SA91120277B1 - 4،1 – ثنائي بايريدينات 1,4 - dihydropyridines - Google Patents
4،1 – ثنائي بايريدينات 1,4 - dihydropyridines Download PDFInfo
- Publication number
- SA91120277B1 SA91120277B1 SA91120277A SA91120277A SA91120277B1 SA 91120277 B1 SA91120277 B1 SA 91120277B1 SA 91120277 A SA91120277 A SA 91120277A SA 91120277 A SA91120277 A SA 91120277A SA 91120277 B1 SA91120277 B1 SA 91120277B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- alkyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- -1 t-obutyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UIGBPUBMNDUKPL-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O UIGBPUBMNDUKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N Hantzch dihydropyridine Natural products CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical group C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 1
- WQFXJSOUBPGBGW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O WQFXJSOUBPGBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 1
- 241000997826 Melanocetus johnsonii Species 0.000 claims 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- ZIUMNQBNEUJSSL-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C=O ZIUMNQBNEUJSSL-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- BXSSKELATWFECN-ZHACJKMWSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(e)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C BXSSKELATWFECN-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WNGHWBLGGHLOET-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-methylpropyl)pentane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)CC(CC(C)C)CS(O)(=O)=O WNGHWBLGGHLOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JXPDHNNOAHCEHD-UHFFFAOYSA-N (2-methylcyclohexyl)methanesulfonic acid Chemical compound CC1CCCCC1CS(O)(=O)=O JXPDHNNOAHCEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1Br APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 1-bromotridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCBr BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZANDATRPORSZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)C1CCCCC1 USZANDATRPORSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUWJPSQEHHSBZ-OUKQBFOZSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(e)-3-(2-methylcyclohexyl)oxy-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1CCCCC1OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O AEUWJPSQEHHSBZ-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- MVNBODWKCWSYAK-MDZDMXLPSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(e)-3-(2-methylpropoxy)-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O MVNBODWKCWSYAK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- NEAHANDDKZCMSC-CCEZHUSRSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(e)-3-octoxy-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O NEAHANDDKZCMSC-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- TVFBFTRGAKLKSJ-MDZDMXLPSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[(e)-3-oxo-3-propan-2-yloxyprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O TVFBFTRGAKLKSJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- BXSSKELATWFECN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C=CC(=O)OC(C)(C)C BXSSKELATWFECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYOOLILMDESPS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C=O HHYOOLILMDESPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C)=O ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-oxo-1,2-benzoselenazol-2-yl)ethyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN1C(=O)C(C=CC=C2)=C2[se]1 SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXXBMROZTDLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1C=CC(=O)OC(C)(C)C MPNXXBMROZTDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOMEIMCQWMHGB-UHFFFAOYSA-N 2-butyltetrahydrofuran Chemical group CCCCC1CCCO1 GBOMEIMCQWMHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(C)=O PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBJXPCSKOPGLI-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)CC(C)=O BBBJXPCSKOPGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIPLIGCYBRWPO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-carboxyethenyl)phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C=CC(O)=O VLIPLIGCYBRWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWOJSJJIRMYPJS-VAWYXSNFSA-N 4-[2-[(e)-3-(2,6-dimethylheptan-4-yloxy)-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(CC(C)C)OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O XWOJSJJIRMYPJS-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- SBMQOMUSIIJTFV-MDZDMXLPSA-N 4-[2-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O SBMQOMUSIIJTFV-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- RGLKDWCLFZJJQF-CMDGGOBGSA-N 4-[2-[(e)-3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O RGLKDWCLFZJJQF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- GUXKBDHITFXEJG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 GUXKBDHITFXEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000971351 Homo sapiens KRR1 small subunit processome component homolog Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021559 KRR1 small subunit processome component homolog Human genes 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- HAVGJWAKKDKCPM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-ethylpiperidine Chemical compound CC(O)=O.CCN1CCCCC1 HAVGJWAKKDKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical group CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SWTZIUGBFFPHHU-WUKNDPDISA-N diethyl 2,6-diethyl-4-[2-[(e)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CC)NC(CC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C SWTZIUGBFFPHHU-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-UHFFFAOYSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C=CC(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N octyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCOS(C)(=O)=O GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- AXPDMCJJNSJNCA-CMDGGOBGSA-N tert-butyl (e)-3-(2-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C=O AXPDMCJJNSJNCA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- FDCJOQNCHBIAOV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(N)=CC(=O)OC(C)(C)C FDCJOQNCHBIAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
- C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
- C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات من الصيغة (I) التالية:حيث فيها R1 و R4 ممثلين لمجموعة C1-4 alkyl ؛ وتكون R2 و R3 ، مستقلتان ، ممثلتين لسلسلة alkyl 6-C1 متفرعة أو مستقيمة قد تحتوي على ذرة أكسجين، وتمثل R5 مجموعة C1-13 alkyl متفرعة السلسلة أو مجموعة C5-8 cycloalkyl قد تستبدل ببديل alkyl 3-C1 ؛والمركبات الممثلة بالصيغة I تخفض تركيز ايونات الكالسيوم في الخلايا بالحد من سريان الكالسيوم عبر الأغشية الخلوية transmembranal calcium ion influx وهكذا يمكن أن تفيد في علاج الاضطرابات الوعائية القلبية كارتفاع ضغط الدم.
Description
Y — — 500 - ثائي هيدرو بايريدين 1,4-dihydropyridines الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمشتقات حديثة غير متجانسة الحلقة ذات فاعلية على سريان أيونات الكالسيوم عبر الأغشية الخلوية إلى داخل الخلايا في عضلة القلب والعضلات الملساء ؛ Gry أيضا بعمليات تحضير تلك المركبات وبتركيبات صيدلية تحتويها وبامستخدامها في العلاج 0 الطبي. ودور أيونات الكالسيوم داخحل الخلايا معروف في ضبط النظام الانقباضي contractile system لعضلة القلب والعضلات الملساء . كما قد تبين أن المركبات الى تحد من تركيز أيونات الكالسيوم داخل الخلايا سواء يمنع مرور تيار الايونات عبر الأغشية الخلوية أو تخفيض سيعته تفيد في علاج الاضطرابات القلبية الوعائية. ٠ ولقد توصلنا حاليا إلى مبجموعة حديثة من المركبات الي تحد من تركيز أيرنات الكالسيوم بالحد من عبور تيار تلك الأيونات عبر الأغشية الخلوية ؛ مما يجعلها مفيدة في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية كارتفاع ضغط الدم hypertension )221 الصدرية angina pectoris واحتشاء عضلة القلب myocardial ischaemia واحتقان القلب الحابط congestive heart failure والاضطرابات الوعائية الدماغية والخارجية cerebral vascular and peripheral disorders . ١ وصف عام للاختراع 0 013-0005 R30,C COR;
Ry N Rj
H
Avi
© حيث تمثل فيها ر18 و R; مستقلتان مجموعة Cry alkyl ؛ وتمثل IR, يع ¢ مستقلتان سلسلة alkyl © مستقيمة أو متفرعة قد تحتحوي على ذرة أكسجين ؛ وتمثل يع مجموعة Crp alkyl مستقيمة أو متفرعة أو مجموعة Cs alkyl حلقية قد تستبدل alkyl ٠ يرن؟؛ وقد توجد المركبات الي تمثلها الصيغة )1( على ST من هيئة متناظرة isomeric و/أو متناظرة فراغياً enantiomeric ¢ كما يشمل الاختراع كافة تلك النظائر Sa lel فإن المجموعة ب01100(5 = CH - في مركبات الصيغة )1( يمكن أن توجد في الفيغة cis (2) أر (B) . مخاليطهما ey كما يشتمل الاختراع على كلا النظيرين trans ير مستقيمة alkyl مستقلتان » كل من (Ry و Ry تشمل نماذج المجموعات الملائمة لكل من ٠ أو متفرعة كال methyl و ethyl و isobutyl 4 isopropyl و t-butyl أو alkyl يمرن ( مثفل .propoxy أو جمجموعة methoxy Jia يرع alkoxy مستبدلة بال ( n-propyl و ethyl و methyl وعندما تمثل المجموعة alkyl is post Rs ور WL قد تشمل على سبيل المثال كل من methyl و butyl 3 isopropyl s propyl s ethyl و isobutyl و sec butyl و tert butyl و pentyl ٠٠ و 180080 و neopentyl و hexyl و 2,6-dimethyl-4-heptyl و octyl وججموعة -tridecyl وعندما تمثل Rs بجموعة OB ¢ cycloalkyl ذلك يعي Wl تمل cyclopentyl زر cyclohexyl و . methyl كال Cy; alkyl وجميعها قد تستبدل بمجموعة cycloheptyl والمركبات المفضلة من الصيغة (1) هي تلك الي توجد فيها المجمورعة ه0000 = 001 في فيئة (©) . والمعان الملفضلة للمجموعتين Ry و Ry تشتمل استقلاليا soy ethyl خاص أو methyl .
