула -С(=О) R2, като се използват една или няколко от технологиите, описани в Green, например, разбъркване на разтвора на съединението с формула XVI в THF и 5% солна киселина при стайна температура в продължение на 20 h.
Ллтернативно, съединенията с формула XVIA могат да се конвертират в съединения с формула II, в които R1 е пиперидин (G2), чрез каталитачно хидрогениране на съединенията с формула XVIA, от предшестващия параграф, като се използват стандартни методи, известни в областта на техниката, като обикновено се използва паладий върху активен въглен като катализатор, за получаване на съответните съединения с формула XVIB. Тази реакция протича типично в инертен разтворител, такъв като етанол, или етил ацетат, или със или без protic acid, като оцетна киселина, или солна киселина (НС1). Предпочита се оцетната киселина. Защитната група на G2 (например ВОС) може да се отнеме, като се използват една или няколко от технологиите, описани в Green, цитиран по-горе например, разбъркване на съединението с формула XVI в етил ацетат и 3 моларна солна киселина при стайна температура в продължение на 30 min. Защитната група на алдехида, или кетона, Р може да се конвертира в незащитен алдехид, или както е описано по-горе.
На съединенията с формула XIV от реакционната схема 2 може също така да се действа с алкилитиеви реактиви, например, n-бутилитий, сек,бутиллитий, или трет,- бутиллитии, за предпочитане п-бутиллитий, в инертен разтворител, както е показано в схема 3, за получаването на междинен ли тиев анион с формула XVII. Подходящите разтворители за тази реакция включват, например, етер или тетрахидрофуран, за предпочитане тетрахидрофуран. Реакционните температури са в границите 5 от около -110°С до около 0°С. Междинните литиеви аниони с формула XVII след това могат допълнително да взаимодействат с подходящ електрофил, изборът на който зависи от природата на заместителя. Подходящите елекгрофили, които могат да се Ю използват за получаването на съединения с формула П в които R1 е G2, включват, например, карбонилни производни, или алкилиращи средства (например, l-BOC-4-пиперидон). В случаите, когато се използва алдехид, или кетон като електрофил, хид15 роксилната група може да се отнеме от междинното съединение с формула XVIII, както е показано по-долу, с цел да се получи съответното съединение с формула II.
2 (R = G2)
Този етап може да се осъществи с някои от стандартните методи, познати в областта на техниката. Например, тиокарбонилно производно, като ксантат, може да се получи и да се отстрани посредством методи на свободни радикали, два от които са познати в тази област на техниката. Алтернативно, хидроксилната група може да се отстрани, посредством редукция с хидриден източник, какьв4θ то е триетилсилан в кисели условия, като се използва, например, три-флуорооцетна киселина или борен трифлуорид. Редукцията може да се осъществи чиста или в разтворител, като например метален хлорид. Следваща алтернатива е, като най-нап45 ред се конвертира хидроксилната група до подходяща напускаща група, каквато е тозилат или хлорид, като се използват стандартни методи, позната в областта на техниката, и след това да се отстранява напускащата група с нуклеофилен хидрид, като нап50 ример литиево алуминиев хидрид. Последната ре акция протича типично в инертен разтворител, какъвто е, например, етер, или тетрахидрофуран.
Също така може да се използва редуциращо средство за редукционно отстраняване на бензиловия заместител. Подходящите редуциращи средства включват, например, реней никел в етанол и натрий, или литий в течен амоняк. При друг алтернативен метод за отстраняване на хидроксилната група най-напред трябва да се дехидрира алкохола с формула XVII до олефин с формула XVIA (виж схема 2) с реактив като Burgess сол (J.Org Chem., 38,26 (1973)) и след това да се хидрогенира каталитично двойната връзка при стандартни условия с катализатор, като например паладий върху активен въглен. Алкохолът може, също така, да се дехидрира до олефин посредством взаимодействие с киселини, като например р-толуенсулфонова киселина.
Съединения с формула II, в които R1 е пиперидин G2, R6 е водород, могат да се конвертират в съответните съединения с формула II, в които R1 е пиперидин G2, a R6 е различен от водород, като им се действа със съединения с формула R6L’, както е показано по-горе на схема 1, за получаването на съединения с формула VII.
Ако не се посочва друго, налягането при всяка една от горните реакции не е критично. Обикновено реакциите, които се провеждат при налягане от около една до около три атмосфери, за предпочитане при атмосферно налягане (около една атмосфера).
Съединения с формула I, които в природата са основни, са в състояние да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да са фармацевтично приемливи за приложение върху животни, често е желателно в практиката първоначално да се изолира съединение с формула I от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол, и след това да се конвертира последното в съединение на свободната основа. Като му се действува с алкален реактив, и следващо конвертиране на съединението на свободната основа до фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол. Киселите присъединителни соли на основни съединения съгласно настоящето изобретение се получават лесно. Като на основното съединение се действува с по същество еквивалентно количество от избраната минерална, или органична киселина в среда на воден разтворител, или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол, или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използват за получава нето на фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли на основни съединения съгласно настоящето изобретение, са тези, които образуват нетоксични висели присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, каквито са хидрохлориден, хидробромиден, хидройодиден, нитратен, сулфатен, или бисулфаген, или кисел фосфатен, ацетатен, лактатен цитратен, или кисел цитратен. тартаратен, или битартаратен, сукцинатен, малеатен. фумартен. глюконатен, захаратен, бензоатен. метансулфонатен и памоатен [т.т. 1,1 -метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)] соли.
Тези съединения с формула I, които в природата също са кисели, например, в които R3 включва СООН, или тетразолна част, са в състояние да образуват основни соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват соли на алкалните метали и на алкалоземните метали и по-специално, соли на натрия и на калия. Всичките тези соли се получават, като се използват конвенционални технологии. Химическите основи, които се използват като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи основни соли съгласно настоящето изобретение, са тези, които образуват нетоксични основни соли с изброените по-горе тук киселинни съединения с формула I. Тези нетоксични основни соли включват тези соли, които са производни на такива фармацевтично приемливи катиони като натриев, калиев калциев и магнезиев и т.н. Тези соли могат да се получат, като на съответните киселинни съединения се действува с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи катиони, и след това полученият разтвор се изпарява до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно, те могат да бъдат получени също така, като се смесят заедно разтвори на киселинните съединения в ниши алканоли и алкоксида на желания алкален метал, и след това полученият разтвор се изпарява до сухо по същия начин, както преди това. И в двата случая за предпочитане е да се използват стехиометричните количества на реактивите, с цел да се гарантира пълно протичане на реакцията и максимален добив на получения продукт.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли (тук по-нататък също така се назовават, общо като “активните съединения”) са полезни психо-терапевтици и са мощни агонисти и/или антагонисти на рецепторите на серотонин 1А (5-НТ|А) и/или на серотонин 1A (5-HT1D)). Активните съединения са полезни при лечение на хипер тония, депресия, общо безпокойство, фобии (например агорафобия, социална фобия и обикновена фобия), посттравматичен стресов синдром, смущение на личността, сексуални дисфункции (например преждевременна еякулация), хранителни разстройства (например неврогенна анорексия и неврогенна булимия) общо затлъстяване, зависимост от химикали (например пристрастявания към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитол, никотин и бензодиазепини), главоболие, мигрена, болка, болест на Алцхаймер, маниакално-натрапчиви разстройства паника, разстройства на паметта (например деменция, амнезия и свързани с възрастта отклонения (ARCD)), болест на Паркинсон (например деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, невролептичио-индуциран паркинсонизъм и късни разстройства в координацията), ендокрини смущения (например, хиперпролактинсмия), спазми на кръвоносните съдове (по-специално в церебралната съдова система), церебрална атаксия смущения в гастро-интестиналния тракт (включително промяна на мотилитета и на секретирането), негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, незадържане, причинено от стрес, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване (например, карцином на малките клетки на белите дробове), хронична пароксизмална хемикрания и главоболие (свързано със съдови смущения).
Афинитетът на съединенията съгласно настоящето изобретение към различните рецептори на серотонин-1 може да се определи, като се използват стандартни изследвания на свързване с радиоактивни лиганди, както е описано в литературата. Афинитетът към 5-НТ|А може да се измери, като се използва методът на Hoyer et al. (Brain Res., 376,85 (1986)). Афинитетът към 5-HT1D може да се измери, като се използва методът Heuring and Peroutka (J.Neurosci„ 7,894 (1987)).
Активността in vitro на съединенията съгласно настоящето изобретение към мястото за свързване на 5-HTid може да се определи съгласно следващия метод. Говежда кодилна тъкан се хомогенизира и се суспендира в 20 обема от буфер, съдържащ 50 тМ Т1П8«хидрохлорид (трис[хидроксиметил] аминометанхидрохлорид) при pH 7,7.След това хомогенатьт се центрофугира на 45.000G в продължение на 10 min. След това супернатантата се изхвърля и получената утайка се суспендира отново в приблизително 50 тМ ‘ТШБ^хидрохлорид (трие [хидроксиметил] аминометан хидрохлорид) буфер при pH 7,7. След това тази суспензия предварително се инкубира в продължение на 15 min при 37°С, след което суспензията се центрофугира отново на 45,000 G в продължение на 10 min, и супернатантата се изхвърля. Получената утайка (приблизително 1 g) се суспендира отново в 150 ml буфер на 15 тМ TRIS хидрохлорид (трис[хидроксиметил] аминометан хидрохлорид), съдържащ 0.01 процента аскорбинова киселина с трайно pH 7,7 и съдържание също така на 10 μΜ паргилин и 4 тМ калциев хлорид (СаС12). Суспензията се съхранява в лед най-малко 30 min преди използване.
