SA95160078B1

SA95160078B1 - مركب أيزو بروبيل 2- ميثوكسي ايثيل 4-(2-كلور3- سيانو- فينيل) 1،4 -ثائي ميثيل-بيريدين-3،5- ثنائي هيدرو-2

Info

Publication number: SA95160078B1
Application number: SA95160078A
Authority: SA
Inventors: هنريتش ماير; ولفجانج هارتويج; بودو جونجي; رودلف شوهي-لوب; زهان جاو; بيرنارد شميث; مارتين دي جونجي; تونيس شورمان
Original assignee: باير اكتينجسلشافت
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1995-06-28
Publication date: 2006-09-25
Also published as: HRP940967A2; MA23392A1; US5665740A; PL306157A1; CN1124258C; FI945777A7; HU215593B; AU8030694A; LV11321B; EE03192B1; TNSN94127A1; EP0657430A1; JPH07242632A; PL179973B1; MY111976A; SK282399B6; RO115800B1; EP0657430B1; DK0657430T3; GR3030436T3

Abstract

الملخص: -2)-4 isopropyl 2-methoxyethyl -2,6-chloro-3-cyano-phenyl)-l,4-dihydro dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate و إينانتيوميراته النقية pure enantiomers ، عمليات تحضيره واستعماله كدواء ، وبصفة خاصة لمعالجة الأمراض العقلية والعصبية ، ووسيط جديد لتحضيره.

Description

Y

‏,©-ثنائي هيدرو- ؟‎ ١ ‏ميثوكسي ايثيل ؛-(-كلور-7- سيانو- فينيل)‎ —Y ‏مركب أيزو بروبيل‎ ‏كربوكسيلات‎ (AE ‏ميثيل-بيريدين- 7 ؛ ه-‎ SET, isopropyl 2-methoxyethyl 4-2 chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- pyridine-3,5-dicarboxylate ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏هذا الاختراع يتعلق بمركب راسيمي جديد وهو أيزو بروبيل = ميثوكسي ايثيل‎ oF ‏هيدرو- ؟ ,+- ثنائي ميثيل-بيريدين-‎ AEE, ١ ‏4-(7-كلور-”- سيانو- فينيل)‎ isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2- chloro-3-cyano-phenyl)-1,4- ‏كربوكسيلات‎ Al « pure enantiomers ‏وإينانتيوميراته النقية‎ dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3 ,5-dicarboxylate ° ‏عمليات لتحضيره واستعماله كأدوية ؛ وبصفة خاصة لمعالجة الأمراض العقلية والعصيية ؛‎ ‏ومركب وسيط جديد لتحضيره.‎ ‏هيدرو بيريدين‎ JAE Ee) ‏لقد تم اكتشضاف أن بعض مركبات‎ ‏لها نشاط مخي‎ nimodipine ‏نيموديبين‎ ¢ Ste ‏على سبيل المثال ؛‎ 1,4-dihydropyridines ‏هيدروبيريدين‎ (SLB ‏مشتقات‎ . (YAYOOVA ‏(أنظر على سبيل المثال الطلب الألماني رقم‎ ٠ ‏تستبدل اختيارياً‎ aly § ‏والتي تحمل حلقة فينيل في الموضع رقم‎ dihydropyridine ‏وقد تم وصفها بالمتل في المحددات العامة وفي‎ cyano ‏و/أو السيانو‎ halogen ‏بالهالوجين‎ ‏طلب البراءة‎ Jt ‏بعض الحالات أيضاً كمركبات مستقلة نوعية (أنظر على سبيل‎ ‏الألماني رقم 9771448 وطلب البراءة الألماني رقم 71178977 و طلب البراءة الأوربية‎ ‏على أية حال ؛ في الموضع رقم ؛ فإن الشق الخاص ؟-كلورو-؟-‎ (YY ‏رقم أل‎ ١٠ ‏هيدروبيريدينيات‎ (SL ‏لم يذكر لأي من مركبات‎ 2-chloro-3-cyano-phenyl ‏سيانو -فينيل‎ ‏المعروفة سلفاً . هذا البديل النوعي (الخاص) في الموضع رقم 4 ؛‎ dihydropyridines ‏الذي يستقدم عن طريق مركب جديد ممافل "-كلورو-“؟-سيانو- بنزالدهايد‎

Ga ued dls ‏عن طريق تفاعلات إغلاق‎ 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde ‏وتمتل عنصر أساسي وفقاً للاختراع الحإلى.‎ ¢ ring closure reactions ٠ r ‏الوصف العام للاختراع‎ rac-isopropyl2-methoxyethyl4-(2-chloro-3- ‏يتعلق الاختراع الحإلى بمركب‎ (I) ‏وفقاً للصيغة رقم‎ cyano-phenyl)-1 4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate

CN :

Ci

H,CO-(CH,),-O,C CO,-CH(CH,), (I)

H, N CH,

H

.enantiomers ‏وإيتانتوميراته‎ 5 ‏طبقاً للاختراع ؛‎ )١( ‏هذا الاختراع بتعدد عمليات لتحضير مركب الصيغه‎ Lad ‏يتعلق‎ ‏والذي يتميز في أنه‎ ‏من الصيغة‎ 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde ‏الدهايد‎ jim ‏مركب 7-كلورو - 7-سيانو‎ ]-[ ‏بت‎ ‎CN ‎(In) \ 0 . : CHO ‏الصيغة‎ (je 2-methoxyethyl acetoacetate ‏يتفاعل أولا مع 7-ميثوكسي إيثيل أسيتوأسيتات‎

H;C-CO-CH,-CO, (CH,),OCH; (III) ‏رقم‎ ‎: (IV) ‏للصيغة‎ a ‏مناظرة‎ ylidene ‏عندما يكون مناسبا مع عزل مركبات‎

¢ ‎CN‏ _~ ‎Cl‏ ‎CH (Iv)‏ ‎roosCH 00m,‏ ‎CO-CH,‏ ‏ولاحقا مع أيزوبروبيل 53 ‎(a isopropyl acetoacetate lid‏ الصيغة رقم (7): ‎CH;-CO- CH, — CO, — CH (CHa),‏ ثم مع الأمونيا ‎J ammonia‏ أملاح الامونيوم ‎ammonium salts‏ « ° أو بالتفاعل مباشرة مع أيزوبروبيل أمينو -"-بيوتينوات 6006:-2-ممتتصة 1800:0071 والذي من الممكن تحضيره من الأمونيا ‎ammonia‏ ومركب من الصيغة رقم ‎(V)‏ ؛ من الصيغة ‎(VD)‏ : ‎H,C CH-CO,-CH(CH,),‏ ‎hd VD‏ ‎NH,‏ ‏في مذيبات خاملة ؛ أو (ب)يتفاعل "-كلورو -7-سياتو -بنز الدهايد ‎2-chloro-3-cyano-benzaldehyde‏ وفقاً للصيغة ‎(ID) Ve‏ أولا مع مركب من الصيغة رقم ‎(V)‏ ؛ عندما يكون مناسباً عن طريق عزل مركب ‎ylidene‏ من الصيغة رقم ‎CN : (VID)‏ ‎Cl‏ ‎GH (VII)‏ ‎00s" (CH),‏ ‎CO-CH,‏ ‎YYYY‏

0 وفي الخطوة التإلسىة مع مركب من الصيغة رقم ‎(I)‏ وعن طريق الأمونيا ‎ammonia‏ أو أملاح الاموتيوم ‎ammonium salts‏ أو مباشرة بالتفاعل مع ؟-ميثوكسي إيثيل أمينو-؟- بيوتينوات ‎2-methoxyethyl amino-2-butenoate‏ والذي من الممكن تحضيره من الامونيا 208 والمركب من الصيغة رقم ‎(I)‏ ؛ ومن الصيغة رقم ‎(VII)‏ : ‎H,C np SH 00x (GH 00H,‏ ‎(vin‏ ‎NH, ,‏ في مذيبات خاملة ؛ أو ‎CN‏ ‎Cl‏ ‎A-O,C COOH (Ix)‏ [ ‎H, N CH,‏ ‎H‏ ‎Allg‏ فيها ‎A‏ تمثل الجذر ‎oy aredical‏ الصيغة أر ‎CH (CH;); or - (CHa); - OCH;‏ - ‎٠‏ تتفاعل في مذيبات خاملة ؛ عندما يكون مناسباً في وجود قاعدة ؛ مع مواد مساعدة لكي تمنح مشتقات حمض الكربوكسيليك النشطة والتي تعزل إختيارياً ‎a fy‏ بالتفاع ل مع الكحولات ‎alcohols‏ ذات الصيغة ‎(X)‏ ‎E-OH X)‏ حيث أن 8 تعتمد على تعريف البديل م وهي إما تمهمثل أحد المجموعات الآتيسة ‎-CH (CHj3)2- or - (CHy), - OCH; -‏ « ال

¢ ‏باستعمال قاعدة غير عضوية‎ alkoxide ‏يكون ملائما بعد التحول إلى ألكوكسيد‎ Lexie ‏مشتقات حمض‎ Ld 39 ‏ولتحضير الاشكال الأخرى من الايتانتيوميرات‎ alcohols ‏النشطة بصريا والمناسبة تتفاعل مع الكحولات‎ carboxylic acid ‏الكربوكسيليك‎ ‏فوق‎ chromatography ‏المناسبة » أو أن الراسيمات يتم فصلها عن طريق الكروماتوجرافية‎ .chiral stationary phases ‏حالات كير إلىة ساكنة‎ ٠ ‏العملية وفقا للاختراع الحإلى يمكن توضيحها عن طريق المثال بواسطة مخطط التفاعل‎ : ‏التإلى‎ ‏لم‎ ‎0 ‎Piperidine ‎CX + HaC-CO-CHpCOp(CHplp OCH ‏ليت‎ ‎Ct cetic acl

CHO

CN + H,C— i= CH-CO,-CH(CH), x NH, cl i" oe boo ‏ودمبجت‎ ‎CN i —_ al

HyCO-(CH,);0,C CO,-CH(CH,), ‏أ‎ ‏ل‎ \ CH,

H

[8] oN ‏ض‎ 0 + HC—C==CH-CO,-{CH,) OCH, cH 1 NH,

FCO CHIGH),

CO-CH, CN al ‏هج‎ [CH;)HC-0,6 CO,CH,), OCH, ١

He” ONT eH,

H

0 CN 3 cl ‏يمر‎ ‎H,CO-{CH,),-0,C co—n ١ +١ HOCH(CHg), ‏للي'‎ ‏ور‎ NT eH, 8

CN a ‏جب‎ H,CO-(CH,),-0,C CO,-CH(CH,)

I

He” NT CH,

A

VYYY

المذيبات المناسبة لعمليات المعالجة رقم ]1[ و [ ب ] المذكورة هنا تمثل بكل المذيبات العضوية ‎organic solvents‏ الخاملة التي لا تتغير تحت ظروف التفاعل . وهي بالتفضيل تتضمن على الكحولات ‎alcohols‏ ؛ على سبيل المثال الميثانول ‎methanol‏ والايشانول ‎ethanol‏ ‏والبروبانول ‎propanol‏ والايزو بروبانول ‎«isopropanol‏ أو الايثرات ‎ethers‏ على سبيل المثال © ثثتائي ‎Jf‏ إيثير ‎diethyl ether‏ ؛ أو ديوكسان ‎dioxane‏ أو رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ » أو جليكول ثنائي ميثيل إيثير ‎glycol dimethyl ether‏ « أو ‎Al‏ إيثيلين جليكول ثنائي ميثيل إيثير ‎diethylene glycol dimethyl ether‏ + أو أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ¢ أو أميدات ‎amides‏ على سبيل ‎JB‏ هكساميثيل فوسفور أميد ‎hexamethylphosphoramide‏ « أو ثتائي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ » أو حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ « أو ‎٠‏ هيدروكربونات مهلجنة ‎halogenated hydrocarbons‏ على ‎Jaw‏ المثال ميتيلين كلوريد ‎methylene chloride‏ » أو رباعي كلوريد الكربون ‎carbon tetrachloride‏ ؛ أو هيدروكربونات ‎hydrocarbons‏ على سبيل المثال البنزين ‎benzene‏ أو الطولوين ‎toluen‏ . ومن الممكن استعمال مخاليط من المذيبات المذكورة سلفاً . ويفضل ‎diay‏ خاصة الأيزوبروبانول 150010030701 رباعي هيدروفوران ‎«tetrahydrofuran‏ والميثانول ‎methanol‏ ؛ والديوكسان ‎dioxane‏ وثنائي ‎٠‏ ميثيل فورماميد ‎dimethylformamid‏ . المذيبات المناسبة للطريقة (ج) تمثل بالمذيبات المذكورة ‎Lod Glu‏ عدا الكحولات ‎alcohols‏ وحمض الأسيتيك ‎.acetic acid‏ القواعد المناسبة للطريقة )1( و(ب) بالتفضيل عبارة عن أمينات حلقية ‎cyclic amines‏ « على سبيل المثال ‎SEL‏ ؛ بيبريدين ‎«piperidine‏ ر©-,© ثلاثي وثتائي © ألكيل أمين ‎-tri- and dialkylamines‏ ,©-؛ ؛ على سبيل المثال ؛ ‎Sie‏ ؛» ثنائي - ‎(his‏ ‎Ji‏ أمين ‎di- and triethylamine‏ أو بيريدين ‎pyridine‏ أو ‎Ja (SL‏ أمينوبيريدين ‎dimethylaminopyridine‏ ¢ وبصفة خاصة ‎«piperidine py yin‏ ثثنائي ميثيل أمينو بيريدين ‎dimethylaminopyridine‏ وبيريدين ‎pyridine‏ . وبالتفضيل يتم استخدام عوامل التكثيف ‎Condensing agents‏ كعوامل مساعدة لتتشيط ‎Yo‏ حمض الكربوكسيليك ‎(IX) carboxylic acid‏ . عوامل التكثيف التقليدية تفضل هنا ؛ على سبيل

A

N,N" ١ N,N'-dipropyl- « N,N'-diethyl- لثقم‎ ¢ carbodiimides ‏المثال كربوثنائي إيميدات‎

N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-<N,N'-dicyclohexylcarbodiimide 5 di-isopropyl ‏أو مركبات كربونيل على سبيل المثال كربونيسل‎ ¢ ethylcarbodiimide hydrochloride ‏على‎ 1,2-0xazolium ‏-أوكسازوليوم‎ ٠١١ ‏أو‎ carbonyldiimidazole ‏ثتائي إيميدازول‎ ‏أوكسازوليوم -؟- سلوونات ؟‎ -7 cvs ‏فينيل‎ mom ‏سبيل المثال ؟- إيثيل‎ 0 ‏ثالث - بيوتيل -*- مييفيل-‎ —Y ‏و‎ oxazolium-3-sulphonate 2-ethyl-5-phenyl -1,2- ¢ 2-tert-butyl-5-methyl -isoxazolium perchlorate ¥ ‏أيزوكسازوليوم فوق كلورات‎ ‏المثال ؟- إيثوكسي-١- إيتوكسي‎ dea ‏على‎ acylamino ‏أو مركبات أميتوأسيل‎ 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline ‏ثنائي هيد روكينولين‎ -٠07- ‏كربونيل‎ ‏أو‎ propanephosphonic anhydride ‏بروبان قفوسفونيسك‎ a ued ‏أو‎ ٠ ‏أو بنزوتريازولوكسي-‎ » isobutyl chloro-formate ‏أيزوبيوتيل كلورو - فورمات‎ ‏فوسفوتيوم هكس_افوروفوسفونات‎ (id Jue ‏ترايس (ثتائي‎ ‏وتعتبر‎ . benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphonate ‏مركبات 10,10 - ثنائي هكسيل حلقي كربوتائي إيميد عو تستتة هايم مانن ن8- 11,17 أو‎ ‏مفضلة.‎ carbonyldiimidazole ‏إيميدازول‎ A ‏كربونيل‎ ١ alkali metal ‏القواعد المناسبة في المتغير (ج) عبارة عن كربونات فلز قلوي‎ ‏أو كربونات‎ sodium carbonate ‏؛ على سبيل المثال كربونات الصوديوم‎ carbonates ‏أو قواعد عضوية على سبيل المثال ثلاثي ألكيل أمينات‎ » potassium carbonate ‏البوتاسيوم‎ ‏إيثيل مورفولين‎ - N ¢ triethylamine ‏؛ مثل ؛ ثلاثي إيشيهل أمين‎ trialkylamines ‏أو ثنائي أيزوبروبيل إيثيهيل‎ » N-methylpiperidine ‏ميثيل بيبريدين‎ — 17 <N-ethylmorpholine ٠٠ ‏لت‎ ١ dimethylaminopyridine ‏أو ثنائي ميثيل أمينوبيريدين‎ « diisopropylethylamide ‏أميد‎ ‎-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene ٠ ‏ين‎ —Y— ‏أنديك‎ ) 6 o0ct) ‏ثتائي أزابيسيكلو‎ —A 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene ‏ثنائي أزابييكلو (467060) نون -# -ين‎ =o) ‏أو‎ ( DBU ( ‏مفضلا.‎ Dimethylaminopyridine ‏أمينوبيريدين‎ (ise ‏يعتبر ثنائي‎ ٠ (DBN) ٠,06 ‏مول ؛ وبتفضيل من‎ ١ ‏إلى‎ ٠.0٠ ‏تستخدم بصفة عامة بكمية تتراوح من‎ sacl Yo .4 ‏مول من مركب الصيغة رقم‎ ١ ‏مول ؛ في كل حالة نسبة إلى‎ ٠١.١ ‏مول إلى‎

العوامل المساعدة وفقاً للمتغير (ج) تستخدم بصفة عامة بكمية تتراوح من ‎١‏ إلى “ مول ؛ وبتفضيل من ‎١‏ إلى ‎٠,59‏ مول ؛ في كل ‎Als‏ نسبة إلى ‎١‏ مول من مركب الصيغة رقم ‎(IX)‏ ‏القواعد الغير عضوية وفقاً للمتغير (ج) المستخدمة عبارة عن فلزات قلوية ‎J alkali metals ©‏ هيدريداتها ‎hydrides‏ . ويفضل الصوديوم وهيدريد الصسوديوم ‎sodium and sodium hydride‏ . القواعد الغير عضوية ‎ta inorganic‏ للعملية (ج) تستخدم بصفة عامة بكمية تتراوح من ‎١.١‏ إلى ‎٠١‏ مول ؛ وبتفضيل من ‎٠.7‏ إلى ¥ مول ؛ نسبة إلى ‎١‏ ‏مول من مركب الصيغة رقم ‎(IV)‏ ‏درجة حرارة التفاعل للعمليات (أ) ‏ (ب) ؛ و (ج) يمكن أن تتباين ضمن مدى واسع ‎0٠‏ تسبياً . وبصفة عامة ؛ يتم إجراء التفاعل في مدى يتراوح من ١7م‏ إلى ‎«a Yoo‏ وبتفضيل من صفرام إلى ١٠٠7م‏ درجة مئوية. يمكن إجراء عمليات المعالجة في الضغط العادي ؛ الضغط المرتفع أو الضغط المختزل (مثلاً ؛ من ‎٠,5‏ إلى * بار) ؛ وبتفضيل في الضغط العادي. ‎Lovie‏ يتم تنفيذ العمليه طبقاً للاختراع الحإلى فإن نسبة المواد المشاركة في التفاعل ‎١٠‏ تعتبر إعتباطية . بصفة عامة ؛ وعلى أية حال ؛ فإنه يتم إجراء التفاعل عن طريق الكميات المولارية للمتفاعلات ‎reactants‏ ‏يمكن الحصول إضافياً على الصور النقية إينانتيوميرياً ‎Enantiomeric pure forms‏ ¢ مثلاًء عن طريق فصل الراسيمات ‎racemate‏ فوق أعمدة كروماتوجرافية ‎chromatographic columns‏ ذات حالة كير إلىة ساكنة ‎.chiral stationary phase‏ ‎Y.‏ مشتقات الاحماض ‎acid‏ 26800378 الفعالة ذات الصيغة العامة ‎(IX)‏ تعتبر معروفة في بعض الحالات أو تعتبر جديدة ومن ثم يمكن تحضيرها طبقاً للطرق التقليدية المستخدمة. المركبات وفقاً للصيغة العامة ( ل ) تعتبر معروفة. مركب ال ‎ylidene‏ وفقاً للصيغة ‎(IV)‏ يعتبر جديداً ويمكن تحضيره ؛ على سبيل المثال ؛ كما وصف سابقاً.

١ ‏يعتبر جديداً ويمكن تحضيره ثلا كما‎ (VII) ‏وفقاً للصيغة‎ ylidene ‏مركب ال‎ ‏-كلورو- ؟-سيانو-‎ Y ‏مع‎ ( Vv) ‏وصف عبر الفقرة )0 عن طريق تفاعل المركب وفقا للصيغة‎ .) 1 ( ‏من الصيغة‎ 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde ‏بنز الدهايد‎ ‏تعتبر معروفة بذاتها.‎ (VID) ‏و‎ (VI) ‏مركبات الصيغ ( 11 ) ؛ ( 77 ) ؛‎ ‏وفقاً للصيغة رقم‎ 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde taal ju ‏المركب ؟- كلورو - ؟-سيانو-‎ © ‏يعتبر جديدا ويمكن تحضيره ؛ مشلا ؛ بتحويل مركب ؟-كلورو-”- سيانو- تولوين‎ (IT) (XI) ‏وفقاً للصيغة‎ 2-chloro-3-cyano-toluene

CN

XI

J _ (XI)

CH, ‏في مذيبات خاملة‎ catalyst ‏في وجود عامل حفاز‎ bromination ‏بالتفاعل أولا مع البروم‎ ‏واقي وإشعاع إلى المركب ؟- كلورو -؟- سيانو بنزال بروميد‎ gas ‏وتحت جو غاز‎

XII ) ‏وفقاً للصيغة‎ 2-chloro3-cyano-benzal bromide ٠

CN

Cl (XID)

C

HT | er

Br ‏وفي الخطوة الثانية معالجة النواتج الخام مع أملاح الفضة في محلول كحولي لكي يتم‎ .aldehyde ‏الحصول على الالدهيد‎ ‏المذيبات المناسبة في الخطوة الاولى من التفاعل تمثل بتفضيل عن طريق‎ ‏المذكورة سلفاً على سبيل المثال ثتائي‎ halogenohydrocarbons ‏هيدروكربونات هالوجينية‎ ‏ويعتبر‎ . carbon tetrachloride ‏رباعي كلوريد كربون‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ١٠ . ‏الأكثر تفضيلا‎ carbon tetrachloride ‏الكربون رباعي كلوريد‎

١ ‏المناسبة تمل‎ brominating agents ‏وبتفضيل فإن عوامل المعالجة بالبروم‎ - 17 ‏ويعتبر‎ . bromine ‏أو البروم‎ N-bromosuccinimide ‏بروموسكسينيميد‎ ~N ‏بواسطة‎ ‏الأكثر تفضيلاً.‎ N-bromosuccinimide ‏بروموسكسينيميد‎ ‏المذيبات المناسبة بالنسبة للخطوة الثانية من العملية عبارة عن الماء أو الكحولات‎ ¢ ethanol ‏إيثانول‎ » methanol ‏المذكورة سلفاً على سبيل المثال ؛» مثلاً « ميثانول‎ alcohols ه٠‎ ‏ويعتبر الايثانول‎ . Lda laa ‏أو‎ isopropanol ‏أو أيزوبروبانول‎ propanol ‏بروبانول‎ ‏مثلا ؛ بواسطة أزو أيزوبيوتيرونيتريل‎ Jaa ‏العوامل الحفازة المناسبة‎ ‏ويعتببر‎ . bisbenzoyl peroxide ‏أو بيروكسيد بيس بنتزويل‎ azoisobutyronitrile ‏الأزوأيزوبيوتيرونيتريل مفضلاً.‎ ٠ ‏العامل الحفاز بصفة عامة يستخدم بكمية تتراوح من 0.0005 إلى ...مول‎ (XD) ‏مول من مركب الصيغة‎ ١ ‏ويفضل من 0,005 إلى 07 مول ؛ نسبة إلى‎ ‏تتراوح من إلسى‎ 4S N-Bromosuccinimide ‏يتم إستخدام 14 -بروموسكسينيميد‎ . ) 37 ‏مول من المركب الصيغة(‎ ١ ‏إلى ؟ مول ؛ نسبة إلى‎ YY ‏مول ؛ ويفضل من‎ © ‏درجة‎ Nats ‏في درجة حرارة من‎ Bromination ‏تتم عملية المعالجة مع البروم‎ Vo . ‏حرارة الارتجاع التابعة للمذيب ؛ وبالتفضيل عند درجة حرارة الارتجاع‎ ٠١ ‏مدى درجة حرارة يتراوح من‎ aldehyde ‏يتم إجراء عملية التحول إلى ألدهيد‎ ‏ل‎ ‏وبصفة عامة يتم إجراء التقاعلات في الضغط الجوي المعتاد . على أية حال ؛‎ ‏التشغيل عند ضغط مرتفع أو منخفض (مثلاً ؛» في المدى من‎ Load ‏من الممكن‎ Ye (oho ‏إلى‎ 5 ‏على سبيل المثال نيترات‎ salts ‏أملاح الفضة المناسبة تمثل بصفة عامة بواسطة الأملاح‎ ‏أو رباعي فقلوروبورات الفضة‎ silver carbonate ‏كربونات الفضة‎ ¢ silver nitrate ‏الفضة‎ ‏مفضلة.‎ silver nitrate ‏وتعتبر نيترات الفضة‎ . silver carbonate

VY

(XI) ‏للصيغة‎ a 2-Chloro-3-cyano-toluene ‏المركب “-كلورو-“-سيانو- تولوين‎ . ) ‏71-15016-ه‎ CAS ) ‏يعتبر معلوماً‎ ‏وفقاً‎ -Chloro-3-cyano-benzal bromide ١ ‏بروميد‎ J yi sib gs ‏المركب‎ ‏يعتبر جديداً و يمكن تحضيره ؛ مثلاً ؛ كما وصف سلاً.‎ ) X11) ‏للصيغة‎ 0 عمليات التحضير السابقة حددت فقط للتوضيح . التحضير للمركب وفقاً للصيغة العامة )1( وإينانتيوميراته ‎enantiomers‏ ليست محصورة بتلك العمليات ولكن أي تعديل لتلك العمليات والعمليات التقليدية البديلة يعتبر قابلاً للتطبيق بنفس الطريقة لتحضير المركب وفقاً للاختراع الحإلى . المركب ‎Gy‏ للإختراع الحإلى و إينانتيومراته ‎enantiomers‏ يبديان طيف غير قابل ‎sally.‏ ومفيد من التأثير الفارماكولوجي ‎pharmacological‏ . وهي تتضمن على تأثير إيجابي على القدرات على التعلم والذاكرة ؛ حيث أن تأثيراتها المحسنة للذاكرة بصفة نموذجية في نماذج (قوالب) التعلم والذاكرة على سبيل المثال فقد تم إظهار اختبارات متاهة الماء ‎water maze‏ « الاجتتاب السلبي ‎avoidance‏ ل اختبارات الذاكرة ‎memory tests‏ في صناديق سكينر مشغلة أتوماتيكيا ‎automated Skinner boxes‏ . وهي تتضمن على فعإلىة مضادة لغخفض ‎١٠‏ النشاط الحيوي ‎antidepressant potential‏ ؛ كما في فعإلىتها في اختبار السباحة للفئران ‎lai‏ ‏لإثباتات بورسولت ‎Porsolt‏ . الاختبارات الأحيائية للارتباط : درجات الألفة للارتباط ‎binding affinities‏ لمواضع الربط 200-110 217 في أمخاخ أو قلوب الفئثران قد تم تحديدها عن طريق ‎Triggle‏ مخ ‎Ramp D. R., Mutledge A., Janis R.‏ ‎D.J.: Can. Journ. Physiol. Pharmacol. | ٠‏ ( فت ( الفح ) ‎٠07‏ ‏متاهة الماء ‎water maze‏ : يتم وضع فئران أولد ويستار ‎Old wistar‏ في نقطة البداية في حاوية من البلاستيك ‎Se sles‏ بالماء البارد وتفصل بحواجز رأسية ‎٠‏ لكي يتم الوصول إلى سلم الذي يمكن الفكران من الفرار من الماء ؛ فإنها يجب أن تعوم حول هذه الحواجز . الوقت المستغرق

ل حتي يتم الوصول إلى المخرج وعدد مرات الخطاً في الوصل الطريق يتم تسجيلها . وفي هذه الحالة ؛ فإن الخطأً يحدد هنا على أنه يمثل السباحة لأعلى مجاز ضيق مظلم أو العوم أعلى الحد للمربعات التخيلية التي بداخلها قد تم تقسيم الحاوي ‎tank‏ بإتجاه يبعد عن تظل الفئران في المتاهة حتي تكتشف المخرج ؛ ولكن بحد أقصى يساوي ‎٠٠١‏ ‏ثانية . ومن ثم تؤخذ الفثران وتجفف وتدفاً أسفل ضوء أحمر . ومن ثم يتم إعادتهم إلى أقفاصهم . في إختبار نموذجي ؛ يتم تحديد مجموعتين متكافئتين من الفئران ( علاج غير حقيقي ‎sale « placebo‏ الإختبار كل ‎=n‏ 15 ) عن طريق الاختبار التمهيدي . ومن ثم يتم ‎Joa‏ ‎٠‏ الحيوانات خلال ‎١‏ اختبارات بمعدل اختباران كل يوم . يتم إعطاء مادة الإختبار أو الدواء الغير الحقيقي (مهديء فقط) عن طريق ‎il‏ قبل ‎Yo‏ دقيقة من إجراء الاختبارات . القياس لتأثير تحسين التعلم و الذاكرة وفقاً لقوام (مادة) الاختبار بالمقارنة مع العلاج المهديء ‎Jey‏ ‏الاختزال في الوقت حتى يتم الوصول للمخرج ؛ التقليل في الأخطاء والزيادة في عدد الحيوانات ‎(of yall)‏ التي تكتشف المخرج بأية ‎Ja‏ ‎١‏ إختبار سباحة ‎of yall‏ طبقاً لبورسولت ‎Porsolt‏ ‏أثناء الإختبار الأولي ؛ فإن الفكران الصغيرة ‎(ail)‏ توضع في أسطوانة زجاجية ( ارتفاعها ٠؛‏ سم وقطرها١٠؟‏ سم ) وتملاً بالماء إلى إرتفاع ‎١١7‏ سم عند درجة حرارة تساوي ‎YO‏ درجة مئوية . وبعد ‎7١٠‏ دقيقة في الماء تؤخذ الحيوانات ‎Ln,‏ ‏تحت مصباح ‎Ye sad‏ دقيقة . في هذا الإختبار الأولى , فإن كل القفران تحاول ‎٠‏ الخروج من الاسطوانة حتى بعد ما يقرب من ‎١5‏ دقيقة فإنها تبقى ثابتة (غير متحركة) ) " سلوك يأس ‎behavioural despair‏ " ؛ سلوك ‎ae‏ وإستسلام ‎giving-up behaviour‏ ) . بعد ‎YE‏ ساعة ويبداً الاختبار بوضع الفئران في أسطوانة زجاجية كما تم في إلىوم السابق ¢ ولكن هذه المرة لمدة © دقائق فقط . ويتم تسجيل الأوقات الزمنية التي تبقى فيه الفثران

ا ‎ala‏ خلال هذه الدقائق الخمسة . في هذه الحالة ؛ تعتبر الفثران في حالة لامتحركة ( ثابتة) ؛ طالما تطفو فوق سطح الماء ؛ فقط يتم إجراء أدنى حركات لكي يتم المحافظة على رأسها فوق سطح الماء . يتم مشاهدة التأثير المضاد لخفض النشاط الحيوي وفقاً لمادة الاختبار عند الاختزال (التقليل ) في فترة الثبات (عدم التحرك) بالقمارنة مع القيم المقابلة للعلاج الغير حقيقي (الوهمي) .

المركب ‎las‏ للاختراع الحإلى و إينانتيوميراته النقية ‎pure enantiomers‏ تعتبر أمتل من مركبات الثنائي هيدروبيريدينات ‎dihydropyridines‏ المعروفة بفعاليتها في التعلم والذاكرة . لذلك ؛ مقلاً ‎(ld‏ مركب ‎(+)-isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-‏ ‎cyanophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate‏ 4 إختبار ‎dale‏ ‎٠‏ الماء للحيوانات ‎of ill)‏ الكبيرة) يحسن بتميز من الاكتساب في مدي من ‎١,١‏ إلى ‎١‏ مجم / عن طريق الفم ؛ بينما مركب النيموديبين ‎nimodipine‏ يعمل فقط بمعدل 10 مجم/ كجم عن طريق الفم . وفي ذات الوقت ؛ فإن المركب وفقاً للاختراع الحإلى لم يبين أي أو يبين ضغط دم أضعف بتميز أقل مما للمركبات المعروفة على سبيل المثال ؛ مثلاً ؛ النيموديبين ‎nimodipine‏ . وفي نموذج الفأر ذات ‎Jaz all‏ العادي ¢ فإن النيموديبين ‎nimodipine‏ ‎٠‏ يقلل ضغط الدم بمعدل ‎To‏ مجم/ كجم عن طريق الفم لثلاث مرات تقريباً بقوة عن ‎(+)-isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-‏ ‎pyridine-3,5-dicarbox ylate‏ ؛ لقد تم الكشف عن المثيل فى نموذج الفأر ذا ضغط الدم العالي بتزامن ( © و ‎٠١‏ مجم / كجم تناول عن طريق الفم ) . فى حالة المركب ‎Ly‏ ‏للاختراع الحإلى ؛ لذلك فإنه يتم توقع تأثير ‎ONS‏ نوعي أكثر قوة وبه تأثيرات

غير متطلبة أقل مؤثرة على الجهاز القلبي الوعائي . كنتيجة لخصائصه الفارماكولوجية ‎pharmacological‏ ؛ فإن المركب يمكن أن يستخدم لتحضير أدوية لمعالجة أمراض تنكس الجهاز العصبي المركزي ؛ مثلاً ؛ تحدث في أمراض عنه الشيخوخة ‎dementias‏ ( عته الشيخوخة متعدد السداد ‎multi-infarct dementia‏ ¢

Vo ‏مسرض‎ « PDDD « primary degenerative dementia ‏عته الشيخوخة التتسخي الأولي‎ « MID ‏؛ عته الشيخوخة الناشضيء‎ pre-& senile Alzeheimer disease ‏الزهيمر المسبق و الشيخوخي‎ ‏من أمراض العته ) ؛‎ AY ‏والصور‎ HIV ‏عن مرض نقص المناعة الذاتية المكتسبة‎ ‏أو التصلب العصيدي الجانبي المؤثر في الغدد‎ Parkinson's disease ‏مرض باركنسون‎ .tropic lateral sclerosis ٠ ‏وهو يعتبر مناسباً أيضاً لمعالجة أمراض وظائف المخ في العمر المتقدم ؛ في‎ al adi ‏وضعف الذاكرة‎ ١ (OBS ( organic brain syndrome ‏المخ العضوية‎ da le . ( AAMI ) age-associated memory impairment ‏للعمر‎ ‏ويعتبر المركب مفيد للمعالجة الوقائية ولضبط النتائج الثانوية لأمراض الدورة‎ ‏سبيل المثال فقر الدم المخي‎ Je sequelae of cerebral circulatory disorders ‏المخية‎ ٠ ‏ونزف تحث العنكبوتية‎ «strokes ‏والسكتات الدماغية‎ cerebral ischaemias ‏(الاسكيمية)‎ ‎|ّ .subarachnoid haemorrhages ‏وهو يعتبر مناسباً لمعالجة الاكتئاب والهوس . النطاقات الأخرى للتطبيق‎ neuropathies ‏والاعتلالات العصيية‎ migraine ‏عبارة عن معالجة الصداع النصفي‎ ‏التهاب الخد‎ Jal ‏على سبيل‎ metabolic disorders ‏عن أمراض التأيض‎ Lam ‏والتي‎ ١٠ « traumas ‏الرضح والجروح‎ ¢ diabetes mellitus ‏البول السكري‎ ela ‏الناشيء عن‎ ‏العضوية الدقيقة أو المناعة الذاتية‎ cil SH ‏أمراض‎ ¢ intoxifications ‏الانسمام‎ ‏وأعراض‎ addictive disorders ‏أمراض الإدمان‎ » microorganisms or autoimmune disorders -withdrawal symptoms ‏الانعزال الإنطوائي‎ ‏الاختراع الحإلى يتضمن أيضاً على مستحضرات صيدلية والتي ؛ بالإضافة‎ 7 ‏للمواد المساعدة والسواغات الخاملة ؛ الغير سامة المناسبة صيدلياً تحتوي على‎ ‏المركب وفقاً للصيغة العامة رقم (1 ) ؛ والعمليات لتحضير تلك المستحضرات.‎

أ المركب الفعال (النشط) وفقاً الصيغة رقم )1( يمكن أن يتوالجد في تلك المستحضرات بتركيز يتراوح من ‎0,١‏ = 244,8 من الوزن ؛ وبتفضيل من #8 ‎£a0=‏ ‏من الوزن للمخلوط الكلي . بالاضافة للمركب النشط وفقاً للصيغة رقم (1 ) ؛ فإن المستحضرات الصيدلية يمكن © أن تحتوي أيضاً على مركبات صيدلية أخرى نشطة. يمكن تحضير المستحضرات الصيدلية المذكورة سلفاً بطرق اعتيادية بواسطة عمليات معروفة ؛ مثلاً باستعمال سواغ (سواغات) أو مادة مساعدة (مواد مساعدة) . بصفة عامة ؛ فقد برهن بأن تناول المركب النشط وفقاً الصيغة رقم )1( بكميات محصلة تتراوح من 0,01 00 مجم / كجم ‎Ly‏ ؛ وبتفضيل بكمية محصلة تقرب من ‎٠,١‏ ‎٠١- ٠‏ مجم/ كجم من وزن الجسم كل ‎YE‏ ساعة ؛ عندما يكون ملاثما في صورة جرعات مفردة متعددة ؛ لتحقيق النتيجة المرجوة. على أية حال ؛ يمكن أحياناً أن نحيد عن الكميات المذكورة ؛ أي إعتماداً على نوع و وزن الجسم للشخص المريض المراد معالجته ؛ على السلوك الشخصي تجاه الدواء ؛ الطبيعة وشدة المرض ء النوع للمستحضر والتناول ؛ والزمن والفاصل الزمتي الذي يتم ‎١٠١‏ عنده التتاول. القيم ‎Re‏ المبينة في كل حالة - ما لم يذكر ما يناقض ذلك - تحدد عن طريق كروماتوجرافية طبقة رقيقة ‎thin layer chromatography‏ فوق هلام سيليكا ‎silica gel‏ ( رقاقة من الألمنيوم ‎aluminium‏ ؛ هلام سيليكا ‎٠١ silica gel‏ إف 794 ؛ ‎Eg)‏ . ميرك ‎(merck‏ . يتم رؤية بقع المواد بالملاحظة تحت أشعة قوق بنفسجية و/أو بواسطة الرمز ‎٠‏ برمنجنات ‎permangante‏ البوتاسيوم ‎potassium‏ الصلب أو عن طريق محلول حمض موليبدات فوسفوريك ‎.molybdataophosphoric acid‏ يتم لإجراء كروماتوجرافية الوميض ‎Flash chromatography‏ فوق هلام سيليكا ‎ve 14- 0 4 0 1٠١ silica gel‏ مم ؛ إي 8 . ميرك ‎merck‏ . التنقية عن طريق ممالات

المذيب تعني : البدء بمكون مزيج مذيب نقي غير قطبي ؛ المكون المنقي القطبي يمزج بمدى متزايد حتى يتم تنقية المنتج المتطلب ) اختبار ‎٠. ( TLC‏ بواسطة كل النواتج ¢ فإن المذيب يستقطر أخيراً عند ما يقرب من ‎١,١‏ مم زثبق. ‎CN‏ ‎Cl‏ ‎I‏ ‎~CO,+(CH,),-OCH,‏ 0-007 يتم إضافة ‎١,8‏ مل من بيبريدين ‎piperidine‏ و ‎١,7‏ مل من حمض الخليك ‎abl‏ ‎glacial acetic acid‏ مذاباً في ؛ مل من الأيزوبروباتول ‎Isopropanol‏ » إلى ‎VY‏ جم ( 748,5 مللي مول ) من ‎yu gil w¥=~ 4,53 1=Y‏ الدهيد ‎2-chloro-3-cyanobenzaldehyde‏ ‎YY,A,‏ جم ) م مللي مول ( من = ميثوكسي ‎Jy‏ أسيتوأسيثات ‎2-methoxyethyl acetoacetate ٠‏ في ‎٠١‏ مل من الأيزوبروبانول ‎isopropanol‏ . بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة تساوي ‎fe‏ درجة مئوية ؛ يركز المخلوط ؛ ويوؤوخذ المتبقي في تولوين ‎toluene‏ ويرشح المحلول عبر هلام سيليكا ‎Koo‏ ( المذيب : ميل التولوين / ا سيتات إيقيل ‎toluene/ethyl acetate‏ يساوي ‎١‏ : صفر الى ‎١٠:١ ٠١‏ ( .بعد التبخير « تحصل على اا جم من زيت ‎Jal‏ إلى لإصفرار والذي يتقاع ل إضافيا ‎١‏ بدون عمليات ‎aan‏ أخرى.

VA

( v ) 0 ‏ال‎ %

CN

١ Cl 0

H ~ | ~ Br

Br ‏سياتو- تولوين‎ ١ ‏جم ) 1 و٠ مول) من 7- كلورو‎ Yaa ‏يتم إذابة‎ ‏رباعي كلوريد الكربون‎ ٠١١٠ ‏)_في‎ ه-الا-١٠٠‎ ١٠3 CAS) 2-chloro-3-cyano-toluene ‏جم(6. مول)‎ YA dail 93 ‏ثم معالجة‎ argon gas ‏تحت غاز الارجون‎ carbon tetrachloride ‏و 0,16 جم من أزوأيزوبيوتيرونيتريل‎ N-bromosuccinimide ‏من 17 - بروموسكسينيميد‎ © ‏يتم تسخين المخلوط حتى الارتجاع مع التقليب الشديد ؛ أشاء هذا‎ . azoisobutyronitrile . (Osram Ultra-Vitalux.sup.R « ‏واط‎ ٠٠١( ‏يتم التعرض للإشعاع تحت ضوء من لمبة‎ ‏بروموسك_ينيميد‎ - N ‏جم إضافية من‎ ٠٠ ‏ساعة ؛ يتم اضافة‎ V1 ‏ساعة وبعد‎ VY ‏بعد‎ ‎. ‏كل مرة‎ azoisobutyronitrile ‏و ©,+ جم من أزوأيزوبيوتيرونيتريل‎ «N-bromosuccinimide ‏ساعة يكون التفاعل قد تم . بعد التبريد ؛ يتم ترشيح المادة الغير قابلة للذوبان ؛‎ Te ‏بعد‎ ٠ . ‏ويطرح‎ carbon tetrachloride ‏الراسب لاحقاً يغسل لمرات عديدة برباعي كلوريد الكربون‎ ‏جم من المركب المعنون كمنتج خام ( طبقا‎ ١8١ ‏بعد تركيز الرشيح ؛ بذلك نحصل على‎ ‏المناظر و‎ benzyl bromide ‏تحتوي على ما يقرب من 77 من بروميد البنزيل‎ HPLC ‏إلى‎ ‎.) ‏المناظر‎ benzotri bromide ‏من البنزوثلاثي بروميد‎ 27 (¥) ‏مثال , قم‎ ٠

CN

Cl

Cc ‏ير‎ Xo

YYYY

يذاب المنتج الخام الذي تم تحضيره من مركب المثال رقم ¥ في 1,59 لتقرمن الايثانول ‎ethanol‏ بتركيز 795 ‎Lay,‏ إلى ١٠م‏ . محلول من ‎VAT‏ جم ‎١١(‏ مول) من نيترات الفضة ‎silver nitrate‏ في ‎78٠0‏ مل من الماء الذي يمتزج مع ‎Vou‏ مل من الايثانول ‎ethanol‏ يضاف سريعاً نقطة نقطة عند درجة الحرارة هذه . بعد تمام الإضافة ؛ ‎٠‏ فإن المخلوط لاحقاً يقلب لمدة ساعة واحدة ومن ثم يمتزج مع ‎٠‏ كل من محلول كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ مشبع . بعد التبريد ؛ فإن أملاح الفضة ‎silver salts‏ ترشح ويركز الرشيح . الراسب يؤخذ في كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ وينقى عن طريق الترشيح عبر عمود هلام سيليكا ‎silica gel‏ قصير ) المنقي ‎Al:‏ كلوروميثان ‎(eluent : dichloromethane‏ . بعد التركيز لأجزاء المنتج ؛ يتم الحصول على ‎AN‏ جم ‎٠‏ (281) من المركب الذي في العنوان. درجة الغليان = ‎AT‏ - كح م. طيف الرنين النووي المغناطيسي لأجل . ‎١‏ يد ( ‎=d Lab: "H-NMR (CHCl‏ ‎Vo‏ ج)م ( ثلاشي ‎١‏ ايد) ؛ 56 ( ثائي ‎JE‏ ايد) + ‎AY‏ ثنائي ثائي + ايد) ؛ ‎٠0‏ ( مفرد + ١يد).‏ ‎١‏ أمثلة التحضير ثال رقم )1( ‎CN‏ ْ ‎Cl‏ ‏سس : ‎none‏ ‏ ‎H,C CH,‏ ‎H‏ ‎YYYY‏

يتم تسخين ‎VA‏ جم ( 8 مللي مول ) من المركب الذي تم تحضيره في المثال ‎)١(‏ و ‎AY‏ جم )14,0 مللي مول) من أيزوبروبيل أمينو-؟- بيوتينوات ‎isopropyl amino-2-butenoate‏ في ‎YOu‏ مل من الأيزوبروبانول ‎isopropanol‏ حتى الارتجاع لمدة ؛ ساعات . بعد التركيز ‎Janie‏ على مادة صلبة والتي تتم عن طريق م الإيثير ‎ether‏ (18/1 جم) . وتخلط مع نفس الكمية من الهكسان الحلقي ‎cyclohexane‏ في ‎VA‏ مل من التولوين ‎toluene‏ عند درجة حرارة الغليان . بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ؛ نحصل عل بللورات ‎crystals‏ ويتم تجفيفها عند 60"م في فرن تجفيف يعمل بإعادة تدوير الهواء. الإنتاجية = 17,6 جم ‎(ZV)‏ ‎٠‏ درجه الغليان = 448١م‏ - 44 م. مثال رقم (؟) و(*) ‎(+)-rac-Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-‏ ‎dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate‏ ‎(-)-rac-Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-‏ ‎dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate‏ ‎CN‏ ‎Cl‏ ‎(CH;),-HC—0O,C CO,-(CH,),-OCH,‏ ‎H,C N CH,‏ ‎H‏ ‏يمكن الحصول على الإينانتتيوميرات النقية ‎pure enantiomers‏ وفقاً للمثال رقم ‎١‏ ‏عن طريق الكروماتوجرافية ‎chromatography‏ فوق أعمدة كيرالية ‎Ma)‏ ‎YYYY‏

٠,7 / ‏ماء‎ 7١ ‏مخلوط من‎ Zo / n-heptane gale ‏؛ المنقي 08 هبتان‎ Chiracel® OD-H (ethanol ‏في إيثانول‎ trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فلوروأسيتيك‎ :)( ‏مثال‎ ‏م.‎ Ee = AYA = ‏درجه الغليان‎ [a]*p=+13 .9 (c=1, ‏رمعت‎ 5 (¥) ‏مثال‎ ‏درجة مئوية‎ ١50-1١78 = ‏درجه الغليان‎ [a]*p=- 12.1 (c=0.9, ‏بعتن‎ ‎IYYY

Claims

YY ‏عناصر الحماية‎ SEE) ‏مركب أيزو بروبيل 7- ميثوكسي ايثيل ؛- (7-كلور-”- سيانو- فينيل)‎ -١ ١ ‏ثنائي كربوكسيلات‎ =o ‏؛‎ -نيديريب-ليثيم‎ ABT, ‏هيدرو- ؟‎ - " isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2- chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- ¥ pyridine-3,5-dicarboxylate ¢ ‏منه.‎ enatiomeric ‏أو في صورة إينانتيوميرية‎ racemate ‏في صورة راسيمات‎ ° Ji ‏؛ والقي‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ ly ‏؟- عملية لتحضير هذا المركب‎ ١ ‏سيانو - بنزالادهلد‎ -*- oe KY )( ‏أولاً على تفاعل مركب‎ (I) ‏طبقاً للصسيغة‎ 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde ¥ CN ¢ Cl an CHO ‏الصيغة‎ aly 2-methoxyethyl acetoacetate ‏أسيتوأسيتات‎ J 3 يسكوثيم-١ ‏مع‎ 0 (ID) ‏التالية‎ + H3C-C-CH,-CO; (CH,),0CH; (IID) v (IV) ‏وفقاً للصيغة‎ ylididene ‏اختيارياً « عن طريق عزل (فصل) مركب يليديدين مناظر‎ A

CN . 1 CH (IV) 010091 CO-CH, 1YYY

YY ‏ولاحقاً إما مفاعلة المنتج المتكون أعلاه مع أيزوبروبيل أسيتوأسيتات‎ ٠ (V) ‏وفقاً للصيغة‎ isopropyl acetoacetate 1 CH;-CO-CH,-CO,-CH (CHs), 070 VY ammonium salts ‏أو أملاح الأمونيوم‎ ammonia ‏في وجود الأمونيا‎ ‏أو‎ ٠١ ‏مباشرة مع أيزوبروبيل أمينو-7-بيوتينوات‎ ١ ‏تفاعل الناتج المتكون في الخطوة رقم‎ ١ .isopropyl amino-2-butenoate | 1 H,C CH-CO,-CH(CH,), VY ¥ ‏بم‎ ‎NH, ‎YA‏ في وجود مذيبات خاملة ‎inert solvents‏ حيث أن أمينو -؟- بيوتينوات ‎amino-2-butenoate 14‏ يحضر إختيارياً من تفاعل الأموتيا ‎ammonia‏ مع أيزوبروبيل

‎٠.‏ أسيتوأسيتات ‎٠ isopropyl acetoacetate‏ ‎١‏ ¥— طريقة ‎dalled‏ مرض عته الشيخوخة ‎dementia‏ في شخص مريض بحاجة لها ‎yy‏ تشتمل على تتاول المريض المذكور كمية فعالة من المركب المذكور في عنصر ‎ov‏ الحماية رقم ‎.١‏ ‎١‏ ؛- طريقة ‎dalled‏ شخص مريض بالإكتتاب ‎depression‏ بحاجة لها وتشتمل على ‎٠‏ تتناول الشخص المريض المذكور كمية فعالة من مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎.١‏