AXE
0 ويفضل أن تمثل R, ريز استقلاليا alkyl ير مثل isobutyl 3 isopropyl 3 ethyl s methyl و ethyl مستبدل ب alkoxy رز methoxy أو مجموعة Propoxy . ويفضل Rs أن تمثل alkyl مي مستقيمة is ize of مثل tert butyl 3 isopropyl و -2,6 dimethyl-4-heptyl و octyl ¢ أو cycloalkyl مي مثل cyclopentyl و cycloalkyl اللتان قد تستبدلا بمجموعة methyl . ب و بع فيها methyl كما تمثل methyl Diz wl Ry 9 Ry, و ethyl و isopropyl و isobutyl و propoxyethyl أو methoxyethyl و Rs تمثل alkyl مو وخاصة isopropyl و -2,6 tert butyl, dimethyl-4-heptyl أو octyl أو بجموعة cyclohexyl قد تستبدل بمجموعة methyl . ٠ وف Glas تلك الفصيلة المفضلة خصوصا من المركبات تفضل تلك الي تمثل RS فيها بجموعة .tertiary butyl والمركبات المفضلة خاصة وفقا لهذا الاختراع هي: 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo- 1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3, 5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester وبنحو أكثر خصوصية نظيره 15 . \o وفقا لهذا الاختراع فإن المركبات المفضلة الأخرى هى : 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo- 1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dime thyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, 3-methyl ester, 5-(2-methylpropyl) ester و 4-(2-(3~(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo- 1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,3- pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester و 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- ٠ pyndinedicarboxylic acid, 3-methyl ester 5-ethyl ester ¢ وبنحو أخص نظائرها 8 . أيونات الكالسيوم عبر الأغشية الخلوية أو بإعاقته وخفضه. وهكذا فإن تلك المركبات تحد من فاعلية أيونات الكالسيوم على قوة انقباض العضلة الوعائية الملساء غير المستقطبة depolarised vo أو تمنع تلك الفاعلية . م
ده لقد تبينت الفاعلية المضادة لضغط الدم المرتفع لتلك المركبات الخاصة بالاختراع بواسطة تعاطيها بالحقن الوريدي أو بالتناول الفموى في الفئران الذكور مرتفعة الضغ_ط الدموي الفوري spontaneously hypertensive . وق تلك الاختبارات فقد وجد أن مركبات هذا الاختراع وبنحو خاص تلك المركبات الخاصة المسماة فيما سبق لها جانب مفيد من الفاعلية ٠ يتمثل في إطالة الفاعلية نسبيا. وهكذا فإن مركبات الإختراع تعتبر هامة فى علاج ارتفاع ضغط الدم. كماأنماتفيد خصوصا في علاج الأمراض القلبية الوعائية الأخرى كالذبحة الصدرية والاحتشضاء القلي وهبوط القلب lis والأمراض الوعائية الدماغية والخارجية. وقد تصاغ تلك الركبات بطريقة تقليدية مع واحد أو اكثر من الحوامل الصيدلية. ٠ وهكذا فإن هذا الاختراع يشمل من جانب آخر له التركيبات الصيدلية لمركبات الصيغة 1 الي تصاغ للتعاطي بالفم وتحت اللسان والحقن الجلدي والشرجي والوريدي . وقد تتخذ التركيبة الصيدلية هيئة الأقراص المغلفة بالسكر أو بغشضاء آخر والكبسولات والمساحيق والحبوب والمحاليل الي تتضمن الشرابات أو المعلقات الي تحضر بالوسائل التقليدية مع سواغات ملائمة للتناول عن طريق الفم . وقد تتخذ التركيبة sual للتناول تحت اللسان vo هيئة الأقراص أو الحبوب الي تصاغ بالطرق التقليدية. ويمكن تعاطي مركبات الصيغة 1 عن طريق الحقن على هيئة حقنة مفردة bolus injection أو بالتنقيط الوريدي المستمر continuous infusion . وقد تتحذ التركيبات شكل المعلقات أو ا محاليل أو المستحلبات في سواغات زيتية أو مائية كما قد تحتوي عوامل صياغة كالمعلقات والمثبتات و / أو الموزعات. © وللتناول عن طريق الحقن قد تتخذ تلك المستحضرات هيئة جرعة واحدة أو جرعات متعددة ويفضل إضافة مادة حافظة إليها. Ast
= 1 : وبدلاً عن cells للتناول بالحقن يمكن أن يكون المكون على هيئة مسحوق يعاد حلة قبل الاستخدام مباشرة بحامل ملائم. وعلى هيئة تحاميل suppositories أو حقن شرجية retention enemas عند التعاطى عن طريق
° الشرج . : تتراوح الجرعة اليومية المقترحة من مركب الاختراع واللازمة لعلاج رجل بين 0 yen بحم و .5 بحم ¢ وعلى سبيل المثال بين ٠.١٠ ١ بحم وْ Yo بحم » حيث قد تعطي دفعة واحدة أو على عدة جرعات . وتعتمد الجرعة الفعلية المستخدمة على العمر وحالة المرييض وطريقة التناول .
١ تعطي مركبات هذا الإختراع للمرضى من الآدميين بجرعة تتراوح بين 6,0١ بحم و 5١ بحم ويفضل بين 6,١ بحم و ٠١ بحم يوميا عن طريق الفم . كما تعطي تلك المر كبات عن طريق الحقن = ie تتراوح بين 0 ١ 9 = tyr بحم ¢ والاكثر Sass بين \ vy بحم و ١6,5 بحم يوميا . ويفضل عند تناول المركب عن طريق الفم أن يؤخذ مرتين والاكثر تفضيلا مرة واحدة يوميا.
الوصف التفصيلي فيما يلي وصف لطرق تحضير مركبات الصيغة 1 والوسائط ب[ وي ريا وبآويظ وهي تحمل لمعي ذاته الذي سبق تعريفه لمركبات الصيغة 1 أو Ul تكون على هيئة وقائية . وهكذا ol بالإمكان تحضير مر كبات الصيغة 1 وخاصة نظائرما ج « بمفاعلة
٠ 2111111026816: (IIT) مع 6, f-unsaturated ketone (II)
٠ ويجري التفاعل تقليديا في مذيب مثل alkanol كال ethanol أو isopropanol ويفضل مع
استخدام التسخين الى 6 — ١٠١ م مثلا . At
a ا ض 0101100 0 NT ١ /N\ Ry N 0 : IID) 01003 J Ho;N—C >“ R4 7 ويمكن تحضير o 8 -unsaturated ketone (I) بمفاعلة الالدمايد (IV) aldehyde مع ketoester (7) في مذيب كال alkanol مثل ethanol أو isopropanol ¢ ويفضل مع التسخين عند 26 — Vor م مثلا . ويجري ذلك التفاعل تقليديا في وجود a2 ثل piperidine acetate . (Iv) g CH=CHCO;R; CHO CH;CO3R; \2 0 \ 7 R! 0 وفي تعديل لتلك العملية الخاصة بتحضير مركبات الصيغة ]1 ؛ يمكن مفاعلة aldehyde dv) 0٠ مع مخلوط من ketoester 3 (III ( aminoester ( 17 ) تحت ظروف وصفت سلا بالنسبة لتفاعل unsaturated ketone ثر به (II) مع aminoester ( 111 ) . ا
م - ومركبات الصيغة 1 وخاصة نظائرها B الي تكون Ry و يع[ فيها متماثلتين وتكون Ro و Ry متمائلتين » يمكن تحضيرها بمفاعلة (IV ) aldehyde مع (II) aminoester في وجود محفز ملاثم . وتشمل نماذج المحفزات الملائمة الحموض العضوية كحمض oxalic أو الحموض Jealkanoic و حمض acetic JH أو الحموض haloalkanoic مثل trichloroacetic acid أو trifluoroacetic acid أو املاحها ال pyridinium ¢ أو sulphonic =r كحمض alkanesulphonic مشل حمض methanesulphonic أو arylsulphonic مثفل مض benzenesulphonic أو p- toluenesulphonic acid أو tetrahaloboric acid مثل tetrafluoroboric ويفضل اجراء التفاعل 3 وجود مذيب وعند حرارة في نطاق - ١لا م حق ١٠م ويفضل بين - 36 و ٠١ عم. ٠ تشمل المذييات المناسبة للتفاعل المذيات اللابروتونية aprotic كالهيدر و كربونات hydrocarbons مثل hexane أو cyclohexane « و acetonitrile أو ethers مثل tertiary butyl tetrahydrofuran s dioxan 3 « methyl ether أو المذييات البروتونية protic مثل alkanol كال methanol و ethanol و propanol و isopropanol أو -butanol Sa, تحضير مركبات الصيغة 1 أيضا » وخاصة نظائرها 8 الي تكونفيهاي© Rip ١ | متمائلتين وتكون Ry و Ry متمائلتين كذلك ؛ بمفاعلة (IV) aldehyde مع ketoester ammonium acetate 2 (Vv) . ويجري ذلك التفاعل بسهولة في مذيب pyridine Je مع التسخين الى م اللا م تحت التكثيف . وفي عملية أخرى لهذا الإختراع » يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( باسترة الحمض التلبع من الصيغة 1 والذي تكون فيه Rs هي الهيدروجين . وهكذا ففي تجسيم واحد لهذه العملية ٠» يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 ables مركب من الصيغة )1( Read 0, S50 هي الهيدروجين مع عامل الكلة (RsX alkylating agent) RsX حيث تكون م فيه كما سبق تعريفها في الصيغة 1 وتكون X عبارة عن مجموعة تاركة leaving group كال chloride أو bromide أو iodide أو mesylate . ويفضل اجراء التفاعل في وجود قاعدة مثل قلوي أو Aet
كربونات معدن قلوي مثل potassium carbonate في مذيب لا بروتون مستقطب polar dimethylsulphoxide i dimethylformamide J: aprotic التسخين اختياريا ٠ وهكذا J مع ريا . و فإن التفاعل يمكن أن يجري مثلا في حرارة تتراوح بين ces ٠١ 3 تجسيم آخر هذه العملية يمكن تحضير ols الاختراع من حمض carboxylic النا بع من 6 الصيغة 1 حيث تكون Rs فيه هي الهيدروجين ؛ بواسطة مشتق منشط منه مثل mixed anhydride » بمفاعلته مع كحول ملاثم ROH »+ حيث تكون Ry كما سبق تعريفها في الصيغة 1 أو مع الكو كسيد alkoxide تابع له . كما يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( الي تمثل يع فيها هيدروجين بواسطة التحلل المائي hydrolysis لمر كب من الصيغة )1( حيث تمثل Rj فيه جموعة tertiary butyl . ويمكن ٠ اجراء التحلل SU باستخدام hydrogen bromide في حمض JH في وجود مذيب مثشل dichloromethane ويفضل اجراء التفاعل عند حرارة منخفضة Jor (-//ام) إلى (Yo) وفي عملية أخرى هذه الاختراع يمكن تحضير نظائر 15 من مركبات الصيغة (1) Aled مركب من الصيغة DVD) vl) ْ 1ه - R302C_ COR; Rs N Ri H \o ( حيث Hal J ذرة bromine أو (iodine مع acrylic ester عتمم J ¢ (VII) CH=CH وجود كمية محفزة من ملح palladium مثل palladium acetate ¢ في وجود قاعدة عضوية ملائمة مثل trialkylamine ك- triethylamine أو tri-n-butylamine . كما يفضل أجراء م
- و١ - التفاعل في وجود tri-o-tolyphosphine Jee triarylphosphine ¢ أو بنبحو i SH تفضيلا .triphenylphosphine يجري التفاعل بسهولة في مذيب ملاثم مثل xylene أو t-butyl acetate أو بسهولة i كرفي dimethylformamide أو في خليط من المذييات dimethylformamide [xylene Jee « ويفضل هه مع التسخين ويفضل تسخين مخلوط التفاعل قٍِ مدى يم ? إلى ١ ¢ والأكثر تفضيلا ve Jee \ ¢ إلى ٠ \ \ ¢ . تعتبر الحموض الكربو كسيلية الممثلة مر كبات الصيغة 1 وحيث تمثل Rs فيها الهيدروجين مر كبات حديثة ومفيدة كوسائط كيميائية لتحضير مركيات من الصيغة I وتمثل Lib آأحر لهذا الاختراع . ٠ وبالإمكان ad مركبات الصيغة (IV) بمفاعلة (VII) bis aldehyde مع (IX) triphenylphosphorane في مذيب مثل methylene chloride أو toluene . (VII) مين 0 CHO PhiP=CHCO2R;s (IX) كما يمكن تحضير مركبات الصيغة X) 2-halobenzaldehyde aelic Lay (IV) ( 00 \o Hal CHO At
- ١١ - ( حيث تمثل Hal ذرة bromine أو (iodine مع (VII) acrylic ester يجري التفاعل نحت ظروف وصفت سلفا فيما يختص بالتفاعل بين مر كب الصيغة -(VII) acrylic ester 3 (VI) ويمكن تحضير مركبات من الصيغة (VI) بمفاعلة (X) 2-halobenzaldehyde مع aminoester (Imm) 5 / أر (VY ketoester طبقا للظروف السالف وصفها للتفاعل بين مركب الصيغة م( (ITT) aminoester رار ketoester (0) . ومركبات الصيغ (HD) و (V) و (VID) و (VID) و (IX) و (X) هي إما مركبات معروفة أو يمكن تحضيرها بعمليات مشابمة لل تستخدم في تحضير المركبات المعروفة . يمكن تحضير مركبات من الصيغة )1( تكون فيها المجموعة - -CH=CHCORs في افيئة وأ( 2 ) بتشعيع irradiating محلول من النظير (EB) trans التابع . وهكذا فعندما يتععرض ٠ محلول من النظير E في dichloromethane تحت جو من النيتروجين الى ضوء النهار + يك الحصول على bole النظيرين 128 و 2 اللذين يمكن فصلها بالتقنيات القياسية مثل التبلور التجزيئي fractional crystallisation و / أو | bad) الكروماتوجرافي : كما يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( تمفاعلة الملركب XI) ( مع IX’) phosphorane ( في مذيب ملاثم dichloromethane J و tetrahydrofuran و toluene . ويفضل إجراء \o التفاعل مع التسحين الى ١١-6 م Mes تحت التكثيف . (XD) CHO R302C COzR;
Rs N Ry
H
At
- ١ - (XI)
CH(OR) ض مقرم مووي
Ra N Rp
BN
: (XIID 0 01102
CHO oo ويمكن تحضير الوسيط (XT) بتحليل حمض Slo من acetal التابع XII) corresponding ( الذي تمثل م1 فيه بجموعة alkyl . 0 ويمكن تحضير مركب من الصيغة ) XI 4 من الالدهايد ) XIII 4 بمفاعلة م ركب من الصيغة (in) و / أو (vy تحت الظروف السالف وصفها في تحضير مركبات الصيغة (1) من الوسيط ( (IV . ويمكن تحضير الوسيط ( XI ) من مشتق XIV) bromobenzene ) بمفاعلة butyl lithium في مذيب ثم اضافة .dimethylformamide (XIV)
CH(ORg)2
Br
Avg
دس وفيما يلي بعض النماذج الي تمثل هذا الاختراع ٠ وتعي 6 قفي BS النماذج الفصمل الكروماتوجرافي رقيق الطبقة فوق هلام السيليكا ميرك 607-254 Merck silica gel وتعتخمد كافة درجات الحرارة dl ( © م) . ض الوسيط ١ (E)-3-(2-Formylphenyl)-2-propenoic acid, 1,1-dimethyl ethyl ester 0 .18 أضيف محلول من triphenylphosphoranylidene acetic acid 1,1-dimethylethyl ester ( 1ر4 8 جم ) في ٠٠١ ( dichloromethane مل ) إلى لول من ortho phthaldehyde ٠857 ( جم ) في dichloromethane عند الصفر المغوي خلال ١١ دقيقة . بجر dll وأخذ الزيت ب diethyl ether رشح triphenylphosphine oxide الصلب وغسل بالإيثر وبخر ٠ الراشح إلى الخفاف فحصل على زيت أصفر ( 77 جم) فصل فوق عمود هلام السيليكا ) تيار SATE من «petrol ether/diethylether ؟ : ) ١7 فحصل على مركب العنوان على شكل زيت عدي اللون YY, Ey جم) . (Petrol ether/diethyl ether, 1:1) Rf=0.45 .1.1.6 ١ ب . بطريقة ممائلة 3 (E)-3-(2-formylphenyl)-2-propenoic acid pat و ethyl ester ا VY) جم ) من ١7 4 ) o-phthaldehyde جم ) و triphenylphosphoranylidene acetic acid ethyl ester (/رة آ جم ) . (Petrol ether/diethyl ether, 1:1) Rf = 0.40. 1.1.6 الوسيط Y (Diethoxymethyl) bromobenzene - 2 ٠ قلب مخلوط من YY,Y ) 2-bromobenzaldehyde جم ( triethyl orthoformate y )4 7جم) ومسحوق ammonium chloride ( 179 جم ) في ١ ( ethanol مل ) ¢ لمدة م
١) — - A ساعات عند حرارة الغرفة . رشح المعلق الناتج وبخر الراشح . قطر الزيت الناتج تخت ضغط منخفض فحصل على مركب العنوان (TV) b.p. 63 . C. 0.3 mm Hg. 1.1.6. (Petrol/diethyl ether, 6:1) Rf 06 الوسيط y 2-(Diethoxymethyl) benzaldehyde ° أضيف الى محلول من Yo) tetrahydrofuran مل) والاير You) مل) مغلول من butyl lithium في ٠١ ( hexane مل ) 7 مولار . قلب المخلوط وبرد الى Voy م) 5 اضيف اليه الوسيط 7 )00 جم) بالتنقيط . وبعد الإضافة استمر تقليب المخلوط عند ° :2 الا G¢ لمدة ve دقيقة ثم أضيف إليه محلول من dimethylformamide ( 119 مل ) في Je Ye) tetrahydrofuran Ve ( بالتنقيط البطئ مع حفظ الحرارة عند (- 15 م). أضيف محلول مشبع من ٠٠١ ١ ammonium chloride مل ) وفصلت الطبقة العضوية ثم استخلصت الطبقة المائية بالايثر Ve xv) مل ) | جففت الطبقة العضوية ir all 04850 ثم بخرت . قطر الزيت ed الناتج عند ضغط منحفض فحصل على مركب العنوان على ita b.p. 87. 0. 0.9 mm Hg. 1.1.6. (Petrol/diethyl ether, 7:3) Rf = 0.6. \o الوسيط £ 4-(2-Formylphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5 -pyridinecarboxylic acid, diethyl ester أضيف lau yd) ¥ )0 جم ) بالتنقيط عند الصفر المعوي الى محلول مقلب من ethyl-3-aminocrotonate ( 7ر4 جم ) في حمض الخل od )0 مل ) عند درجة الصف, ٠ المثري. م
د مج \ — سكب مخلوط التفاعل بعد ساعتين في ٠٠١ ( ethylacetate مل ) ورج مع hydrochloric ٠١ ( ) . فصلت الطبقة العضوية وجففت 04850 ثم بخرت نقي الزيت الب الناتج بالفصل as ( عمود هلام السيليكا ¢ ١ «ethyl acetate | dichloromethane : ؟ ) ثم بلور من diethyl ether فحصل على مركب العنوان ( 00ر0 جم ) على شكل صلد aol m.p. 172 .-173 .degree.. 1.16 (Petrol/ethyl acetate, 7:3) Rf=0.4. ° الوسيط o 4-(2-(2-Carboxyethenyl)phenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5 -pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester أضيف ببطء وعند (- YA م) لول من مض TY CH:COOH | HBr في V+) dichloromethane ٠ مل )إلى مخلول من مركب ٠١( ١ zd جم)في ٠١ ( dichloromethane مل ) دفئ المخلوط بعدئذ الى Yo) ( ثم سكب بعد ٠١ دقائق في ماء مثلج . ضبطت ال pH إل + ثم استخلص المخلوط ب ethyl acetate وغسل بلماء ثم حفف فوق 118:50 . وبعد تبخير oll) حصل على صلد أعيد تبلوره من petrol (VY) ether/ethyl acetate فحصل على مركب العنوان على هيغة صلد ابيض Ye )1,0 جم ). (CH2 Cl, /CH;CO,C3 Hi; /CH:COOH, 8:2: 1) Rf=0.4. m.p. 175-178 . 1.1.6 الوسيط > iq 2,6-Dimethyl-4-heptylmethanesulphonate ٠ أضيف محلول من methanesulphonyl chloride في diethyl ether بالتنقيط الى محلول من 2,6 dimethyl-4-heptanol and triethylamine in ether عند الصفر المعغوي. At
١ - - قلب المخلوط بعدئذ لمدة ساعتين عند حرارة الجو ثم سكب في الماء واستخلص ب ether غسلت الطبقة العضوية ب hydrochloric acid المخفف ثم بالماء ثم حففت فوق NaySO4 وبعد تبخير المذيب حصل على مركب العنوان ( 7,1 جم ) على هيئة زيت عدي اللون . (Ethyl acetate/cyclohexane, 4:6). 21-055 .1.1.6 ° وبالمثل 5 تحضير: ١ ب Methylcyclohexylmethanesulphonate -2 (methylene chloride/Ethyl acetate, 7:3) Rf.=0.75. .1.1.6 من 2-methylcyclohexane 9 methanesulphonyl chloride . الوسيط V 4-(2-Bromophenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarboxylic acid, diethyl ester Ve i ) ) برد محلول من AY,VY ) 2-bromobenzaldehyde جم ( 3( absolute ethanol (eV Yo) إلى (- (me ٠١ مع استمرار التقليب . أضيف الى المحلول trifluoroacetic ٠١ ( جم ) Wm م J Js من ١45 ( ethyl 3-aminocrotonate جم ( في ethanol You) مل ) بالتنقيط خلال ساعة واحدة .
و استمر التقليب لساعة أخرى عند (- ٠١ م) ثم أضيف المخلوط بالتنقيط إلى dade 0.7 / من حمض الكلور 1000 مل ) مع التقليب الشديد . جمع الصلد بالترشيح وغسل بالماء و petroleum ether وجفف تحت التفريغ عند ١٠م فحصل على م ركب العنوان ١٠١ ) جم ( -
m.p. 142 -143 . T Lc. (ethyl acetate/petroleum ether, 8:2) Rf = 0.5.
ethyl 3-aminocrotonate 3 ( جم ١٠١ A) 2-bromobenzaldehyde (رب) سخن محلول من 0 مل ) إلى 5٠0 ( absolute ethanol جم ) قي 5ر٠7 ( ethyl acetoacetate و (= 5,771 (
كيم
١١ - - التكثيف ١١ sul ساعة م برد المحلوط وخحفف ب Ye ( absolute ethanol مل ( م أضيف بالتنقيط الى محلول ١,7 / من 110( ٠٠٠١ مل ) مع التقليب الشغديد . جمع الصلد بالترشيح ثم غسل ب ٠٠١ ( petroleum ether مل ) وجفف تحت التفريغ فحصل على مركب العنوان ( ١8,7 جم ) . 143 - 142 mp. ° الوسيط A 4-(2-lodophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3, 5-pyridinecarboxylic acid, diethyl ester باتباع طريقة الوسيط (TY حصل على مركب العنوان eb) جم) من -2 iodobenzaldehyde )8 ,£7 جم ( 4 VY) ethyl 3-aminocrotonate جم ) . m.p. 178 . T.l.c. (dichloromethane/ethyl acetate, 9:1) Rf = 0.5. ٠ الوسيط 5 2-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)methylene-3-oxobutanoic acid, methyl ester أضيف محلول من piperidine ) ,+ جم ) و VA) acetic acid ,+ جم ) في isopropanol Je V) الى محلول من °,Y ) 3-(2-formylphenyl)propenocic acid 1,1 -dimethylethyl ester جم ( 3 (p> 1,50 ( methyl acetoacetate في ٠١ ( isopropanol مل ) . قلب المخلوط عند .1 م sud ساعة واحدة م 5 add واحذ الراسب المتبقى 3< ١ ) ether مل ( . غسل المحلول ب 1171101 نظامي ثم بالماء ثم bicarbonate J gles. مشبع ثم بالماء مرة Stl م akon فوق .Na,SO, وتبخير gd حصل على زيت فقي بالفصل اللوني العمودي ( هلام السيليكان (VY = VY «gradient Petrol/Ether فحصل على مركب العنوان على هيئة زيت باهت ( 4,7 جم : خليط من النظيرين 8/2 . كم
: - م١ - مثال ١ (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-d imethyl- 3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester أضيف Ethyl 3-aminocrotonate ( 4 7 جم إلى محلول من الوسيط YY, 8) (1) ١ جم © في caceticacid عند حرارة الغرفة . قلب المحلول الأحمر عند حرارة الغرفة لمدة ه ساعات ثم سكب في الماء واستخلص ب ethyl acetate غسلت الطبقة العضوية ب *# 7 محلول مائي ل sodium bicarbonate ثم غسلت بالماء وجففت فوق ب118:50. وقد حصل بعد تبخير المذيب على زيت داكن ففصل فوق هلام السيليكا (تركيز المذييين ¢ Ethyl acetate /CH,Cl, 4 ) . وقد حصل على مركب العنوان على هيئة صلد ابيض ( 3,1 جم ) وأعيد تبلوره ٠ من -ethyl acetate : m.p. 173 .-175 . C.
T.Lc. (methylene chloride/Ethyl acetate, 9:1) Rf. = 0.4. مثال ؟ 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3, 5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester \o أضيف ١١ ) triphenylphosphoranylidene acetic acid 1,1-dimethylethyl ester جم ( 3 dichloromethane )0 ,+ مل ( إلى محلول من الوسيط & ) ,+ جم ) في dichloromethane )0,0 مل ) عند حرارة الغرفة . وبعد ١7 ساعة من التكثيف في dichloromethane ¢ أضيف tetrahydrofuran م استمر التكثيف لمدة ١١ ساعة . أضيف toluene وكشف المخلوط لمدة 0 ساعات أخرى . بخر المخلوط ونقي الراسب المتخلف بالفصل Y. الكروماتوجراتي العمودي وبلور فحصل على مركب العنوان على dra مخلوط من النظيرين )2( و (EY) (EB) At
و - مثال ؟ (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-py ridinedicarboxylic acid, diethyl ester اضيف VY) Ethyl 3-aminocrotonate جم ) إلى محلول من الوسيط ١ ب( ٠١7 جم) في Vor )aceticacid ٠ مل ) » عند حرارة الغرفة . قلب المحلول الأحمر عند حرارة الغرفة sul ساعات » ثم سكب في الماء واستخلص ب ethyl acetate . غسلت الطبقة العضوية Sle J fet. من © 7 «sodium bicarbonate ثم بالماء وجفف فوق ,50ي118. وبتبخير المذديب تبقي زيت داكن ( 0 جم ) ففصل فوق عمود من هلام السيليكا ( تركيز المذيبين ١ : VY ¢ Ethyl acetate /CH,Cl, ) . ye حصل على مر كب العنوان على هيئة صلد ابيبض )0,£ جم) وأعيد soy pk petrol ether/diethyl ether )\ :4( ¢ m.p. 130° - 131° C.; T Lc. (methylene chloride/Ethyl acetate, 8 :2) Rf=0.50. مثال 6 og (E)-4-(2-(3-(1, 1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl- Vo 3,5-pyridinedicarboxylic acid 3-methyl ester, S-ethyl ester. iS الوسيط Ty ) °,* جم ) مع ٠ ١ ( ethyl 3-aminocrotonate جم ) و methyl acetoacetate ( 5 7 جم ) في ethanol لمدة 4 ساعة ثم بخر المذيب ونقي الزيت الخام فوق عمود من هلام السيليكا ( diethyl ether/petrol ether ؟ : ١ ) فحصل على مركب ٠ العنوان على هيئة صلد اصفر باهت ( 79 جم) m.p. 165 .-167 . C. (petrol ether). 1.1.6. (Diethyl ether/petrol ether, 9:1) Rf=0.3. At
-— .وا وبالمثل ¢ 3 تحضير م يلي : ب . (E)-4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxy)-3-o0x0-1 -propenyl)phenyl)-1, 4-dihydro-2,6- dimethyl- 5-pyridinedicarboxylic acid 3-methyl ester, 5-(2-methylpropyl) ester 3 m.p. 147 . -9 . (petrol ether) T.l.c. (Petrol ether/ethyl acetate 6:4) Rf = 0.35. ° من الوسيط methyl 3-aminocrotonate and 2-methylpropyl acetoacetate 3 Ty da ¢ (E)-4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxy)-3-0x0-1 -propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6- dimethyl- 5-pyridinedicarboxylic acid, 3-(1-methylethyl) ester, 5-(2-methoxyethyl) ,3 m.p.=156 .-157. C. (petrol ether) 1.1. (ethyl acetate/cyclohexane, 1:1) Rf=0.35 \ من الوسيط 1-methylethyl 3-aminocrotonate and 2-methoxyethyl acetoacetate. 3 in ا (E)-4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxy)-3-oxo-1-prop enyl)phenyl)-1,4-dihydro -2,6- dimethyl- 5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester 3 m.p.=158 .-162. (petrol ether/diethyl ether, 100:1). T lc. (petrol/ethyl acetate, 6:4) Rf = \o 0.25 من الوسيط ١ أ } .methyl 3-aminocrotonate and methyl acetoacetate ؛ه. (E)-4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1 4-dihydro-2,6- dimethyl- 5-pyridnedicarboxylic acid, bis-2-n-propoxyethyl ester Y. 3 m.p.=115-116 (petrol/ether) 1.1. (ethyl acetate/cyclohexane 1:1) Rf=0.40 At
: —-Yy - n-propoxyethyl 3-aminocrotonate and n-propoxyethyl acetoacetate ب Py من الوسيط ؛و. (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-3,5 -p yridinedicarboxylic acid ethyl (1,1-dimethyl)ethyl ester ب و ١ م من الوسيط 3-oxobutanoic acid ethyl ester and 3-aminobutenoic acid 1,1 -dimethylethyl ester. مثال ه le (E)-4-(2-(3-Octyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-3,5 - pyridinedicarboxylic acid, diethylester Ve potassium جم ) و 7/6 ) octyl bromide استمر رج معلق من الوسيط © ) 0,+ جم ) و . ساعة ٠١ جم ) عند حرارة الغرفة لمدة ٠١ ( carbonate فوق ado وغسل جيدا بالماء ethyl acetate الماء وا ستخلص ب 3 b gl سكب . Na,SO, petrol ether واعيد تبللوره من petrol ether حصل على زيت فقلب مع edd وبتبخير ١٠ . ( جم vy Y ) فحصل على مركب العنوان كصلد ابيض m.p. 110 .-112 . 1.1.6. (methylene chloride/ethyl acetate, 9:1) Rf = 0.5. : وبالمثل تم تحضير ما يلي
At
- YY - . هب (E)-4-(2-(3-Methoxy-3-oxo- 1-propenyl) phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl -3,5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester m.p. 138 .-140 . C. (petrol ether). 1.1.6. (methylene chloride/Ethyl acetate 8:2) R £= 0.40 0 -methyl bromide 3 © من الوسيط a oe (E)-4-(2-(3-(1-Methylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester. m.p. 145 .-147 . C. (petrol ether) T.l.c. (methylene chloride/Ethyl acetate, 8:2) Rf = 5 yo .1-methylethyl bromide من الوسيط © و (E)-4-(2-(3-(2-Methylpropyloxy)-3-oxo- 1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester m.p. 172 .-174 . C. (petrol ether). 1.1.6. (methylene chloride/Ethyl acetate, 8:2) Rf=0.55 Vo -2-methylpropylbromide من الوسيط © و ه[. 0 (E)-4-(2-(3-Cyclohexyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5- pyridinedicarboxylic acid diethyl ester m.p. 175 .-177 . C. (petrol ether) 1.1.6. (methylene chloride/Ethyl acetate, 9:1) Rf=0.40 Y. . cyclohexyl bromide من الوسيط © و
At
الا © و. (E)-4-(2-(3-Tridecyloxy-3-0%0- 1-propenyl)phenyl-1,4 dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester m.p.=87 .-89.C.
Tle. (Petrol ether/ethyl acetate, 6:4) Rf=0.40. من الوسيط © و tridecyl bromide عند حرارة الغرفة . © ز. E)-4-(2-(3 -Cycloheptyloxy-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester m.p.=192 .-194 . C.
T lc. (methylene chloride/Ethyl acetate, 8:2) 01-5 ٠ من الوسيط © و cycloheptyl bromide . -T o (E)-4-(2-(3 -Cyclopentyloxy-3-0x0- 1-propenyl)phenyl)-1 4-dihydro-2,6-dimeth yl-3,5- pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester m.p.=182 .-184 . © T lc. (Ethyl acetate/cyclohexane, 1:1) Rf=0.42 No من الوسيط © .cyclopentyl bromide ْ مثال ١ (E)-4-(2-(3-Octyloxy-3-0xo0- 1-propenyl)phenyl)-1 .4-dihydro-2,6-dimethyl-3, 5- pyridinedicarboxylic acid diethyl ester تم تقليب معلق من الوسيط 5 ١ جم ) مع octyl methanesulphonate ( لال جم) و ١ ( potassium carbonate ٠ جم ) في dimethylformamide ( © مل ) عند حرارة الغرفة لمدة ٠١ ساعة . سكب المخلوط 3 الماء واستخلص ب ns 5 ethyl acetate بالماء جيدذا كم
وجقفف فوق 0. وبتبخير المذيب حصل على زيت فقلب مع petrol ether واعيد تبلوره من petrol ether فحصل على مركب العنوان على هيئة Mo ابيض ( 4 020 جم ) . m.p. 110° -112* C.
T Lc. (methylene chloride/Ethyl acetate, 9:1) Rf=0.5 V J (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-d imethyl- ° 3,5-pyndinedicarboxylic acid, diethyl ester عولج معلق من الوسيط 8( ,0 جم )و potassium carbonate ( ,+ جم ) NN-Q dimethylformamide )© مل )) مع ١ ( tert-butyl bromide ) ( ا جم ) مم استمر التقليب عند حرارة الغرفة لمدة vy ساعة . سكب المخلوط في الماء واستخلص ب ethyl acetate ٠ ثم غسل بالماء جيدا Cader فوق ,50ر118. وبتبخير الملذيب حصل على زيت متبلور من petrol ether فحصل على مركب العنوان كصلد ابيض ( 0.0059 جم ) . mp. 173 - 175 ©. مثال A (Z2)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester. \o تم EF الأكسجين عن محلول من مركب النموذج ١ ) ١ جم ) في dichloromethane You) مل ) بواسطة تيار من النيتروجين لفترة ؟ دقائق » ثم ترك تحت جو من التيتروجين 2 ضوء النهار لفترة أسبوعين . بحر المحلول Joa وأعيد تبلور الصلد مرتين من ١ ( petrol/diethyl ether © 4( . ٠ فصل الصلد الأبيض الذي حصل عليه YY جم ) خمس مرات فوق جيل السيليكا (CHCl) فصل على زيت fds اللون . وبالتبلور من At
YX o — — ١ ( petrol ether/diethyl ether : 14( حصل على مركب العنوان على هيئة صملد ابيض ) زا ١و٠ =( ٠. m.p. 143 -145 . ©. T lc. (methylene chloride/Ethyl acetate, 9: 1) Rf=0.40. مثال 9 4أ. (E)-4-(2-(3-(2,6-Dimethyl-4-heptyloxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridine-dicarboxylic acid, diethyl ester استمر تقليب معلق من الوسيط © Y) جم) مع 2,6-dimethyl-4-heptylmethanesulphonate )1,71 جم) و potassium carbonate )+ ¢ جم) في ١ ( dimethylformamide مل ) عند Ve فم لمدة ١١ ساعة ¢ سكب المحلوط 3( slo واستخلص ب ethyl acetate وغسل جيذا بالماء 5 ass فوق JNaSO4 وبتبخير المذديب حصل على زيت حام (7 =( ففصل على هلام السيليكا )١ : A 6 Diethyl ether/petrol ether) فحصل على م ركب العنوان (17 ,0 جم) على هيئة صلد ابيض . m.p. 49 .-52 . C.
T.Lc. (Petrol ether/Ethyl acetate, 6:4) Rf=0.45. \o وبالمثل £ تحضير ما يلي : 8 ب . (E)-4-(2-(3-(2-Methylcyclohexyloxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2 ,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester m.p. 165 .-166 . © 1.1.6. (methylene chloride/Ethyl acetate, 8 :2) Rf=0.55. ٠ من الوسيط © 3 2-methylcyclohexylmethanesulphonate . At
7١ - مثال ٠١ (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2, 6-diethyl-3,5- pyridinedicarboxylic acid diethyl ester. برد محلول من الوسيط ١ أ ( 7ر7 جم ) 3 Yo) ethanol مل ) الى الصفر المغوي ثم oo اضيف اليه trifluoroacetic acid ( ¥ مل ) متبوعا J sk. من ethyl-3-aminocrotonate ٠١ ( جم) في Yo) ethanol مل ) . قلب bol عند الصفر (soll لمدة ساعة ثم سكب في الماء وعودل ب sodium bicarbonate / ٠١ واستخلص بس ethyl acetate . غسات الطبقة العضوية بء \ 7 مض الكلور HCI م UL وجحففت فوق Na,SO, ¢ وبتبخير RW حصل على زيت ففصل فوق عمود من هلام السيليكا ) تركيز y= ¢ من Y « Ether/petrol 7-10٠ : ؟ ) فحصل على مركب العنوان ( 7 جم ) على هيئة صلد أصفر cab . m.p.=154 .-155 . C. 1.1.6 (Petrol ether/ethyl acetate, 1:1) Rf = 5. مثال ١١ (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridinedicarboxylic acid, diethyl ester Ty ve ( سخن مخلوط من الرسيط VV 1,0) V جم ) 3 tertiary butylacrylate ) + ,1 جم) و tributylamine )1,¥ 4 جم ( 3 palladium acetate ) ¢ 4 ,+ جم ( 3 triphenylphosphine ( 4.4 جم ) في ٠٠١ ( dimethylformamide مل )الى ١١١ ملمدة 4 ساعة تحت النيتروجين 5 برد المحلوط وانتزع a= منه بالترشيح 5 بخر gd العضوي حي ال حجفاف . أذيب الراسب المتبقي في acetone ( 00 مل ) وأضيف المحلول الناتج بالتنقيط الى Jz Ys 8+ 7 من حمض الكلور الماء 1301( 8000 مل ) تحت التقليب الشديد. جمع Lal بالترشيح وغسل ether 5 UL 060016017 وجفف تحت التفريغ عند 1٠١ لم فحصل على كم
ا" صلد أصفر . أعيد تبلور الصلد مرتين من ٠0٠0 ( ethyl acetate مل ) فحصل على مركب العنوان ( ٠٠١ جم) . m.p. 1 74 -1 75. T lc. (dichloromethane/ethyl acetate, 8:2) Rf = 0.48. )2( وبطريقة ممائلة حصل على مركب العنوان )£71 جم ) من الوسيط (ed) ) A ٠ ورباعي بيوتيل اكريلات YY) جم ) . مثال ١١ (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-0xo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester. أضيف محلول من ايثيل ١ 4,9) 3-aminocrotonate جم) 3 Yo) absolute ethanol مل) الى ٠ مخلوط من (E)tertbutyl-2-formyl-cinnamate )1 ما ١ جم) و trifluoroacetic acid )¢ ,\\ جم ) في absolute ethanol ( 50 مل ) عند — ٠١ . إلى الصفر المغوي . ترك المخلوط لمدة ساعة ونصف في نطاق درجات الحرارة تلك ثم أضيف إليه 7A محلول Sb من ر0قية11 (Ve) . استخلص الناتج Yr XY) tert-butyl methyl ether مل) ثم غسلت الخلاصات الممتزجة sll ( ؟ 1٠١ x مل ( وجففت ) (MgSO, وبالترشضيح ثم تبخير ١٠ المذيب حصل على زيت فقلب مع petroleum ether )© مل ) ثم رشح فحصل على صلد حبيي وبالتبلور من ١ ( ethyl acetate مل ) حصل على مركب Aro) Ol yal جم) Mp - 1749 -- VY Jka (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, methyl ethyl ester.