След това инхибиторът, контролата и вехикулумът се инкубират съгласно следния метод. Към разтвор на 50 μΐ от 20 процентен диметилсулфоксид (DMSO)/80 процента дестилирана вода се прибавят 200 μΐ tritiated 5-хидрокситриптимин (2 пМ) в буфер от 50 mM TRIS’ximpoxnopHH, съдържащ 0.01 процента аскорбинова киселина с крайно pH 7,7 и съдържание също така на 10 μΜ паргилин и 4 тМ калциев хлорид, плюс 100 пМ 8-хидрокси-ОРАТ (дипропиламинотетралин) и 100 пМ мезулергин. Към тази смес се прибавят 750 μΐ говежда кодилна тъкан и получената суспензия се разклаща на Vortexапарат, за да се гарантира хомогенизирането на суспензията. След това суспензията се инкубира във водна баня при разбъркване в продължение на 30 min при 25°С. След пълното завършване на инкубирането, суспензията се филтрува, като се използват филтри от стъклени влакна (например Whatman GF/ B-filters™).Cnefl това утайката се промива три пъти с 4 ml буфер от 50 тМ ТИ18«хидрохлорид, с pH 7,7. След това утайката се поставя в сцинтилационн юовета с 5 ml сцинтилационна течност (aquasol 2 ™) и се поставя в продължение на една нощ. Процентът на инхибиране може да се изчисли за всяка доза от съединението. След това от стойностите на процентното инхибиране може да се изчисли стойността на 1С»·
Активността на съединенията съгласно настоящето изобретение спрямо 5-НТ|А способност на свързване може да се определи съгласно следния метод. Тъкан от мозъчната кора на плъх се хомогенизира и се разделя на партиди от проби от по 1 g и се разреждат с 10 обема 0.32 М разтвор на захароза. След това суспензията се центрофугира на 900 G в продължение на 10 min и супернатантата се центрофугира отново на 70.000 G в продължение на 15 min. Супернатантата се изхвърля и утайката се суспендира отново в 10 обема 15 mM TRIS’ximpo26 хлорид при pH 7,7. Суспензията се инкубира в продължение на 15 min при 37°С. След пълното завършване на предварителното инкубиране суспензията се центрофугира отново на 70,000 G в продължение на 15 min и супернатантата се изхвърля. Получената тьканна утайка се суспендира отново в буфер на 50 тМ ТКК*хидрохлорид с pH 7,7, съдържащ 4 тМ калциев хлорид и 0,01 % аскорбинова киселина. Тъканта се съхранява при -70°С, за да е готова за изследване.Тъканта може да се размрази непосредствено преди използването, да се разреди с 10 pm и да се съхранява в лед.
След това тъканта се инкубира съгласно следния метод. Петдесет микролитра от контролата, инхибитора, или вехикулума (1 процент DMSO трайна концентрация) се получават в различни дози. Към този разтвор се прибавят 200 pl DPAT с концентрация 1,5 тМ в буфер от 50 mM TRIS хидрохлорид с pH 7,7, съдържащ 4 тМ калциев хлорид и 0,01 процента аскорбинова киселина и паргилин. Към този разтвор се прибавят 750 pl тьканна проба и получената суспензия се разклаща на Vortex-апарат, за да се гарантира хомогенизирането на суспензията. След това суспензията се инкубира във водна баня при разбъркване в продължение на 30 min при 37°С. След това разтворът се филтрува, промива се два пъти с 4 ml буфер от 10 mM TRIS*xnapoхлорид, с pH 7.5, съдържащ 154 тМ калциев хлорид. Процентът на инхиоиране се изчислява за всяка доза от съединението, от контролата и от вехикулума. Стойностите на 1С50 се изчисляват от стойностите на процентното инхибиране.
Съединенията с формула I съгласно настоящето изобретение, описани в следващите примери, са изследвани за афинитет към 5-НТ1А и 5-HT1D, като са използвани по-горе посочените методи. Всички такива съединения съгласно настоящето изобретение, които са изследвани, показват стойност за 1СМ по-ниска от 0,60 μΜ афинитет към 5-НТю и стойност за 1С50 по-ниска от 0,60 рМ афинитет към 5-НТ1А.
Агонистичните и антагонистичните активности на съединенията съгласно настоящето изобретение спрямо рецептори на 5-НТ|А и 5-НТ|В може да определи, като се използва единична концентрация на насищане съгласно следващия метод. Мъжки морски свинчета от линията Hartley се обезглавяват, и рецептори на 5-НТ1А се изрязват от хипокампуса, като в същото време рецептори на 5-НТ|А се получават посредством разрязване на 350 тМ с нож на McIlwain за рязане на тъкан и изрязване на substantia nigra от подходящите срезове. Отделните тъкани се хомогенизират в 5 тМ буфер HEPES, съдържащ 1 тМ EGTA (pH 7.5), като се използва хомогенизатор от вида hand-held glass-Teflon® homogenizer и се центрофугират на 35.000 х g, в продължение на 10 min при 4°С. Утайките се суспендират отново в 100 тМ буфер HEPES, съдържащ 1 тМ EGTA (pH 7,5), до крайна концентрация на протеин 20 mg (хипокампус) или 5 mg (субстанция нигра) на протеин в епруветка. Прибавят се следващите продукти, така че реакционната смес във всяка епруветка да съдържа 2,0 mM MgCl2.0,5 тМ АТР. 1.0 тМ сАМР, 0.5 тМ IBMX, 10 тМ фосфокреатин, 0,31 mg/ml крсатин фосфокиназа, 100 рМ GTP и 0,5-1 микрокюри [32р]-АТР (30 Ci/mmol: MEG-003New England Nuclear). Инкубирането се инициира посредством прибавянето на тъкан в силикононови микроцентрофужни епруветки (по три екземпляра) при 30°С, в продължение на 15 min. Всяка епруветка получава по 20 pl тъкан, 10 pl лекарство, или буфер (при крайна концентрация 10Х), 10 pl 32 пМ агонист, или буфер (до крайна концентрация 10Х), 20 pl forscolin(3 М крайна концентрация) и 40 pl от предхождащата реакционна смес. Инкубирането завършва посредством прибавянето на 100 pl 2% SDS, 1,3 тМ сАМР, 45 тМ разтвор на АТР,съдържащ 40,000 dmp [3Н]-сАМР (30 Ci/mmol: NET275-New England Nuclear) за контролиране на възстановяването на сАМР от колоните. Разделянето на [32Р]-АТР и 32Р]-сАМР се осъществява, като се използва методът на Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974.58,541-548. Радиоактивността се определя количествено посредством отчитане на сцинтилационната течност. Максимално инхибиране се определя чрез 10 рМ (R)-8-OH-DPAT за рецептори на 5-НТ|а и 320 пМ 5-НТ за рецептори на 5-НТ( в След това процентните инхибирания от съединенията на изследването се изчисляват по отношение на ефекта на инхибиране на (R)-8-OH-DPAT за рецептори на 5-НТ1А, или на 5-НТ за рецептори на 5-НТ|в. Обраната промяна на индуцираното с агонист инхибиране на стимулирана от форсколин аденилат циклазна активност се изчислява по отношение на ефекта на 32 пМ агонист.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се изследват за активност in vivo за антагонизъм на индуцирана от агонист на 5-5-НТ1В хипотермия в морски свинчета съгласно следващия метод.
Мъжки морски свинчета от линията Hartley от Charles River, тежащи 250-275 g при доставянето им и 300-600 g при изследването, служат като обекти на експеримента. Морските свинчета се поставят в стандартни лабораторни условия на светлинна програма от 7 h сутрин до 7 h вечер в продължение най-малко седем дни преди експеримента. Храна и вода са на разположение ad libitum по Време на експеримента.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат под формата на разтвори при обем от 1 ml/kg. Вехикулумът, които се използва варира в зависимост от разтворимостта на съединението. Съединенията, които се изследват, се прилагат характерно или шестдесет минути орално (р.о.), или 0 минути подкожно (s.c.) преди агониста на 5-НТ|в, какъвто е [3-(1-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол-ил]- (З-нитропиридин-З-ил)-амин, който може да бъде получен, както е описано в РСТ публикация WO 1993/011106, публикувана на 10 юни, 1993 г., който е прилаган при доза от 5.6 mg/ kg, s.c. Преди първото отчитане на температурата всяко морско свинче се поставя в чиста пластмасова кутия за обувки, съдържаща дървен талаш и за под метална решетка, и се оставя да се аклиматизира към околната среда в продължение на 30 min. След това животните се връщат към същата кутия за обувки след всяко отчитане на температурата. Преди всяко измерване на температурата всяко животно се държи здраво с едната ръка в продължение на период от 30 s. За измерване на температурата се използва диуитален термометър с малка животинска сонда. Сондата се поставя в полумек найлон с епоксиден накрайник. Температурната сонда се вкарва 6 cm в ректума и се държи там в продължение на 30 s, или докато се получи стабилно отчитане. След това температурата се записва.
При р. о. скрининг експерименти, отчитането на “предлекарствената” основна температура се прави на -90 min, изследваното съединение се дава на -60 min и се прави допълнително отчитане на -30 min, след това се прилага агониста на 5-НТ|В на 0 min, и температурата се отчита 30,60.120 и 240 min по-късно.
При подкожни скрининг експерименти, отчитането на “предлекарствената” основна температура се прави на -30 min. Изследваното съединение и агониститс на 5-НТ|О се дават заедно и температурата се отчита 30,60,120 и 240 min по-късно.
Данните се анализират по два различни аналитични начина с повторни измервания в NewmanKeuls pfst hoc analysis.
Активните съединения съгласно изобрете нието могат да оценят като антимигренозни средства посредством изследване степента, в която те наподобяват суматриптан при контракция на ивица от изолирана от куче вена сафена [Р. Р. А. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol, 94,118(1988)]. Този ефект може да се блокира посредством метиотепин, известен антагонист на серотонина. Суматриптанът е известен като полезен при лечението на мигрена и продуцира селективно повишаване на устойчивостта на каротидните кръвоносни съдове при анестезирано куче фармакологичната основа на ефикасността на суматриптана се разглежда от W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol.,, 96.83 (1989).
Активността на агонист на 5-HTj може да се определи посредством изследвания in vitro за свързвано на рецептор, както е описано за рецептор на 55-НТ1а, като се използува мозъчната кора на плъх като източник на рецептор, и (3H)-8-OH-DPAT като радиоактивен лианд [D. Hoyer et al Eur. J.Pharm, 118, 13 (1985)] и както е описано за рецептор на 55-НТ1В), като се използува говежди кодил като източник на рецептор и (3Н) серотонин като радиоактивен лиганд [R.E. Heuring and S.J.Peroutca, J. Neuroscience, 7,894(1987)]. Всичките изследвани съединения показват в което и да е изследване 1 М, или по-ниска стойност за 1С50.
Съединенията с формула I могат успешно да се използуват съчетани заедно с едно или няколко терапевтични средства, например, различни антидепресанти, като трициклени антидепресанти (например амитриптилин. дотиепин доксепин тримипрамин, бутрипилин, кломипрамин, деитрамин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин. или протриштшлин), моноамин оксидазни инхибитоои (например изикарбоксазид, фенелзин, или транилциклопрамин), или инхибитори на повторното улавяне на 5-НТ (например флувоксамин, сергралин, флуоксетин, или пароксетин), и/или с антипаркисонни средства, като допаминегични антипаркинсонни средства (например леводопа, за предпочитане в комбинация с инхибитор на периферал декарбоксилаза, например бенсеразид, или карбидопа, или с агонист на допамин, например бромокриттшн, лизурид, или перголид). Разбира се, че настоящето изобретение обхваща използването на съединение с обща формула (I), или негова физиологично приемлива сол, или солват, комбинирани с едно, или с няколко терапевтични средства.
