[go: up one dir, main page]

SA06270141B1 - مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها - Google Patents

مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA06270141B1
SA06270141B1 SA06270141A SA06270141A SA06270141B1 SA 06270141 B1 SA06270141 B1 SA 06270141B1 SA 06270141 A SA06270141 A SA 06270141A SA 06270141 A SA06270141 A SA 06270141A SA 06270141 B1 SA06270141 B1 SA 06270141B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
carboxamide
fluoro
dimethyl
iodophenylamino
Prior art date
Application number
SA06270141A
Other languages
English (en)
Inventor
ريبيكا جان بوث
جيمس بلاك
مارك ريتشارد فيلدينج
جون ليونارد
جوزيف بي. ليسيكاتوس
اليسون ال. مارلو
جون ديفد بيتام
جيونجبيب سيو
ريتشارد انطوني ستوري
ايلي ام. والاس
هونج وون يانج
Original Assignee
اراي بيوفارما انك
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37943261&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270141(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by اراي بيوفارما انك, استرازينيكا ايه بي filed Critical اراي بيوفارما انك
Publication of SA06270141B1 publication Critical patent/SA06270141B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

مثبطات حلقية غير متجانسة لـMEK وطرق استخدامها Heterocyclic Inhibitors of MEK and Methods of Use Thereof الملخص يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مثبطات MEK التي تفيد في علاج الأمراض مفرطة الاستشراء treatment of hyperproliferative diseases ، مثل السرطان cancer والالتهاب inflammation ، في الثدييات mammals ، والحالات الالتهابية inflammatory . كما يكشف الاختراع عن طرق لاستخدام هذه المركبات في علاج الأمراض مفرطة الاستشراء treatment of hyperproliferative diseases في الثدييات mammals وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها.

Description

- ١ ‏وطرق استخدامها‎ 9 MEK! ‏مثبطات حلقية غير متجانسة‎
Heterocyclic Inhibitors of MEK and Methods of Use Thereof ‏الموصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق هذا الاختراع بسلسلة من مركبات حلقية غير متجانسة جديدة تفيد في علاج الأمراض‎ cancer ‏مقل السرطان‎ ¢ treatment of hyperproliferative diseases ‏مفرطة الاستشراء‎ ‏بطريقة لاستخدام‎ Lad ‏وذلك في ثدييات. كما يتعلق هذا الاختراع‎ «inflammation ‏والالتهاب‎ ‎treatment of hyperproliferative diseases ‏هذه المركبات في علاج الأمراض مفرطة الاستشراء‎ 0 ‏خاصة الإنسان؛ وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها.‎ mammals ‏في الثدييات‎ ‏تعد آلية إرسال الإشارة الخلوية خلال مستقبلات عامل النمو وإنزيمات البروتين كيناز منظم هام‎ ‏لنمو الخلية وتكاثرها وتماييزها. في نمو الخلية الطبيعي؛ تقوم عوامل النمو؛ عن طريق تتنشيط‎ ‏ويتمثل أحد أكثر‎ . MAP kinase ‏أو آخرين)؛ بتنشيط مسارات‎ EGF ‏أو‎ PDGF ‏المستقبل (مثل‎ ‏أهمية وفهماً المشترك في نمو الخلية الطبيعي وغير المقئن في مسار‎ MAP kinase ‏مسارات‎ ٠ phosphorylation ‏النشط إلى تنشيط وفسفرة‎ GTP— ‏المرتبط‎ Ras ‏يؤدي‎ . Ras/Raf kinase ‏و2 على وحدتي‎ phosphorylates 161 ‏بفسفرة‎ Raf ‏ثم يقوم‎ . Raf kinase ‏غير مباشرة لإنزيم‎ (MEK2— $2265 $2225 MEKI—! ‏و5222‎ 5218( serine ‏ي‎ amine ‏بنائيتين للحمض‎ ‏النشط بفسفرة‎ MEK ‏ثم يقوم‎ (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) ‏تحدث فسفرة‎ 2 9 ERKIs MAP KINASE j ‏الركائز المعروفة منه فقطء‎ phosphorylation ٠
‎ERK phosphorylation‏ بواسطة ‎MEK‏ على 72204 و1202 بالنسبة ‎ERKI‏ و7185 و1183 بالنسبة ‎.(Ahn et al, Methods in Enzymology, 2001, 332, 41 7-431) ERK2J‏ ثم يتحول ‎ERK‏ الذي تمت فسفته إلى دايمر ويغير موضعه إلى النواة حيث يتراكم : ‎٠ Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615)‏ في ‎ol gall‏ يشترك ‎ERK‏ في وظائف خلوية ° عديدة هامة بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر الانتقال النووي وتحول الإشارة وإصلاح ‎DNA‏ وتجميع الجسيم النووي وتغيير موضعه؛ ومعالجة وترجمة : ‎.(Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354) RNA‏ بشكل عام؛ يؤدي علاج الخلايا باستخدام عوامل النمو إلى تنشيط ‎ERK]‏ و2 الذي يؤدي إلى الاستشراء؛ وفي بعض الحالات؛ التمايز )49-139 ,74 ,1998 ‎.(Lewis et al., Adv.
Cancer Res.,‏ ‎٠‏ في الأمراض الاستشرائية؛ تؤدي الطفرات الوراثية و/أو التعبير الوراثي المفرط لمستقبلات عامل النمو؛ بعد بروتينات الإشارة؛ أو إنزيمات البروتين كيناز المشتركة في مسار ‎ERK‏ كيناز إلى تكاثر خلوي غير مقنن؛ ثم تكون ورم. على سبيل المثال؛ تحتوي بعض السرطانات ‎cancers‏ ‏على طفر ات تؤدي إلى تنشيط مستمر لهذا المسار بسبب الإنتاج المستمر لعاملات ‎gail)‏ . بينما يمكن أن تقوم طفرات أخرى إلى عيوب في توقف معقد ‎Ras‏ المرتبط ‎GTP—;‏ النشط؛ مما يؤدي ‎ve‏ إلى تنشيط مسار ‎MAP KINASE‏ . توجد الصور المطفرة المكونة للورم في 780 من سرطانات القولون ‎colon colon‏ و>790 من سرطانات البتكرياس ‎pancreatic cancers‏ بالإضافة إلى أنواع أخرى ‎sae‏ من السرطانات ,260 ,1993 ‎cancers (Kohl et al., Science,‏ ‎(Ga .1834-1837(‏ تم تحديد طفرات 51888 في أكثر من 7710 من أورام النخاع الخبيثة :
ذا ‎Davies, 11. et al., Nature, 2002, 417, 949-954)‏ تؤدي هذه الطفر ات في ‎bRaf‏ على تعاقب ‎lis MAP KINASE‏ بنائياً . كما أظهرت الدراسات على عينات ورم أولية وخطوط خلايا تنشيط بنائي أو مفرط لمسار ‎MAP KINASE‏ في سرطانات البتكرياس ‎pancreatic cancers‏ والقولون ‎colon‏ والرئة ‎lung‏ والمبيض ‎ovary‏ والكلية ‎kidney‏ ‏٠ه‏ )813-822 ,18 ,999 1 ‎(Hoshino, R. et al., Oncogene,‏ بذلك؛ توجد علاقة متبادلة قوية بين السرطانات ‎cancers‏ ومسار ‎bse MAP kinase‏ النشاط الناتج عن الطفرات الوراثية. وحيث يلعب التنشيط البنائي أو المفرط لتعاقب ‎MAP kinase‏ دوراً محورياً في ‎ASS‏ وتمايز الخلاياء يعتقد أن تثبيت هذا المسار مفيداً في الأمراض مفرطة الاستشراء. ويعد ‎MEK‏ مسباً رئيسياً في هذا المسار حيث يتواجد بعد ‎Ras‏ و18 . بالإضافة إلى ذلك؛ فإنه يعد هدفاً علاجياً ‎٠‏ هاماً لأن الركائز الوحيدة المعروفة لفسفرة ‎MEK phosphorylation‏ هي إنزيمات ‎MAP kinase‏ ‎٠‏ 28011 و2. وقد أظهر تثبيت ‎MEK‏ فائدة علاجية فعالة في العديد من الدراسات. على سبيل المثال» تستطيع مثبطات ‎MEK‏ ذات الجزيئات الصغيرة تثبيط نمو الورم البشري في طعم أجنبي لفأر عار 6 ‎(Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR‏ ‎April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2" International Conference of Protein \o‏ ‎Kinases, September 9-10, 2002)‏ ومنع خلل الاستجابة ‎Lu‏ الثابتة في الحيوانات (طلب البراءة الدولي رقم ‎)١٠/0 574٠‏ وتثبيط نمو خلايا سرطان الدم النخاعي الحاد :
—_ Oo _ .(Milella et al., J.
Clin.
Invest., 2001, 108 (6), 851-859)
وقد تم الكشف عن مثبطات ‎MEK‏ ذات الجزيئات الصغيرة في طلبات البراءة الأمريكية أرقام : ‎٠١4‏ و ‎١‏ الاتلاء/ك ‎PUL JIS AE FA PIPE ٠‏ و وطلبات البراءة الأمريكية بأرقام مسلسلة 457860 16/ ‎٠‏ و ‎٠١/979740‏ ؛ ‎Cua‏ تم دمج محتواهما في هذه الوثيقة ‎٠‏ بالإشارة كمرجع. وقد ظهر ‎١١‏ طلب براءة آخر على الأقل في السنوات العديدة الماضية. انظر على سبيل المثال البراءة الأمريكية رقم 0757675 و الطلبات الدولية ارقام :0 98/474558 و ١44/.71و ‎AR[NEYT‏ 5 656؛إثنو لانيو طاو ‎Sa [E1RRE‏ 7ب تالو ‎[TAT‏ رو ‎TATYR‏ و “نتخكارت و تحقااك.
و ‎YYAoo‏ + 9 كا
‎٠‏ لو صف العام ‎AA‏ اع يوفر هذا الاختراع مركبات حلقية غير متجانسة جديدة؛ وأملاح وعقاقير أولية مقبولة صيدلانياً منهاء التي تفيد في علاج اللأمراض مفرطة الاستشراء ‎treatment of hyperproliferative‏
‎6-ox0-1,6-dihydropyridine s 6-oxo-1,6-dihydropyridazine ‏وقد ثبت أن مركبات‎ ٠ 65
‏التي تحتوي على مجموعات استبدال محددة كما تم التوضيح في هذه الوثيقة تعمل كمثبطات
‎MEK ‏فعالة لإنزيم‎ Veo ‏بشكل أكثر تحديداً؛ يتمثل أحد جوائب الاختراع الحالي في توفير مركبات تشتمل على مركبات‎ resolved enantiomers ‏ومتشاكلات متحللة‎ metabolites ‏ونواتج أيض‎ tautomers ‏صنوية‎
_ 4" اس ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ وذوابات ‎solvates‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة 1: مل 1 3 ‎R 4 R‏ ‎CL‏ ‏ ‎R7 N RO R8‏ 0 1 حيث: ‎٠‏ نيهي ©0أو ‎F‏ ‎HOCH,C(Me),0- HOCH,CH,0- § EtO-§ MeO- OH Ets Med H aR’‏ أر ‎(S)-MeCH(OH)CH,0-‏ أر ‎«-CH,0-~ cyclopropyl J (R)-HOCH;CH(OH)CH,0-‏ أو ‎HO _~‏ يب" * 1 الام ‎HY‏ ‏0 أو 7 أو ”* أو 0 ‎OH‏ أو 0 ‎ANN‏ أو ماي ‎١‏ ‎٠‏ لك هي ‎Ci-Caalkyl CH, cyclopropyl‏ « حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على استدال اختياري بواحدة أو أكثر من 7؛ 1 هي ‎Br‏ أو 1 أو ع521؛ و تا مي ‎F, Cl‏ ريت ‎.CH;, CH,F, CHF,‏ ‎YY ¢‏
‎VY _‏ — كما يوفر جانب آخر من الاختراع مركبات تشتمل على مركبات صنوية 58 ونواتج ‎metabolites ad‏ ومتشاكلات ‎resolved enantiomers i lane‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ وذوابات ‎solvates‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة ‎Iv‏ ‎H‏ ‏مي ‏1 3 ‎R H R‏ ‎OL‏ ‎Ng Re‏ 88 0 ° ‎IV‏ ‏حيث: ‏لج هي © أو ‎¢F‏ ‏ثع هي 11 ‎Mes‏ أبنط ‎HOCH,CH,0-§ EtO-§ MeO-5 OH‏ أر ‎HOCH,C(Me);O-‏ ‏أ ‎(R)-HOCH,CH(OH)CH,O- 4 (S)-MeCH(OH)CH,0-‏ أن ‎cyclopropyl‏ —- ‎HO ~~‏ ب ‎Cow, TF‏ ‎«CH,0- ve‏ أو ‎HOCH,CH,-‏ أو 2 أو | أو آ* أو ‎NTN‏ ‏ا ا 0 0 ‎J AON J Er‏ “م ؛ٍ ‎R’‏ هي ‎methyl‏ أو ‎«ethyl‏ حيث ‎ethyl 5 methyl (5 sis‏ المذكورين على استبدال اختيساري بواحدة أو أكثر من ‎¢F‏ ‎Br oR‏ أو 1 أو ‎5¢SMe‏ ‏ا 7"
_ A — هي 11 أر ‎C-Chalkyl‏ أو © أو ‎«ON‏ حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎F‏ أو ‎ON‏ شريطة أنه: أ) ‎R' Lae‏ هي ‎R's F‏ هي :8 ‎R's‏ هي ‎R's H‏ هي ‎(HOCH,CH,O‏ عندئذ لا يمكن أن تكون 187 هي ‎Me‏ أو :5؛ 87 ‏عندئذ لا يمكن أن تكون‎ (MeO ‏هي‎ Rs 11 ‏هي ]؛ و82 هي‎ R's © aR ‏آب) عندما‎ ٠ tMe ‏هي‎ ج) ‎R's F aR Le‏ هي ‎Me‏ ولع هي ‎R's H‏ هي ‎(HOCH,CH,0‏ عندئذ لا يمكن أن تكون ‎R’‏ هي ‎‘Me‏ 9 ‎R' Lae (2‏ هي ل ‎R's‏ هي ‎«Br‏ و13 هي ‎R's H‏ هي ‎«CH,O— cyclopropyl‏ عندئذ لا
Me ‏أن تكون 187 هي‎ Sa ٠
XT ‏في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي صورتين متبلرتين من مركب الصيغة‎
HO 1
H
N
© TL ~ I 0
XI
: ‏حيث يطلق على الصيغتين المتبلرتين الصورة‎ 1, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-oxo0-1,6-
‎a —‏ _ ‎dihydropyridine-3-carboxamide and Form 2, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-‏ ‎hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridine-3-carboxamide.‏ كما يوفر الاختراع طرقا لتحضير الصورة ) ‎١‏ ( و ‎(Y‏ من مركب الصيغة ‎XI‏ ‏في جانب آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبات تقوم بتثبيط ‎MEK‏ تشتمل على واحد أو أكثر من ‎als eo‏ الاختراع الحالي. كما يوفر الاختراع طرقاً لتحضير مركبات الاختراع الحالي. في جانب آخر ‎٠»‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لاستخدام مركبات هذا الاختراع كدواء لعلاج أمراض أو حالات طبية ناتجة عن ‎MEK‏ على سبيل المثال؛ يوفر هذا الاختراع طريقة لعلاج اضطراب الاستشراء المفرط أو حالة التهاب في كائن ثديي تشتمل على إعطاء الكائن المذكور ‎٠‏ واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً أو عقار أولي منه بكمية فعالة لعلاج الاضطراب الاستشرائي المفرط المذكور. في جانب ‎Al‏ يوفر الاختراع الحالي العلاج أو الوقاية من حالة ناتجة عن ‎MEK‏ يشتمل ذلك على إعطاء إنسان أو حيوان يحتاج إلى ذلك تركيبة صيدلائية تشتمل على مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً أو عقار أولي منه قابل للانشطار داخل جسم الكائن الحي بكمية ‎vo‏ فعالة للعلاج أو الوقاية من الحالة الناتجة عن ‎MEK‏ المذكورة. كما يمكن استخدام المركبات موضوع الاختراع بشكل مفيد في توليفة مع عوامل علاجية أخرى معروفة.
‎Ve =‏ - ويتعلق الاختراع أيضاً ‎SS‏ صيدلانية تثبط ‎MEK‏ تشتمل على كمية فعالة من مركب يتم اختياره من الاختراع الحالي أو عقاقير أولية مقبولة صيدلانياً أو نواتج أيض ‎metabolites‏ فعالة ‎wy Ava‏ أو أملاح مقبولة صيد لانياً منه. ويتمثل جانب آخر من الاختراع في استخدامه في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من مرض أو ‎oo‏ حالة طبية ناتجة عن ‎MEK‏ في الحيوانات ذوات ‎pall‏ الحارء يفضل ‎IS‏ ثديي؛ والأفضل الإنسان؛ يعاني من هذا الاضطراب. بشكل أكثر تحديداً؛ يشتمل الاختراع على استخدام مركب الاختراع في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من اضطراب استشرائي مفرط أو حالة التهابية في كائن تديي. سيتم تقديم مميزات أخرى وسمات جديدة لهذا الاختراع في الوصف التالي من ناحية؛ وستتضح ‎٠‏ .من ناحية أخرى للمهرة في هذا المجال بمجرد فحص المواصفة التالية أو يمكن معرفتها من ممارسة الاختراع. يمكن تحقيق مميزات الاختراع والحصول عليها بواسطة أدوات وتوليفات شرح مختصر للرسومات توضح الرسومات المصاحبة؛ التي تم دمجها في هذه الوثيقة وتشكل جزءاً من المواصفة؛ نماذج ‎١‏ غير مقيدة من الاختراع الحالي؛ وتعمل بالاشتراك مع الوصف على شرح أساسيات الاختراع. في الأشكال: يوضح الشكل ‎)١(‏ مخطط تفاعل لتخليق المركب )37(
‎١١ -‏ - يوضح الشكل () مخطط تفاعل لتخليق المركبات )87 ‎VY 101 6٠00‏ يوضح الشكل (؟) مخطط تفاعل لتخليق المركبات )4 ما ملا ‎AYN)‏ ‏يوضح الشكل (؛) مخطط تفاعل بديل لتخليق المركبات ) ‎AN Me aed‏ يوضح الشكل )0( مخطط تفاعل لتخليق المركبات )4 1 76 ‎YY‏ ‎٠‏ يوضح الشكل (+) مخطط تفاعل لتخليق المركبات ‎.)١١١ AYE)‏ يوضح الشكل (7) مخطط تفاعل لتخليق المركبات ‎A)‏ "ا 79 ‎(VY‏ ‏يوضح الشكل ‎(A)‏ مخطط تفاعل لتخليق المركبات )20 ‎(VET‏ ‏يوضح الشكل )2( مخطط تفاعل لتخليق المركبات ‎(Y£0)‏ يوضح الشكل ‎)٠١(‏ نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-0xo0-1,6- ye‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏الذي تم إعداده وفقاً للمثال )111( الخطوة (©). يوضح الشكل ‎(VV)‏ نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide veo‏ ‎yyy e¢‏
الذي تم إعداده ‎Gs‏ للمتال )117( الخطوة )8( يوضح الشكل ) ‎VY‏ ( نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎٠ |‏ الذي تم إعداده وفقاً للمتال )7( يوضح الشكل ‎(VY)‏ نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏الذي تم إعداده وفقاً للمثال )317( ‎١‏ يوضح الشكل ) ‎AR‏ ( مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide.‏ ‏يوضح الشكل )10( مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1.5 -dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide.‏
‎Ay —_‏ \ — تفيد المركبات موضوع الاختراع والمركبات الصنوية ‎tautomers‏ والنواتج الأيض ‎metabolites‏ ‏والمتشاكلات المتحللة ‎resolved enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ والذوابات ‎solvates‏ والأملاح المقبولة صيدلانياً منهاء في علاج الأمراض مفرطة الاستشراء ‎treatment‏ ‎of hyperproliferative diseases‏ . بشكل عام ؛ يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركباته التي 0 تعمل كمثبطات ل ‎MEK‏ ‏بشكل أكثر تحديداً يتمثل أحد جوانب الاختراع الحالي في توفير مركبات تشتمل على مركبات صنوية 58 ونواتج ‎metabolites sad‏ ومتشاكلات متحللة ‎resolved enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ وذوابات ‎solvates‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة 1: ‎N._O‏ ‏1 3 ‎R H R‏ 0 ‎R’ N R® RS‏ 0 \ 1 حيث: ‎Cl aR‏ أو ‎F‏ ‎R’‏ هي ‎J HOCH;C(Me),0- § HOCH;CH,0- J EtO- § MeO-5 OH Ets Med H‏ ‎(S)-MeCH(OH)CH,O-‏ أ ‎(R)-HOCH,CH(OH)CH,0-‏ أو ‎«-CH,0-— cyclopropyl‏ أو
— $ \ _ ‎HO _~ HOS HO YY OY‏ ‎i H 0 ><, 3 AO ‘‏ 5 ‎HOCH,CH;-‏ او ‎OH 8: s‏ 8 8 1و , : ‎vO‏ ‏¢ ‎R’‏ هي ‎“CH, cyclopropyl‏ أو ‎Ci-Caalkyl‏ « حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على ‎Jail‏ ‏اختياري بواحدة أو أكثر من 7؛ م ‎R®‏ هي ‎Br‏ أو 1 أو ‎¢SMe‏ و ث مي 0 ,00.1 ‎CHF,‏ رطمت ‎.CH;,‏ ‏في أحد نماذج الاختراع مركبات تشتمل على مركبات صنوية 05 ونواتج أيض ‎metabolites‏ ومتشاكلات متحللة ‎resolved enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏وذوابات ‎solvates‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة ه1 : ‎N_o‏ ‏1 3° ‎R H R‏ ‎١ |‏ ‎N R® Re‏ 87 ‎١ 0‏ ‎1A‏ ‏حيث: ‎AR‏ © أو ‎F‏ ‎R’‏ هي ‎OHJ Mes H‏ أرما أروع ‎J MeOCH,CH,04 HOCH;CH,0 J‏ ‎YY 4‏
‎oo —‏ \ _ ‎ANN HO‏ ‎ot‏ بت كلم ‎A‏ 0 ا ‎HOCH,CH,CH;‏ او 2 أو © أو ‎OH‏ أو ‎OH OH‏ محص أو يقل( أو يل أو ‎viii‏ ¢ ‎R’‏ هي ‎-CH,~ cyclopropyl‏ أو الوللقين- 0 ‎٠‏ حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من 7؛ ° ث1 هي ‎Br‏ أو 1 أو ‎5¢SMe‏ ‎R®‏ مي ‎.CH;, CHF, CHF,, CF, F, Cl‏ في أحد النماذج في مركبات الصيغ 1 أو ‎(A‏ تعبر ‎R’‏ عن ‎-CH,— cyclopropyl‏ أو ‎Me‏ . في نموذج آخرء 187 هي ‎CH;‏ أو ا أو ‎Cl‏ ‏في نموذج ‎al‏ يتوافر مركب له الصيغة ]1 ْ ‎H‏ ‎N° F‏ 87ج ‎N‏ ‎I‏ ‎N‏ ‎R® SMe‏ ~~ 0 \ 11 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎odie‏ حيث: £ £ £ ع £ 2 ‎R’‏ هي ‎HOCH,CH,0 MeO Jl H‏ أو ‎MeOCH,CH,0‏ و ‎HOCH,CH,CH,‏ او ‎>"o‏ ‎OH HO _~ a,‏ - ‎Ho J _%, i 3 i‏ ¢ و و
ث1 مي 0 ,يتن ,آ1. تكون مركبات الصيغة 11 المحتوية على مجموعة استبدال ‎methyl‏ عند الموضع 1 ومجموعات ‎R’‏ و محددة فعالة كمثبطات ‎MEK‏ ‏تشتمل المركبات الجديدة المحددة للاختراع على أحد المركبات التالية: ‎4-(2sfluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-0xo0-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎N-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-fl uoro-4-(methylthio)phenylamino)-1.5 -dimethyl-6-o0xo0-‏ ‎1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-methoxy- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎(S)-4«2-fluoro-4-(methyithio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-‏ ‎1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5 -dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-‏ ضرف
_ \ VY — carboxamide; 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-o0xo0- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-5 -fluoro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl- 6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; _chloro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-0xo0- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-5 _chloro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydrox ypropoxy)- 1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(2+fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(3-hydroxypropyl)- 1,5-dimethyl-6-0xo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; and (S)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1,5-dimethyl-6- oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide. :11 ‏في نموذج آخر؛ يتم توفير مركب له الصيغة‎
R3 7 N 0 81
H
NN
‏ل‎ ‎~~ ‏8ج‎ RE 0 ١
‎A —‏ \ _ 11 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: لع هي © أو ‎¢F‏ ‎H aR‏ أو ‎Me‏ أو ‎MeO‏ أر ‎J (HOCH,CH, § HOCH,CH,CH, § HOCH,CH;0‏ ‎Ho > No HO ~~,‏ ‎HO z . HY‏ . : . 2 . > 0 ء أو > مكل ‎٠‏ أو ‎OH‏ + أو ضوح + أو ‎OH OH‏ يلوه » أو حلم » أو ‎vr‏ ¢ ع[ هي ‎Br‏ أو ]؛و ‎«CH; AR’‏ أو ‎F‏ أو ‎«Cl‏ أو ‎Br‏ ‏تكون مركبات الصيغة ‎Ia‏ المحتوية على ‎de gana‏ استبدال ‎ae methyl‏ الموضع ‎Nl‏ ‎٠‏ ومجموعات ‎R!‏ وثج رثع وئع محددة فعالة كمثبطات ‎MEK‏ ‏تشتمل المركبات الجديدة المحددة للاختراع على أحد المركبات التالية: ‎5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(cyclopropylmethoxy)-1 -methyl-6-0x0-‏ ‎1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide;‏ ‎(R)-N-(2,3 -Dihydroxypropoxy)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1 ,5-dimethyl-6-0xo0-‏
—_ \ Qa —_ 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-methoxy- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine- 3-carboxamide;
N-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1 ,5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1 ,5-dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-4~(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-4-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-0xo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3- carboxamide;
- XY. - (R)-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(1 -hydroxy-2-methylpropan-2-yloxy)-1,5- dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3 -carboxamide; 4-(2efluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3- carboxamide; 4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5 -fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N, 1,5-trimethyl-6-0xo-1 ,6-dihydropyridazine-3- carboxamide;
N-(cyclopropylmethy!)-4-(2-fluoro-4-iodophenyl amino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(3-hydroxypropyD-1,5 -dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 5-fla@ro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 -methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-1,5 -dimethyl-6-oxo0-1,6-
_ Y \ _ dihydropyridazine-3-carboxamide;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1, 5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 -methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-5 -chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1 -methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3- carboxamide; 5-chlero-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1 -methyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; (S)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5- dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide; and (S)-5-chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1 -methyl-6-oxo- 1,6-dhydropyridazine-3-carboxamide. ‏تشتمل المركبات الجديدة المحددة للاختراع على أحد المركبات التالية:‎ 4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-oxo0-1,6-
_ Y ‏أ‎ — dihydropyridazine-3-carboxamide; and (S)-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide. tautomers ‏مع ذلك يوفر جانب آخر من الاختراع مركبات؛ تشتمل على مركبات صنوية‎ ‏ومزدوجات التجاسم‎ 40 enantiomers ‏ومتشاكلات متحللة‎ metabolites ‏ونواتج أيض‎ ° ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور‎ solvates ‏وذوابات‎ diastereomers
IV ‏الصيغة‎ ‎0 ‎NO ‎3 1
R H R
‏ات‎ ‎R® Nor? 88 0 11 ‏حيث‎ ‎F ‏أو‎ «Cl AR" ٠ ‏أو‎ « - HOCH, CH,0 J ‏فقا‎ J « — MeO ‏أر‎ «OH 4 Et ‏أر‎ Me 4H AR (R) - HOCH, CH(OH)CH, ‏أ م‎ « — S) - MeCH(OH)CH, 0) ‏أ‎ ¢« = HOCH, ‏ميقت‎ ‎HO ~~ ‏أو‎ ‘ i ‏أو‎ « - HOCH; CH; ‏أو‎ « — CH, 0 - cyclopropyl ‏ا أو‎
HO
NN ‏يح ب‎ ‏ل ال‎ Oy ٠ HO” ‏و‎ , HO 1 8 7 ‏أو أو‎ ¥ J OH J. ‏,أو يكن‎ ~~
—_ ؟ُ أ — ‎R’‏ هي ‎methyl‏ « أو ‎ethyl‏ © حيث يكون ‎ethyl s methyl‏ المذكور اختيارياً معلق واحد أو أكثر من ‎‘F‏ ‏تمع[ هي ‎Br‏ أو 1» أو ‎5¢SMe‏ ‏لع هي ‎H‏ أو ‎C-Cealkyl‏ أو © أو ‎«ON‏ حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على استبدال اختياري ‎٠‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات يتم اختيارها بشكل منفصل من ‎F‏ أو ‎ON‏ شريطة أنه: { عندما ‎aR‏ © و183 هي ‎R75 Br‏ هي ‎R75 H‏ هي ‎Me‏ أو ‎Bt‏ عندئذ لا يمكن أن تكون ‎tHOCH,CH,0 R’‏ ب) عندما ‎R's © aR‏ هي » و1803 هي ‎R's H‏ هي ‎(MeO‏ عندئذ لا يمكن أن تكون ‎RY‏ ‏هي ‎tMe‏ ‎(z ٠‏ عندما ‎aR‏ © و18 هي ‎R's Me‏ هي 11 ‎R's‏ هي ‎(HOCH,CH;O‏ عندئذ لا يمكن أن تكون ‎R’‏ هي ‎tMe‏ و د) عندما ‎R'‏ هي وثعج هي ‎Br‏ و1683 هي ‎R's H‏ هي ‎«CH,0- cyclopropyl‏ عندئذ لا يمكن أن تكون 17 هي ‎Me‏ ‏مع ذلك يوفر جانب آخر من الاختراع مركبات؛ تشتمل على مركبات صنوية ‎tautomers‏ ‎١‏ ونواتج أيض ‎metabolites‏ ومتشاكلات متحللة ‎resolved enantiomers‏ ومزدوجات_ التجاسم ‎diastereomers‏ وذوابات ‎solvates‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة ْ ‎(IVA‏ ‏ضف
‎po Y $ —‏ ‎Hi‏ ‎aN 0 1‏ ‎R H R‏ ‎SC‏ ‎R® Nip? R8 '‏ 0 ‎IVA‏ ‏حيث: ‏لج هي ‎«Cl‏ أو ؛ ‎R’‏ مي ‎H‏ أر ‎Me‏ أ ‎OH‏ أر ‎MeO‏ = « ار ‎EtO‏ تج أر ‎MeOCH, § « - HOCH; CH,0‏ ‎HO. _ ~~‏ ‎ot ; 8‏ 7 8 0% { ‎١ - HOCH, CH, CH, § - CH, O ٠‏ أو أو ء أو ‎ANT HO‏ ل ‎Yo‏ : مكل 0 ‎Ho 1 ot‏ 38 ¢ أو ¢ او ‎OH‏ ¢ ‎R’‏ هي ‎methyl‏ + أو ‎Cua ¢ ethyl‏ يكون ‎methyl‏ و ‎ethyl‏ المذكور اختيارياً معلق واحد أو أكثر من ‎(F‏ ‏ع1 هي ‎Br‏ أو ‎I‏ أو ‎5¢SMe‏ ‎ve‏ تع هي 11؛ أو 4- ,© - ‎«alkyl‏ أو ‎CI‏ أو 7©؛ حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على استبدال بمجموعة أو أكثر يتم اختيارها من ‎F‏ أو ‎ON‏ شريطة أن: ‎aR‏ تل أو 18 هي ‎Br‏ أو 18 هي ‎5H‏ 187 هي ‎Me ether‏ أو ‎Et‏ بعد ذلك ‎R?‏ لا يمكن أن تكون 0 ‎CH,‏ :[11001؛
— مج ‎Y‏ — ب) ‎aR‏ تل أو ‎aR‏ 1 أو ع1 هي ‎5H‏ 183 هي ‎MeO‏ بعد ذلك 87 لا يمكن أن تكون ‎tMe‏ ‏ج) أ هي كل ‎R® Si‏ هي ‎J Me‏ ث1 هي ‎R® 5H‏ هي 0 ‎(HOCH, CH,‏ بعد ذلك ‎YR‏ ‏يمكن أن تكون ‎5M‏ ‏° د لج هي ل أو ‎R®‏ هي ‎Br‏ أو ‎R’‏ هي ‎R’ 5H‏ هي ‎«CH, 0 - cyclopropyl‏ بعد ذلك 7 لا يمكن أن تكون ‎Me‏ ‏في أحد النماذج وفي مركبات الصيغ 1 أو ‎JVA‏ 9 هي ‎H‏ أو ‎Et‏ أو 0 أو ‎.CN‏ ‏في أحد النماذج؛ يكون للمركبات وفقاً للاختراع الصيغة ‎:١7‏ ‏0 ‏0 ل ‎RS F‏ ‎N‏ ‎OC 0‏ ‎N‏ ‎RO ~~ SMe‏ 0 7 ‎٠.١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Ada‏ حيث: ‎R’‏ مي ميته يتم ‎MeCH(OH)CH, 0 sl‏ - (5)؛ و 1 هي ‎oH, CH3, F, Cl‏ شريطة أنه عندما تكون ‎aR‏ [ و ‎R®‏ هي ‎SMe‏ و 18 هي © و ‎(Me aR‏ عندئذ 13 لا يمكن أن تعبر عن ‎HOCH,CH;0‏
— Y ‏أي‎ _ (S) - MeCH(OH)CH, O ‏أ‎ HOCH,CH,0 ‏هي‎ R’ ‏حيث‎ V ‏وتعد مركبات الصيغة‎ : ‏فعالة.‎ MEK ‏مثبطات‎ ‏تشتمل المركبات الجديدة المحددة للاختراع على أحد المركبات التالية:‎ 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-o0x0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; (S)-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; (S)-2+(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1 ,5-dimethyl-6-o0x0- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1 -methyl- 6-oxo> 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; and (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide.
‎Y VY —‏ _ في أحد النماذج؛ يكون للمركبات وفقاً للاختراع الصيغة ‎VI‏ ‏1 ‎po © R!‏ 1 > , ‎R® Ns‏ 0 ‎Vi‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: ‎«FJ © aR‏ ‎R’ °‏ مي ‎<HOCH, CHO‏ أر ‎£(S) - MeCH(OH)CH, O‏ و ‎R°‏ مي ‎H, CH, F, Cl‏ وتعد مركبات الصيغة ‎VI‏ حيث ‎R'‏ هي ‎«Cl‏ و لهي ‎HOCH,CH,0‏ أر ‎MeCH(OH)CH, O‏ - (5)؛ و 1587 هي 11 مشبطات ‎MEK‏ فعالة. كما تعد مركبات الصيغة ‎VI‏ حيث 18 هي © و 183 هي أو ‎Me AR’ 5H‏ مثبطات ‎MEK ١‏ فعالة. وتعد مركبات الصيغة ‎VI‏ حيث 187 هي ‎HOCH,CH;0‏ أر 0 ‎«(S) - MeCH(OH)CH,‏
مثبطات ‎MEK‏ فعالة. كما تعد مركبات الصيغة ‎VI‏ حيث أ هي ‎R® 5 F‏ هي 110011:011:0 و ‎R’‏ هي 11 ‎MEK Sadie‏ فعالة وتتمتع بقابلية ذوبان جيدة. كما تم استخدامه في هذه الوثيقة؛ يشير تعبير "قابلية ذوبان جيدة" إلى مركب له قابلية ذوبان تزيد عن 00 ميكرو جرام/مل؛ مثل قابلية الذوبان التي تزيد عن 50 إلى 770 ميكرو جرام/مل كما تم تحديدها بالطرق تشتمل المركبات الجديدة المحددة للاختراع على أحد المركبات التالية: ‎2-(2-chloro-4-iodophenylamino) -N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide;‏ ‎(S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-o0xo0-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide;‏ ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide;‏ ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide;‏ ‎(S)-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide;‏ ‏د ضيف
— Y 9 _ (S)-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1 ,5-dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; §-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 -methyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; (S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1 -methyl-6- ox0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 -methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide; (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1 -methyl-6- oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; and 244-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide.
R® (HOCH;CH,O ‏هي‎ R's F ‏هي‎ R' ‏حيث‎ VI ‏يتوافر مركب له الصيغة‎ « Al ‏في نموذج‎
AAR
- .سم هي ‎methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وقد وجد أن مركب الصيغة ‎XT‏ ‏ميل ‎HO‏ ‎F‏ << ‎H‏ ‎N‏ ‎OC‏ ‏| ب 0 ‎XI‏ ‏يمكن أن يتواجد في صورتين متبلرتين؛ يطلق عليهما الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-o0x0-1,6- °‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide and Form 2, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-‏ ‎hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ويمكن تحويل الصورة ) ‎(Y‏ على الصورة ) ‎١‏ ( . يمكن تحليل عينات من صيغ متبلرة محددة من مركب الصيغة ‎XT‏ باستخدام توليفة من تحليل ‎٠‏ حيود الأشعة السينية بالمسحوق والقياس الكالوري الماسح التمييزي كما توضح الأمثلة (6أى 7و وحيث يذكر أن الاختراع الحالي يتعلق بصورة متبلرة من مركب الصيغة ‎XT‏ تزيد درجة التبلر كما تم تحديدها بواسطة بيانات حيود المسحوق في الأشعة السينية بشكل تقليدي عن حوالي ‎Ihe‏
‎Ay \ —‏ _ ‎Se‏ تزيد عن حوالي 780 ؛ ويفضل أن تزيد عن حوالي 7960 والأفضل أن تزيد عن حوالي ‎Jao‏ ‏وفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ تتوافر صورة متبلرة من مركب الصيغة ‎XT‏ في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide °‏ وفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ تتوافر صورة متبلرة من مركب الصيغة ‎XT‏ في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏يكون لمركب الصيغة 1 في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,0- ١‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏نموذج حيود أشعة سينية ذو قمم مميزة على مقياس ؟ ثيتا )0( عند حوالي 59.0 ‎Y.1‏ 1 وفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب الصيغة ‎XT‏ في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide Vo‏ نموذج حيود أشعة سينية ذو قمم مميزة على مقياس ؟ ‎Lad‏ )0( عند حوالي 4.8 و7.5١‏ ‎NATELY‏ ‏ضيف
‎Y Y _—‏ — يكون للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N~(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏نموذج حيود أشعة سينية كما يوضح الشكل ‎)٠١(‏ فيما بعد له قمم مميزة [على مقياس ‎Lab Y‏ © 0 في المواضع الموضحة في الجدول (أ)]. جدول (أ) ‎pT rs‏
‎vy _‏ _— ‎wee‏ ‏يكون لمركب الصيغة ‎XI‏ في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0xo0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏نموذج حيود أشعة سينية ذو قمم مميزة على مقياس ‎Y‏ ثيتا )8( عند حوالي 5.7 ‎AT‏ وفقاً ‎oo‏ لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب الصيغة ‎XT‏ في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏نموذج حيود أشعة سينية ذو قمم مميزة على مقياس ؟ ثيتا )0( عند حوالي ‎Vos AY‏ ‎YY 7٠٠١و YAY‏ ‎٠‏ يكون للصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏نموذج حيود أشعة سينية كما يوضح الشكل ‎)١١(‏ أو ‎(VY)‏ فيما يلي له قمم مميزة [على مقياس 0 ثيتا )0 في المواضع الموضحة في الجدول (ب)] .
- vs — 9) ‏جدول‎
‎Y oo —‏ - كما سبقت الإشارة؛ يمكن أن تظهر كثافات القمم في مخطط الحيود ‎XRPD‏ بعد التنوع حسب ظروف القياس المستخدم. بالتالي؛ في الجدولين (أ) و(ب) وكما يلي التوضيح. لم تذكر الكثافات النسبية عددياً؛ء حيث تم استخدام التعريفات التالية للكثافة: النسبة المئوية للكثافة التعريف النسبية يجا ‎(es‏ ‎es‏ ‏وحيث تشتق الكثافات النسبية من نماذج حيود الأشعة السينية التي تم قياسها باستخدام ‎Gaal‏ ‎o‏ الطولية المتغيرة. وكما سيتضح؛ تم حذف بعض القمم الثانوية الموجودة في نموذج حيود الأشعة السينية في الأشكال ‎٠١(‏ إلى ‎(OF‏ من الجداول (أ) و(ب). يكون لمركب الصيغة ‎XT‏ من الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎١‏ نموذج حيود أشعة سينية كما يوضح الشكل ) ‎Ye‏ ( . يكون لمركب الصيغة ‎XT‏ من الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1 ,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎YY ¢‏
نموذج حيود أشعة سينية كما يوضح الشكل ‎)١١(‏ أو ‎OF)‏ في الفقرات السابقة التي تحدد قمم حيود الأشعة السينية بالمسحوق بالنسبة للصورة المتبلرة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5 -dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎٠‏ يستخدم المصطلح "عند حوالي" في التعبير "....على مقياس ‎Y‏ ثيتا )0( عند حوالي ...." للإشارة إلى أن الوضع الدقيق للقمم (أي قيم الزاوية ‎BEY‏ المذكورة) لا ينبغي فهمها على أنها قيم مطلقة؛ لأنه كما سيدرك المهرة في هذا المجال؛ يمكن أن يتغير الموضع الدقيق للقمم بشكل طفيف من إحدى الآلات إلى ‎isa)‏ ومن عينة ‎AY‏ ى؛ أو كنتيجة لتغييرات طفيفة في ظروف القياس المستخدمة. وقد ذكر ‎Lad‏ في الفقرات السابقة أن للصيغ المتبلرة من : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6- ٠١‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏نماذج حيود أشعة سينية تتطابق "إلى حد كبير" مع مثيلاتها الموضحة في الأشكال من ‎)٠١(‏ أو ‎Leds (VY)‏ قمم بارزة إلى حد كبير (قيم زاوية 7-ثيتا) الموضحة في الجداول (أ) و(ب) على التوالي. وسيفهم أن استخدام مصطلح "إلى حد كبير" في هذا السياق يرمي إلى الإشضسارة إلى ‎١‏ إمكانية تغير قيم الزاوية ‎BEY‏ لنماذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق بشكل طفيف من إحدى الآلات إلى ‎sal‏ ومن عينة ‎AY‏ أو كنتيجة لتغييرات طفيفة في ظروف القياس المستخدمة؛ لذلك لا تعد مواضع القمم الموضحة في الأشكال أو المذكورة في الجداول (أ) و(ب) قيماً مطلقة. وتم الكشف عن عمليات تحضير مركب الصيغة ‎XT‏ في أي الصيغ ‎)١(‏ أو (7) في هذه الوثيقة.