Y. عولج ethyl 3-aminocrotonate ( ارا جم) والوسيط 3 Y,%) جم ) في ٠١ ) ethanol مل ) تحت التكثيف لمدة ٠ ساعة BL اللذيب ثم نقي الزيت المتخلف بالفصل الكروماتوجرافي العمودي ( هالام السيليكا » تركيز قوع مسن At
- ١ A — فحصل على مركب العنوان على هيئة صلد أبيض ) ١: ٠-١ : ٠ « petrol/Ethyl acetate .Mp =165 - 167 C ١ 6 المثال التركيبات الصيدلية (أ) أقراص ٠ ١ المكون الفعال
Y. Polyvinylpyrrolidone (PVP) ‘YY Lactose B.P. 1 Magnesium stearate B.P.
Vo. الوزن المضغوط ويخلط مع سواغات ويضغط باستخدام آلة ¢ ethanol في PVP من J sf. يتم تحبيب العقار . ضغط 8 حىن الحجم المناسب مجم / فرص ١ المكون الفعال 2 Microcrystalline cellulose BPC ٠ Lactose B.P.
A Sodium carboxymethylcellulose ١ Magnesium stearate B.P. yoo الوزن المضغوط كم
الحجم المناسب . ali ضغط Go الحجم المناسب . وممكن تغليف الأقراص بالأغشية المناسبة المشكلة من اللواد © مثل methyl cellulose او ethyl cellulose ان hydroxypropylmethyl cellulose ؛ باستخدام التقنيات القياسية . وبشكل Jey يمكن تغليف الاقراص باغلفة من السكر . ( ب ) كبسولات جيلاتينية رخوة المكون الفعال ١ Polyethylene glycol (PEG) 400 ا J) العبوة Y “a يذاب الدواء في 400 PEG مع التقليب ثم يعباً المخلوط في كبسولات جيلاتينية رخوة ٠ باستخدام آله تعبكة ملائمة . ويمكن تحضير جرعات أخرى بتغيير وزن العبوة وعند الضرورة تغيير حجم الكبسولة لتستوعب العبوة الجديدة . يشير المكون الفعال في النماذج الصيدلية السالفة الى مركب أو اكثر من الصيغة العامة ١ ولكن اللركب المفضل هر 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine dicarboxylic acid diethyl ester » والأكثر تفضيلا هو \o نظيره E . At
Claims (1)
- - .م عناصر الحماية -١ ١ م ركب من الصيغة I 001-0116205 Y2070 02Rs N Ri H وتمثل يعاو يع على نحو » Cry alkyl حيث تمثل بع و بع على نحو منفصل بجموعة YF ير مستقيمة أو متفرعة قد تتقاطع بذرة أكسجين. alkyl ؛ منفصل سلسلة ics a2 أو alkyl من مجموعة ودر Cras سلسلة متقدمة أو متفرعة Rs وتمثل © . Cus alkyl بمجموعة cycloalkyl حيث يتم استبدال coycloalkyl Css 1 Jain على نحو Ry sR JF حيث ١ ؟ - مركب طبقا لعنصر الحماية ١ . ethyl و methyl بمجموعات Y . methyl ثثل Ry و Ri حيث ١ مركب طبقا لعنصر الحماية -7 ١ is gat على نحو منفصل Rs و Ro حيث تمثل ١ -مركب طبقا لعنصر الحماية 400١ . alkoxy Cys الي قد تستبدل مجموعة © alkyl ¥ Atم١ ١ # - مركب طبقا ad الحماية »١ حيث تمثل و3 وي17على نحو منفصمل " مجموعات منتقاه من methyl أو ethyl أو isopropyl أو isobutyl أو t-obutyl أو methoxyethyl ١ أو propoxyethyl . ١ + - مركب طبقا لعخصر الحماية ١ حيث يمثل Rs مجموعة alkyl وو المستقيمة " أو المتفرعة أو بجموعة بي cycloalkyl الي قد تستبدل بمجموعة Crs alkyl tertiary butyl 2,6- أى isopropyl ثل Rs حيث ١ مركب طبقا لعنصر الحماية - 7 ١ أو a cyclohexyl أو #جموعة cyclohexyl أو بجمرعة octyl أو dimethyl-4-heptyl ~~ ¥ .methyl 46 sank بجموعة مستبدلة ". tertiary butyl جمرعة Rs حيث يثل ١ م - مركب طبقا لعنصر الحماية ١ 4-2-3-(1 1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro- — 4 \ 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid diethyl ester. v : مركب منتقى من - ٠ ١ 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-0x0-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6- ب dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, 3-methyl ester, 5-(2-methylpropyl) ester; ~~ ¥ 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1, 4-dihydro-2,6-di- ¢& methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, dimethyl ester; و 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-di- ~~ methyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid, 3-methyl ester 5-ethyl ester; ١.١ من المركب طبقا لعنصر الحماية Eisomer النظير - ١١ ١ م- YY - .1 للصيغة Gb مركب - ١7 ١ CH=CHCO;H y R303C COIR? Ra N Ry H0 حيث تمثل Ry و Ry على نحر منفصل بجموعة Cry alkyl ¢ وتتمثل يع وي على نحر ؛ منفصل سلسلة alkyl © المستقيمة أو المتفرعة الي قد تتقاطع بذرة أكسجين.-١" ١ مركب الصيغة| 0 0 )ا | Y د00 نغروي R4 N Ry H « methyl جمرعة Ry و Ry حيث تمثل ¥ أو isopropyl أو ethyl أو methyl ie sat | adie يا على نحو IR ند ل « methoxyethyl أو propoxyethyl أو isobutyl © octyl أو « 2,6-dimethyl-4-heptyl 3 ¢ tert butyl 3 ¢ isopropyl بجموعة Rs وتمثل 1 .methyl تستبدل بمجموعة cyclohexyl 4s yest أو cyclohexyl لا أو .tertiary butyl iL gust Rs حيث تمثل \Y مركب طبقا لعنصر الحماية - ١ At-١9 ١ مركب طبقاً لعنصر الحماية 8 حيث يكون المركب نظير 17 . ١١ ١ - تركيب لعلاج الاضطرابات القلبية المعوية AAU عن تدفق ايون كالسيوم " عبر الأغشية» يتضمن مقدارا فعالاً من مركب واحد على الأقل كما ورد في عنصر ¥ الحماية ١ وحاملا مقبولا فيسيولوجياً. SSS - ١7 ١ كما وردت في عنصر الحماية 13 في شكل مناسب للتعاطي عن bY الفم أو تحت اللسان أو تحت WA أو عن طريق الحقن أو عن طريق المستقيم. VA) تركيبة كما وردت في عنصر الحماية AT للتعاطي عن طريق الم قٍِ شكل Y أقراص أو كبسولات . ١ 14- تركيبة Bb لعنصر الحماية V1 حيث يكون مقدار المركب بين حوال On o> 9 ٠,١ 7 ملليجرام.Ast
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22383/84A IT1175620B (it) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Derivati piridinici |
| IT21460/85A IT1187678B (it) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Procedimento di preparazione di derivati eterociclici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA91120277B1 true SA91120277B1 (ar) | 2006-05-15 |
Family
ID=26327905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA91120277A SA91120277B1 (ar) | 1984-08-22 | 1991-12-16 | 4،1 – ثنائي بايريدينات 1,4 - dihydropyridines |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4801599A (ar) |
| JP (2) | JPS6193162A (ar) |
| KR (1) | KR920004482B1 (ar) |
| AT (1) | AT394042B (ar) |
| AU (1) | AU578724B2 (ar) |
| BE (1) | BE903103A (ar) |
| BG (1) | BG60409B2 (ar) |
| CA (1) | CA1268180A (ar) |
| CH (1) | CH666684A5 (ar) |
| CS (1) | CS403091A3 (ar) |
| CY (1) | CY1494A (ar) |
| DE (1) | DE3529997C2 (ar) |
| DK (1) | DK165949C (ar) |
| ES (5) | ES8703839A1 (ar) |
| FI (1) | FI81568C (ar) |
| FR (1) | FR2569402B1 (ar) |
| GB (1) | GB2164336B (ar) |
| GR (1) | GR852016B (ar) |
| HK (1) | HK52990A (ar) |
| HU (1) | HU196754B (ar) |
| IE (1) | IE58486B1 (ar) |
| LU (2) | LU88267I2 (ar) |
| MX (1) | MX159974A (ar) |
| NL (2) | NL193065C (ar) |
| NO (2) | NO167142C (ar) |
| NZ (1) | NZ212895A (ar) |
| PH (1) | PH22014A (ar) |
| PT (1) | PT81000B (ar) |
| SA (1) | SA91120277B1 (ar) |
| SE (1) | SE459920B (ar) |
| SG (1) | SG40889G (ar) |
| SK (1) | SK278327B6 (ar) |
| ZW (1) | ZW13185A1 (ar) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| BE905297A (fr) * | 1985-08-21 | 1987-02-20 | Glaxo Spa | Derives heterocycliques. |
| EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
| IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204461B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1233370B (it) * | 1988-11-21 | 1992-03-27 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
| DE69030982T2 (de) | 1989-04-27 | 1997-11-13 | Canon Kk | Optisches Aufzeichnungsmedium und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
| US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
| US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
| IT1244728B (it) * | 1991-02-13 | 1994-08-08 | Glaxo Spa | Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| BR0313593A (pt) | 2002-08-19 | 2005-07-12 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinação para doenças hiperproliferativas |
| CN1812983A (zh) * | 2003-05-30 | 2006-08-02 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| KR20070054644A (ko) * | 2004-07-26 | 2007-05-29 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 |
| WO2006113309A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lacidipine particles |
| US20070043088A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing lacidipine |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| SG166829A1 (en) * | 2005-11-08 | 2010-12-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| CL2007002044A1 (es) * | 2006-07-14 | 2008-06-13 | Ranbaxy Lab Ltd | Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf |
| US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| LT2705839T (lt) | 2012-09-10 | 2018-06-11 | Rivopharm Sa | Farmacinė kompozicija, apimanti lacidipiną ir jos gavimo būdas |
| CA2909442A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| HUE069590T2 (hu) | 2019-01-18 | 2025-03-28 | Astrazeneca Ab | PCSK9-gátló 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoxi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h ),3'-bipiridin]-2-on és alkalmazására szolgáló eljárások |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-07-29 NZ NZ212895A patent/NZ212895A/xx unknown
- 1985-08-20 US US06/767,593 patent/US4801599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-20 NL NL8502296A patent/NL193065C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 GR GR852016A patent/GR852016B/el unknown
- 1985-08-20 SE SE8503888A patent/SE459920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 DK DK378085A patent/DK165949C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 ZW ZW131/85A patent/ZW13185A1/xx unknown
- 1985-08-21 CH CH3593/85A patent/CH666684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 IE IE205485A patent/IE58486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 GB GB08520924A patent/GB2164336B/en not_active Expired
- 1985-08-21 MX MX206376A patent/MX159974A/es unknown
- 1985-08-21 NO NO853293A patent/NO167142C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 CY CY1494A patent/CY1494A/en unknown
- 1985-08-21 LU LU88267C patent/LU88267I2/xx unknown
- 1985-08-21 ES ES546324A patent/ES8703839A1/es not_active Expired
- 1985-08-21 FI FI853206A patent/FI81568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 LU LU86047A patent/LU86047A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-08-21 JP JP60181934A patent/JPS6193162A/ja active Granted
- 1985-08-22 HU HU853202A patent/HU196754B/hu unknown
- 1985-08-22 DE DE3529997A patent/DE3529997C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 AT AT0245485A patent/AT394042B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 BE BE0/215493A patent/BE903103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 CA CA000489261A patent/CA1268180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 PH PH32680A patent/PH22014A/en unknown
- 1985-08-22 KR KR1019850006044A patent/KR920004482B1/ko not_active Expired
- 1985-08-22 PT PT81000A patent/PT81000B/pt unknown
- 1985-08-22 FR FR8512631A patent/FR2569402B1/fr not_active Expired
- 1985-08-22 AU AU46576/85A patent/AU578724B2/en not_active Expired
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552048A patent/ES8707931A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552051A patent/ES8707932A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552049A patent/ES8802497A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552050A patent/ES8707930A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-07-27 JP JP63185661A patent/JPH0686430B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-23 US US07/300,022 patent/US5011848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 SG SG40889A patent/SG40889G/en unknown
-
1990
- 1990-07-12 HK HK529/90A patent/HK52990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-16 SA SA91120277A patent/SA91120277B1/ar unknown
- 1991-12-23 CS CS914030A patent/CS403091A3/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4030-91A patent/SK278327B6/sk unknown
-
1993
- 1993-08-20 BG BG098061A patent/BG60409B2/bg unknown
-
1998
- 1998-11-27 NL NL980037C patent/NL980037I2/nl unknown
-
1999
- 1999-04-23 NO NO1999007C patent/NO1999007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA91120277B1 (ar) | 4،1 – ثنائي بايريدينات 1,4 - dihydropyridines | |
| EP0071819B2 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| IE56057B1 (en) | Dihydropyridine derivatives,their production and use | |
| JP2848534B2 (ja) | 新規の▲ｎ‐▼置換されたアザ複素環式カルボン酸類 | |
| DE2756226A1 (de) | 1,4-dihydropyridin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE3239273A1 (de) | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP1470108B1 (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
| US4806533A (en) | 1,4-Dihydro pyridine 3,5 dicarboxylic acid derivatives and compositions | |
| DE60012355T2 (de) | Phenyl- und pyridyl-tetrahydro-pyridine mit tnf inhibitorischer wirkung | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS6330304B2 (ar) | ||
| CA2473790C (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
| DE3544211A1 (de) | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPS6296468A (ja) | 複素環式化合物およびそれらの製造ならびに医薬製剤 | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
| HU193784B (en) | Process for producing dihydro-pyridine derivatives | |
| EP0226271B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| KR810000287B1 (ko) | 혈지질 저하 화합물인 파라-[아릴-(알킬 또는 알케닐) 아미노] 안식향 산 유도체의 제조방법 | |
| CA2107533A1 (en) | Dihydropyridine-alkoxy- and -alkylamino-aroyl esters |