Съединенията с формула I и неговите фармацевтично приемливи соли, комбинирани с инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ (например флувоксамин, сертралин, флуоксетин или пароксетин), или негова фармацевтично приемлива сол, или полиморфна сол (комбинирането на съединение с формула I с инхибитор на повторното улавяме на 5-НТ тук се нарича “активната комбинация”), са полезни психотерапевтици и могат да се използват при лечението или за предотвратяването на заболявалия, чието лечение, или чието предотвратяване се улеснява посредством подпомагането на серотонергичната невротрансмисия (например хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, посттравматичен стресов синдром, смущение на личността, сексуални дисфункции, хранителни разстройства, общо затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болест на Алцхаймер, маниакално-натрапчиви разстройства, паника, разстройства на паметта (например, деменция, амнезия и свързани с възрастта увреждания на паметта), болест на Паркинсон (например, деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, невролептично-индуциран паркинсонизъм и късни разстройства в координацията), ендокринни смущения (например, хиперпролактинемия), спазми на кръвоносните съдове (по-специално в церебралната съдова система), цереберална атаксия, смущения в гастро-интестиналния тракт (включително промяна на мотилитета и на секретирането), хронична пароксизмална хемикрания и главоболие (свързано със съдови смущения).
Инхибиторите на повторното улавяне на (5НТ), за предпочитане сертралин, показват положителна активност срещу депресия; зависимост от химикали; безпокойства, включително паника, общо безпокойство, агорафобия, обикновени фобии, социална фобия, и посттравматични стресови смущения, маниакално-натрапчиви разстройства, смущение на личността и преждевременна еякулация при бозайници, включително при човек, дължаща се от части на способността им да блокират синаптозомалното улавяне на серотонина.
US патент 4536518 описва синтезата, фармацевтичен състав и използуването на серталин срещу депресия и поради това е включен изцяло за справка.
Активността на активната комбинация като депресанти и свързаните с това фармакологични свойства могат да се определят посредством методи от (1)-(4), дадени по-долу, които са описани в ое, В. and dl., Journal of Oharmacology and Experimental Therapeutics,226 (3), 686-700 (1983). По-специално, активността може да се определи, като се изследва (1) нейната способност да въздействува върху усилията на мишки да се измъкнат от резервоар за плуване (Porsolt mouse “behavior despair” test), (2) нейната способност да засили индуцирини от 5-хидрокситриптофан симптоми на поведение у мишки in vivo, (3) нейната способност да бъде антагонист на изтощената от серотонин активност на р-хлорамфетамин хидрохлорид в мозък на плъх in vivo, и (4) нейната способност да блокира повторното отнемане на серотонин, норпинефрин и допамин посредством синаптозомални клетки в мозък на плъх in vivo. Способността на активната комбинация да противодейства на резерпинова хипотермия при мишки in vivo може да се определи съгласно методите, описани в US 4 029731.
Съставите съгласно настоящето изобретение могат да се получат в лекарствени форми за приложение по конвенционален начин, като се използват един или повече фармацевтично приемливи носители. Така, активните съединения съгласно настоящето изобретение могат да се получат в лекарствени форми за орално, букално (в устната кухина), интраназално, парентерално (например, венозно, мускулно или подкожно), или ректално приложение, или във форма, подходяща за приложение посредством инхалиране или продухване.
Фармацевтичните състави за орално приложение могат да са под формата например на таблетки, или на капсули, приготвени чрез конвенционални начини с фармацевтично приемливи носители. Като свързващи средства (например предварително желатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон, или хидроксипропил метилцелулоза); пълнители (например лактоза, микрокриетална целулоза, или калциев “фосфат): мазилни средства (например магнезиев стеарат, талк, или силициев диоксид); дезинтегриращи средства (например, картофено нишесте, или натриев скорбелен гликолат); или омокрящн средства (например, натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да бъдат с покритие, като се използуват методи, добре познати в областта на техниката. Течните състави за орално приложение могат да са например под формата на разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да присъстват като сух продукт за смесване с вода, или с друг подходящ вехикулум преди използуване. Такива течни състави могат да се получат, като се използуват конвенционални начини, с фармацевтично приемливи добави, като суспендиращи средства (например, сироп сорбитол, метил целулоза или хидрогенирани годни за ядене мазнини); емул гиращи средства (например, лецитин или акация); неводни носители (например, бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол) и консервиращи средства (например, метилов или пропилов р-хидроксибензоати, или сорбинова киселина).
Съставите за приложение в устната кухина могат да се получат под формата на таблетки или бонбони, приготвени съгласно конвенционални начини.
Активните съединения съгласно изобретението могат да се получат като лекарствени форми за парентерално приложение посредством инжектиране, включващо използването на (конвенционални катетеризиращи техники или инфузии. Лекарствените форми за приложение като инжекции могат да се представят във форма за еднократно дозиране, например в ампули, или в контейнери за многократно дозираме, с предпазваща добавка. Съставите могат да са под формата на суспензии, разтвори, или емулсии в маслени, или йодни вехикулуми и могат да съдържат формулиращи средства, като например суспендиращи, стабилизиращи или диспергиращи средства. Алтернативно, активната съставна част може да бъде под формата на прах за възстановяване преди използуване, с подходящ носител, например стерилна безпирогенна вода.
Активните съединения съгласно изобретението могат да се приготвят като лекарствени форми в ректални състави за приложение, каквито са супозитории, или задържащи клизми например съдържащи конвенционални бази за супозитории, като какаово масло или други глицериди.
Активните съединения съгласно изобретението за приложение през носа или за приложение чрез инхалиране се доставят подходящо под формата на разтвори или суспензии в съдове с помпа за разпръскване, като се изцеждат или се изпомпват от пациента, или се представят под формата на аерозолен спрей в съд под налягане, или пулверизатор. Като се използува подходящ пропелент, например дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, въглероден диоксад или друг подходящ газ. Когато се използува аерозол под налягане, еднократната доза може да се определи, като се обезпечи клапан, който да доставя точно измерено количество. Съдовете под налягане или пулверизаторите могат да съдържат разтвор, или суспензия на активното съединение. Капсулите и патроните (приготвени от желатин, например) за използуване за инхалиране или за продухване, могат да се получат като форми за приложение, съ държащи прахообразна смес на съединението съгласно изобретението и на подходяща прахообразна база. Като лактоза или нишесте.
Предложената доза на активните съединения съгласно изобретението за орално, парентерално или приложение в устната кухина при хора на средна възраст за лечението на състояния, които могат да се отнесат към по-горе посочените (депресия) е от 0,1 до 200 mg активна съставна част за еднократна доза, която може да се приложи, например, от 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолните форми за приложение за лечение на заболяванията, посочени по-горе (например мигрена) при хора на средна възраст за предпочитане се регулират по такъв начин, че всяка отмерена доза, или “puf ’ на аерозола да съдържа от 200 g до 1000 g от съединения съгласно изобретението. Цялата дневна доза с аерозол трябва да бъде в границите от 100 g до 10 mg. Приложението може да бъде няколко пъти на ден, например 2, 3,4, или 8 пъти, като всеки път се дават по 1,2 или 3 дози.
Във връзка с използването на активно съединение съгласно изобретението с инхибитор на повторно улавяне на 5-НТ, за предпочитане серталин, при лечението на субекти, страдащи от някое от изброените по-горе заболявания, трябва да се отбележи, че тези съединения могат да се прилагат както самостоятелно, така и в комбинация с фармацевтично приемливи носители, по някой от начините, които са предварително посочени, и че такова приложение може да се осъществи и посредством еднократни, и посредством многократни дозирания. По-специално, активното комбиниране може да се прилага в многообразни различни форми на дозиране, т.е. те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки. Капсули, бонбони, пастили, твърди свещички, прахове, спрейове, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и други подобни. Такива носители включват твърди разтворители или пълнители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители, и така нататък. Освен това, някои орални фармацевтични лекарствени форми могат да са подходящо подсладени и/или с подобрен вкус, посредством различни средства от този вид, които обикновено се използуват за тези цели. Обикновено съединенията с формула I присъстват в такива форми за дозиране в концентрации в границите от около 0.5% до около 90% от теглото на целия състав, тоест, в количества, които са достатъчни да предос тавят желаното еднократно дозиране и инхибитора на повторното отнасяне на 5-НТ, за предпочитане серталин, присъства в такива форми за дозиране в концентрации в границите от около 0,5% до около 90% от теглото на целия състав, т.е. в количества, които са достатъчни да предоставят желаното еднократно дозиране.
Предлаганата дневна доза за активно съединение съгласно настоящето изобретение в комбинирана лекарствена форма (лекарствена форма, съдържаща активно съединение съгласно настоящето изобретение и инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ) за орално, парентерално, ректално или за приложение в устната кухина при човек, на средна възраст за лечение на заболяванията, посочени по-горе, е от около 0.01 mg до около 2000 mg, за предпочитане от около 0,1 mg до около 200 mg на активната съставна част с формула I за единична доза, която може да се приложи от 1 до 4 пъти на ден например.
Предложената дневна доза за инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ, за предпочитане сертралин, в комбинирана лекарствена форма за орално, парентерално, или за приложение в устната кухина при човек на средна възраст за лечение на заболяванията, посочени по-горе, е от около 0,1 mg до около 2000 mg, за предпочитане от около 1 mg до около 200 mg, за инхибитор на повторното улавяне на 5-Н’Г за единична дога, която може да се приложи от 1 до 4 пъти на ден например.
Предпочитаното съотношение в дозата на серталин към активно съединение съгласно настоящето изобретение, в комбинираната лекарствена форма за орално, парентерално или за приложение в устната кухина при човек на средна възраст за лечение на заболяванията, посочени по-горе, е от около 0.00005 до около 20.000, за предпочитане от около 0,25 до около 2,000.
Комбинираните аерозолни лекарствени форми за лечение на заболяванията, посочени погоре при човек на средна възраст за предпочитане се регулират по такъв начин, че всяка отмерена доза, или “puf’ на аерозола да съдържа от около 0,01 pg; до около 100 pg от активното съединение съгласно настоящето изобретение, за предпочитане от около 1 pg до около 10 pg от такова съединение. Приложението може да е няколко пъти на ден, например 2,3,4 или 8 пъти, като всеки път се дават 1,2 или 3 дози.
Аерозолни лекарствени форми за лечение на заболяванията, посочени по-горе при човек на средна възраст, за предпочитане се регулират по такъв начин, че всяка отмерена доза или “puf’ на аерозолада съдържа от около 0.01 pgflo около 2000 pg инхибитор на повторното улавяне на 5-1НТ, за предпочитане сертралин, за предпочитане от около 1 pg до около 200 pg сертралин. Приложението може да е няколко пъти на ден. например 2,3,4 или 8 пъти, като всеки път се дават 1,2 или 3 дози.