- vv —
في أحد جواتب عملية تحضير مركب الصيغة ‎XI‏ إلى حد كبير في الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏
التي تشتمل على: ‎aaa { °‏ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1 ,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -carboxylic‏ ‎acid (2-vinyloxyethoxy)-amide‏ مع خليط حمضي لمدة كافية لتحويل المركب إلى : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0xo0-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide ve‏ ب) السماح للمادة الناتجة في الخطوة (أ) بالتبلر من محلول مذيب عضوي يحتوي على بذرة الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Ve‏ و ج فصل الصورة :
‎YA —_‏ _ ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏في أحد الجوانب؛ يمكن أن يكون الخليط الحمضي في الخطوة )1( السابقة عضوي أو غير عوضي وفي ‎ila‏ آخرء يمكن إجراء الخطوة (أ) في نظام مذيب ثنائي الأطوار من حمض ‎ethyl acetate — seo‏ . في أحد ‎cil gall‏ يكون المذيب العضوي في الخطوة (ب) هى ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ‏في جانب آخر من عملية إعداد مركب الصيغة ‎XT‏ إلى حد كبير في الصورة: ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ,1 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Vo‏ والتي تشتمل على : أ) تقليب الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏بكمية صغيرة منها في مذيب عضوي؛ و ‎Vo‏ ب فصل الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-‏ ,1 ‎.dihydropyridine-3-carboxamide‏
‎Ya —_‏ _ في أحد ‎ci gall‏ تبلغ كمية مادة الصورة ‎)١(‏ المستخدمة في الخطوة 0 حوالي ‎Lo‏ ‏بالوزن/الوزن. ‏في جانب آخرء يتم إجراء الخطوة )( في ‎ethyl acetate‏ عند درجة حرارة تزيد ‎Sk‏ عن درجة الحرارة المحيطة؛ مثل أن تتراوح من حوالي ‎٠٠0‏ إلى 60 م. ‎oo‏ في جانب آخر ؛ يوفر الاختراع عملية لإعداد مركب له الصيغة ‎XT‏ يتخذ إلى حد كبيرة الصورة: ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏وفقا لعنصر الحماية ‎)١(‏ ؛ والتي تشتمل على: { تلامس : ‎2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic ye‏ ‎acid (2-vinyloxy-ethoxy)-amide‏ مع خليط حمضي لمدة كافية لتحويل المركب إلى : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎١‏ _ب) السماح للمادة من الخطوة (أ) بالتبلر من محلول مذيب عضوي؛ و ج فصل الصورة :
و ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-‏ ,2 ‎.dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏في أحد الجوانب؛ يحتوي المذيب العضوي في الخطوة (ب) على بذرة الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6-‏ ,2 ‎dihydropyridine-3-carboxamide °‏ يمكن أن يكون الخليط الحمضي في الخطوة (أ) عبارة عن حمض عضوي أو غير عضوي ويمكن إجراء الخطوة (أ) في مذيب عضوي مثل ‎THF‏ في أحد الجوانب؛ يمكن اختيار المذيب العضوي في الخطوة (أ) من ‎methyl isobutyl ketone s ethyl acetate‏ « اختيارياً في وجود ‎isohexane‏ . ‎٠‏ يمكن تواجد مركبات معينة من هذا الاختراع في صيغتين صنويتن أو أكثر. يمثل "المركب الصنوي" واحد من اثنين أو أكثر من الأيزوميرات البنائية المتواجدة في التوازن ويتم تحويلها بسهولة من أحد الصور الأيزوميرية إلى أخرى؛ مثل البنيات المتكونة بواسطة حرجة الهيدروجين من موقع إلى ‎AT‏ داخل نفس الجزئ. يمكن أن تتبادل صيغ صنوية ‎tautomers‏ ‏أخرى من المركبات؛ على سبيل ‎(Jbl‏ عن طريق تفاعل المركب مع ‎enolization/de-‏ ‎enolization ٠‏ وما شابه. بناء على ذلك؛ يشتمل الاختراع الحالي على تحضير صيغ صنوية من مركبات هذا الاختراع. يمكن أن تتمتع مركبات هذا الاختراع بواحد أو أكثر من المراكز المتماثلة؛ بذلك يمكن إنتاج هذه المركبات في صورة مزدوجات تجاسم (©)- أو (5)- فردية أو خليط منهما. مع لم تتم الإشارة
‏إلى غير ذلك؛ يقصد بالوصف أو تسمية مركبات معينة في المواصفة أو عناصر الحماية أن‎ ‏؛ راسيمية‎ diastereomers ‏يشتمل على كل من خلائط المتشاكلات الفردية أو مزدوجات التجاسم‎ ‏أو غير راسمية. بالتالي؛ يشتمل هذا الاختراع أيضاً على كل هذه الأيزوميرات؛ مثل الخلائقط‎ ‏من مركبات هذا الاختراع.‎ resolved enantiomers ‏مزدوجة التجاسم والمتشاكلات المتحللة‎ ‏يمكن فصل الخلائط مزدوجة التجاسم إلى مزدوجات تجاسم فردية منها على أساس الفروق‎ ٠
Jad ‏الكيميائية الطبيعية الخاصة بها باستخدام طرق تعرف للمهرة في هذا المجال؛ على سبيل‎ ‏باستخدام كروماتوجراف أو تبلر تجزيئي. يمكن فصل المتشاكلات عن طريق تحويل خليط‎ (alcohol ‏متشاكل إلى خليط مزدوج التجاسم بواسطة التفاعل مع مركب ملائم نشط بصرياً (مثل‎ ‏وتحويل (التحلل المائي) مزدوجات التجاسم الفردية‎ diastereomers ‏وفصل مزدوجات التجاسم‎ ‏إلى المتشاكلات النقية المقابلة. تعرف طرق تحديد الخواص الكيميائية وفصل المتجاسمات جيداً‎ ٠ : ‏في هذا المجال (انظر المناقشة في‎
Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and
Sons, New York, 1992. ‏على تركيبات صيدلانية تحتوي على مركب الاختراع الحالي‎ Lad ‏كما يشتمل هذا الاختراع‎ ‏وطرق لعلاج الاضطرابات الاستشرائية؛ أو نمو الخلايا غير الطبيعي؛ وذلك عن طريق إعطاء‎ ١ ‏مركبات الاختراع الحالي. يمكن تحويل مركبات الاختراع الحالي المحتوية على مجموعات‎ ‎amino‏ أو ‎amido‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎carboxylic‏ حرة إلى عقاقير أولية مقبولة صيدلانياً. يشير "العقار الأولي ‎prodrug‏ إلى مركب يتم تحويله في ظروف فسيولوجية أو من خلال التحلل بالذوبان إلى مركب محدد أو ملح مقبول صيدلانياً منه. تشتمل العقاقير الأولية على
مركبات حيث تكون تتصل الوحدة البنائية للحمض ‎amine‏ ي؛ أو سلسلة بولي ببتيدية من اثنين أو أكثر ‎Jia)‏ انثنين أو ثلاثة أو أربعة) من الوحدات البنائية للحمض ‎amine‏ ي تساهمياً خلال رابطة ‎amide‏ أو إستر بمجموعة ‎amino‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎carboxylic acid‏ الحرة من مركب الاختراع ‎Jad‏ تشتمل الوحدات البنائية للحمض ‎amine‏ ي على سبيل المثال لا الحصر على ‎Yoo‏ حمض أميني تظهر بشكل طبيعي يشار إليها بثلاثة رموز وتشتمل أيضاً على : ‎4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline,‏ ‎beta-alanine, gamma-aminobutyric acid, cirtulline, homocysteine, homoserine, ornithine‏ ‎and methionine sulfone.‏ يتمثل عقار أولي مفضل من هذا الاختراع في مركب الاختراع الحالي المتصل تساهمياً بوحدة ‎٠‏ الفالين البنائية.
وتدخل ‎Lad‏ الأنواع الأخرى من العقاقير الأولية. على سبيل ‎(JB‏ يمكن اشتقاق مجموعات ‎28a carboxyl‏ صورة ‎amides‏ أو ‎alkyl esters‏ كمثال آخر؛ يمكن اشتقاق مركبات هذا الاختراع المشتملة على مجموعات ‎hydroxy‏ حرة في صورة عقاقير أولية عن طريق تحويل مجموعة ‎hydroxy‏ إلى ‎phosphate ester‏ و ‎dimethylaminoacetate 5s hemisuccinates‏ أو ‎phosphoryloxymethyloxycarbonyl ٠٠‏ ¢ كما تم التوضيح في ‎Advanced Drug Delivery‏ ‎LS Reviews, 1996, 19, 115‏ يشتمل الاختراع على عقاقير الكربامات الأولية ‎Carbamate‏ ‏5 من مجموعات ‎amino hydroxy‏ ؛ وعقاقير الكربونات الأولبة ‎carbonate‏ ‎sulfonate esters s prodrugs‏ وإسترات الكبريتات ‎sulfate esters‏ من مجموعات ‎hydroxy‏ . يمثل اشتقاق مجموعات ‎(acyloxy)methyl and (acyloxy)ethyl ethers —S hydroxy‏ حيث
‎A —_‏ _ يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl ester acyl‏ ¢ أو مجموعات تحتوي على استبدال اختياري مثل على سبيل المثال لا الحصر المجموعات الوظيفية من ‎amines ether‏ وحمض ‎carboxyl‏ ‏ي ‎carboxylic acid‏ « أو ‎dus‏ تكون ‎ic gana‏ الرعة هي إستر لحمض أميني كماسبق التوضيح. تم توضيح العقاقير الأولية من هذا النوع في 10 ,39 ,1996 ‎J.
Med.
Chem.,‏ تشستمل م الأمثلة الأكثر تحديداً على استبدال ذرة الهيدروجين ‎hydrogen atom‏ في مجموعة ‎alcohol‏ ‏بمجموعة مثل : ‎(C;-Cg)alkanoyloxymethyl, 1-((C;-Cg)alkanoyloxy)ethyl, 1-methyl-1-((C;-‏ ‎Ce)alkanoyloxy)ethyl, (C;-Cs)alkoxycarbonyloxymethyl, N-(C;-‏ ‎Cg)alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (C;-Cs)alkanoyl, o-amino(C,-Cq)alkanoyl,‏ ‎arylacyl and o-aminoacyl, or a-aminoacyl-a-aminoacyl ١‏ حيث يتم اختيار كل مجموعة ‎o-aminoacyl‏ على حدة من ‎L-amino acids‏ تظهر بشكل طبيعي أو ‎P(OYOH),‏ أو ‎-P(O)O(Ci-Coalkyl),‏ أو ‎glycosyl‏ (الشق الناتج من إزالة مجموعة ‎hydroxy‏ من الصورة ‎hemiacetal‏ من ‎carbohydrate‏ ( . كما يمكن اشتقاق ‎amine‏ ات الحرة في صورة ‎amides‏ أو ‎sulfonamides‏ أو ‎.phosphonamides ١٠‏ على سبيل المثال» يمكن تكوين العقاقير الأولية بواسطة استبدال ذرة الهيدروجين ‎hydrogen atom‏ في مجموعة ‎amine‏ بمجموعة ‎R-carbonyl J—‏ أو ‎RO-‏ ‎carbonyl‏ أو ‎carbonyl "NRR'‏ « حيث تعبر ‎R's R‏ بشكل منفصل عن ‎(C1-Cipalkyl‏ ¢ ‎ (C3-C7)cycloalkyl‏ § تمثل ‎o-aminoacyl R-carbonyl‏ طبيعية أو ‎o-aminoacyl‏ طبيعية
EP
‏أو‎ benzyl ‏أو‎ (CI-C6jalkyl § H ‏هي‎ Y ‏حيث‎ -C(OH)C(O)OY ‏أو‎ co-aminoacyl — carboxy ))01- ‏أو‎ (C1-C6jalkyl ‏وآلا هي‎ alkyl (C1-C4) ‏هي‎ YO Cua -C(OYO)Y1 di-N,N- (C1-C6)alkylaminoalkyl § mono-N- § (CI-C4)alkyl amino ‏أو‎ C6)alkyl : ‏هي أو‎ Y3 5 methyl ‏أو‎ H ‏هي‎ Y2 ‏حيث‎ -C(Y2)Y3 ‏أو‎ ‎mono-N- or di-N,N-(C1-C6)alkylamino, morpholino, piperidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl. ° ‏المذكورة في مجموعات تشتمل على سبيل المثال‎ prodrug ‏يمكن إدخال كل شقوق العقار الأولي‎ . carboxylic acid § amine ‏أو‎ ether ‏وظيفية من‎ Cle gana ‏لا الحصر على‎ ‏يمكن تحديد العقاقير الأولية من مركب الاختراع الحالي باستخدام تقنيات روتينبة تعرف في هذا‎ ‏المجال. تعرف الصور المختلفة من العقاقير الأولية في هذا المجال. على سبيل المثال من‎
Design of Prodrugs, (1) ‏مشتقات العقار الأولي ع0 _المذكور؛ انظر على سبيل المثالء‎ ٠ edited by 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-
A Textbook of Drug ‏(ب)‎ 396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)
Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 7 (©) ¢"Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard ‏.م‎ 113-191 (1991)
H. Bundgaard, et al., (2) ¢‘Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ‏مد‎ ‎(1988); and e) N. Kakeya, et ‏مله‎ (2) ¢Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 ‏حيث تم دمج كل منهم بالتحديد في هذه الوثيقة كمرجع.‎ «Chem. Pharm. Bull, 32: 692 (1984) ‏ونواتج الأيض‎ solvates ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على الذوابات‎ ‏والأملاح المقبولة صيدلانياً من مركبات الاختراع الحالي.‎ metabolites
و4 - يشير مصطلح 'ذوابة' إلى تكتل من الجزيئات مع واحدة او اكثر من جزيئات المذيب. يشير 'ناتج الأيض ‎metabolites‏ " إلى ناتج ‎Jad‏ دوائياً ثم إنتاجه عن طريق الأيض ‎metabolites‏ ‏داخل جسم الكائن ‎all‏ لمركب محدد أو ملحه. يمكن أن تنشأ هذه المركبات على سبيل المثال من الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي أو ‎amide‏ ة أو نزع مجموعة ‎amide‏ أر ‎ester‏ 3 ‎esterification ٠‏ أو نزع ‎ester‏ أو الانشطار الانزيمي وما شابه؛ للمركب الذي تم إعطاؤه. ‎«Jl‏ يشتمل الاختراع على نواتج أيض ‎metabolites‏ من مركبات الاختراع؛ ‎Jie‏ المركبات الناتجة عن عملية تشتمل على تلامس مركب هذا الاختراع مع ثديي لفترة زمنية كافية للحصول على ناتج ‎metabolites Lad‏ 4. بشكل نمطي؛ يتم تحديد نواتج الأيض ‎metabolites‏ عن طريق إعداد ‎add‏ لاصقة مرقمة إشعاعياً ‎٠‏ (مثل ©" أو ‎CH‏ من مركب الاختراع؛ يتم إعطاؤها بالحقن بجرعات يمكن الكشف عنها (تزيد عن ‎١5‏ مجم / كجم) إلى كائنات ‎Jie‏ الجرذان أو الفئران أو الخنزير أو القرود أو الإنسان يعطي وقتاً ‎LAS‏ لحدوث الأيض ‎metabolites‏ (بشكل نمطي حوالي ‎aah Yo‏ إلى ‎Yo‏ ساعة) وفصل نواتج التحول من البول أو الدم أو عينات حيوية أخرى. يتم فصل هذه النواتج بسهولة حيث يتم ترقيمها (يتم فصل آخرين باستخدام أجسام مضادة قادرة على ربط القمم اللاصقة التي ‎ve‏ تبقى في ناتج الأيض). يتم تحديد بنيات ناتج الأيض بأسلوب تقليدي ‎Jie‏ تحليل ,10045 ‎MS,‏ ‎NMR‏ بشكل ‎cole‏ يتم تحليل نواتج الأيض بنفس الطريقة الموضحة في دراسات الأيض ‎metabolites‏ التقليدية المعروفة جيداً للمهرة في هذا المجال. وتفيد نواتج الأيض ‎metabolites‏ ‏طالما لا توجد في جسم الكائن الحي في التحليل التشخيصي للجرعات العلاجية من مركبات الاختراع.
يشير "ملح مقبول صيدلانيا" كما تم استخدامه في هذه الوثيق؛ ما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك إلى الأملاح التي تحتفظ بفعاليتها البيولوجية ولقواعد المركبات المحددة وغير البيولوجية أو تكون غير مقبولة. يمكن أن يحتوي مركب الاختراع على مجموعات وظيفية حمضية أو قاعدية بشكل كاف أو كلاهماء وبالتالي يتفاعل مع أي عدد من القواعد والأحماض العضوية أو غير ‎٠‏ العضوية لتكوين ملح مقبول صيدلائياً. تشتمل أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً على تلك الأملاح المعدة بواسطة تفاعل مركبات الاختراع الحالي مع حمض معدني أو عضوي أو قاعدة غير
: ‏عضوية؛ تشتمل هذه الأملاح على‎ sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, 0150111165, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, Ve formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyn-1,4-dioates, hexyne-1,6- dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, xylenesulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, 7- \o hydroxybutyrates, glycollates, tartrates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, and mandelates. ‏ضرف‎
_— 7 $ _— وحيث يمكن أن يحتوي مركب واحد من الاختراع الحالي على أكثر من شق حمض أو قاعدي؛ يمكن أن يحتوي مركبات الاختراع الحالي على أملاح أحادية أو ثنائية أو ثلاثبة في مركب و ‎Jal‏ ‏في ‎Ala‏ أن يكون المركب المخترع عبارة عن قاعدة؛ يمكن تحضير الملح المقبول صيدلانياً بأية ‎٠‏ طريقة متاحة في المجال ‎Jie‏ معالجة القاعدة الحرارة باستخدام مركب حمض تحديداً حمض غير ‎sata‏ 5( مقثل ‎nitric acid 5 sulfuric acid s hydrobromic acid « hydrochloric acid‏ ‎Wy phosphoric acid s‏ شابه ذلك؛ والأحماض العضوية؛ مثل : ‎acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid,‏ ‎pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid,‏ ‎citric acid or tartaric Ji glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha hydroxy acid Jie ٠‏ ‎acid, an amino acid |‏ مثل ‎benzoic acid or cinnamic acid (Jie aspartic acid or glutamic acid‏ ‎p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid (Jie‏ أو ما شابه. في حالة أن يكون المركب المخترع عبارة عن حمض» يمكن تحضير الملح المقبول صيدلانيا بأية طريقة مناسبة مثل معالجة الحمض الحر بقاعدة عضوية أو غير عضوية. تتمثل الأملاح ‎vo‏ العضوية المفضلة في تلك المتكونة باستخدام فلزات أرضية قلوية مثل ‎sodium s lithium‏ ‎calcium sy barium potassium g‏ . تشتمل الأملاح القاعدية العضوية المفضلة على سبيل المثال على : ءًُ11
‎A —‏ $ _— ‎ammonium, dibenzylammonium, benzylammonium, 2-hydroxyethylammonium, bis(2-‏ ‎hydroxyethyl)ammonium, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine‏ والأملاح المشابهة. يمكن أن تشتمل أملاح أخرى من شقوق حمضية على تلك الأملاح التي تتكون من ‎N-methylglucosamine s quinine s procaine‏ بالإضافة إلى الأملاح المتكونة من أحماض أمينية قاعدية مثل : ‎glycine, ornithine, histidine, phenylglycine, lysine and arginine.‏ تتوافر عمليات لتصنيع مركبات الاختراع ‎Jal‏ كسمات أخرى من الاختراع. يمكن إعداد المركبات المخترعة باستخدام مسالك تفاعل ومخططات تخليق كما تم وصفها أسفله؛ باستخدام التقنيات المتاحة في المجال باستخدام مواد بادئة متاحة بالفعل أو يمكن تخليقها باستخدام الطرق ‎١‏ المعروفة في هذا المجال . تعطي الأشكال ‎)7-١(‏ توضيح لتحضير مركبات الاختراع الحالي. ‎-١‏ يتم توضيح عملية تحضير المركب 97 في شكل ‎.)١(‏ يمكن تحويل ‎hydrazine‏ البديل ‎YA‏ ‏إلى 29 ‎hydrazono propanoate‏ عن طريق إجراء مكون من خطوتين. في الخطوة الأولى؛ يتم تكثيف 28 ‎hydrazine‏ باستخدام ‎ethyl pyruvate‏ تحت ظروف نوع الماء القياسية كأن يتم ذلك ‎٠١‏ في وجود ,11050 في مذيب عضوي ‎chloroform (fw pla‏ أو ‎methylene chloride‏ عند درجات حرارة تقع في النطاق من ‎Lies‏ إلى درجة الحرارة المحيطة. في الخطوة الثانية؛ يتم ‎a‏ عملية أسيلة ‎acylation‏ عن طريق المعالجة باستخدام قاعدة عند درجة حرارة منخفضة في مذيب عضوي ملائم مثل ‎«THF‏ أو ‎(DMF‏ أو ‎dioxane‏ « أو ‎MeCN‏ متبوعة بإضافة ‎Yyye‏
و8 -
‎methyl malonyl chloride‏ . في بعض النماذج؛ تتم ‎hydrazone dallas‏ باستخدام ‎Lil‏ في ‎THF‏ عند درجة حرارة ‎cp sia‏ متبوعة بإضافة ‎methyl malonyl chloride‏ والتدفئة في درجة حرارة الغرفة. يتم ‎١ Hydroxy pyridazinone sas’‏ من ‎propanoate‏ مدممتعايط ‎Y4‏ ‏عن طريق تكوين حلقات تحت ظروف أساسية قوية متبوعة بعملية نزع كربوكسيل
‎hydrazono ‏يمكن إتمام عملية تكوين الحلقات عن طريقة معالجة‎ . decarboxylation ٠ ‏مذيب عضوي ملائم‎ NaH ‏أو‎ (LDA ‏باستخدام قاعدة قوية مثل 011 أو‎ YA propanoate
‎(THF Ji‏ أو ‎MeCN‏ عند درجة حرارة الغرفة. في أحد النماذج؛ يتم إتمام عملية تكوين الحلقات باستخدام ‎(DBU‏ أو ‎MeCN‏ عند درجة حرارة الغرفة. يمكن تنفيذ عملية نزع كربوكسيل ‎decarboxylation‏ لتكوين ‎YY Hydroxy pyridazinone‏ عن طريق تسخين شق
‎methyl ester pyrazinone ٠‏ في مذيب عضوي ملاثم ‎dioxane Jie‏ أو ‎decalin‏ أو خليط ‎decalin/ dioxane‏ ليصل إلى درجات حرارة مرتفعة في وجود 1101 مركز. يمكن تحضير
‎Carboxylic acid‏ 4 من ‎Hydroxy pyridazinone‏ ١؟‏ في عملية مكونة من خطوتين؛ أي؛ كلورة ‎chlorination‏ متبوعة بأكسدة. يمكن تتفيذ خطوة الكلورة ‎chlorination‏ عن طريق المعالجة باستخدام ‎thionyl chloride sl (POCI;‏ « أو ‎oxalyl chloride‏ « أو ‎.PCls‏ في أحد
‎vo‏ النماذج؛ يتم تنفيذ هذا التحول باستخدام ‎POC;‏ صافي عند درجة حرارة مرتفعة (ما يقرب من ‎٠ 7 Ao‏ تلي خطوة الكلورة ‎(Sas ¢ chlorination‏ تحضير ‎Carboxylic acid‏ 54 عن طريق الأكسدة تحت الظروف القياسية متضمناء ولكن ليس قاصرا على؛ ‎KMnO;‏ في الماء؛ 5 ‎Se02‏
‏في مذيب عضوي مثل: ‎dioxane‏ ¢ أى ‎<NaOCI/RuCls « pyridine sl « xylene‏ و0 في ‎HpSO,‏ مائي؛ و,16:000؛ و,000ية11 في الماء. في أحد النماذج؛ يتم تنفيذ هذا التحول
‎pyridazinone ester ‏إلى‎ 4¢ Carboxylic acid ‏باستخدام 11:50-,1:0::0. يمكن تحويل‎ vy.
.م - 8 في إجراء مكون من خطوتين يتضمن أسترة ‎esterification‏ حمض ‎pyridazinone‏ 4 متبوعًا ‎Jeli‏ الإقران التبادلي بسبب ‎(Say . palladium‏ تنفيذ ‎ester‏ ة ‎esterification‏ تحت ظروف التفاعل القياسية متضمنة؛ ولكنها ليست قاصرة علىء ‎HCI‏ مركز في ‎(MeOH‏ أو ‎TMSCI‏ في ‎MeOH‏ أو 21050117 في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎MeOH/ ether‏ + أو ه ‎«THF/MeOH‏ أو ‎.PhMe/MeOH‏ يمكن تحقيق تفاعل الإقران التبادلي بسبب ‎palladium‏ ‏بواسطة الطرق التقليدية متضمنة؛ ولكنها ليست قاصرة على؛ معالجسة ‎chloropyridazinone‏ ‎ester‏ باستخدام ‎aniline‏ ¢ ومحفز ‎palladium catalyst p3—‏ مثل ‎«Pd(OAc),‏ أو (1مم001)0ط؛ أو برطبطاط)وطض أو ‎«Pd,dba;‏ أو رابط فوسفين ‎phosphine ligand‏ ؛ وقاعدة في مذيب عضوي مناسب ‎(THF Jc‏ أو ‎(DMF‏ أو ‎PhMe‏ أو ‎(DME‏ أو ‎MeCN‏ عند درجة ‎٠‏ حرارة عالية. في أحد النماذج؛ يشتمل تفاعل الإقران التبادلي على معالجة ‎ester‏ 4 باستخدام : ‎Pd(OAC),, rac-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1*-binaphthyl and 0:00‏ في ‎toluene‏ عند درجة حرارة من ١7أم‏ إلى ‎٠٠١‏ م. في النماذج الخاصة بالمركب 40 حيث 18 = ‎Br‏ مقبولة؛ يمكن دمج بديل ‎bromine‏ بعد تفاعل الإقران التبادلي. يمكن إتمام عملية ‎Bromination dallas‏ ب ‎bromine‏ باستخدام ‎NBS‏ في مذيب عضوي مناسب مثل ‎DMF‏ « أو ‎MECN‏ ؛ أو نظم مذيب ‎vo‏ مختلطة في درجة حرارة الغرفة. في أحد النماذج؛ يتم تتنفيذ عملية المعالجة ب ‎bromine‏ في ‎.DMF‏ يمكن تحضير ‎Hydroxamate‏ 97 عن طريق معالجة ‎pyridazinone ester‏ باستخدام ‎hydroxylamine‏ مناسب وقاعدة ‎amide base ul‏ مثل: ‎(LDA‏ أر ‎(LiHMDS‏ أر ‎NaHMDS‏ ‏في مذيب عضوي مناسب مثل ‎THF‏ عند درجة حرارة منخفضة. في أحد النماذج؛ تتم إضافة محلول ‎LIHMDS‏ إلى محلول ‎THF # hydroxylamine s 50 pyridazinone ester‏ عند درجة
1ه
صفر م . بعد ذلك؛ تتم تدفئة خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة لإنتاج ‎hydroxamate‏ ‏7. في بعض الحالات؛ يحتوي ‎hydroxylamine‏ المستخدم في تفاعل الإقران على مجموعة وقاية قياسية. في هذه الحالات؛ يمكن إزالة مجموعة الوقاية بواسطة الظروف القياسية المتعارف
عليها في هذا المجال. ض © يبين شكل ‎Adee (VY)‏ تخليق المركبات 95؛ و١٠٠٠‏ و١٠١٠‏ و"١٠.‏ يمكن تحويل ‎hydrazine‏ ‏البديل ‎YA‏ إلى ‎Gas 97 hydrazono malonate‏ لواحد أو اثنين من الإجراءات. في أحد النماذج؛ تكون عملية تكثيف ‎hydrazine‏ البديل ‎YA‏ المتبوعة بعملية أسيلة ‎acylation‏ مفيدة على وجه التحديد للمتناظرات ‎Cus‏ تكون “18 ‎alkyl‏ أو ‎halogen‏ . في هذا النموذج؛ يمكن تكثيف ‎YA hydrazine‏ باستخدام ‎diethyl 2-oxomalonate‏ تحت ظروف نزع الماء القياسية باستخدام ‎٠‏ محبس ‎Dean-Stark‏ في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎benzene‏ أو ‎toluene‏ عند درجات حرارة تقع في النطاق من 80م إلى ‎١7١‏ م. يتم تنفيذ اسيلة باستخدام عامل كيميائي ينتج مجموعة ‎acyl‏ لتوفير ‎9١ hydrazono malonate‏ عن طريق معالجة القاعدة عند درجة حرارة مناسبة في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎(THF‏ أو ‎<DMF‏ أو ‎dioxane‏ « أو ‎MeCN‏ متبوعًا بإضافة العامل الكيميائي الخاصة باسيلة . تعتبر الحالات الخاصة بمثل هذه العوامل ‎Aa)‏ معروفة ‎ve‏ للأشخاص ذوي المهارات في هذا المجال؛ وهي تتضمن؛ ولكنها ليست قاصرة على؛ ‎acid‏ ‎chlorides‏ + و ‎anhydrides‏ لاه + واسترات منشطة. في بعض النماذج؛ تتم معالجة ‎hydrazone‏ باستخدام ‎LiH‏ في ‎THF‏ عند درجة حرارة صفر م متبوعة بإضافة ‎acid chloride‏ والتقليب عند درجة حرارة من 75م إلى ١م‏ لتوفير المركب ‎LAY‏ تتضمن طريقة أخرى لتخليق المركب 7 ‎R® Cua‏ لا تكون ‎halogen‏ أسيلة ‎YA hydrazine acylation‏ باستخدام
- ov -
عامل كيميائي ينتج مجموعة اسيل؛ متبوعًا بعملية تكثيف باستخدام ‎diethyl 2-oxomalonate‏ لتوفير ‎malonate‏ مدصوعوعل0يا 49 وفقا لهذه ‎«day yall‏ يمكن تحويل ‎hydrazine‏ البديل ‎YA‏ إلى ‎hydrazine‏ باستخدام طرق ‎Aud‏ القياسية. في أحد ‎riled‏ يتم تنفيذ هذا التحويل باستخدام ‎acid chloride‏ المناسب في ‎methylene chloride‏ عند درجة حرارة من صفر م إلى درجة
م الحرارة المحيطة. يتم تكثيف ‎hydrazide‏ الذي & الحصول عليه باستخدام ‎diethyl‏ ‎ketomalonate‏ تحت ظروف نزع الماء القياسية باستخدام محبس ‎Dean-Stark‏ في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎benzene‏ أو ‎toluene‏ عند درجات حرارة تقع في النطاق من ‎Av‏ مم إلى
‎YY.‏ م ‎٠‏ يتم تحضير ‎Pyridazinone‏ 49 من ‎hydrazono malonate‏ 997 عن طريق عملية تكوين حلقات تحت الظروف الأساسية لتوفير حمض أو ‎ester‏ وسيط ‎AA‏ متبوعة بعملية كلورة
‎٠‏ «مناقصتما . لتوفير ‎Pyridazinone‏ 549. يمكن إتمام تكوين الحلقات عن طريق معالجة ‎١ hydrazono malonate‏ باستخدام قاعدة ‎amide base aul‏ مثل: ‎(LiHMDS‏ أرى ‎«<NaHMDS‏ ‏أو ‎(KHMDS‏ أو ‎LDA‏ في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎THF‏ أو ‎ether‏ عند درجة حرارة منخفضة. في أحد النماذج؛ يتم إتمام تكوين الحلقات باستخدام ‎LiHMDS‏ في ‎THF‏ عند درجة حرارة منخفضة (من -78 إلى -0 4 ‎ofp‏ متبوعة بالمعالجة باستخدام ‎HO‏ مركز لإنتاج مشتق
‎.9A 8-80 (a ether Vo‏ في نموذج ‎Al‏ يتم الحصول على مشتق الحمض (11- 04 548 عن طريق عملية تصبن لاستر ‎Pyridazinone‏ 98 في موضعه. عند اكتمال تكوين الحلقات؛ يتم إخماد خليط التفاعل باستخدام الماء عند درجات حرارة منخفضة (من ‎YAS‏ إلى ‎fom‏ أم)؛ ثم تدفئته ليصل إلى درجة الحرارة المحيطة عن طريق التقليب متبوعًا بالأكسدة. بعد ذلك؛ يتم تحضير ‎Pyridazinone‏ 545 من حمض أو ‎pyridazinone ester‏ 6 عن طريق المعالجة
‎Y.‏ بواسطة ‎POCI;‏ أو ‎thionyl chloride‏ « أو ‎oxalyl chloride‏ « أو ‎PCs‏ أحد النماذج؛ يتم
- ov —
تنفيذ هذا التحول باستخدام ‎POC]‏ صافي عند درجة حرارة مرتفعة (ما يقرب من 45 م).عندما تكون ‎R®‏ ليست © فإنه يمكن تحويل حمض ‎(R=H) 49 Pyridazinone‏ إلى ‎Pyridazinone‏ ‎.٠١‏ يتم تنفيذ عملية دمج شق ‎aniline‏ عن طريق تفاعل تهم5 في ‎cule‏ عضوي مناسب ‎THF : fa‏ باستخدام قاعدة أمين مثل: ‎«NaHMDS J (LiHMDS 4 (LDA‏ أو ‎KHMDS‏ عند م درجات حرارة مناسبة (من ‎a VAS‏ إلى درجة حرارة الغرفة). في أحد النماذج؛ تتم إضافة ‎aniline]‏ إلى ‎(LDA‏ أو ‎LIHMDS‏ في ‎THF‏ عند درجة حرارة منخفضة (من ‎Yom‏ إلى ‎Arm‏ ‏»( . بعد ذلك؛ تتم إضافة حمض ‎(R=H) 54 Pyridazinone‏ وتتم تدفئة خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة لإنتاج ‎(Say V+) Carboxylic acid‏ بعد ذلك تحضير ‎Hydroxamates‏ ‎٠١١ amides s 41‏ من الحمض ‎٠١١‏ باستخدام عامل إقران كيميائي قياسي مثل؛ ولكن الأمر
‎٠‏ - ليس قاصرا على؛ ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ehtylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 1-‏ ‎hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethyl hydrochloride (HOBt), or benzotriazol-1 -yl-‏ ‎oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP),‏ ‎amine‏ المناسب أو ‎hydroxylamine‏ في مذيب عضوي ملاثم مثل ‎DMF‏ مأو ‎J «THF‏ م ‎methylene chloride‏ . في بعض الحالات؛ يحتوي ‎Je hydroxylamine § amine‏ مجموعة وقاية قياسية. في هذه ‎cla‏ يمكن إزالة مجموعة الوقاية بواسطة الظروف القياسية المتعارف عليها في هذا المجال. بطريقة أخرى؛ يمكن تحويل ‎(R = Et) 59 pyridazinone ester‏ إلى ‎hydroxamate‏ 476 من خلال ‎٠٠١ pyridazinone ester‏ بواسطة الطرق القياسية المبينة في شكل ‎.)١(‏ عندما تكون ‎Br = R®‏ أو 1 مقبولة؛ فإنه يمكن دمج ‎halogen‏ المرغوب فيه باستخدام ‎YYy¢‏
دوهن أو 1115 في مذيب عضوي مناسب أو نظام مذيب مختلط مثل: ‎(DMF‏ أو ‎(THF-MeOH‏ ‏أو ‎ACOH-THF‏ في وجود محفز حمض مناسب.
في شكل ‎oY)‏ يتم استخدام عملية تخليق المركبات 4١٠٠؛‏ و١٠٠1‏ و١١ ‎Cua‏ يُستخدم : ‎2,6-dichloronicotinic acid‏ كمادة بادئة. يتم تحويل ‎٠١١ nicotinic acid‏ إلى ‎mono chloro‏ م ‎+f acid‏ عن طريق ؟ عياري من ‎NaOH‏ مائي متبوعًا بالإجراء الموضح في البراءة الأمريكية رقم 2874977©. يمكن ‎ASH‏ ؛ ‎٠١‏ لتوفير ‎Veo‏ باستخدام ظروف الألكلة القاعدية القياسية التي تشتمل على ‎alkyl halides‏ ¢ مع اثنين من مكافئات ‎alkyl halide‏ الملائم وقاعدة للحصول على خليط من ‎٠١١ N-alkyl pyridone ester‏ وإيزومر نطاقي من ‎regioisomeric O-alkyl pyridine‏ ‎ester‏ ¢ اللذين يتم فصلهما بسهولة باستخدام عمود كروماتوجراف. تتضمن هذه الظروف؛ ولكنها ‎٠‏ ليست قاصرة على» ‎KoCO;‏ في ‎acetone‏ أو ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة أو ‎NaH‏ في ‎THF‏ عند درجة الحرارة المحيطة أو درجة حرارة مرتفعة؛ ثم إضافة ‎alkyl‏ ‎halide‏ . في نماذج معينة؛ يتم تنفيذ هذه الألكلة باستخدام ‎LiH‏ في ‎DMF‏ عند صفر ‎cp‏ متبوعًا بإضافة ‎alkyl bromide‏ أو ‎alkyl iodide‏ والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. يتم تنفيذ معالجة ‎٠١# pyridone ester‏ ب ‎bromine‏ باستخدام إما ‎acetic acids Br,‏ 5 في مذيب عضوي مناسب مثل ‎DMF‏ في نماذج بعيتهاء تتم إضافة ‎NBS‏ إلى محلول ‎pyridone ester‏ ‎٠‏ في ‎DME‏ للحصول على ‎.٠٠١١‏ يتم تنفيذ عملية تحويل ‎٠١١ bromide‏ إلى مركب ‎٠١١‏ ‏باستخدام ظروف إقران تبادلي بسبب ‎.Pd‏ عندما "1 = ‎alkenyl‏ أو ‎calkynyl‏ فإنه يمكن تنفيذ الاختزال بشكل إضافي باستخدام عامل اختزال مناسب لتوفير بدائل ‎alkyl‏ عند “18. بشكل عام؛ يمكن تحقيق هذا التفاعل الكيميائي باستخدام مجموعة متنوعة من محفزات ‎Pd‏ والروابط؛ مع أو
— 00 -— دون إضافة قاعدة؛ في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎(DMF‏ أو ‎PhMe‏ أو ‎<DME‏ أو ‎«THF‏ أو 1:07 عند درجة حرارة مرتفعة. يعتمد شريك الإقران على طبيعة *»8. فعلى سبيل المثال؛ إذا كان ‎ON = R®‏ مقبولاًء يكون شريك الإقران هو 20)010(2. يمكن إجراء هذا التفاعل باستخدام ‎DMF 3 dppf s Pdydbas‏ عند ‎١7١‏ م. يتم توثيق عمليات الإقران التبادلي بسبب ‎palladium‏ ‏بشكل جيد فيما سبق نشره في هذا المجال وتكون متعارف عليها بشكل تام بالنسبة لذوي الخبرة في هذا المجال. يتم تنفيذ عملية دمج شق ‎aniline‏ 40 بديل لتوفير ‎Yo A‏ بواسطة التفاعل ‎SnAr‏ ‏يمكن تنفيذ ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎THF‏ باستخدام قاعدة أميد ‎amide base‏ مثل: ‎(LDA‏ أو ‎(LIHMDS‏ أو ‎<NaHMDS‏ أو ‎KHMDS‏ عند درجات حرارة ملائمة (من -8/لام إلى درجة حرارة الغرفة). في نماذج معينة؛ تتم إضافة ‎aniline‏ إلى ‎LDA‏ أو 1111005 في ‎THF‏ ‏عند درجة حرارة منخفضة (من ‎٠0<-‏ إلى ‎Av=‏ م( ‎٠‏ ). بعد ذلك؛ تتم إضافة الع000تترم ‎٠٠١٠#‏ ‏وتقليب الخليط عند درجة حرارة منخفضة للحصول على ‎.٠١8 ester‏ بعد ذلك؛ يتم تحضير ‎٠١١ Carboxylic acid‏ باستخدام ‎sb‏ التصبن القياسية مثل: ‎LiOH‏ أو 3 في نظم مذيب مائي/(عضوي مختلط. يمكن تحضير ‎١١١ amides VY+ hydroxamate‏ عن طريق استخدام إجراءات الإقران القياسية متضمنة؛ ولكنها ليست قاصرة ‎(EDCI «le‏ أو :1103 أو ‎amine PyBOP ١٠‏ أو ‎hydroxylamine‏ الملائم في مذيبات عضوية مناسبة مثل: ‎DMF‏ أو ‎methylene chloride § THF‏ . في نماذج معينة؛ يتم تتفيذ عملية إقران باستخدام ‎HOB‏ ‏و2101 في ‎DMF‏ في بعض الحالات؛ يتضمن ‎amine‏ أو ‎hydroxylamine‏ المستخدم في تفاعل الإقران مجموعة حماية قياسية. في هذه الحالات؛ يمكن إزالة مجموعة الوقاية بواسطة الظروف
القياسية المتعارف عليها في هذا المجال.
1ن -
يعرض شكل )£( مخطط تفاعل بديل لعملية تخليق المركبات ‎٠٠84‏ و١٠٠1‏ و١١1.‏ يكون هذا المسلك مفيدًا على وجه التحديد بالنسبة للنظائر حيث لا تكون ”8 مساوية ل ‎Me‏ أو ‎(Et‏ يمكن
أن يتم تحويل ‎٠١١ nicotinic acid‏ إلى ‎١١ N-alkyl pyridone methyl ester‏ متبوعًا بإجراء يتكون من سبع خطوات»؛ حيث يتم تحويل ‎Yi ٠١١ 2,6-dichloro-nicotinic acid‏ إلى ‎methoxy‏
‎pyridine acid ٠‏ ¢ الذي تتم أسترته للحصول على ‎methyl ester‏ ونزع الحماية منه بعد ذلك للحصول على ‎.١١" mono chloro ester‏ في نماذج معينة؛ يتم تنفيذ التحويل إلى ‎methoxy‏
‎pyridine acid‏ عن طريق إضافة ‎potassium t-butoxide‏ إلى محلول الحمض ‎٠١‏ في ‎MeOH‏ ؛ بعد ذلك؛ يتم تسخين هذا الخليط للارتجاع لمدة عدة أيام. يمكن تنفيذ عملية أسترة للحصول على ‎methyl ester‏ تحت الظروف القياسية؛ التي تتضمن؛ ولكنها ليست قاصرة على؛
‎٠‏ أسترة ‎«(MeOH, H,SOy) Fisher‏ أو ‎TMSCI‏ في ‎(MeOH‏ أو ‎TMSCHN,‏ في مذيبات عضوية ملائمة مثل ‎.PhMe/MeOH‏ بعد ‎«lly‏ يمكن نزع ‎methyl‏ من ‎methoxy pyridine‏ بواسطة الظروف القياسية التي تتضمن؛ ولكنها ليست قاصرة على؛ ‎HCI‏ عند درجة حرارة ‎Aad ya‏ ‎PTsOH‏ في ‎acetic acid‏ عند درجة حرارة مرتفعة و:113 مائي في ‎MeOH‏ عند درجة حرارة مرتفعة. يفضل تنفيذ عملية نزع ‎methyl‏ _للحصول على ‎١١١ pyridone‏ عن طريق معالجة
‎Av ‏عند درجة حرارة مرتفعة (من‎ acetic acid ‏مائي في‎ HBr ‏باستخدام‎ methoxy pyridine ٠٠ ‏بواسطة ظروف الألكلة القاعدية القياسية التي‎ ١١١ ‏م). يمكن تنفيذ عملية ألكلة ل‎ ١7١ ‏إلى‎ ‎N- ‏ملائم وقاعدة للحصول على خليط من‎ alkyl halide ‏مع مكافئ‎ ¢ alkyl halides ‏تشتمل على‎ ‏الذي يتم فصله‎ ¢ N-alkyl pyridone ester ‏وإيزومر نطاقي من‎ ١١١ alkyl pyridone ester ‏بسهولة باستخدام عمود كروماتوجراف. تتضمن هذه الظروف؛ ولكنها ليست قاصسرة علىء‎ ‏في‎ NaH ‏عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة أو‎ DMF ‏أو‎ acetone ‏في‎ KoCO5
لان -
‎THF‏ عند درجة الحرارة المحيطة أو درجة حرارة مرتفعة؛ ثم إضافة ‎alkyl halide‏ . في نماذج معينة؛ يتم تنفيذ هذه الألكلة باستخدام ‎LiH‏ في ‎DMF‏ عند صفر ‎cp‏ متبوعًا بإضافة ‎alkyl‏ ‎bromide‏ أو ‎alkyl iodide‏ وتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. يتم تنفيذ معالجة ‎pyridone ester‏
‎bromine ٠١‏ باستخدام إما ‎acetic acids Br,‏ أو 5 في مذيب عضوي مناسب مثل
‎DMF ©‏ في نماذج بعينهاء تتم إضافة ‎(J) NBS‏ محلول ‎١١ pyridone ester‏ في ‎DMF‏ ‏للحصول على ‎.١٠١4‏ يتم تنفيذ عملية تحويل ‎١١4 bromide‏ إلى مركب 110 باستخدام ظروف إقران تبادلي بسبب ‎palladium‏ . عندما ‎alkenyl = R®‏ أو ‎calkynyl‏ فإنه يمكن تنفيذ الاختزال بشكل إضافي باستخدام عامل اختزال مناسب لتوفير بدائل ‎alkyl‏ عند 1. بشكل عام؛ يمكن تحقيق هذا التفاعل الكيميائي باستخدام مجموعة متنوعة من محفزات ‎Pd‏ والروابطء مع أو دون
‎٠‏ إضافة قاعدة؛ في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎(DMF‏ أو ‎PhMe‏ أو ‎(DME‏ أو ‎THF‏ أو 11:07 عند درجة حرارة مرتفعة. يعتمد شريك الإقران على طبيعة *8. يتم توثيق عمليات الإقران التبادلي بسبب ‎Pl‏ بشكل جيد فيما سبق نشره في هذا المجال وتكون متعارف عليها بالنسبة لذوي الخبرة في هذا المجال. يتم تنفيذ عملية دمج شق ‎aniline‏ به بديل مناسب لتوفير
‎٠‏ بواسطة التفاعل «هم8. يمكن تنفيذ ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل: ‎THF‏ باستخدام
‏م قاعدة أميد ‎amide base‏ مثل: ‎(LDA‏ أر ‎(LiHMDS‏ أو ‎<NaHMDS‏ أو ‎KHMDS‏ عند درجات حرارة ملائمة (من -78أم إلى درجة حرارة الغرفة). في نماذج معينة؛ تتم إضافة ‎aniline‏ إلى ‎LDA‏ أو 1112005 في ‎THF‏ عند درجة حرارة منخفضة (من ‎Yom‏ إلى -80 م). ). بعد ذلك؛
‏تتم إضافة ‎١١١ pyridone‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة منخفضة للحصول على ‎ester‏
‏. بعد ذلك؛ يتم تحويل ‎١١"‏ إلى ‎٠١١ Carboxylic acid‏ إضافة إلى ‎٠١١ hydroxamate‏
‎١٠١ hydroxamate ‏تحضير‎ (Say ‏كما هو مبين في شكل (؟) . بطريقة أخرى؛‎ ١١١ amides Y.
- oA -
مباشرة من ‎١١١ methyl ester‏ في ‎Gude‏ عضوي مناسب مثل: ‎THF‏ باستخدام ‎hydroxylamine‏ ‏وقاعدة أمين ملاثئمين ‎LDA, LIHMDS, NaHMDS, KHMDS (Jie‏ عند درجات حرارة ملائمة ‎JJ» VAS)‏ درجة حرارة الغرفة). في نماذج معينة؛ تتم إضافة ‎LIHMDS‏ إلى محلول من ‎ester‏ ‎hydroxylamine 11‏ .في في ‎THF‏ عند صفر م . تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة للحصول على ‎.٠١١ hydroxamate‏ في بعض ‎AB‏ يحتوي ‎amine‏ أو ‎hydroxylamine‏ 8 تفاعل الاقتران على مجموعة حماية قياسية. في هذه الحالات؛ يمكن إزالة
مجموعة الحماية بالظروف القياسية المعروفة في المجال. يوضح الشكل )0( مخطط تفاعل لتخليق مركبات 1194 170 ‎YY‏ حيث يتم استخدام ‎N-‏ ‎١١١ alkyl pyridone methyl ester‏ كمادة بادئة. يمكن تكون المركب ‎١١١7‏ عن طريق إدخال ‎٠‏ شق ‎aniline‏ ;4 استبدال بواسطة تفاعل 818م5. يمكن تنفيذ ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل ‎THF‏ باستخدام قاعدة اميد ‎amide base‏ مثل ‎LDA, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS‏ عند درجات حرارة ملائمة ‎a VAS)‏ إلى درجة حرارة الغرفة). في نماذج معينة؛ تتم إضافة ‎aniline‏ ‏إلى ‎LDA‏ أو 11127005 في ‎THF‏ عند درجة حرارة منخفضة ‎7١<-(‏ إلى -80 م). ثم تتم إضافة ‎١١١ pyridone‏ ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة منخفضة لإنتاج ‎VY ester‏ يمكن تنفيذ ‎١‏ ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل ‎THF‏ باستخدام قاعدة اميد ‎amide base‏ مثل ‎LDA,‏ ‎LiHMDS, NaHMDS, KHMDS‏ عند درجات حرارة ملائمة (-8/م إلى درجة حرارة الغرفة). يمكن كلورة ‎chlorination‏ ال ‎١١١7 pyridone‏ للحصسول على ‎١١8‏ باستخدام الظروف القياسية مثل ‎NCS‏ في مذيب عضوي مناسب. مثل ‎DMF‏ يمكن تحويل ‎١١8‏ إلى
وه - ‎1١4 carboxylic acid‏ بالإضافة إلى ‎١١١ amides ٠١١ hydroxamate‏ كما تم الوصف بالنسبة للأشكال ؟ و4. يوضح الشكل ) ( مخطط تفاعل لتخليق مركبات 174 ‎NY‏ يمكن ‎Jae)‏ -4 ‎١ Fluoropyridazinone‏ من ‎١77 4-chloropyridazinone‏ عن طريق معالجة ‎KF‏ أو ‎HF‏ مع ‎٠‏ أو دون قاعدة مثل ‎EGN‏ أو ‎MesN‏ في مذيبات عضوية مناسبة مثل ‎CH3CN, THF, DMF,‏ ‎.NMP, DMSO‏ في أحد النماذج؛ يمكن عمل هذا التحول باستخدام 157 في ‎DMSO‏ عند درجة حرارة مرتفعة (مثل ‎٠٠6١‏ »( . يمكن تحويل ‎١١7 Pyridazinone ester‏ (حيث ‎(R=Et‏ إلى ‎Pyridazinone‏ 174؛ حيث يمكن إدخال شق ‎aniline‏ بواسطة تفاعل ‎Say .SnAr‏ إجراء ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل ‎DMF, EtOH, iPrOH, 011:01 , THF‏ باستخدام قاعدة مثل ‎NasCOs ٠‏ :12:00 1101100 :100 عند درجة حرارة تتراوح من ‎AY‏ إلى ‎16١‏ م. في أحد النماذج؛ تتم إضافة ‎aniline‏ وو08:00 إلى محلول ‎V YY Bromination‏ في ‎DMF‏ ويتم تسخين خليط التفاعل إلى ‎Av‏ م. بشكل بديل؛ ‎(Say‏ تحويل حمض ‎(R = H) ١١3 Bromination‏ إلى ‎YYo Pyridazinone‏ بالطرق القياسية مثل تلك الموضحة في الشكل ‎.)١(‏ يمكن تحويل ‎١4 Bromination‏ أى ‎١76‏ إلى ‎hydroxamates‏ أو ‎LS amides‏ يوضح الشكل ‎١(‏ أو ‎AY‏ ‎١‏ يوضح الشكل (7) مخطط تفاعل لتخليق مركبات ‎OT OYE OTA‏ حيث يتم استخدام ‎١١١7 methyl pyridone ester‏ كمادة بادئة. يمكن معالجسة ‎brominews ١١١ pyridone ester‏ باستخدام إما :3 ‎acetic acids‏ أو ‎NBS‏ في مذيب عضوي مناسب ‎.DMF Jie‏ يفضل إضافة إلى محلول ‎١١١ pyridone ester‏ في ‎DMF‏ للحصول على ‎(Say NYT‏ تحويل ‎bromide‏ ‏1 إلى مركب ‎١١١7‏ حيث 18 هي م«درن_باستخدام ظروف اقتران متشابك باستخدام ‎Pd‏
ل بشكل عام ‎٠‏ يمكن تحقيق هذه الكيمياء باستخدام مجموعة واسعة من محفزات ‎Pd catalysts‏ والروابط» مع أو دون إضافة قاعدة؛ في مذيب عضوي مناسب ‎DMF, PhMe, DME, THF, Jie‏ ‎«CH;CN, NMP‏ عند درجة حرارة مرتفعة. يفضلء إجراء هذا التفاعل باستخدام ‎Zn(CN);‏ و ‎DMF 4 dppf Pdydbas‏ عند ‎١7١‏ م. يمكن تحويل ‎١77‏ إلى ‎AYA carboxylic acid‏ © بالإضافة إلى ‎١7١ amides ١١ hydroxamate‏ كما توضح الأشكال “ و4. في الشكل ‎oA)‏ يتم توضيح تخليق مركبات الصيغة ‎١7‏ حيث 9 = 11 أو © حيث يتم استخدام ‎2,6-dichloro-nicotinic acid‏ أو ‎2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid‏ كمادة بادئة. يفيد هذا المسلك تحديداً بالنسبة للنظائر حيث 187 هي ‎Me‏ يتم تحويل ‎٠١ nicotinic acid‏ إلى حمض كلورو أحادي ١؛١‏ عن طريق ارتجاع ¥ عياري من ‎NaOH‏ مائي باتباع الإجراء الموضح في ‎os‏ البراءة الأمريكية 31874977 - ‎AYY‏ 1 يمكن ألكلة ‎١6١‏ باستخدام ظروف الألكلة القاعدية القياسية التي تشتمل على ‎«alkyl halides‏ مع اثنين من مكافئات ‎alkyl halide‏ الملائم وقاعدة للحصول على خليط من ‎N-alkyl pyridone ester‏ وإيزومر نطاقي من ‎N-alkyl pyridone ester‏ الذي يتم فصله بسهولة باستخدام عمود كروماتوجراف. تشتمل هذه الظروف على سبيل المثال لا الحصر على ,16:00 في ‎acetone‏ أو ‎DMF‏ درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة ‎ve‏ أو ‎THE NaH‏ عند درجة الحرارة المحيطة أو درجة حرارة مرتفعة ثم إضافة ‎alkyl halide‏ يفضل عمل هذه الألكلة باستخدام 1:17 في ‎DMF‏ عند صفر م؛ تليه إضافة ‎alkyl bromide‏ أو ‎alkyl iodide‏ والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. يتم إدخال شق ‎aniline‏ الذي يحتوي على استبدال بشكل ملائم لتوفير ‎VEY‏ باستخدام تفاعل ‎SAR‏ يمكن تنفيذ ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل ‎THF‏ باستخدام قاعدة ‎amide base > wl‏ مثل ‎LDA, LiHMDS, NaHMDS,‏
- +١
895 عند درجات حرارة ملائمة ‎VAS)‏ م إلى درجة حرارة الغرفة). في نماذج معينة؛ تتم إضافة ‎aniline‏ إلى ‎LDA‏ أو ‎LIHMDS‏ في ‎THE‏ درجة حرارة منخفضة ‎Y=‏ إلى ‎(pA‏ ثم تتم إضافة ‎pyridone‏ ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة منخفضة لإنتاج ‎VEY ester‏ ثم يمكن إعداد ‎Carboxylic acid‏ ؛ ‎١‏ باستخدام ظروف تكوين صابونين قياسية مل ‎LIOH‏ أو ‎NaOH ٠‏ في نظم مذيب مائية/,عضوية مختلطة. يمكن ‎amide 5 ١٠58 hydroxamate sas’‏ 7 باستخدام إجراءات الاقتران القياسية؛ التي تشضتمل على سبيل المثال لا الحصسر على ‎HOBt, PyBOP‏ ,20©1 وأمين ملائم أو ‎hydroxylamine‏ في مذيبات عضوية مناسبة ‎Jie‏ ‎methylene chloride § DMF, THF‏ . يفضل عمل اقتران باستخدام ‎HOB‏ و5001 في ‎DMF‏ ‏في بعض الأمثلة؛ يحتوي ‎amine‏ أو ‎hydroxylamine‏ 8 تفاعل الاقتران على مجموعة حماية
‎٠‏ قياسية. في هذه الحالات؛ يمكن إزالة مجموعة الحماية بالظروف القياسية المعروفة في المجال. في الشكل (4)؛ يتم توضيح طريقة تخليق بديلة لمركبات الصيغة ‎V‏ حيث "18 - 11 أو ‎oF‏ حيث يتم استخدام ‎2,6-dichloro-nicotinic acid‏ أو ‎2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid‏ كمادة بادئة. يتم تحويل ‎٠١ nicotinic acid‏ إلى ‎١45 pyridone alkyl-N—J methyl ester‏ يليها إجراء يتكون من خمس خطوات؛ حيث يتم تحويل هذا الحمض ‎yf‏ إلى ‎methoxy pyridine acid‏ « ‎vo‏ الذي تتم استرته للحصول ‎VEY mono chloro ester‏ يفضل إجراء هذا التحول عن طريق إضافة ‎potassium t-butoxide‏ إلى محلول حمض ‎VE‏ في ‎MeOH‏ ثم يتم تسخين هذا الخليط إلى الارتجاع لعدة أيام. يمكن عمل أسترة للحصول على ‎methyl ester‏ في الظروف القياسية؛ التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على استرة فيشر ‎(MeOH, HpS0s)‏ 11150 في ‎MeOH‏ أو ‎TMSCHN,‏ في مذيبات عضوية ملائمة مثل ‎(Se) .PhMe/MeOH‏ نزع ‎methyl‏
‎ay —‏ - من ‎methoxy pyridine‏ بالظروف القياسية التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على ‎HCI‏ ‏عند درجات حرارة مرتفعة؛ و015011 في ‎acetic acid‏ عند درجة حرارة مرتفعة ‎HBr‏ ماني في 146011 عند درجة حرارة مرتفعة. يفضل نزع ‎methyl‏ للحصول على ‎VEY pyridone‏ عن طريق معالجة ‎methoxy pyridine‏ باستخدام ‎Jl HBr‏ عند درجات حرارة مرتفعة ‎Av)‏ إلى ‎١١١ ٠‏ م). يمكن عمل ألكلة لمركب ‎VEY‏ لتوفير ‎V EA‏ بواسطة ظروف الألكلة القاعدية القياسية التي تشتمل على ‎alkyl halides‏ ¢ مع مكافئ ‎alkyl halide‏ ملائم وقاعدة للحصول على خليط من ‎N-alkyl pyridone ester‏ وإيزومر نطاقي من ‎N-alkyl pyridone ester‏ « الذي يتم ‎al ad‏ بسهولة باستخدام عمود كروماتوجراف. تشتمل هذه الظروف على سبيل المثال لا الحصر على ‎KoCO;‏ في ‎acetone‏ أو ‎DMF‏ في درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة أو ‎NaH‏ في ‎THF ٠‏ عند درجة الحرارة المحيطة أو درجة حرارة مرتفعة ثم إضافة ‎alkyl halide‏ . يفضل عمل هذه الألكلة باستخدام ‎Lil‏ في ‎DMF‏ عند صفر ‎cp‏ تليه إضافة ‎alkyl bromide‏ أو ‎alkyl‏ ‎jodide‏ والتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. يتم إدخال شق ‎aniline‏ الذي يحتوي على استبدال بشكل ملائم لتوفير ‎VEY‏ باستخدام تفاعل 5,18. يمكن تنفيذ ذلك في مذيب عضوي مناسب مثل ‎THF‏ باستخدام قاعدة اميد ‎amide base‏ مقثل ‎LDA, LIHMDS, NaHMDS, KHMDS‏ عند ‎ve‏ درجات حرارة ملائمة ‎p VAS)‏ إلى درجة حرارة الغرفة). في نماذج معينة؛ تتم إضافة ‎aniline‏ ‏إلى ‎LDA‏ أو 11113005 في ‎THF‏ عند درجة حرارة منخفضة ‎Yo)‏ إلى -80 م). ثم تتم إضافة ‎pyridone‏ _ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة منخفضة لإنتاج ‎.٠49 ester‏ يمكن إعداد ‎١18 hydroxamate‏ مباشرة من ‎١149 methyl ester‏ في ‎ule‏ عضوي مناسب مثل ‎THF‏ ‏باستخدام ‎hydroxylamine‏ وقاعدة اميد ‎amide base‏ مثل ‎LDA, LIHMDS, NaHMDS,‏ ‎KHMDS ©‏ عند درجات حرارة ملائمة ‎VAS)‏ م إلى درجة حرارة الغرفة). يفضل إضافة محلول
Coy ‏عند صفرام. ثم تتم‎ THF 2 hydroxylamine s £4 methyl ester ‏إلى محلول‎ 95 1 £0 ‏المطلوبة‎ hydroxamate ‏للحصول على‎ 48 all ‏تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ ‏في تفاعل الاقتران على مجموعة حماية قياسية. في هذه‎ hydroxylamine ‏بعض الأمثلة؛ يحتوي‎ ‏الحالات؛ يمكن إزالة مجموعة الحماية بالظروف القياسية المعروفة في المجال.‎ mammals Spa Al ‏لعلاج الاضطراب الاستشرائي في‎ dana ‏كما يتعلق الاختراع بتركيبة‎ ٠ ‏تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار‎ ‏أولي أو هيدرات منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. في أحد النماذج؛ تستخدم التركيبة‎ ‏الصيدلانية المذكورة لعلاج السرطان مثل سرطان الدماغ والرئة والخلايا الحرشفية والمثانة‎ ‏والمعدة والبنكرياس والثدي والرأس والعنق والكلوي والكلية والمبيض والبروستاتا والقولون‎
‎colon)‏ ي المستقيم والمريئي والخصية والمتعلق بالنساء والدرقية. في نموذج آخر؛ تستخدم التركيبة الصيدلانية المذكورة لعلاج الاضطرابات الاستشرائية المفرطة غير ‎Alla pull‏ مثل فرط التنسج الحميد في البشرة (الصدفية) وعودة التضيق والبروستاتا (تضخم البروستاتا الحميد ‎-((BPH)‏ ‏كما يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية لعلاج التهاب البنكرياس وامراض الكلى (مثل التهاب ‎ve‏ كبيبات الكلى الاستشرائي وأمراض الكلى الناتجة عن السكر) أو علاج الألم في الثدييات ‎٠‏ حيث تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي أو هيدرات منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
ده - كما يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلائية للوقاية من استزراع خلية أرومية في كائن ثديي تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولسي أو هيدرات منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبة صيدلانية لعلاج أمراض تتعلق بتكون الأوعية أو تولد الأوعية 0 في كائن ثديي تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي أو هيدرات منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. في أحد النموذج؛ يتم اختيار التركيبة الصيدلانية المذكورة لعلاج مرض من مجموعة تتكون من ورم تولد أوعية أو مرض التهابي مزمن أو حالة التهابية أخرى مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو التصلب العصيدي أو مرض التهاب الأمعاء أو امراض البشرة مثل الصدفية والإكزيما وتصلب الجلد ‎٠‏ والسكر واعتلال الكلية السكري واعتلال الكلية الناتج عن الابتسار والتحلل الجزيئي المتعلق بالسن والورم ‎Sle sll‏ وورم الدبق والورم الميلاني وساركوما ‎Kaposi‏ وسرطان المبيض والثدي
والرئة والبنكرياس والبروستاتا والقولون وسرطان البشرة. كما يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج اضطراب استشرائي في كائن ثديي تشتمل على إعطاؤه كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ملح مقبول صيدلانياً منه ‎ve‏ أو ‎Jie‏ أولي أو هيدرات منه؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. في أحد النماذج؛ تتعلق الطريقة المذكورة بعلاج السرطان مثل سرطان الدماغ والرئة والخلايا الحرشفية والمثانة والمعدة والبنكرياس والثدي والرأس والعنق والكلوي والكلية والمبيض والبروستاتا والقولوني المستقيم والمريئي والخصية والمتعلق بالنساء والدرقية. في نموذج آخر؛ تتعلق الطريقة المذكورة بعلاج فر
— مج 1" — الاضطرابات الاستشرائية المفرطة غير السرطانية مثل فرط التتسج الحميد في البشرة (الصدفية) وعودة التضيق والبروستاتا (تضخم البروستاتا الحميد ‎(BPH)‏ ‏كما يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج لعلاج الاضطراب الاستشرائي في القدييات ‎mammals‏ ‏تشتمل على إعطاؤه كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي أو هيدرات منه؛ في توليفة مع عامل مضاد للورم يتم اختياره من مجموعة تتكون من مثبطات تفتل وعوامل ألكلة ومضادات نواتج الأيض ‎metabolites‏ ومضادات حيوية مقحمة ومثبطات عامل النمو ومثبطات دورة الخلية ومثبطات إنزيم ومثبطات إنزيم التوبو أيزوميراز ومعدلات الاستجابة الحيوية ومضادات هرمونية ومثبطات تولد الأوعية ومضادات هرمون ‎J‏ لأندروجين .
‎٠‏ كما يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج التهاب البنكرياس وأمراض الكلى في الثدييات ‎Cua‏ تشتمل على إعطاؤه كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار
‏أولي أو هيدرات منه. كما يتعلق الاختراع بطريقة للوقاية من استزراع خلية أرومية في كائن ثديي تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلائياً منه أو عقار أولي أو
‎١‏ هيدر ات منه.
‏كما يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج أمراض تتعلق بتكون الأوعية أو تولد الأوعية في كائن ثدبي تشتمل على إعطاؤه كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي أو هيدرات منه. في أحد النموذج. يتم اختيار التركيبة الصيدلانية المذكورة لعلاج رف
0 مرض من مجموعة تتكون من ورم تولد أوعية أو مرض التهابي مزمن أو حالة التهابية أخرى ‎Jie‏ التهاب المفاصل الروماتويدي أو التصلب العصيدي أو مرض التهاب الأمعاء أو امراض البشرة ‎Jie‏ الصدفية والإكزيما وتصلب الجلد والسكر واعتلال الكلية السكري واعتلال الكلية الناتج عن الابتسار وتحلل الجزيئي المتعلق بالسن والورم الوعائي وورم الدبق والورم الميلاني ه وساركوما ‎Kaposi‏ وسرطان المبيض والثدي والرئة والبنكرياس والبروستاتا والقولون ‎colon‏ ‏وسرطان البشرة.
كما يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية لعلاج مرض أو حالة تتعلق بمرض التهابي أو مرض مناعة ذاتية أو اضطرابات عظام مدمر أو اضطراب استشراء أو مرض معدي أو مرض فيروسي أو مرض تليفي أو مرض انحلال عصبي في ثديي؛ حيث تشتمل التركيبة على كمية ‎٠‏ فعالة ‎Ladle‏ من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي أو هيدرات منه؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً منه. تشتمل أمثلة الأمراض السابقة و/أو الحالات على التهاب المفاصل الروماتويدي أو التصلب العصيدي أو مرض التهاب الأمعاء أو أمراض البشرة ‎he‏ الصدفية والإكزيما وتصلب الجلد ‎Sally‏ ومضاعفات السكر واعتلال الكلية السكري واعتلال الكلية الناتج عن الابتسار والتحلل الجزيئي المتعلق بالسن والورم الوعائي والمرض ‎vo‏ _الرثوي المسد المزمن وتليف الرئة مجهول السبب والاستجابات التحساسية مثل الربو والتهاب الأنف التحساسي والتهاب الجلد الوراثي والمرض الكلوي والفشل الكلوي ومرض الكلية متعددة الكيسات ومتلازمة الشريان التاجي الحادة وفشل القلب الاحتقاني والتهاب المفاصل العظمي
والورم الليفي العصبي ورفض العضو المزروع والدنف والألم.
كما يتوافر ‎Lad‏ مركب الاختراع الحالي لاستخدامه كدواء في علاج الأمراض والحالات الموضحة عاليه في الحيوانات ذات الدم الحارء يفضل ‎GIS‏ ثديي؛ والأفضل إنسان؛ يعاني من هذا الاضطراب. كما يتوافر استخدام مركب الاختراع الحالي في تحضير دواء لعلاج الأمراض والحالات التي تم توضيحها عاليه في الحيوانات ذات الدم ‎lad)‏ يفضل كائن ثديي؛ والأفضل 0 إنسان؛ يعاني من هذا الاضطراب.
تشتمل المرضى التي يمكن علاجها بمركبات الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي أو هيدرات منهاء وفقاً لطرق هذا الاختراع؛ على المرضى الذين يعانون من الصدفية أو عودة التضيق أو تصلب الجلد أو ‎BPH‏ أو سرطان الرئة أو سرطان العظام أو ‎CMML‏ أو سرطان البنكرياس أو سرطان البشرة أو سرطان الرأس والعنق أو الورم الميلاني الجلدي أو في باطن العين أو سرطان الرحم أو المبيض ‎ovary‏ أو المستقيم أو منطقة الشرج أو المعدة أو القولون ‎colon‏ أو الثدي أو الخصية أو النسائي ‎Jie)‏ ساركوما الرحم أو سرطانة قنوات فالوب أو سرطانة بطانة الرحم أو العنق أو المهبل أو الفرج)؛ ومرض ‎(Hodgkin‏ أو سرطان المرئ أو سرطان الأمعاء الدقيقة ونظام الغدد الصماء ‎Ji)‏ سرطان الدرقية والدريقات أو الغدد الأدرينالية)؛ وساركوما الأنسجة الرخوة وسرطان الإحليل أو سرطان القضيب أو سرطان ‎١‏ _البروستاتا أو سرطان الدم المزمن أو الحاد؛ء أو الأورام الصلبة في الأطفال أو الأورام الليمفاوية أو سرطان المثانة أو الكلية أو الحالب ‎Bi)‏ سرطانة الخلايا الكلوية أو سرطانة حوض الكلية)؛ أو أورام الجهاز العصبي المركزي (مثل ورم ليمفي في الجهاز العصبي المركزي الأولي؛
وأورام المحور النخاعي أو ورم النخاع لجذع الدماغ أو الورم الغدي النخامي).
م -
كما يتعلق هذا الاختراع بتركيبة صيدلانية لتثبيط نمو الخلية غير الطبيعي في كائن ثديي تشتمل على كمية من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو ذواباته أو عقاقير أولية منه؛ في توليفة مع كمية من علاج كيميائي» حيث تصبح كميات المركب أو الملح أو الذواب أو العقار الأولي ‎prodrug‏ و العلاج الكيميائي فعالة معاً لتثبيط نمو الخلية غير الطبيعي. وتعرف م العديد من العلاجات الكيميائية ‎Ws‏ في هذا المجال. في بعض النماذج؛ يتم اختيار العلاج الكيميائي من مجموعة تتكون من مثبطات التفتل وعوامل ألكلة ومضادات نواتج ‎pa)‏ ‎metabolites‏ ومضادات حيوية مقحمة ومثبطات عامل النمو ومثبطات دورة الخلية ومثبطات إنزيم ومثبطات إنزيم التوبو أيزوميراز ومعدلات الاستجابة الحيوية ومضادات هرمونية
ومثبطات تولد الأوعية ومضادات هرمون الأندروجين. كما يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتثبيط نمو الخلية غير الطبيعي في كائن ثديي أو علاج اضطراب مفرط الاستشراء؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء هذا الكائن الثديي كمية من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎aie‏ أو ذواباته أو عقاقير أولية منه؛ في توليفة مع علاج بالإشعاع؛ ‎Cua‏ تدخل كميات المركبء أو الملح أو الذواب أو العقاقير الأولية؛ في توليفة مع علاج بالإشعاع؛ فعال في تثبيط نمو الخلية غير الطبيعي أو علاج الاضطراب الاستشرائي ‎ve‏ _المفرط في كائن ثديي. تعرف تقنيات إعطاء العلاج الإشعاعي في المجال؛ ويمكن استخدامها في التوليفة العلاجية الموضحة في هذه الوثيقة. يمكن تحديد إعطاء مركب الاختراع في هذه التوليفة
كما تصف هذه الوثيقة.
يعتقد أن مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تجعل الخلايا غير الطبيعية أكثر حساسية للعلاج بالإشعاع لإغراض قتل و/أو تثبيط نمو هذه الخلايا. بالتالي؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً
— 4 a — بطريقة لجعل الخلايا غير الطبيعية أكثر حساسية في كائن ثديي للعلاج بالإشعاع؛ تشتمل عل , إعطاء هذا الكائن كمية من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو ذواباته أر عقاقير أولية منه؛ تكون فعالة في جعل الخلايا غير الطبيعية حساسة للعلاج بالإشعاع. يمكن تحديد كمية مركب الاختراع أو الملح أو الذواب في هذه الطريقة وفقاً لوسائل التأكد من الكميات م الفعالة من هذه المركبات الموضحة في هذه الوثيقة. كما يتعلق هذا الاختراع بطريقة أو تركيبة صيدلانية لتثبيط نمو الخلية غير الطبيعي في ‎FS‏ ثديي؛ تشتمل على كمية من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو ذواباته أو عقاقير أولية منه؛ أو مشتق مرقم بالنظائر المشعة منه؛ وكمية من واحدة أو أكثر من المواد التي" يتم اختيارها من العوامل المضادة لتولد الأوعية ومثبطات تحول الإشارة والعوامل المضادة ‎Vo‏ للاستشراء . يمكن استخدام العوامل المضادة لتولد الأوعية, ‎J‏ مثبطات ‎MMP-2‏ (إنزيم ‎matrix‏
COX-I ‏ومثبطات‎ «(matrix-metalloproteinase) MMP-9 ‏ومثبطات‎ « (Y metalloproteinase (إتزيم 1 ‎(cyclooxygenase‏ بالاشتراك مع مركب الاختراع الحالي أو التركيبات الصيدلانية الموضحة في هذه الوثيقة. تشتمل أمثلة ‎ol dae‏ 007217 المفيدة على ‎CELEBREX™‏ ‎valdecoxib s «(alecoxib) ٠٠‏ . وتشتمل أمثلة مشبطات إنزيم ‎matrix metalloproteinase‏ المفيدة على تلك الموضحة في طلبات البراءات الاوروبية : 6١٠٠و‏ تلمتخله و ‎ToT ET ATIVAN‏ و ‎AYIVAA‏ و 4856م و الطلبات الدولية :
ءا - 7 /تحى ‎AA/ TOV 5 AAJ VTAY 5 4T/TVOAY‏ و ملفئ حر علخ ا/غة و ‎AA/FTVIA‏ ىتحف ارخ 5 4 الاف 44/1 و ‎١‏ م/حة و ‎99/0YAAL‏ و لاتتة ارح و 4/0/1975 . حيث تم دمجها بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع. وتتمثل مثبطات ‎MMP-2‏ و ‎MMP-9‏ المفضلة في © تلك التي تتمتع بالقليل من النشاط المثبط ‎MMP-1‏ أو لا يكون لها نشاط. والأفضل أن تتمثل في تلك التي تثبط ‎MMP-2‏ و/أو 1000-9 بشكل انتقائي بالنسبة لإنزيمات ‎matrix‏ ‎metalloproteinase‏ الأخرى ‎MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, J)‏ ‎.MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13)‏ يتم استخدام تعييرات "نمو خلية غير طبيعي" و"اضطراب استشرائي" بشكل تبادلي في هذا ‎oy.‏ الطلب. تشير عبارة "نمو خلية غير طبيعي" كما تم استخدامها في هذه الوثيقة وما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك؛ إلى نمو خلية يعتمد على آليات منظمة طبيعية (مثل فقد تثبيط التلامس). يشتمل ذلك؛ على سبيل المثال» على النمو غير الطبيعي من: ‎)١(‏ الخلايا الورمية (الأورام) التي تستشري عن طريق التعبير الوراثي عن إنزيم ‎Jasddl tyrosine kinase‏ أو التعبير الوراثي المفرط عن ‎Vo‏ مستقبل إنزيم ‎(Y) ¢ tyrosine kinase‏ خلايا حميدة وخبيثة من أمراض استشرائية أخرى حيث يحدث تنشيط لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ ¢ )¥( أية أورام تستشري بواسطة مستقبل إنزيم ‎tyrosine‏ ‎a (€) ¢ kinase‏ أورام تستشري بواسطة تنشيط إنزيم ‎serine/theroine kinase‏ ¢ (*) خلايا حميدة وخبيثة من أمراض استشرائية أخرى حيث يحدث تنشيط لإنزيم ‎.serine/theroine kinase‏
0 يشير مصطلح "علاج”؛ كما يتم استخدامه في هذه الوثيقة وما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك؛ إلى عكس أو تخفيف أو تثبيط تطورء أو منع حدوث اضطراب أو حالة ينطبق عليها هذا المصطلح؛ أو واحد أو أكثر من أعراض هذا الاضطراب أو الحالة. يشير مصطلح 'معالجة"؛ كما يتم استخدامه في هذه الوثيقة وما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك؛ إلى تأثير العلاج كما تم تحديد "علا" م عاليه. تتغير كمية عامل معين التي ستطابق مع هذه الكمية حسب عوامل مثل المركبات المحددة والحالة المرضية وشدتها وهوية ‎Jie)‏ الوزن) الكائن الثديي الذي يحتاج إلى العلاج؛ ولكن يمكن تحديدها بواسطة شخص ماهر في المجال. يشير مصطلح 'علاج” إلى تسكين الحالة المرضية في كائن ثديي؛ ‎(gla) Jie‏ مصاب؛ على الأقل ‎(ise‏ بنشاط ‎MEK‏ ويشتمل على سبيل المثال لا ‎٠‏ الحصر على الوقاية من ظهور الحالة المرضية في كائن ثديي؛ خاصة عندما يكون هذا الكائن عرضة مسبقاً لهذه الحالة المرضية ولكن لم يتم تشخيصه على أنه مصاب بها بعد؛ وتعديل و/أو تثبيط الحالة المرضية؛ و/أو تخفيفها. لاستخدام مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً أو عقار أولي منه؛ في العلاج الدوائي ‎Ji)‏ العلاج الوقائي) لثدييات تشتمل على الإنسان؛ تتم صياغته بشكل طبيعي وفقاً للطرق ‎١‏ الصيدلانية القياسية في صورة تركيبة صيدلانية. وفقاً لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلائية تشتمل على مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو عقار أولي منه؛ كما سبق التحديد بالاشتراك مع مخفف أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. لتحضير التركيبات الصيدلانية وفقاً لأحد نماذج الاختراع؛ يتم خلط مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو ذواب أو ناتج أيض ‎metabolites‏ أو عقار أولي منه (بمفرده أو رف
EV
‏بالاشتراك مع عامل علاجي) تماماً مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً وفقاً لتقنيات تكوين المركبات‎ ‏كبيرة من‎ Ae pana ‏الصيدلانية التقليدية؛ وذلك لإنتاج جرعة. يمكن أن تأخذ المادة الحاملة‎ ‏الصور وفقاً لصورة المستحضر المطلوب إعطاؤه؛ مثل أن يقدم عن طريق الفم أو بالحقن.‎ ‏تشتمل أمثلة المواد الحاملة المناسبة على أي وكل المذيبات؛ وأوساط التشتيت والمواد المساعدة‎ ‏والتغليفات والعوامل المضادة للبكتيريا والفطريات وعوامل مساوية للتوتر ومؤخرة للامتصاص‎ 6 ‏والمحليات والمثبتات (لتعزيز التخزين طويل المدى) ومستحلبات وعوامل رابطة وعوامل مغلظة‎ ‏وأملاح ومواد حافظة ومذيبات وأوساط تشتيت وتغليفات والعوامل المضادة للبكتيريا والفطريات‎ ‏وعوامل مساوية للتوتر ومؤخرة للامتصاص وعوامل مكسبة للنكهة ومواد متفرقة مثل المحاليل‎ ‏المنظمة والمواد الماصة التي تلزم لإعداد تركيبة صيدلانية محددة. يعرف استخدام هذه الأوساط‎ ‏والعوامل مع مواد نشطة صيدلانياً جيداً في هذا المجال. باستثناء عدم توافق أي وسط أو عامل‎ ٠ ‏تقليدي مع مركب الاختراع الحالي؛ يقترح استخدامه في التركيبات والمستحضرات العلاجية. كما‎ ‏يمكن إدخال مكونات فعالة مكملة في التركيبات والمستحضرات كما سبق الوصف في هذه‎ ‏الوثيقة.‎ ‏يمكن أن تتخذ تركيبات الاختراع صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم (مثل أقراص أو‎ ‏أقراص للمص أو كبسولات صلبة أو لينة أو معلقات مائية أو زيتية أو مستحلبات أو مساحيق‎ ‏للتشتيت أو حبوب أو شراب أو إكسيرات)؛ أو للاستخدام الموضعي (مثل الكريمات أو‎ A ‏المراهم أو الجلات أو المحاليل المائية أو الزيتية أو المعلقات)؛ أو للإعطاء بالاستتشاق (مثل‎ ‏المساحيق الدقيقة أو الأيروسولات السائلة)؛ أو للإعطاء عن طريق النفخ (مثل المساحيق الدقيقة)‎ ‏أو للإعطاء عن طريق غير القناة الهضمية (مثل المحاليل المائية أو الزيتية المعقمة للإعطاء‎
- سجن كجرعة في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل أو تحاميل تعطى في المستقيم). على سبيل المثال» ‎(Sa‏ أن تحتوي التركيبات التي تستخدم عن طريق الفم على واحد أو أكثر من عوامل إكساب اللون و/أو التحلية و/أو إكساب النكهة و/أو عوامل الحفظ.
تشتمل السواغات المقبولة صيدلانياً المناسبة لصياغة الأقراص على المخففات الخاملة مثل ‎calcium phosphate 3 sodium carbonates lactose ٠‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو عوامل تكوين الحبيبات وتفتيت ‎Jie‏ نشا الذرة ‎algenic acid‏ ¢ والعوامل الرابطة مثل النشا؛ والعوامل ‎al‏ )48 مثل ‎magnesium stearate‏ أو ‎stearic acid‏ التلك؛ والعوامل الحافظة مثل ‎ethyl‏ ‎propyl p-hydroxybenzoate‏ وعوامل مضادة للأكسدة ‎ascorbic acid Jie‏ . يمكن أن تكون صيغ الأقراص غير مغلفة أو مغلفة إما لتعديل تفتتها أو الامتصاص التالي للمكون الفعال داخل ‎٠‏ القناة المعدية المعوية؛ أو لتحسين ثباتها و/أو ‎ola sedan‏ في كلتا الحالتين؛ باستخدام عوامل
التغليف التقليدية والإجراءات المعروفة جيداً في هذا المجال. يمكن أن تتخذ تركيبات الاستخدام عن طريق الفم صورة كبسولات جيلاتينية صلبة حيث يتم خلط المكون الفعال بها مع مخفف صلب خامل؛ مقثل ‎calcium carbonate‏ أو ‎calcium‏ ‎phosphate‏ أو الكاولين؛ أو كبسولات جيلاتينية لينة حيث يتم خلط المكون الفعال بها مع الماء
أو زيت مثل زيت جوز الهند أو بارافين سائل ‎liquid paraffin‏ أو زيت زيتون.
بشكل عام؛ تشتمل المعلقات المائية على المكون الفعال في صورة مسحوق دقيق بالاشتراك مع واحد أو ‎ASI‏ من عوامل التعليق؛ مقل ‎sodium carboxymethylcellulose‏ أو ‎methylcellulose‏ ‏أو ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ أو الجينات ‎sodium‏ أو ‎polyvinyl-pyrrolidone‏ أو صمغ القتاد أو صمغ السنط؛ أو عوامل التشتيت أو الترطيب ‎lecithin Jie‏ أو نواتج تكثيف ‎alkylene‏
— غلا - ‎oxide‏ مع أحماض دهنية (مثل ‎«(polyoxethylene stearate‏ أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع سلسلة طويلة من ‎aliphatic alcohols‏ « مثل ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ » أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع إسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من أحماض دهنية ‎hexitol s‏ مقل ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ » أو نواتج تكثيف مثل ‎ethylene oxide‏ مع إسترات م جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من أحماض دهنية 5 ‎hexitol anhydrides‏ مثل ‎polyoxyethylene‏ ‎sorbitol monooleate‏ يمكن أن تحتوي المعلقات المائية على واحدة أو أكثر من المواد الحافظة (مثل ‎٠ ( ascorbic acid‏ وعوامل مكسبة للون والنكهة و/أو عوامل تحلية (مثل ‎sucrose‏ أو ‎saccharine‏ أر ‎(aspartame‏ ‏يمكن صياغة المعلقات الزيتية عن طريق تعليق المكون الفعال في زيت نباتي (مثل زيت الفول ‎٠‏ السوداني أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند) أو في زيت معدني (مثل البارافين السائل). كما يمكن أن تحتوي المعلقات الزيتية على عامل تغليظ مثل شمع العسل أو البارافينات الصلبة أو ‎cetyl alcohol‏ . يمكن إضافة عوامل تحلية ‎Jie‏ تلك الموضحة ‎calle‏ ‏وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضير سائغ يقدم عن طريق الفم. يمكن حفظ هذه التركيبات عن طريق إضافة مضادات أكسدة ‎ascorbic acid Jie‏ . ‎vo‏ تحتوي المساحيق القابلة للتشتيت والحبوب المناسبة لتحضير المعلق المائي عن طريق إضافة الماء على المكون الفعال بالاشتراك مع عامل تشتيت أو ترطيب وعامل تعليق وواحدة أو أكثر من المواد الحافظة. تتمثل عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق المناسبة في تلك ِ المذكورة بالفعل عاليه. كما يمكن تواجد سواغات أخرى ‎Jie‏ عوامل التحلية وإكساب النكهة واللون. ًَ"
~ Vo -
يمكن أن تتخذ التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع صورة مستحلب زيت في ماء. يمكن أن يكون الطور الزيتي عبارة عن زيت نباتي؛ ‎Jie‏ زيت الزيتون أو الفول السوداني؛ أو زيت معدني مثل البارافينات السائلة أو خليط من أي مما سبق. تتمثل عوامل الاستحلاب المناسبة؛ على سبيل ‎JB‏ في الصمغ الذي يظهر بشكل طبيعي مثل صمغ السنط أو ‎ol‏ ‎Al phosphatides s ©‏ تظهر طبيعياً ‎Jie‏ فول الصويا ‎«lecithin‏ وإستر أو إبسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من أحماض دهنية مثل ‎hexitol anhydrides‏ (مقثل ‎sorbitan‏ ‎monooleate‏ ) ونواتج تكثيف استرات الجزئية المذكورة مع ‎Je ethylene oxide‏ ‎.polyoxyethylene sorbitan monooleate‏ يمكن أن تحتوي المستحلبات على عوامل تحلية
وإكساب نكهة وعوامل حفظ.
‎٠‏ .كما يمكن أن تتخذ التركيبات الصيدلانية صورة محاليل مائية أو زيتية معقمة قابلة للحقن؛ التّي يمكن صياغتها وفقاً للإجراءات المعروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشضتيت أو الترطيب الملائمة وعوامل التعليق؛ التي سبق ذكرها عاليه. يمكن أن يكون مستحضر معقم قابل للحقن عبارة عن محلول معقم قابل للحقن أو معلق في مخفف أو مذيب غير سام يمكن ‎in‏ ‏مثل محلول ‎.1,3-butanediol‏
‎١‏ يمكن صياغة الشراب والإكسيرات باستخدام عوامل تحلية ‎propylene glycol s glycerol Jie‏ و ‎aspartame s sorbitol‏ أو ‎sucrose‏ ¢ ويمكن أن تحتوي على ملينات ومواد حافظة وعوامل إكساب نكهة و/أو لون. يمكن تحضير صيغ تحاميل عن طريق خلط المكون الفعال مع سواغ مناسب غير مسبب للتهيج؛ يكون في الحالة الصلبة عند درجات الحرارة العادية؛ ولكنه يتخذ الصورة السائلة في درجة
حرارة المستقيم وبذلك سينصهر في المستقيم لإطلاق العقار. تشتمل السواغات ‎dubia)‏ على سبيل المثال» على زبدة الكاكار 5 ‎-polyethylene glycols‏ يمكن الحصول على الصيغ الموضعية مثل الكريمات والمراهم والجلات والمحاليل المائية أو الزيتية أو المعلقات بشكل عامل عن طريق صياغة المكون الفعال مع سواغ أو مخفف تقليدي © مقبول موضعياً باستخدام الإجراءات التقليدية المعروفة جيداً في المجال. يمكن أن تتخذ التركيبات التي تقدم بالنفخ صورة مسحوق دقيق يحتوي على جسيمات لها متوسط قطر يبلغ ‎3١‏ ميكرومتر أو أقل على سبيل المثال؛ ويشتمل المسحوق ذاته على المكون الفعال بمفرده أو مخفف بواحدة أو أكثر المواد الحاملة المقبولة فسيولوجياً ‎Jactose Jie‏ ثم يتم احتجاز مسحوق النفخ بشكل تقليدي في كبسولة تتضمن من ‎١‏ إلى 56 مجم من المكون الفعال ‎٠‏ الاستخدامها مع أداة استنشاق تعمل بمحرك؛ مثل تلك المستخدمة لنفخ عامل ‎sodium‏ ‎cromoglycate‏ المعروف. يمكن أن تتخذ التركيبات التي تقدم بالاستنشاق صورة أيروسول مضغوط تقليدي موضوع لتشتيت المكون الفعال إما في صورة إيروسول يحتوي على مادة صلبة دقائقية أو قطرات سائلة. يمكن استخدام دافعات الأيروسول التقليدية مثل الهيدروكربونات المعالجة بالفلور المتطايرة أو ‎ve‏ _الهيدروكربونات وتوضع أداة الأيروسول بشكل تقليدي لتشتيت كمية محددة من المكون الفعال. لمزيد من المعلومات عن ‎gall‏ انظر : ‎Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch;‏ ‎Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.‏ الذي تم دمجه تحديداً في هذه الوثيقة كمرجع.
VV
‏ستتغير بالضرورة كمية مركب هذا الاختراع التي تتحد مع واحد أو أكثر من السواغات لإنتاج‎ ‏ومعدل‎ Adal ‏صورة جرعة فردية حسب المرض المراد علاجه؛ وشدة الاضطراب أو‎ ‏الإعطاء ؛ ووضع المركب وتصرف الطبيب المعالج. مع ذلك؛ تتراوح الجرعة الفعالة من حوالي‎ / ‏مجم / كجم‎ ١ ‏مجم / كجم من وزن الجسم يومياء يفضل من حوالي‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ 0 ‏مجم / كجم / يومياً؛ في صورة جرعة فردية أو مقسمة. بالنسبة لشخص‎ TO ‏يومياً إلى حوالي‎ ٠ ‏إلى 1.45 جم/يومياً؛ يفضل من‎ ١٠١7 ‏ينبغي أن تتراوح الجرعة من حوالي‎ aS 7١ ‏يزن‎ ‏جم/يومياً. في بعض الأمثلة؛ يمكن أن تكون مستويات الجرعة‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ١05 ‏حوالي‎ ‏التي تقل عن الحد الأدنى للحدود المذكورة سابقاً ملائمة أكثرء بينما في حالات أخرى يتم‎ ‏استخدام جرعات كبيرة دون التسبب في آثار جانبية ضارة؛ شريطة أن يتم تقسيم هذه الجرعات‎ ‎٠‏ الكبيرة أولاً إلى جرعات صغيرة متعددة للإعطاء على مدار اليوم. للمزيد من المعلومات عن مسالك الإعطاء ونظم الجرعات؛ أنظر: ‎Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch;
Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 ‏الذي تم دمج محتواه في هذه الوثيقة كمرجع.‎ ‎ge ١‏ الطبيعي أن يتغير حجم الجرعة لأغراض | علاجية أو وقائية من مركب الاختراع الحالي وفقاً لطبيعة وشدة الحالات؛ عمر وجنس الحيوان أو المرض ومسلك الإعطاء؛ وفقاً للمبادئ الطبية المعروفة جيدا.
يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع بمفردها أو في توليفة مع عقاقير وعلاجات أخرى مستخدمة لعلاج حالات مرضية تستفيد من تثبيط ‎MEK‏ يمكن أن ‎Ja‏ هذه المعالجة؛ بالإضافة إلى مركبات الاختراع» على جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو كيميائي. يمكن ان يشتمل هذا العلاج الكيميائي على واحد أو أكثر من الفئات التالية من عوامل مضادة للورم: ‎(V) oo‏ عقاقير مضادة للتكاثر/ لنمو الأورام الحديثة وتوليفات منهاء كما تستخدم في المداواة الطبية للسرطان مثل عوامل ألكلة (على سبيل المثال : ‎cisplatin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan,‏ ‎chlorambucil, busulphan, temozolamide and nitrosoureas‏ ومضادات الأيض ‎gemcitabine (Jie) anti-metabolites‏ ومضادات ‎Ju antifolatesc¥ sb‏ : ‎٠‏ مركبات ‎Jie fluoropyrimidines‏ : ‎and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinside, hydroxyurea‏ 11عة5-1101010117 أو أحد مضادات الأيض ‎Al anti-metabolites‏ يكشف عنها طلب البراءة الأوروبي رقم 7 !؟؟ مث : ‎N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-‏ ‎thenoyl)-L-glutamic acid); Vo‏ ومضادات حيوية مضادة للأورام مثل مركبات :
— 7 8 _ anthracyclines like adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin vinca alkaloids ‏مثل أشباه قلويات فينكا‎ antimitotic agents ‏مضادة للانقسام الفتيلي‎ Jol so ‏؛ ومثبطات إنزيم‎ vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids ‏مثل‎ ‎: ‏على سبيل المثال‎ topoisomerase | ٠ epipodophyliotoxins like eptoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and campothecin. : ‏على سبيل المثال‎ antiestrogens Jie ‏عوامل تسبب سكون الخلايا‎ )7( ‏ومقللات مستقبلات‎ tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene : Jie antiandrogens ‏ومضادات لهرمون الأندروجين‎ ) fulvestratrant ‏(مثل‎ estrogen ٠ bicalutamide, flutamide, nilutamide, cyproxerone acetate and Casodex™ (4° -cyano-3- (4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3’-(trifluoromethyl)propionanilide)),
LHRH antagonists or LHRH agonists ‏وهرمونات البروجسترون‎ goserelin, leuporelin and buserelin ‏على سبيل المثال‎ : ‏مثل‎ aromatase ‏)؛ ومثبطات إنزيم‎ megestrol acetate ‏(مثل‎ progestogens ‏مد‎ ‏مثل‎ So-reductase ‏؛ ومثبطات إنزيم‎ asanastrozole, letrozole, vorazole and exemestane ¢ finasteride
‎A. =‏ - ‎Jal so )7(‏ تثبيط غزو الخلايا السرطانية ‎c-Src kinase family‏ (على سبيل المثال مثبطات إنزيم ‎metalloproteinase‏ مثل ‎marimastat‏ ومتشبطات مستقبل منشط إنزيم ‎urokinase‏ ‎¢(Heparanase ‏لإنزيم‎ alias ‏أو جسم‎ plasminogne
Jala) ‏مثبطات وظيفة عامل النمو (على سبيل المثال تشمل هذه المثبطات الأجسام المضادة‎ (£) erbb-2 ‏الجسم المضاد ل‎ trastumuzab لثم( ‏النموء وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو‎ ٠ ‏المسمى [6225]؛ وأي من الأجسام‎ erbb-2 ‏المضاد ل‎ cetuximab s [Herceptin ™] ‏المسمى‎ ‎Stern et al. Critical ‏المضادة لعامل نمو أو مستقبل عامل النمو التي تم الكشف عنها بواسطة‎ ‏تشتمل هذه المغطات على‎ (Reviews in Oncology/Haematology, 2005, vol.54, 0011-29( tyrosine ‏مثبطات عائلة عامل نمو البشرة لعائلة إنزيم‎ Ji) « tyrosine kinase ‏مثبطات إنزيم‎ ‎: ‏عفقصتا مثل‎ ٠ ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine ‎(gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyt)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), ‏ومثبتات عائلة عامل نمو الخلية الكبديةء‎ lapatinib Jie tyrosine kinase erbB2 ‏و مثقبطات‎ vo serine/threonine ‏الأماتينيب ومثبطات إنزيمات‎ Jie ‏ومثبطات عامل النمو المشتق من الصفائح‎ ‏مثل‎ farnesyl transferase ‏إنزيم‎ adie ‏مثل‎ Ras/Raf ‏مثبطات إرسال إشارة‎ Jia) kinases ‏ومثبطات إرسال الإشارة في الخلية عن طريق مثبطات إنزيمات‎ «(BAY 43-9006) sorafenib ‏عامل نمو الخلية الكبدية ومثبطات المجموعة‎ Alle ‏؛ ومثبطات‎ AKT kinases l/s MEK
‎A \ —_‏ _ ‎c‏ ومثبطات إنزيم ‎abl kinase‏ ومثبطات مستقبل 161 لإنزيم ‎kinase‏ (عامل نمو يشبه الإنسولين) ومثبطات طليعة إنزيم ‎kinase‏ (مثل ‎AZD1152, 011739358, 772-680, 111118054, R763,‏ ‎(MP235, 110529, VX-528 AND AX39459‏ ومثبطات إنزيم ‎kinase‏ التي تعتمد على ‎cyclin‏ ‎Jia‏ مبطات ‎CDK2‏ ر/أر ‎¢{CDK4‏ ‏© )0( عوامل مضادة لتكوين الأوعية مثل تلك التي تثبط تأثيرات عامل نمو الخلايا الطلائية ‎dle oll‏ (مثل ‎bevacizumab‏ الجسم المضاد ‎Jalal‏ نمو الخلايا البطانية الوعائية المسمى ‎٠ [Avastin™]‏ ومثبطات المستقبل ‎VEGF‏ لإنزيم ‎Jie tyrosine kinase‏ : ‎4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline‏ ‎(ZD6474;‏ ‎yo‏ المثال ‎Y‏ في الطلب الدولي رقم ‎FECATARALD‏ ‎4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline‏ ‎(AZD2171;‏ ‏مثال 7460 في الطلب الدولي رقم ‎+/¢VYVY‏ +( و ‎(PTK787; WO 98/35985) vatalanib‏ و 510011248 5 ‎sunitinib)‏ ؛ 01/60814 ‎(WO‏ ومركبات ‎Jue‏ تلك التي تم الكشف عنها في طلبات _ البراءات الدولية أرقام اف رود ا.٠.٠٠/لاك‏ 5 ‎cAV/FYALT‏ و4 8 14/177) ومركبات تعمل بآليات أخرى (مثل ‎linomide‏ ومثبطات وظيفة ‎VB3 integrin‏ ه ‎angiostating‏ ومثبطات ‎MMP‏ ومثبطات ‎¢(angiostatin Jie COX-2‏
)1( عوامل متلفة للأوعية مثل كومبريتا ستاستين ‎Ad‏ ومركبات تم الكشف عنها في طلبات البراءات الدولية أرقام : 44/071577 و 40079/» و ‎aa [ETNA‏ و ‎١/5774‏ و 4 و “نالا .
ISIS 2503 Jia ‏علاجات مضادة للإحساس مثل تلك المتعلقة بالأهداف المذكورة من قبل‎ (VY) ¢(anti ras) ‏ومضادات للإحساس مضادة لراس‎ ٠
P53 Jie ‏طرق العلاج بالمورثات وتشمل على سبيل المثال طرق استبدال المورثات الشاذة‎ (A) الشاذء أو ‎BRCAL‏ أو ‎BRCA2‏ الشاذء وطرق العلاج بعقار أولي من إنزيم متعلق بالمورث مثل تلك التي تستخدم : ‎cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase enzyme‏ وطرق زيادة ‎٠‏ تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج بالجينات المقاومة لعقاقير ‏متعددة؛ ‎interferon )5(‏ ؛ و ‎)٠١(‏ طرق العلاج المناعية وتشمل على سبيل المثال الطرق داخل وخارج الكائن الحي لزيادة ‏استمناع ‎LDA‏ أورام المريض مثل نقل العدوى بواسطة سيتوكينات مثل 2 ‎interleukin‏ ؛ أو ‎interleukin 4 yo‏ ¢ أو عامل تنشيط مستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية؛ وطرق لتقليل طاقة ‏خلايا -7؛ وطرق تستخدم خلايا المناعة التي تم نقل العدوى إليها ‎Jie‏ الخلايا الشجرية التي تم ‏نقل العدوى إليها بالسيتوكينات» وطرق تستخدم سلالات خلايا الورم التي تم نقل العدوى إليها ‏بالسيتوكينات وطرق تستخدم أجسام مضادة لتمائل العوامل الوراثية.
‎AY —‏ _ يمكن تحقيق هذا العلاج المشترك باستخدام جرعات متزامنة أو متتالية أو متفصلة من مكونات العلاج الفردية. تستخدم منتجات التوليفة المذكورة مركبات هذا الاختراع في مدى جرعة تم وصفه ‎La‏ سبق وعامل ‎AT‏ فعال صيدلانياً داخل مدى الجرعة المقبول. وفقاً لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير منتج صيدلاني يشتمل على مركب الاختراع الحالي 0 كما تحدد في هذه الوثيقة وعامل آخر مضاد للورم كما تحدد فيما سبق للعلاج المشترك على الرغم من أن مركب الاختراع الحالي لها قيمة أساساً كعوامل علاجية لاستخدامها في حيوانات الدم الحار (مثل الإنسان)؛ فإنها تفيد عند استخدامها لتثبيط آثار ‎MEK‏ بذلك فإها تفيد كمقاييس دوائية لاستخدامها في تطوير اختبارات بيولوجية جديدة وفي البحث عن عوامل دوائية ‎٠‏ جديدة. تشتمل المركبات الحافظة وفقاً للاختراع الحالي التي تدخل به على سبيل المثال لا الحصر على مركبات الأمثلة وأحماضها المقبولة صيدلانياً أو قاعدتها أو أملاح الإضافة أو العقاقير الأولية منها. يقصد من الأمثلة المقدمة فيما بعد توضيح نماذج محددة من الاختراع؛ ولا تقيد نطاق المواصفة أو عناصر الحماية بأية طريقة. ‎١‏ ثم دمج الكشوفات في هذه المواصفة الخاصة بكل المقالات والمراجع؛ ‎Lay‏ في ذلك البراءات. في أحد نماذج الاختراع؛ يتم توفير منتج تصنيع؛ أو ‎Auk de sana’‏ تحتوي على مواد تفيد في علاج الاضطرابات الموضحة عاليه. في أحد ‎op dail‏ تشتمل المجموعة الطبية على حاوية تشتمل على مركب الاختراع الحالي أو صيغة منه. كما تشتمل المجموعة الطبية على بطاقة أو
PE
نشرة داخلية على أو تصاحب الحاوية. يستخدم مصطلح "نشرة داخلية" للإشارة على تعليمات تدخل في العبوات التجارية الخاصة بالمنتجات العلاجية؛ التي تحتوي على معلومات حول الإرشادات والاستخدام والجرعات والإعطاء وموانع الاستخدام و/أو تحذيرات بخصسوص استخدام هذه المنتجات العلاجية. ‎dads‏ الحاويات المناسبة على الزجاجات والقنينات 0 والسرنجات وعبوات النفط؛ الخ. يمكن صناعة حاوية من مجموعة من المواد مثل الزجساج أو البلاستيك. تحفظ الحاوية مركب الاختراع الحالي أو صيغة منه؛ الذي يفيد في علاج الحالة؛ ويكمن أن يكون لها منفذ وصول معقم (على سبيل المثال يمكن أن تكون الحاوية عبارة عن كيس محلول داخل الوريد او قنينة لها وسيلة إيقاف يمكن تقبها بواسطة إبرة حقن تحت الجلد). يمكن أن تشير البطاقة أو النشرة الداخلية إلى استخدام التركيبة لعلاج حالة اختيارية؛ مثل ‎٠‏ السرطان ‎cancer‏ . في أحد النماذج؛ تشير البطاقة أو النشرة الداخلية إلى إمكانية استخدام مركب الاختراع الحالي أو صيغة منه لعلاج مرض او حالة طبية ناتجة عن ‎MEK‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تشير البطاقة أو النشرة الداخلية إلى أن المريض المراد علاجه هو الشخص الذي يعاني من مرض او حالة طبية ناتجة عن ‎MEK‏ مثل اضطراب استشرائي أو حالة التهابية. كما يمكن أن تشير البطاقة أو النشرة الداخلية إلى إمكانية استخدام التركيبة لعلاج اضطرابات أخرى. بشكل بديل؛ أو إضافي؛ يمكن أن يشتمل منتج التصنيع على حاوية ثانية تشتمل على محلول منظم مقبول صيدلانياً مئل الماء الكابح للجراثيم للحقن (81771؛ أو المحلول الملحي المنظم للفوسفات؛ أو محلول ‎Ringer‏ أو محلول ديكستروز. كما يمكن أن يشتمل على مواد مرغوبة من وجهة النظر التجارية أو المستخدم؛ مثل محاليل منظمة أخرى أو مخففات أو مرشحات أو إبر أو سرنجات.
وي - وفقاً لنموذج ‎«aT‏ تشتمل المجموعة الطبية على (أ) حاوية أولى تحتوي على مركب الاختراع الحالي أو صيغة منه؛ واختيارياً (ب) حاوية ‎Ah‏ تحتوي على صيغة صيدلانية ثانية؛ حيث تشتمل الصيغة الصيدلانية الثانية على مركب له نشاط مضاد للاستشراء المفرط أو الالتهاب ‎inflammation‏ . بشكل بديل؛ يمكن أن يشتمل منتج التصنيع أيضاً على حاوية ثالثة تشتمل © على محلول منظم مقبول صيدلانياً مثل الماء الكابح للجراثيم للحقن ‎(BWFD‏ أو المحلول الملحي المنظم للفوسفات؛ أو محلول ‎Ringer‏ أو محلول ديكستروز. كما يمكن أن يشتمل على مواد مرغوبة من وجهة النظر التجارية أو المستخدم؛ مثل محاليل منظمة أخرى أو مخففات أو مرشحات أو إبير أو سرنجات.
كما يمكن أن تشتمل المجموعة على توجيهات إعطاء مركب الاختراع الحالي أو صيغة منه؛ ‎٠‏ والصيغة الصيدلانية الثانية في حالة وجودها. على سبيل المثال؛ في ‎Ala‏ أن تشتمل المجموعة الطبية على مركب الاختراع الحالي أو صيغة منه (صيغة أولى) وصيغة صيدلانية ‎Al‏ يمكن أن تشتمل المجموعة أيضاً على توجيهات للإعطاء المتزامن او المتتالي أو المنفصل للتركيبات
الصيدلانية الأولى والثانية للمريض الذي يحتاجها. في نموذج ‎«AT‏ تعد المجموعات الطبية مناسبة لإطلاق صور فموية صلبة من مركب ‎١‏ الاختراع الحالي مثل الأقراص أو الكبسولات. يفضل أن تشتمل هذه المجموعة الطبية على عدد من وحدات الجرعات. يمكن أن تشتمل هذه المجموعات على جرعات موجهة لاستخدامها المحدد. من أمثلة هذه المجموعات الطبية "عبوة النفط". تعرف هذه العبوة جيداً في صناعة العبوات وتستخدم على نطاق واسع لتعبئة صور وحدات الجرعات الصيدلانية. عند الرغبة في
‎A 4 _‏ — ذلك؛ يمكن توفير وسيلة تذكير؛ على سبيل المثال في صورة أعداد أو أحرف أو علامات أخرى أو باستخدام نشرة 6 ‎ca‏ تخصص أيام جدول العلاج التي يمكن إعطاء الجرعات فيها. في نماذج أخرى معينة حيث تشتمل المجموعة الطبية على مركب الاختراع أو صيغة منه ‎dale‏ علاجي ثان؛ يمكن أن تشتمل هذه المجموعة على حاوية لاحتواء مكونات منفصلة ‎Jie‏ ‏© الزجاجات المنقسمة أو رزمة مقسمة على شكل رقاقة معدنية؛ مع ذلك؛ يمكن احتواء التركيبة الصيدلانية المنفصلة ‎Load‏ في حاوية فردية غير مقسمة. بشكل نمطيء تشتمل هذه المجموعة على توجيهات إعطاء المكونات المنفصلة. تعد صورة المجموعة الطبية تحديداً مفيدة عند إعطاء المكونات المنفصلة التي تقدم في جرعات مختلفة (مثل الإعطاء عن طريق ‎ill‏ ‏والحقن)؛ عند فواصل جرعات زمنية مختلفة؛ أو عند الرغبة في معايرة المكونات الفردية ‎٠‏ لللتوليفة من قبل الطبيب المختص. الاختبارات الحيوية يمكن استخدام الاختبارات التالية لقياس آثار مركبات الاختراع الحالي كمثبطات ‎MEK‏ ‏مثال (أ) اختبار انزيم ‎MEK‏ (اختبار ١أ)‏ ‎Vo‏ يمكن تحديد نشاط مركبات الاختراع ‎Jad‏ بالإجراء التالي. يتم التعبير وراثياً عن ‎MEK-1‏ ‏فعال ‎Lily‏ عند الطرف ‎N‏ موسم ‎His‏ 6 (2-393) في ‎coli‏ .15 وتتم تنقية البروتين بالطرق التقليدية
‎Science 1994, 265, 966-970)‏ ,تنطل_واخرين ). يتم تقييم نشاط ‎MEK]‏ عن طريق قياس إدخال ‎1-P-phosphate‏ من 77-17 إلى ‎His aw gall ERK2‏ عند الطرف 8 الذي يعبر عنه وراثياً في ‎B. coli‏ وتتم تنقيته بالطرق التقلدية؛ في وجود ‎MEK-1‏ يتم إجراء الاختبار في طبق ‎polypropylene‏ به 47 عين. يشتمل خليط التحضين ‎٠٠١(‏ ميكرلتر) على ‎Yo‏ ملي مولار
‏© .من ‎Hepes‏ ورقم هيدروجيني ‎Vo pH‏ و١٠‏ ملي مولار من 348012 05 ملي مولار من :
‎DTT ‏و© ملي مولار من‎ Na-orthovanadate ‏ميكرو مولار من‎ ٠٠١و‎ B-glycerolphosphate ‏ويتم‎ «DMSO ‏يتم تعليق المثبطات في‎ .ERK2 ‏ميكرو مولار من‎ Y yMEKI ‏و© نانو مولار من‎ ‏تبدأ‎ .DMSO ‏من‎ 7 ١ ‏إجراء كل التفاعلات بما في ذلك التفاعلات الضابطة بتركيز نهائي يبلغ‎ +33 ‏ميكرو كوري‎ ١.5 ‏(مع‎ ATP ‏ميكرو مولار من‎ ٠١ ‏التفاعلات عن طريق إضافة‎
‎٠‏ | 17/عين) ويتم تحضينها عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. تتم إضافة حجم مساو من ‎Yo‏ 7 من ‎TCA‏ لإيقاف التفاعل وترسيب البروتين . يتم ‎aa‏ البروتينات المترسبة في أطباق ترشيح من الألياف الزجاجية ‎B‏ ويغسل ‎ATP‏ المرقم الزائد باستخدام وسيلة حصد ‎.Tomtec MACH III‏ تترك الأطبقات لتجف بالهواء قبل إضافة ‎١‏ ميكرو لتر/ عين من ‎(Packard Microscint 20‏ ويتم عد الأطباق باستخدام ‎.TopCount‏
‎٠‏ _مثال (ب) تحليل فسفرة ‎ERK 1/2 phosphorylation‏ خلوية (اختبار )=( ‎(Say‏ تحديد خواص تثبيط 1/2 ‎MEK‏ الخاصة بمركبات الاختراع الحالي باستخدام الاختبار الخلوي التالي داخل جسم الكائن الحي . يمكن تحديد تثبيط الفسفرة ‎phosphorylation‏ القاعدية —
مم - 2 بواسطة تحضين الخلايا باستخدام المركب لمدة ساعة وتحديد كمية إشارة ‎PERK‏ ‏المتألقة على الخلايا الثابتة وتسوية الإشارة ‎ERK‏ الكلبة ‎kidney‏ . المواد والطرق: تم الحصول على خلايا ‎Malme-3M‏ من ‎ATCC‏ وتم تنميتها في ‎RPMI-1640‏ ‏مزود ب١٠7_من‏ مصل جنيني بقري. تم وضع الخلايا في أطباق بها 97 عين عند 15.5006 ‎٠‏ خلية/عين وتركت لتتصل لمدة ‎Yo)‏ ساعة. ثم تمت إضافة المركبات المخففة بتركيز نهائي يصل إلى ‎ZY‏ من ‎DMSO‏ بعد ساعة؛ تم غسل الخلايا باستخدام ‎PBS‏ وتثبيتها في 7.؟ 7 من ‎PBS formaldehyde‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. ثم تلى ذلك الغسل في ‎+.Y/PBS‏ 7 من ‎Triton X-‏ 0 والنفاذية في ‎7٠٠١0‏ من ‎MeOH‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة. تم غلق الخلايا في محلول منظم مغلق ‎Biosciences) Odyssey‏ 11008 لمدة ساعة على الأقل. تمت إضافة الأجسام المضادة إلى ‎ERK 1/20 ٠‏ المعالج بالفسفور ‎(Cell Signaling #9106, monoclonal)‏ و12 ‎ERK‏ الكلي ‎(Santa‏ ‎Cruz Biotechnology 886-94, polyclonal)‏ إلى الخلايا وتحضينها لمدة ساعة على الأقل. بعد الغسل ي ‎+.Y/PBS‏ 7 من ‎(Triton X-100‏ تحضين الخلايا باستخدام أجسام مضادة ثانوية مرقمة بشكل متألق (150-18078800 في الماعز مضاد للأرانب؛ : ‎(Rockland and goat anti-mouse IgG-Alexa Fluor 680, Molecular Probes‏ لمدة ساعة ‎ve‏ أخرى. تم غسل الخلايا وتحليلها بالنسبة للتألق عند كلا الطولين الموجين باستخدام نظام ‎Odyssey‏ للتصوير بالأشعة تحت الحمراء ‎Biosciences)‏ 11-001. تمت تسوية إشارة ‎ERK‏ ‏المعالج بالفسفور إلى إشارة ‎ERK‏ الكلية ‎٠ kidney‏ مثال (ج) ضرف
وم - اختبار قابلية الذوبان المائي تم قياس الذوبان المائي الحراري الديناميكي للمركبات باستخدام طريقة معدلة الدورق الهزاز. تم التأكد من تبلر كل المركب باستخدام مجهر ضوئي قطبي(3<51 ‎(Olympus‏ بالنسبة لكل مركب تم اختباره؛ تم وزن ‎١6‏ مجم تقريباً من المركب الجاف في قنينة يتم استخدامه لعمل محاليل ‎٠‏ قياسية. ثم تم وزن 00+ تقريباً في قنينات عديدة لكل مجهول ‎le‏ قنينة واحدة لكل رقم هيدروجيني يتم اختباره. بالنسبة لكل مجهول مائي؛ تتم إضافة ‎١5‏ مل من المحلول المائي المنظم ‎٠١(‏ ملي مولار من فوسفات ‎(potassium‏ عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ مطلوب إلى 0.5 مجم من المركب الجاف. (بالنسبة للرقم الهيدروجيني11م ‎٠١7‏ تم استخدام )+ عياري من ‎(HCI‏ وصل الحد الأقصسى ‎٠‏ للتركيز لهذا الاختبار ‎١‏ مجم/مل. ثم تم تدويم كل مجهول مائي عند +70 لفة لكل دقيقة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة للسماح بوقت كاف للتوازن. بعد التدويم؛ يتم فحص الرقم الهيدروجيني النهائي لكل عينة والتأكد منه. بعد ذلك تتم إزالة الأجزاء المتساوية وترشيحها في قنينات ‎HPLC‏ لإجراء التحليل. تم إعداد محلول خام لكل مركب عن طريق إذابة ‎١6‏ مجم من المركب بحجم كلي ‎١‏ مل من ‎methanol ٠١‏ 5 3€ خام يبلغ ‎50٠0‏ ميكرو جرام/مل. ثم تم تخفيف المحلول الخام بشكل متسلسل لعمل منحنى معايرة من © إلى ‎YOu‏ ميكرو جم/مل.
يق - ثم تم تحليل العينات والمعايير مباشرة باستخدام ‎LOY‏ بالنسبة لكل عينة ‎ile‏ تم حقن حجمين مختلفين في ثلاثة أضعاف. بالنسبة لكل معيار؛ تم حقن حجمين مختلفين كضعف مفرد. تم تخفيف العينات التي تعطى قمم خارج حدود المعايرة بشكل متسلسل وإعادة تحليلها. يتكون نظام ‎HPLC/PDA‏ من نظام فصل 2795 ‎(Waters) Alliance‏ أو نظام فصل ‎UPLC‏ ‏بالاشتراك مع كاشف ‎Photodiode Array Detector‏ 2996. على نظام ‎da) all‏ تم عمل ‎Jad‏ ‏كروماتوجرافي للمادة المتحللة باستخدام عمود 18© ‎YMC ODS-Aq‏ (7.0 5007 مم؛ حجم جسيمي © ميكرو مترء ‎١١١‏ أنجستروم؛ ‎(Waters‏ بالاتصال مع ظروف تدرج باستخدام أطوار متنقلة أ (مائي ‎٠‏ من ‎ heptafluorobutyric acid (HFBA)‏ \ / من ‎isopropyl‏ ‎(alcohol‏ وب ) )+.+ 7 من ‎HFBA‏ و١‏ / من ‎isopropyl alcohol‏ في ‎(acetonitrile‏ . بلغ ‎٠‏ وقت التشغيل الكلي؛ بما في ذلك وقت إعادة التوازن؛ للحقنة الفردية © دقائق. تم قياس استجابات المواد المتحللة عن طريق مراقبة الامتصاص عند ‎YY.‏ نانو متر و؛8؟ نانومتر. بلغ حد الاكتشاف لمعظم المركبات على هذا النظام حوالي ‎١‏ ميكروجم/مل. على نظام ‎cAcquity‏ تم عمل فصل كروماتوجرافي للمادة المتحللة باستخدام عمرد 018 ‎Acquity‏ ‎cae 04 X Y.)) UPLC BEH‏ حجم جسيمي ‎٠١١‏ ميكرو ‎(Waters « fie‏ بالاتصال مع ظروف ‎١‏ تدرج باستخدام أطوار متنقلة أ (مائي» 760001 من ‎formic acid (FA)‏ و١‏ 7# من ‎isopropyl‏ ‎(alcohol‏ وب ( ).+ / من هطو ‎١‏ 7 من ‎isopropyl alcohol‏ في ‎(acetonitrile‏ بلغ وقت التشغيل الكلي؛ ‎Ly‏ في ذلك وقت إعادة التوازن؛ للحقنة الفردية ؟ دقائق. تم قياس استجابات المواد المتحللة عن طريق مراقبة الامتصاص عند ‎YY.‏ نانو متر ‎Yoel,‏ نانومتر. بلغ حد الاكتشاف لمعظم المركبات على هذا النظام حوالي ‎١‏ ميكروجم/مل. يوجد على الطرف الخلفي
من هذا النظام مقياس طيف كتلفة فردي رباعي الأجزاء 20-2000 ‎(Waters)‏ تم استخدام ‎ESI‏ ‏الإيجابي لتحديد كتلة المركب الأصلي. تم الحصول على البيانت ومعالجتها باستخدام برنامج ‎Waters Empower software‏ تم عمل معايرة عن طريق تخطيط نسب مساحة القمة للمادة المتحللة كدالة تركيزات عددية للعينات ‎٠‏ القياسية. تم عمل نموذج معايرة بواسطة الانحسار الخطي لمنحنى المعايرة. تم استخدام هذا النموذج لحساب التركيزات في كل العينات المائية. على الرغم من تغير الخواص الدوائية لمركبات الصيغ ‎T‏ إلى ‎VI‏ تبعاً للتغير في البنية كما يتوقع؛ يمكن إظهار نشاط و/أو قابلة الذوبان الخاصة بالمركبات عند التركيزات أو الجرعات التالية: مركبات الصيغ ‎I‏ ‎٠‏ اختبار ‎TY‏ (اختبار انزيم): ‎7٠٠2 ICs)‏ نانو مولارء على سبيل المثال 2 ‎٠٠١‏ نانو مولار ‎JES‏ ‎١ < Al‏ نانو مولار. اختبار اب (اختبار خلية) : ‎ola YA2 ICs‏ مولار ‘ على سبيل المثال 2 ‎Ae‏ نانو مولار كمثال آخر 2 ‎Yeo‏ نانو مولار . ‎\o‏ ‏مركبات الصيغ 111:
‎ay —_‏ _— اختبار ‎TY‏ (اختبار انزيم): ‎YOu 2 ICs‏ نانو مولارء على سبيل المثال 2 ‎٠٠‏ نانو مولار كمثال آخر = ‎Y ٠‏ نانو مولار. اختبار ١ب‏ (اختبار خلية): 16.0 ‎٠٠١2‏ نانو مولار؛ على سبيل المثال 2 ‎Yo‏ نانو مولار كمثال ‎Yo 2 Al‏ نانو مولار. ° مركبات الصيغ ‎Vv‏ ‏اختبار ‎TY‏ (اختبار انزيم): 16,0 £02 نانو مولار؛ على سبيل المثال 2 ‎Yo‏ نانو مولار؛ و اختبار ١ب‏ (اختبار خلية): ‎٠١< ICs‏ نانو مولار. مركبات الصيغ 71: اختبار ‎IY‏ (اختبار انزيم): ‎YOR ICs‏ نانو ‎«Ysa‏ على سبيل المثال 2 ‎١5‏ نانو مولار كمثتال ‎Va‏ آخر 2 ‎٠١‏ نانو مولار. اختبار ١ب‏ (اختبار خلية) : ‎ICs,‏ <ه نانو مولارء كمثال آخر 2 ‎١‏ نانو مولآر. الأمثلة لتوضيح ‎cp) SAY)‏ يتم تقديم الأمثلة التالية. مع ذلك لا ينبغي فهم هذه الأمثلة على أنها تقيد الاختراع ولا يقصد بها اقتراح طريقة لممارسته. سيدرك المهرة في هذا المجال أن التفاعلات 3 الكيميائية الموضحة يمكن استخدامها بسهولة لإعداد عدد من مثبطات ‎MEK‏ أخرى وفقاً للاختراع؛ وتدخل الطرق البديلة لإعداد مركبات الاختراع في نطاقه. على سبيل المثال يمكن تخليق مركبات غير موضحة في الأمثلة وفقاً للاختراع بنجاح بواسطة تعديلات تتضح للمهرة في
‎q 7 —‏ _ هذا المجال» ‎Jie‏ مجموعات حماية متداخلة ملائمة؛ وذلك باستخدام كواشف أخرى مناسبة تعرف في هذا المجال غير تلك الموضحة؛ و/أو عمل تعديلات روتينينة على ظروف التفاعل. بشكل ‎(dy‏ سيتضح أن التفاعلات الأخرى التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة أو المعروفة في المجال يمكن أن يتم تطبيقها لتحضير مركبات أخرى خاصة بالاختراع.
‏° في | لأمثلة الموضحة فيما بعدء وما لم نتم الإشارة إلى غير ذلك تقدم كل درجات الحرارة بالدرجة المئوية . ‎ads‏ الحصول على الكواشف من الموردين التجاريين مثقل شركة ‎Aldrich‏ ‎Chemical Company‏ أو ‎TCI‏ أو ‎Maybridge‏ وتم استخدامها دون أية تنقية ما لم تتم ‎bY)‏ ‏إلى غير ذلك. تم شراء :
‎Tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, toluene, dioxane and 1,2-difluoroethane ٠١ ‏في زجاجات محكمة تماماً واستخدمت كما هي.‎ Aldrich ‏من‎ ‎argon f nitrogen ‏تم إجراء التفاعلات الموضحة فيما بعد بشكل عام تحت ضغط إيجابي لل‎ ‏وتم تثبيت‎ Ale ‏وباستخدام أنبوب تجفيف (ما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك)؛ في مذيبات لا‎ ‏دوارق التفاعل بشكل نمطي باستخدام حواجز مطاطية لإدخال الركائز والكواشضف باستخدام‎ ‏سرنجة. تم تجفيف المعدات الزجاجية داخل الفرن و/أو بالتسخين.‎ ١ (Manufacturer: Dyax Biotage ‏تم عمل التحليل بالعمود الكروماتوجرافي على نظام‎ silica ‏من‎ SepPak cartridge ‏أو على‎ silica ‏يحتوي على عمود من هلام‎ Corporation) (Waters)
تم تسجيل الرنين النووي المغنطيسي على أداة ‎Varian‏ تعمل عند ‎408٠0‏ ميجا هرتز. تم الحصول على أطياف ‎Gull‏ النووي المغنطيسي كمحاليل وا©00 (بالجزء بالمليون)؛ باستخدام ‎(sbi chloroform‏ مرجعي ‎V.Y0)‏ جزء بالمليون). تم استخدام مذيبات ‎NMR‏ اخرى وفقاً للحاجة. عند تسجيل تعددية القمم؛ يتم استخدام الاختصارات التالية ؟ (فردي)؛ ‎d‏ (زوجي)). © (ثلاثي)؛ « (متعدد)؛ :5 (موسع)؛ ‎dd‏ (زوجي مضاعف)؛ ‎dt‏ (ثلاثي مضاعف). يعبر عن ثوابت الاقتران؛ عند تقديمها؛ بالهرتز ‎(Hz)‏ ‏مثال ‎١‏ ‏0 االهسل0 ‎H‏ ‎NZ N‏ ‎HE,‏
0 ‎4-(2-Fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide ٠١‏ خطوة أ: تحضير ‎ethyl 2-(2-methylhydrazono)propanoate‏ : تم إلى معلق من ‎ethyl pyruvate‏ ‎TV.A)‏ ملء 778 ملي مول) و 14850 (50.0 ‎can‏ 4؟ ملي مول) في ‎CHCl‏ )+04 مل) إضافة محلول من ‎YA) methylhydrazine‏ ملء ‎YYY‏ ملي مول) في و30 ‎(Je ٠٠١(‏ عند درجة حرارة الصفر المثوي. تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب ‎vo‏ لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرة؛ تم ترشيح خليط التفاعل. وتم تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض ليعطي ؛؛ جم (4 7 ) من المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة بدون أي
تنقية إضافية.
— مج ‎a‏ — خطوة ب: تحضير : ‎methyl 3-(2-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-ylidene)- [ -methylhydrazinyl)-3-oxopropanoate‏ تمت إلى محلول من ‎VAT «Ja YO) ethyl 2-(2-methylhydrazono)propancate‏ ملي مول) في ‎THF‏ ) نا مل) عند درجة حرارة صفر مثوية إضافة ‎LiH‏ ) .ا جم؛ ‎١‏ ملي مول) . تم ° تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ دقائق عند درجة حرارة صفر ‎od gle‏ وتدفئته إلى ‎Bl ia‏ الغرفة؛ وتقليبه لمدة ‎T‏ ساعات. تمت إضافة ‎YEY Ja Y1.¥) methyl malonyl chloride‏ ملي مول) في ‎Ye ) THF‏ مل) عند درجة صفر مثوية. تمت تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم إخماد التفاعل بحرصض باستخدام ‎(ke HCI NV‏ عند درجة صفر ‎dg gia da‏ وتركيزه ‎Cad‏ ضغط منخفض وتخفيفه باستخد ‎EtOAc al‏ تم تجفيف الطبقة ‎va.‏ العضوية فوق ‎MgSO,‏ وترشيحهاء وتركيزها تحثت ضغط منخفض لتعطي 7 جم ) 44 7 ( من المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة بدون أي تنقية إضافية. خطوة ‎d‏ تحضير : ‎methyl 5-hydroxy-2,6-dimethyl-3-0x0-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate‏ تمت إلى محلول من : ‎aa ٠١7 ) ethyl 2-(2-methyl-2-(methyl 3-oxopropanoyl)hydrazono)propanoate Vo‏ 5.09 ملي مول) في ‎(da ٠١( MeCN‏ عند درجة صفر مئوية إضافة ‎١١ «de ¥) DBU‏ ملي مول). تمت تدفئة خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتقليبه ‎Voda‏ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتخفيفه باستخدام 20/526. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎٠١‏
— 4 4 — ‎HCL 7‏ مائي؛ وتجفيفها فوق ,21850 وترشيحها؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي 4 جم ‎£A)‏ 7( من المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة بدون أي تنقية إضافية. خطوة د تحضير : ‎5-hydroxy-2,6-dimethylpyridazin-3(2H)-one‏ ‏تم إرجاع خليط من : ‎methyl 5-hydroxy-2,6-dimethyl-3-0x0-2,3-dihydropyridazine-4-carboxylate ٠‏ 9 جبي ‎Yo‏ ملي ‎HCIN 1 (Use‏ مائي ) ©٠؟‏ مل؛ ‎Yoo‏ ملي مول) في ‎(Ja Y 5( dioxane‏ لمدة 7 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي ثم تخفيفها باستخدام ‎EtOAc‏ ثم غسل الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي ‎VE‏ جم ‎YO),‏ 7 ) من المنتج المطلوب. تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة الصلبة الناتجة باستخدام ‎cle‏ و ‎.EtOAC-THF‏ تم فصل الطبقة العضوية. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎MgSO;‏ ‏وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي 0.80 جم ‎FV)‏ 7 ) من المنتج المطلوب الإضافي. تم الحصول على إجمالي ‎٠.54‏ جم ‎VY)‏ #) من المنتج المطلوب؛ الذي تم استخدامه ‎١‏ -_مباشرة بدون أي تنقية إضافية. خطوة ه: تحضير : ‎5-chloro-2,6-dimethylpyridazin-3(2H)-one‏ ‏تم تقليب خليط من ‎YY) 5-hydroxy-2,6-dimethylpyridazin-3(2H)-one‏ مجم 9.79 ملي مول) و ‎(Ja ٠ °) POCl3‏ عند درجة ‎AG‏ م لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط ‎YYy¢‏
‎ay —‏ _ منخفض ليعطي المادة الخام التي ثم إخمادها باستخد ام )يداح ماني مشبع . ثم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين وتم استخلاصها باستخدام ‎EtOAC‏ ( مرات). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎MgSO,‏ وترشيحها ‘ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي ‎oAY‏ مجم ) ‎JAE‏ ( من المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة بدون أي تنقية إضافية. م خطوة و: تحضير ‎4-chloro-1-methyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid‏
‏إلى محلول من ‎VAL ) 5-chloro-2,6-dimethylpyridazin-3(2H)-one‏ مجم 4.77 ملي مول) في غاز ‎(Je ¥ °) H,SO,‏ عند ‎day‏ صفر مثوية تمث ببط إضافة ‎Y.
YY) K,Cr,0;‏ جم ‎٠١‏ ‏ملي مول) مع التقليب. بعد إضافة ,16:0::0. تمت إزالة ‎alas‏ الثلج وتم ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وعندما بدأ التفاعل يتقدم بسرعة؛ تم استبدال حمام الثلج و تمت إضافة
‎K,CrO; ٠‏ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Te‏ لمدة ‎١6‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ وصبه في الثلج؛ واستخلاصه باستخد أم ‎EtOAc‏ 9 مر ات) . ثم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎MgSO,‏ وترشيحها 3 وتركيزها ‎cual‏ ضغط منخفض لتعطي 14 ‎VE)‏ 7 ) من المنتج المطلوب الذي تم استخدامه مباشرة بدون أي تنقية إضافية. خطوة ل: تحضير :
‎methyl 4-chloro-1-methyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate \o : ‏تمت ارتجاع محلول من‎ ‏ملي‎ 5.١٠ ‏مجم؛‎ ٠ ( 4-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid ‏ساعات. تم تبريد الخليط إلى‎ A ‏لمدة‎ (Ue 1) MeOH ‏في‎ (de +2) +) ‏مركز‎ HCL ‏مول) و‎
‎QA —‏ — درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت ضغط منخفض ليعطي المادة الخام التي ثم إعادة إذابتها في ‎BtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎cola‏ وتجفيفها فوق ,01850 وترشيحهاء وتركيزها تحث ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تمت تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎hexanes 7 ٠٠١(‏ إلى ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ إلى ‎EtOAc 7 ٠‏ © في #ع«0ة»1 ) ‎VY aad‏ مجم ‎(VV)‏ من المنتج المطلوب. ‎: ‏خطوة ك: تحضير‎ methyl 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine- 3-carboxylate ‏تم صب محلول خليط من : ‎«Yo ‏مجم‎ VY ) methyl 4-chloro-1-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3-carboxylate ٠١ ١97( C5,CO5 «(Use ‏مجم 34 ملي‎ 14) 2-fluoro-4-methylthioaniline ‏ملي مول)؛‎ ‏وتم التقليب لمدة‎ Np ‏مل) في دورق تحت جو من‎ 1.0) toluene ‏ملي مول) في‎ ١050 ‏مجمء‎ ‏ساعة مع التقليب. تم‎ VT ‏لمدة‎ pA ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة ثم تم تسخينها عند‎ ٠ ‏تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام 80/02. تم ترشيح الراسب‎ ‏ثم غسل الرشيح باستخدام ماء. ثم فصل الطبقة العضوية وتم‎ EtOAc ‏وغسله باستخدام‎ Veo
MgSO, ‏تجفيف الطبقات العضوية فوق‎ Sy (EtOAc ‏استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ silica gel ‏الخام التي تم تنقيتها باستخدام عمود‎ sal ‏وترشيحهاء وتركيزها لتعطي‎ ‏مجم‎ VY ‏لتعطي‎ (CHCl, ‏في‎ MeOH 7 ١ ‏إلى‎ CHCl, 7 ٠٠١( ‏الكروماتوجرافي الومضي‎
‎a 8 _‏ _ ‎VY)‏ 7 ) وتم اتباع ذلك بعمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎٠١(‏ إلى ‎١5‏ إلى ‎٠١‏ #2 ‎EtOAC‏ في ‎(CHCl,‏ ليعطي ‎£A‏ مجم (17 7 ) من المنتج المطلوب. خطوة ز: تحضير : ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide °‏ إلى محلول من : ‎methyl 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-‏ ‎3-carboxylate‏ ‎FER ARTES Yo)‏ ملي مول) و ‎Y£) O-(2-vinyloxy-ethyl)-hydroxylamine ٠‏ مجمء ‎٠7‏ ملي مول) في ‎(Je Y) THF‏ عند صفر م تمت إضافة 1110005 )0¢.+ ‎ca‏ 0%.+ ملي ‎١ dpe‏ مولار في ‎(THF‏ تم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. وتم إخماد خليط ‎J clin)‏ باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع وتم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي » وتجفيفها فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام ‎Vo‏ التي ثمث تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ) ‎٠‏ / 8 إلى ‎MeOH 7 68‏ في ‎(CHCl,‏ لتعطي ‎١‏ مجم )99 7 ) من المنتج المطلوب. خطوة ي: تحضير :
- ١١و.‎ 4-(2-fluoro-4-(methyithio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
إلى محلول من : ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-ox0-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide °‏ ‎Yo)‏ مجمء ‎VY‏ 0 ++ ملي ‎(Use‏ في ‎[de Y) EIOH/THF‏ ؟ ‎(Je‏ تمت إضافة ‎١‏ عياري من ‎HCI‏ ‏ماني (5 و ا ‎v0‏ ملي ‎Yo (Jose‏ عياري من محلول مائي) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت نيترة خليط التفاعل إلى رقم ‎Ne‏ وجيني ‎pH‏ = لاء وتخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ 9 مرات) ‘ وغسله باستخدام ماء؛ وتجفيفه ‎ye‏ فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحه؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض ليعطي المادة الخام التي ثمث تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ) ‎EtOAc 7 ٠‏ إلى ‎CHCl, / ٠٠١‏ إلى 7.5 إلى © إلى © 7 10011 في ‎(CHCl,‏ لتعطي + مجم ‎YY)‏ 7( من المنتج المطلوب. ‎1H),‏ ) 7.35 ة رطميص ‎MS APCI (-) m/z 367 (M-1) detected; ١11 NMR (400 MHz,‏ ‎(dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.51 (s,‏ 7.18 ‎3H). Vo‏ مثال ‎١‏
‎١١.١ =‏ - ‎N._O‏ ‎vo H F‏ ا 0 ‎AN Br Br‏ 0 ‎5-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(cyclopropylmethoxy)- 1-methyl-6-oxo-‏ ‎,6-dihydropyridazine-3-carboxamide‏ 1 © خطوة ا تحضير : ‎methyl 4-(2-fluorophenylamino)- 1-methyl-6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان في حصيلة ‎6١‏ 7 باستخدام الإجراء المشروح مسبقاً في مثال ‎١‏ (خطوة ك) باستخدام : ‎٠ 1) methyl 4-chloro-1-methyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate‏ مجمء ‎FEE‏ ‏1 ملي مول؛ تم تحضيرها كما تم شرحها ذلك سابقا في مثال ‎١‏ (الخطوات من أ : ل) و ‎2-fluoroaniline‏ 9 8... ملء 08 ملي مول) . خطوة ب: تحضير : ‎methyl 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)- 1 -methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxylate‏ ‎vo‏ .تتم تقليب خليط من : ضيف
‎١.7 -‏ - ‎methyl . 4-(2-fluorophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate‏ ‎AA)‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي مول) و ‎١77 cane 09) NBS‏ ملي مول) في ‎(Je 1.0) DMF‏ لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام ماء ‎Y)‏ مرة). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MSOs‏ وترشيحها؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎CHCl 7 ٠٠١(‏ إلى 0.+ 7 146017 في ‎(CHCl,‏ وتم إتباع ذلك بعمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎EtOAc 7 70١(‏ في ‎(CHCl‏ لتعطي ‎Av‏ جم من خليط من : ‎methyl 5-bromo-4-(2-fluorophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-‏ ‎carboxylate and methyl 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1-methyl-6-oxo0-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxylate. ٠١‏ تم إعادة تقديم هذا الخليط لعملية التحويل ل ‎.bromination‏ وتمت إضافة ‎(Je V.©) DMF‏ إلى هذا الخليط وأتبع ذلك ب ‎١77 cane 19( NBS‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Y.0‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎١١‏ مجم إضافية من ‎NBS‏ ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ساعة إضافية عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط ‎١‏ التفاعل باستخدام 20/0 وغسله باستخدام ماء (؟ مرة). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎MgSO,‏ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي )+ 7 ‎(CHCl, (EtOAc‏ لتعطي 17 جم ‎ARE )‏ ( من المنتج المطلوب. خطوة ج: تحضير :
ا ‎١‏ ‎5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(cyclopropylmethoxy)-1-methyl-6-oxo-‏ ‎1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide‏ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان في حصيلة ‎4٠0‏ 7 باستخدام الإجراء المشروح في مثال : ‏(خطوة ي) باستخدام‎ ١ methyl 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6- ° dihydropyridazine-3-carboxylate ‏مجم‎ Y+) hydroxylamine - methyl cyclopropyl =O 5 ‏ملي مول)‎ +.+ YY ‏مجم‎ TY) ‏ملي مول).‎ +. YY
MS APCI (-) m/z 487, 489, 491 (M-1, Br pattern) detected; 111 NMR (400 MHz,
CD30D) 6 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 1.13 (m, ٠ -1H), 0.58 (q, 2H), 0.31 (gq, 2H). ‏مثال ؟‎
HO ‏مي!‎ ‎~"07 ‏ل‎ ‎806 ‎ ‏ًج لا‎ 0 4-(2-Fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
‎٠ ¢ —‏ \ — ‎sha‏ أ: تحضير ‎N-methylpropionohydrazide‏ ‏إلى محلول من ‎YV.7) methylhydrazine‏ ملء؛ ‎+A‏ © ملي مول) وكمية محفزة من ‎DMAP‏ في ‎(Je VY) CHCL‏ عند درجة صفر م تمت إضافة محلول من ‎V0) acetyl chloride‏ ملء ‎١4‏ ملي مول) في 11:00 ) ‎٠. (Ja ١‏ ثمت تدفئكة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة م وتقليبه لمدة ‎VT‏ ساعة. تم ترشيح المواد الصلبة البيضاء وتم تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم تنقيتها عن طريق التقطير الفراغي لتعطي ‎AYO‏ جم ‎EA)‏ ‏7 ) من المنتج المطلوب ‎=F)‏ 16 م عند ‎٠0٠4‏ مم ‎(Hg‏ ‏خطوة ب: تحضير ‎diethyl 2-(2-methyl-2-propionylhydrazono)malonate‏ تمت ارتجاع محلول من ‎VA.YA) N-methylpropionohydrazide‏ جم 87.4 ملي مول) ‎diethyl ketomalonates ٠‏ )1.1© ملء 718 ملي ‎(Use‏ في ‎YY) toluene‏ مل) باستخدام فخ ‎Dean-Stark‏ لمدة ؛ ساعات ‎٠‏ ثم تركيز خليط التفاعل ‎Gad‏ ضغط منخفض ليعطي المادة الخام التي تم تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎hexanes 7 ٠٠١(‏ إلى © إلى ‎EtOAc 7 ٠١‏ في 1065 ) لتعطي ‎YY‏ جم ( ا ) من المنتج المطلوب. خطوة ج: تحضير : : ‎ethyl 4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate \o‏ إلى محلول من ‎«VA (Ja « VA) LIHMDS‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار من محلول من ‎(THF‏ في ‎(Je ١( THF‏ عند - ‎VA‏ م تمت إضافة محلول من : 3 ضف
- .و١‏ - ‎١14 pan On ) diethyl 2-(2-methyl-2-propionylhydrazono)malonate‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎٠١(‏ مل). تم ببطء تدفئة خليط الناتج إلى درجة - ‎5٠6‏ م وتم تقليبه لمدة ‎٠١6‏ ساعة عند - ‎fv‏ ‏م. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎HOI 7 ٠١‏ مائي وتم تخفيفه باستخدام ماء. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎Y) EtOAc‏ مرة) ‎٠‏ تم غسل الطبقات العضوية المتحدة باستخدام ‎cele‏ ‎٠‏ وتجفيفها فوق ,20850 وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم تنقبتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎hexanes 7 ٠٠١(‏ إلى ‎٠١‏ 7 ‎EtOAc‏ في :ع«ه»»1 ) لتعطي ‎YO‏ جم ‎+1١(‏ #2 ) من المنتج المطلوب. خطوة د: تحضير : ‎ethyl 4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate ١‏ تم تسخين خليط من : ‎VA 5( ethyl 4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate‏ جم؛ ‎AVY‏ ملي مول) و ‎POCl;‏ )1 مل) لمدة ‎VT‏ ساعة عند ‎“Ao‏ م. تمت إزالة ‎POC;‏ تحت ضغط منخفض. تم إخماد المادة الخامة باستخدام ماء - ثلج. تمت نيترة الخليط باستخدام ‎NaHCO;‏ ‎vo‏ مائي مشبع ‎pH)‏ حوالي من + إلى ‎(VY‏ واستخلاصه باستخدام 80/8 ( مرات). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎MgSO,‏ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم تنقيتها باستخدام عمود ‎gel‏ 11168 الكروماتوجرافي الومضي ‎٠٠١(‏ 7 ‎hexanes‏ إلى ‎Zo‏ إلى ‎٠١‏ إلى ‎EtOAc 7 ٠١‏ في ‎hexanes‏ ) لتعطي ‎٠١77‏ جم ‎A)‏ 7 )
- ١.١ ‏من المنتج المطلوب.‎ : ‏خطوة ه : تحضير‎ ethyl 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxylate ‏باستخدام الإجراء المشروح في مثال‎ 7 AY ‏تحضير المركب المذكور في العنوان في حصيلة‎ Se : ‏(خطوة ك) باستخدام‎ ١ ‏مجم‎ Ove ) ethyl 4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylat (Use ‏ملي‎ 7٠.78 ‏مجم؛‎ YY) 2-fluoro-4-methylthioaniline ‏ملي مول) و‎ Y.1V : ‏خطوة و: تحضير‎ 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6- yo dihydropyridazine-3-carboxamide ‏لا تم تحضير المركب المذكور في العنوان في حصيلة 78 7 (على خطوتين) باستخدام‎ : ‏(الخطوات من ز إلى ي) باستخدام‎ ١ ‏الإجراءات المذكورة في مثال‎ ethyl 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxylate yo ‏ملي‎ ١17 ‏مجم؛‎ BE ) O-(2-vinyloxy-ethyl)-hydroxylamine ‏و‎ (Usa ‏ملي‎ + VE ‏مجمء؛‎ ٠ ) ‏مول).‎ ‎MS APCI (-) m/z 381 (M-1) detected; 111 NMR (400 MHz, CD30D) 67.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s,
_ \ ٠ 7 — 3H). : ‏(خطوة ز) باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير المركبات التالية باستخدام الإجراءات المشروحة في مثال‎ ethyl 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxylate ¢ ‏مثال‎ oo
N._O vO H F
SQ! ~N s” 0
N-(Cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-ox0- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 391 (M-1) detected; 111 NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.09 (dd, 1H), ١ 7.03 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.75 )8, 3H) 1.16 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.31 (m, 2H). o ‏مثال‎ ‎H ‎Og 0 LF
LCL
‏ص‎ N s” 0 yyy ¢
— \ ٠ A —_— 4-(2-Fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detected; 111 NMR (400 MHz, CD30D) 6 7.10 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). ° + ‏مثال‎ ‎N._O ‎~ ‏ص‎ ‎0 uw F 6
AN s” 0 4-(2-Fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-methoxy-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 351 (M-1) detected; 111 NMR (400 MHz, CD30D) 67.10 (d, 1H), ٠١ 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
V ‏مثال‎ ‎HO 1 0 ‏م و0<خ7<‎ ‏ص‎ N 0 1 1 N 0 4-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-
‎١٠١9 -‏ - ‎dihydropyridazine-3-carboxamide‏ ‏خطوة أ: تحضير :
‎4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3 -carboxylic acid
‏إلى محلول من ‎77١( LIHMDS‏ ملء ‎١‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار من محلول في ‎(THF‏ في
‎: ‏تمت إضافة محلول من‎ a YA - ‏عند‎ (Jo ؛١(‎ THF ٠
‎diethyl 2-(2-methyl-2-propionylhydrazono)malonate‏ ( 6 ؟ جم 67.87 ملي مول) والذي تم تحضيره باستخدام الإجراء المشروح في مثال © (خطوة ب) في ‎(Je ٠١( THF‏ تم
‏ببطء تدفئة الخليط الناتج إلى - ‎5٠‏ م خلال ‎١‏ ساعة وتم تقليبه لمدة ساعة ونصف عند
‏- 46 م. تمت إضافة ماء )00 ‎(de‏ إلى خليط التفاعل عند - 0 م. تمت تدفئة خليط
‎' ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ؟ ساعات. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط‎ ٠
‏منخفض لإزالة ‎THF‏ تم إخماد الخليط المائي الناتج باستخدام 1 عياري من ‎HCl‏ مائي عند درجة صفر م؛ وتم تحميضه إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ = \ إلى ‎٠ Y‏ ثم تقليب خليط التفاعل لمدة
‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الرواسب وسحقها باستخدام ‎CHCl‏ لتعطي
‎١‏ جم (7؛ #2 ) من المنتج المطلوب. تم استخلاص الرشيح باستخدام ‎(XY) EtOAc‏ تم
‎Vo‏ غسل الطبقات العضوية المتحدة باستخدام ‎cela‏ وتجفيفها فوق ‎«MgSOq4‏ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم سحقها باستخدام ‎CHyCly‏ لتعطي 071.¥ جم
‎EtOAc ‏إضافة من المنتج المطلوب. تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام‎ ) 7 YY)
‏9 مرات) . ثم غسل الطبقات العضوية المتحدة باستخدام ‎cela‏ وتجفيفها فوق ‎MgSO‏
‎١١١ -‏ - وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم سحقها باستخدام ‎CH,Clp‏ ‏لتعطي ‎١‏ جم )£4 ( إضافية من المنتج المطلوب. تم الحصول على إجمالي ‎٠.09‏ جم الف ) من المنتج المطلوب. خطوة ب: تحضير : ‎4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid °‏ تم تسخين خليط من : ‎AV) 4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid‏ مجبم؛ 7 ملي مول) و ‎(Jo £.0) POC‏ لمدة 4 ساعة عند ‎AG‏ م. تم إزالة ‎POCH‏ تحت ضغط منخفض. تم إخماد المادة الخام باستخدام تلج. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة. وبعد إزالة المواد الصلبة بالترشيح؛ تم استخلاص الرشيح المائي باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) ‎٠.‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ,04850 وترشيحهاء وتركيزما تحت ضغط منخفض. تم تجميع المواد المرتجعة باستخدام المواد الصلبة المعزولة سابقاً وقم سحقها باستخدام ‎hail ether‏ 89/7 مجم (60 / ( من المنتج المطلوب. ا خطوة ج : تحضير : ‎4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6-dihydropyridazine-3-carboxylic ~~ ‘eo‏ ‎acid‏ ‏إلى معلق من :
‎١١١ -‏ = ‎٠٠١( 4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid‏ مجم 44.+ ملي مول) و ‎£YA) 2-fluoro-4-iodoaniline‏ مجم؛ ‎٠١597‏ ملي مول) في ‎(Ja 1.0) THF‏ عند ‎VA=‏ م تم ببطء إضافة محلول من ‎eda ¥) LIHMDS‏ © ملي ‎Use‏ محلول ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ . وبعد اكتمال الإضافة؛ تم ببطء تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب ‎٠‏ ا لمدة ؛ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل 1 عياري من ‎(Jo A) Sle HCI‏ عند صفرام؛ وتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتقليبه لمدة 1.0 ساعة. ثم ترشيح الرواسبء وغسلها باستخدام ماء ‎ethers‏ وثم سحقها باستخدام ‎ether‏ لتعطي ‎٠‏ مجم ‎YA)‏ 7 ) من المنتج المطلوب. خطوة د: تحضير : ‎4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-o0xo-1,6- ye‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide‏ ‏إلى معلق من : ‎4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎Vo‏ ) 3 مجم؛ ‎Ye‏ ملي مول) و ‎Y A) HOBt‏ مجم ‎7١‏ .+ ملي مول) في ‎Caad (Je Y. 0) DMF‏ إضافة ‎EDCI‏ ) 2 مجم؛ ‎I‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠.6‏ ساعة. تم إضافة ‎١٠١ axa ١١( O-(2-Vinyloxy-ethyl)-hydroxylamine‏ ملي مول) و ‎XY (Je ٠ ) TEA‏ ملي مول) إلى ‎ether‏ منشط عند درجة حرارة الغرفة. وبعد
‎1١١ -‏ - التقليب لمدة 1.0 ساعة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام 111101 ماني مشبع؛ ومحلول ملحي؛ و ‎Y ) NaHCO;‏ مرة) ماتي مشبع؛ و محلول ملحي . ثم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها فوق ‎(MSOs‏ وترشيحهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي : ‎4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide °‏ الذي تم استخدامه مباشرة بدون أي تنقية إضافية. المركب المذكور في العنوان تم تحضيره باستخدام الإجراء المشروح مسبقاً في مثال ‎١‏ (خطوة ي باستخدام : ‎4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide ye‏ (حصيلة ‎Lg.‏ على خطوتين). ‎MS APCI (-) m/z 461 (M-1) detected; IH NMR (400 MHz, CD30D) 8 7.52 (dd, 1H),‏ ‎(d, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 1.78 (s, 3H).‏ 7.44 تم تحضير المركبات التالية باستخدام الإجراءات التي تم شرحها مسبقاً في مثال 7 (الخطوات ج ‎eo‏ ود) باستخدام ‎anilines‏ مناسبة و ‎hydroxylamine‏ . وفي بعض الحالات؛ قد تتطلب خطوة نزع الحماية النهائية. ويمكن أن تتم عمليات نزع الحماية هذه بواسطة بالطرق الأدبية القياسية. مثال ‎A‏ ‎ARE‏
- AY -
N._O
HO > 0 ‏ان‎ ‎ae Qo ‏1و‎ N ] 0 (R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 491 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 1.77 ° (s, 3H). 4 ‏مثال‎ ‎NO ‎~ ‏اص‎ ‎0 H F ‏لم‎ | N TL ‏1و‎ N 0 4-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-N-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine- 3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 431 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). ٠١ ‏مثال‎ ‏ضف‎
- ١1١٠5 -
N._O vo Hof
NY N TL
1 ‏ص‎ N 0
N-(Cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS ‏لطم‎ (-) m/z 471 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, CDsOD) § 7.51 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.57 (q, ° 2H), 0.30 (q, 2H). ١١ ‏مثال‎ ‎HO N._O ~~" ‏ل‎ ‎0 ‎ ‎AN Br 0 4-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-ox0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide diethyl ‏إلى محلول من‎ : diethyl 2-(2-methylhydrazono)malonate ‏أ: تحضير‎ 5 shad ‏دورق له ؟ اعناق‎ AY) (Je ٠٠١( EtOH ‏7؛© ملي مول) في‎ aa 40) ketomalonate
YY ) MeNHNH, ‏إضافة‎ Gadd ‏ومكثف ومقلب ميكانيكي)‎ «N, ‏وخط‎ «solos ‏مجهزة بمزدوج‎ ‏م‎ Te ‏ملي مول) في جزء واحد عند درجة حرارة الغرفة. تم تدفئة خليط التفاعل إلى‎ ٠٠١ ‏مل؛‎ ‏تقليبه لمدة 7 ساعات. ثم تبريد‎ as ‏(درجة حرارة داخلية؛ وثم تسخينها بواسطة غطاء تسخين)‎ Vo
‎o —‏ \ \ _— خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض ليعطي المادة الخام مع رواسب صلبة التي تمت تنقيتها باستخدام قابس ‎silica gel‏ ‎(EtOAc : hexanes : Y)‏ لتعطي ‎AY‏ جم ‎VE)‏ 7 ) من المنتج المطلوب. خطوة ب : تحضير : ‎diethyl 2-(2-methyl-2-propionylhydrazono)malonate‏ © إلى محلول من ‎cpa ٠٠١( 2-(2-methylhydrazono)malonate‏ 594 ملي مول) في ‎١( THF‏ لتر) عند درجة صفر م تمت إضافة ‎LIHMDS‏ (147 مل؛ 147 ملي مول) بواسطة قمع إضافي خلال £0 دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة £0 دقيقة عند صفر ‏ م. تمت إضافة ‎«Je ©٠١( Propionyl chloride‏ 997 ملي مول) على جزء واحد. تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎Ye‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 111,01 مائي ‎ye‏ مشبع ‎(Ja AO)‏ و ماء ‎AG)‏ مل). تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت إضافة ماء إضافي ‎Yoo)‏ مل). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎Se NaHCO;‏ مشبع (7 مرة ‎You‏ ‏مل) وتم إتباع ذلك بمحلول ملحي ‎Yo)‏ مل)؛ وتجفيفه فوق ‎MSOs‏ وترشيحه؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض لتعطي ‎١١١‏ جم ‎AA)‏ 7# ) من المنتج الخام التي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎Vo‏ خطوة ج : تحضير : ‎4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid‏ إلى محلول من ‎7١ (Je YY) LIHMDS‏ ملي مول؛ محلول ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ في ‎THF‏ ‎(Ua £74)‏ المقدرة = ‎a VA‏ تمت إضافة محلول من :
‎1١1 -‏ - ‎YY.
ES ) 2-(2-methyl-2-propionylhydrazono)malonate‏ جم ‎AY.AT‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎٠١(‏ مل). تم ببطء تدفئة خليط التفاعل إلى - £0 م خلال ساعة وتدفئته لمدة 1.0 ساعة عند ‎6١ -‏ ام. تم إضافة ماء )000 ‎(Je‏ إلى خليط التفاعل عند - ‎fo‏ م. تم تدفئة خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ؟ ساعة. ثم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفضء ° وإخماده باستخدام 1 عياري من ‎HCI‏ مائي عند صفر م» وتحميضه إلى رقم هيدرو جيني ‎pH‏ = ‎١‏ إلى ‎LY‏ تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الرواسب وسحقها باستخدام ‎CHCl‏ لتعطي ‎7.7١‏ جم ‎EY)‏ 4( من المنتج المطلوب. تم استخلاص الرشيح باستخدام ‎YY) EtOAc‏ مرات). تم غسل الطبقات العضوية المتحدة باستخدام ماء؛ وتجفيفها فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحها ‘ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم ‎٠‏ سحقها باستخدام 0112012 لتعطي 7 .؟ جم )¥ ‎7X‏ إضافي من المنتج المطلوب. تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎EtOAc‏ 9 مرات) . ثم غسل الطبيقات العضوية المنجمعة باستخدام ماء؛ وتجفيفها فوق ‎MSOs‏ وترشيحهاء؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي تم سحقها باستخدام ‎CHCl‏ لتعطي ‎٠١7‏ جم (9 # ) إضافي من المنتج المطلوب. تم الحصول على إجمالي ‎١0.08‏ جم ‎VA)‏ 7 ) من المنتج المطلوب. ‎Vo‏ ‏خطوة د : تحضير : ‎4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid‏ تمت تسخين خليط من : ‎e‏ ضف
- ١١١7 -
VAY pa ‏؟‎ 4 ) 4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid ‏ملي مول) لمدة‎ VY ‏مل‎ ١78( POCL; ‏دفعات)ء و‎ ¥) DMF ‏ملي مول)؛ كمية محفزة من‎ ‏يومين عند درجة 0 م؛ وبعد ذلك تمت إزالة و2700 تحت ضغط منخفض. تم إخماد المادة‎ ‏الخام باستخدام تلج؛ وتقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح‎ ‏تم سحق الرواسب المتحدة باستخدام‎ . ether ‏الرواسب المتكونة من المحلول وغسلها باستخدام‎ ٠ ‏من المنتج المطلوب. وتم استخلاص الرشيح باستخدام‎ ) / 7١( ‏جم‎ ١7 ‏لتعطي‎ ether ‏وترشيحهاء؛ وتركيزها تحت ضغط‎ (MgSO0s ‏مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية فوق‎ Y) EtOAc ‏وتجفيفه تحت ضغط منخفض ليعطي‎ ether ‏منخفض لتعطي المنتج الخام الذي تم سحقه باستخدام‎ 700) ‏جم‎ 7٠١79 ‏إضافي من المنتج المطلوب. تم الحصول على إجمالي‎ (7 YE) ‏جم‎ 7 ‎٠‏ | ) من المنتج المطلوب. ‏خطوة ه : تحضير : ‎4-(4-bromo-2-fluorophenylaminuteso)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-‏ ‎carboxylic acid‏ إلى محلول من ‎١١١ can YY.) 4-bromo-2-fluoroaniline‏ ملي مول) في ‎(Je V0) THF‏ ‎١‏ عند ‎YA=‏ م تم ببطء إضافة محلول من 1311005 ‎١74 Ja 1VE)‏ ملي مولء محلول ‎١‏ ‏مولار في 1117). تم تقليب الخليط الناتج ‎saad‏ ساعة عند - ‎VA‏ م. تمت إلى هذا الخليط إضافة ‎(aa) }4-chloro-1 ,5-dimethyl-6-o0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid‏ 5.2 ملي مول) في الصورة مادة صلبة عند ‎YA=‏ 23.0 ببطء تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎7١‏ ساعة. تم ‎sled)‏ التفاعل وتحميضه باستخدام ‎HCl 7 ٠١‏ مائي ‎Yo.)‏
- را - ‎(Ja‏ عند ‎Lies‏ م. تم إلى هذا الخليط إضافة ماء ‎٠٠١(‏ مل)؛ و ‎١( EtOAc‏ 35 مل)؛ و محلول ملحي ) ‎(Je oO.‏ . ثم تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎١‏ دقيقة. ثم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية الحمضية باستخدام ‎BtOAC‏ )¥ مرة ‎Yoo‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎«MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها ‎cad‏ ضغط منخفض 0 لتعطي المادة الخام التي تم سحقها باستخدام ‎ether‏ )© ») وترشيحهاء وغسلها باستخدام ‎ether‏ ‏» وتجفيفها تحت ضغط منخفض لتعطي ‎١5.5١‏ جم ‎VO)‏ 7# ) من المنتج المطلوب. ‏خطوة و: تحضير : ‎4-(4-bromo-2-fluorophenylaminuteso)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide‏ ‎٠‏ إلى معلق من : ‎4-(4-bromo-2-fluorophenylaminuteso)-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3- ‎carboxylic acid
V10) DMF ‏ملي مول) في‎ AV.£A can VY. 0 Y) 11031 ‏جمء 74 ملي مول) و‎ VE.0V) ‏جم؛ لك الثم ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تقليب‎ ١7 ) EDCI ‏مل) تمت إضافة‎
A.¥1) O-(2-(Vinyloxy)ethyDhydroxylamine : ‏ساعة. تمت إضافة‎ V.0 ‏خليط التفاعل لمدة‎ ١ ‏منشط عند درجة‎ ether ‏مل مكالم ملي مول) إلى‎ ٠٠١١ ) TEA ‏ملي مول) و‎ MEA ‏مل‎ ‏وغسلها‎ EtOAc ‏حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة 1.0 ساعة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ‏مرة) مائي مشبع؛ و محلول‎ Y ) NaHCO; ‏مائي مشبع؛ ومحلول ملحي؛ و‎ NH,CI ‏ستخدام‎ Sly
وا - ملحي. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحها؛ و تركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المنتج الخام الذي تم استخدامه مباشرة بدون تنقية إضافية. خطوة ل: تحضير : ‎4-(4-bromo-2-fluorophenylaminuteso)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide °‏ تم تقليب خليط من : ‎4-(4-bromo-2-fluorophenylaminuteso)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridazine-3-carboxamide‏ ‎£4.V0 can VV.AQ)‏ ملي مول) و + عياري من ‎HCL‏ مائي ‎(Ja 81.58 (Lo VY.0A)‏ ‎٠١‏ ما ملي مول) في ‎[Ja 54 ) EtOH/THF‏ 5 مل) لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة . ثم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض و تخفيفه باستخدام ‎ela‏ ) 5 مل) . وتم استخلاص ناتج التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ (؟ مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎MgSO,‏ وترشيحها؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي المادة الخام التي ثم تنقيتها باستخدام عمود ‎silica gel‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎٠٠١(‏ 7 .013:01 إلى 7.5 7 إلى ‎MeOH‏ في ‎(CHCl Vo‏ لتعطي ‎9.4١‏ جم )707 على خطوتين) من المنتج المطلوب. ‎MS APCI (-) m/z 413, 415 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8‏ ‎(dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 1.77 (s,‏ 7.38 ‎3H).‏
_ \ Y ‏د‎ ‎MS APCI (-) m/z 413, 415 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 1.77 (s, 3H). ١١ ‏مثال‎ ‎HO N._O
YoY, oF ol 1 ‏لاا[‎ 8: 0 0 (S)-4-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 427, 429 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.39 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). ٠١ ١١ ‏مثال‎ ‏ب" ممص(‎
XN N
TQ
NS Br 0
Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)- 1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxylate
‎١١7١ -‏ - ‎ghd‏ 5 : تحضير : ‎2-chloro-6-0x0-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid‏ تم تحضير : ‎2-Chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid‏ مسن ‎dichloronicotinic acid‏ )¥ جم؛ 10.7 ملي مولء ‎Aldrich‏ ) طبقاً للإجراء المشار إليه في براءة الاختراع الأمريكية رقم م 22187937 _ليتم الحصول على ‎٠١١‏ جم ‎EA)‏ 7 ) من المنتج المطلوب. خطوة ب : تحضير : ‎2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester‏ إلى محلول من : ‎can ٠.4 4( 2-chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid‏ ١لا.؟‏ ملي مول) في ‎٠١( DMF ٠‏ مل) تمت إضافة ‎can «Lo YA 7 40) lithium hydride‏ 9.748 ملي مول) و تم تقلبب خليط التفاعل لمدة ‎5٠0‏ دقيقة في وسط من ‎Np‏ ثم تم إضافة ‎+.0+A) Methyl iodide‏ مل + خلا جم ‎AT‏ ملى مول) وثم تقليب خليط ‎to baal Je tall‏ دقيقة إضافية . تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ و ‎NaCl‏ مشبع و تم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة (,118:50) وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مادة صلبة خام صفراء. وأظهر تحليل ‎HPLC‏ ناتجين بمعدل ؛: ‎١‏ تم فصلهما باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎١ ve (EtOAc / methylene chloride)‏ إلى ‎)٠: ٠١‏ لتعطي 0.495 جم ) ‎ZY‏ ( من المنتج الصافي المطلوب في الصورة مادة صلبة متبلرة بيضاء. تم فصل المنتج الثانوي في صورة مواد صلبة بلورية ذات لون اصسفر باهت و تم
‎\YY -‏ - تحديدها على أنها أيزومير نطاقي ‎methyl ester‏ لحمض ‎.2-chloro-6-methoxy-nicotinic‏ ‏خطوة ج : تحضير : ‎methyl 5-bromo-2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ إلى محلول من : ‎methyl 2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate ٠‏ ) م جم 24940 ملي مول) في ‎(Jo ©) DMF‏ تمت إضافة ‎(aa +.1VV) N-bromosuccinimide‏ 0.497 ملي مول) و تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة في وسط من ‎‘nitrogen‏ ‏تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎sodium bisulfite‏ مشبعة ويعد ذلك تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ و ‎HO‏ وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام ‎EtOAc‏ (؟ مرة). تم تجفيف ‎٠‏ الطبقات العضوية المتحدة (,218:50) وتركيزها تحت ضغط منخفض لينتج مادة صلبة صفراء في حصيلة كمية. خطوة د: تحضير : ‎methyl 2-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ إلى معلق من : ‎methyl 5-bromo-2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate \o‏ ) 5 جمء ‎VEY‏ ملي مول و
‎YY -‏ \ - ‎AY) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II)‏ 8 .. . جم 7٠لا‏ ملي ‎(J ge‏ في ‎(Je A) dioxane‏ عند درجة صفر م في وسط من ‎Np‏ تمت إضافة : ‎٠١47 can +.V)Y) dimethylzinc‏ ملي مول؛ ¥ مولار من المحلول في ‎(toluene‏ فوراً تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠٠١‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلسى صفر م وتم © إخماده باستخدام ‎٠.800 ( MeOH‏ مل). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام ‎١‏ مولار 1101. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ه20 (مرة). تم غسل الطبقات العضوية المتحدة باستخدام ‎NaCl‏ مشبعة وتجفيفها (0كيه<) وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مادة صمغية ذات لون أصفر غامق. وتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجرافي ومضي ‎)١ : ١١ (EtOAc / methylene chloride)‏ لتعطي ‎٠.164‏ جم )¥ ‎lo‏ ( من المنتج الصافي ‎١‏ المطلوب في صورة مواد بلورية صلبة صفراء اللون. خطوة ه: تحضير : ‎methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول من : ‎©”١ an +. 0A) 4-bromo-2-fluorobenzenamine Vo‏ ملي مول) في ‎(Ja Y) THF‏ عند - ‎VA‏ ‏م في وسط من ‎Np‏ تمت على دفعات إضافة ‎lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ )0%.+ مل 7 ملي مول؛ ‎١‏ مولار من المحلول في ‎.(‘hexanes‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند ‎VA -‏ م. تم بعد ذلك إضافة :
‎١٠١4 -‏ - ‎Methy! 2-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ ) 08 جم 8 ملي مول) على دفعات في الصورة محلول في ‎(Ja V) THF‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎YO‏ دقيقة عند - ‎VA‏ م. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 11.0 إضافية و تم تضبيط الرقم الهيدروجيني 11م باستخدام ).+ مولار ‎HCI‏ ثم تم تخفيفه باستخدام 200/6 و ‎NaCl‏ مشبع وتم © فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرة). تم تجفيف طبقات ‎EtOAc‏ ‏المتحدة ‎(NazSO4)‏ و تركيزها تحت ضغط منخفض . وتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‎)١٠ : ٠١ (EtOAc / methylene chloride)‏ لتعطي 0.043 جم ‎AE)‏ 7 ) من المنتج الصافي الخام في صورة مواد صلبة متبلرة بيضاء . 7 مولعص ‎MS ESI (+) m/z 371, 373 (M+, Br pattern) detected; 11 NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), ٠١‏ ‎3H)‏ ,8) 2.14. مثال ‎YE‏ ‎HO. 1 0‏ ‎F‏ << ‎H‏ ‎N‏ ‎TO‏ ‎Br‏ ~ 0 ‎2-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏خطوة | : تحضير : ‎2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏إلى محلول من : 79
‎\Yo -‏ - ‎methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‎١259(‏ جم؛ ‎«VT‏ ملي مول) في ‎(Jo Y) THF‏ تمت إضافة : ‎٠.١ «Ja ٠.٠ £Y) O-(2-vinyloxy-ethyl)-hydroxylamine‏ ملي مول). تم تبريد المحلول إلى م ‎hada‏ م و تمت على دفعات إضافة ‎+.AY) lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ مل؛ ‎AD‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار من المحلول في ‎hexanes‏ ). تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجسة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة ‎YO‏ دقيقة تم إخماد ‎Jada‏ التفاعل باستخدام ‎day de NaHCO;‏ إضافية وتقسيمه بين ‎EtOAC‏ و ‎NaCl‏ مشبع. تم فصل الطبقات وتجفيف الطبقة العضوية (50يه21) وتركيزها تحت ضغط منخفض. وتم تنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف ومضسي ‎)١ : ٠١ MeOH / methylene chloride) ٠‏ لتعطي ‎٠.057‏ جم )48 7 ) من المنتج الصافي المطلوب في صورة مواد صلبة متبلرة ذات لون أبيض مصفر. خطوة ب : تحضير : ‎2~(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎١‏ إلى محلول من : ‎2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6- |‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏(/051.+ جمء ‎١150‏ ملي مول) في ‎(Je ¥) ethanol‏ تمت إضافة ¥ مولار ‎HCl‏ مائية ) 0 ملء ١٠لا‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎dele VT‏ عند درجة حرارة © الغرفة. تم تضبيط الرقم الهيدروجيني 11م لخليط التفاعل باستخدام ‎١‏ مولار ‎NaOH‏ تم تخفيف ٍْ خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ و 11:0. تم فصل الطبقة العضوية وغسلها باستخدام ‎NaCl‏ ‏مشبعة. تم استخلاص الطبقات العضوية المتحدة باستخدام ‎EtOAC‏ (مرة). تم تجفيف الطبقات ‎YVY Ee‏
‎١77 -‏ - العضوية المتحدة (,218.50) وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي 0060© جم )£88( من المنتج الصافي المطلوب في صورة مواد صلبة متبلرة ذات لون أصفر. 9.80 (ملعص ‎MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+, Br pattern detected); 'H NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). °‏ 3.75. تم تحضير المركبات التالية باستخدام ‎Gohl‏ كما تم شرحها في المثالين ‎١١‏ و ‎VE‏ وفي بعض الحالات؛» على سبيل المثال مثال ‎VE‏ خطوة نزع الحماية النهائية قد تكون مطلوبة. ويمكن تحقيق عملية نزع الحماية بواسطة اتباع الطرق الأدبية القياسية. مثال ‎١١‏ ‏0 0 2 ‎F‏ 8 ‎N‏ ‏رآ ‎fo‏ ‎I‏ > ‎١‏ 0 ‎Methyl 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏ثم تحويل : ‎Methyl 2-chloro-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ إلى : ‎methyl 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Vo‏ ‎carboxylate‏ ‏باتباع الإجراء المشروح في خطوة ه من مثال ‎١١‏ باستخدام ‎2-fluoro-4-iodobenzenamine‏ ‏ضف
- ١١7١ - ‏ليعطي المنتج المطلوب في الصورة مادة صلبة متبلرة بيضاء.‎
MS ESI (+) m/z 417 (M+1) detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl;) ‏9.56ة‎ (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). ٠١ ‏ه مثال‎
HO 1 0 << F
H
N
6 ‏ير‎ 0 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide : ‏خطوة أ: تحضير‎ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6- ٠١ dihydropyridine-3-carboxamide : ‏إلى محلول من‎ methyl 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxylate : ‏تمت إضافة‎ (Ja ٠١( THF ‏ملي مول) في‎ ٠.٠ ‏جم؛‎ 0 ٠( "0 ‏ضرف‎
‎١" -‏ - ‎O-(2-vinyloxy-ethyl)-hydroxylamine‏ )£3 )+ جم؛ ‎٠١4‏ ملي مول). تم تبريد المحلول إلى درجة صفر م ى ‎£.AY «Je 4.41( lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ ملي مول) تمت على دفعات إضافة ‎١(‏ مولار من محلول في ‎hexanes‏ ). تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق تم إخماد خليط التفاعل بواسطة ‎١‏ مولار إضافي من ‎HCl‏ ‏م تم تقسيمه بين 20/6 و ‎NaCl‏ مشبع. تم فصل الطبقات وتم تجفيف الطبقة العضوية (,50ده7) وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مادة صلبة خام صفراء التي تم استخدامها بدون تنقية في الخطوة التالية. خطوة ب: تحضير : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide ve‏ إلى محلول من : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- 1,5-dimethyl-6-oxo0-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏خام ‎+.0A0)‏ جمء ‎٠١٠١‏ ملي ‎(se‏ في ‎(Ja V+) ethanol‏ تمت إضافة ‎HCl JY 5a¥‏ مائي ‎Vo‏ )¥ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة £0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تضبيط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ لخليط التفاعل إلى ‎pH‏ = 7 باستخدام ‎١‏ مولار ‎NaOH‏ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 20/6 و 11:0. تم فصل الطبقة العضوية وغسلها باستخدام ‎NaCl‏ مشبع. تم استخلاص الطبقات العضوية المتحدة باستخدام 20/6 (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية صف
- ١79 - silica gel ‏المتحدة (,0كيدا<) وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم تنقيتها بعمود‎ : ‏لتعطي‎ )١ : Vo «MeOH / methylene chloride) ‏كروماتوجرافي ومضي‎ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-ox0-N-(2-(vinyloxy)ethoxy)-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide ‏خلال خطوتين) في الصورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت.‎ 7 VT aa + EYY) °
MS ESI (+) m/z 462 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, ‏لوص‎ § 9.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.85 (brs, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS ESI (+) m/z 462 (M+1) pattern detected. ‏أ‎ ١١ ‏مثال‎ ٠ : ‏تحضير‎ ‎Preparation of Form 1, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5- dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
HO N 0 ~~” F
H
N
© TL ~ 0 : ‏تحضير‎ :١ ‏خطوة‎ ١ ‏ضف‎
—- ١. 2-(2-Fluoro-4-iodo-phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid methyl ester 87 5( THF ‏جم لالا.٠ مول) في‎ 75 ) 2-fluoro-4-iodoaniline ‏إلى محلول ثم تقليبه من‎ : ‏مولار من محلول‎ ١ ‏تمت إضافة‎ nitrogen ‏عند - £0 م في وسط من‎ (Ae ‏جم)؛ خلال‎ 17710( hexanes ‏في‎ lithium bis(trimethylsilyl)amide solution in hexanes : ‏لمدة ساعة؛ تمت إضافة‎ a £11 - ‏م إلى‎ EF - ‏دقيقة عند‎ YA 2-chloro-1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester ‏دقيقة. ثم حمل الخليط لمدة ساعة و‎ ty ‏خلال‎ (A Yoo °) THF ‏لأ مول) في‎ ‘an ١ 00) ‏ملء؛‎ 7 ) ela ‏م وثم إخماده باستخدام‎ ١١ - ‏ثم ثم تركه ليدفاً إلى‎ ‘a £1 — ‏دقيقة عند‎ 00 ٠١ ‏م. وتم ترك‎ ١١ - ‏مول) خلال 0 دقائق؛ وتم إبقاء درجة الحرارة بين - 7١م و‎ ٠“ ‏دقيقة. ثم تم إضافة مولار 1101 خلال ساعة حتى‎ Ye ‏م خلال‎ ia ‏إلى‎ lag ‏الخليط‎ ‏مل). وبعد البقاء طوال الليل تم‎ ١855 ‏(إضافة‎ A - ١7 = pH ‏الوصول إلى رقم هيدروجيني‎ ‏لترء‎ ١( sodium chloride ‏ترك الخليط ليدفاً إلى درجة الحرارة المحيطة ؛ وتمت إضافة محلول‎
THF ‏_وزن / حجم). تم عزل الطبقات السفلية (الطبقات المائية) وتم تركيز طبقة‎ £ ١# vo ‏م تقريباً خلال‎ oF ‏لتر) إلى خليط عند‎ £.70) iso-hexane ‏بالتقطير إلى ؛١٠ لتر. تمت إضافة‎ ‏متم‎ 7٠١ ‏دقيقة؛ تم تبريد الخليط إلى ١7م خلال ¥ ساعات. وبعد ساعة عند‎ ١١ dela ‏تبريد الخليط إلى درجة صفر م وتم تعليقه عند درجة الحرارة هذه طوال الليل. ثم تم ترشيح‎
- ١١ - ‏لتر).‎ ٠١5 ‏مرة‎ Y) ‏م)‎ ©) iso-hexane ‏خليط التفاعل؛ وتم غسل المواد الصلبة باستخدام مبرد‎ : ‏تم تجفيف المواد الصلبة في موقد مفرغ عند £0 م لتعطي‎ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester ( 7 AY ‏جم؛ ا مول؛ حصيلة‎ YEA) ° "HNMR (Ds-DMSO): I 7.75 (d, 1H, J 1 Hz, ArH), 7.68 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7.42 (d, 1H, J 8.5 Hz, ArH), 6.62 (~t, 1H, J 8.5 Hz, ArH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.22 (s, 3H, .NCH3), 2.03 (s, 3H, ArCHa). : ‏تحضير‎ iY ‏خطوة‎ ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxylic ye acid (2-vinyloxy-ethoxy)-amide : ‏إلى محلول تم تقليبه‎ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester ‏مول) في‎ ٠١١١ ax NY) O-(2-vinyloxyethyl)-hydroxylamine 5 ‏مول)‎ *.0Y aa YYV) ‏مد‎ ‎lithium bis(trimethylsilylamide) _¥ se ١ ‏تمت‎ ¢ nitrogen ‏لتر)ء في وسط من‎ Y.A0) THF - ١6.١7 ‏دقيقة ثم الاحتفاظ بدرجة الحرارة بين‎ oo ‏جم)؛ خلال‎ ١٠71 ) hexanes ‏فى‎ amide
‎\YY -‏ - 4 م. وبعد ساعتين عند ‎V0‏ م؛ تمت إضافة ماء )170 ‎da‏ 9.7 مول) إلى الخليط» وتم إتباع ذلك ب ؟ مولار محلول ‎٠.58( HCL‏ لتر)؛ الذي تمت إضافته خلال ‎Ye‏ دقيقة. تم ترك الخليط ليدفاً إلى 77م وتم فصل الطبقة المائية السفلية ‎Y.Y0)‏ لتر) و تم عزلها. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ‎sodium chloride‏ )© 1 وزن/ ‎٠١١١ cls‏ مل) وتم ‎o‏ تقليل الحجم تقريباً إلى ‎٠١75‏ لتر بالتقطير من 7.75 لتر من المذيب عند الضغط المحيط. تمت إضافة : ‎iso-hexane‏ (©7.7 لتر) إلى الخليط خلال ‎Yoo‏ ساعة مع تعليق درجة الحرارة عند ‎OA‏ م تقريباً. وبعد ساعة إضافية عند درجة الحرارة هذه تم تبريد الخليط إلى ‎Yo‏ م؛ وتعليقه عند درجة الحرارة هذه طوال الليل. تمث إضافة كمية إضافية من ‎Ore ) iso-hexane‏ مل) وتمت ‎٠‏ تعليق الخليط لمدة ساعة؛ ثم تم إضافة ‎iso-hexane‏ إضافي )+00 مل). بعد £0 دقيقة عند درجة صفر م تم ترشيح الملاط وتم غسل المواد الصلبة باستخدام مبرد ‎(A ٠١٠١( iso-hexane‏ ثم تم ‏تجفيها في موقد مفرغ عند ١7م‏ لتعطي : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic‏ ‎acid (2-vinyloxyethoxy)-amide‏ ‎(% ‏مولء حصيلة علا‎ «.Y4 ‘pan Va.) Vo "HNMR (D6-DMSO): I 7.63 (dd, 1H, J 11, 2 Hz, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J 8.5 Hz, ArH), 6.55-6.46 (m, 2H, ArH/OCH=CH,), 4.18 (dd, 1H, J 14, 2 Hz,
OCH=CH,), 3.99 (dd, 1H, J 7, 2 Hz, OCH=CH,), 3.90-3.88 (m, 2H, OCH,), 3.81-3.79
- ١ - (m, 2H, OCH,), 3.25 (s, 3H, NCH3), 2.02 (s, 3H, ArCHj;). خطوة ‎iY‏ تحضير (الصورة ؟) : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ : ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ ١ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (2-vinyloxyethoxy)-amide ‏مولار‎ ١ ‏مل) تمت إضافة‎ Ao. ) THF ‏في‎ ¢ nitrogen ‏مول) ؛ في وسط من‎ «YO ‏جم‎ ١١ ) ‏وبعد ساعة تم اكتمال التفاعل (كما تم‎ .p YY - ١١7 ‏دقيقة عند‎ ١١ ‏خلال‎ (Je TIA) HCL ٠ «(ds ١8( sodium hydroxide JY se ¥ ‏وتمت إضافة محلول من‎ (HPLC ‏تمييز ذلك بواسطة‎
PH ‏دقائق؛ مع الإبقاء على درجة الحرارة عند 77م تقريباً. الرقم الهميدروجيني‎ ٠١ ‏خلال‎ ‏لتر) وتم فصل الطبقة‎ ٠.١7( MIBK ‏للخليط كان تقريباً = 8. ثم تم تقسيم الخليط باستخدام‎ ‏المائية السفلية وتم عزلها؛ء عند الضغط المحيط مع درجة حرارة الغطاء من 5+ إلى 48 م. بعد‎ ‏مل من المذيب تباطاً إلى حد كبير معدل التقطير وتم تبريد الخليط إلى 77م تقريباً.‎ Vou ‏إزالة‎ vo : ‏تمت إضافة‎
Crystalline 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-o0xo-
‎١17 -‏ - ‎1,6-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏(الصورة ‎can \ ) (Y‏ بلورة بدء التبلر ‘ ثم تحضيرها كما ثم وصفه في مثقال ‎٠١‏ ج إلى الخليط وتم إتباع ذلك ب ‎٠ (Je ١70( ethyl acetate‏ وبعد © دقائق ‎fay‏ الخليط في التبلر وتمت إضافة ‎٠١( iso-hexane‏ لتر) عند “"- ‎٠٠ Das Yo‏ دقيقة. تم تعليق الملاط عند 5م ‎Badd ٠‏ 80 دقيقة ثم تم ترشيحها. تم غسل المادة الصلبة باستخدام ‎(Je 180( iso-hexane‏ ثم تم تجفيفها في موقد مفرغ عند ‎To‏ م لتعطي المادة المذكورة في العنوان ‎FY com VEY)‏ + مول؛ حصيلة 88 7 ). ‎'"H NMR (Ds-DMSO): ١ 7.63 (dd, 111.1 11, 2 Hz, ArH), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, IH,
J 8.5 Hz, ArH), 6.52 (~t, 1H, J 8.5 Hz, ArH), 4.91-4.35 (bs, 1H, OH), 3.74 (~t,2H, J 5 ٠١
Hz, 0012(, 3.51 (~t, 2H, J 5 Hz, OCH), 3.25 (s, 3H, NCH3), 2.02 (s, 3H, ArCH3). MS ٠. 7,100 (26 7, [M+ HJ"), 385 (8 7, [M + NaJ*), 462 (100 /(ESI) (+) m/z 484 (27 : ( ١ ‏تحضير (الصورة‎ i ‏خطوة‎ ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0x0-1,6- ‎dihydropyridine-3-carboxamide \o ‏م؛ تمت‎ on ‏لتر)؛ عند‎ Y) ethyl acetate ‏جم) في‎ VYY) 7 ‏إلى ملاط مقلب من ناتج الخطوة‎ ‎:)١ ‏إضافة (الصورة‎
م3١‏ - ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏)9.£ جم) (تم تحضيره كما تم وصفه في خطوة ©( وتم غسل المادة المتبقية في أوعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ (5؛.١‏ لتر). تم تعليق الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎TE‏ ساعة. وقد أشار تحليل العينة إلى أن المادة من الصورة ‎Y‏ بشكل أساسي. وبعد ساعة تم زيادة درجة حرارة الخليط إلى ‎Te‏ م؛ وبعد + ساعات عند درجة الحرارة هذه تمت إضافة 3.75 جم إضافة من
(الصورة ١)؛‏ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎٠١‏ (تم تحضيره كما تم وصفه في مثال ‎١6‏ د) وتم غسله باستخدام ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل). وتم استكمال التقليب عند ‎Ve‏ م ‎igh‏ الليل ثم تم تخفيض الخليط بتقطير المذيب (إزالة 780 مل)؛ عند ‎OF‏ م تم دفع الحرارة و ‎mbar 50٠‏ تم استكمال التقليب عند ١6م‏ طوال الليل وتم إعادة تحليل الخليط» ولكن أشار التحليل إلى أن بعض من الصورة ؟ مازال باق. وبعد 7 ساعات إضافية تم وضع صفائح تبريد إضافية في المفاعل وتم استكمال التقليب حتى اليوم ‎١‏ _ التالي. ثم تم إضافة ‎(Lal 4.0) al ethyl acetate‏ لتساعد على كفاءة الإثارة وتم تعليق الخليط لمدة ساعتين إضافيتين عند ‎2٠0‏ ك. ووجد أن العينة المأخوذة عند هذه النقطة كانت ‎Jia‏ ‏الصورة ‎.١‏ وإجمالياً كان الوقت المستغرق من التحول من الصورة ‏ إلى الصورة ‎VEY‏ ساعة. تم تعليق المادة طوال الليل عند ٠2م‏ ثم تبريدها عند ‎١١‏ م وترشيحها. تم غسل راسب الترشيح باستخدام ‎ethyl acetate‏ (400 مل) عند ‎NY‏ م ثم تم تجفيفها في موقد مفرغ طوال ضرف
- AT -
: )١ ‏لتعطي (الصورة‎ a TO ‏ساعة) عند‎ TA) ‏نهاية الإسبوع‎ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-o0xo0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
‎٠١(‏ جم). 0 مثال ) 1 =<( تحضير الصورة ‎١‏ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-ox0-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏إلى محلول تم تقليبه سريعا من : ‎2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic \‏ ‎acid (2-vinyloxy-ethoxy)-amide‏ ‎£.Y )‏ جم؛ ‎A.oY‏ ملي مول) (تم تحضيره وفقاً للمثال تأ الخطوة ‎(Y‏ عاليه في ‎ethyl‏ ‎YY. 44) acetate‏ مل)؛ تمت إضافة ‎VV.0) hydrogen chloride‏ مليء ‎YV.+£4Y‏ جم ملي مول). بعد ¥ ساعة؛ بقى أقل من 77 ‎ge‏ المادة البادئة (بواسطة تحليل ‎(HPLC‏ ‎ve‏ وتركت الأطوار لتستقر. تم فصل الطور المائي المنخفض وتفريغه وغسل الطور العضوي باستخدام ‎sodium chloride‏ ) ؛ ‎Lye (Je‏ بالوزن/بالحجم؛ ثم ؟*مرة»“*7١مل؛‏ 19 ضرف
- ١١7 -
حرارة الجزء العلوي ©“ م). ثم تم تبريد المحلول على ‎Ve‏ م؛ ثم تمت إضافة الصورة ‎١‏ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏| م ‎£4.YY0)‏ مجم)؛ المعدة وفقاً للمثال ‎(VT‏ الخطوة ‎of‏ تقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ ساعة عند ‎Ve‏ م. وتم خفض درجة الحرارة إلى ‎Ye‏ م لمدة ؛ ساعات و١١‏ دقيقة؛ ثم خفضها إلى ‎١‏ م لمدة ساعة. تم ترشيح الملاط وغسل العجينة باستخدام ‎(Je VV) 3200 ethyl acetate‏ وتجفيف المادة
الصلبة في فرن تفريغ عند © م لتوفير : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide ١‏
الصورة ‎١‏ (15. جم» 76 7 ). مثال (١١ج)‏ تحضير الصورة ؟ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide Vo‏ تم تقليب خليط من : ‎YY ¢‏
- ١8 2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid (2-vinyloxy-ethoxy)-amide ‏في © مل من‎ hydrogen chloride ‏ميكرو مول) و١ مل من‎ 110 conn ٠ ) ‏مل)؛ ثم‎ ٠.٠١ ‏مولارء‎ ١( Sodium hydroxide ‏الليل. ثم تمت إضافة‎ Jl sh tetrahydrofuran (J— Y) ethyl acetate 5 (Jo ‏(؟‎ methyl isobutyl ketone ‏تمت إضافة‎ (Al ‏دقائق‎ ٠١ ‏بعد‎ ‎£) ‏إلى الخليط. تم فصل الطبقات وغسل المحلول العضوي باستخدام ف من محلول ملحي‎ methyl isobutyl ‏مل)؛ ثم تبخيره (تقريباً فقد نصف المادة بواسطة السكب). تم أخذ المتبقي في‎ ‏وتم تسخين الخليط إلى الارتجاع. بعد التبريد إلى‎ (Je ١( ethyl acetate (Je ¥) ketone ‏الصسلبة وتبريد‎ sal all ‏مما سبب تبلر‎ ٠ ‏مل)‎ o ) isohexane ‏م « تلبد الخليط وتمت إضافة‎ Oo. ‏مل). ثم تم ترشيح المادة الصبة وغسلها باستخدام‎ ©) isohexane ‏تلته إضافة‎ ep 7١ ‏الخليط إلى‎ ‏مجم.‎ ٠60 ‏لتوفير مركب العتوان؛‎ a £0 ‏؛ وتجفيفه في فرن تفريغ عند‎ isohexane ‏مل من‎ ١ (217) ‏مثال‎ ‎: ١ ‏تحضير الصورة‎ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- \o dihydropyridine-3-carboxamide
Syn 10 (Radleys) ‏مجم) في أنبرب تفاعل‎ YO) (V1) ‏تم وضع الناتج النهائي من المثال‎ ‏عن طريق إضافة‎ methanol ‏بالاشتراك مع وسيلة تقليب مغناطيسية؛ وتمت إذابة المادة في‎
- Ava - جزء متساوي ‎V)‏ مل) من ‎methanol‏ 5 تسخينه مسبقاً إلى 00 م مع التقليب. تمت إضافة ‎٠‏ مجم أخرى من ‎methanol‏ إلى أنبوب التفاعل للتأكد من إنتاج محلول فائق التشبع بمجرد التبريد ‎٠.‏ عند إذابة معظم المادة الصلبة ثم ترشيح المحلول الناتج خلال مرشح ‎Pall‏ سعة £0.+ ميكرو ‎sia‏ طراز ‎PTFE Acrodisc CRI3‏ إلى أنبوب ثان عند ‎#٠‏ ام في 10 870. ثم تم تبريد ‎J °‏ لأنبوب إلى صفر م بمعدل يبلغ 7 م/دقيقة وبقى عند صفر م حتى تبلرت المادة. تم ترشيح العينات وتجفيفها بالامتصاص ثم عن طريق إبقاؤها في الظروف المحيطة. تمت إزالة المواد الصلبة بعناية من ورقة الترشيح وفحصها باستخدام ‎XRPD‏ مثال ) 75 0 حيود الأشعة السينية بالمسحوق ‎(PXRD)‏ : ‏و؟)‎ ١( ‏تم تحديد نماذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق للصور‎ ٠ 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide ‏بلورية‎ (SSC) ‏عن طريق تثبيت عينة من المادة المتبلرة على وسائل تثبيت على شكل رقاقة‎ ‏ونشرها في طبقة رقيقة بمساعدة شريحة مجهر. تم تدوير‎ Siemens ‏مفردة من السليكون طراز‎ ‏لفة لكل دقيقة (لتحسين احصائيات العد) وتشعيعها باستخدام الأشعة السينية الناتجة‎ Ye ‏_العينة عن‎ ١ ‏عن أنبوب بؤري طويل-دقيق من النحاس يعمل عند £0 كيلو فولط و6؛ ملي أمبير بطول‎
Bruker ‏أنجستروم باستخدام وسيلة حيود الأشعة السينية بالمسحوق طراز‎ ٠.9455 ‏موجي يبلغ‎ ‏تم تمرير مصدر الأشعة السينية‎ «(Bruker AXS, Banner Lane Coventry 0174 9011( 0
المتوازي شريحة تشتت آلية متغيرة مضبوطة عند ‎٠١‏ فولط وإشعاع منعكس موجه خلال ؟ مم شق مضاد للتشتت سعة ‎١‏ مم وشق كاشف سعة ‎١-7‏ مم. تم تعريض العينة لمدة ‎١‏ ثانية لكل ‎٠7‏ درجة زيادة في 7-ثيتا (أسلوب المسح المستمر) على مدى ؟ درجة إلى ‎4٠‏ درجة ؟- ثيتا في أسلوب ثيتا-ثيتا. تم تزويد الأداة بعداد توميض ككاشف. تم التحكم وتحديد البيانات © بواسطة برنامج 4.0 ‎Dell Optiplex 686 NT‏ يعمل باستخدام برنامج ‎Diffract+‏ تم جمع البيانات على نطاق 7-ثيتا ¥ - £0 ام؛ في زيادات 7-ثيتا 007 بمعدل ؛ ثانية لكل زيادة. يدرك الشخص الماهر أن إمكانية الحصول على نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق يحتوي على واحد أو أكثر من أخطاء القياس حسب ظروف القياس (مثل المعدات وتحضير العنية أو الآلة المستخدمة). ‎dais‏ يعرف بشكل عام أن الكثافات في نموذج حيود الأشعة السينية في ‎٠‏ المسحوق ‎(Ka‏ أن تتغير حسب ظروف القياس وتحضير العينة. على سبيل المثال؛ سيدرك الشخص الماهر أن الكثافة النسبية للقمم يمكن أن تتأثر؛ على سبيل المثال؛ بالكسب الذي يزيد عن ‎Te‏ ميكرون حجماً والنسب الجانب غير الموحد؛ التي يمكن أن تؤثر على تحليل العينات. سيدرك السخص الماهر أن وضع الانعكاسات يمكن أن يتأثر بالارتفاع الدقيق التي توضع عنده العينة في مقياس الحيود والمعايرة الصفرية لهذا المقياس. كما يمكن أن يكون لاستواء سطح ‎dual ١‏ تأثيراً صغيراً. بذلك يدرك الشخص الماهر في هذا المجال أن بيانات نموذج الحيود المقدمة في هذه الوثيقة لا ينبغي فهمها كبيانات مطلقة (للمزيد من المعلومات انظر : ‎Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley‏ ‎Sons, 1996.‏ & بذلك؛ ينبغي هم أن الصورة المتبلرة من :
‎Vey -‏ - ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏لا تتقيد بالبلورات التي توفر نماذج حيود للأشعة السينية بالمسحوق مماثلة للنماذج الموضحة في الأشكال ‎٠١(‏ إلى ‎(VY‏ وتقع ‎A‏ بلورات توفر نماذج حيود أشعة سينية بالمسحوق مماثلة إلى حد كبير لتلك الموضحة في الأشكال ‎٠١(‏ إلى ‎Jala (VY‏ نطاق الاختراع الحالي. يستطيع الشخص الماهر في مجال حيود الأشعة السينية بالمسحوق أن يحكم إلى حد كبير على هوية
‏نماذج حيود أشعة سينية بالمسحوق. مثال )57( مقياس كالوري للمسح التمييزي ‎٠‏ تم إجراء تحليل مقياس كالوي للمسح التمييزي ‎(DSC)‏ على : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏للصور ‎١(‏ و7) باستخدام 2508208 ‎Mettler‏ تسخين عينات تبلغ أقل من © مجم من المادة الموجودة في وعاء ألومنيوم سعة ‎fe‏ ميكرو لتر مثبت على غطاء مثقب إلى مدى درجة حرارة ‎٠‏ يتراوح من 7# م إلى 75م عند معدل تسخين ثابت يبلغ ١٠م‏ لكل دقيقة. تم استخدام غاز تنظيف بمعدل تدفق يبلغ ‎٠٠١‏ مل في الدقيقة. تشير النتائج إلى أن الصورة ‎)١(‏ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎YY‏
تظهر امتصاص كبير وعالي للحرارة بدرجة حرارة بدء تبلغ 139.7 م بسبب الانصهار (شكل ؛١)؛‏ بينما تظهر الصورة ‎)١(‏ : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎٠‏ امتصاص كبير وعالي للحرارة بدرجة حرارة بدء تبلغ 667٠م‏ بسبب الانصهار (شكل ‎(VY‏ بعد الانصهار؛ لوحظ حدوث امتصاص كبير للحرارة بسبب التحلل. وسيفهم أن قيم درجة حرارة البدء و/أو القمة الخاصة ‎DSC‏ يمكن أن تتغير بشكل طفيف من آلة إلى أخرى؛ ومن طريقة إلى ‎sal‏ أو من عينة إلى أخرى؛ وبذلك لا ينبغي فهم القيم المذكورة على أنها مطلقة. مثال ‎(VV)‏ : ‎HON 0 :‏ : ة ف ‎Ve 0‏
- VV eV - (S)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-o0xo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide : ‏خطوة أ: تم تحويل‎
Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxylate was converted ° إلى محلول من : ‎(S)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-1,5-‏ ‎dimethyl-6-o0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏باتباع الإجراء الموضح في الخطوة )1( من المثال ‎(VE)‏ : ‏خطوة ب: إلى محلول من‎ ٠ (S)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-1,5- dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Jo +. TAY) HCI ‏مولار‎ ١ ‏تمت إضافة‎ (Je ١( THF ‏جمء 100+ ملي مول) في‎ +0 TY) ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيفه‎ . VAY ‏مشبع (مرة واحدة)‎ NaCl ‏مشبع (ثلاث مرات)‎ NaHCO; ‏وغسله بأستخدام‎ EtOAc ‏باستخدام‎ \o ‏وتركيزه تحت ضغط منخفض. أعطت التنقية باستخدام عمود‎ (NSO) ‏وتجفيفه‎ ‏من الناتج‎ (£74) ٠.٠١ )١/٠١ (EtOAc/ methylene chloride) ‏كروماتوجراف ومضي‎ ‏ضرف‎
- ١6 - ‏النقي المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء.‎
MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, ‏ميمص‎ 6 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.86 (im, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.10 (d, 3H). ( \ A) ‏مثال‎ ٠ ‏ميم‎ 1
OL
0
Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-ethyl-1-methyl-6-o0xo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxylate : ‏تحضير‎ il ‏خطوة‎ ‎Methyl 2-chloro-5-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate ٠١ : ‏تم تحويل‎ «— Methyl 5-bromo-2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate ‏توضح‎ WS methyl 2-chloro-5-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate ‏على‎ Js—asll (hexanes ‏مولار في‎ ١( diethylzine ‏باستخدام‎ (VY) ‏الخطوة (د) من المثال‎ ‏الناتج المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء متبلرة.‎ ١ : ‏خطوة ب‎
Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxylate ‏تضرف‎
_ \ $ ‏م‎ — : ‏تم تحويل‎ methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxylate : ‏إلى‎ ‎methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-ethyl-1-methyl-6-o0xo0-1,6-dihydropyridine- ° 3-carboxylate . ( \ ¥) ‏كما توضح الخطوة (ه من المثال‎
MS ESI (+) m/z 383, 385 (M+, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 6 9.59 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 311(( 2.56 (q, 2H), 1.22 (t, 3H). ( 1 ) ‏مثال‎ ‎HO. 1 0 ‏محا‎ F
H
N
XC
NS Br 0 2-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-5-ethyl-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide : ‏ثم إقران‎ yo
- Ve -
Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-ethyl- 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxylate ‏للحصول على الناتج المطلوب في صورة مادة صلبة‎ ١ 4 ‏ونزع حمايته كما يوضح المثال‎ «Ec | ‏صفر‎ ‎MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, 1150-8 11.51 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 1.14 (t, 3H). (V+) ‏مثال‎ ‎_0._0O .
H
N
CL cl ~ Br 0
Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxylate : ‏إلى محلول من‎ methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxylate ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ .N-chlorosuccinimide ‏تمت إضافة‎ «DMF ‏في‎ ‏المشبعة. تم تخفيف خليط التفاعل‎ sodium bisulfite ‏دقيقة؛ ثم إخماده باستخدام‎ YO ‏الغرفة لمدة‎
‎١89 -‏ - باستخدام ‎(HO‏ وتجزئته بين ‎NaCly diethyl ether [EtOAc‏ المشبع. تم فصل الطبقات وإعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة (50يه1 وتركيزها تحت ضغط منخفض. أعطت التنقية باإستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎(Y/Y 0 (EtOAc/ methylene chloride)‏ الناتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎MS ESI (+) m/z 389, 391, 393 (M+, Cl, Br pattern) detected. '"H NMR (400 MHz, °‏ ‎CDCl3) 6 9.88 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.87 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H).‏ 3.29 مثال ‎(YY)‏ ‏ميلا ‎HO‏ ‏ا نا 7ك ‎N‏ ‎Ln‏ ‎cl ~ Br‏ 0 ‎2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-chloro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-0xo-1,6- ١‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم إقران : ‎Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-chloro- 1-methyl-6-0xo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‎\o‏ ونزع حمايته كما يوضح المثال ؛ ‎١‏ للحصول على الناتج المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء باهتة.
- ١/8 -
MS APCI (+) m/z 434, 436, 438 (M+, Cl, Br pattern) detected; "H NMR (400 MHz,
DMSO-d¢) 8 11.56 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (s, 3H). (YY) ‏مثال‎ ‎_0._0 1
H
N
0
Ie SMe 0 o
Methyl 5-cyano-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxylate : ‏الخطوة أ: تحضير‎ methyl 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxylate 3 : ‏إلى محلول من‎ methyl 2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate and 2-fluoro-4- (methylthio)benzenamine : ‏تمت إضافة‎ ¢ nitrogen ‏م في وسط من‎ VA - ‏لتر) عند‎ ©) THF ‏في‎ ‏مولار من المحلول في 182065 ) بالقطرة. تم تقليب‎ ١ ) lithium bis(trimethylsilyl)amide ‏مد‎
- ا - خليط التفاعل لمدة ساعة عند ‎VAS‏ م. ثم تمت إضافة : ‎Methyl 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏بالقطرة كمحلول في ‎(THF‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند ‎VA‏ م. تم إخماد التفاعل © عن طريق إضافة الماء حتى تم تضبيط الرقم الهيدروجيني للخليط إلى ‎aladdin oF‏ 1101101 ثم تم تخفيفه باستخدام ‎.EtOAC‏ وتم فصل الطبقات العضوية» وغسلها باستخدام ‎NaCl‏ مشبع؛ وتجفيفها ‎(Na,SO,)‏ وتركيزها تحث ضغط منخفض . أعطث التتقية باستخدام عمسود كروماتوجراف ومضي ‎methylene chloride)‏ /ع0:, 0 ‎(V/V‏ الناتج المطلوب. الخطوة ب: تحضير : ‎methyl 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6- ٠١‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‏إلى محلول من : ‎methyl 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‎yo‏ تمت إضافة ‎.N-bromosuccinimide‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‏دقيقة؛ ثم إخماده باستخدام ‎sodium bisulfite‏ المشبعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎HO‏ ‏وتجزئته بين ‎NaCls diethyl ether [EtOAc‏ المشبع. تم فصل الطبقات وإعادة استخلاص ضف
‎Yo. —‏ - الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة ‎(N2;S0,)‏ ‏وتركيزها تحت ضغط منخفض. أعطت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎methylene chloride)‏ /عطفمق ‎)١/١١‏ : ‎methyl 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-o0xo0-1,6- °‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate.‏ ‏خطوة ج: ‎Methyl 5-cyano-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‎0٠‏ ثم تسخين خليط من : ‎methyl 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‎can +. Y 4)‏ 0+ .+ ملي مول) 5 ‎tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium(0)‏ )£1 +.+ جي +40 .+ ملي ‎[,1-bis(diphenylphosphine)-ferrocene 5 (Js—e‏ )00+.+ جي ‎٠٠١‏ ‎be ١‏ مول) ‎ve) Zn(CNYps‏ جم؛ 0000 ملي مول) عند ‎٠١7١‏ م لمدة ‎Y‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ و ‎«(HO‏ وفصل الطبقات العضوية. وتم غسل طبقة ‎EtOAc‏ ‏باستخدام 111,01 المشبع ‎NaCly‏ مشبعة؛ وتجفيفها ‎(N2pSOy)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض ؛ًُ"
— \ م ‎١‏ _ للحصول على صمغ أصفر داكن . أعطثت التنقية بامستخد ام عمود كروماتوجر اف ومضي ‎)/٠١ EtOAc] methylene chloride)‏ م( 7 ) من الناتج النقي المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء . ‎(s, 1H), 8.39‏ 10.84 ة ‎MS APCI (-) m/z 346 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl5)‏ ‎(s, 1H), 6.95-7.06 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). °‏ تم تحضير المركبات التالية باستخدام الإجراءات المشروحة في الأمثلة السابقة. مثال ‎Y¥)‏ أ) ‎HO N 0‏ ‎No” F‏ ~ ‎H‏ 5 ‎N‏ = © ‎Br‏ ل 0 ‎(S)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1-methyl-6-oxo0-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏خطوة ‎2-Chloro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid : i‏ تم ‎2-Chloro-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid Jac)‏ من : ‎can 7.0 ١( dichloro-nicotinic acid‏ 10. + ملي مول؛ ‎(Aldrich‏ وفقا للإجراء الموضح في طلب البراءة الأمريكية رقم 32874977 - 19777 للحصول على ‎1.7١‏ جم ‎EA)‏ 7)من ‎٠‏ الناتج المطلوب .
‎Y —‏ م \ _ ‎b ghd‏ ب: تحضير : ‎methyl 2-chloro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ إلى محلول من : ‎١١ can ٠4 4( 2-chloro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid‏ ملي مول) في ‎٠١( DMF‏ مل)؛ تمت إضافة ‎can ٠... VA 798( lithium hydride‏ 5.748 ملي ‎(Use‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎4٠‏ دقيقة في وسط من ‎nitrogen‏ . ثم تمت إضافة ‎Methyl iodide‏ ‎ANT aa ١5 a ١.8 A)‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ©؛ دقيقة أخرى. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎١‏ مولار من !110 حتى وصل الرقم الهيدروجيني إلى 7-7. تم تخفيف ‎lula‏ التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ و1801 مشبع وتم فصل الطبقات. أعيد استخلاص الطبقة المائية باستخدام 210/88 (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة ‎(N2pSOy)‏ وتركيزها تحت ‎١‏ ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة خام صفر | 9.5 أظهر تحليل ‎HPLC‏ ناتجين بمعدل : ‎١‏ تم فصلهما باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎١:٠١ (EtOAc / methylene chloride)‏ إلى ‎)١ : ٠١‏ لتعطي ‎٠.4765‏ جم ‎NY)‏ 7 ) من المنتج الصافي المطلوب في الصورة مادة صلبة متبلرة بيضاء . ثم فصل المنتج الثانوي في صورة مواد صلبة بلورية ذات لون ‎ual‏ باهت وتم تحديدها على أنها أيزومير نطاقي من : ‎methyl 2-chloro-6-methoxynicotinate‏ . ‎١‏ خطوة ج: تحضير : ‎Methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)- I-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏ضرف
— 7 0 \ — إلى محلول من ‎٠٠١١ can +.) 4Y) 4-bromo-2-fluoroaniline‏ ملي مول) في ‎THF‏ )© لتر) عند - ‎ba VA‏ وسط من ‎nitrogen‏ ؛ تمت إضافة : ‎٠5١( lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ مل؛ ‎٠9١‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار من المحلول في ‎hexanes‏ ) بالقطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند -8/م. ثم تمت إضافة : ‎٠.٠١ can 7 ) Methyl 2-chloro-1-methyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate °‏ مول) بالقطرة كمحلول في ‎THF‏ )© مل)؛ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند ‎fp VA=‏ إخماد التفاعل عن طريق إضافة_الماء حتى تم تضبيط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط إلى ‎١‏ ثم ثم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام ‎NaCl‏ مشبع وتجفيفها ‎(NayS0y)‏ وتركيزها تحث ضغط منخفض . أعطت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف ‎٠‏ ومضي ‎)١/١١ «EtOAc/ methylene chloride)‏ أعطت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎١.7١ )١/١١ (EtOAc/ methylene chloride)‏ )£10( من الناتج النقي المطلوب في صورة مادة صلبة متبلرة بيضا ‎.e‏ ‏خطوة د: تحضير : ‎(8)-2-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-1-‏ ‎methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide yo‏ إلى محلول من : ‎methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxylate‏
_ \ 0 ¢ —
‎٠ 5.‏ جم ‎VE‏ ملي مول) و ‎Le VY ) (8)-0O-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyhhydroxylamine‏ جم 75.. ملي مول) في ‎(Je ٠.50١( THF‏ عند صفر م » تمت إضافة ‎lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ ‎٠٠ )‏ ملء ‎Far Ve‏ مول) بالقطرة. بعد الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند 0 درجة حرارة الغرفة ثم ثم إخماده باستخدام ‎NaHCO;‏ 9 مرات) ‎NaCl s‏ مشبع. ثم فصل الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎EtOAc‏ (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة (,0قية؟0 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بنية خام يتم استخدامها دون
‏أية تنقية في الخطة التالية. خطوة ه : تحضير : ‎(S)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- ye‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏إلى محلول من : ‎(S)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propoxy)-1-‏ ‎methyl-6-ox0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏0 \ ) ع 7 .0“ ‎٠ ١ $ co‏ ملي مول) في ‎(Ja \ . 5 ) THF‏ تمت إضافة ‎١‏ مولار ‎HCl‏ ماني ) ¢ . 3 مل؛ ‎٠.4‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎N‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع (ثلاث مرات) ‎NaCl g‏ مائي مشبع. تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها (80:50) وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول
— مجم \ —_— على مادة صلبة بيضاء. أعطت تنقية الناتج الخام بالسحن باستخدام 300 وفصل المادة الصلبة الناتجة مركب : ‎(8)-2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-0xo0-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎٠ Y. ) °‏ جم 4 57 على مدار خطوتين) في صورة مادة صلبة بيضاء.
MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+) Br pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0OD) 6 7.65 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.11 (d, 3H).
YY ‏مثال‎
HoN 0 ? F
H
N ~ ye 0 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 388 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 58 10.8 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.54 ) 1H), 6.26 (d, 1H), 5.59 (br s, 2H), 3.24 (s, 3H). ج-7١‎ Jia
_ \ 0 "1 —
H
H
N
‏حلأ‎ (١ 0
N-ethoxy-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- I -methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxamide
MS ESI (+) m/z 432 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) § 11.4 (br s, 1H), 9.83 (brs, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.18 (d, ° 1H), 3.70 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
YY ‏مثال‎ ‎HO N 0 ~~” F
H
N
‏رآ‎ ‎~ ‎0 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-0xo0-1,6- ١ dihydropyridine-3-carboxamide MS ESI (+) m/z 448 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CDs0D) 8 7.66 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.65 (t, IH), 6.28 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H).
__ \ ‏م‎ 7 —_ 2—YY ‏مثال‎ ‎HO N 0 <7 << F 9 H = N
N ~ 0 (S)-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1-methyl-6-0x0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 462 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 67.66 (d, ° 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.11 (d, 3H).
H
Pd N 0 F
H
N
06
SMe 0
N-ethoxy-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide.
MS APCI (+) m/z 352 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.64 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.32 (s, 3H),
Yyye
_ \ ‏م‎ A —_ 2.47 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
YY ‏مثال‎ ‎HO N 0
Ng F
H
N
0
SMe 0 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-o0xo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide °
MS ESI (+) m/z 368 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl5) 6 10.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). ‏مثال 7ح‎
HO. 1 0 ~~” F £ H = N
N 30 ~ SMe ١ 0 (5)-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- I -methyl-6-0x0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 382 (M+1) pattern detected; "H NMR (400 MHz, CD;0D) 87.64 (d, 1H), 7.12 (d 1H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (m, 1H),
YYy¢
— \ 0 q —_ 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.10 (d, 3H). ١ح-7١ ‏مثال‎ ‎HO. 1 0 << cl
H
N
OC
~ Br 0 2-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
Y ‏-ح‎ YY ‏مثال‎ ‎HO 1 0
No” © 8 H = N
TO
~ Br 0 (S)-2-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1-methyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide ك-7١ ‏مثال‎ ٠
HO N 0 << , © x oN ‏بل"‎ 0 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-0x0-1,6- ‏ضرق‎
- ١1و‎ - dihydropyridine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 464, 466 (M+, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 11.59 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.13 (s, 3H).
Jovy ‏مثال‎ ه٠‎
HO 1 0
Yo , © £ N ‏حلا‎ 0 (S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 ٠١ 11.59 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.53 ) 1H), 6.21 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.02 (d, 3H).
N._0
So” cl
H
N
XO
0 yyy e
2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-methoxy- 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxamide
مثال امن ‎HO 1 0‏ ‎Yo , F‏ ‎N N TL‏ = ‎No‏ ‏0 ‎(S)-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎(s, 1H),‏ 9.79 8 ولص ‎MS ESI (+) m/z 476 (M+1) pattern detected; '"H NMR (400 MHz,‏ ‎(s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.69‏ 8.53 ‎(dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.14 (d, 3H).‏ أ مثال 7 ‎Y‏ سس ميلأ ‎HO‏ ‎Yo ho‏ | : 0 0 ‎(S)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6-oxo-‏ ‎1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide‏
- AY -
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detected; 11 NMR (400 MHz, CD;0D) ‏7.10ة‎ (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.16 (d, 3H). ‏مثال 7ع‎
HO 1 0 xo” F = H
I
~N 0 0 (S)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.16 (d, 3H). ٠١
YY ‏مثال‎ ‏مي!‎ ‎No” F
H x UN ‏قد‎ ‎N ‎0 ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-methoxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- ‎carboxamide
- VY - ‏تم تحضير المركبات التالية باستخدام الإجراءات الموضحة سابقاً في الأمثلة السابقة؟‎ ‏مثال ؛ ؟-أ‎ ‏ات‎ ‎0 ‎Os NH E
H
‏ع6‎ ‎N ‎~ Br 0 2-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide ‏ا7حب‎ 4 Jha 0
Os NH
H F x N ١ ‏م‎ - 0 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxamide zY ¢ ‏.أ مثال‎
- ١١4 - 2
Ox NH
H F
8 N TL ‏لا‎ 0
N-ethoxy-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxamide
Ye ‏مثال‎ ‎2 ‎Os NH F
H
CO
N ~ 5” 0 °
N-ethoxy-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 366 (M+1) pattern detected, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 11.38 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 3.76 (gq, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.12 (t, 3H). ٠١ مثال 4 7- ه ضف
- ١8 -
Jai 0
HN.__O
H F
YC
N ~ 7 ‏ا‎ ‎0 ‎2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- ‎dihydropyridine-3-carboxamide ‎MS APCI (+) m/z 382 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 11.48 (brs, 1H), 9.78 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.68 ° (brs, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
HO 1 0
Yo” yf = N N
No [ i ‏سي‎ ‎0 ‎(S)-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- ‎1,6-tihydropyridine-3-carboxamide ‎MS APCI (+) m/z 396 (M+1) pattern detected; '"H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.48 (brs, 1H), 9.68 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (d, 3H).
Yyyve
- ‏يا‎ - ‏؛ 7-ز‎ Jha 0 9
O._NH
H Cl
CL
‏لا‎ Br 0 2-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,6- dihydropyridine-3-carboxamide z -V¢ ‏مثال‎ °
HO N 0
Yo Te = N N ‏حلا‎ ٍّ Br 0 (S)-2-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide b-Ye Jl
Vo ضيف
- AY - "™ 9
Ox NH
H Ci
CL
‏حلأ‎ 0 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1 ,0- dihydropyridine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.89 ) 2H), 3.67 (t, 2H), 3.34 (s, ° 3H), 2.13 (s, 3H). ‏ي‎ > ١ ‏مثال‎ ‎HO N._O ~ ‏وح‎ hy © £ ‏بج‎ N ‏ل [ حلا‎ 0 (S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide ‏مثال 4 7-ك‎
- VIA - wo
HN.__O y ©
TCL
‏.لا‎ 0 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- carboxamide
J-Y¢ ‏ه مثال‎
Jad 0
HN 0
H F
N
Cl ~ I 0 5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1 -methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, Cl pattern) detected; "HNMR (400 MHz, DMSO-d) & 11.56 (br s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), ١ 4.66 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.28 (s, 3H). ‏ضرف‎
- Via -
HO 1 0 { H © “OL
N cl ~ 0 (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide he Y¢ ‏مثال‎ °
Jed
Q
١1ر0‎
H Cl ‏م‎ N TL
Lo] 0 4-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS ‏لطم‎ (-) m/z 477, 479 (M-1, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.77 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 1.74 (s, ٠١ 3H). مثال ‎YE‏ س
_ \ Y . —
HO N._O xo ‏ا ان‎ = N 2 N 0 (S)-4-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 491, 493 (M-1, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.77 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 ° (dd, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.16 (d, 3H). 2 -7 4 ‏مثال‎ ‎J ‎Q ‎HN.__O ‎qy © 06 !
N
7 Br 0 4-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 429, 431, 433 (M-1, Br, Cl pattern) detected; "H NMR (400 MHz,
CD;0D) 6 7.62 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 1.73 (s, 3H).
- ١/١ - ‏مثال 4 ؟*- ف‎
HO N._O
Yo ‏ان‎ © 2 N 2 N !
N
7 Br 0 (S)-4-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
Ia, IVa, IVb, IVc, IVd, ‏تشتمل مركبات أخرى من الاختراع الحالي على مركبات الصيغ العامة‎ ٠
AY ‏كما يتضح في الجدوال التالية‎ IVe, IVS, IVg
N._O 3 1
R H R
١ ‏حم‎ R® RB 0 18 ( ١ ) ‏جدول‎ ‏الى« | | ااا‎ [rR | rR] ‏هاا‎ ‎ome [VP] ‏اله ااا‎
HOCH,CH,0 rr
HoCHCMer0 | | |] ‏”تعد‎ ®RHOCHCHOWCHO | [| | [~~ ‏متت‎ rr
- ١77 -
HE ome | rr
I EE
‏تيا‎ ‏اميت‎
SMecHOWCHO
RHOCHCHOHWCHO | | [| [
EE EE
HE ome
IE ‏ااا ان‎ mocmeno ‏ل‎ | | [
S)MeCHOWCHO
RHOCHCHOHCHO | | | | ~~ ~~ ‏ره‎ || 0 ow rrr]
Mer oe rr] ‏تع‎
HOCHCMe0 ‏يت تعد‎ _ ®HOCHCHOWCHO ‏ته‎ ‏يله‎ ‏له‎ ‎I EE mocwcwmo
HocHCMero ‏يت تسد‎ ®HOCHCHOWCHO ‏لع ا‎
I EE I
- ١77 - ee TTT] — wT] moma |] - ‏مس‎ || 1 — omcnomeno | |||] pocorn | || 1 — mmo |] ew TT] we | ‏ال‎ ‎wT] ‎ome |] - ‏ل ااانا ميس‎ semen moc | 1 1] - ‏هيت‎ | |] wT we | ‏الا ال الم‎ ew ‏بابلالا‎ ‎>” [TT] - ىس9١9سعمأمأ‎ ||] —owecnomemo ||] ~wemocHenoncmo ||| |] — memo |] ew ‏ال ا امم امس‎ we [TT wT mma eee | |] —ewecnowemo | |] ‏دمتعيس‎ |||] — ‏لصتت‎ ow TT owe ‏لا‎ ‎YY) ¢
- ١١6 - oe rr] ‏ا‎ woomewo |_| |_|] ~~ wWocHeMer0 smecnomcno | | |_ ~®aocmomomeno |_ ‏ا‎ emewo | |_ on owe ‏ا‎ ‎ow [I ~~ woowewo | |} women ©eMecHOWCHO “®mocmcomeno emowo | |] ow ‏ا‎ ‎ome ‎ow ‏ا‎ ‎| wmocwewo | |} ‏متعم‎ | | [ ®&MecHoWwCHO - ‏يتيوس‎ emowo | | 0] ow owe ‏لا ا‎ ew 1 woowemo — woomemeo | | [ — smecmomcno |_| |_ ®RHOCHCHOWCHoO | | [ ‏ا‎ ewowo ‏له اا‎ ED ‏لله ا‎ ‏له ااا‎
و [ | تيت ‎ mocmoMeno | | | |‏ ‎ oMecuowcwo | | [|‏ ‎®HoCHCHOWCHO | | | 1‏ _ لله ا ‎ow | rrr‏ ‎owe rr‏ ‎oe [rrr‏ ‎L‏ | | | ليه ‎moomoo | | [|‏ قلطتس ‎_®mocHeHOWCHO | |‏ له ا ‎ow‏ ‎owe | pr‏ ‎oe [rr‏ ‎ wmoowcwo | | |} |‏ ‎ woomceo | | [|‏ ‎ oMecHoWewo | | | |‏ ‎®HOCHCHOHCHO | | |b]‏ _ ته ~~ ‎ow [rr‏ ‎ome | [0]‏ ‎oe‏ ‎ wmoomcmo | | [|‏ [ | | | تعس ‎oMecHowewmo | |‏ _ ‎®HOCHCHOWCHo | | [| |‏ _ 1 | | | ته ا ‎ow‏ ‎owe |‏ ‎oe [FF]‏ ته ضرف
- ١7 - - ‏لمعيه‎ | |} [
OMecHomcwo | + | [ ®HOCHCHOHCHO | | | [ emo ow vr] ome oe rr] moomemo ‏لقعي‎ | | LT] _ ‏0ص تسد‎ | | [|] ®mocmeHomeno | | 1] ‏ته ا‎ | [|] os [vr oF] ee
OF: rrr ‏تت ا‎ | | 1] ‏لمعيه‎ | | | 1 oMecnomewo | |] _ ‏ةم تيمس‎ emowo os [rr ome 0] ‏الها‎ ‎| ‏تت‎ moomeMero | |} |] ©oMecHOECHO ®HOCHCHOWCHO | |} ‏ته‎ | | [ os Fr] ome | 0 FL oe FF moomewo mocHcMe0o | | | | |] ‏ض‎ ‎YYy¢
- AVY - ‏رتسي‎ ١97-10 [| [
RMHOCHCHOHCHO | | [ ‏ا‎ ewmowo |} ow rr ome |r] oe ‏ااا ال ل ل ا‎ _wocmewo ‏لمعيه‎ | | | 1 ‏يقت تسد‎ | | |] ‏قات م تيده«‎ | | |} momo |] ow rr ome |r] oer ‏ميته‎ | |} mocmcMeo | | 0 ‏نانس«‎ ®HOCHCHOMCHO ‏هه ا‎ | [| 1 0
RN 0 LF
SN
Ie 0 Br 0
IVa (Y) ‏جدول‎ °
- ١7/8 -
H On
M
HO YY OY °
OH
H ON
PP
1 ‏يح بح وي‎
OH
- ١٠79 - ‏الا‎ ‎H 6,
Pp
H oY YY Cl
OH
‏ضيف‎ 3
— \ A . —-
H
RS. _N__O ‏اعد‎ ‎Rr? N ~ 0
IVb (¥) ‏جدول‎ ‎ee ‎J ‎: ‎OH ‎5 ‎YYye¢
- YAY =
H Ou
J
OH r
Cl
OH
- YAY -
H
RS, N 0 0 Te
TO
RO ‏بحلا ض‎ Br 0
IVc (£) ‏جدول‎ ‎ee ‎H ‏وح‎ ‏م‎ ‎: ‏يح بح وي‎
OH
‏ل‎
- YAY -
H ‏يبح‎ ‎Pp ‎OH ‎Pp ‎Cl ‎OH
- ١86 - 4
RS, N 0 0 ‏ان‎ © ‏ا‎ ‏بلا ض فج‎ ١ 0 vd (°) ‏جدول‎ ‎ee ‎H ‏يحص‎ ‎Me ‎HO YY OY
OH
Et
- \Ao - ‏يح‎ ‎J ‎HO YY ‏يح‎ ‎OH ‎H CN
P
0
OH
YYve¢
- ١1م1‎ -
H
RN. _O 0 hwo
AN
06 ‏ب‎ SMe 0
IVe © (n ) ‏جدول‎ ‎ee ‎H oY TY Me
OH
‏ااا‎ EE
H
- VAY -
H ‏وبح‎ م 9 oY ~~ OH
Ho,
Py 0
HOY OY
OH
- ١مم‎
HO ~~
Ps 0
HO YY
OH
H
RE. _N.__O ~0 y
AN
TQ
= NS SMe 0 vf (V) ‏جدول‎ ‎ee
- ‏قا‎ - >
OH
P
H oY Et
OH
CN
- Vay - 0
F
Br 0 0
Me ‏ا‎ ‎e ‎CN ‎oe ‎0 ‎F ‎Cl ‎F ‎Br ‎a ‎Cl ‎F ‎ve ‎Cl ‎Me
- Nar -
Ia, IVa, IVb, 176, IVd, ‏تشتمل مركبات أخرى من الاختراع الحالي على مركبات الصيغ العامة‎
A= Adal ‏كما يتضح في الجدوال‎ (IVe, IVT, Vg fv o ‏مثال‎ ° ‏مب لاوز‎
H F
06 0 4-(2-Fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3- carboxamide
MS APCI (-) m/z 321 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, CD-0OD) 6 7.09 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). ١
Yo ‏مثال‎ ‎HO ‏مل‎ ‎<< F
H
NZ 1
Uo ~ F 4 0 5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-0 ‏اببطاع‎ -6-00-
- ١6 - 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 385 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.14 (td, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.49 (s, 3H). o z= Yo ‏مثال‎ ‎HO N._o << ‏مح‎ F z H
N = | N 3
I
N
2 F s” 0 ‏5-ر5)‎ -Fluoro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl- 6-o0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 399 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.14 (td, 1H), ١ 7.07 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.18 (d, 3H).
Yo ‏مثال‎
- ١0 -
HO NO
<< F
H
N
2 cl s” 0 5-Chloro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1 -methyl-6- ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 401, 403 (M-1, CI pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 0 7.06 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 2.49 (s, 3H). ° —a—Yo ‏مثال‎ ‎HO 1 0 << F 8 H . N 27 | N TL [
N
2 cl 5s” (S)-5-Chloro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl- 6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 415, 417 (M-1, CI pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) % ٠١ 7.06 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (dd, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.16 (d, 3H). مثال 5 ‎Y‏ = و
H
HO _~_ NO
H F
NZ N
0 4-(2-Fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-6-0x0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 379 (M-1) detected; ١11 NMR (400 MHz, CD;0D) 68 7.09 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.80 (mm, ° 2H), 1.71 (s, 3H). ‏مثال *٠؟- ز‎
OH H
H
0 (S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1,5-dimethyl-6- 0x04l,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 395 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.37 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
Id -Yo Jl.
- ‏لاا‎ - ‏م لاويا‎
H F
SEO! i ‏لا‎ Br 0 4-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3- carboxamide
MS APCI (-) m/z 353, 355 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 7.38 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). °
Yo ‏مثال‎ ‎N._O ‎HO >No” LF ore ‏ا‎ ‏لاا‎ Br 0 (R)-4-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 443, 445 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, ‏قورسم‎ ‎7.39 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 1.77 (s, 3H). ‏ط‎ -7 ٠ Jia
- VaA-
H
0 Mofo 06
I
AN Br 0 4-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yloxy)-1,5- dimethyl-6-o0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 441, 443 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.25 (s, ° 6H).
S-Yo ‏مثال‎ ‏مي لاوا‎ 0 F
CL
0 4-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3- carboxamide
MS ‏لطم‎ (-) m/z 401 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, DMSO-de) & 9.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
J-Yo ‏مثال‎ ‎YYy¢
- ١٠98 -
HO NO
<7 ‏وخ‎ F
N
N
~ F Br 0 4-(4-Bromo-2-fluorophenylamino)-5-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI )( m/z 417, 419 (M-1, Br pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl) & 9.66 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.97 (td, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), ° 3.82 (s, 3H), 3.51 1H). 2 = Y 5 ‏مثال‎ ‏ميل‎ ‏ب‎ ‏ب"‎ ‏يم‎ | N 0 1 0 4-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-N, 1,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3- carboxamide ٠.١
MS APCI (-) m/z 415 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, CD;OD) § 7.52 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). ‏؟- ن‎ ٠# ‏مثال‎ ¢ ضف
- ‏.وول‎ —
A 1 0
H F
‏حكن‎ N 3 0
N-(Cyclopropylmethyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 455 (M-1) detected; 11 NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.51 ° (dd, 2H), 0.27 (dd, 2H). ‏سس‎ - Y 5 ‏مثال‎ ‎H ‎HON 0
H F
OL
! 0 4-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-N-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6- ١ dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 459 (M-1) detected; '"H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).
- XY. - ‏مثال مع‎
HO 1 0 << F
H
NZ N TL
N
~ F 0 5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1 -methyl-6-oxo0-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 465 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;OD) § 7.55 (dd, 1H), ° 7.50 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (t, 2H). ‏ف‎ —Yo ‏مثال‎ ‏ميلا‎ ‏ل" مح وي‎
N= N 0 4-(2-Fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- ١ dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 445 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 1.74 (s, 3H). ‏ضرف‎ 3
— Y Y — ‏ص‎ —Ye ‏مثال‎ ‎OH ‏نم‎ ‎H ‏ص‎ N TL ‏و‎ N 0
N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.52 (dd, 1H), ° 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.36 (dd, 1H), 1.74 (s, 3H). ‏ق‎ -Yo ‏مثال‎ ‎HO 1 0 << F
H
N = | N ‏ا"‎
I
N
7 cl i \ 0 5-Chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 481, 483 (M-1, CI pattern) detected; '"H NMR (400 MHz, CD;0D) d ‏ضيف‎
- .لا 7.53 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, 2H). ‏صر‎ Yo ‏مثال‎ ‎HO N._O << F 7 TL
N
~ of 0 (S)-5-Chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (-) m/z 495, 496 (M-1, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.53 (dd, 1H), 7.49 (4, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H), 1.17 (d, 3H). ‏ش‎ —Yo Jha
HN 0 ‏ح‎ ‎H ‎ ‎N ‎2 cl yo 0 5-Chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3- carboxamide
_ Y ٠ 4 —_
MS APCI (-) m/z 421, 423 (M-1, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz,
CDCl3/CD;0D) 6 7.56 (td, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 3.87 (s, 3H).
Ci =Yo ‏مثال‎ ‎OH ‎H ‏ميلا ليو‎
F
H
N
~ cl 0 5-Chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 497, 499 (M+1, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, ‏مم‎ ‎7.53 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H). &-Yo ‏مثال‎ ٠
OH H
H
N= N TL
Co 0 (S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1,6- dihydropyridazine-3-carboxamide ‏ضرف‎ ¢
_ Y Oo —
MS APCI (-) m/z 475 (M-1) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.36 (dd, 1H), 1.74 (s, 3H). ‏مثال * ؟- خ‎
OH H
HO N 0 ‏لل‎ E
H
N
7 cl 0 0 (S)-5-Chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- 1 -methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 497, 499 (M+1, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 3 7.52 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.37 (dd, 1H). ye
J-Yo ‏مثال‎ ‎HN 0 ? F
H x ~N ‏7ج‎ ‎0 ‎2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-
- 7.1 carboxamide
MS APCI (+) m/z 308 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.38 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.04 (dd, IH), 6.88 (t, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). oa=Yo ‏مثال‎ ٠
HO 1 0 << F
H
A
F ~ s” 0 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide الخطوة (أ): تحضير ‎2-chloro-5-fluoro-6-o0xo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid‏ ‎٠‏ ثم تقليب خليط من ‎VY.EY cana ١ ) 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid‏ ملي مولء ‎(Lancaster Synthesis‏ و7 عياري من ‎NaOH‏ مركز ‎YOV.Y «Ja ١78.5(‏ ملي مول) عند درجة الارتجاع ‎sad‏ ؟ ساعة. تم تبريد الخليط إلى ‎a shea‏ وتحميضه باستخدام ‎VY‏ عياري من ‎١. ) HCL‏ مل « ‎Yay‏ ملي مول). ثم تبريد الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة في حمام تلج ثم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام 11:0. تم تحويل المادة الصلبة المنفصلة إلى ملاط في ‎EtOH‏ ‎vo‏ دافئ وترشيحها وغسلها باستخدام ‎EtOH‏ . تم ‎Jue‏ جمع المواد الصلبة وتجفيفها تحت التفريغ
الا - طوال الليل للحصول على الناتج المطلوب (1.4 ‎aa‏ 75497 ) في صورة مادة صسلبة بلون الصوف الطبيعي. خطوة ب: تحضير : ‎methyl 2-chloro-5-fluoro-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ إلى محلول ‎٠ ١0 2-chloro-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid °‏ جم 77.77 مول) في ‎YOu) DMF‏ لتر) عند ‎pina‏ تمت إضافة ‎can 131 0 795( LiH‏ 87018 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة £0 م؛ ثم تمت إضافة ‎iodomethane‏ )07.£ مل ‎VF.‏ ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة؛ ثم إخماده باستخدام ‎Y‏ مولار من ‎HCL‏ حتى بلغ الرقم الهيدروجيني لخليط التفعال ‎١‏ - 8. تم تخفيف خليط التفاعل ‎٠‏ باستخدام ‎EtOAC‏ و1480 مشبع وتم فصل الطبقات. ثم تمت إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرة). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة ‎(N2;SOy)‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على زيت أصفر خام. أظهر تحليل ‎HPLC‏ ناتجين بنسبة #: ‎١‏ حيث تم فصلهما باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎)١/١١ EtOAc/ methylene chloride)‏ للحصول على الناتج المطلوب )0.81 جم؛ 774 ) في صورة مادة صلبة صفراء. وتم فمسل الناتج الثانوي ‎Lind‏ في صورة مادة صلبة صفراء باهتة متبلرة ويتم تحديدها في صورة أيزومر نطاقي من ‎.methyl 2-chloro-5-fluoro-6-methoxynicotinate‏ الخطوة (ج): تحضير : ‎AAR‏
‎Y ٠ A —‏ _ ‎methyl 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‏إلى محلول من ‎2-fluoro-4-(methylthio)aniline‏ ) 1 .ء ‎٠.960 aa‏ ملي مول) في ‎٠١( THF‏ لتر) عند ‎VA‏ م في وسط من ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ ‎٠‏ 7 ملء 7.47 ملي مولء ‎١‏ مولار من المحلول في ‎((hexanes‏ بالقطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند ‎p VA-‏ بعد اكتمال الإضافة. ثم تمت إضافة : ‎Yoo ) Methyl ~~ 2-chloro-5-fluoro-1-methyl-6-0xo-1 ,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ جم؛ ‎٠١77‏ مول) بالقطرة كمحلول في ‎(Je ©) THF‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند ‎a VA-‏ . تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة ‎١‏ مولار 1101 حتى بلغ الرقم الهيدروجيني ‎٠‏ للخليط ©؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎NaCl BIOAC‏ مشبع. وتم فصل الطبقات؛ وتجفيفها (بوقيد) وتركيزها تحثت ضغط منخفض . أعطت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف ومضي ‎)١/٠١ EtOAc] methylene chloride)‏ الناتج المطلوب (7049. ‎Vo can‏ 7 ) في صورة مادة صلبة بيضاء. الخطوة (د): تحضير : ‎5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1-methyl-6-oxo-N-(2- yo‏ ‎(vinyloxy)ethoxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏إلى خليط من :
‎Y.q —‏ - ‎methyl 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1-methyl-6-oxo-1,6-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‎Y3£ can +N 01)‏ .+ ملي مول) 5 ‎ O-(2-(vinyloxy)ethy)hydroxylamine‏ )£0 +.+ مل )£4 + ملي ‎(Use‏ في ‎(Ja Y) THE‏ عند صفر م في وسط من 0100880 ؛ تمت إضافة ‎VVA) lithium bis(trimethylsilyhamide ©‏ ملء ‎٠١٠8‏ ملي مول؛ ‎١‏ مولار من المحلول فقي 1065 ) بالقطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ ثم تم إخماده عن طريق إضافة ‎١‏ ‏مولار ‎(HCL‏ وتجزئته بين ‎NaCls EtOAc‏ مشبع. تم فصل الطبقات؛ واستخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )5( . تم فصل الطبقات العضوية المتحدة وتجفيفها ‎(Na,SOy)‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة صفراء خام يتم استخدامها دون أية ثتقية في الخطوة ‎Adal‏ ‎| : ‏(ه): تحضير‎ 3 shall 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ‏إلى محلول من : ‎S-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)- 1 -methyl-6-oxo-N-(2- yo (vinyloxy)ethoxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
HCL ‏ثمث إضافة ¥ مولار من‎ (Ja 9 EtOAc ‏ملي مول) في‎ «.Y4¢ can © ١7١ ) ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تضبيط الرقم‎ ١١ ‏لا مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ 5(
— Y \ . —-
Jeli) ‏تم تخفيف خليط‎ NaOH ‏مولار من‎ ١ ‏باستخدام‎ ١ ‏الهيدروجيني لخليط التفاعل إلى‎ ‏ثم فصل الطبقات‎ NaCl ‏ثم فصل الطبقات العضوية وغسلها باستخدام‎ HO EtOAc ‏باستخدام‎ ‏العضوية المتحدة وتجفيفها (يب50ية11) وتركيزها تحت ضغط منخفض . أعطت التنقية باستخدام‎ : )١ ١١ ‏/مفمق‎ methylene chloride) ‏عمود كروماتوجراف ومضي‎ 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo- ° 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide . ‏جمء لا 1 في صورة مادة صلبة بيضاء‎ tat va) ‏يز‎ NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 11.54 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.46\(s, 3H). ‏؟-(أ)‎ ٠ ‏مثال‎ ‎HO 1 0 << ‏من<‎ F 1 ©0909
N
Cl > SMe 0 5-chloro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 402, 404 (M+, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 \o
‎١١‏ حا ‎(br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 ) 1H),‏ 11.59 ‎(t, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).‏ 4.66 مثال ‎٠8‏ 7-(ب =( ‎HO No‏ ‎F‏ << 1 )7 © ‎N‏ ‎F > SMe‏ ‎0 ‎(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1-methyl- ‎6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ‎MS APCI (+) m/z 400 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) § 11.54 (brs, 1H), 9.61 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.01 (d, 3H). ‎٠‏ مثال 75-(ج ج) ‎HO 1 0‏ ‎H‏ : ‎A‏ ‎cl ~ s”‏ ‎0 ‎(S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl- 6-ox0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
Yyye
- YAY -
MS APCI (+) m/z 416, 418 (M+, Cl pattern) detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) & 11.59 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.02 (d, 3H). (> 9)-Yo ‏مثال‎ ‎N._o ‎~~” F
H
‏أن‎ ‎> SMe ° 0 2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-methoxy- 1-methyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 338 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 10.33 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). ٠.١ ‏(و و)‎ Yo ‏مثال‎ ‏لام‎ 0
F
H x 0 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
- YAY -
MS ESI (+) m/z 402 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 10.75 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). (c ‏مثال 5# (ح‎
HO N._o ‏مس‎ F
H
‏ض ب‎ ° 0 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS ESI (+) m/z 460 (M+1) pattern detected; '"H NMR (400 MHz, DMSO-dg) & 10.34 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.50 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.17 (s, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.55 (s, 2H). ٠١ (= ‏7-(ط‎ ٠ ‏مثال‎ ‎HO ‏مي‎ ‎<< No” F z H
CL a cl > ١ 0 (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo-
1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 460 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 11.54 (brs, 1H), 9.62 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 0.99 (d, 3H). ‏مثال *©7-(ك ك)‎ ©
HO No ~No” cl : H “CL
N ~ 0 (S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- dihydropyridine-3-carboxamide
MS APCI (+) m/z 492 (M+1) pattern detected; 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.62 (dd, ٠١ 1H), 3.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, 3H). ‏ل)‎ J)-vo ‏مثال‎ ‎HO N 0 <<< F
H
‏ا‎ ‎F ~ 0
‎١١ -‏ - عند استخدامها في هذه المواصفة وعناصر الحماية ‎AJA‏ يقصد بكلمات ‎"Jay‏ و'يشستمل" و"مشتمل" و'يحتوي" و"محتوي" تحديد وجود السمات أو الأعداد الصحيحة أو المكونات أو الخطوات المذكورة؛ ولا تستثني إضافة واحدة أو أكثر من لسمات أو الأعداد الصحيحة أو المكونات أو الخطوات أو مجموعات منها.

Claims (1)

  1. عم 7- عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب يشتمل على مركبات صنوية ‎tautomers‏ ونواتج أيض ‎metabolites‏ ‎ Y‏ ومتشاكلات متحللة ‎resolved enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎YF‏ وذوابات ‎solvates‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة 7 مي !ا 1 3 ‎R 0 R‏ ‎SNS! |‏ ‎R8‏ قا ‎rR? N‏ 0 1 ‎Cus 8‏ ‎F § Cl AR" 1‏ ‎Vv‏ لهي ‎HOCH,CH,0-§ EtO-j MeO-§ OHs Ets MedH‏ § ‎HOCH,C(Me),0- A‏ أو ‎(S)-MeCH(OH)CH,0-‏ و ‎(R)-HOCH,CH(OH)CH,0-‏ ‎«-CH,0-— cyclopropyl § 4‏ أر ‎HOCH,CH,-‏ أو أو 7 أو يح ‎HOY‏
    ‎i . HO ٠‏ 0 ‎١‏ يكل ‎J‏ بر ‎J ANN J‏ 1 ‎١‏ 7ع هي ‎cyclopropyl‏ -032- أو الطلقت-,© ؛ حيث يحتوي ‎alkyl‏ المذكور على ‎Jagd ١"‏ اختياري بواحدة أو أكثر من ‎F‏ الي ‎R®‏ هي ‎Br‏ أو 1 أو ع514؛ و ب لل في ‎.CH;, CH;F, CHF,, 05.1, Cl‏ ‎١‏ ؟- مركب يشتمل على مركبات صنوية ‎tautomers‏ ونواتج أبض ‎metabolites‏ ‎ Y‏ ومتشاكلات متحللة ‎resolved enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏
    -7 8 ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة‎ solvates ‏وذوابات‎ * Iv ¢ ‏ا حيث:‎ 8 F ‏أو‎ © AR 1 ‏أر‎ HOCH,CH,0- 5 EtO- § MeO-5 OH4 Ets Mes H ‏لهي‎ ١ (R)-HOCH,CH(OH)CH,O- § (S)-MeCH(OH)CH,0- § HOCH,C(Me),0- A H ON H Os ‏أو 0 أو 7 أو‎ HOCH,CHy- ‏أو‎ «-CILO-— cyclopropyl § 4 NTN 0 0 Y ‏هم ”ا‎ ‏“اي ؛‎ J 2 ‏أو بر أو‎ HK, = ‏المذكورين على استبدال‎ ethyl 5 methyl ‏حيث يحتوي‎ «ethyl 0 methyl ‏هي‎ rR” ١١ F ‏اختياري بواحدة أو أكثر من‎ OY {SMe ‏أو 1 أو‎ Br ‏هي‎ R® VY .CH;, CHF, CHF,, CF3, F, 0 ‏مي‎ RV ¢ CH, cyclopropyl ‏هي‎ 17 dua ‏لعناصر الحماية ) 0( أو ) زم‎ a ‏؟*- المركب‎ ١ Me ‏أو‎ |" CH, F, Cl ‏هي‎ B® ‏أو (7)؛ حيث‎ )١( ‏المركب وفقاً لعناصر الحماية‎ -+ ١ I ‏مركب له الصيغة‎ -# - ١ Y
    H eNO F 7 ‏لا‎ ‎AN R® SMe o Y 11 ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ حيث: ‎HOCH,CH,CH, ‏أر‎ MeOCH,CH,0 ss HOCH,CH,0§ MeO4 H ‏هي‎ R’ . ‎OH HO Ho Ax yo Jo ‏ا‎
    ‎.H, CH3,F, Cl R’ ‎<١ ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية )0( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يتم " - اختياره من الآتي: ‎4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6- ¥ 0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; ¢ 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl- 8 6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 1 N-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5- 7 dimethyl-6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; A 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-1,5-dimethyl- 1 6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; Ye 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-methoxy-1,5-dimethyl-6-0xo0-1,6- ١ dihydropyridazine-3-carboxamide; WY (S)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5- ‏ل‎ ‎dimethyl-6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; Ve ‎YYy¢
    4-(2-fluoro-4-(methyithio)phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- 12 dihydropyridazine-3-carboxamide; 11 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1- VY methyl-6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; YA (S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 5 1-methyl-6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; Ye 5-chloro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1- 9 methyl-6-o0xo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; vy (S)-5-chloro-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- YY 1-methyl-6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; ve 4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl- ve 6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; and v1 (S)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-1,5- vv dimethyl-6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide.
    TA
    JI ‏مركب له الصيغة‎ -١/ ١ H 87 N 0 81 H NZS 10! Y fae 88 0 111
    ‏حيث:‎ cia ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏ا هي © أو ؛‎ : ‏أر‎ (HOCH,CH,CH, J (HOCH,CH,0 § MeO ‏أر‎ Me ‏أر‎ H ‏مي‎ R’ 1 NTO HO. ‏أو‎ + " SH 0 ‏أو‎ + vo Xo ‏أو © ؛ أو‎ «HOCH,CH, + OH OH TF ‏لص فلص‎ oh ‏أو ]؛و‎ Br aR ; A Br ‏أو‎ «Cl ‏أو‎ F ‏أو‎ «CH; ‏هي‎ 1 ‏حيث يتم‎ edie Waa ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية (7)؛ أو ملح مقبول‎ <A) ‏اختياره من الآتي:‎ - " 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(cyclopropylmethoxy)-1- v methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; ¢ 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0xo- ° 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 1 (R)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5- ‏ل‎ ‎dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; A 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-methoxy-1,5-dimethyl-6-0x0-1,6- 1 dihydropyridazine-3-carboxamide; ٠١ N-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6- ١ 0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; VY (S)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6- vw
    0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; Vi 4-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0xo- ve
    1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 1
    (S)-4-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6- VY oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 1A 4-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-0x0- V4
    1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; ¥
    (S)-4-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl- 5
    6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; vy
    4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6- vy dihydropyridazine-3-carboxamide; vi
    (R)-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-1,5- ve dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; v1 4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yloxy)- vY 1,5-dimethyl-6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; YA 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine- va 3-carboxamide; v.
    4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-5-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl- A
    6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; ¥Y 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N,1,5-trimethyl-6-oxo-1,6- vY dihydropyridazine-3-carboxamide; ve N-(cyclopropylmethyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo- vo
    ARIE
    1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 9 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-6-oxo- vv 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; YA 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6- v4 ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; ee 4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-1,5-dimethyl-6-0xo-1,6- 3 dihydropyridazine-3-carboxamide; ‏ل‎ ‎N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6- ty oxo0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; tt 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6- 8 oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; 3 (S)-5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1- 2 methyl-6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; EA 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)- 1-methyl-6-o0xo-1,6- £4 dihydropyridazine-3-carboxamide; or 5-chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1-methyl- 2 6-0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; oY (S)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl- al 6-ox0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; and ot (S)-5-chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1- ee methyl-6-0xo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide. on
    ‏حيث‎ din ‏أو (7)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ )١( ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -4 ١ ‏يتم اختياره من الآتي:‎ - " 4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- ¥ 1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide; and ¢ (S)-4-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl- 8 6-o0x0-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide. 1 metabolites ‏ونواتج أيض‎ tautomers ‏مركب يشتمل على مركبات صنوية‎ -٠ ١ diastereomers ‏ومزدوجات التجاسم‎ resolved enantiomers ‏ومتشاكلات متحللة‎ " ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منهاء يكون للمركب المذكور الصيغة‎ solvates ‏وذوابات‎ -* :1 ¢ 0 ‏لايم‎ 0 H 81
    ٠. N fonot & ‏هت‎ ‎Iv Gua 1 F ‏أو‎ «Cl aR! V HOCH, CH, ‏ف‎ 5 « = BtO J « ~ MeO ‏أر‎ «OH 4 Et J Me ‏أر‎ H ‏مي‎ R® A R)- ‏-اء أو‎ 8(- MeCH(OH)CH, 0) ‏أو‎ « - HOCH, CMe), 0 ‏ءا‎ 4 - HOCH, CH, ‏أ‎ « = CH,0 — cyclopropyl § « — HOCH, CHOH)CH, 0 ٠ HY 57 ho "Ny HO ~~ "١ + أو 0 ءأو ‎oH J. of‏ + أو ‎VY‏
    SYA 0 ¢ OY ‏يا > و أو أو‎ VY ‏اختياريا معلق‎ Sad ethyl s methyl ‏يكون‎ Cus «ethyl ‏أو‎ ¢ methyl ‏هي‎ R » (F ‏واحد أو أكثر من‎ ١١ ‏أو 5146؛ و‎ I ‏أو‎ Br oR 0 ‏المذكور على استبدال‎ alkyl ‏حيث يحتوي‎ «CN ‏أو الإطلقت-,© أو !© أو‎ H ‏ل هي‎ - CN ‏أو‎ F ‏اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات يتم اختيارها بشكل منفصل من‎ x ‏شربطة أنه:‎ Yq ‏عندئذ لا‎ Et ‏أو‎ Me ‏هي‎ R's H ‏و1280 هي‎ Br ‏هي © و85 هي‎ R' Lac ‏أ)‎ . tHOCH,CH,0 ‏أن تكون 13 هي‎ (Sa 0 ‏عندئذ لا يمكن أن‎ (MeO ‏ول هي‎ cH ‏و18 هي‎ oa ‏و18‎ © aR! ‏ب) عندما‎ ‘ ‘Me ‏تكون 17 هى‎ ‏هي‎ YY ‏عندئذ‎ (HOCH,CH0 ‏هي 11 و13 هي‎ R75 Me ‏هي‎ R's © aR ‏ج) عندما‎ ‘e ‏و‎ Me ‏لا يمكن أن تكون 187 هي‎ 0 «CH,O~ cyclopropyl ‏هى‎ R’sH ‏هى‎ R’s Br ARs © ‏هى‎ R' Lac ‏د‎ . 1 : : : 1 Me ‏عندئذ لا يمكن أن تكون 17 هي‎ ‏أو :8 أو © أو‎ Me ‏هي 11 أو‎ 189 Cum ؛)٠١( ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -١١ ١ .CN ¥ Vv ‏مركب الصيغة‎ -١ ١ Y YY) ¢
    - ؟- ) ‎ror © F‏ لخم ‎R® NS SMe‏ ‎S v‏ ¢ 0 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎ce‏ حيث: ‎R® 1‏ مي ف يتن :10-0 أ ‎54S) - MeCH(OH)CH, O‏ 187 هي ‎CH, F, CI‏ ,11 شريطة أنه ‎Laie‏ تكون ‎R'‏ هي تل و ‎R®‏ هي ‎«SMe‏ و ث1 هي !© و 87 هي ‎(Me‏ عندئذ 83 لا يمكن أن تعبر عن 110011:011:0. ‎SF)‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ("١)؛‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎die‏ حيث يتم اختياره من الآتي: ‎2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl- 1‏ ‎6-0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; ¢‏ ‎(S)-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1- ©‏ ‎methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; 1‏ ‎2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5- 7‏ ‎dimethyl-6-0x0-1,6-dihydropyridine-3-carbox amide; A‏ ‎(S)-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5- A‏ ‎dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; Ve‏ ‎5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1- ١‏ ‎methyl-6-0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; WY‏ ‎(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2-hydroxyp- VY‏
    -7 ١ ropoxy)-1-methyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; and Ve (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-(methylthio)phenylamino)-N-(2- Vo hydroxypropoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide. 1
    VI ‏مركب الصيغة‎ -4 ١ 1 [= N 0 81 N ‏ان‎ R® Ns 0 VI ‏حيث:‎ (dda ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ¢F ‏أو‎ Cl ‏اي هي‎ 1 ‏و‎ 4S) - MeCH(OH)CH, 0 ‏أو‎ 10-017, CH, 0 ‏هي‎ R’ ¢ H CH; F,Cl oR © 0 HOCH,CH;0 ‏هي‎ R® ‏و‎ (F ‏هي‎ R' )١4( ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ —Vo ١ ‏منها.‎ Lay ‏أو ملح مقبول صيد‎ + methyl ‏هي‎ R’ ‏هي 1و‎ R® 5 methyl ‏ولع هي‎ ¥ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية (؟١)؛ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن:‎ VT) 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-o0xo0-1,6- Y dihydropyridine-3-carboxamide; ¥ (S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1-methyl-6-oxo- :
    1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; 8 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo0-1,6-dihydropyridine-3- 1 carboxamide; v 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxo-1,6- A dihydropyridine-3-carboxamide; 1 (S)-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1 -methyl-6-oxo- ٠ 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; ١ (S)-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1,5-dimethyl-6- VY oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; YY 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- Vi 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; Yo 5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6- 1 oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; YY (S)-2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)- 1,5-dimethyl-6- YA oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; or 5 (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1- A methyl-6-o0xo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide. 7
    ‎-١7 ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية (؟١)؛‏ حيث يتم اختيار المركب المذكور من: ‎5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6- Y‏ ‎oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide; and 1‏ ‎(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-1- ¢‏
    ‏¢ صف
    الال
    ‎methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide. ©‏ ‎SYA‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية )£ ‎o()‏ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- Y‏ 3 : ل .
    ‎oxo0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide. ‎XI ‏صورة متبلرة من مركب الصيغة‎ -\4 ١
    ‎H ‎HO ~~ N 0 E H N TL ‏حلا‎ ‎0
    ‎XI ‎v ‎:١ ‏حد كبير الصورة‎ Jan 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- °
    ‎o0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide. ‏وفقاً لعنصر الحماية )1 \ ( + تتميز‎ XI ‏_صورة متبلرة من مركب الصيغة‎ — Vo \ Y ‏على مقياس‎ YY 5 900 ‏مميزة عند حوالي‎ aed ‏حيود أشعة سينية ذو‎ pasa Y
    ‏يتا (0). ‎-7١ ١‏ صورة متبلرة من مركب الصيغة ‎Why XI‏ لعنصر الحماية (5٠)؛‏ تتميز " بنموذج حيود أشعة سينية ذو ‎add‏ مميزة عند حوالي 5.8 و7.6١‏ 5 ‎VAT VEY‏ و على مقياس * ثيتا )0(
    ‎١‏ ؟7”- صورة متبلرة من مركب الصيغة © ‎Gy‏ لعنصر الحماية )14( تتميز بنموذ ج حيود أشعة سينية ‎J gal‏ ج حيود أشعة سينية كما يوضح الشكل ) ‎٠١‏ ( . ‎١‏ 9ص = صورة متبلرة من مركب الصيغة ‎X1‏ ‎H‏ ‎SNe 1‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎TL‏ ‎١‏ لا 0
    XI Bosal ‏م - إلى حد كبير في‎ 1, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- ¢ .1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 8 ‏تتميز بنموذج‎ + YY ‏لعنصر الحماية‎ a X1 ‏صورة متبلرة من مركب لصيغة‎ - Y¢ \ ‏على‎ WT 9.7 ‏حيود الأشعة السينية في المسحوق ذات قمم مميزة عند حوالي‎ Y ‏مقياس ؟ ثيتا.‎ ‏تتميز بنموذج‎ VY ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ XI ‏©؟- صورة متبلرة من مركب لصيغة‎ ١ VAR 5 13.6 ‏مميزة عند حوالي 4.7 و‎ add ‏حيود الأشعة السينية في المسحوق ذات‎ " ‏على مقياس ؟ ثيتا.‎ 7٠١7و‎ 7٠٠١و‎ ‏تتميز بتموذج‎ 6٠ 97 ‏لعنصر الحماية‎ a XI ‏صورة متبلرة من مركب لصيغة‎ —Y1 ١
    AREA
    -YYY- .)١١( ‏حيود الأشعة السينية في المسحوق كما يوضح الشكل‎ Y ‏يتم استخدامه كدواء‎ YN ‏إلى‎ ١ ‏7؟- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ ١ .medicament Y ‏يتم استخدامه كدواء لعلاج‎ FT ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ ly ‏مركب‎ —YA ١ age) alla ‏أو‎ hyperproliferative disorder ‏اضطراب استشرائي مفقرط‎ ¥ inflammatory ~~ Y ‏تصنيع لعلاج‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ ly ‏استخدام مركب‎ -74 ١ auld Als ‏أو‎ hyperproliferative disorder ‏دواء اضطراب استشرائي مفرط‎ Y . inflammatory | Y ‏في تصنيع دواء‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -*١ ١ ‏يحتاج إلى هذا‎ glad ‏في كائن حي ذو دم حارء مثل‎ MEK ‏الإنتاج تأثير مثبط‎ " .77 ‏إلى‎ ١ ‏العلاج طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ “ ‏بالاشتراك مع مادة‎ YT ‏إلى‎ ١ ‏تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -©١ ١ . Lay ‏مقبولة صيد‎ carrier ‏حاملة‎ ¥ ‏تشتمل الطريقة على:‎ of ‏لعنصر الحماية‎ ly ‏طريقة لتحضير مركب‎ —FY ١
    YY ¢
    " تفاعل مركب له الصيغة ‎٠٠١‏ أو ‎٠١١‏
    ‎HO._O‏ 0._0_~ ‎H FR H R‏ ‎ng ho!‏ 1“ ل ‎I‏ 1 م 88 ‎rN‏ ف ‎Ar R®‏ 0 0 101 100 ؛ ‎RINH go‏ إما في وجود )1( عامل اقتران (وفقاً لعنصر الحماية ‎)٠١‏ حيث 83 هي 0 كما سبق تعريفهاء أو (ب) قاعدة ‎amide base awl‏ حيث ‎R’‏ هي ‎H‏ أو ‎Me‏ وذلك 1 لتوفير مركب له الصيغة ‎JA‏ ‎١‏ **- طريقة لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية ١٠؛‏ تشتمل الطريقة على: ‎Y‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎٠١8‏ أو ‎Yoel‏
    ‎HO._O‏ 1 مي0 ‎R H R H R‏ ‎CoO oO‏ ‎R® Nog? 88 R® Ng? R® v‏ 0 0 109 108 مع ‎RNH,‏ إما في وجود )1( عامل اقتران حيث 183 هي كما سبق تعريفهاء أو (ب) ¢ 1 , قاعدة اميد ‎R’ Cus amide base‏ هي ‎(Me JH‏ وذلك لتوفير مركب له الصيغة ‎o‏ ‎JA‏ ‏+ ‎١‏ ؛*- طريقة لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية (؟١)؛‏ تشتمل الطريقة على: " (أ) معالجة مركب له الصيغة © ‎V+‏ ب ‎bromine‏
    -١7 4-
    RO.__O v NN Cl Ne 0 105 ¢ ٠١١ ‏وذلك لتوفير مركب‎ alkyl ‏هي‎ R ‏حيث‎
    ‎RO.__O ‎o ‎NN Cl Br NS 0 : 1 106 palladium ‏.في وجود محفز البالاديوم‎ Zn(Me), ‏مع‎ Vell ‏ل (ب) تفاعل مركب‎ ٠١١7 ‏ورابط واختيارياً في وجود قاعدة لتوفير المركب‎ 1
    RO.__O > Cl Re N ~ A 0 ; 107 q ‏له الصيغة‎ aniline ‏مع‎ ٠١١ ‏تفاعل المركب‎ (©) \. R! ‏ا‎ 1١ phosphine ligand ‏ورابط فوسفين‎ palladium catalyst ‏في وجود حافز بالاديوم‎ x ٠١# ‏لتوفير مركب‎ amide base ‏وقاعدة اميد‎
    -YYo- ‏0ر00‎ ‎3 H 8 ١ x N R® ‏حلا‎ 0 ; ١ 108 ‏مائياً بشكل اختياري في ظروف قاعدية لتوفير المركب‎ ٠١8 ‏(د) تحليل المركب‎ ٠ ‏أ‎ ‎HOO ‎81 ‎H 5 ‏ا‎ ‎R® | ‏بحلا‎ ١ 0 : 109 YV ‏عامل‎ (I) ‏إما في وجود‎ RINH ‏مع‎ ٠١5 ‏أو مركب‎ ٠١8 ‏تفاعل إما المركب‎ (3) ١ A 83 ‏حيث‎ amide base asd ‏سبق تعريفهاء أو (ب) قاعدة‎ LS ‏اقتران حيث 83 هي‎ M1 VI ‏وذلك لتوفير مركب له الصيغة‎ Me ‏هي 11 أو‎ ‏بالطريقة‎ ٠١5 ‏حيث يتم تحضير المركب‎ (VE) ‏لعنصر الحماية‎ Gay ‏طريقة‎ -** ١ ‏التي تشتمل على:‎ Vor ‏المركب‎ dels )( "
    HO. _O N Ci ‏لام‎ ‎Cl ‘ 103 ٠١4 ‏لتوفير المركب‎ Sle sodium hydroxide ‏مع‎ ‎| 0 YY ¢
    YYV- 98 49 ‏المركب 48 لتوفير المركب‎ chlorination ‏(ج) كلورة‎ CO,Et VY ‏2م‎ + cl 2 N R®
    0 . 7 99 ‏الصيغة‎ 4 aniline ‏تفاعل المركب 49 مع‎ (2) F y¢ “CL ١ SMe ٠٠١ ‏لتوفير المركب‎ amide base ‏في وجود محفز بالاديوم ورابط وقاعدة اميد‎ ~_0 0 E 1 1 ‏صم‎ ol ‏فلا‎ ‎yo ‎7 R® SMe 0 ; 100 ‏إما في وجود )1( عامل‎ RINH ‏مع‎ ٠٠١5 ‏أو مركب‎ ٠١8 ‏إما المركب‎ deli ‏م (ه)‎ 13 Cus amide base ‏حيث 183 هي كما سبق تعريفهاء أو (ب) قاعدة اميد‎ GE .1] ‏,هي 11؛ وذلك لتوفير مركب له الصيغة‎ 1, Me, Cl ‏هي‎ 17 Cua ‏لعنصر الحماية (©)؛‎ ly ‏طريقة لتحضير مركب‎ TV) ‏تشتمل الطريقة المذكورة على:‎ Y ‏مع:‎ Me-NH-NH, ‏له الصيغة‎ hydrazine ‏تفاعل‎ )( " ‏يقوم بإطلاق‎ acylation ‏تليه المعالجة بكاشف أسيلة‎ ¢ diethyl 2-oxomalonate () ¢ YY\¢
    “YY A- JF AR ‏حيث‎ «C(=0)CH,R® ‏الصيغة‎ dlacyl ‏مجموعة‎ © «C(=0)CH;R® ‏الصيغة‎ acyl 4c sana ‏يقوم بإطلاق‎ acylation ‏كاشف أسيلة‎ (y ° 997 ‏لتوفير المركب‎ ¢ diethyl ketomalonate ‏ثليه المعالجة‎ ١ 0281 ‏ل‎ A NZ COE Awe 0 97 ‏عند درجة حرارة تقل‎ amide base ‏باستخدام قاعدة اميد‎ AY ‏(ب) معالجة المركب‎ 4 AA ‏مركز لتوفير مركب له الصيغة‎ HOI ‏تليها المعالجة باستخدام‎ cp ٠- ‏عن‎ ٠ ‏1و0‎ ‎NS OH AN 5 ١١ 0 98 44 ‏لتوفير المركب‎ aA ‏المركب‎ chlorination ‏كلورة‎ (©) \Y COLE ‏حكن‎ cl 1 ‏و‎ N Re o Vy 99 ‏الصيغة‎ 41 aniline ‏المركب 49 مع‎ dels ‏(د)‎ 4 F “OL SMe \ ‏م‎ ‎Yo) ‏لتوفير المركب‎ amide base ‏في وجود قاعدة اميد‎ 1
    ‎HO.__0O‏ ‎ho‏ ‏06 ‏ ‎R® SMe WY‏ 2 ‎YA‏ ٍ 0 ‎١‏ 101 ‎(a)‏ تفاعل إما المركب ‎٠٠١8‏ أو مركب ‎٠٠١5‏ مع ‎RONHp‏ إما في وجود (أ) عامل اقتران حيث 3+ هي ‎WS‏ سبق تعريفهاء أو (ب) قاعدة أميد ‎R® Cus amide base‏ هي ‎cH‏ وذلك لتوفير مركب له الصيغة ‎JL‏ ‎VA)‏ طريقة لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية (7١)؛‏ حيث ‎BR‏ هي ‎Me‏ تشتمل " الطريقة المذكورة على: ¥ (أ) معالجة مركب له الصيغة ‎brominews ٠١6‏ مي80 ‎Ne ¢‏ 0 105 0 حيث ‎AR‏ اركالة وذلك لتوفير مركب ‎Vel‏
    ‎RO._O‏ ‏لا ‎Br‏ ‏1 : 0 106 ‎١‏ (ب) تفاعل مركب ‎٠٠١١‏ مع ‎Zn(Me),‏ .في وجود محفز البالاديوم ‎palladium‏ ‏4 ا#ورائئة ورابط و اختيارياً في وجود قاعدة لتوفير المركب ‎٠١١‏ ‎q‏ ‏د ضرف
    الا
    ‎RO.__O‏ ‎Ge!‏ ‎R® No‏ ‎o ٠١‏ ‎١‏ ‎١‏ 107 (ج) تفاعل المركب ‎٠١١‏ مع ‎aniline‏ له الصيغة ‎F‏ ‎SMe VY‏ في وجود حافز بالاديوم ‎palladium catalyst‏ ورابط فوسفين ‎phosphine ligand‏ وقاعدة اميد ‎amide base‏ لتوفير مركب ‎٠١#‏ ‏1 ممصو ‎R‏ ; ‎TL \:‏ 0 1 لا ‎R®‏ ‎١‏ . 0 ‎١‏ 108 (د) تحليل المركب ‎٠١8‏ مائياً بشكل اختياري في ظروف قاعدية لتوفير المركب ‎٠‏ .
    ‎HO._O VY‏ ‎ho R‏ ‎C1‏ © ‎RY NN‏ ‎YA‏ : 0 ‎A‏ 109 ‎(a)‏ تفاعل إما المركب ‎٠٠١8‏ أو مركب ‎٠١5‏ مع ‎RONHp‏ في وجود عامل اقتران أو قاعدة اميد ‎amide base‏ ¢ وذلك لتوفير مركب له الصيغة ‎WV‏ ‎١‏ 4؟- طريقة لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎(VY)‏ حيث *1 هي ‎Cl‏ « تشتمل
    " الطريقة المذكورة على: " () تفاعل مركب له الصيغة ‎ANY‏
    ‏0._0_ ‎AC!‏ ‏0 ‏112 ‏© مع ‎aniline‏ له الصيغة ‎F‏ ‎SMe‏ ‏ا في وجود قاعدة اميد ‎amide base‏ لتوفير المركب ‎١١١7‏ ‏مي0 ‏و ‏8 ‏انا ‎A‏ ‎NS SMe‏ ; 0 117 4 )2( كلورة ‎١١١7 Sal chlorination‏ لتوفير المركب ‎١١78‏
    ‏0._0 ‏~~ ‎H F‏ 06 ‎Cl NN SMe Ve‏ ; 0 118 ‎١١‏ (ج) عمل تحلل مائي اختياري للمركب ‎١١8‏ لتوفير مركب ‎IAA‏
    ‎HO._O‏ ‎YY‏ م ‎N‏ > ‎TL‏ ‎Cl NS SMe‏ : 0 ‎118A‏ ‎٠"‏ (د) تفاعل إما المركب ‎١١8‏ أو مركب ‎NYA‏ مع ‎(S)-MeCH(OH)CH,ONH,‏ أو ‎HOCH,CH,ONH, ١‏ في وجود عامل اقتران أو قاعدة أميد ‎amide base‏ وذلك ‎VO‏ لتوفير مركب له الصيغة ‎V‏ ‎١‏ 6؛- طريقة لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎(VY)‏ حيث ‎R‏ هي 11 أو ل ‎Y‏ تشتمل الطريقة المذكورة على: " () معالجة مركب له الصيغة ‎Vt‏ ‏مي0نا ‎Cl‏ ض ‎RYN N $‏ ‎Cl‏ ‏140 ‏0 مع ‎NaOH‏ مائي لتوفير مركب ‎VEY‏
    ‎HO._O‏ ‎CI‏ ‎Ro | NH‏ ‎ht‏ : 0 141 7 (ب) تفاعل المركب ‎YE)‏ مع ‎X Cus «CH3X‏ تعبر عن ‎halide‏ ؛ وذلك في وجود م قاعدة لتوفير المركب ‎١7‏ ‎E‏ ضرف
    ‎CHa0._.0‏ ‎Cl‏ ‎R® NL‏ ; 0 142 ‎٠‏ (ج تفاعل المركب ‎VEY‏ مع ‎aniline‏ 41 الصيغة التالية ‎F‏ ‎“OL ١١‏ ‎SMe‏ ‎(By‏ وجود قاعدة اميد ‎amide base‏ لتوفير المركب ‎VY‏ ‏ب" مي0و0 لال ني ‎SMe‏ لا ‎R®‏ ‏: 0 143 ‎VE‏ (د) عمل تحلل مائي اختياري للمركب 7؛١‏ لتوفير مركب ‎VEE‏
    ‎HO._O .‏ ‎H‏ ‎"UN‏ ‎OC‏ ‎S&F SMe yo‏ ; 0 144 ‎٠‏ (ه) تفاعل إما المركب ‎١17‏ أو مركب ‎VEE‏ مع ‎RINH,‏ في وجود عامل اقتران ‎VY‏ أو قاعدة اميد ‎«amide base‏ وذلك لتوفير مركب له الصيغة ‎Ve‏ ‎١‏ ٠؛-‏ الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎of mT‏ حيث يكون كاشف الاقتران " المذكور عبارة عن : ١ق7‏
    1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1- 1 hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethyl hydrochloride, or benzotriazol-1- ¢ yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. °
    ٠: ‏يتخذ إلى حد كبير الصورة‎ XT ‏7؛- عملية لتحضير مركب مركب الصيغة‎ ١
    2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- y 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ¥ ‏حيث تشتمل على:‎ YT ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ f
    أ)تلامس :
    ‎2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3- 1‏ ‎carboxylic acid (2-vinyloxy-ethoxy)-amide 7‏ ‎A‏ مع خليط حمضي لمدة كافية لتحويل المركب إلى :
    ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1‏ ‎1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ٠‏ ‎١‏ _ب) السماح للمادة الناتجة في الخطوة )1( بالتبلر من محلول مذيب عضوي يحتوي ‎VY‏ على بذرة الصورة :
    ‎1, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- YY oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide Yi ‏و‎ ٠
    ‎: ‏فصل الصورة‎ (z VT 1, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- YY
    -YYo- oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide YA (1) ‏“؛- العملية وفقاً لعنصر الحماية )£7( حيث يكون الخليط الحمضي في الخطوة‎ ١
    . ethyl acetate— Alo ‏عبارة عن نظام مذيب من حمض‎ Y ‎١‏ 4؛- العملية وفقاً لعنصر الحماية )£7( أو )£7( حيث يكون المذيب العضوي ‎Y‏ الموضح في الخطوة )1( عبارة عن ‎ethyl acetate‏ . ‏\ ¢0-~ عملية لتحضير مركب مركب الصيغة ‎(XI‏ يتخذ إلى حد كبير الصورة 2 ‎-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- Y 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide v ‎lyf‏ لعنصر الحماية ‎YF‏ حيث تشتمل على: ‏© { تقليب الصورة : ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- 1‏ ,2 ‎1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 7‏ ‎A‏ ء بكمية صغيرة منها في مذيب عضوي؛ و ‎: ‏ب فصل الصورة‎ q ‎1, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- ٠١ oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ١ ‏حيث يكون المذيب العضوي الموضح في‎ ((£Y) ‏لعنصر الحماية‎ Gay ‏العملية‎ -؛١‎ ١ . ethyl acetate ‏الخطوة 0( عبارة عن‎ "
    ‎١‏ 7؛- العملية ‎Gay‏ لعنصر الحماية )£0( أو )£7( حيث يتم تنفيذ الخطوة (أ) عند " درجة حرارة تتراوح من ‎٠٠0‏ إلى ‎١‏ م.
    ‎: ‏يتخذ إلى حد كبير الصورة‎ XT ‏“8؛- عملية لتحضير مركب مركب الصيغة‎ ١
    ‎2, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- v 0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ¥ ‏حيث تشتمل على:‎ TY ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ of
    ‏° { تلامس :
    ‎2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine-3- 1‏ ل ‎carboxylic acid (2-vinyloxy-ethoxy)-amide‏ ‎A‏ مع خليط حمضي لمدة كافية لتحويل المركب إلى :
    ‎2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo- A 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide Ye ‏_ب) السماح للمادة من الخطوة )1( بالتبلر من محلول مذيب عضوي؛ و‎ ١١
    ‎: ‏ج) فصل الصورة‎ VY
    ‎2, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- vw 0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide V¢ ‏عملية وفقاً لعنصر الحماية (47)؛ حيث يحتوي المذيب العضوي في الخطوة‎ —£9 ١ : ‏(ب) على بذرة الصورة‎ YX 2, 2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6- ¥ 0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide t
    ا ‎١‏ ‎-*١ ١‏ عملية وفقاً لعنصر الحماية (7؛)؛ حيث يكون المذيب العضوي في الخطوة ‎VY‏ (ب) عبارة عن ‎ethyl acetate‏ .
SA06270141A 2005-05-18 2006-05-17 مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها SA06270141B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68233505P 2005-05-18 2005-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270141B1 true SA06270141B1 (ar) 2009-11-15

Family

ID=37943261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270141A SA06270141B1 (ar) 2005-05-18 2006-05-17 مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8299076B2 (ar)
EP (4) EP2361905B1 (ar)
JP (3) JP5270336B2 (ar)
KR (3) KR20080019236A (ar)
CN (5) CN102304086B (ar)
AR (3) AR055057A1 (ar)
AT (2) ATE539064T1 (ar)
AU (1) AU2006299902B2 (ar)
BR (1) BRPI0610139A2 (ar)
CA (1) CA2608201C (ar)
CL (2) CL2008003486A1 (ar)
CY (1) CY1112297T1 (ar)
DE (1) DE602006010243D1 (ar)
DK (1) DK1922307T3 (ar)
EC (1) ECSP078013A (ar)
ES (4) ES2333182T3 (ar)
HR (1) HRP20120154T1 (ar)
IL (3) IL187353A (ar)
MY (2) MY149957A (ar)
NO (1) NO20076412L (ar)
NZ (3) NZ587189A (ar)
PL (3) PL1922307T3 (ar)
PT (2) PT2361905E (ar)
RS (1) RS52243B (ar)
RU (4) RU2500673C2 (ar)
SA (1) SA06270141B1 (ar)
SG (2) SG161318A1 (ar)
SI (1) SI1922307T1 (ar)
TW (3) TWI506020B (ar)
UA (2) UA93678C2 (ar)
WO (1) WO2007044084A2 (ar)
ZA (2) ZA200710318B (ar)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP2251327B1 (en) * 2003-11-19 2014-02-12 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP2361905B1 (en) 2005-05-18 2013-03-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic Inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20100204471A1 (en) 2006-10-23 2010-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
GB0625691D0 (en) * 2006-12-22 2007-01-31 Astrazeneca Ab Combination product
WO2008120004A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer
WO2008125820A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
EP2217234A2 (en) * 2007-10-15 2010-08-18 AstraZeneca AB Combinations of mek inhibitors with mtor inhibitors
WO2009064675A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
CN101896227A (zh) * 2007-12-12 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含mek抑制剂和极光激酶抑制剂的组合
BRPI0915901A2 (pt) 2008-07-11 2015-10-27 Novartis Ag combinação de (a) um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase e (b) um modulador da via ras/raf/mek
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
CN102448938A (zh) * 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
CN102020851B (zh) 2009-09-16 2013-10-16 大连路明发光科技股份有限公司 一种光转换柔性高分子材料及其用途
CA2789696C (en) 2010-02-25 2017-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
CN103038364A (zh) 2010-03-09 2013-04-10 达纳－法伯癌症研究所公司 诊断和治疗具有或发展对于第一种癌症治疗的抗性的患者中的癌症的方法
EP3045450B1 (en) 2010-09-08 2018-02-07 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Intermediate compounds in processes for producing pyridazinone compounds
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR101975688B1 (ko) 2010-12-22 2019-05-07 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CN102358730A (zh) * 2011-08-24 2012-02-22 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子mek蛋白激酶抑制剂
KR20140072028A (ko) 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
AU2013352379B2 (en) 2012-11-29 2018-09-06 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
TW201441193A (zh) 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
PL2975030T3 (pl) * 2013-03-13 2021-01-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pochodna dihydropirydazyno-3,5-dionu
WO2014204263A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 The Asan Foundation Substituted pyridinone compounds as mek inhibitors
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
PL3061747T3 (pl) * 2013-10-25 2021-07-19 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pochodne ketonów pirydynowych, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie farmaceutyczne
AU2015206603B9 (en) 2014-01-14 2019-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using PD-L1 isoforms
EP3110820B1 (en) * 2014-02-28 2022-04-06 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015134652A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Bahram Valamehr Improved reprogramming methods and cell culture platforms
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
JP6800859B2 (ja) 2015-01-26 2020-12-16 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 造血細胞分化を誘導するための方法および組成物
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN108348520A (zh) 2015-08-28 2018-07-31 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂和其组合
JP7263005B2 (ja) 2015-10-16 2023-04-24 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 基底状態の多能性の誘導及び維持に関するプラットフォーム
KR20250033315A (ko) 2015-11-04 2025-03-07 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 조혈 세포 분화를 유도하기 위한 방법 및 조성물
AU2016349504B2 (en) 2015-11-04 2023-02-09 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
SG11201804067QA (en) * 2015-11-18 2018-06-28 Fmc Corp Process for the synthesis of intermediates useful for preparing 1,3,4-triazine derivatives
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
SG11201805186VA (en) 2016-01-20 2018-07-30 Fate Therapeutics Inc Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
CN109069511A (zh) * 2016-03-10 2018-12-21 鲁特里斯制药有限公司 Braf抑制剂用于治疗皮肤反应的用途
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
KR102435424B1 (ko) * 2017-09-13 2022-08-23 엘지디스플레이 주식회사 듀티 구동 기능을 갖는 표시장치 및 이의 구동방법
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
KR102904179B1 (ko) 2020-06-09 2025-12-26 어레이 바이오파마 인크. Braf-관련 질환 및 장애의 치료를 위한 4-옥소-3,4-다이하이드로퀸아졸린온 화합물
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
US12280055B2 (en) 2021-05-27 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682932A (en) 1970-11-23 1972-08-08 Hoffmann La Roche 2-chloro-6-hydroxynicotinic acid
DE2150772A1 (de) 1971-10-12 1973-04-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-pyridon-3-carbonsaeureamidverbindungen
DE2307169A1 (de) 1973-02-14 1974-09-26 Bayer Ag Azofarbstoffe
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
FR2687676B1 (fr) * 1992-02-24 1994-07-08 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995003286A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
ES2167377T3 (es) * 1993-10-01 2002-05-16 Novartis Ag Derivados de piridina farmacologicamente activos y procedimientos para la preparacion de los mismos.
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
AU719434B2 (en) 1996-02-13 2000-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EA199900036A1 (ru) 1996-07-18 1999-06-24 Пфайзер Инк Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK0950059T3 (da) 1997-01-06 2004-11-01 Pfizer Cycliske sulfonderivater
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
PL334997A1 (en) 1997-02-11 2000-03-27 Pfizer Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid
DK0961780T3 (da) 1997-02-12 2007-08-27 Electrophoretics Ltd Proteinmarkörer for lungecancer og anvendelse deraf
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AU756586C (en) 1997-07-01 2004-01-29 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) * 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
IL132840A (en) 1997-07-01 2004-12-15 Warner Lambert Co Derivatives 4 - bromo or 4 - benzohydroxamic acid iodine amino iodine and pharmaceutical preparations containing them for use as MEK inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
BR9811868A (pt) 1997-08-08 2000-08-15 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido ariloxiarilsulfonilamino hidroxâmico
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
AUPP466598A0 (en) 1998-07-14 1998-08-06 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Product and process
ES2213985T3 (es) 1998-11-05 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
AU2483000A (en) * 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
EP1144394B1 (en) * 1999-01-13 2005-08-24 Warner-Lambert Company LLC 1-heterocycle substituted diarylamines
WO2000042003A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
KR20020002370A (ko) * 1999-01-13 2002-01-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
ES2251851T3 (es) 1999-01-13 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos sulfohidroxamicos y sulfohidroxamatos y su uso com inhibidores mek.
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
MXPA01008182A (es) 1999-02-10 2003-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de angiotensina.
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ515567A (en) 1999-07-16 2004-03-26 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
EP1202724B1 (en) 1999-07-16 2003-10-01 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CA2377092A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
IL147617A0 (en) 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
PT1255752E (pt) 2000-02-15 2007-10-17 Pharmacia & Upjohn Co Llc Inibidores de proteína quinases: 2-indolinonas substituídas com pirrolo
US7001905B2 (en) * 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
AU2001247372A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Warner Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
CA2411160A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
HU230251B1 (hu) 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2167659C1 (ru) * 2000-08-02 2001-05-27 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ коррекции иммунной системы живого организма
AU2001277044A1 (en) 2000-08-25 2002-03-13 Warner-Lambert Company Llc Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives
JP2004514718A (ja) * 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
US6642215B2 (en) * 2001-05-24 2003-11-04 Leo Pharma A/S Method of modulating NF-kB activity
US20040039208A1 (en) * 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SI2275102T1 (sl) * 2002-03-13 2015-12-31 Array Biopharma, Inc. N3 alkilirani benzimidazol derivati kot MEK inhibitorji
UA76837C2 (uk) 2002-03-13 2006-09-15 Еррей Байофарма Інк. N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек
AU2003223953A1 (en) 2002-03-14 2003-09-22 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
AU2003250844A1 (en) 2002-06-24 2004-01-06 Fagerdala Deutschland Gmbh Method for producing parts from high-grade lignocellulose fiber-filled thermoplastics
WO2005000818A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP2251327B1 (en) * 2003-11-19 2014-02-12 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP2361905B1 (en) 2005-05-18 2013-03-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic Inhibitors of MEK and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006299902A1 (en) 2007-04-19
PT2361905E (pt) 2013-03-18
MY149960A (en) 2013-11-15
KR20110074772A (ko) 2011-07-01
JP5089649B2 (ja) 2012-12-05
RU2007146115A (ru) 2009-06-27
TW201302708A (zh) 2013-01-16
CN101626767A (zh) 2010-01-13
ZA201203844B (en) 2014-02-26
EP1967516B1 (en) 2009-11-04
RS52243B (sr) 2012-10-31
NZ587189A (en) 2011-11-25
PT1922307E (pt) 2012-01-25
JP5576919B2 (ja) 2014-08-20
PL2361905T3 (pl) 2013-07-31
NZ563707A (en) 2011-01-28
RU2500673C2 (ru) 2013-12-10
IL212398A (en) 2014-09-30
NO20076412L (no) 2008-01-14
JP2013028637A (ja) 2013-02-07
TWI506020B (zh) 2015-11-01
KR20080019236A (ko) 2008-03-03
IL187353A0 (en) 2008-04-13
US20080280957A1 (en) 2008-11-13
ES2405785T3 (es) 2013-06-03
CL2008003486A1 (es) 2009-03-20
EP1922307A4 (en) 2009-12-30
SI1922307T1 (ar) 2012-04-30
DK1922307T3 (da) 2012-04-02
WO2007044084A3 (en) 2009-04-16
JP2009215312A (ja) 2009-09-24
AR082826A2 (es) 2013-01-09
RU2010128512A (ru) 2012-01-20
NZ587190A (en) 2011-11-25
KR20110074908A (ko) 2011-07-04
HRP20120154T1 (hr) 2012-03-31
EP2361905B1 (en) 2013-03-06
CL2009001993A1 (es) 2010-06-11
RU2009118281A (ru) 2010-11-20
HK1162028A1 (en) 2012-08-17
CN102321030A (zh) 2012-01-18
ECSP078013A (es) 2008-04-28
UA93678C2 (ru) 2011-03-10
AR082825A2 (es) 2013-01-09
HK1161250A1 (en) 2012-08-24
CN102942522A (zh) 2013-02-27
UA100007C2 (ru) 2012-11-12
IL187353A (en) 2013-02-28
EP2364973B1 (en) 2014-07-09
DE602006010243D1 (de) 2009-12-17
MY149957A (en) 2013-11-15
TW201238952A (en) 2012-10-01
ATE539064T1 (de) 2012-01-15
ES2333182T3 (es) 2010-02-17
CN102304086B (zh) 2013-12-04
ES2500068T3 (es) 2014-09-30
EP1967516A1 (en) 2008-09-10
EP1922307A2 (en) 2008-05-21
TWI441637B (zh) 2014-06-21
EP2361905A1 (en) 2011-08-31
IL212396A (en) 2015-09-24
PL1922307T3 (pl) 2012-07-31
JP5270336B2 (ja) 2013-08-21
CN102898364A (zh) 2013-01-30
RU2010144823A (ru) 2012-05-10
ATE447559T1 (de) 2009-11-15
IL212398A0 (en) 2011-06-30
SG161318A1 (en) 2010-05-27
RU2414455C2 (ru) 2011-03-20
BRPI0610139A2 (pt) 2010-06-01
PL2364973T3 (pl) 2014-12-31
EP2364973A1 (en) 2011-09-14
AR055057A1 (es) 2007-08-01
JP2008545654A (ja) 2008-12-18
CN102304086A (zh) 2012-01-04
CY1112297T1 (el) 2015-12-09
CA2608201C (en) 2013-12-31
ZA200710318B (en) 2012-09-26
EP1922307B1 (en) 2011-12-28
US8299076B2 (en) 2012-10-30
SG177981A1 (en) 2012-02-28
HK1121140A1 (en) 2009-04-17
WO2007044084A2 (en) 2007-04-19
TW200714590A (en) 2007-04-16
HK1124048A1 (en) 2009-07-03
ES2378760T3 (es) 2012-04-17
IL212396A0 (en) 2011-06-30
AU2006299902B2 (en) 2012-11-01
CA2608201A1 (en) 2007-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270141B1 (ar) مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها
US8101639B2 (en) 6-oxo-1,6-dihydropyridine compounds as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8211920B2 (en) 6-oxo-1,6-dihydropyridine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2012211395B2 (en) Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
HK1161250B (en) Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
HK1124048B (en) 4-(phenylamino)-6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
HK1162028B (en) Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
HK1121140B (en) Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof