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JP3121355B2 - アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド - Google Patents

アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド

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JP3121355B2
JP3121355B2 JP10516337A JP51633798A JP3121355B2 JP 3121355 B2 JP3121355 B2 JP 3121355B2 JP 10516337 A JP10516337 A JP 10516337A JP 51633798 A JP51633798 A JP 51633798A JP 3121355 B2 JP3121355 B2 JP 3121355B2
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thiomorpholin
dichlorophenyl
alkyl
methylpiperazin
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ハワード，ハリー・ラルフ
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ファイザー・インク
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なアラルキルおよびアラルキリデン複
素環式ラクタムおよびイミド、それらの製造のための中
間体、それらを含有する薬剤組成物、ならびに医療にお
けるそれらの使用に関する。本発明の化合物には、セロ
トニン１（５−HT1）受容体、特に５−HT1Aおよび５−H
T1D受容体のうちの一方または両方の選択的アゴニスト
およびアンタゴニストが含まれる。それらは片頭痛、う
つ病、および５−HT1アゴニストおよびアンタゴニスト
が指示される他の障害を治療または予防するのに有用で
ある。
欧州特許出願公開第434,561号（1991年６月26日公
開）には、７−アルキル、アルコキシおよびヒドロキシ
置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレ
ンが述べられている。これらの化合物は片頭痛、うつ
病、不安、精神分裂病、ストレスおよび痛みの治療に有
用な５−HT1アゴニストおよびアンタゴニストであると
述べられている。
欧州特許出願公開第343,050号（1989年11月23日公
開）には、７−置換、ハロゲン化およびメトキシ置換−
１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンが有
用な５−HT1Aリガンド型治療薬であると述べられてい
る。
国際特許出願公開第WO 94/21619号（1994年９月29日
公開）には、ナフタレン誘導体が５−HT1アゴニストお
よびアンタゴニストであると述べられている。
国際特許出願公開第WO 96/00720号（1996年１月11日
公開）には、ナフチルエーテルが有用な５−HT1アゴニ
ストおよびアンタゴニストであると述べられている。
欧州特許出願公開第701,819号（1996年３月20日公
開）には、５−HT1アゴニストおよびアンタゴニストを
５−HT再取込み阻害薬と併用することが述べられてい
る。
Glennonらは、その報文“５−HT1Dセロトニン受容
体",Clinical Drug Res.Dev.,22,25−36（1991）に、
７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレン
が有用な５−HT1リガンドであると述べている。
Glennonの報文“セロトニン受容体：臨床的影響",Neu
roscience and Behavioral Reviews,14,35−47（199
0）に、食欲抑制、体温調節、心臓血管／降圧作用、睡
眠、精神病、不安、うつ病、吐気、嘔吐、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含めた、
セロトニン受容体関連の薬理作用が述べられている。
国際特許出願公開第WO 95/31988号（1995年11月30日
公開）には、CNS障害、たとえばうつ病、全身性不安、
恐慌性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心
的外傷後ストレス障害、記憶障害、神経性食欲不振およ
び神経性過食症、パーキンソン病、晩発性運動障害、内
分泌障害、たとえば過プロラクチン血症、血管痙攣（特
に脳血管系におけるもの）および高血圧、自動運動性お
よび分泌の変化を伴う消化管障害、ならびに性的機能不
全の治療のために、５−HT1Dアンタゴニストと５−HT1A
アンタゴニストを併用することが述べられている。
G.Mauraら,J.Neurochem.,66（１）,203−209（1996）
には、５−HT1A受容体に対し、または５−HT1A受容体と
５−HT1D受容体の両方に対し選択的なアゴニストを投与
すると、ヒト小脳性運動失調、すなわち療法が確立され
ていない多面性症候群の治療に著しい改善を示すと述べ
られている。
欧州特許出願公開第666,261号（1995年８月９日公
開）には、白内障の治療に有用であると主張されるチア
ジンおよびチオモルホリン誘導体が述べられている。
発明の概要 本発明は、次式の化合物： ［式中、 R1は下記の式G1、G2、G3、G4、G5、G6またはG7の基であ
り； ａは０〜８であり； 各R13は独立して、（C1〜C4）アルキルであるか、ある
いはそれぞれG1もしくはG2のピペラジンもしくはピペリ
ジン環の環炭素の１つから、それぞれ可能な結合部位を
有するG1もしくはG2のピペラジンもしくはピペリジン環
の同一もしくは他の環炭素または環窒素への、あるいは
可能な結合部位を有するR6への、（C1〜C4）メチレン橋
であり； Ｅは、酸素、硫黄、SOまたはSO2であり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シア
ノ、（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、（C1〜C6）アルコキシ、−SOt（C1〜C6）アルキ
ル（ｔは０、１または２である）、−CO2R10または−CO
NR11R12であり； Ｙは、置換されていてもよい（C1〜C4）ヘテロアルキル
橋であり、これはそれが結合している原子と一緒に、２
〜４個の異種原子を含む、下記よりなる群から選択され
る５〜７員複素環を形成しており:1,3−オキサゾリジン
−４−オン−５−イル、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジ
オン−５−イル、4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾリジン
−３−オン−４−イル、1,3−チアゾリジン−４−オン
−５−イル、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−５−イ
ル、1,3−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、1,3−イ
ミダゾリジン−2,4−ジオン−５−イル、1,2−ピラゾリ
ジン−３−オン−４−イル、1,2−チアゾリジン−1,1,3
−トリオン−４−イル、1,2−チアゾリジン−３−オン
−４−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−３−オ
ン−４−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−４−
オン−５−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2,4
−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イ
ル、モルホリン−3,5−ジオン−２−イル、2,3−ジヒド
ロ−1,4−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒ
ドロ−1,3−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒ
ドロ−1,3−チアジン−2,4−ジオン−５−イル、テトラ
ヒドロ−1,2−チアジン−３−オン−４−イル、チオモ
ルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−3,5
−ジオン−２−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−
３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,2−ジアジン−
３−オン−４−イル、4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン
−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアジン
−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアジン
−2,4−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３
−イル、ピペラジン−2,6−ジオン−３−イル、テトラ
ヒドロ−1,3,4−チアジアジン−５−オン−６−イル、
5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−５−オン−６−
イル、1,3,4−オキサジアジン−５−オン−６−イル、
5,6−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−オン−６
−イル、テトラヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−
オン−６−イル、1,2,4−トリアジン−５−オン−６−
イル、テトラヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−オ
ン−６−イル、5,6−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアジン
−５−オン−６−イル、1,2,4−オキサジアジン−3,5−
ジオン−６−イル、1,2,4−トリアジン−６−オン−５
−イル、ヘキサヒドロ−1,2−オキサゼピン−３−オン
−２−イル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン−４−
オン−５−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピン−
３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピ
ン−3,5−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキ
サゼピン−3,5−ジオン−６−イル、2,3,5,6−テトラヒ
ドロ−1,4−オキサゼピン−5,7−ジオン−６−イル、ヘ
キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−５−オン−６−イ
ル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン−2,4−ジオン−
５−イル、ヘキサヒドロ−1,2−チアゼピン−３−オン
−４−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チアゼピン−３−オ
ン−２−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−チアゼピ
ン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チアゼ
ピン−3,5−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チ
アゼピン−3,5−ジオン−６−イル、2,3,6,7−テトラヒ
ドロ−1,4−チアゼピン−５−オン−６−イル、6,7−ジ
ヒドロ−1,4−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキ
サヒドロ−1,3−チアゼピン−2,4−ジオン−５−イル、
ヘキサヒドロ−1,2−ジアゼピン−３−オン−４−イ
ル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピン−2,4−ジオン−５
−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−２−オン−
３−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−５−オン
−６−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−5,7−ジ
オン−６−イル、ヘキサヒドロ−1,3,5−チアジアゼピ
ン−３−オン−７−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1,
3,5−チアジアゼピン−６−オン−７−イルおよび2,3,
5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゼピン−3,5−ジオ
ン−７−イル；これらにおいて（C1〜C4）ヘテロアルキ
ル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの炭素原子上の
置換基はクロロ、フルオロ、（C1〜C6）アルキル、（C1
〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノで
あり；これらにおいて（C1〜C4）ヘテロアルキル橋の、
追加結合を支持しうるいずれかの窒素原子上の置換基
は、（C1〜C6）アルキルまたはトリフルオロメチルであ
り； R2は、水素、（C1〜C4）アルキル、フェニルまたはナフ
チルであり、ここでフェニルまたはナフチルは、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノお
よび−SOk（C1〜C6）アルキル（ｋは０、１または２で
ある）から独立して選択される１個またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよく； R3は、−（CH2）mBであり、ここでｍは０、１、２また
は３であり、Ｂは水素、フェニル、ナフチル、または環
中に１〜４個の異種原子を含む５または６員ヘテロアリ
ール基であり、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテ
ロアリール基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、
ヨード、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、
（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキル−、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロ
キシ、−COOHおよび−SOn（C1〜C6）アルキル（ｎは
０、１または２である）から独立して選択される１個ま
たはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； R6は、水素、（C1〜C6）アルコキシもしくは１〜３個の
フッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキ
ル、または［（C1〜C4）アルキル］アリールよりなる群
から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチ
ルまたはヘテロアリール−（CH2）ｑ−であり、ここで
ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ルおよびベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択さ
れ、ｑは０、１、２、３または４であり、これらのアリ
ール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−SOg
（C1〜C6）アルキル（ｇは０、１または２である）から
独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよく； R7は、水素、（C1〜C6）アルキル、［（C1〜C4）アルキ
ル］アリールよりなる群から選択され、その際アリール
部分はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−（CH
2）ｒ−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジ
ル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリ
ルよりなる群から選択され、ｒは０、１、２、３または
４であり、これらのアリール部分およびヘテロアリール
部分はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）
アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、シアノおよび
−SOj（C1〜C6）アルキル（ｊは０、１または２であ
る）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換
基で置換されていてもよく； あるいはR6とR7は一緒になって炭素２〜４個の鎖を形成
しており； R8は、水素または（C1〜C3）アルキルであり； R9は、水素または（C1〜C6）アルキルであり； あるいはR8とR9は、それらが結合している窒素原子と一
緒に、窒素、硫黄および酸素から選択される０〜４個の
異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロアルキル環
を形成しており； ｐは１、２または３であり； R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、R2の定義に述
べた基から選択され；またはR11とR12は、それらが結合
している窒素と一緒に、窒素、硫黄および酸素から選択
される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員
ヘテロアルキル環を形成しており；そして 破線は二重結合を表してもよく、ただしG2の破線が二重
結合である場合、R8は存在しない］ またはその薬剤学的に許容しうる塩に関する。
下記のものは、より具体的な基G1およびG2の例であ
る。
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる
酸付加塩に関する。本発明の前記に述べた塩基化合物の
薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造に用いる酸は、た
とえば下記の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容
しうるアニオンを含有する塩類を形成する酸である：塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸
水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわ
ち1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］塩類。
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。酸性であ
る式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩基塩の製造の
ための試薬として使用できる塩基は、それらの化合物と
無毒性塩基塩を形成する塩基である。そのような無毒性
塩基塩には、薬理学的に許容しうるカチオン、たとえば
アルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリ
ウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカル
シウムおよびマグネシウム）から誘導されるもの、アン
モニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばＮ−メチ
ルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノー
ルアンモニウム塩および他の薬剤学的に許容しうる有機
アミンの塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物には、式Ｉの化合物のすべての立体異
性体（たとえばシスおよびトランス異性体）およびすべ
ての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像異性体）、な
らびにそれらの異性体のラセミ混合物、ジアステレオマ
ー混合物その他の混合物が含まれる。
本発明化合物はオレフィン様二重結合を含有する場合
がある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物
はシスおよびトランス立体配置ならびにその混合物とし
て存在する。
別途指示しない限り、本明細書に述べるアルキルおよ
びアルケニル基ならびに他の基（たとえばアルコキシ）
のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、それらは環
式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシル）でもよく、または直鎖も
しくは分枝鎖であってかつ環式部分を含んでもよい。別
途指示しない限り、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素が含まれる。
式Ｉの好ましい化合物には、R1が であり、R6がメチルであり、かつR2が水素であるものが
含まれる。
式Ｉの好ましい化合物には、Ｙがそれの結合している
原子と一緒に、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−５−
イル、1,3−イミダゾリジン−2,4−ジオン−５−イル、
チオモルホリン−３−オン−２−イルまたはモルホリン
−３−オン−２−イルから選択される、置換されていて
もよい５〜７員複素環を形成しているものも含まれる。
式Ｉの好ましい化合物には、R3が置換されていてもよ
いフェニルであるか、または−（CH2）−で置換されて
いてもよいフェニルであるものも含まれる。
式Ｉの具体的な好ましい化合物には下記のものが含ま
れる： ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾ
リジン−2,4−ジオン； ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾ
リジン−2,4−ジオン； ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリ
ジン−2,4−ジオン； ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ
ン； ４−（3,4−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
モルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリ
ジン−2,4−ジオン； ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チアゾリジン−2,4−ジオン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
ンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
ンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−フロオ
ロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジ
リデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モル
ホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−チオモル
ホリン−３−オン； ４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ
ン；および ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラ
ジン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−
オン。
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ベンジリデン］−1,1−ジオキソチオモル
ホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオ
ロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジ
リデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオ
ロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジ
リデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチ
ル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−
（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベン
ジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
エチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
モルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモル
ホリン−３−オン； ４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモル
ホリン−３−オン； ２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチ
ル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−
オキソ−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオ
ロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン）−チオ
モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［3,6−ジフル
オロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（3,5−
ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
オモルホリン−３−オン； ４−フェニル−２−［２−（3,4,5−トリメチルピペ
ラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン
−３−オン； ２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−チオモル
ホリン−３−オン； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソ−５−イル−２−［２−
（3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イル）
−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニル）−
チオモルホリン−３−オン； ３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チア
ゾリジン−４−オン； ３−［４−（3,4−ジクロロフェニル）−３−オキソ
−チオモルホリン−２−イリデンメチル］−６−ジメチ
ルアミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
ベンゾニトリル； ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
ンジリデン］−２−フェニルチアゾリジン−４−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（3,4,5
−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル
−２−（４−メチルピペラジン−２−イル）−ベンジリ
デン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（3,5
−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−
チオモルホリン−３−オン； ４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（3,5
−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−
チオモルホリン−３−オン； ２−［４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−
メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,5−ジクロロフェニル）−２−［２−（3,5−
ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
オモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（3,
4,5−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（オク
タヒドロピリド［1,2−ａ］ピラジン−２−イル）−ベ
ンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−４−ピリジン−３−イル−チオ
モルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジフルオロフェニ
ル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−４−（3,5−ジクロロフェニ
ル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（2,5
−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−
チオモルホリン−３−オン； ４−（3,5−ジクロロフェニル）−２−［２−（2,5−
ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
オモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−
メチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］
−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（2,
4,5−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−
［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−
ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）
−ベンジリデン］−４−（４−フルオロフェニル）−チ
オモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−
［２−（2,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）
−ベンジリデン］−４−フェニルチオモルホリン−３−
オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−
ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−
ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチル［1,4］−ジアゼパン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（2,4,6
−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
−チオモルホリン−３−オン；および ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
ル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−チオモルホリン−３−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩
類。
式Ｉの他の化合物には下記のものが含まれる： ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
ンジリデン］−チアゾリジン−2,4−ジオン； ２−［2,4−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［1,4］
オキサゼパン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［1,4,
5］オキサジアゼパン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［1,4］
チアゼパン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（２
−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ］−ベンジ
リデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−
メチルピペリジン−４−イル）−ベンジリデン］−チオ
モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（1,4−
ジメチルピペリジン−４−イル）−ベンジリデン］−チ
オモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
モルホリン−3,5−ジオン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−
ジメチルアミノエトキシ）−ベンジリデン］−チオモル
ホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（1,4−
ジメチルピロリジン−３−イルメチル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛２−［メチ
ル−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−アミ
ノ］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−
メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−
（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］−ベン
ジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； １−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
デン］−ピペラジン−２−オン； ４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ベンジリデン］−１−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−ピペラジン−２−オン； １−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−ピペラジン−２−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
ンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−モルホリン−３−オン； ２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−フェニル］−エチリデン｝−４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
ンジル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
チオモルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−チオモルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−2,2−ジメチル−５−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
デン］−チアゾリジン−４−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［1,4］
オキサゼパン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−4H−［1,
4］チアジン−３−オン； １−（４−クロロフェニル）−4,6,6−トリメチル−
３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−ピペラジン−２−オン； １−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
ン］−ピペラジン−２−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリ
ン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−オキサゾ
リジン−４−オン； ３−（４−クロロフェニル）−2,2−ジメチル−５−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
デン］−イミダゾリジン−４−オン；および ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾ
リジン−４−オン。
本発明はまた、次式の中間体に関する： 式中、R1〜R3、R6〜R13、G7〜G5、Ｘ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、
Ｚ、ｇ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは前記に
定義したものである。
式Ｖの具体的な好ましい化合物は下記のものである： ４−ベンジル−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チ
オモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロベンジル）−２−｛ヒドロキシ
−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−フェニル］−メチル｝−４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−
３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛［２−フル
オロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェ
ニル］−ヒドロキシメチル｝−チオモルホリン−３−オ
ン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ
−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−メチル｝−モルホリン−３−オン； ２−｛［2,4−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−４
−（3,4−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−
オン；および ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ
−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血
圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症（たとえば広場恐
怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外傷後ストレス
症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（たとえば神
経性食欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質依
存症（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェ
ノバルビタール、ニコチンおよびベンゾチアゼピン類に
対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイ
マー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば
痴呆症、健忘症および年齢性認知低下（age−related
cognitive decline、ARCD））、パーキンソン病（たと
えばパーキソン病における痴呆症、神経遮断薬誘発性振
せん麻痺および晩発性運動障害）、内分泌障害（たとえ
ば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系にお
けるもの）、小脳性運動失調、消化管障害（自動運動性
および分泌の変化を伴うもの）、精神分裂病の拒絶症状
（negative symptom）、月経前症候群、線維筋肉痛症
候群（Fibromyalgia Syndrome）、ストレス性失禁、ツ
レット症候群、抜毛癖、盗癖、弾性不能症、癌（たとえ
ば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管
障害に伴うもの）から選択される障害または状態を治療
または予防するための薬剤組成物であって、これらの障
害または状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉ
の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬
剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達（serotonergic neurotransmissio
n）の亢進により治療または予防しうる障害または状態
を治療または予防するための薬剤組成物であって、これ
らの障害または状態を治療または予防するのに有効な量
の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、お
よび薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関
する。そのような障害および状態の例は上記の節に挙げ
たものである。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血
圧、うつ病（たとえば癌患者におけるうつ病、パーキン
ソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、無症候
性うつ病（Subsyndromal Symptomatic depressio
n）、不妊症の女性におけるうつ病、小児性うつ病、主
うつ病（major depression）、一過性うつ病、再発性
うつ病、小児期虐待性うつ病および分娩後うつ病）、全
身性不安障害、恐怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖
症および単純恐怖型）、外傷後ストレス症候群、回避性
人格障害、早漏、摂食障害（たとえば神経性食欲不振お
よび神経性過食症）、肥満、化学物質依存症（たとえば
アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビター
ル、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜
癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、
強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆症、
健忘症および年齢性認知低下（ARCD））、パーキンソン
病（たとえばパーキンソン病における痴呆症、神経遮断
薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分泌障
害（たとえば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳
血管系におけるもの）、小脳性運動失調、消化管障害
（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分裂
病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、スト
レス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能
症、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛お
よび頭痛（血管障害に伴うもの）から選択される障害ま
たは状態を治療または予防する方法であって、そのよう
な治療または予防を必要とする哺乳動物に、そのような
障害または状態の治療または予防に有効な量の式Ｉの化
合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与すること
を含む方法に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達の亢進により治療または予防しうる障
害または状態を治療または予防する方法であって、その
ような治療または予防を必要とする哺乳動物に、そのよ
うな障害または状態の治療または予防に有効な量の式Ｉ
の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与する
ことを含む方法に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血
圧、うつ病（たとえば癌患者におけるうつ病、パーキン
ソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、無症候
性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児性うつ
病、主うつ病、一過性うつ病、再発性うつ病、小児期虐
待性うつ病および分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐
怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖
症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、
摂食障害（たとえば神経性食欲不振および神経性過食
症）、肥満、化学物質依存症（たとえばアルコール、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよ
びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片
頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障
害、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢性認
知低下（ARCD））、パーキンソン病（たとえばパーキン
ソン病における痴呆症、神経遮断薬誘発性振せん麻痺お
よび晩発性運動障害）、内分泌障害（たとえば過プロラ
クチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系におけるも
の）、小脳性運動失調、消化管障害（自動運動性および
分泌の変化を伴うもの）、精神分裂病の拒絶症状、月経
前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレッ
ト症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌（たとえば小
細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害
に伴うもの）から選択される障害または状態を治療また
は予防するための薬剤組成物であって、セロトニン受容
体に拮抗または作用するのに有効な量の式Ｉの化合物ま
たはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許
容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達の亢進により治療または予防しうる障
害または状態を治療または予防するための薬剤組成物で
あって、セロトニン受容体に拮抗または作用するのに有
効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる
塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成
物に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血
圧、うつ病（たとえば癌患者におけるうつ病、パーキン
ソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、無症候
性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児性うつ
病、主うつ病、一過性うつ病、再発性うつ病、小児期虐
待性うつ病および分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐
怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖
症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機
能障害（たとえば早漏）、摂食障害（たとえば神経性食
欲不振および神経性過食性）、肥満、化学物質依存症
（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバ
ルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対す
る嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー
病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆
症、健忘症および年齢性認知低下（ARCD））、パーキン
ソン病（たとえばパーキンソン病における痴呆症、神経
遮断薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分
泌障害（たとえば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特
に脳血管系におけるもの）、小脳性運動失調、消化管障
害（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分
裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ス
トレス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不
能症、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛
および頭痛（血管障害に伴うもの）から選択される障害
または状態を治療または予防する方法であって、そのよ
うな治療または予防を必要とする哺乳動物に、セロトニ
ン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の式Ｉの化
合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与すること
を含む方法に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達の亢進により治療または予防しうる障
害または状態を治療または予防する方法であって、その
ような治療または予防を必要とする哺乳動物に、セロト
ニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の式Ｉの
化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与するこ
とを含む方法に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達の亢進により治療または予防しうる障
害または状態を治療または予防するための薬剤組成物で
あって、 ａ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ）式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩；
および ｃ）５−HT再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、
またはその薬剤学的に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物（すなわち式Ｉの化合物および５−
HT再取込み阻害薬）の量は、その組合わせがそのような
障害または状態の治療または予防に有効なものである組
成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、
セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防しう
る障害または状態を治療または予防する方法であって、
そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に
許容しうる塩；および ｂ）５−HT再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、
またはその薬剤学的に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物（すなわち式Ｉの化合物および５−
HT再取込み阻害薬）の量は、その組合わせがそのような
障害または状態の治療または予防に有効なものである方
法に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達の亢進により治療または予防しうる障
害または状態を治療または予防する方法であって、その
ような治療または予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）５−HT1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容
しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−HT1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的
に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物（すなわち５−HT1Aアンタゴニスト
および５−HT1Dアンタゴニスト）の量は、その組合わせ
がそのような障害または状態の治療または予防に有効な
ものである方法に関する。
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロ
トニン性神経伝達の亢進により治療または予防しうる障
害または状態を治療または予防するための組成物であっ
て、 ａ）５−HT1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容
しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−HT1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的
に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物（すなわち５−HT1Aアンタゴニスト
および５−HT1Dアンタゴニスト）の量は、その組合わせ
がそのような障害または状態の治療または予防に有効な
ものである組成物に関する。
本明細書中で用いる“セロトニン性神経伝達の亢進”
とは、シナプス前細胞が興奮した際にセロトニンが放出
されてシナプスを横切り、シナプス後細胞を刺激または
抑制するニューロンプロセスを、増強または改善するこ
とを意味する。
本明細書中で用いる“化学物質依存症”とは、薬物に
対する異常な欲求もしくは欲望または嗜癖を意味する。
そのような薬物は一般に、経口、非経口、経鼻または吸
入など多様な手段のいずれかで罹患個体に投与される。
本発明方法で治療しうる化学物質依存症の例は、アルコ
ール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタ
ールおよびベンゾジアゼピン類（たとえばバリウム（Va
lium、商標））に対する依存症である。本明細書中で用
いる“化学物質依存症の治療”とは、そのような依存症
を軽減または排除することを意味する。
本明細書中で用いるセルトラリン、（1S−cis）−４
−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、化学式C17H17
NCl2および下記の構造をもつ： その合成は米国特許第4,536,518号（ファイザー社に譲
渡）に記載されている。塩酸セルトラリンは抗うつ薬お
よび食欲抑制薬として有用であり、うつ病、化学物質依
存症、不安、強迫性障害、恐怖症、恐慌性障害、外傷後
ストレス症候群および早漏の治療にも有用である。
発明の詳細な記述 式Ｉの化合物は下記の反応経路および考察に従って製
造することができる。別途指示しない限り、下記の反応
経路および考察中の式中、R1〜R3、R6〜R13、G1〜G7、
Ｘ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、ｇ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ
およびｔならびに構造式Ｉは前記に定義したものであ
る。
反応経路１は、式Ｉにおいて破線が炭素−炭素二重結
合を表し、R1が式G1、G3、G4、G5、G6またはG7の基であ
る化合物の合成方法を示す。反応経路１については、式
IIIにおいてＱが適切な脱離基（たとえばクロロ、フル
オロ、ブロモ、メシラート、トシラートなど）である化
合物と式R1Hの化合物（式中、Ｈは基Ｅ上またはG1、
G3、G4、G5、G6またはG7に由来する窒素原子上の水素原
子を表し、R1は式G1、G3、G4、G5、G6またはG7の基であ
る）を、塩基の存在下で反応させて、対応する式IIの化
合物を形成する。この反応は一般に約０〜約140℃の温
度、好ましくはほぼ還流温度で、極性溶媒、たとえばジ
メチルスルホキシド（DMSO）、N,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）、N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）また
はＮ−メチル−２−ピロリジノン（NMP）、好ましくはD
MF中において行われる。適切な塩基には、無水炭酸ナト
リウム（Na2CO3）、炭酸カリウム（K2CO3）、水酸化ナ
トリウム（NaOH）および水酸化カリウム（KOH）、なら
びにアミン、たとえばピロリジン、トリエチルアミンお
よびピリジンが含まれる。無水炭酸カリウムが好まし
い。
式IIの化合物をアルドール縮合またはウィティッヒと
反応させることにより、R3が水素以外のものである式Ｉ
の化合物に変換できる。たとえばアルドール縮合の場
合、式IIの化合物と次式の化合物： を塩基の存在下で反応させて、次式の中間体： を形成し、これを単離するか、またはそのまま同じ反応
工程で水を失わせることにより式Ｉの化合物に変換す
る。式IIの化合物から式Ｉのアルドール生成物への変換
の完結度は、薄層クロマトグラフィー（tlc）または質
量分析など１またはそれ以上の分析法で評価することが
できる。場合により、式Ｖの中間体を単離してもよく、
またはそれが望ましい。そのような場合、式Ｖの化合物
を当業者に周知の方法で、たとえばベンゼン、トルエン
またはキシレンなどの溶媒中の式Ｖの化合物の溶液を、
触媒量のベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下に、生成水の除去に備えた状態で還流温度
に加熱することにより水を離脱させて、式Ｉの化合物に
変換できる。このような水除去法には、モレキュラーシ
ーブ、または溶媒との共沸混合物として形成された水を
分離するディーン−スタークトラップを用いることがで
きる。
アルドール反応は一般に極性溶媒、たとえばDMSO、DM
F、テトラヒドロフラン（THF）、メタノールまたはエタ
ノール中において、約−78〜約80℃の温度で行われる。
好ましくはこの反応はTHF中、約25℃で行われる。アル
ドール形成工程で用いるのに適した塩基には、炭酸カリ
ウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、水素化ナ
トリウム（NaH）、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
メトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ピロリジンおよびピリジンが含まれ
る。水素化ナトリウムが好ましい。アルドール縮合は
“Modern Synthetic Reactions",ハーバート O.ハウ
ス，第２版,W.A.Benjamin,カリフォルニア州メンロー・
パーク,629−682（1972）およびTetrahedron,38（20）,
3059（1982）に記載されている。
R3が水素以外のものである式Ｉの化合物は、式IIの化
合物から、式IVの化合物（式中、R3は水素または−（Ｃ
＝Ｏ）R13であり、ここでR13は（C1〜C6）アルキルまた
はトリフルオロメチルである）と反応させ、次いで−
（Ｃ＝Ｏ）R13基がある場合はこれを除去し、そしてR3
−Ｌ′の化合物（Ｌ′は脱離基であり、Ｑを前記で定義
したと同様に定義される）と反応させることによっても
製造できる。これらの反応は溶媒、たとえばジ−（アル
キル）エーテル、THF、DMF、DMAまたはDMSO、好ましく
はDMF中で、塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水素化ナトリ
ウムの存在下に実施できる。反応温度は約０〜約150
℃、好ましくは25℃からほぼ溶媒の還流温度までであっ
てよい。
あるいは、Helvetica Chimica Acta,46,1580（196
3）に記載された、下記に示すウィティッヒオレフィン
化法で、式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換できる。
たとえば式IVの化合物を標準的臭素化条件で対応する
式XIのブロミドに変換し、次いで無水THF中でトリフェ
ニルホスフィンにより処理して式XIIの中間体を形成す
る。次いで式XIIの化合物を塩基（たとえば水性Na2C
O3）で処理して対応するホスホニウムイリドを生成さ
せ、次いでこれを適切な式IIの中間体と反応させて、一
般式Ｉの化合物を製造することができる。この変換はA.
Maercker,Organic Reactions,14,270（1965）に記載さ
れている。
破線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、破線
が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を当業者に
周知の標準法で水素化することにより製造できる。たと
えば二重結合の還元は、Catalytic Hydrogenatio in
Organic Synthesis,Paul Rylander,アカデミック・
プレス社，サン・ディエゴ,31−63（1979）に記載され
るように、水素ガス（H2）により、炭素上パラジウム
（Pd/C）、硫酸バリウム上パラジウム（Pd/BaSO4）、炭
素上白金（Pt/C）、またはトリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）などの
触媒を用いて、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタ
ノール、THF、ジオキサンまたは酢酸エチル中で、約１
〜約５気圧の圧力および約10〜約60℃の温度において行
うことができる。下記の条件が好ましい：炭素上Pd、メ
タノール、25℃、および水素ガス圧50psi。この方法に
より、上記操作で1H2の代わりに2H2または3H2を用いて
水素の放射性同位体（たとえばジューテリウム、トリチ
ウム）を導入することもできる。
ギ酸アンモニウムおよびPd/Cなどの試薬をメタノール
中、還流温度で不活性雰囲気（たとえば窒素またはアル
ゴンガス）下に用いる別法も、式Ｉの化合物の炭素−炭
素二重結合を還元するのに有効である。他の別法は、こ
の炭素−炭素結合の選択的還元によるものである。これ
は、R.Yanada et al.,Synlett.,443−４（1995）に記
載されるように、サマリウムとヨウ素、またはヨウ化サ
マリウム（SmI2）を用い、メタノールまたはエタノール
中でほぼ室温において行うことができる。
式IIIおよびIVの出発物質は市販されているか、また
は当技術分野で既知である。たとえばR2が水素である式
IIIの化合物は市販されているか、または化学文献記載
の方法で製造できる。式IIIの化合物は、対応する市販
のカルボン酸またはエステル（たとえば式III、式中のR
2＝OHまたはＯ−アルキル）からも製造できる。これら
の酸またはエステルを、下記に示すように置換基Ｑおよ
びＸの性質に応じて多様な還元剤のうち１またはそれ以
上を用いて還元し、対応する式XIIIのアルコール類（式
中のＱは式IIIにつき定義したものである）にすること
ができる。
そのような還元剤には、メタノール、エタノール、TH
F、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどの溶媒中
の、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、ナトリウムシ
アノボロヒドリド（NaCNBH4）、水素化アルミニウムリ
チウム（LiAlH4）、およびTHF中ボラン（BH3・THF）が
含まれる。式XIIIのアルコールから対応する式IIのアル
デヒドへの酸化は、選択的酸化剤、たとえばジョーンズ
試薬（クロム酸（H2CrO4））、クロロクロム酸ピリジニ
ウム（PCC）または二酸化マンガン（MnO2）を用いて行
うことができる。このような変換の参考文献は容易に得
られる（たとえばK.B.Wiberg,Oxidation in Organic
Chemistry,Part A,アカデミック・プレス社，ニュー
ヨーク,69−72（1965））。
式IVの化合物も市販されているか、または当業者に周
知の方法で製造できる。式IVの種々の化合物の入手源の
例を表１〜３に示す。
式IVにおいてＹが−Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑであり、Ｌが硫黄
または酸素であり、ＭおよびＰが−CH2であり、Ｑが−
（Ｃ＝Ｏ）−である化合物は、下記の方法で製造でき
る。下記式IVの化合物： （Ｙ＝Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑ、Ｌ＝硫黄または酸素、Ｍ＝Ｐ＝
−CH2、Ｑ＝−（Ｃ＝Ｏ）−）（Ｌは硫黄または酸素で
ある）は、次式の酸無水物： （Ｌは硫黄または酸素である）と式R3NH2のアミンを、M
eyers（JOC,54（17）4243（1989））、Fickenscher（Ar
ch.Pharm.,307,520（1976））またはCole et al.（J.
Med.Chem.,13,565（1970））が詳述した方法に従って反
応させることにより製造される。
式XXXIの酸無水物は、次式のジ酸： （Ｌは硫黄または酸素である）と無水酢酸を、VogelのT
extbook of Practical Organic Cheistry,499−501
（第４版、ロングマン・ハウス、英国ロンドン、1970）
に記載の方法に従って反応させることにより製造され
る。
式XXXの化合物は市販されているか、またはWoodward
およびEastman,J.A.C.S.,68,2229（1946））の方法に従
って製造できる。
式IVにおいてＹが−Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑであり、Ｌおよび
Ｍが炭素であり、Ｐが酸素であり、Ｑが−（Ｃ＝Ｏ）−
である化合物は、下記の方法で製造できる。下記式IVの
化合物： （Ｙ＝Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑ、Ｌ＝Ｍ＝−CH2、Ｐ＝酸素、Ｑ
＝−（Ｃ＝Ｏ）−） は、次式の化合物： からBack et al.,Tet.Lett.,2651−2654（1977）に記
載の方法に従って製造される。式XXXIVの化合物は、Ksa
nder et al.,JOC,42（７）,1180−1185（1977）の方
法に従って製造できる。
式IVにおいてR3が水素である化合物（式IVAの化合
物）を、たとえば下記の当業者が実施できる標準法でア
ルキル化し、R3が水素でない対応する化合物を形成する
ことができる：（ａ）強塩基／極性溶媒系、たとえばNa
H/THF、NaH/DMF、またはｎ−ブチルリチウム/THF（ｎ−
buLi/THF）を用い、約−30℃からほぼ溶媒の還流温度ま
での温度において約５分〜約24時間の期間で、式IVAの
目的化合物のアニオンを生成させ、そして（ｂ）このア
ニオンを、式R3L′のアルキル化剤（式中、Ｌ′は脱離
基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨードまたはメシラート
である）で処理する。この方法を下記に示す。
上記の式IV Aの化合物から式IV Bの化合物への変換
は、Takahata et al.,Heterocycles,1979,12（11）,p
p.1449−1451に記載された相間移動触媒作用条件下で行
うこともできる。
式IV BにおいてR3がアリールまたはヘテロアリールで
ある化合物は、式IV Aの化合物から、銅（Ｏ）または銅
（Ｉ）（たとえば銅、銅−青銅、または臭化銅）などの
触媒、および水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式R3L′のアリー
ルまたはヘテロアリール試薬（式中、Ｌ′は脱離基、た
とえばクロロ、ブロモまたはヨードである）と反応させ
ることにより製造できる。この反応はそのまま、または
極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシドを用いて実施できる。ウルマン縮合と呼
ばれるこの反応は、YamamotoおよびKurita,Chem.and I
ndustry,737−738（1981）に記載されている。
式IIの中間体の製造に用いる式R1Hの化合物は容易に
入手できるか、または当業者に既知であって化学文献の
記載から適用される標準的有機合成法で製造できる。た
とえば式R1HにおいてR1がG1である化合物の製造は、市
販のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（VI）から
開始する下記の反応経路で行うことができる： 式VIの化合物を、式R6L′の化合物［式中、Ｌ′は脱離
基であって前記にＱを定義したと同様に定義され、R6は
（C1〜C6）アルキル、アリール（C1〜C4）アルキル（こ
こでアリール部分はフェニルまたはナフチルである）、
またはヘテロアリール−（CH2）ｑ−（ここでｑは０、
１、２、３または４であり、ヘテロアリール部分はピリ
ジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾ
リルである）である］により、酸スカベンジャー（たと
えば炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）、炭酸水素カリウム
（KHCO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）または炭酸カリ
ウム（K2CO3））の存在下に、アセトンなどの極性溶媒
中で、約10℃からほぼ溶媒の還流温度までの温度におい
てアルキル化すると式VIIの中間体が得られる。ｔ−ブ
トキシカルボニル基の除去は、酢酸またはトリフルオロ
酢酸中で、反応が完了したと判定されるまで、酸性条
件、たとえばHBrを用いて達成できる。
式IIにおいてR1がテトラヒドロピリジンまたはピペリ
ジン（すなわち式G2の化合物）であり、かつR2が水素で
ある化合物は、反応経路２に示すように式IIIの２−ブ
ロモベンズアルデヒド（その多くは市販されている）か
ら製造できる。反応経路２については、式IIIの化合物
をまず、当技術分野で周知の方法により式XIVの保護さ
れたアルデヒド（式中のＰは保護されたアルデヒドまた
はケトン部分の全体を表す）に変換する。たとえばアル
デヒドの1,3−ジオキソラン誘導体は、J.E.Cole et a
l.,J.Chem.Soc.,244（1962）に記載された方法に従っ
て、無水ベンゼン中における式IIIのアルデヒドおよび
1,3−プロパンジオールの溶液を触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸と共に還流することにより製造できる。式II
IのR2が水素でない場合、そのケトンを適切な保護基で
保護できる。適切な保護基は置換基Ｘの存在および性質
に基づいて、多数のそのような基から選択できる。適切
な保護基の例は、T.W.GreeneおよびP.Wuts,Protecting
Groups in Organic Synthesis、ジョン・ワイリー
・アンド・サンズ、第２版、ニューヨーク、1991に記載
されている。最も好ましい保護基は接触水素化に耐え
（たとえば1,3−ジオキソラン）、したがって式XVI Aの
テトラヒドロピリジンの炭素−炭素二重結合を所望によ
りのちに還元できるものである。
次いで式XIVの化合物を触媒の存在下に次式のビニル
スタンナート： たとえば１−BOC−４−トリメチルスタンニル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン（BOCはｔ−ブチルオキシカル
ボニルを意味する）で処理して、対応する式XVI Aの化
合物を形成することができる。パラジウムが好ましい触
媒であり（たとえば（（C6H5）3PdまたはPd2（db
a）３）、ここでdbaはジベンジリデンアセトンを意味す
る。上記の反応に適した溶媒には、そのまま、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リジノン、好ましくはジメチルホルムアミドが含まれ
る。この反応は、約20〜約160℃、好ましくは約60〜約1
30℃で実施するのが好都合である。この反応は、“パラ
ジウム触媒による有機ハロゲン化物のビニル化",Organi
c Reactions,27,345−390（W.G.Dauben著、ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨー
ク、1991）の記載に従って実施できる。
式XVI Aの化合物を、アルデヒドまたはケトンの保護
基の除去により、R1がテトラヒドロピリジンである式II
の化合物に変換できる。アルデヒドまたはケトンの保護
基Ｐは、Greeneが記載した１またはそれ以上の方法で、
たとえばTHFおよび５％塩酸中における式XVIの化合物の
溶液を室温で20時間撹拌することにより、式−Ｃ（＝
Ｏ）R2の保護されていないケトンまたはアルデヒドに変
換できる。
あるいは、上記の節で得た式XVI Aのテトラヒドロピ
リジンを当技術分野で既知の標準法により、一般に炭素
上パラジウムを触媒として用いて触媒水素化し、対応す
る式XVI Bの化合物を形成することにより、式XVI Aの化
合物をR1がピペリジン（G2）である式IIの化合物に変換
できる。この反応は一般に不活性溶媒、たとえばエタノ
ールまたは酢酸エチル中で、プロトン酸、たとえば酢酸
または塩酸（HCl）を用いて、または用いずに行われ
る。酢酸が好ましい。G2上の保護基（たとえばBOC）
は、前記のGreeneが記載した１またはそれ以上の方法
で、たとえば式XVIの化合物を酢酸エチルおよび３モル
濃度の塩酸中においてほぼ室温で約30分間撹拌すること
により、除去できる。アルデヒドまたはケトンの保護基
Ｐは前記に従って、保護されていないケトンまたはアル
デヒドに変換できる。
反応経路２で得た式XIVの化合物を反応経路３に示し
たように、不活性溶媒中でアルキルリチウム試薬、たと
えばｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたは
ｔ−ブチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムに
より処理して、式XVIIの中間体リチウムアニオンを形成
することもできる。この反応に適した溶媒には、たとえ
ばエーテルまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテト
ラヒドロフランが含まれる。反応温度は約−110〜約０
℃であってよい。次いでさらに式XVIIの中間体リチウム
アニオンを適切な求電子試薬と反応させることができ
る。その選択は置換基の存在および性質による。式IIに
おいてR1が式G2の基である化合物の製造に適した求電子
試薬には、たとえばカルボニル誘導体またはアルキル化
剤（たとえば１−BOC−４−ピペリドン）が含まれる。
アルデヒドまたはケトンを求電子試薬として用いる場
合、下記に示すように、対応する式IIの化合物を形成す
るために式XVIIIの中間体からヒドロキシ基を除去しな
ければならない。
この工程は当技術分野で既知の標準法の１つまたは幾
つかにより実施できる。たとえばキサンテートなどのチ
オカルボニル誘導体を製造し、フリーラジカル法で除去
することができる。これらは両方とも当業者に知られて
いる。あるいは、水素化物源、たとえばトリエチルシラ
ンにより、酸性条件下で、たとえばトリフルオロ酢酸ま
たは三フッ化ホウ素を用いて還元することにより、ヒド
ロキシル基を除去してもよい。この還元反応は、そのま
まで、または塩化メチレンなどの溶媒中で実施できる。
他の別法は、当技術分野で既知の標準法によりヒドロキ
シル基を適切な脱離基、たとえばトシラートまたはクロ
リドに変換し、次いでこの脱離基を求核性水素化物、た
とえば水素化アルミニウムリチウムにより除去するもの
である。後者の反応は一般にエーテルまたはテトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中で行われる。同様に還元剤
を用いてベンジル系置換基を還元除去することができ
る。適切な還元剤には、たとえばエタノール中のラネー
ニッケル、および液体アンモニア中のナトリウムまたは
リチウムが含まれる。ヒドロキシル基を除去するための
他の別法は、まずバーゲス塩（Burges salt）などの試
薬により式XVIIのアルコールを脱水して式XVI Aのオレ
フィン（すなわち反応経路２参照）にし、（J.Org.Che
m.,38,26（1973））、次いで標準条件下に炭素上パラジ
ウムなどの触媒で二重結合を接触水素化するものであ
る。上記アルコールをｐ−トルエンスルホン酸などの酸
で処理することにより脱水して、上記オレフィンにする
こともできる。
式IIにおいてR1がG2であり、かつR6が水素である化合
物を、先に反応経路１に式VIIの化合物の製造につき記
載したように式R6L′の化合物と反応させることによ
り、式IIにおいてR1がG2であり、かつR6が水素以外のも
のである化合物に変換できる。
別途指示しない限り、前記の各反応の圧力は決定的で
ない。一般にこれらの反応は約１〜約３気圧の圧力、好
ましくは周囲圧力（約１気圧）で行われる。
塩基性である式Ｉの化合物は、各種の無機酸および有
機酸と多様な塩を形成できる。それらの塩類は動物への
投与のために薬剤学的に許容しうるものでなければなら
ないが、実際にはまず式Ｉの化合物を薬剤学的に許容し
得ない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをア
ルカリ試薬で処理することによって簡単に遊離塩基化合
物に戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容しうる
酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明
の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒中ま
たは適切な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノ
ール中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で
処理することにより、容易に製造される。溶媒を慎重に
蒸発させると、目的の固体塩が得られる。
本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩
を製造するのに用いる酸は、たとえば下記の無毒性酸付
加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有す
る塩類を形成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン
酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩
または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、およびパモエート［すなわち1,1′−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩類。
酸性でもある式Ｉの化合物、たとえばR3が−COOHまた
はテトラゾール部分を含むものは、種々の薬理学的に許
容しうるカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩
類の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。こ
れらの塩類はすべて常法により製造できる。本発明の薬
剤学的に許容しうる塩基塩を製造するための物質として
用いる塩基は、本明細書に記載する式Ｉの酸性化合物と
無毒性塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩
基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマ
グネシウムなど、薬理学的に許容しうるカチオンから誘
導されるものが含まれる。これらの塩類は、目的とする
薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で対応
する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好まし
くは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に製造でき
る。あるいはそれらは、これら酸性化合物の低級アルコ
ール溶液と目的のアルカリ金属アルコキシドとを混和
し、次いで得られた溶液を前記と同様に蒸発乾固するこ
とによっても製造できる。いずれの場合も、確実に反応
を完結させ、かつ最大の生成物収率を得るために、化学
量論的量の物質を用いることが好ましい。
式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩
類（以下、まとめて“有効化合物”と呼ぶ）は有用な精
神療法薬であり、セロトニン1A（５−HT1A）および／ま
たはセロトニン1D（５−HT1D）受容体の有効なアゴニス
トおよび／またはアンタゴニストである。これらの有効
化合物は、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症
（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖
症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機
能障害（たとえば早漏）、摂食障害（たとえば神経性食
欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質依存症
（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバ
ルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対す
る嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー
病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆
症、健忘症および年齢性認知低下（ARCD））、パーキン
ソン病（たとえばパーキンソン病における痴呆症、神経
遮断薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分
泌障害（たとえば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特
に脳血管系におけるもの）、小脳性運動失調、消化管障
害（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分
裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ス
トレス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、弾性不
能症、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛
および頭痛（血管障害に伴うもの）の処置に有効であ
る。
各種セロトニン−１受容体に対する本発明化合物の親
和性は、文献記載の標準的な放射性リガンド結合アッセ
イ法により測定できる。５−HT1A親和性はHoyer et a
l.,（Brain Res.,376,85（1986））の方法で測定でき
る。５−HT1D親和性はHeuringおよびPeroutka（J.Neuro
sci.,７,894（1987））の方法で測定できる。
５−HT1D結合部位における本発明化合物のインビトロ
活性は、下記の方法で測定できる。ウシ尾状組織（caud
ate tissue）をホモジナイズし、50mMトリス塩酸塩
（塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）を含
有するpH7.7の緩衝液20容量に懸濁する。次いでホモジ
ネートを45,000Gで10分間遠心する。次いで上清を廃棄
し、得られたペレットを50mMトリス塩酸塩緩衝液（pH7.
7）約20容量に再懸濁する。次いでこの懸濁液を37℃で1
5分間プレインキュベートした後、この懸濁液を再び45,
000Gで10分間遠心し、上清を廃棄する。得られたペレッ
ト（約1g）を、0.01％のアスコルビン酸を含有し（最終
pH7.7）、かつ10μＭのパルギリン（pargyline）および
4mMの塩化カルシウム（CaCl2）を含有する15mMトリス塩
酸塩緩衝液150mlに再懸濁する。この懸濁液を使用前、
少なくとも30分間、氷上に保持する。
阻害薬、対照またはビヒクルを、次いで下記の操作に
従ってインキュベートする。20％ジメチルスルホキシド
（DMSO）/80％蒸留水の溶液50μｌに、0.01％のアスコ
ルビン酸を含有し（pH7.7）、かつ10μＭのパルギリン
および４μＭの塩化カルシウム、なにびに100nMの８−
ヒドロキシ−DPAT（ジプロピルアミノテトラリン）およ
び100nMのメスレルギン（mesulergine）を含有する50mM
トリス塩酸塩緩衝液中のトリチウム中５−ヒドロキシト
リプタミン（2nM）200μｌを添加する。この混合物に75
0μｌのウシ尾状組織を添加し、得られた懸濁液を確実
に均一に懸濁するために渦撹拌する。次いでこの懸濁液
を振とう式水浴中において25℃で30分間インキュベート
する。インキュベーション終了後、懸濁液をガラス繊維
フィルター（たとえばワットマンGF/B−フィルター（商
標））でろ過する。次いでペレットを50mMトリス塩酸塩
緩衝液（pH7.7）4mlで３回洗浄する。次いで5mlのシン
チレーション液（アクアゾル（aquasol）２、商標）を
入れたシンチレーションバイアルにペレットを入れ、一
夜静置する。各用量の本発明化合物につき阻害％を計算
できる。次いで阻害％値からIC50値を計算できる。
５−HT1A結合能に関する本発明化合物の活性は、下記
の方法で測定できる。ラット脳皮質組織をホモジナイズ
し、1gロットの試料に分割し、10容量の0.32Mショ糖溶
液で希釈する。次いでこの懸濁液を900Gで10分間遠心
し、上清を分解し、70,000Gで15分間再遠心する。上清
を廃棄し、ペレットを15mMトリス塩酸塩緩衝液（pH7.
5）10容量に再懸濁する。この懸濁液を37℃で15分間イ
ンキュベートする。プレインキュベーションが完了した
後、懸濁液を70,000Gで15分間遠心し、上清を廃棄す
る。得られた組織ペレットを、4mMの塩化カルシウムお
よび0.01％のアスコルビン酸を含有する50mMトリス塩酸
塩緩衝液（pH7.7）に再懸濁する。実験の用意ができる
まで組織を−70℃に保存する。この組織を使用直前に融
解し、10μｍパルギリンで希釈し、氷上に保持する。
次いで組織を下記の方法でインキュベートする。50μ
ｌの対照、阻害薬またはビヒクル（最終濃度１％DMSO）
を種々の用量で調製する。この溶液に、4mMの塩化カル
シウム、0.01％のアスコルビン酸およびパルギリンを含
有する50mMトリス塩酸塩緩衝液（pH7.7）中1.5nM濃度の
トリチウム化DPAT 200μｌを添加する。次いでこの溶
液に750μｌの組織を添加し、得られた懸濁液を確実に
ホモジナイズするために渦撹拌する。次いで懸濁液を振
とう式水浴中、37℃で30分間インキュベートする。次い
でこの溶液をろ過し、154mMの塩化カルシウムを含有す
る10mMトリス塩酸塩（pH7.5）4mlで２回洗浄する。各用
量の本発明化合物、対照またはビヒクルにつき阻害％を
計算する。阻害％値からIC50値を計算する。
下記の実施例に記載する本発明の式Ｉの化合物につ
き、前記の方法で５−HT1Aおよび５−HT1D親和性をアッ
セイした。試験した本発明化合物はすべて、５−HT1D親
和性については0.60μＭ未満のIC50、５−HT1A親和性に
ついては1.0μＭ未満のIC50を示した。
５−HT1Aおよび５−HT1D受容体における本発明化合物
のアゴニストおよびアンタゴニスト活性は、下記の方法
に従って単一飽和濃度を使用して測定できる。雄ハート
レイ（Hartley）モルモットを断頭し、海馬から５−HT
1A受容体を切り取り、一方５−HT1D受容体はマクルワイ
ン（Mcllwain）組織細断機で350mMにスライスし、適切
な切片から黒質を切り取ることにより得られる。1mM E
GTAを含有する5mM HEPES緩衝液（pH7.5）中で手持ち式
ガラス−テフロン（Teflon、登録商標）ホモジナイザー
により各組織をホモジナイズし、４℃において35,000g
で10分間遠心する。1mMのEGTAを含有する100mM HEPES
緩衝液（pH7.5）に、試験管当たりタンパク質20mg（海
馬）または5mg（黒質）の最終タンパク質濃度になるよ
うにペレットを再懸濁する。各試験管内の反応混合物が
下記の成分を含有するように添加する:2.0mMのMgCl2、
0.5mMのATP、1.0mMのcAMP、0.5mMのIBMX、10mMのホスホ
クレアチン、0.31mg/mLのクレアチンホスホキナーゼ、1
00μＭのGTPおよび0.5〜１μCiの［32P］−ATP（30Ci/m
mol:NEG−003−ニューイングランド・ニュークリア
ー）。シリコン処理したミクロ遠心管に組織を添加する
ことにより（三重試験）、30℃で15分間のインキュベー
ションを開始する。各試験管に20μＬの組織、10μＬの
薬物または緩衝液（最終濃度の10倍）、10μＬの32nMア
ゴニストまたは緩衝液（最終濃度の10倍）、20μＬのフ
ォルスコリン（forskolin）（最終濃度３μＭ）、およ
び40μＬの上記反応配合物を入れる。カラムからのcAMP
回収率を監視するために40,000dpmの［3H］−cAMP（30C
i/mmol:NET−275−ニューイングランド・ニュークリア
ー）を含有する、２％SDS、1.3mM cAMP、45mM ATPの
溶液100μＬを添加することにより、インキュベーショ
ンを停止する。［32P］−ATPおよび［32P］−cAMPの分
離は、Salomon et al.,Analytical Biochemistry,19
74,58,541−548の方法で行われる。放射能を液体シンチ
レーション計数により定量する。最大阻害％を、５−HT
1A受容体に対する10μＭの（Ｒ）−８−OH−DPAT、５−
HT1D受容体に対する320nMの５−HTにより規定する。次
いで被験化合物による阻害％を、５−HT1A受容体に対す
る（Ｒ）−８−OH−DPAT、５−HT1D受容体に対する５−
HTの阻害作用との関連により計算する。アゴニスト誘発
性のフォルスコリン刺激アデニラートシクラーゼ活性阻
害の逆転を、32nMアゴニスト作用との関連により計算す
る。
本発明化合物を下記の方法に従ってモルモットで、５
−HT1Dアゴニスト誘発性低体温に拮抗するインビボ活性
につき試験することができる。
チャールズ・リバー（Charles River）から入手した
雄ハートレイモルモット（到着時体重250〜275g、試験
時体重300〜600g）を実験に被験体として用いる。モル
モットを実験前少なくとも７日間、標準的な午前７時か
ら午後７時までの日照計画の実験室条件下に収容する。
試験時まで食物と水を任意に摂取させる。
本発明化合物は、容量1ml/kgの溶液として投与でき
る。用いるビヒクルを化合物の溶解度に応じて変更す
る。被験化合物を一般に、５−HT1Dアゴニスト、たとえ
ば［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−
1H−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−
３−イル）−アミンの60分前に経口投与（p.o.）する
か、または０分前に皮下投与（s.c.）する。これは国際
特許出願公開第WO93/111 06号（1993年６月10日公開）
により製造でき、5.6mg/kgの用量で皮下投与される。１
回目の体温読取りを行う前に、木屑を入れた金網床付き
の透明なプラスチック製靴箱に各モルモットを30分間入
れて、周囲に慣れさせる。次いでそれぞれの体温読取り
後、動物を同じ靴箱に戻す。それぞれの体温測定前に、
各動物を30秒間片手でしっかり持つ。体温測定には動物
用小型探針を備えたデジタル体温計を用いる。探針はエ
ポキシ製先端を持つ半軟質ナイロン製である。体温探針
を直腸に6cm挿入し、そこに30秒間、または安定な記録
が得られるまで保持する。次いで体温を記録する。
経口スクリーニング実験で、−90分目に“薬物投与
前”ベースライン体温の読取りを行い、−60分目に被験
化合物を投与し、さらに−30分目に読取りを行う。次い
で０分目に５−HT1Dアゴニストを投与し、30、60、120
および240分後に体温を測定する。
皮下スクリーニング実験では、−30分目に薬物投与前
ベースライン体温の読取りを行う。被験化合物と５−HT
1Dアゴニストを同時に投与し、30、60、120および240分
後に体温を測定する。
ニューマン−ケウルスhoc後分析（Newman−Keuls po
st hoc analysis）で反復測定して、データを変量の
２方式分析（two−way analysis of variant）によ
り分析する。
本発明化合物は、それらがイヌの摘出伏在静脈片の収
縮においてスマトリプタン（sumatriptan）を模倣する
程度を調べることにより、抗片頭痛薬として評価するこ
とができる。［P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Pharmac
ol.,94,1128（1988）］。この作用は、既知のセロトニ
ンアンタゴニストであるメチオテピン（methiothepin）
により遮断できる。スマトリプタンは片頭痛の治療に有
用であることが知られており、麻酔したイヌにおいて頚
動脈血管抵抗を選択的に高める。スマトリプタン効力の
薬理学的根拠はW.Fenwick et al.,Br.J.Pharmacol.,9
6,83（1989）に述べられている。
セロトニン５−HT1アゴニスト活性は、５−HT1A受容
体につき受容体源としてラット皮質、放射性リガンドと
して［3H］−８−OH−DPATを用いて記載され［D.Hoyer
et al.,Eur.J.Pharm.,118,13（1985）］、または５
−HT1D受容体につき受容体源としてウシ尾状組織、放射
性リガンドとして［3H］セロトニンを用いて記載される
［R.E.HeuringおよびS.J.Peroutka,J.Neuroscience,７,
894（1987）］、インビトロ受容体結合アッセイにより
測定できる。試験した有効化合物すべてが、いずれのア
ッセイにおいても１μＭ未満のIC50を示した。
式Ｉの化合物は、有利には他の１種またはそれ以上の
療法薬、たとえば下記のものと併用できる。各種抗うつ
薬：三環式抗うつ薬（たとえばアミトリプチリン（amit
riptyline）、ドチエピン（dothiepin）、ドキセピン
（doxepin）、トリミプラミン（trimipramine）、ブト
リピリン（butripyline）、クロミプラミン（clomipram
ine）、デシプラミン（desipramine）、イミプラミン
（imipramine）、イプリンドール（iprindole）、ロフ
ェプラミン（lofepramine）、ノルトリプチリン（nortr
iptyline）またはプロトリプチリン（protriptylin
e））、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（たとえばイソ
カルボキシサジド（isocarboxazid）、フェネルジン（p
henelzine）またはトラニルシクロミプラミン（tranylc
yclopramine））、または５−HT再取込み阻害薬（たと
えばフルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（s
ertraline）、フルオキセチン（fluoxetine）またはパ
ロキセチン（paroxetine））、および／または抗パーキ
ンソン病薬、たとえばドパミン作用性抗パーキンソン病
薬（たとえばレボドーパ（levodopa）、好ましくは末梢
デカルボキシラーゼ阻害薬、たとえばベンゼラジド（be
nserazide）もしくはカルビドーパ（carbidopa）との組
合わせ、またはドパミンアゴニスト、たとえばブロモク
リプチン（bromocriptine）、リスリド（lysuride）ま
たはペルゴリド（pergolide）との組合わせ）。本発明
は一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩もしくは溶媒和物と他の１種またはそれ以上の療法
薬との併用を包含すると解すべきである。
式Ｉの化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩と、
５−HT再取込み阻害薬（たとえばフルボキサミン、セル
トラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）、好ま
しくはセルトラリン、またはその薬剤学的に許容しうる
塩もしくは多形（式Ｉの化合物と５−HT再取込み阻害薬
の組合わせを、本明細書においては“有効な組合わせ”
と呼ぶ）は有用な精神療法薬であり、セロトニン性神経
伝達の亢進によりその治療または予防が促進される障
害、たとえば高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖
症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能
障害、摂食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、
片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性
障害、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢性
認知低下）、パーキンソン病（たとえばパーキンソン病
における痴呆症、神経遮断薬誘発性振せん麻痺および晩
発性運動障害）、内分泌障害（たとえば過プロラクチン
血症）、血管痙攣（特に脳血管系におけるもの）、小脳
性運動失調、消化管障害（自動運動性および分泌の変化
を伴うもの）慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害に
伴うもの）の治療または予防に使用できる。
セロトニン（５−HT）再取込み阻害薬、好ましくはセ
ルトラリンは、ヒトを含めた哺乳動物において、うつ
病；化学物質依存症；恐慌性障害、全身性不安障害、広
場恐怖症、単純恐怖症、社会恐怖症および心的外傷後ス
トレス障害を含めた不安障害；強迫性障害；回避性人格
障害ならびに早漏に対し有効性を示す。これは一部は、
これらがセロトニンのシナプトソーム取込みを遮断する
効力による。
米国特許第4,536,518号には、セルトラリンの合成、
うつ病に対する薬剤組成物および作用につき記載されて
おり、その全体を本明細書に援用する。
抗うつ薬としての有効な組合わせがもつ活性および関
連の薬剤学的特性は、下記（１）〜（４）の方法で判定
できる。これらの方法はKoe,B.et al.,Journal of P
harmacology and Experimental Therapeutics,226
（３）,686−700（1983）に記載されている。詳細に
は、下記を調べることにより活性を測定できる：（１）
マウスが水槽から逃げ出す努力に対しそれらが影響を与
える効力（ポルソルト（Porsolt）のマウス“行動自棄
（behavior despair）”試験）、（２）それらがマウ
スにおいてインビボで５−ヒドロキシトリプトファン誘
発性行動状態を増強する効力、（３）それらがラットの
脳においてインビボで塩酸ｐ−クロロアンフェタミンの
セロトニン枯渇活性に拮抗する効力、ならびに（４）そ
れらがインビトロでラット脳シナプトソーム細胞による
セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの取込み
を遮断する効力。有効な組合わせがマウスにおいてイン
ビボでレセルピン低体温に対抗する効力は、米国特許第
4,029,731号に記載の方法に従って測定できる。
本発明組成物は、１種またはそれ以上の薬剤学的に許
容しうるキャリヤーを用いて常法により配合できる。た
とえば本発明の有効化合物を経口、口内、鼻内、非経口
（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、または直腸投
与用に、あるいは吸入または吹入による投与に適した形
態に配合できる。
経口投与用としては、薬剤組成物はたとえば、薬剤学
的に許容しうる賦形剤、たとえば結合剤（たとえばプレ
ゲル化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤
（たとえば乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシ
ウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデ
ンプンまたはデンプングリコラートナトリウム）；また
は湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて
製造される、たとえば錠剤またはカプセル剤の形をとる
ことができる。錠剤は当技術分野で周知の方法でコーチ
ングすることができる。経口投与用の液体製剤は、たと
えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の形をとるか、ある
いはそれらを使用前に水その他の適切なビヒクルで構成
する乾燥製品として提供してもよい。そのような液体製
剤は、薬剤学的に許容しうる添加物、たとえば沈殿防止
剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース
または水素化した食用油）；乳化剤（たとえばレシチン
またはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（たとえばアー
モンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；お
よび保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて、常法によ
り製造できる。
口内投与用としては、これらの組成物は常法により配
合された錠剤またはロゼンジの形をとることができる。
本発明の有効化合物を、注射（慣用されるカテーテル
挿入法または注入を含む）により非経口投与するために
配合することができる。注射用配合物は単位用量で、た
とえばアンプル中または多数回用量容器中において提供
できる。これらの組成物は油性または水性ビヒクル中の
懸濁液剤、液剤または乳剤の形をとることができ、沈殿
防止剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含
有してもよい。あるいは有効成分は、発熱物質を含有し
ない無菌水などの適切なビヒクルで使用前に再構成する
ための散剤の形であってもよい。
本発明の有効化合物は、たとえばカカオ脂その他のグ
リセリドなど慣用される坐剤基剤を含有する坐剤または
貯留浣腸剤として配合されてもよい。
鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明の
有効化合物は患者が吸い込むかまたは圧入するポンプス
プレー容器から液剤または懸濁液剤の形で、あるいは適
切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて加圧容器ま
たはネプライザーからのエアゾルスプレー剤として付与
するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単
位は計量された量を付与する弁を設けることにより測定
できる。加圧容器またはネブライザーは有効化合物の液
剤または懸濁液剤を含有することができる。吸入器また
は吹入器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ
（たとえばゼラチン製）は、本発明化合物および適切な
散剤用基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末配合物
を含有するように配合することができる。
前記状態（たとえばうつ病）の処置のために平均的成
人に経口、非経口または口内投与するのに提示される本
発明化合物の用量は、単位投与当たり有効成分0.1〜200
mgであり、これをたとえば１日１〜４回投与することが
できる。
平均的成人において前記状態（たとえば片頭痛）の処
置に用いるエアゾル剤配合物は、好ましくは計量された
各用量、すなわち“一吹き”のエアゾル剤が本発明化合
物20〜1000μｇを含有するように調整される。エアゾル
剤による全１日量は100μｇ〜10mgであろう。投与は１
日数回、たとえば２、３、４または８回行うことがで
き、たとえば各回１、２または３用量とする。
前記のいずれかの状態を伴う対象を処置するために本
発明の有効化合物を５−HT再取込み阻害薬と併用するこ
とに関し、これらの化合物を単独で、または薬剤学的に
許容しうるキャリヤーと組み合わせて、前記に示したい
ずれかの経路で投与でき、またそのような投与を１回ま
たは複数回実施できることを留意すべきである。より詳
細には、有効な組合わせを多様な剤形で投与することが
できる。たとえばそれらを薬剤学的に許容しうる各種の
不活性キャリヤーと組合わせて、錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ、トローチ、ハードキャンデー、散剤、スプレー
剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤な
どの形にすることができる。そのようなキャリヤーに
は、固体希釈剤または充填剤、無菌水性媒質、および各
種の無毒性有機溶剤などと組み合わせることができる。
さらにそのような経口薬剤配合物に、甘味および／また
は芳香をつけるために一般に用いられている種類の各種
物質で適宜、甘味および／または芳香をつけることがで
きる。一般に式Ｉの化合物は全組成物の約0.5〜約90重
量％の濃度で、すなわち目的とする単位用量を供給する
のに十分な量で上記剤形中に存在し、５−HT再取込み阻
害薬、好ましくはセルトラリンは全組成物の約0.5〜約9
0重量％の濃度で、すなわち目的とする単位用量を供給
するのに十分な量で上記剤形中に存在する。
前記状態の処置のために平均的成人に経口、非経口、
直腸または口内投与する組合わせ配合物（本発明の有効
化合物および５−HT再取込み阻害薬を含有する配合物）
中の本発明の有効化合物の１日量として提示されるの
は、単位投与当たり式Ｉの有効成分約0.01〜約2000mg、
好ましくは約0.1〜約200mgであり、これをたとえば１日
１〜４回投与することができる。
前記状態の処置のために平均的成人に経口、非経口ま
たは口内投与する組合わせ配合物中の５−HT再取込み阻
害薬、好ましくはセルトラリンの１日量として提示され
るのは、単位投与当たり５−HT再取込み阻害薬約0.1〜
約2000mg、好ましくは約１〜約200mgであり、これをた
とえば１日１〜４回投与することができる。
前記状態の処置のために平均的成人に経口、非経口ま
たは口内投与する組合わせ配合物中の本発明の有効化合
物に対するセルトラリンの好ましい用量比は、約0.0000
5〜約20,000、好ましくは約0.25〜約2,000である。
平均的成人において前記状態の処置に用いるエアゾル
剤組合わせ配合物は、好ましくは計量された各用量、す
なわち“一吹き”のエアゾル剤が本発明の有効化合物約
0.01μｇ〜約100mg、好ましくは約１μｇ〜約10mgを含
有するように調整される。投与は１日数回、たとえば
２、３、４または８回行うことができ、たとえば各回
１、２または３用量とする。
平均的成人において前記状態の処置に用いるエアゾル
剤配合物は、好ましくは計量された各用量、すなわち
“一吹き”のエアゾル剤が５−HT再取込み阻害薬（好ま
しくはセルトラリン）約0.01〜約2000mg、好ましくはセ
ルトラリン約１〜約200mgを含有するように調整され
る。投与は１日数回、たとえば２、３、４または８回行
うことができ、たとえば各回１、２または３用量とす
る。
前記のように、式Ｉの化合物と組合わせた５−HT再取
込み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、抗うつ薬とし
て容易に療法に適用できる。一般に５−HT再取込み阻害
薬、好ましくはセルトラリン、および式Ｉの化合物を含
有するこれらの抗うつ薬組成物は、普通は５−HT再取込
み阻害薬（好ましくはセルトラリン）約0.01〜約100mg/
kg体重／日、好ましくはセルトラリン約0.1〜約10mg/kg
体重／日；式Ｉの化合物約0.001〜約100mg/kg体重／
日、好ましくは式Ｉの化合物約0.01〜約10mg/kg体重／
日の用量で投与される。ただし処置される対象の状態お
よび選択する個々の投与経路に応じて必然的に変更され
るであろう。
以下の実施例は本発明化合物の製造を説明する。融点
は未補正である。NMRデータはppm（δ）で報告され、試
料溶剤（別途明記しない限りジューテロクロロホルム）
からのロック信号に対するものである。比旋光度は室温
でナトリウムＤ線（589nm）を用いて測定された。市販
の試薬をそれ以上精製せずに用いた。THFはテトラヒド
ロフランを表す。DMFはN,N−ジメチルスルホキシドを表
す。クロマトグラフィーは、32〜63μｍシリカゲルを用
いて窒素圧下で行ったカラムクロマトグラフィー（フラ
ッシュクロマトグラフィー）を表す。室温または周囲温
度は20〜25℃を表す。非水性反応はすべて、簡便さおよ
び収率最大化のため窒素雰囲気で実施された。減圧下で
の濃縮は回転蒸発器を用いたことを意味する。
実施例１ ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリ
ジン−2,4−ジオン 火炎乾燥フラスコ中で窒素雰囲気下に水素化ナトリウ
ム（43mg,1.07mmol,60％油分散液）をヘキサンで洗浄
し、次いでテトラヒドロフラン（THF）（8mL）で処理
し、続いて３−（４−クロロベンジル）−イミダゾリジ
ン−2,4−ジオン（235mg,1.04mmol）および２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（20
9mg,1.02mmol）、ならびにさらに2mLのTHFで処理した。
この混合物を一夜還流した後、溶媒を除去し、残留物を
塩化アンモニウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶
液で処理してpH8にし、次いで塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空
中で乾燥および濃縮して黄色泡状物を得た。この泡状物
を高温の酢酸エチル：ヘキサンから結晶化して、固体24
0mg（57％）を得た。
融点185〜187℃。質量スペクトル:411（M+1）。
1H−NMR（CDCl3）δ9.45（1H,s）,7.37−7.24（4H,
m）,7.16−7.09（2H,m）,6.72（1H,s）,4.72（2H,s）,
3.02（4H,br s）,2.34（3H,2） 元素分析:C22H23N4O2Cl・0.5H2O計算値:C 62.93,H 5.
76,N 13.34.実測値:C 63.33,H 5.58,N 13.58。
以下の例は、指示した点以外は実施例１と同様な方法
で製造された。
実施例２ ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリ
ジン−2,4−ジオン 融点193〜193.5℃。質量スペクトル:397（M+1）。元
素分析:C21H21N4O2Cl・0.5CH3CN計算値:C 63.31,H 5.
43,N 15.10.実測値:C 62.93,H 5.50,N 15.10。
実施例３ ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジ
ン−2,4−ジオン塩酸塩・水和物 融点240〜242℃。質量スペクトル:428（M+1）。元素
分析:C22H22N3O2SCl・HCl・0.25H2O計算値:C 56.35,H
5.05,N 8.96.実測値:C 56.18,H 5.03,N 8.70。
実施例４ ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン 融点106〜108℃。質量スペクトル:394（M+1）。元素
分析:C23H27N3OS計算値:C 70.20,H 6.91,N 10.68.実
測値:C 70.19,H 6.99,N 10.72。1H−NMR （CDCl3）δ8.10（1H,s）,7.64（1H,dd）,7.53−7.26
（6H,m）,7.08−6.97（2H,m）,4.80（2H,s）,3.69（2H,
sym m）,3.01（4H,t）,2.88（2H,sym m）,2.63（4H,br
s）,2.38（3H,s）． 実施例５ ４−（3,4−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
ルホリン−３−オン塩酸塩・２水和物 融点90〜115℃。質量スペクトル:462（M+1）。元素分
析:C23H25N3OSCl2・HCl・2H2O計算値:C 51.64,H 5.6
5,N 7.86.実測値:C 51.83,H 5.76,N 7.64。
実施例６ ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−チアゾリジン−2,4−ジオン・1/2水和物 黄色固体、融点105℃（分解）。質量スペクトル:304
（M+1）。元素分析:C15H17N3O2S・0.5H2O計算値:C 57.
67,H 5.81,N 13.45.実測値:C 57.81,H 6.48,N 13.
20。
1H−NMR（CDCl3,400MHz）δ8.05（1H,s）,7.68（1H,
d）,7.36（1H,dt）,7.12−7.03（2H,m）,3.12−3.02（5
H,m）,2.71（4H,br s）,2.41（3H,s）． 実施例７ ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジ
ン−2,4−ジオン塩酸塩・1/2水和物 火炎乾燥フラスコ中で窒素雰囲気中に、氷酢酸1mL中
における３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン
−2,4−ジオン（158mg,0.694mmol）、２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（142mg,0.
694mmol）および酢酸ナトリウム（171mg,2.08mmol）の
混合物を約６時間加熱還流し、室温に冷却した。飽和炭
酸ナトリウム（Na2CO3）水溶液をpH約10になるまで添加
し、この混合物を塩化メチレンで数回抽出した。有機層
をブライン、すなわち飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥および蒸発させて褐色固体を得た。これを酢酸エチル
から結晶化した。
融点187〜189℃。元素分析:C21H20N3O2ClS計算値:C
60.94,H 4.87,N 10.15.実測値:C 60.57,H 4.95,N
10.00。
上記化合物（56mg）を塩化水素ガス飽和したジエチル
エーテルで処理し、生成物を熱エタノールから再結晶し
て、３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾ
リジン−2,4−ジオン塩酸塩・1/2水和物固体54mgを得
た。融点254〜258℃。
元素分析:C21H20N3O2ClS・HCl・0.5H2O計算値:C 54.
90,H 4.83,N 9.15.実測値:C 55.07,H 5.01,N 8.7
8。
1H−NMR（DMSO−d6）δ10.84（1H,br s）,7.60（2H,
d）,7.52−7.45（4H,m）,7.24（2H,t）,3.53−3.05（8
H,m）,2.80（3H,s）． 以下の例は、指示した点以外は実施例７と同様な方法
で製造された。
実施例８ ３−（４−［トリフルオロメチル］−フェニル）−５−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
デン］−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩・２水和物 融点159〜177℃。質量スペクトル:448（M+1）。元素
分析:C22H20N3O2SF3・HCl・2H2O計算値:C 50.82,H 4.
85,N 8.08.実測値:C 51.04,H 4.66,N 8.01。
実施例９ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−チオモルホリン−３−オン塩酸塩・３水和物 融点128〜134℃。質量スペクトル:448（M+1）。
1H−NMR（DMSO−d6,400MHz）δ10.66（1H,br s）,7.7
9（1H,s）,7.76（2H,d）,7.66（1H,d）,7.61（2H,d）,
7.34（1H,t）,7.15−7.10（2H,m）,4.14（2H,m）,3.43
（2H,br s）,3.22（2H,m）,3.21−3.00（6H,m）,2.78
（3H,s）． 実施例10 ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
ジリデン］−チオモルホリン−３−オン 水素化ナトリウム（930mg,23.3mmol,60％油分散液）
を窒素雰囲気下にヘキサンで洗浄し、次いで100mLの無
水THFに懸濁した。チオモルホリン−３−オン（1.0g,8.
55mmol）を添加し、次いで直ちに２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（1.58g,7.75mm
ol）を添加した。次いで反応物を一夜加熱還流し、室温
に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンに
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（NH4Cl）および飽和
ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛ヒドロ
キシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フ
ェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オンを白色
固体として得た。融点137〜139℃。質量スペクトル:322
（M+1）。
トルエン25mL中における上記中間体190mg（0.6mmol）
の混合物をｐ−トルエンスルホン酸135mg（0.71mmol）
で処理し、ディーン−スターク凝縮器で一夜還流し、共
沸した水を採集した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム（Na2CO3）
水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、真空中で濃縮して褐色泡状物を得た。この
遊離塩基を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、結晶
質固体を得た。
融点133〜135℃。質量スペクトル:304（M+1）。元素
分析:C16H21N3OS計算値:C 63.34,H 6.98,N 13.85.実
測値:C 63.17,H 7.12,N 13.67。
以下の例は、指示した点以外は実施例10と同様な方法
で製造された。
実施例11 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ
−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
デン］−チオモルホリン−３−オン 融点146〜147℃。質量スペクトル:466（M+1）,468。
実施例12 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホ
リン−３−オン 融点169〜171℃（分解）。質量スペクトル:432
（M+1）,434,436。
実施例13 ２−［2,4−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−チオモルホリン−３−オン 融点166〜168℃。質量スペクトル:607（M+1）。元素
分析:C22H21N3OSBr2計算値:C 43.59,H 3.49,N 6.93.
実測値:C 43.56,H 3.25,N 6.89。
実施例14 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
ルホリン−３−オン 融点171〜173℃（分解）。質量スペクトル:448
（M+1）。
エーテル中の1.0M HClを用いて塩酸塩に変換し、イ
ソプロパノールから再結晶して、淡黄色結晶を得た。
融点155〜157℃。元素分析:C22H23N3OSCl2・HCl・1.5
H2O計算値:C 51.62,H 5.32,N 8.21.実測値:C 51.8
1,H 5.02,N 8.45。
実施例15 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
ルホリン−３−オン塩酸塩・３水和物 3mlの無水メタノール（3ml）中における４−（3,4−
ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３
−オン（201mg,0.5mmol）のスラリーを、THF中のヨウ化
サマリウム（Sml2）（0.1Mのもの15ml）（アルドリッチ
・ケミカル社、ワイオミング州ミルウォーキー）で処理
し、窒素雰囲気下に室温で一夜撹拌した。5mlのSml2溶
液を追加し、さらに１時間後、真空中で溶媒を除去し、
残留物を酢酸エチル／メタノールでフラッシュクロマト
グラフィー処理して、生成物の遊離塩基を得た。エーテ
ル中の1.0M HClを用いて塩酸塩を製造し、淡黄褐色固
体を得た。
融点105〜110℃（泡状物）。元素分析:C22H25N3OSCl2
・HCl・3H2O計算値:C 48.85,H 5.96,N 7.77.実測値:
C 48.95,H 5.58,N 7.51。1H−NMR（CDCl3,400MHz,遊
離塩基） δ7.45−7.41（2H,m）,7.17−7.13（2H,m）,7.06（1
H,t）,4.16（1H,m）,4.00−3.86（2H,m）,3.53（1H,d
d）,3.10−2.95（7H,m）,2.61（4H,br s）,2.37（3H,
s）． 実施例16 ４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン塩
酸塩・1/2水和物 水素化ナトリウム（49mg,1.24mmol,60％油分散液）を
窒素雰囲気下にヘキサンで洗浄し、6mLの無水THFを積層
した。０℃に冷却した後、２−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン
−３−オン（250mg,0.825mmol）を添加し、反応物を30
分間撹拌した。得られた溶液にヨードメタン（62μL,0.
99mmol）を添加し、続いて15分後にさらに10μＬのヨー
ドメタンを添加した。30分後、溶媒を真空中で除去し、
残留物を塩化メチレンに溶解し、塩化アンモニウム水溶
液およびブライン水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を真
空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。実施例15の記載に従ってこの遊離塩基
を塩酸塩に変換して、表題生成物を淡黄色固体として得
た。
融点236〜238℃。質量スペクトル:318（M+1）。
1H−NMR（DMSO−d6＋D2O400MHz）δ7.70（1H,s）,7.4
8（1H,d）,7.30（1H,t）,7.11−7.04（2H,m）,3.69（2
H,br s）,3.55−3.30（2H,br s）,3.29−3.02（4H,m）,
2.97（3H,s）,2.90（4H,br s）,2.79（3H,s）． 元素分析:C17H23N3OS・HCl・0.5H2O計算値:C 56.26,H
6.94,N 11.58.実測値:C 56.22,H 7.11,N 11.37。
実施例17 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジ
ン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オ
ン 窒素雰囲気下に、無水1,2−ジクロロエタン9ml中にお
ける４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
オモルホリン−３−オン（338mg,0.756mmol）の混合物
を、クロロギ酸α−クロロエチル（98μL,0.907mmol）
で処理し、一夜還流した。次いで真空中で溶媒を除去
し、メタノール10mLを添加し、30分間還流した。溶媒を
除去した後、残留物を塩化メチレン中へ抽出し、飽和炭
酸ナトリウム（Na2CO3）水溶液および飽和ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して泡状物を
得た。トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル（1:
2:97）を用いるクロマトグラフィーにより、精製された
表題化合物の遊離塩基を得た。
融点198〜200℃。質量スペクトル:434（M+1）,436。
元素分析:C21H21N3OSCl2計算値:C 58.07,H 4.87,N
9.67.実測値:C 57.93,H 4.71,N 9.43。
CH3OH中の1M HClを用いて塩酸塩に変換し、続いてイ
ソプロパノールから再結晶して、結晶質固体を得た。融
点154〜155℃。
製造例１ ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアル
デヒド この化合物はW.Nijhuis et al.,Synthesis,641−64
5（1987）またはJ.Watthey et al.,Journal of Med
ical Chemistry,26,1116−1122（1983）の方法で製造
された。
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズア
ルデヒドと同じ方法で以下の類似体も製造された： 4,6−ジブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−ベンズアルデヒド 収率72％。融点92〜93℃。質量スペクトル:362。
1H−NMR（CDCl3,250MHz）δ10.12（1H,s）,7.44（1H,
d）,7.16（1H,d）,3.10（4H,br s）,2.61（4H,s）,2.36
（3H,s）． ６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−ベンズアルデヒド 収率69％。淡褐色の油。質量スペクトル:223
（M+1）。
1H−NMR（CDCl3,250MHz）δ10.27（1H,s）,7.45（1H,
m）,7.86（1H,d）,6.75（1H,dd）,3.14（4H,t）,2.62
（4H,t）,2.37（3H,s）． 製造例２ 2,4−ジブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド 添加漏斗および磁気撹拌機を備えた火炎乾燥した250m
L容丸底フラスコ中で、無水THF100mL中におけるジイソ
プロピルアミン（4.82mL,34.66mmol）の混合物を−78℃
に冷却し、THF中の2.5N ｎ−ブチルリチウム（13.86m
L,34.66mmol）で滴加処理した。10分間撹拌した後、16m
LのTHF中における3,5−ジブロモ−１−フルオロベンゼ
ン（8.0g,31.51mmol）の混合物を滴加し、さらに30分間
撹拌を続けた。この時点でN,N−ジメチルホルムアミド
（DMF）（2.68mL,34.66mmol）を滴加し、−78℃でさら
に10分間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液で
反応を停止し、回転蒸発器で溶媒を除去した。残留物を
エーテルに溶解し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸カルシ
ウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油7.36gを得た。酢
酸エチル−ヘキサン（1:99）を用いるくフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体
として得た。
融点57〜58℃。質量スペクトル:281（M+1）,283。1H
−NMR（CDCl3,400MHz）δ10.29（1H,s）,7.66（1H,t）,
7.33（1H,dd）。元素分析:C7H3Br2FO計算値:C 29.82,H
1.07.実測値:C 30.25,H 1.03。
製造例３ ３−（４−クロロベンジル）−イミダゾリジン−2,4−
ジオン 窒素雰囲気下に磁気撹拌機を備えた火炎乾燥フラスコ
中で、イミダゾリジン−2,4−ジオンのカリウム塩（1.3
82g,10mmol）および臭化４−クロロベンジル（2.055g,1
0mmol）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）15mL
と混和し、170〜175℃に５時間加熱した。次いで反応物
を室温に冷却し、水50mLに注ぐと、ろう状の白色沈殿が
生じた。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、表題生
成物を白色結晶質固体0.775g（34.5％）として得た。
融点162〜163.5℃。
1H−NMR（DMSO−d6）δ8.17（1H,s）,7.34（4H,q）,
4.51（2H,s）,3.98（2H,s）,3.35（HOD,s）． 同じ方法でチアゾリジン−2,4−ジオンのカリウム塩
（1.0g,6.45mmol）を３−（４−クロロベンジル）−チ
アゾリジン−2,4−ジオン0.97g（62％）に変換した。
1H−NMR（CDCl3,250MHz）δ7.32（4H,sym ｍ）,4.73
（2H,2）,3.95（2H,s）． 製造例４ ４−（3,4−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３
−オン 窒素雰囲気下に火炎乾燥フラスコ中で、水素化ナトリ
ウム（72mg,1.79mmol,60％油分散液）をヘキサンで洗浄
し、次いで6mLの無水DMFで処理し、０℃に冷却した。チ
オモルホリン−３−オン（200mg,1.71mmol）を、撹拌し
ながら一度に添加した。ガス発生が止んだ後（約30
分）、４−ヨード−1,2−ジクロロベンゼン（700mg,2.5
6mmol）を添加し、５分後に臭化銅（Ｉ）（490mg,3.42m
mol）を添加した。75℃に一夜加熱した後、混合物を酢
酸エチルと1N塩化リチウムの間で分配し、けいそう土で
ろ過し、さらにけいそう土ろ過ケークの酢酸エチル洗液
と混和した。有機層をさらに1N塩化リチウム、ブライン
（飽和塩化ナトリウム）で洗浄し、硫酸カルシウム（Ca
SO4）で乾燥させた。真空中で濃縮すると淡褐色の油363
mgが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー処理
して（ヘキサン中30〜50％酢酸エチル）、白色固体108m
gを得た。
1H−NMR（CDCl3,400MHz）δ7.44（1H,d）,7.37（1H,
s）,7.12（1H,dd）,3.93（2H,t）,3.43（2H,s）,3.01
（2H,t）． 製造例５ ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホ
リン−３−オン チオモルホリン−３−オン（500mg,4.27mmol）、４−
トリフルオロメチル−１−ヨードベンゼン（1.25mL,8.5
mmol）および金属銅（814mg,12.8mmol）を、密閉ガラス
試験管中で185〜200℃に18時間加熱した。次いで残留物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題
生成物260mgを白色固体として得た。
融点85〜87℃。質量スペクトル:262（M+1）。
1H−NMR（CDCl3,400MHz）δ7.62（2H,d）,7.37（2H,
d）,3.97（2H,t）,3.43（2H,s）,3.01（2H,t）． 同じ方法で、銅青銅（copper bronze）（アルドリッ
チ・ケミカル社、ワイオミング州ミルウォーキー）を用
い、丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で170℃に加熱し
て、４−（3,4−ジクロロフェニル）−チオモルホリン
−３−オンを単離収率37〜46％で製造した。融点79〜80
℃。
製造例６ ４−ベンジル−チオモルホリン−３−オン 窒素雰囲気下に火炎乾燥フラスコ中で、水素化ナトリ
ウム（4.65mg,0.105mmol,54％油分散液）を無水ジメチ
ルホルムアミド（DMF）150mLに添加し、この懸濁液を０
℃に冷却した。チオモルホリン−３−オン（11.7g,0.1m
ol）を、少量ずつ30分かけて撹拌しながら添加した。ガ
ス発生が止んだ後（約30分）、DMF（50mL）中の塩化ベ
ンジル（12.1g,0.105mol）を添加し、室温で一夜撹拌を
続けた。次いで反応物を80℃に15分間加温し、冷却し
た。水（250mL）を添加し、この混合物をクロロホルム
で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮して油を
得た。この油をエチルエーテル（Et2O）で摩砕処理し、
ドライアイスで冷却して生成物12.75gを固体として得
た。融点60〜62℃。
5gを100mLのEt2Oから再結晶して、純粋な生成物3.5g
（融点62〜63℃）および２回目分0.75g（融点62〜63
℃）を得た。
同じ方法で、臭化3,4−ジクロロベンジルおよびチオ
モルホリン−３−オンから、４−（3,4−ジクロロベン
ジル）−チオモルホリン−３−オンを収率89％で白色固
体として製造した。
融点86〜87℃。
1H−NMR（CDCl3,400MHz）δ7.38（1H,d）,7.33（1H,
d）,7.10（1H,dd）,4.56（2H,s）,3.55−3.51（2H,m）,
3.37（2H,s）,2.81−2.76（2H,m）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 279/12 Ｃ０７Ｄ 279/12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/96 A61K 31/535 A61K 31/54 C07D 265/32 C07D 277/34 C07D 279/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の化合物： ［式中、 R1は下記の式G1、G2、G3、G4、G5、G6またはG7の基であ
    り； ａは０〜８であり； 各R13は独立して、（C1〜C4）アルキルであるか、ある
    いはそれぞれG1もしくはG2のピペラジンもしくはピペリ
    ジン環の環炭素の１つから、それぞれ可能な結合部位を
    有するG1もしくはG2のピペラジンもしくはピペリジン環
    の同一もしくは他の環炭素または環窒素への、あるいは
    可能な結合部位を有するR6への、（C1〜C4）メチレン橋
    であり； Ｅは、酸素、硫黄、SOまたはSO2であり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シア
    ノ、（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
    チル、（C1〜C6）アルコキシ、−SOt（C1〜C6）アルキ
    ル（ｔは０、１または２である）、−CO2R10または−CO
    NR11R12であり； Ｙは、置換されていてもよい（C1〜C4）ヘテロアルキル
    橋であり、これはそれが結合している原子と一緒に、２
    〜４個の異種原子を含む、下記よりなる群から選択され
    る５〜７員複素環を形成しており:1,3−オキサゾリジン
    −４−オン−５−イル、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジ
    オン−５−イル、4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾリジン
    −３−オン−４−イル、1,3−チアゾリジン−４−オン
    −５−イル、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−５−イ
    ル、1,3−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、1,3−イ
    ミダゾリジン−2,4−ジオン−５−イル、1,2−ピラゾリ
    ジン−３−オン−４−イル、1,2−チアゾリジン−1,1,3
    −トリオン−４−イル、1,2−チアゾリジン−３−オン
    −４−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−３−オ
    ン−４−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−４−
    オン−５−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2,4
    −ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イ
    ル、モルホリン−3,5−ジオン−２−イル、2,3−ジヒド
    ロ−1,4−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒ
    ドロ−1,3−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒ
    ドロ−1,3−チアジン−2,4−ジオン−５−イル、テトラ
    ヒドロ−1,2−チアジン−３−オン−４−イル、チオモ
    ルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−3,5
    −ジオン−２−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−
    ３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,2−ジアジン−
    ３−オン−４−イル、4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン
    −３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアジン
    −４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアジン
    −2,4−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３
    −イル、ピペラジン−2,6−ジオン−３−イル、テトラ
    ヒドロ−1,3,4−チアジアジン−５−オン−６−イル、
    5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−５−オン−６−
    イル、1,3,4−オキサジアジン−５−オン−６−イル、
    5,6−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−オン−６
    −イル、テトラヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−
    オン−６−イル、1,2,4−トリアジン−５−オン−６−
    イル、テトラヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−オ
    ン−６−イル、5,6−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアジン
    −５−オン−６−イル、1,2,4−オキサジアジン−3,5−
    ジオン−６−イル、1,2,4−トリアジン−６−オン−５
    −イル、ヘキサヒドロ−1,2−オキサゼピン−３−オン
    −２−イル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン−４−
    オン−５−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピン−
    ３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピ
    ン−3,5−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキ
    サゼピン−3,5−ジオン−６−イル、2,3,5,6−テトラヒ
    ドロ−1,4−オキサゼピン−5,7−ジオン−６−イル、ヘ
    キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−５−オン−６−イ
    ル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン−2,4−ジオン−
    ５−イル、ヘキサヒドロ−1,2−チアゼピン−３−オン
    −４−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チアゼピン−３−オ
    ン−２−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−チアゼピ
    ン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チアゼ
    ピン−3,5−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チ
    アゼピン−3,5−ジオン−６−イル、2,3,6,7−テトラヒ
    ドロ−1,4−チアゼピン−５−オン−６−イル、6,7−ジ
    ヒドロ−1,4−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキ
    サヒドロ−1,3−チアゼピン−2,4−ジオン−５−イル、
    ヘキサヒドロ−1,2−ジアゼピン−３−オン−４−イ
    ル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピン−2,4−ジオン−５
    −イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−２−オン−
    ３−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−５−オン
    −６−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−5,7−ジ
    オン−６−イル、ヘキサヒドロ−1,3,5−チアジアゼピ
    ン−３−オン−７−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1,
    3,5−チアジアゼピン−６−オン−７−イルおよび2,3,
    5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゼピン−3,5−ジオ
    ン−７−イル；これらにおいて（C1〜C4）ヘテロアルキ
    ル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの炭素原子上の
    置換基はクロロ、フルオロ、（C1〜C6）アルキル、（C1
    〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノで
    あり；これらにおいて（C1〜C4）ヘテロアルキル橋の、
    追加結合を支持しうるいずれかの窒素原子上の置換基
    は、（C1〜C6）アルキルまたはトリフルオロメチルであ
    り； R2は、水素、（C1〜C4）アルキル、フェニルまたはナフ
    チルであり、ここでフェニルまたはナフチルは、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノお
    よび−SOk（C1〜C6）アルキル（ｋは０、１または２で
    ある）から独立して選択される１個またはそれ以上の置
    換基で置換されていてもよく； R3は、−（CH2）mBであり、ここでｍは０、１、２また
    は３であり、Ｂは水素、フェニル、ナフチル、または環
    中に１〜４個の異種原子を含む５または６員ヘテロアリ
    ール基であり、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテ
    ロアリール基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、
    ヨード、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、
    （C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキル−、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロ
    キシ、−COOHおよび−SOn（C1〜C6）アルキル（ｎは
    ０、１または２である）から独立して選択される１個ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； R6は、水素、（C1〜C6）アルコキシもしくは１〜３個の
    フッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキ
    ル、または［（C1〜C4）アルキル］アリールよりなる群
    から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチ
    ルまたはヘテロアリール−（CH2）ｑ−であり、ここで
    ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンゾオ
    キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
    ルおよびベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択さ
    れ、ｑは０、１、２、３または４であり、これらのアリ
    ール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオ
    ロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
    アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−SOg
    （C1〜C6）アルキル（ｇは０、１または２である）から
    独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよく； R7は、水素、（C1〜C6）アルキル、［（C1〜C4）アルキ
    ル］アリールよりなる群から選択され、その際アリール
    部分はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−（CH
    2）ｒ−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジ
    ル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリ
    ルよりなる群から選択され、ｒは０、１、２、３または
    ４であり、これらのアリール部分およびヘテロアリール
    部分はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、シアノおよび
    −SOj（C1〜C6）アルキル（ｊは０、１または２であ
    る）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換
    基で置換されていてもよく； あるいはR6とR7は一緒になって炭素２〜４個の鎖を形成
    しており； R8は、水素または（C1〜C3）アルキルであり； R9は、水素または（C1〜C6）アルキルであり； あるいはR8とR9は、それらが結合している窒素原子と一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から選択される０〜４個の
    異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロアルキル環
    を形成しており； ｐは１、２または３であり； R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、R2の定義に述
    べた基から選択され；またはR11とR12は、それらが結合
    している窒素と一緒に、窒素、硫黄および酸素から選択
    される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員
    ヘテロアルキル環を形成しており；そして 破線は二重結合を表してもよく、ただしG2の破線が二重
    結合である場合、R8は存在しない］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1が であり、R6がメチルであり、かつR2が水素である、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙがそれの結合している原子と一緒に、1,
    3−チアゾリジン−2,4−ジオン−５−イル、1,3−イミ
    ダゾリジン−2,4−ジオン−５−イル、チオモルホリン
    −３−オン−２−イルまたはモルホリン−３−オン−２
    −イルから選択される置換されていてもよい５〜７員複
    素環を形成している、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｙがそれの結合している原子と一緒にチオ
    モルホリン−３−オン−２−イルを形成している、請求
    項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が、置換されていてもよいフェニル、ま
    たは−（CH2）−で置換されていてもよいフェニルであ
    る、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3が、置換されていてもよいフェニル、ま
    たは−（CH2）−で置換されていてもよいフェニルであ
    る、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3が、置換されていてもよいフェニル、ま
    たは−（CH2）−で置換されていてもよいフェニルであ
    る、請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3が、置換されていてもよいフェニル、ま
    たは−（CH2）−で置換されていてもよいフェニルであ
    る、請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】下記よりなる群から選択される、請求項１
    記載の化合物： ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリ
    ジン−2,4−ジオン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリ
    ジン−2,4−ジオン； ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジ
    ン−2,4−ジオン； ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ
    ン； ４−（3,4−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
    ルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジ
    ン−2,4−ジオン； ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２−
    （４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
    −チアゾリジン−2,4−ジオン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
    ジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）
    −チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
    ジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−フロオロ
    −６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
    デン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホ
    リン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
    ルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−チオモルホ
    リン−３−オン； ４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
    および ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジ
    ン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オ
    ン ならびにこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類。
  10. 【請求項１０】次式の化合物： ［式中、 R1は下記の式G1、G2、G3、G4、G5、G6またはG7の基であ
    り； ａは０〜８であり； 各R13は独立して、（C1〜C4）アルキルであるか、ある
    いはそれぞれG1もしくはG2のピペラジンもしくはピペリ
    ジン環の環炭素の１つから、それぞれ可能な結合部位を
    有するG1もしくはG2のピペラジンもしくはピペリジン環
    の同一もしくは他の環炭素または環窒素への、あるいは
    可能な結合部位を有するR6への、（C1〜C4）メチレン橋
    であり； Ｅは、酸素、硫黄、SOまたはSO2であり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シア
    ノ、（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
    チル、（C1〜C6）アルコキシ、−SOt（C1〜C6）アルキ
    ル（ｔは０、１または２である）、−CO2R10または−CO
    NR11R12であり； Ｙは、置換されていてもよい（C1〜C4）ヘテロアルキル
    橋であり、これはそれが結合している原子と一緒に、２
    〜４個の異種原子を含む、下記よりなる群から選択され
    る５〜７員複素環を形成しており:1,3−オキサゾリジン
    −４−オン−５−イル、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジ
    オン−５−イル、4,5−ジヒドロ−1,2−オキサゾリジン
    −３−オン−４−イル、1,3−チアゾリジン−４−オン
    −５−イル、1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン−５−イ
    ル、1,3−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、1,3−
    イミダゾリン−2,4−ジオン−５−イル、1,2−ピラゾリ
    ジン−３−オン−４−イル、1,2−チアゾリジン−1,1,3
    −トリオン−４−イル、1,2−チアゾリジン−３−オン
    −４−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−３−オ
    ン−４−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−４−
    オン−５−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2,4
    −ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イ
    ル、モルホリン−3,5−ジオン−２−イル、2,3−ジヒド
    ロ−1,4−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒ
    ドロ−1,3−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒ
    ドロ−1,3−チアジン−2,4−ジオン−５−イル、テトラ
    ヒドロ−1,2−チアジン−３−オン−４−イル、チオモ
    ルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−3,5
    −ジオン−２−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−
    ３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,2−ジアジン−
    ３−オン−４−イル、4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン
    −３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアジン
    −４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアジン
    −2,4−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３
    −イル、ピペラジン−2,6−ジオン−３−イル、テトラ
    ヒドロ−1,3,4−チアジアジン−５−オン−６−イル、
    5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−５−オン−６−
    イル、1,3,4−オキサジアジン−５−オン−６−イル、
    5,6−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−オン−６
    −イル、テトラヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−
    オン−６−イル、1,2,4−トリアジン−５−オン−６−
    イル、テトラヒドロ−1,2,4−オキサジアジン−５−オ
    ン−６−イル、5,6−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアジン
    −５−オン−６−イル、1,2,4−オキサジアジン−3,5−
    ジオン−６−イル、1,2,4−トリアジン−６−オン−５
    −イル、ヘキサヒドロ−1,2−オキサゼピン−３−オン
    −２−イル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン−４−
    オン−５−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピン−
    ３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピ
    ン−3,5−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−オキ
    サゼピン−3,5−ジオン−６−イル、2,3,5,6−テトラヒ
    ドロ−1,4−オキサゼピン−5,7−ジオン−６−イル、ヘ
    キサヒドロ−1,4−オキサゼピン−５−オン−６−イ
    ル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン−2,4−ジオン−
    ５−イル、ヘキサヒドロ−1,2−チアゼピン−３−オン
    −４−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チアゼピン−３−オ
    ン−２−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−チアゼピ
    ン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チアゼ
    ピン−3,5−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−1,4−チ
    アゼピン−3,5−ジオン−６−イル、2,3,6,7−テトラヒ
    ドロ−1,4−チアゼピン−５−オン−６−イル、6,7−ジ
    ヒドロ−1,4−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキ
    サヒドロ−1,3−チアゼピン−2,4−ジオン−５−イル、
    ヘキサヒドロ−1,2−ジアゼピン−３−オン−４−イ
    ル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピン−2,4−ジオン−５
    −イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−２−オン−
    ３−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−５−オン
    −６−イル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−5,7−ジ
    オン−６−イル、ヘキサヒドロ−1,3,5−チアジアゼピ
    ン−2,6−ジオン−７−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−
    1,3,5−チアジアゼピン−６−オン−７−イルおよび2,
    3,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゼピン−3,5−ジ
    オン−７−イル；これらにおいて（C1〜C4）ヘテロアル
    キル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの炭素原子上
    の置換基はクロロ、フルオロ、（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシア
    ノであり；これらにおいて（C1〜C4）ヘテロアルキル橋
    の、追加結合を支持しうるいずれかの窒素原子上の置換
    基は、（C1〜C6）アルキルまたはトリフルオロメチルで
    あり； R2は、水素、（C1〜C4）アルキル、フェニルまたはナフ
    チルであり、ここでフェニルまたはナフチルは、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノお
    よび−SOk（C1〜C6）アルキル（ｋは０、１または２で
    ある）から独立して選択される１個またはそれ以上の置
    換基で置換されていてもよく； R3は、−（CH2）mBであり、ここでｍは０、１、２また
    は３であり、Ｂは水素、フェニル、ナフチル、または環
    中に１〜４個の異種原子を含む５または６員ヘテロアリ
    ール基であり、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテ
    ロアリール基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、
    ヨード、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、
    （C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキル−、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロ
    キシ、−COOHおよび−SOn（C1〜C6）アルキル（ｎは
    ０、１または２である）から独立して選択される１個ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； R6は、水素、（C1〜C6）アルコキシもしくは１〜３個の
    フッ素原子で置換されていてもよい（C1〜C6）アルキ
    ル、または［（C1〜C4）アルキル］アリールよりなる群
    から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチ
    ルまたはヘテロアリール−（CH2）ｑ−であり、ここで
    ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンゾオ
    キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
    ルおよびベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択さ
    れ、ｑは０、１、２、３または４であり、これらのアリ
    ール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオ
    ロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
    アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−SOg
    （C1〜C6）アルキル（ｇは０、１または２である）から
    独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよく； R7は、水素、（C1〜C6）アルキル、［（C1〜C4）アルキ
    ル］アリールよりなる群から選択され、その際アリール
    部分はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール−（CH
    2）ｒ−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジ
    ル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリ
    ルよりなる群から選択され、ｒは０、１、２、３または
    ４であり、これらのアリール部分およびヘテロアリール
    部分はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（C1〜C6）
    アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、シアノおよび
    −SOj（C1〜C6）アルキル（ｊは０、１または２であ
    る）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換
    基で置換されていてもよく； あるいはR6とR7は一緒になって炭素２〜４個の鎖を形成
    しており； R8は、水素または（C1〜C3）アルキルであり； R9は、水素または（C1〜C6）アルキルであり； あるいはR8とR9は、それらが結合している窒素原子と一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から選択される０〜４個の
    異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロアルキル環
    を形成しており； ｐは１、２または３であり； R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、R2の定義に述
    べた基から選択され；またはR11とR12は、それらが結合
    している窒素と一緒に、窒素、硫黄および酸素から選択
    される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員
    ヘテロアルキル環を形成しており；そして 破線は二重結合を表してもよく、ただしG2の破線が二重
    結合である場合、R8は存在しない］。
  11. 【請求項１１】下記よりなる群から選択される、請求項
    10記載の化合物： ４−ベンジル−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオ
    モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロベンジル）−２−｛ヒドロキシ−
    ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
    ル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−フェニル］−メチル｝−４−（４−トリフル
    オロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３
    −オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛［２−フルオ
    ロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
    ル］−ヒドロキシメチル｝−チオモルホリン−３−オ
    ン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−
    ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
    ル］−メチル｝−モルホリン−３−オン； ２−｛［2,4−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン
    −１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−４−
    （3,4−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オ
    ン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−
    ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニ
    ル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−ベンジリデン］−1,1−ジオキソチオモルホ
    リン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ
    −２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
    デン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオロ
    −２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
    デン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル
    −ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−
    （２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベン
    ジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イ
    ソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−
    チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−エ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
    ルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホ
    リン−３−オン； ４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチル
    ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホ
    リン−３−オン； ２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニ
    ル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル
    −ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オ
    キソ−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ
    −２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン）−チオモ
    ルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［3,6−ジフルオ
    ロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジ
    リデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（3,5−ジ
    メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
    モルホリン−３−オン； ４−フェニル−２−［２−（3,4,5−トリメチルピペラ
    ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−
    ３−オン； ２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−チオモルホ
    リン−３−オン； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソ−５−イル−２−［２−
    （3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
    ン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−
    ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニル）−チ
    オモルホリン−３−オン； ３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾ
    リジン−４−オン； ３−［４−（3,4−ジクロロフェニル）−３−オキソ−
    チオモルホリン−２−イリデンメチル］−６−ジメチル
    アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベ
    ンゾニトリル； ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン
    ジリデン］−２−フェニルチアゾリジン−４−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（3,4,5−
    トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−
    チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル−
    ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ
    ン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニ
    ル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（3,5−
    ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
    オモルホリン−３−オン； ４−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（3,5−
    ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
    オモルホリン−３−オン； ２−［４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニ
    ル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メ
    チルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデン］
    −チオモルホリン−３−オン； ４−（3,5−ジクロロフェニル）−２−［２−（3,5−ジ
    メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
    モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（3,4,5
    −トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
    −チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（オクタ
    ヒドロピリド［1,2−ａ］ピラジン−２−イル）−ベン
    ジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
    ル）−ベンジリデン］−４−ピリジン−３−イル−チオ
    モルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
    ル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジフルオロフェニ
    ル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
    ル）−ベンジリデン］−４−（3,5−ジクロロフェニ
    ル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（2,5−
    ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チ
    オモルホリン−３−オン； ４−（3,5−ジクロロフェニル）−２−［２−（2,5−ジ
    メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ
    モルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−メ
    チルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−
    チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−［２−（2,4,5
    −トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］
    −チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−［２
    −（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベン
    ジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−
    ベンジリデン］−４−（４−フルオロフェニル）−チオ
    モルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル−２−［２
    −（2,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ
    デン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（3,5−ジメチルピペラジン−１−イル）−
    ベンジリデン］−４−フェニルチオモルホリン−３−オ
    ン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモ
    ルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジ
    メチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］
    −チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジ
    メチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］
    −チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メ
    チル−［1,4］−ジアゼパン−１−イル）−ベンジリデ
    ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（3,4−ジクロロフェニル）−２−［２−（2,4,6−
    トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−
    チオモルホリン−３−オン；および ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イ
    ル）−ベンジリデン］−４−（3,4−ジクロロフェニ
    ル）−チオモルホリン−３−オン。
  12. 【請求項１２】哺乳動物において、高血圧、うつ病、全
    身性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性
    人格障害、早漏、摂食障害、肥満、化学物質依存症、群
    発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障
    害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障
    害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管障害、精神分裂
    病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、スト
    レス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能
    症、癌、慢性発作性片頭痛および頭痛から選択される障
    害または状態を治療または予防するための薬剤組成物で
    あって、これらの障害または状態を治療または予防する
    のに有効な量の請求項１記載の化合物、および薬剤学的
    に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
  13. 【請求項１３】哺乳動物において、セロトニン性神経伝
    達の亢進により治療または予防しうる障害または状態を
    治療または予防するための薬剤組成物であって、これら
    の障害または状態を治療または予防するのに有効な量の
    請求項１記載の化合物、および薬剤学的に許容しうるキ
    ャリヤーを含む組成物。
  14. 【請求項１４】哺乳動物において、高血圧、うつ病、全
    身性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性
    人格障害、早漏、摂食障害、肥満、化学物質依存症、群
    発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障
    害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障
    害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管障害、精神分裂
    病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、スト
    レス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能
    症、癌、慢性発作性片頭痛および頭痛から選択される障
    害または状態を治療または予防するための薬剤組成物で
    あって、セロトニン受容体に拮抗または作用するのに有
    効な量の請求項１記載の化合物、および薬剤学的に許容
    しうるキャリヤーを含む組成物。
  15. 【請求項１５】哺乳動物において、セロトニン性神経伝
    達の亢進により治療または予防しうる障害または状態を
    治療または予防するための薬剤組成物であって、セロト
    ニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の請求項
    １記載の化合物、および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
    ーを含む組成物。
  16. 【請求項１６】哺乳動物において、セロトニン性神経伝
    達の亢進により治療または予防しうる障害または状態を
    治療または予防するための薬剤組成物であって、 ａ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ）請求項１記載の化合物；および ｃ）５−HT再取込み阻害薬またはその薬剤学的に許容し
    うる塩 を含み、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのよう
    な障害または状態の治療または予防に有効なものである
    組成物。
  17. 【請求項１７】５−HT再取込み阻害薬またはその薬剤学
    的に許容しうる塩がセルトラリンまたはその薬剤学的に
    許容しうる塩である、請求項16記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】哺乳動物において、セロトニン性神経伝
    達の亢進により治療または予防しうる障害または状態を
    治療または予防するための組成物であって、 ａ）５−HT1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容
    しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−HT1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的
    に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのよう
    な障害または状態の治療または予防に有効なものである
    組成物。
  19. 【請求項１９】哺乳動物において、高血圧、うつ病、全
    身性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性
    人格障害、性的機能障害、摂食障害、肥満、化学物質依
    存症、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、
    強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン病、
    内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管障害、
    精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候
    群、ストレス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、
    男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および頭痛から選択
    される障害または状態を治療または予防するための薬剤
    組成物であって、 ａ）５−HT1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容
    しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−HT1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的
    に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのよう
    な障害または状態の治療または予防に有効なものである
    組成物。
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