Както е посочено преди това, инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ, за предпочитане сертралин, в комбинация със съединения с формула I, се приспособяват лесно за терапевтично използване като антидепресанти. По принцип, тези състави на антидепресанти, съдържащи инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ, за предпочитане сертралин и съединение с формула I, обикновено се прилагат в граници на дозиране от около 0.01 mg до около 100 mg инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ, за предпочитане сертралин на kg телесно тегло дневно, за предпочитане от около 0,1 mg до около 10 mg сертралин на Kg телесно тегло дневно; с от около 0,001 mg до около 100 mg съединение с формула I на kg телесно тегло дневно, за предпочитане от около 0,01 mg до около 10 mg на kg телесно тегло дневно съединение с формула I, обаче по необходимост има много вариации, в зависимост от състоянието на субекта, подложен на лечение, и от избрания специфичен начин на приложение.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящето изобретение. Точките на топене не са коригирани. Данните NMR са дадени в части на милион (δ) и се отнасят спрямо сигнала за блокиране на девтерий от пробата на разтворителя девтериохлороформ, ако не е посочено друго). Специфичното въртене се измерва при стайна температура, като се използува линията натрий D (589 nm). Използват се търговски реактиви без допълнително пречистване. HF означава тетрахидрофуран. DMF означава Ν,Ν-диметилформамид. Хроматографията е колонна хроматография, като се използва 32-63 pm силикагел и се извършва в условията на налягане от азот (флаш хроматография). Под стайна или обикновена температура се разбира 20-25°С. Всички неводни реакции протичат в азотна атмосфера за удобство и за получаване на максимален добив. Концентриране при редуцирано налягане означава, че се използва ротационен изпарител.
Пример 1.3-(4-хлорбензил)-5-[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-бензилиден]-имидазолидин-2,4-дион
В азотна атмосфера, в сушена на пламък колба, натриев хидрид (43 mg, 1,07 mmol, 60% маслена дисперсия) се промива с хексан и след това му се действа с тетрахидрофуран (THF) (8 ml) и след това с 3-(4-хлорбензил)-имидазолидин-2,4-дион (235 mg, 1,04 mol) и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден (209 mg, 1,02 mmol) и допълнително още 2 ml THF. След нагряване под обратен хладник в продължение на една нощ. разтворителят се отстранява и на остатъка се действа с воден амониев хлорид и воден натриев бикарбонат до pH 8, след това се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират във вакуум до жълта пяна. Пяната изкристализира из горещ етил ацетат: хексин до получаване на твърд продукт, 240 mg (75%).
Точка на топене (m.m.) 185-187°С.Мас спектрограма. 411 (M+l). 'H-NMR(CDC13) β9.45 (1Н,s), 7.37-7.24 (4H, m). 7,16-7.09 (2H, m), 6,72 (lH,s,), 4.72 (2H, m), 3,02 (4H, br s), 2,34 (3H, 2). Елементен анализ, изчислен за CjjHyNPjCl’O.S Η,Ο: C 62,93, Η 5.76, Ν 13,34. Установено при експеримента: С 63.33, Н 5,58,N 13,58.
Следващите примери са получени посредством метод, аналогичен на този от пример 1, с изключение на посоченото.
Пример 2.3-(4-хлорфенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-имидазолидин-2,4-дион
Т.т. 193-193,5°С. Мас спекгрограма: 411 (М+|). Елементен анализ, изчислен за C21H2|N4O2Cl*0.5 CHjCN: С 63,31, Н 5,43, N 15,10. Установено при експеримента: С 62,93, Н 5,50, N 15,10.
Пример 3.3-(4-хлорбензил)-5-[2-(4-металпиперазин-1 -ил)-6ензилиден]-тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид хидрат
Т.т. 240-242°С. Мас спекгрограма: 428 (М+|). Елементен анализ, изчислен за C^H^NjOjSCbCCl· 0.25 HjO: С 56,35, Н 5,05, N 8,96. Установено при експеримента: С 56,18, Н 5,03, N 8,70.
Пример 4.4-бензил-2-[2-(4-металпиперазин1 -ил)-6ензилиден]-тиоморфолин-3-он;
Т.т. 106-108°С. Мас спекгрограма: 428 (М+|). Елементен) анализ, изчислен за C23H,7N3OS: С 70.20. Н 6.91. N 10,68. Установено при експеримента: С 70.19,Н6.99,N 10.72. 'H-NMR(CDCl3^8,10(lH,s). 7.64 (1Н, dd), 7,53-7.26 (6Н, m). 7,08-6,97 (2Н, m). 4,80 (2Н, s), 3.69 (2H,sym, m), 3.04 (4H, t), 2.88 (2H, sym, m). 2,63 (2H,br,s). 2,38 (3H,s).
Пример 5.4-(3,4-дихлорбензил)-2-[2-(4-метилтгеразин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он хидрохлорид дихидрат
Т.т. 90-115°0. Мас спекгрограма: 462 (М+|). Елементен анализ, изчислен за CyH^NjOSCl/HClj: 2Н2О: С 51.64, Н 5.65, N 7,86. Установено при експеримента: С 51,83 Н 5.76, N 7,64.
Пример 6.5-[2-(4-металпиперазин-1-ил)-бензилиден]-тиазолидин-2.4-дион хемихвдрат
Жълт твърд продукт, Т.т. 105°С (dec). Мас спектрограма: 304 (М+|). Елементен анализ, изчислен за С15 H17N3O2S«0,5H2O: С 57,67, Н 5,81, N. 13,45. Установено при експеримента: С 57,81, Н 6,48, N 13.20. Ή-NMR (CDC13) β 8.05 (1Н, 8), 7,68 (1Н, d, 7,36 (1H, dt), 7,12-703 (2H, m) 3,12-3,02 (5H, m), 2.71 (4H, br,s), 2,41(3H,s).
Пример 7.3-(4-хлорфенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид хемихидрат
В азотна атмосфера, в сушена на пламък колба, смес от 3-(4-хлорфенил)-тиазолидин-2,4-дион 158 mg, 0.694 mmol), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензалдехид (142 mg, 0,694 mmol) и натриев ацетат (171 mg, 2,08 mmol) в 1 ml ледена оцетна киселина, се нагрява под обратен хладник в продължение приблизително на 6 h и се охлажда до стайна температура. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев карбонат (Na2CO3) до pH около 10 и сместа се екстрахира няколко пъти с метален хлорид. Органичните слоеве се промиват със солна луга, наситен натриев хлорид, сушат се и се изпаряват до получаването на твърд кафяв продукт, който се прекристализира из етил ацетат.
Т.т. 187-139°С. Елементен анализ, изчислен за C2|H20N3O2ClS: С 60,94. Н 4,87, N10,15. Установено при експеримента: С 60,57, Н 4,95, N 10,00.
На горното съединение (56 mg) се действа с диетилов етер наситен с газ хлороводород и продуктът се прекристализира из етанол. Като се получава 3-(4-хлорфенил)-5- {2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]-тиазолидин-2,4-дионхидрохлорид хемихидрат под формата на твърд продукт, 54 mg, т.т. 254-258°С.
Елементен анализ, изчислен заC^H^NjOjCIS: 0,5 Н2О;: С 54,90, Н 4,83, N9,15. Изчислено от експеримента: С 55,07, Н 5,01 N 8,78. Ή-NMR (DMSO-dJ β 10,84 (1Н, br,s), 7.60 (2H, d, 7,52-7,45 (4H, m) 7,24 (2Ht), 3,53-3,05 (8H, m), 2.80 (3H, s).
Следващите примери са получени чрез аналогичен метод на този от пример 7, с изключение на посоченото.
Пример 8.3-(4-[трифлуорометил]фенил)-5[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-2.4-дион хидрохлорид дихидрат
Т.т. 159-177°С. Мас спектрограма: 448 (М+|). Елементен анализ, изчислен за CjjH^NjOjSFj *НС 1 · 2 Н2О: С 50.82, Н 4.85, N 8,08. Установено при експеримента: С 51,04, Н 4,66, N 8,01.
Пример 9.2-[2-(4-металпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4-(4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он хидрохлорид трихидрат
Т.т. 128-134°С. Мас спектрограма: 448 (М + 1). Ή NMR (DMSO-d6 400 MHz) β 10,66 (1H, br. s), 7.79 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7,34 (lH,t),2,78(3H,s).
Пример 10. 2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]-тиоморфолин-3-он
Натриев хидрид (930 mg, 23.3 mmol 60% маслена дисперсия) се промива с хексан в азотна атмосфера и се суспендира в безводен THF. Прибавя се триморфолин-3-он (1 g, 8.55 mmol), и веднага след това се прибавят 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензалдехид (1.58 g, 7,75 mmol). След това реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се промива с воден разтвор на амониев хлорид (NH4C1) и наситена солна луга и след това се суши с MgSO4. След пречистване посредством флаш хроматография се получава 2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-метил} -тиоморфолин-3-он, под формата на твърд бял продукт, т.т. 137-139°С. Мас спектрограма: 322 (М+|).
На смес от 190 mg (0.6 mmol) от предшестващото междинно съединение в 25 ml толуен се действа със 135 mg (0,71 mmol) р-толуенсулфонова киселина и се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ с Dean-Stark condenser за събиране на водата, която се превръща в азеотропна смес. След охлаждане разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в метален хлорид, промива се с наситен воден разтвор на натриев карбонат (Na2CO3) и наситена солна луга, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на кафява пяна. Свободната основа изкристализира из етилацетат/хексан, и се получава твърд кристален продукт.
Т.т. 133-135°С. Мас спектрограма: 304 (М+|). Елементен анализ, изчислен за C16Hj(N3OS: С 63.34, Н 6.98, N 13,85. Установено при експеримента: С 63,17, Н 7,12,N13.67.
Следващите примери са получени чрез аналогичен метод на този от пример 10, с изключение на посоченото.
Пример 11.4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-флуоро6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-З-он
Т.т. 146-147°С. Мас спектрограма: 466 (М+|).
Пример 12.4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-морфолин-3-он
Т.т. 169-171°С. Мас спектрограма: 432 (М+|), 434,436.
Пример 13.2-[2,4-дибром-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорфенил)-тиоморфолин-3-он
Т.т. 166-168°С. Мас спектрограма: 607 (М+|). Елементен анализ, изчислен за C22H2lN3OSBr2: С 43.59, Н 3,49, N 6,93. Установено при експеримента: С 43,56, Н 3,25, N 6,89.
Пример 14.4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он
Т.т. 155-157°С. Елементен анализ, изчислен saCjjHjjNjOSClj’HCl· 1,5 Η,Ο: С 51,62, Н5,32, N8,21. Установено при експеримента: С 51,81, Н 5,02, N8,45.
Пример 15.4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензил]-тиоморфолин-3-он хидрохлорид трихидрат
На суспензия от 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-
3-он в (201 mg, 0,5 mmol) 3 ml безводен метанол (3 ml) се действа със самариев йодид (Sml2) (15 ml, 0.1 m) в THF (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура в азотна атмосфера. Прибавят се допълнително още 5 ml разтвор на Sml2, и след още един допълнителен час разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на флаш хроматография, като се използва етил ацетат/метанол, за да се елюира свободната основа на продукта. Хидрохлоридът се получава, като се използва 1.0 М НС1 в етер, до получаване на твърд продукт, оцветен в светложълто-кафяво.
Т.т. 105-110°С (пяна). Елементен анализ, изчислен за C22H2,N3OSC12«HC1 ·3Η2Ο: С 48,85, Н 5,96, N 7,77. Установено при експеримента: С 48,95, Н 5,58, N 7,51. Ή-NMR (CDClj 400 MHz, свободна основа) β7,45-7,41 (2Н, m), 7,17-7,13(2H,m), 7,06 (1Н, t), 4,16 (1Н, m), 4,00-3,86 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 3,102,95 (7H, m), 2,61 (4H, br, s), 2,37 (3H, s).
Пример 16.4-метил-2-[2-(4-метилпиперазин1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он хидрохлорид хемихидрат
В азотна атмосфера натриев хидрид (49 mg,
1,24 mmol, 60% маслена дисперсия) се промива с хексан и се разслоява с 6 ml THF. След охлаждане до 0°С се прибавя 2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилвден]-тиоморфолин-3-он (250 mg, 0,825 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min. Към получения разтвор се прибавя йодметан (62 1,0,99 mmol), и 15 min по-късно се прибавят допълнително 10 μΐ йодометан. След 30 min разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в метален хлорид и се промива с воден разтвор на амониев хлорид и солна лула. След изсушаване разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография. Свободната основа се конвертира в хидрохлорид, както е описано в пример 15, и се получава съединението от заглавието, под формата на твърд светложълт продукт.
Т.т. 236-238°С. Мас спектрограма: 318 (М+|). Ή NMR (DMSO-d6+D2O 400 MHz) β 77,70 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11-7,04 (2H, m), 3,69 (2H,br, s), 3,55-3,30 (2H, br, s), 3,29-3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H,br,s), 2,79 (3H,s).
Елементен анализ, изчислен за C17H23N3OS· НС1· 0.5 H2O: C 56,26, Η 6,94, Ν11,58. Установено при експеримента: С 56,22, Η 7,11,Ν 11,37.
Пример 17.4-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-пиперазин-1 -илбензилиден)-тиоморфолин-3-он
В азотна атмосфера на смес от 4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]-тиоморфолин-3-он (338 mg, 0,756 mmol) в 9 ml безводен 1,2-дихлоретан се действа с а-хлоретил хлорформат (98 μΐ, 0,907 mmol) и се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. След това разтворителят се отстранява във вакуум и се прибавят 10 ml метанол, и се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 min. След отстраняване на разтворителя остатъкът се екстрахира с метилен хлорид и се промива с наситен воден разтвор на натриев карбонат (NajCO3) и наситена солна луга, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до получаване на пяна. Посредством флаш хроматография, като се използва триетил амин/етил ацетат (1:2:97) се получава пречистената свободна основа на съединението от заглавието.
Т.т. 198-200°С. Мас спектрограма: 434 (М+|). 436. Елементен анализ, изчислен за C^H^NjOSCl/ С 58,07, Н 4,87, N 9,67. Установено при експеримента: С 57,93, Н4,71. N 9,43.
След конвертиране в хидрохлорид, като се използва IM НС1 в СН3ОН, и следващо прекристализиране из изопропанол, се получава твърд кристален продукт; с т.т. 154-155°С.
Получаване 1. 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензалдехид
Това съединение се получава, като се използват методите на W. Nijuhius et al., Synthesis, 641-645 (1987), или на J. Watthey et al., Journal of Medcinal Chemistry,26,1116-1122(1983).
По същия начин, както получаването на2(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензалдехид, се получават следващите аналози:
4-6-дибром-2-(4-металпиперазин-1 -ил)-бензалдехид
72% добив. Т.т. 92-93°С. Мас спектрограма: 362. Ή NMR (CDC13,250 MHz) δ 10,12 (1H, s), 7.44 (1H, d), 3,10 (4H,br, s), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H, s).
6-флуор-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензалдехид
68% добив. Светлокафяво масло. Мас спектрограма: 223 (Μ+ι). Ή NMR (CDC13,250 MHz,) δ 10,27 (1H, s), 7,45 (1Н, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,367 (3H, s).
Получаване 2.2-4-дибром-6-флуор-бензалдехвд
В изсушена на пламък 250 ml облодьнна колба, снабдена с допълнителна фуния и магнитна бъркалка, на смес от диизопропиламин (4,82 ml, 34.66 mmol) в 100 ml безводен THF, охладена до -78°С, се действа на капки с 2,5N п-бутиллитий (13,86 ml, 34,66 mmol) в THF. След разбъркване в продължение на 10 min се прибавя на капки смес от 3,5-дибром-1флуорбензен (8,0 g, 31,51 mmol) в 16 ml THF и разбъркването продължава още 30 min. Тогава се прибавя на капки Ν,Ν-диметилформамид (DMF) (2,68 ml, 34,66 mmol) и разбъркването продължава още 10 min при -78°С. Реакцията се спира с наситен воден разтвор на амониев хлорид и разтворителят се отстранява посредством ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в етер, промива се със солна луга и се суши над калциев сулфат, филтрува се и се концентрирало масло, 7,36 g. След пречистване посредством флаш хроматография, като се използва етил ацетат/хексан (1:99), се получава съединението от заглавието, под формата на твърд бял продукт.
Т.т. 57-58°С. Мас спектрограма: 281 (М+1), 283. Ή NMR (CDC13,400 MHz) 10,29 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7.33 (1H, dd). Елементен анализ, изчислен за CjHjBrjFO: С 29.82, Η 1,07. Изчислено от експеримента: С 30,25, Н 1,03.
Получаване 3.3-(4-хлорбензил)-имидазолидин-2,4-дион
В азотна атмосфера в изсушена на пламък колба с магнитна бъркалка, се смесват калиевата сол на имидазолидин-2,4-дион(1,382 g, 10тто1)и434 хлорбензил бромид (2,055 g, 10 mmol) с 15 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид (DMF) и се нагряват до 170-175°С в продължение на 5 h. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се излива в 50 ml вода, за получаване на восъкоподобна бяла утайка. След прекристализиране из етилацетат:хексан се получава съединението от заглавието, под формата на твърди бели кристали, 0.775 g (34.5%).
Т.т. 162-163°C(dec). 'H-NMR(DMSO-d6)8 8,17 (1Н, s), 7,34 (1H, q), 4.51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD,s).
По същия начин калиевата сол на тиазолидин-2,4-дион, (1,0 g, 6,45 mmol) се конвертира в 3-(4хлорбензил)-тиазолидин-2,4-дион, 0,97 g (62%).
'HNMR(CDClj, 250MHz) δ 7.32 (4Η,symm), 4,73 (2H, 2), 3,95 (2H, s).
Получаване 4.4-(3,4-дихлорфенил)-тиоморфолин-3-он
В азотна атмосфера в изсушена на пламък колба натриев хидрид (72 mg, 1,79 mmol, 60% маслена дисперсия) се промива с хексан и след това му се действа с 6 ml безводен DMF, и се охлажда до 0°С. Прибавя се наведнъж тиоморфолин-3-он (200 mg, 1,71 mmol) при бъркане. След като спре отделянето на газ (са. 30 min), се прибавя 4-йодо-1,2-дихлорбензен (700 mg, 2,56 mmol), и 5 min след това се прибавя меден (I) бромид (490 mg, 3,42 mmol). След нагряване в продължение на една нощ на 75°С, сместа се разделя между етилацетат и 1N литиев хлорид, филтрува се през кизелгур и смесена с допълнително количество етил ацетат се промива филтърната кизелгурна маса. Органичните слоеве се промиват с допълнително количество 1N литиев хлорид, солна луга (наситен натриев хлорид) и се суши над калциев сулфат (CaSO4). След концентриране във вакуум се получават 363 mg светлокафяво масло, което се подлага на действието на флаш хроматография (3050% етил ацетат в хексан), и се получава твърд бял продукт, 108 mg.
‘HNMR(CDClj,400MHz) δ7,44(1Η,φ,7,37 (1Н, s), 7,12 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, 0Получаване 5.4-(4-трифлуорометилфенил)тиоморфолин-3-он
Смес от тиоморфолин-3-он (500 mg, 4,27 mmol), 4-трифлуорометил-1 -йодбензен (1,25 mg, 8,5 mmol) и метална мед (814 mg, 12,8 mmol) се нагрява в запушена стъклена епруветка при 185-200°С в продължение на 18 h. След това остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография и се получават 260 mg от съединението от заглавието, под формата на твърд бял продукт.
Т.т. 85-87°С Мас спекгрограма: 262 (Μ+ι). Ή NMR (CDClj, 400 MHz) 7,62 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s),3,01 (2H,t).
По същия начин се получава 4-(3,4-дихлорфенил)-тиоморфолин-3-он, като се използва меден бронз (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl) и нагряване в облодънна колба в азотна атмосфера при 170°С в 37-46% изолиран добив, т.т. 79-80°С.
Получаване 6.4-бензилтиоморфолин-З-он
В азотна атмосфера в изсушена на пламък колба натриев хидрид (4,65 g, 0,105 mmol, 54% маслена дисперсия) се прибавя към 150 ml безводен диметилформамид (DMF) и суспензията се охлажда до 0°С. Прибавя се на порции, в продължение на 30 min при разбъркване, тиоморфолин-3-он (11,7 g, 0,1 mmol). След като спре отделянето на газ (са. 30 min), се прибавя бензил хлорид (12,1 g, 0,105 mmol) в DMF (50 ml) и разбъркването продължава при стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 15 min и се охлажда. Прибавя се вода (250 ml) и сместа се екстрахира с хлороформ, който е сушен над (MgSO4), и се концентрира във вакуум до масло. Маслото се превръща в прах посредством етилов етер (Et2O) и се охлажда със сух лед, до получаване на твърд продукт, 12,75 g, т.т. 60-62°С.
Прекристализирането на 5 g из 100 ml Et2O дава 3,5 g чист продукт, т.т. 62-63°С заедно с втори добив от 0,75 g с т.т. 62-63°С.
По същия начин се получава 4-(3,4-дихлорбензил)-тиоморфолин-3-он, в 89% добив от 3,4-дихлорбензил бромид и тиоморфолин-3-он, под формата на твърд бял продукт.
Т.т. 86-87°С. Ή NMR (CDC13,400 MHz) δ 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,56 (2H, s), 3.553,51 (2H, m), 3,37 (2H, s), 2,81-2,76 (2H, m).

Claims (28)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение c формула където R1 е група с формула G1, G2, G3, G4, G5, G6 или G7, дадени по-долу.
    а е от нула до осем;
    I
    Gl. GX 03, cA g5, всеки R13 е независимо (С]-С4)алкилов, или (С^^метиленов мост от един от въглеродните атоми от пръстена на пиперазина, или пръстена на пиперидина на G1 или G2, съответно, до същия или друг въглероден атом, или азотен атом от пръстена на пиперазина, или пръстена на пиперидина на G', G2, съответно, имащ подходяща свързваща страна, или до въглероден атом от пръстена на R6, имащ подходяща свързваща страна;
    Е е кислород, сяра, SO или SO2;
    X е водород, хлор, флуор, бром, йод, циано, (С^^алкил, хидрокси, трифлуорометил, (С^^алкокси, -БО/С.-С^алкил, където t е нула, едно или две, -CO2R10 или -CONR' ’R’2;
    Y е по избор заместен (С^-Сухетероалкилов мост, който, заедно с атомите, към които е прикрепен, образува от пет- до седемчленен хетероцикъл, съдържащ от два до четири хетероатоми, избрани от групата, съставена от 1,3-оксазолидин-4-он-5-ил, 13-оксазолидин-2,4-дион-5-ил, 4,5-дихидро-1,2-оксазолидин-З-он-4-ил, 1,3-тиазолидин-4-он-5-ил, 1,3-тиазолвдин-2,4-дион-5-ил, 1,3-пиразолвдин-4-он-5-ил,
    1.3- имвдазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,2-пиразолидин-Зон-4-ил, 1,2-тиазолидин-1,1,3-трион-4-ил, 1,2-тиазолидин-З-он-4-ил, тетрахидро-1,2-оксазин-3-он-4-ил, тетрахидро-1,3-оксазин-4-он-5-ил, тетрахидро-1,3оксазин-2,4-дион-5-ил, морфолин-З-он-2-ил, морфолин-3,5-дион-2-ил, 2,3-дихидро-1,4-оксазин-З-он-
  2. 2-ил, тетрахидро-1,3-тиазин-4-он-5-ил, тетрахидро-
    1.3- тиазин-2,4-дион-5-ил, тетрахидро-1,2-тиазин-Зон-4-ил, тиоморфолин-З-он-2-ил, тиоморфолин-3,5дион-2-ил, 2,3-дихидро-1,4-тиазин-3-он-2-ил, хексахидро- 13-даазин-З-он-4-ил, 4,5-дихидро-2Н-пирида зин-З-он-4-ил, хексахидро-1,3-диазин=4-он-5-ил, хексахидро- 1,3-диазин-2,4-дион-5-ил, пиперазин-2-он-
  3. 3-ил, пиперазин-2,6-дион-3-ил, тетрахидро-1,3,4-тиадизин-5-он-б-ил, 5,6-дихидро-1,3,4-тиадизин-5-он-6ил, 1,3,4-оксадиазии-5-он-6-ил, 5,6-дихидро-13,4-оксадиазин-5-он-6-ил, тетрахидро-1,2,4-оксадиазин-5он-6-ил, 13,4-триазин-5-он-6-ил, тетрахидро- 1,2,4-оксадиазин-5-он-б-ил, 5,6-дихидро-1,2,4-оксадиазии-5он-6-ил, 13,4-оксадиазин-3,5-дион-6-ил, 1,2,4-тразин-
    5- он-б-ил, хексахидро-1,2-оксазепин-3-он-2-ил, хексахидро-1,3-оксазепин-4-он-5-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-З-он-2-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-3,5-дион-2-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-3,5-дион-6-ил,
    2.3.5.6- тетрахидро-1,4-оксазепин-5,7-дион-6-ил, хексахидро- 1,4-оксазепин-5-он-6-ил, хексахидро-1,3-оксазепин-2,4-дион-5-ил, хексахидро-1,2-тиазепин-Зон-4-ил, хексахидро-1,4-тиазепин-3-он-2-ил, 2,3,4,5тетрахидро-1,4-тиазепин-3-он-2-ил, хексахидро-1,4тиазепин-3,5-дион-2-ил, хексахидро-1,4-тиазепин3,5-дион-6-ил, 2,3,6,7-тетрахидро-1,4-тиазепин-5-он-
    6- ил, 6,7-дихидро-1,4-тиазепин-5-он-6-ил, хексахидро-1,3-тиазепин-2,4-дион-5-ил,хексахидро-1,2-диазепин-3-он=4-ил,хексахидро-1,3-диазепин-2,4-дион-5ил, хексахидро-1,4-диазепин-2-он-3-ил, хексахидро-
    1,4-диазепин-5-он-6-ил, хексахидро-1,4-диазепин5,7-дион-6-ил. хексахидро-1,3,5-тиадиазепин-3-он-7ил, 4,5,6,7-тетрахидро-1,3,5-тиадиазепин-6-он-7-ил и
    23.5.6- тегграхидро-1,2,4-триазепин-3,5-дион-7-ил; кьдето заместителите при всеки един от въглеродните атоми, който е в състояние да понесе една допълнителна връзка, на посочения (С,-С4) хетероалкилен мост, са хлор, флуор, (С|-С6)алкил, (Ц-С^алкокси, трифлуорометил, или циано; където заместителите при всеки един от азотните атоми, който е в състояние да понесе една допълнителна връзка, на посочения (С,-С4) хетероалкилен мост, са (С,-С6)алкил, или трифлуорометил;
    R2 е водород, (С^С^алкил, фенил или нафтил, където посочените фенил или нафтил могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С^-С^ялкия, (С^^алкокси, трифлуорометил, циано и—SOJC^-C^anioui, където k е нула, едно или две;
    R3 е -(СН2)тВ, където m е нула, едно, две или три и В е водород, фенил, нафтил, или 5- или 6-членна хетероарилна група, съдържаща от един до четири хетероатома в пръстена, и където всеки от гореспоменатите фенил, нафтил или хетероарилни групи може по избор да бъде заместен с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С,
    С6)алкил, (С,-Сб) алкокси, (С|-Сб)алкокси*(С1-С6)алкил-, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, хидрокси, -СООН и -SOn(C,-C6)ajiKHJi, където η е нула, едно или две;
    R6 се избира от групата, състояща се от водород, (Cj-C6) алкил по избор заместен с (Q-C^ajiкокси, или от един до три флуорни атома, или [(С,С4)алкил]арил, където арилната част е фенил, нафтил или хетероарил-(СН2)ч-, където хетероарилната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил и бензизотиазолил и q е нула, едно, две, три или четири, и където посочените арилни и хетероарилни части могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С,-С6)алкил, (Cj-Ce)331^^11’ трифлуорометил, циано и -SOg(C ^С^алкил, където g е нула, едно или две;
    R7 се избира от групата, състояща се от водород, (С1-С6)алкил> [(С,-С4)алкил]аРил’ където арилната част е фенил, нафтил или хетероарил-(СН2)г-, където хетероарилната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил и бензизотиазолил и г е нула, едно, две, три или четири, и където посочените арилни и хетероарилни части могат по избор да бъдат заместени от един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С,-С6)алкил, (С,С6)алкокси, трифлуорометил, С(=О)-(С,-С6)алкил, циано и -БО^С^-С^алкил, където] е нула, едно или две;
    или R6 и R7, взети заедно образуват верига, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атоми;
    R8 е водород, или (С,-С6)алкил;
    R’ е водород, или (С,-С6)алкил;
    или R6 и R’, заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват от 5- до 7-членен хетероалкилов пръстен, който може да съдържа от нула до четири хетероатома, избрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород;
    и р е едно, две или три;
    всеки един от R10, R11 и R12 се избира независимо от посочените радикали в дефиницията на R2; или R и R12, заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват от 5- до 7-членен хетероалкилов пръстен, който може да съдържа от нула до четири хетероатома, избрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород; и прекъснатите линии показват двойни връзки по избор, при условие, че когато прекъснатата линия в G2 е двойна връзка, R8 отсъства;
    или фармацевтично приемлива тяхна сол.
    2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е
    R6 е метил, a R2 е водород.
    3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Y, заедно с атомите, към които е прикрепен, образува по избор заместен петдо седемчленен хетероцикъл, избран от групата, състояща се от 1,3-тиазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,3-имидазолидин-2,4-дион-5-ил,тиоморфолин-3-он-2-ил или морфолин-З-он-2-ил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че Y, заедно с атомите, към които е прикрепен, образува тиоморфолин-З-он-2ил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R3 е по избор заместен фенил или -(СН2)- по избор заместен фенил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R3 е по избор заместен фенил или -(СН2)- по избор заместен фенил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R3 е по избор заместен фенил или -(СН2)- по избор заместен фенил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R3 е по избор заместен фенил или -(СН2)- по избор заместен фенил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че посоченото съединение се избира от групата, състояща се от:
    3-(4-хлоробензил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-бензилиден]-имидазолидин-2,4-дион;
    3-(4-хлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-имидазолидин-2,4-дион;
    3- (4-хлоробензил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион;
    4- бензил-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлоробензил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    3-(4-хлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион;
    3-(4-трифлуорометилфенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-2,4-дион;
    2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-437 (4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он;
    2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-флуоро-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден-морфолин-3 -он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензил]-тиоморфолин-3-он;
    4-метил-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он; и
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-пиперазин-1 -илбензилиден)-тиоморфолин-3-он;
    и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
  10. 10. Съединение с формула където R1 е група с формула G‘, G2, G3, G4, G5,
    G6 или G7, дадени по-долу,
    Gt
    G5,
    G6, G7;
    Е е кислород, сяра, SO или SO2;
    X е водород, хлор, флуор, бром, йод, циано, (С.-С^алкил, хидрокси, трифлуорометил, (С.-С^апкокси, -SO^Cj-C^anioui, където t е нула, едно или две, -CO2R10 или -CONR1 ‘R12;
    Y е по избор заместен (С^-С^хетероалкилов мост, който, заедно с атомите, към които е прикрепен, образува от пет- до седемчленен хетероцикъл, съдържащ от два до четири хетероатоми, избрани 5 от групата, съставена от 1,3-оксазолидин-4-он-5-ил,
    1.3- оксазолидин-2,4-дион-5-ил, 4,5-дихидро-1,2-оксазолидин-З-он-4-ил, 1,3-тиазолидин-4-он-5-ил, 1,3-тиазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,3-пиразолидин-4-он-5-ил,
    1.3- имидазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,2-пиразолидин-З10 он-4-ил, 1,2-тиазолидин-1,1,3-трион-4-ил, 1,2-тиазо- лидин-З-он-4-ил, тетрахидро-1,2-оксазин-3-он-4-ил, тетрахидро-1,3-оксазин-4-он-5-ил, тетрахидро-1,3оксазин-2,4-дион-5-ил, морфолин-З-он-2-ил, морфолин-3,5-дион-2-ил, 2,3-дихидро-1,4-оксазин-З-он15 2-ил, тетрахидро-1,3-тиазин-4-он-5-ил, тетрахидро-
    1.3- тиазин-2,4-дион-5-ил, тетрахидро-1,2-тиазин-Зон-4-ил, тиоморфолин-З-он-2-ил, тиоморфолин-3,5дион-2-ил, 2,3-дихидро-1,4-тиазин-3-он-2-ил, хексахидро- 1,2-диазин-3-он-4-ил, 4,5-дихидро-2Н-пирида-
    20 зин-З-он-4-ил, хексахидро-1,3-диазин-4-он-5-ил, хексахидро-1,3-диазин-2,4-дион-5-ил, пиперазин-2-он-
    3-ил, пиперазин-2,6-дион-3-ил, тетрахидро-1,3,4-тиадизин-5-он-б-ил, 5,6-дихидро-1,3,4-тиадиазин-5-он6-ил, 1,3,4-оксадиазин-5-он-6-ил, 5,6-дихидро-1,2,425 оксадиазин-5-он-6-ил, тетрахидро-1.2,4-оксадиазин-
    5-он-б-ил, 1,2,4-триазин-5-он-6-ил, тетрахидро-1,2,4оксадиазин-5-он-6-ил, 5,6-дихидро-1,2,4-оксадиазин-
    5-он-б-ил, 1,2,4-оксадиазин-3,5-дион-6-ил, 1,2,4-тразин-5-он-б-ил, хексахидро-1,2-оксазепин-3-он-2-ил, 30 хексахидро-1,3-оксазепин-4-он-5-ил, хексахидро-1,4оксазепин-З-он-2-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-3,5дион-2-ил, хексахидро-1,4-оксазепин-3,5-дион-6-ил,
    2.3.5.6- тетрахидро-1,4-оксазепин-5,7-дион-6-ил,хексахидро-1,4-оксазепин-5-он-6-ил, хексахидро- 1,3-ок-
    35 сазепин-2,4-дион-5-ил, хексахидро-1,2-тиазепин-Зон-4-ил, хексахидро-1,4-тиазепин-3-он-2-ил, 2,3,4,5тетрахидро-1,4-тиазепин-3-он-2-ил, хексахидро-1,4тиазепин-3,5-дион-2-ил,хексахидро-1,4-тиазепин-
    3,5-дион-6-ил, 2,3,6,7-тетрахидро-1,4-тиазепин-5-он40 6-ил, 6,7-дихидро-1,4-тиазепин-5-он-6-ил, хексахидро- 1,3-тиазепин-2,4-дион-5-ил, хексахидро-1,2-диазепин-З-он-4-ил, хексахидро-1,3-диазепин-2,4-ДИОН-5ил, хексахидро-1,4-диазепин-2-он-3-ил, хексахидро-
    1.4- диазепин-5-он-6-ил, хексахидро-1,4-диазепин45 5,7-дион-6-ил, хексахидро-1,3,5-тиадиазепин-3-он-7- ил, 4,5,6,7-тетрахидро-1,3,5-тиадиазепин-6-он-7-ил и
    2.3.5.6- тетрахвдро-1 Д,4-триазепин-3,5-дион-7-ил; където заместителите при всеки един от въглеродните атоми, който е в състояние да понесе една допълни-
    50 телна връзка, на посочения (С,-С4) хетероалкилен мост, са хлор, флуор, (С,-С6)алкил, (С^С^алкокси, трифлуорометил или циано; където заместителите при всеки един от азотните атоми, който е в състояние да понесе една допълнителна връзка, на посочения (Cj-C^ хетероалкилен мост, са (С]-С6)алкил или трифлуорометил;
    R2 е водород, (С,-С4)алкил, фенил или нафтил, където посочените фенил или нафтил могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С^^алкил, (Ц-С^алкокси, трифлуорометил, циано и-БОДС^С^алкил, където k е нула, едно или две;
    R3 е -(CHj)mB, където m е нула, едно, две или три и В е водород, фенил, нафтил, или 5- или 6-членна хетероарилна група, съдържаща от един до четири хетероатоми в пръстена, и където всеки от гореспоменатите фенил, нафтил или хетероарилни групи може по избор да бъде заместен с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С(С6)алкил, (Cj-C^ алкокси, (С|-С6)алкокси-(С1-С6)алкил-, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, хидрокси, -СООН и -8Оп(С1-С6)алкил, където η е нула, едно или две;
    R6 се избира от групата, състояща се от водород, (С,-С6)алкил по избор заместен с (С,-С6)алкокси, или от един до три флуорни атома, или [(С,С4)алкил]арил, където арилната част е фенил, нафтил или хетероарил-(СН2)ч-, където хетероарилната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил и бензизотиазолил и q е нула, едно, две, три или четири, и където посочените арилни и хетероарилни части могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (Cj-С^алкил, (С.-С^ алкокси, трифлуорометил, циано и -БСуЗД-С^алкил, където g е нула, едно или две;
    R7 се избира от групата, състояща се от водород, (С|-С<)алкил, [(С,-С4)алкил]арил, където арилната част е фенил, нафтил или хетероарил-(СН2)г-, където хетероарилната част се избира от групата, състояща се от пиридил, пиримидил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил и бензизотиазолил и г е нула, едно, две, три или четири, и където посочените хетероарилни части могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, йод, (С,-С6)алкил, (С,-С6)алкокси, трифлуорометил, С(=О)-(С,-С6) алкил, циано и -ЗО/С^-С^алкил, където] е нула, едно или две;
    или R6 и R7, взети заедно образуват верига, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атоми;
    R8 е водород, или (^-С^алкил;
    R9 е водород, или (С)-С6)алкил;
    или R6 и R9, заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват от 5- до 7-членен хетероалкилов пръстен, който може да съдържа от нула до четири хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, сяра, и кислород;
    и р е едно, две или три;
    всеки един от R10, R11 и R12 се избира независимо от посочените радикали в дефиницията на R2; или R11 и R12, заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват от 5- до 7-членен хетероалкилов пръстен, който може да съдържа от нула до четири хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород; и прекъснатите линии показват двойни връзки по избор, при условие, че когато прекъснатата линия в G2 е двойна връзка, R8 отсъства.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че съединението се избира от групата, състояща се от:
    4-бензил-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-
    1-ил)-фенип-метил} -тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлоробензил)-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]метил}-тиоморфолин-3он;
    2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]метил}-4-(4-трифлуорометилфенил)-тиоморфолин-3-он;
    2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]метил}-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-{[2-флуоро-6-(1-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-хидроксиметил} -тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-метил} -морфолин-3он;
    2- {[2,4-дибромо-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-хидроксиметил}-4-(3,4-дихл орофенил)-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2- {хидрокси-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-метил} -тиоморфолин-
    3-он;
    4-бензил-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-1,1 -диоксотиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[3-флуоро-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[5-флуоро-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-трифлуорометилбензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-{2-[4-(2-метоксиетил)пиперазин-1 -ил]-бензилиден} -тиоморфолин-3он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-етилпиперазин1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(4-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3-хлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    2-[2-хлоро-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-трифлуорометилбензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-1 -оксо-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-(5-флуоро-2-пиперазин-1 -ил-бензилиден)-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[3,6-дифлуоро-2-(4метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-
    3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3,5-диметалпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-фенил-2-[2-(3,4,5-триметилпиперазин-1 ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    2- [5-флуоро-2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-бензилиден]-4-фенил-тиоморфолин-3-он;
    4- бензо-[ 1,3]диоксол-5-ил-2-[2-(3,5-диметалпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    -2-[2-(4-трет.-бутилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    3- (3,4-дихлорофенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиазолидин-4-он;
    3- (4-(3,4-дихлорофенил)-3-оксо-тиоморфолин-2-илиденметил]-6-диметиламино-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензонитрил;
    5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-2фенилтиазолидин-4-он;
    4- (3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[5-метил-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    2-[4-хлоро-2-(4-метилпиперазин-1 -ил )-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(2,4-дифлуорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпи перазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    2-[4-бромо-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(1-метилпиролидин-2-ил-метокси)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он:
    4-(3,5-дихлорофенил)-2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(3,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(окгахидропиридо[ 1,2-а]пиразин-2-ил)-бензилиден]-тиоморфолин-
    3-он;
    2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-пиридин-3-ил-тиоморфолин-3-он;
    2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дифлуорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,5-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,5-дихлорофенил)-2-[2-(2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3 -он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дифлуорофенил)-2-[2-(2,4,5-триметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-бензо[ 1,3]диоксо-5-ил-2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3он;
    2-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-бензилиден]-4-(4-флуорофенил)-тиоморфолин-3-он;
    4-бензо[1,3]диоксо-5-ил-2-[2-(2,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    2-(2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-фенил-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3-диметиламинопиролидин-1 -ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(3-диметиламинопиролидин-1 -ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(4-метил)[1,4]диазепан-1 -ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-он;
    4-(3,4-дихлорофенил)-2-[2-(2,4,6-триметилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-тиоморфолин-3-он и
    2-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-бензилиден]-4-(3,4-дихлорофенил)-тиоморфолин-3-он.
  12. 12. Използване на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от група та, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, общо затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръвоносните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
  13. 13. Използване на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  14. 14. Използване на съединение с формула 1 съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, общо затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръвоносните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
  15. 15. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  16. 16. Използване на фармацевтичен състав, включващ като антагонист или агонист на рецептора на серотонина съединение с формула I съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, постгравматичен стресов синдром, смущение наличността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръвоносните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашночревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
  17. 17. Използване на фармацевтичен състав, включващ като антагонист или агонист на рецептора на серотонина съединение с формула I съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  18. 18. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 като антагонист или агонист на рецептора на серотонина за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръвоносните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
  19. 19. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 като антагонист или агонист на рецептора на серотонина за получаване на лекарствено средство за лечение на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  20. 20. Използване на фармацевтичен състав, включващ
    a) фармацевтично приемлив носител;
    b) съединение с формула 1 съгласно претенция 1;
    c) инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ или негова фармацевтично приемлива сол, като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  21. 21. Използване на а) съединение с формула I съгласно претенция 1 и Ь) инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  22. 22. Използване съгласно претенция 20, в което инхибиторът на повторното улавяне на 5-НТ е сертралин или негова фармацевтично приемлива сол.
  23. 23. Използване съгласно претенция 21, в което инхибиторът на повторното улавяне на 5-НТ е сертралин или негова фармацевтично приемлива сол.
  24. 24. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 и инхибитор на повторното улавяне на 5-НТ или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръвоносните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашночревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържа не, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
  25. 25. Използване на а) антагонист на 5-НТ|А или негова фармацевтично приемлива сол и Ь) антагонист на 5-НТ|0 с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  26. 26. Използване на а) антагонист на 5-НТ, А или негова фармацевтично приемлива сол и Ь) антагонист на 5-HT1D с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състояща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, постгравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръвоносните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържане, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
  27. 27. Използване на фармацевтичен състав, включващ а) антагонист на 5-НТ1А или негова фармацевтично приемлива сол и Ь) антагонист на 5HT1D с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено посредством подпомагане на серотонергичната невротрансмисия при бозайници.
  28. 28. Използване на фармацевтичен състав, включващ а) антагонист на 5-НТ1А или негова фармацевтично приемлива сол и Ь) антагонист на 5HTID с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол като лекарствено средство за лечение или предотвратяване на заболяване или състояние, избрано от групата, състоя42 ща се от хипертония, депресия, общо безпокойство, фобии, посттравматичен стресов синдром, смущение на личността, преждевременна еякулация, хранителни разстройства, затлъстяване, зависимост от химикали, главоболие, мигрена, болка, болестта на Алцхаймер, маниакално натрапчиви разстройства, паника, нарушения на паметта, болестта на Паркинсон, ендокринни смущения, спазми на кръво носните съдове, церебрална атаксия, смущения в стомашно-чревния път, негативни симптоми при шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, причинено от стрес незадържа5 не, синдром на Турет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, онкологично заболяване, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие при бозайници.
BG103297A 1996-09-30 1999-03-30 Аралкил и аралкилиден хетероциклени лактами и имиди BG64484B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2711196P 1996-09-30 1996-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103297A BG103297A (bg) 1999-11-30
BG64484B1 true BG64484B1 (bg) 2005-04-30

Family

ID=21835752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103297A BG64484B1 (bg) 1996-09-30 1999-03-30 Аралкил и аралкилиден хетероциклени лактами и имиди

Country Status (45)

Country Link
US (6) US6380186B1 (bg)
EP (1) EP0929528B1 (bg)
JP (1) JP3121355B2 (bg)
KR (2) KR100323167B1 (bg)
CN (2) CN1093123C (bg)
AP (1) AP769A (bg)
AR (1) AR008861A1 (bg)
AT (1) ATE245630T1 (bg)
AU (1) AU732451B2 (bg)
BG (1) BG64484B1 (bg)
BR (1) BR9713239A (bg)
CA (1) CA2266107C (bg)
CO (1) CO4650135A1 (bg)
CZ (1) CZ295141B6 (bg)
DE (1) DE69723711T2 (bg)
DK (1) DK0929528T3 (bg)
DZ (1) DZ2321A1 (bg)
EA (1) EA002157B1 (bg)
ES (1) ES2202634T3 (bg)
GT (1) GT199700107A (bg)
HN (1) HN1997000135A (bg)
HR (1) HRP970540B1 (bg)
ID (1) ID19833A (bg)
IL (2) IL140623A (bg)
IS (1) IS4985A (bg)
MA (1) MA26443A1 (bg)
MY (1) MY125749A (bg)
NO (1) NO313192B1 (bg)
NZ (1) NZ334215A (bg)
OA (1) OA11002A (bg)
PA (1) PA8439101A1 (bg)
PE (1) PE2799A1 (bg)
PL (1) PL196005B1 (bg)
PT (1) PT929528E (bg)
RS (1) RS49699B (bg)
SA (2) SA97180449B1 (bg)
SI (1) SI0929528T1 (bg)
SK (1) SK284704B6 (bg)
TN (1) TNSN97161A1 (bg)
TR (1) TR199900660T2 (bg)
TW (1) TW491842B (bg)
UA (1) UA56185C2 (bg)
UY (1) UY24730A1 (bg)
WO (1) WO1998014433A1 (bg)
ZA (1) ZA978703B (bg)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
ATE273970T1 (de) 1998-04-16 2004-09-15 Pfizer Prod Inc N-acyl und n-aroyl aralkylamide
BR9915940A (pt) * 1998-12-02 2001-09-11 Pfizer Prod Inc Métodos e composições para restaurar a estabilidade conformacional de uma proteìna da famìlia p53
DE60013942T2 (de) * 1999-03-30 2006-02-23 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thioamiden
DE10022661A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Clariant Gmbh Ortho-substituierte Benzaldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
US6979447B2 (en) * 2001-03-30 2005-12-27 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
DE60213043T2 (de) 2001-08-30 2007-01-04 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
CN100358878C (zh) * 2001-12-07 2008-01-02 辉瑞产品公司 治疗化合物的柠檬酸盐及其药物组合物
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US7235573B2 (en) * 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
CN100356922C (zh) * 2002-09-30 2007-12-26 加利福尼亚大学董事会 囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白抑制剂及其用途
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005053701A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
WO2005061491A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams with affinity for 5-ht1 receptors
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
KR20060124770A (ko) * 2004-03-17 2006-12-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 벤질(이덴)-락탐 유도체
AP2006003771A0 (en) 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
WO2005113535A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006106416A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. PYRIDIL-LACTAMS AND THEIR USE 5 -HTl RECEPTORS LIGAN
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2007026224A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. 5-ht1b antagonist composition for depression, anxiety and cognition
WO2007057742A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
GB0701970D0 (en) * 2007-02-01 2007-03-14 Wilson Stuart Treatment of protein aggregation diseases
EP2200997B9 (en) 2007-09-13 2016-01-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Synthesis of deuterated benzodioxoles
KR20100134063A (ko) * 2008-03-25 2010-12-22 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 낭포성 섬유증 막투과 전도성 조절자의 수용성 소분자 억제제
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
US9475814B2 (en) * 2011-10-03 2016-10-25 Euroscreen S.A. Chiral N-acyl-5,6,7(8-substituted)-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor mediated disorders and chiral synthesis thereof
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
DE102013019618B4 (de) * 2013-11-25 2024-08-29 Avlen Georges Tri- und Tetracyclische Verbindungen zur Behandlung von Inkontinenz
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN110054597B (zh) * 2019-04-17 2022-11-08 温州大学 一种无金属催化剂条件下合成的噻唑烷-4-酮衍生物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0666261A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazine or thiomorpholine derivatives
WO1995031988A1 (en) * 1994-05-25 1995-11-30 Smithkline Beecham P.L.C. COMPOSITION CONTAINING 5HTIA and 5HTID ANTAGONISTS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6229570A (ja) 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
HU199134B (en) 1987-12-14 1990-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 2,3-thiomorpholinedine-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5216002A (en) 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
DE4119757A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ATE201403T1 (de) * 1993-03-16 2001-06-15 Pfizer Naphtalinderivate
NZ284853A (en) * 1994-06-29 1998-12-23 Pfizer 1-(azacycloalkyl)-7-(arylalkoxy)naphthalene derivatives; medicaments
JP3852787B2 (ja) 1995-06-01 2006-12-06 久光製薬株式会社 チオモルホリン誘導体
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
ES2246058T3 (es) 1996-03-29 2006-02-01 Pfizer Inc. Derivados bencil(iden)-lactama, su preparacion y su uso como (ant)agonistas selectivos de receptores 5-ht1a y/o 5-ht1d.
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0666261A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazine or thiomorpholine derivatives
WO1995031988A1 (en) * 1994-05-25 1995-11-30 Smithkline Beecham P.L.C. COMPOSITION CONTAINING 5HTIA and 5HTID ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
US6403592B1 (en) 2002-06-11
IL129045A (en) 2005-09-25
MY125749A (en) 2006-08-30
KR100346620B1 (ko) 2002-07-26
PL332629A1 (en) 1999-09-27
US6380186B1 (en) 2002-04-30
UA56185C2 (uk) 2003-05-15
US20020091117A1 (en) 2002-07-11
SI0929528T1 (en) 2003-10-31
SA05260293B1 (ar) 2006-04-18
IL129045A0 (en) 2000-02-17
UY24730A1 (es) 2000-09-29
KR20000048731A (ko) 2000-07-25
CA2266107C (en) 2002-12-03
JP2000503679A (ja) 2000-03-28
HRP970540A2 (en) 1998-08-31
DK0929528T3 (da) 2003-10-06
WO1998014433A1 (en) 1998-04-09
YU16899A (sh) 2002-03-18
PE2799A1 (es) 1999-02-04
OA11002A (en) 2001-11-06
TNSN97161A1 (fr) 2005-03-15
SK41099A3 (en) 2000-09-12
AR008861A1 (es) 2000-02-23
KR100323167B1 (ko) 2002-02-04
IS4985A (is) 1999-02-26
CZ107199A3 (cs) 2000-05-17
US6562813B2 (en) 2003-05-13
HK1022313A1 (en) 2000-08-04
BR9713239A (pt) 2000-04-04
CN1093123C (zh) 2002-10-23
US6627627B2 (en) 2003-09-30
IL140623A0 (en) 2002-02-10
DE69723711T2 (de) 2004-02-05
CZ295141B6 (cs) 2005-05-18
CN1231661A (zh) 1999-10-13
PL196005B1 (pl) 2007-11-30
TR199900660T2 (xx) 1999-07-21
AP769A (en) 1999-09-30
ES2202634T3 (es) 2004-04-01
CO4650135A1 (es) 1998-09-03
EP0929528A1 (en) 1999-07-21
DZ2321A1 (fr) 2002-12-28
CN1329002A (zh) 2002-01-02
US20020091118A1 (en) 2002-07-11
SA97180449A (ar) 2005-12-03
ATE245630T1 (de) 2003-08-15
ZA978703B (en) 1999-03-30
NO991525D0 (no) 1999-03-29
NO313192B1 (no) 2002-08-26
PA8439101A1 (es) 2000-05-24
AP9701107A0 (en) 1997-10-31
US20020072519A1 (en) 2002-06-13
JP3121355B2 (ja) 2000-12-25
TW491842B (en) 2002-06-21
DE69723711D1 (de) 2003-08-28
US6921760B2 (en) 2005-07-26
SA97180449B1 (ar) 2005-12-21
AU3951497A (en) 1998-04-24
IL140623A (en) 2005-03-20
HN1997000135A (es) 1998-01-28
US20020091119A1 (en) 2002-07-11
GT199700107A (es) 1999-03-23
MA26443A1 (fr) 2004-12-20
EP0929528B1 (en) 2003-07-23
BG103297A (bg) 1999-11-30
HRP970540B1 (en) 2002-08-31
AU732451B2 (en) 2001-04-26
NZ334215A (en) 2000-09-29
SK284704B6 (sk) 2005-09-08
PT929528E (pt) 2003-12-31
NO991525L (no) 1999-05-28
US20020147194A1 (en) 2002-10-10
CA2266107A1 (en) 1998-04-09
RS49699B (sr) 2007-12-31
CN1239497C (zh) 2006-02-01
EA199900242A1 (ru) 1999-08-26
ID19833A (id) 1998-08-06
EA002157B1 (ru) 2001-12-24
US6472388B2 (en) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64484B1 (bg) Аралкил и аралкилиден хетероциклени лактами и имиди
US6423708B1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides