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TWI817018B - 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物 - Google Patents

用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物 Download PDF

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TWI817018B
TWI817018B TW109121279A TW109121279A TWI817018B TW I817018 B TWI817018 B TW I817018B TW 109121279 A TW109121279 A TW 109121279A TW 109121279 A TW109121279 A TW 109121279A TW I817018 B TWI817018 B TW I817018B
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布雷特 普里加羅
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Abstract

本文提供式I的化合物： 和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物和同質異晶物，其中L、X1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 係如本文所定義，其用於治療BRAF相關的疾病或失調症，包括BRAF相關的腫瘤，包括CNS的惡性或良性BRAF相關的腫瘤和惡性顱外BRAF相關的腫瘤。

Description

用於治療ＢＲＡＦ相關的疾病和失調症之化合物
本發明係有關用於治療BRAF相關的疾病和失調症之化合物。
本揭露關於用於治療BRAF相關的疾病和失調症之5-取代的喹唑啉酮，該BRAF相關的疾病和失調症包括BRAF相關的腫瘤，其包括CNS的惡性和良性BRAF相關的腫瘤以及惡性顱外BRAF相關的腫瘤。
BRAF蛋白是絲胺酸/蘇胺酸激酶的RAF家族的成員，參與影響細胞分裂和分化之Ras-Raf-MEK-細胞外信號調節激酶(ERK)途徑或促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK傳信途徑的級聯。BRAF基因中的突變可以導致不受控制的生長和隨後的腫瘤形成。已經顯示BRAF在常見的人類癌症，諸如黑素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及其轉移性癌症，和原發性腦腫瘤中突變和/或過度活化。儘管某些BRAF抑制劑產生優異的顱外反應，但癌症仍可能在使用BRAF抑制劑的療法期間或隨後發展出腦轉移(Oliva I.C.G, et al., Annals of Oncology, 29: 1509-1520 (2018))。估計所有患有癌症對象中有20%會發展出腦轉移，其中大多數腦轉移發生在患有黑色素瘤、大腸直腸癌、肺癌和腎細胞惡性瘤(renal cell carcinoma)的那些對象中(Achrol A.S., et al., Nature Reviews (2019), 5:5, pp 1-26)。儘管這些是最有可能這樣做的類型，但是任何類型的癌症都可能擴散到腦。腦轉移的發展仍然是患有晚期癌症對象中總體癌症死亡率(overall cancer mortality)的實質貢獻者，這是因為儘管於全身性療法的多重模式治療(multimodal treatment)和進步，其包括手術、放射療法、化學療法、免疫療法、和/或靶向療法的組合，但預後仍然差。
另外，BRAF已經被鑑定為治療原發性腦腫瘤的潛在靶標。BRAF-V600E突變在原發性腦腫瘤中的盛行率已被報導：Schindler等人分析1,320個中樞神經系統(CNS)腫瘤(Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)；以及Behling等人分析了小兒和成人族群中的969個CNS腫瘤(Diagn Pathol 11(1):55, 1-10, 2016)。這些研究組合上其他研究報告了BRAF-V600E突變在各種癌症中的存在，包括在乳突狀顱咽管瘤(papillary craniopharyngioma)、多形性黃色星細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma；PXA)、神經節神經膠質瘤、星形母細胞瘤(astroblastoma)、及其他癌症中。(Behling et al., Diagn Pathol 11(1):55, 1-10, 2016; Brastianos et al., Nat Genet 46(2):161-165, 2014; Dougherty et al., Neuro Oncol 12(7):621- 630, 2010; Lehman et al., Neuro Oncol 19(1):31-42, 2017; Mordechai et al., Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211, 2015; Myung et al., Transl Oncol 5(6):430-436, 2012; Schindler et al., Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)。
血腦障壁(BBB)是高選擇性的物理、運輸和代謝障壁，其將CNS與血液劃分開。BBB可防止某些藥物進入腦組織並且是許多週邊投予(peripherally-administered)劑向CNS遞送的限制因子。通常用於治療癌症的許多藥物不能跨越血腦障壁。這意味著這些藥物不能穿透腦，因此無法有效地殺死腦中的癌細胞。目前對患有腦腫瘤的對象的治療包括手術切除、放射療法、和/或使用諸如替莫唑胺(temozolomide)和/或貝伐單抗(bevacizumab)之化學療法。然而，藉由手術治療腦癌並非總是可能或所欲的，例如，腫瘤可能無法觸及、或者對象可能無法承受神經手術的創傷。另外，已知放射療法和使用細胞毒性劑的治療具有非所欲副作用。例如，有越來越多的證據是，替莫唑胺的使用本身可在很大部份的對象中誘發突變並惡化預後(B. E. Johnson et al., Science 343: 189-193 (2014))，以及對貝伐單抗的標籤來說，針對胃腸道穿孔、手術和傷口癒合併發症、以及出血已有盒裝警告。激酶抑制劑有用於治療許多周邊癌症(peripheral cancer)。然而，由於它們的結構特性所致，許多激酶抑制劑諸如BRAF抑制劑(例如，維羅非尼(vemurafenib)和達拉菲尼(dabrafenib))是活性轉運蛋白諸如P-糖蛋白(P-gp)或乳癌抗性蛋白(BCRP)的受質。例如，據報導達拉非尼的MDR1外排比值為11.4、BCRP外排比值為21.0、和總腦與血漿的比值為0.023；沒有報導游離腦與血漿的比值(Mittapalli, RK, et al., J Pharmacol. Exp Ther 344:655-664, March 2013)，而據報導維羅非尼的MDR1外排比值為83、BCRP外排比值為495、和總腦與血漿的比值為0.004；沒有報導游離腦與血漿的比值(Mittapalli, RK. et al., J Pharmacol. Exp Ther 342:33-40 (March 2012)。
鑑於P-gp和BCRP二者均在血腦毛細血管內襯的內皮細胞中表達，因此BBB中P-gp和BCRP二者的活性均在防止大多數激酶抑制劑分佈到腦實質(brain parenchyma)扮演關鍵角色。因此，激酶抑制劑一般不適合用於腦(被BBB保護)中腫瘤或癌症的治療。
故而，仍然需要針對帶有BRAF突變之腫瘤的治療。另外，對CNS腫瘤的治療，包括帶有BRAF突變的CNS腫瘤，仍然是未滿足的需求。
據此，本文提供一種式I的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其中L、X1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 如本文所定義。某些式I的化合物(亦即，如本文所定義之式II和式III的化合物)展現中樞神經系統(CNS)穿透並且可有用於治療CNS的BRAF相關的腫瘤。
本文也提供一種醫藥組成物，其包含與醫藥上可接受的稀釋劑或載體混合之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。
本文也提供一種治療需要治療的對象之BRAF相關的腫瘤的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物或其醫藥組成物。
本文也提供一種抑制需要治療的對象之有關於BRAF相關的腫瘤的轉移的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種在活體外或活體內抑制BRAF激酶活性的方法，該方法包含使細胞接觸治療有效量的如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種在活體外或活體內抑制細胞增生的方法，該方法包含使細胞接觸治療有效量的如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種用於療法之如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種用於腫瘤的治療之如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種用於抑制有關於BRAF相關的腫瘤的轉移之如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種用於抑制BRAF激酶活性之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。
本文也提供一種用於BRAF相關的疾病或失調症的治療(例如，BRAF相關的腫瘤)之如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種使用如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，於製造用於BRAF相關的腫瘤的治療的藥劑的用途(例如，BRAF相關的惡性腫瘤或BRAF相關的良性腫瘤)。
本文也提供一種使用如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，於製造用於抑制有關於BRAF相關的腫瘤的轉移的藥劑的用途。
本文也提供一種使用如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，於製造用於抑制BRAF激酶活性的藥劑的用途。
本文也提供一種使用如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，於製造用於BRAF相關的疾病或失調症的治療的藥劑的用途。
本文也提供一種用於治療需要的對象之BRAF相關的腫瘤的方法，該方法包含(a)確定該腫瘤與BRAF突變有關；以及(b)向該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
本文也提供一種用於治療需要的對象之BRAF相關的腫瘤之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，及(b)額外的抗癌劑，其中該式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物與該額外的抗癌劑係配製成分開的組成物或劑量，以分開或依序用於BRAF相關的腫瘤的治療，其中該式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物的量與該額外的抗癌劑的量一起有效於治療BRAF相關的腫瘤。本文也提供此種組合，用於治療BRAF相關的腫瘤的用途。本文也提供一種商業包裝或產品，其包含此種組合作為用於分開或依序用於治療需要的對象之BRAF相關的腫瘤之組合製劑。
本文也提供治療患有BRAF相關的腫瘤的對象的方法，該方法包括在投予另一抗癌療法(例如手術、放射療法和/或另一抗癌藥物)之前、期間或之後投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。
本文也提供一種用於製備式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物的方法。
本文也提供一種式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其係藉由如本文所定義之製備該化合物的方法獲得。
除非有另行定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解者相同的含義。本文描述用於本發明的方法和材料；也可以使用其他合適之本領域已知的方法和材料。材料、方法、和實例僅是例示說明性的，而不意圖限制性的。本文所提及的所有出版物、專利申請案、專利、序列、資料庫條目、和其他參考文獻均藉由引用而以彼等的整體併入本文。在發生衝突的情況下，以本說明書，包括定義，為準。
從以下詳細描述和圖式以及從申請專利範圍，本發明的其他特徵和優點將變得清楚明瞭。
本文提供一種式I的化合物： 和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物和同質異晶物，其中： L是O、NH或S； X1 是CH或N； R1 是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1 、Ar1 CH2 -、hetAr1 或hetCyc1 ； Ar1 是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代； hetAr1 是具有1-2個環氮原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基環； hetCyc1 是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環； R2 是甲基、-CD3 或HC≡C-； R3 是F、Cl、CN或甲基； R4 是H、F或Cl； R5 是H、F、Cl或甲基； R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2 、Ar2 或Ra Rb N-； Cyc1 是3-6員飽和碳環； hetAr2 是具有1-2個獨立地選自N、O和S的環雜原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基； Ar2 是視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基；以及 Ra 和Rb 獨立地是C1-C3烷基、或 Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5-6員飽和單環雜環。
對於本文採用的複合化學名稱，取代基通常是命名在其所附接的基團之前的。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基主鏈。
術語"鹵素(halogen)"意指-F (有時在本文中稱為"氟(fluoro)"或"氟(fluoros)")、-Cl、-Br和-I。
如本文所用，術語"C1-C3烷基"和"C1-C6烷基"分別是指一至三個或一至六個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基、和己基。
如本文所用，術語"C1-C6氟烷基"是指如本文所定義的C1-C6烷基，其中一至三個氫原子分別被一至三個氟原子置換。實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、和2,2,2-三氟乙基。
如本文所用，術語"C1-C6氘代烷基(C1-C6 deuteroalkyl)"是指如本文所定義的C1-C6烷基，其係經一至六個氘原子取代。實例包括但不限於-CD3 。
如本文所用，術語"C1-C3烷氧基"和"C1-C6烷氧基"分別是指一至三個或一至六個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烷氧基，其中基在氧原子上。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、和異丙氧基。
如本文所用，術語"(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基"和"(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基"分別是指一至六個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價基團，其中的一個碳原子分別經如本文所定義的C1-C3烷氧基或C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧基甲基(CH3 OCH2 -)和甲氧基乙基(CH3 OCH2 CH2 -)。
如本文所用，術語"C3-C6環烷基"是指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，術語"(Cyc1 )C1-C6烷基"是指如本文所定義的C1-C6烷基，其中的一個碳原子經如本文所定義的Cyc1 基團取代。一實例是環丙基甲基。
當提及由Ra Rb N-所形成的環，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成5-6員飽和單環雜環"時，術語"5-6員飽和單環雜環"是指具有一個環氮原子的雜環。
如本文所用，術語"Boc"是指第三丁基氧基羰基，亦即，(CH3 )3 COC(=O)-。
遍及本揭露，將能理解的是，視需要之取代基的數目和性質將限於這樣的取代有化學意義的程度。
如本文所用，術語"化合物"意欲包括所描繪結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物、和同位素。除非另有指明，否則本文藉由名稱或結構識別成一種特定的互變異構形式的化合物意圖包括其他互變異構形式。
如本文所用，術語"互變異構物(tautomer)"是指它們的結構在原子排列上不同，但是以容易且快速的平衡存在的化合物，並且應理解的是，本文提供的化合物可以用不同的互變異構物描繪之，並且當化合物具有互變異構形式時，意圖的是所有的互變異構形式落入本發明的範圍內，並且化合物的命名不排除任何互變異構物。
應能理解的是，本文提供的某些化合物可能含有一或多個不對稱中心，並因此可能以異構物的混合物(諸如外消旋混合物)、或以純鏡像異構性形式(enantiomerically pure form)製備和單離。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N。
在式I的一個實施態樣中，L是NH。
在式I的一個實施態樣中，L是O。
在式I的一個實施態樣中，L是S。
在式I的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基。非限制性實例包括甲基、乙基和異丙基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是C1-C6氘代烷基。非限制性實例包括-CD3 。
在式I的一個實施態樣中，R1 是C1-C6氟烷基。非限制性實例包括2,2,2-三氟乙基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是C3-C6環烷基。非限制性實例包括環丙基、環丁基和環戊基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是(C3-C6環烷基)CH2 -。非限制性實例包括環丙基甲基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。非限制性實例包括甲氧基乙基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是Ar1 。在一個實施態樣中，Ar1 是苯基，其視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代。Ar1 的一非限制性實例是苯基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是Ar1 CH2 -。在一個實施態樣中，Ar1 部分係視需要地經1-2個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代。Ar1 CH2 -的一非限制性實例是苄基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是hetAr1 。在一個實施態樣中，hetAr1 是具有1-2個環氮原子並且視需要地經1-2個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基環。在一個實施態樣中，hetAr1 是未經取代的。一非限制性實例是吡啶基。
在式I的一個實施態樣中，R1 是hetCyc1 。非限制性實例包括四氫呋喃基。
在式I的一個實施態樣中，R2 是甲基。
在式I的一個實施態樣中，R2 是-CD3 。
在式I的一個實施態樣中，R2 是HC≡C-。
在式I的一個實施態樣中，R3 是F。
在式I的一個實施態樣中，R3 是Cl。
在式I的一個實施態樣中，R3 是CN。
在式I的一個實施態樣中，R3 是甲基。
在式I的一個實施態樣中，R4 是H。
在式I的一個實施態樣中，R4 是F。
在式I的一個實施態樣中，R4 是Cl。
在式I的一個實施態樣中，R5 是H。
在式I的一個實施態樣中，R5 是F。
在式I的一個實施態樣中，R5 是Cl。
在式I的一個實施態樣中，R5 是甲基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基。非限制性實例包括乙基、丙基、2-甲基丙基和1-甲基丙基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是C1-C6氟烷基。非限制性實例包括3-氟丙基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是(Cyc1 )C1-C6烷基-。非限制性實例包括環丙基甲基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是(C1-C3 烷氧基)C1-C6烷基-。非限制性實例包括2-甲氧基乙基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是hetAr2 。在一個實施態樣中，hetAr2 是具有1-2個獨立地選自N、O和S的環雜原子並且視需要地經1-2個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基。在一個實施態樣中，hetAr2 是具有1個獨立地選自N和O的環雜原子並且視需要地經1-2個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基。在一個實施態樣中，hetAr2 是具有1個選自N和O的環雜原子之未經取代的5-6員雜芳基。非限制性實例包括吡啶基和呋喃基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是Ar2 。在一個實施態樣中，Ar2 是視需要地經1-2個獨立地選自鹵素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基。在一個實施態樣中，Ar2 是視需要地經1-2個鹵素取代的苯基。在一個實施態樣中，Ar2 是視需要地經1-2個氟取代的苯基。非限制性實例包括苯基和2,4-二氟苯基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-。
在式I的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 獨立地是C1-C3烷基。非限制性實例是N -乙基-N -甲基胺基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5-6員飽和單環雜環。在式I的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5員飽和單環雜環。在式I的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個氟取代的5員飽和單環雜環。在式I的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經氟取代的5員飽和單環雜環。一非限制性實例是3-氟吡咯啶基。
在式I的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2 或Ar2 。
在一個實施態樣中，X1 是CH，且L是NH。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，且L是O。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，且L是S。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，且L是NH。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，且L是O。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，且L是S。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，且R1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是F、Cl、CN或甲基，R4 是H、F或Cl，R5 是H、F、Cl或甲基，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是F，R4 是H、F或Cl，R5 是H、F、Cl或甲基，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是F，R4 是H、F或Cl，R5 是H、F、Cl或甲基，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是F，R4 是H、F或Cl，R5 是H、F、Cl或甲基，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是H或F，R5 是H、F或Cl，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是H或F，R5 是H、F或Cl，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是H或F，R5 是H、F或Cl，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是CN，R4 是H或F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是CN，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是CN，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是甲基，R4 是F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是甲基，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是甲基，R3 是甲基，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是HC≡C-，R3 是F、Cl、CN或甲基，R4 是H、F或Cl，R5 是H、F、Cl或甲基，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是HC≡C-，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是HC≡C-，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是NH，R2 是HC≡C-，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，且R1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，R3 是F，R4 是F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，R3 是F，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1 )C1-C6烷基-，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，R3 是F，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1 )C1-C6烷基-，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F或Cl，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F或Cl，R5 是H，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1 )C1-C6烷基-，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是NH，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F或Cl，R5 是H，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或(Cyc1 )C1-C6烷基-，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，且R1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是F，R4 是H或F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是F，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是F，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是CN，R4 是H或F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是CN，R4 是H或F，R5 是H，R1 是C1-C6烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是O，R2 是甲基，R3 是CN，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，且R1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是H或F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是H或F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是甲基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，R3 是F，R4 是F，R5 是F，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，R3 是F，R4 是F，R5 是F，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是N，L是O，R2 是甲基，R3 是F，R4 是F，R5 是F，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，且R1 是C1-C6烷基。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是S，R2 是甲基，且R1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是S，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，且R1 和R6 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是S，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 如式I所定義。
在式I的一個實施態樣中，X1 是CH，L是S，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，R6 是C1-C6烷基，且R1 是C1-C6烷基。
任何前述式I的實施態樣可彼此組合。
式I的化合物包括其醫藥上可接受的鹽。另外，式I的化合物也包括此類化合物的其他鹽，其不一定是醫藥上可接受的鹽，並且其可有用於作為製備和/或純化式I的化合物和/或分離式I的化合物的鏡像異構物的中間產物。
術語"醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)"是指常規的酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留式(I)的化合物的生物學效力(efficacy)和性質，並且其可以用合適的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸的鹽，無機酸諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸，以及衍生自各種有機酸的鹽，有機酸諸如但不限於乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯乙酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、油酸、撲酸(pamoic acid)、棕櫚酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、麩胺酸、富馬酸等。鹼加成鹽的實例是衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化季銨(諸如氫氧化四甲基銨)的鹽。這些鹽經常展現比用於製備的化合物更有利的溶解性，並因此更適合用於製備各種醫藥調配物。在一個實施態樣中，式I的化合物的醫藥上可接受的鹽包括酸加成鹽，諸如三氟乙酸鹽。
應能進一步理解的是，式I、式II、和式III的化合物，或它們的鹽可採溶劑合物的形式單離，且據此任何這樣的溶劑合物包括在本發明的範圍內。
術語"溶劑合物(solvate)"是指溶劑和溶質的非共價化學計量組合或非化學計量組合。術語"水合物(hydrate)"是指水和溶質的非共價化學計量組合或非化學計量組合。例如，式I、式II、和式III的化合物、和其醫藥上可接受的鹽和同質異晶物可以採非溶劑合物形式以及醫藥上可接受的溶劑(諸如大茴香醚、二氯甲烷、甲苯、1,4-二噁烷、水等)的溶劑合物形式存在。
式I、式II、和式III的化合物可採各種幾何異構形式存在。另外，某些式I、式II、和式III的化合物可含有一或多個不對稱中心，故而採立體異構和非鏡像異構形式存在。術語"立體異構物(stereoisomer)"表示具有相同的分子連接性和鍵多重性，但原子的空間排列不同之化合物。所有這些化合物，諸如順式異構物、反式異構物、非鏡像異構混合物、外消旋物、鏡像異構物的非外消旋混合物、實質上純和純鏡像異構物均在本發明的範圍內。在一個實施態樣中，實質上純鏡像異構物含有至多5 wt%之相應的相反鏡像異構物。在一個實施態樣中，實質上純鏡像異構物含有至多2 wt%之相應的相反鏡像異構物。在一個實施態樣中，實質上純鏡像異構物含有至多1 wt%之相應的相反鏡像異構物。
光學異構物可以藉由以已知方法解析外消旋混合物來製備，例如藉由使用光學活性酸或鹼來形成非鏡像異構鹽或藉由形成共價非鏡像異構物。合適的酸包括，例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸和樟腦磺酸。藉由本技術領域中具有通常知識者已知的方法，諸如層析法或分段結晶法，可以基於非鏡像異構混合物的物理和/或化學差異將它們分離成個別的非鏡像異構物。隨後，將光學活性鹼或酸從分離出的非鏡像異構鹽中釋放出來。各種分離光學異構物的方法包括手性層析法(例如，手性HPLC柱)，其視需要地藉由衍生作用而最大化鏡像異構物的分離。合適的手性HPLC柱是Diacel柱，諸如CHIRALPAK或CHIRALCEL柱，其可以依所欲例行地選擇。如果適用，也可以藉由衍生作用進行酶性分離。光學活性之式II、和式III的化合物也可以在沒有外消旋反應條件下使用光學活性起始材料而用手性合成製備。
在一個實施態樣中，式I的化合物包括實施例1-80的化合物、和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物和同質異晶物(例如實施例81-86)。在一個實施態樣中，實施例1-80的化合物是採游離鹼形式。在一個實施態樣中，實施例1-80的化合物是採酸加成鹽形式。在一個實施態樣中，實施例1-80的化合物中的一或多者是三氟乙酸鹽。
術語"醫藥上可接受"指示該化合物、或其鹽或組成物與構成調配物的其他成分和/或用其治療的對象是化學上和/或毒理學上可相容的。
本文提供的化合物也可在構成此類化合物的一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。也就是說，原子，特別是當關於根據式I、式II、和式III的化合物述及時，包含該原子的所有同位素和同位素混合物，其可以是天然存在的或合成生產的，具天然豐度或採同位素富集的形式。例如，當述及氫時，應理解為是指1 H、2 H、3 H或其混合物；當述及碳時，應理解為是指11 C、12 C、13 C、14 C或其混合物；當述及氮時，應理解為是指13 N、14 N、15 N或其混合物；當述及氧時，應理解為是指14 O、15 O、16 O、17 O、18 O或其混合物；以及當述及氟時，應理解為是指18 F、19 F或其混合物。如上所述，因此本文提供的化合物也包含具有一或多個原子的一或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已被其放射性富集的同位素中的一者取代。放射性標記的化合物有用於作為治療劑例如癌症治療劑、研究試劑例如檢定試劑、和診斷劑例如活體內成像劑。本文提供的化合物的所有同位素變體，無論是否具有放射性，均意圖涵蓋在本發明的範圍內。
式I、式II和式III的化合物可採各種同質異晶形式存在。術語"同質異晶物(polymorph)"、"同質異晶形式(polymorphic form)"和"晶體形式(crystalline form)"是指單一化合物的不同晶體形式。即，同質異晶物是共享相同分子式的各別固體，但各同質異晶物可能具有各別的固態物理性質。因此，單一化合物可產生各式同質異晶形式，其中各形式具有不同且各別的固態物理性質，諸如不同的溶解度輪廓、溶解速率、熔點溫度、流動性、和/或不同的X光繞射峰。物理性質的差異可能會影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性和密度(其對調配物和產品的製造可為重要)、以及溶解速率(其對生物利用度可為重要因素)。用來示性同質異晶形式的技術包括但不限於，X光粉末繞射(XRPD)、微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)、單晶X光繞射(XRD)、振動光譜法例如紅外(IR)和拉曼光譜法、固態和溶液核磁共振(NMR)光譜法、光學顯微鏡、熱台光學顯微鏡、掃描式電子顯微鏡(SEM)、電子晶體學和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度量測法(solubility measurement)、溶解量測法(dissolution measurement)、員素分析和Karl Fischer分析。
在一個實施態樣中，本文提供的是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的晶體形式或其溶劑合物。
在一個實施態樣中，本文所揭示N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的一或多種晶體形式是無水的。
在一個實施態樣中，本文所揭示N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的一或多種晶體形式可單離成溶劑合物。在一個實施態樣中，該晶體形式係單離成大茴香醚溶劑合物，例如單-大茴香醚溶劑合物。在一個實施態樣中，該晶體形式係單離成二氯甲烷溶劑合物，例如半-二氯甲烷溶劑合物。在一個實施態樣中，該晶體形式係單離成甲苯溶劑合物。在一個實施態樣中，該晶體形式係單離成1,4-二噁烷溶劑合物。
在一個實施態樣中，本文提供的是選自下列之N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的晶體形式：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷、N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式形式E甲苯、和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷。
在一些實施態樣中，該等晶體形式可藉由它們的X光粉末繞射(XRPD)圖案示性。在具有PIXcel檢測器(128個通道)的PANalytical X'pert pro上進行XRPD分析，在3至35˚ 2θ間掃描樣品。輕輕研磨材料以釋放任何黏聚物並將其裝載到帶有用以支撐樣品之Mylar聚合物膜的多孔板上。然後將多孔板放入繞射儀中並使用於透射模式(步進大小為0.0130˚ 2θ，步進時間為18.87s)下運行的Cu K輻射(CuKᾱ = 1.5418 λ)分析，該透射模式使用40 kV / 40 mA產生器設置。使用HighScore Plus 4.7桌上型電腦應用程式(PANalytical, 2017)可視化資料並產生影像。下表包括該分析並提供有以下近似資料：2θ係以度±0.2度為單位測量；d係以埃±0.2埃為單位測量；而相對強度係使用峰高度測量以每秒計數為單位的高度%(H%)。
將能理解的是，N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的晶體形式的X光粉末繞射圖案之2θ值可能在儀器與儀器間略有不同，並且也取決於樣品製備的變化和批次與批次間的變化，故而所引述值不應解釋為絕對。也應能理解，峰的相對強度可取決於取向作用而有變化，以致在本文所包括XRPD跡線中顯示的強度是例示說明性的並且不意圖用於絕對比較。據此，應能理解的是，短語"與圖1所示的XRPD圖案實質上相同"意指出於比較目的，存在至少90%圖1中所示的峰。應能理解的是，相對峰位置可距圖1中所示的峰位置有±0.2度的變化。應能進一步理解的是，出於比較目的，允許峰強度距圖1所示者有些許變化性。這同樣適用於對圖4、7、9、11和13的描述。
在一些實施態樣中，該等晶體形式可藉由它們的DSC掃描示性。藉由微差掃描熱量法("DSC")測量熱轉變(thermal transition)值。將約1-5mg的材料稱重到鋁DSC盤中，並用鋁蓋非氣密地密封。將樣品盤裝載到配備有RC90冷卻器的TA Instruments Discovery DSC 2500微差掃描熱量儀中。將樣品和參考物以10℃/min的掃描速率加熱到各種溫度，並監控所得的熱流響應(heat flow response)。將樣品再冷卻至20℃，然後以10℃/min的速度重新加熱。使用氮氣作為吹掃氣體，流速為50 cm3 /min。
在一些實施態樣中，該等晶體形式可藉由熱重(TG)/微差掃描熱量法掃描(DSC)示性。TG/DSC分析使用大約5-10 mg的材料添加到預先配衡的開放式鋁盤中，並裝載到TA Instruments Discovery SDT 650 Auto-Simultaneous DSC中並保持在室溫。然後將樣品以10℃/min的速度從30℃加熱到400℃，在此期間記錄樣品重量的變化以及熱流響應(DSC)。使用氮氣作為吹掃氣體，流速為300 cm3 /min。 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物
在一個實施態樣中，本文提供的是晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物可由如圖1中所例示說明之XRPD圖案示性。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有含如表3所列示之至少20個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有含至少8個表3所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有含至少5個表3所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有含如表3A所列示之至少8個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有含如表3B所列示之至少5個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有如圖2所示的DSC熱分析圖，其具有熔融起始溫度162.65℃和熔融最高溫度164.39℃。
在一些實施態樣中，晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物具有如圖3中顯示之TG/DSC輪廓。 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物
在一個實施態樣中，本文提供的是晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物可由如圖4中所例示說明之XRPD圖案示性。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含如表4所列示之至少20個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含至少8個表4所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含至少5個表4所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含如表4A所列示之至少8個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含如表4B所列示之至少6個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含如表4C所列示之至少5個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有含如表4D所列示之至少3個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有如圖5所示的DSC熱分析圖，其具有熔融起始溫度148.8℃和熔融最高溫度151.39℃。
在一些實施態樣中，晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物具有如圖6中顯示之TG/DSC輪廓。 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚
在一個實施態樣中，本文提供的是晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚可由如圖7中所例示說明之XRPD圖案示性。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚具有含如表5所列示之至少20個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚具有含至少8個表5所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚具有含至少5個表5所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚具有含如表5A所列示之至少8個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚具有含如表5B所列示之至少6個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚具有如圖8中顯示之TG/DSC輪廓。 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷
在一個實施態樣中，本文提供的是晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷可由如圖9中所例示說明之XRPD圖案示性。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷具有含如表6所列示之至少20個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷具有含至少8個表6所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷具有含至少5個表6所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷具有含如表6A所列示之至少8個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷具有含如表6B所列示之至少6個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷具有如圖10中顯示之TG/DSC輪廓。 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯
在一個實施態樣中，本文提供的是晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯可由如圖11中所例示說明之XRPD圖案示性。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯具有含如表7所列示之至少20個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯具有含至少8個表7所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯具有含至少5個表7所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯具有含如表7A所列示之至少8個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯具有含如表7B所列示之至少6個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在某些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯具有如圖12中顯示之TG/DSC輪廓。 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷
在一個實施態樣中，本文提供的是晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷可由如圖13中所例示說明之其XRPD圖案示性。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷具有含如表8所列示之至少20個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷具有含至少8個表8所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷具有含至少5個表8所列示特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷具有含如表8A所列示之至少8個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷具有含如表8B所列示之至少6個特徵峰(2θ度±0.2)的XRPD圖案。
在一些實施態樣中，晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷具有如圖14中顯示之TG/DSC輪廓。
為了例示說明的目的，反應圖1-15顯示用於製備本文提供的化合物以及關鍵中間產物的一般方法。針對個別反應步驟的更詳細說明，參見下面的實施例部分。本技術領域中具有通常知識者將能理解其他合成路徑可用來合成本發明的化合物。儘管在反應圖中描繪並在下面討論特定的起始材料和試劑，但是可以容易地以其他起始材料和試劑取代以提供各式衍生物和/或反應條件。另外，鑒於本揭示，可以使用本技術領域中具有通常知識者熟知的常規化學進一步修飾藉由下述方法製備的許多化合物。
反應圖1顯示用於製備中間產物化合物6的一般方法，該化合物6有用於製備式I的化合物，其中R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義，X1 是CH，且L是NH。可將苯甲酸1 (其中R3 、R4 和R5 如式I所定義)酯化以提供化合物2 (其中R是烷基)，例如藉由用三甲基矽基重氮甲烷的MeOH溶液處理、或藉由費歇爾(Fischer)酯化條件，諸如用三甲基氯矽烷的MeOH溶液處理。中間產物2的硝基可使用標準條件還原成胺基，諸如用Pd/C和H2 處理，以提供化合物3。化合物3可在鹼(諸如NEt3 )的存在下，在有機溶劑(諸如二氯甲烷)中用具有式R6 SO2 Cl的磺醯氯試劑(其中R6 如式I所定義)處理，以提供化合物4。化合物4可在鹼性條件下(諸如NaOH水溶液)，在適當的溶劑系統(諸如THF和/或MeOH)中水解，以提供化合物5。化合物5可以在合適的溶劑(諸如THF)中用DPPA (疊氮磷酸二苯酯；diphenylphosphonic azide)和鹼(諸如三乙胺)處理，然後水解以提供化合物6。
反應圖2顯示用於製備化合物7的方法，該化合物7有用於製備式I的化合物，其中R3 、R4 、R5 和R6 如式I者，X1 是CH，且L是NH。根據反應圖1製備的化合物6可在鹼(例如，氫化鈉)的存在下用胺保護試劑(例如，2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷或對甲氧基苄基溴)處理，以提供化合物7，其中PG是胺保護基保護基(PG)(例如，三甲基矽基乙氧基甲基或對甲氧基苄基)。
反應圖3描述中間產物12的合成，該中間產物12有用於製備式I的化合物，其中R3 、R4 和R5 如式I所定義，且X1 是CH或N。化合物9(其中X1 、R3 、R4 和R5 如式I所定義)可在強鹼(諸如正丁基鋰)的存在下，在合適的溶劑(諸如THF)中，在低溫(例如-78℃)下，與1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷反應，以形成1-氮雜-2,5-二矽雜環戊烷化合物10。化合物10可在例如正丁基鋰或可相比擬劑的存在下，在合適的溶劑(諸如THF)中與碘反應，以提供化合物11。化合物11可藉由在合適的溶劑中與酸(諸如HCl)反應而去保護，以提供化合物12。
反應圖4描述化合物3(其中X1 是CH，且其中R3 、R4 和R5 如式I所定義)的替代性合成。化合物13(其中R3 、R4 和R5 如式I所定義)可在強鹼(諸如正丁基鋰)的存在下，在合適的溶劑(諸如THF)中，在低溫(例如-78℃)下，與1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷反應，以提供化合物14。化合物14可在例如正丁基鋰的存在下，在合適的溶劑(諸如THF)中與胺甲醯氯(RO (C=O)Cl，其中R是小烷基，諸如甲基或乙基、或苄基)反應，以提供化合物15。化合物15可藉由在合適的溶劑中與酸(諸如HCl)反應而去保護，以提供化合物3。
反應圖5描述中間產物18的合成，其中R3 、R4 、R5 、和R6 如式I所定義，且X1 是CH或N。化合物12 (根據反應圖4製備)可在鹼(諸如NEt3 )的存在下，在有機溶劑(諸如二氯甲烷)中與具有式R6 SO2 Cl的磺醯氯試劑(其中R6 如式I所定義)反應，以提供化合物16。化合物16可例如在鹼性條件下(諸如NaOH水溶液)，在適當的溶劑系統(諸如THF和/或MeOH)中水解，以提供化合物17。化合物17可在標準條件下(例如，在鹼諸如氫化鈉的存在下，在合適的溶劑諸如DMF中)與胺基保護試劑(例如，2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(SEM-Cl))反應，以提供化合物18，其中PG是胺保護基(PG)(例如，SEM基)。
反應圖6描述中間產物21的合成，其中X是鹵素，該中間產物21有用於製備式I的化合物，其中R1 和R2 如式I所定義，且X1 是CH。化合物19可在升高的溫度下，在有機溶劑諸如EtOH中用乙酸甲脒環化，以提供化合物20。化合物20可在鹼(諸如Cs2 CO3 )的存在下，在溶劑(諸如DMF)中用具有式R1 X的試劑(其中R1 如式I所定義且X是鹵素)烷化，以提供化合物21。
反應圖7描述用於合成中間產物21的替代性路徑，其中R1 和R2 如式I所定義，X1 是CH，且X是鹵素，該中間產物21有用於製備式I的化合物。化合物20可在催化劑(諸如Cu(OAc)2 )和配位子(諸如吡啶)的存在下用硼酸試劑R1 B(OH)2 偶合(其中R1 如式I所定義)，以提供化合物21。
反應圖8描述中間產物23的合成，其中R1 和R2 如式I所定義且X1 是CH，該中間產物23有用於製備式I的化合物。化合物21 (例如，根據反應圖6或7製備)可在催化劑(諸如鈀催化劑(例如Pd2 (dba)3 ))和配位子(例如Xantphos)的存在下用具有式(PG)NH2 的試劑偶合，其中PG是胺保護基(諸如對甲氧苄基(PMB))，以提供化合物22。化合物22可在標準條件下(例如使用TFA)去保護，以提供化合物23。
反應圖9描述化合物25的合成，該化合物25是式I的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義，X1 是CH，且L是NH。化合物25可藉由下列獲得：在催化劑(諸如鈀催化劑(例如Pd2 (dba)3 ))和配位子(例如Xantphos)的存在下將化合物21 (例如，根據反應圖6或7製備)用化合物7 (例如，根據反應圖2製備)偶合，然後在標準條件下(例如使用TFA)去保護，以提供化合物25。
反應圖10描述化合物27的合成，該化合物27是式I的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 如本文所定義，L是NH，且X1 是CH或N。化合物18 (例如，根據反應圖9製備)可在催化劑(諸如鈀催化劑(例如Pd2 (dba)3 ))和配位子(例如Xantphos)的存在下用化合物23 (例如，根據反應圖8製備)偶合，然後在標準條件下(例如使用TFA)去保護，以提供化合物27 。
反應圖11描述式34的化合物的合成，該化合物是式I的化合物，其中R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義，R1 是甲基，L是O，且X1 是CH。化合物28 (其中R2 如式I所定義)可在催化劑(例如DMAP)的存在下，在有機溶劑的混合物(例如t-BuOH和DCM)中與(Boc)2 O反應，以提供化合物29 。化合物29可在升高的溫度且在鹼(諸如Cs2 CO3 )的存在下，在合適的溶劑(諸如DMF)中用化合物30偶合，以提供化合物31。化合物31可在鹼(諸如NEt3 )的存在下，在有機溶劑(諸如DCM)中與具有式ClSO2 R6 的磺醯氯試劑反應，以提供化合物32。化合物32的硝基可在標準硝基還原條件下還原，諸如用Pd/C和H2 處理，以提供化合物33 。化合物33可在升高的溫度下，在酸(諸如甲酸)的存在下用N-甲基甲醯胺環化，以提供化合物34 。
反應圖12描述式34的化合物的合成，該化合物是式I的化合物，其中R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義，R1 是甲基，L是O，且X1 是CH。化合物28 (其中R2 如式I所定義)可在催化劑(例如DMAP)的存在下，在有機溶劑的混合物(例如t-BuOH和DCM)中與(Boc)2 O反應，以提供化合物29。化合物29可在升高的溫度且在鹼(諸如Cs2 CO3 )的存在下，在合適的溶劑(諸如DMF)中用化合物30偶合，以提供化合物31。化合物31的硝基可在標準硝基還原條件下還原，諸如用Pd/C和H2 處理，以提供化合物35。化合物35可在升高的溫度下，在酸(諸如甲酸)的存在下用N-甲基甲醯胺環化，以提供化合物36。化合物36可在鹼(諸如胺鹼(例如NEt3 ))的存在下，在合適的有機溶劑(例如DCM)中與具有式ClSO2 R6 的磺醯氯試劑反應，以提供化合物37。化合物37可例如在鹼性條件下(諸如NaOH水溶液)，在適當的溶劑系統(諸如THF和/或MeOH)中水解，以提供化合物34。
反應圖13描述式41的化合物的合成，該化合物是式I的化合物，其中R3 、R4 、R5 、和R6 如式I所定義，R1 是甲基，R2 是甲基，L是O，且X1 是N。化合物38 (其中R1 如式I所定義)可在升高的溫度且在鹼(諸如鹼性碳酸鹽鹼(例如Cs2 CO3 ))的存在下，在合適的溶劑(諸如DMF)中用化合物39偶合(其中X是鹵素，PG是胺保護基，且R3 、R4 、和R5 如式I所定義)，以提供化合物40。化合物40可在標準條件下(例如使用TFA)去保護，以提供化合物41。
反應圖14顯示用於製備中間產物化合物45的一般方法，該化合物45有用於製備式I的化合物，其中R3 是氯，R4 是氟，且R5 是氫。市售的2-氯-4-氟苯胺可在降低的溫度下用正丁基鋰處理，之後用1,2-(雙(氯二甲基矽基)乙烷處理，以形成1-(2-氯-4-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二矽雜環戊烷中間產物(未顯示)，其可用正丁基鋰處理之後添加碘，以提供化合物43。中間產物43的胺基可用二碳酸二(第三丁基)酯處理，以提供雙-Boc保護的中間產物44。中間產物44可用鹼(例如鹼性碳酸鹽鹼(例如碳酸鉀))處理，以提供Boc保護的中間產物45。
反應圖15描述化合物53的合成，該化合物53是式I的化合物，其中X1 是CH，R1 是甲基，且R2 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義。市售化合物46可在升高的溫度下與乙酸甲脒反應，以提供化合物47。化合物47可在標準條件下(例如在硝酸和硫酸的存在下)硝化，以提供化合物48。化合物48可鹼(諸如Cs2 CO3 )的存在下，在溶劑(諸如DMF)中用MeI烷化，以提供化合物49。化合物49的硝基可使用標準條件還原成胺基，諸如用Pd/C和H2 處理，以提供化合物50。化合物50可在催化劑(諸如鈀催化劑(例如Pd2 (dba)3 )、配位子(例如Xantphos)和鹼(諸如鹼性碳酸鹽鹼(例如Cs2 CO3 ))的存在下，用化合物45(其中PG是胺保護基，且R3 、R4 、和R5 如式I所定義)(例如，如反應圖14所述製備)偶合，以提供化合物51。化合物51可在鹼(諸如NaHMDS)的存在下，在有機溶劑(諸如THF)中與具有式R6 SO2 Cl的磺醯氯試劑(其中R6 如式I所定義)反應，以提供化合物52。在標準條件下(例如使用TFA)移除化合物52的胺基保護基，而提供化合物53。
本發明另一方面提供如以上反應圖所揭示之具有式21、23、24、26、31、32、33、35、36、37、40、45、49、50、51和52的合成中間產物。
在一個實施態樣中，本文提供一種具有式(23)的化合物： 其中： R1 是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1 、Ar1 CH2 -、hetAr1 或hetCyc1 ； Ar1 是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代； hetAr1 是具有1-2個環氮原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基環； hetCyc1 是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環；及 R2 是甲基、-CD3 或HC≡C-。
在式(23)的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基。在式(23)的一個實施態樣中，R1 是甲基。
在式(23)的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基，且R2 是甲基。在式(23)的一個實施態樣中，R1 是甲基，且R2 是甲基。
在一個實施態樣中，本文提供一種具有式(24)的化合物： 其中： R1 是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1 、Ar1 CH2 -、hetAr1 或hetCyc1 ； Ar1 是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代； hetAr1 是具有1-2個環氮原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基環； hetCyc1 是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環； R2 是甲基、-CD3 或HC≡C-； R3 是F、Cl、CN或甲基； R4 是H、F或Cl； R5 是H、F、Cl、甲基； R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2 、Ar2 或Ra Rb N-； Cyc1 是3-6員飽和碳環； hetAr2 是具有1-2個獨立地選自N、O和S的環雜原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基； Ar2 是視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C6烷基的取代基取代的苯基； Ra 和Rb 獨立地是C1-C3烷基、或 Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經氟取代的5-6員飽和單環雜環；及 PG是胺保護基。
在式(24)的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基。
在式(24)的一個實施態樣中，R2 是甲基。
在式(24)的一個實施態樣中，R3 是Cl。
在式(24)的一個實施態樣中，R4 是F。
在式(24)的一個實施態樣中，R6 是C1-C6氟烷基。
在式(24)的一個實施態樣中，PG是Boc保護基。
在式(24)的一個實施態樣中，R1 是甲基，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，且R6 是3-氟丙基。在式(24)的一個實施態樣中，R1 是甲基，R2 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R6 是3-氟丙基，且PG是Boc保護基。
在式(24)的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、hetAr2 或Ar2 。
在式(24)的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
任何前述式(24)的實施態樣可彼此組合。
在一個實施態樣中，本文提供一種具有式(45)的化合物： 其中： R3 是F、Cl、CN或甲基； R4 是H、F或Cl； R5 是H、F、Cl、甲基；及 PG是胺保護基。
在式(45)的一個實施態樣中，R3 是Cl。 在式(45)的一個實施態樣中，R4 是F。 在式(45)的一個實施態樣中，R5 是H。 在式(45)的一個實施態樣中，PG是Boc基。 在式(45)的一個實施態樣中，R3 是Cl，R4 是F，且R5 是F。在式(45)的一個實施態樣中，R3 是Cl，R4 是F，R5 是F，且PG是Boc基。
任何前述式(45)的實施態樣可彼此組合。
在一個實施態樣中，本文提供一種具有式(51)的化合物： 其中： R1 是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1 、Ar1 CH2 -、hetAr1 或hetCyc1 ； Ar1 是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代； hetAr1 是具有1-2個環氮原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基環； hetCyc1 是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環； R3 是F、Cl、CN或甲基； R4 是H、F或Cl； R5 是H、F、Cl、甲基；及 PG是胺保護基。
在式(51)的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基。在式(51)的一個實施態樣中，R1 是甲基。
在式(51)的一個實施態樣中，R3 是Cl。
在式(51)的一個實施態樣中，R4 是F。
在式(51)的一個實施態樣中，R5 是H。
在式(51)的一個實施態樣中，PG是Boc保護基。
在式(51)的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基，R3 是Cl，R4 是F，且R5 是H。在式(51)的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，且PG是Boc基。在式(51)的一個實施態樣中，R1 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，且R5 是H。在式(51)的一個實施態樣中，R1 是甲基，R3 是Cl，R4 是F，R5 是H，且PG是Boc基。
任何前述式(51)的實施態樣可彼此組合。
本文也提供一種用於製備式I的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的方法，其包含： (a)針對其中X1 是CH，L是NH，且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義之式I的化合物而言，在催化劑和配位子的存在下，將具有式(21)的化合物： 其中R1 和R2 如式I所定義且X是鹵素，與具有式(7)的化合物偶合： 其中R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義且PG是胺保護基，然後移除該胺保護基；或是 (b)針對其中L是NH，且X1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 係如式I所定義之式I的化合物而言，在催化劑和配位子的存在下，將具有式(23)的化合物： 其中R1 和R2 如式I所定義，與具有式(18)的化合物偶合： 其中X1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義且PG是胺保護基，然後移除該胺保護基；或是 (c)針對其中L是O，且X1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 和R6 係如式I所定義之式I的化合物而言，在酸的存在下用N-甲基甲醯胺環化具有式(33)的化合物： 其中X1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 係如式I所定義；或是 (d)針對其中R1 是甲基，L是O，X1 是CH，且R3 、R4 、R5 和R6 係如式I所定義之式I的化合物而言，在胺鹼的存在下使具有式(36)的化合物： 與具有式R6 SO2 Cl的試劑偶合，然後水解；或是 (e)針對其中L是O，R2 是甲基，X1 是N，且R1 、R3 、R4 、R5 和R6 如式I所定義之式I的化合物而言，在鹼性碳酸鹽鹼的存在下，將具有式(38)的化合物： 其中R1 係如式I所定義，與具有式(39)的化合物偶合： 其中X是鹵素，PG是胺保護基，且R3 、R4 、R5 和R6 係如式I所定義，然後移除該胺保護基；或是 (f)針對其中X1 是CH，R1 是甲基，且R2 、R3 、R4 、R5 和R6 係如式I所定義之式I的化合物而言，在鹼的存在下，將具有式(51)的化合物： 其中X1 是CH，R1 是甲基，且R2 、R3 、R4 、R5 和R6 係如式I所定義且PG是胺保護基，與具有下式的化合物反應： 其中R6 係如式I所定義，以提供式(52)的化合物： 然後移除該胺保護基；以及 視需要地形成其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
如本文所用，術語"胺保護基"是指當在化合物的其他官能基上進行反應時通常用於封阻或保護胺基之基團的衍生物。用於本文所述的任何方法的合適保護基的實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基和芳基、亞胺、以及許多N-雜原子衍生物，其可以被移除以再生所欲胺基。胺保護基的非限制性實例是第三丁基氧基羰基("Boc")、2-三甲基矽基乙氧基甲基(SEM)、和對甲氧基苄基(PMB)。這些基團和其他保護基團的另外實例可見於T. W. Greene, et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006。
式I化合物有用於治療可以用BRAF激酶抑制劑治療的疾病和失調症，諸如BRAF相關的疾病和失調症，例如增生性失調症，諸如癌症，包括實體瘤。測試化合物充當BRAF抑制劑的能力可藉由實施例A中所述的檢定證明。IC50 值顯示於表 A 中。
在一些實施態樣中，某些式I的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，亦即，式II的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，和式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，如下文所述，展現意外的腦和/或CNS穿透性。這樣的化合物能夠跨越BBB並抑制腦和/或其他CNS結構中的BRAF激酶。在一些實施態樣中，本文提供的化合物能夠以治療有效量跨越BBB。例如，治療患有癌症(例如，BRAF相關的癌症，諸如BRAF相關的CNS癌症)對象可以包括向對象投予(例如口服投予)式I的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物(亦即，式II的化合物和式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物)。據此，在一些實施態樣中，本文提供的化合物有用於治療CNS癌症。
如本文所用，術語"治療(treat)"或"治療(treatment)"是指治療性或姑息性措施(measure)。有益或所欲臨床結果包括但不限於，整體或部分緩減(alleviation)疾病或失調症或病狀(condition)相關的症狀、減輕(diminishment)疾病程度、疾病的穩定(亦即不惡化)狀態、延遲(delay)或減慢(slowing)疾病的進展、改善(amelioration)或緩和(palliation)疾病狀態(例如，一種或多種疾病症狀)、以及緩解(remission)(無論是部分還是全部)，無論是可檢測的還是不可檢測的。然而，"治療"或"治療"也可以包括暫時使對象的外表和/或症狀惡化的治療性措施(例如，抑制BRAF相關的腫瘤中的BRAF激酶)。如本文所用，當術語"治療"和"治療"指代例如癌症的治療時，並不意圖是絕對的術語。例如，如在臨床環境(clinical setting)中使用的"癌症的治療(treatment of cancer)"和"治療癌症(treating cancer)"，是意圖包括獲得有益或所欲臨床結果，並且可以包括具有癌症對象的病狀的改善。有益或所欲臨床結果包括但不限於以下一中的一項或多項：減少腫瘤性(neoplastic)或癌性(cancerous)細胞的增生(或破壞腫瘤性或癌性細胞)、抑制腫瘤性細胞的轉移、降低對象中的轉移、縮小或降低腫瘤的大小、改變對象中一或多個腫瘤的生長速率、增加對象的緩解期(例如，與具有相似的癌症而未接受治療或接受不同治療的對象中一或多項指標相比，或者與治療前同一對象中的一或多項指標相比)、降低由疾病所導致的症狀、增加罹患疾病者的生活品質(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30評估)、降低治療疾病所需的其他藥劑(medication)的劑量、延遲疾病的進展、和/或延長具有疾病對象的存活。"治療"也可以意指與若未接受治療所預期存活相比，延長的存活，例如與未接受如本文所述治療的對象相比，總體存活(overall survival；OS)的增加、和/或與未接受如本文所述治療的對象相比，無進展存活(progression-free survival；PFS)的增加。
如本文所用，術語"對象(subject)"是指任何動物，包括哺乳類諸如小鼠、大鼠、其他囓齒類、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類、和人類。在一些實施態樣中，對象是人類。在一些實施態樣中，對象已經驗和/或展現待治療和/或預防的疾病或失調症的至少一種症狀。在一些實施態樣中，對象已被識別或已被診斷為具有含有BRAF突變的腫瘤(BRAF相關的腫瘤)(例如，如使用經監管機構批准的，例如FDA批准的，檢定或試劑盒測定)。在一些實施態樣中，對象具有對BRAF突變呈陽性的腫瘤(例如，如使用經監管機構批准的檢定或試劑盒測定)。對象可以是其腫瘤帶有BRAF突變的對象(例如，其中腫瘤使用經監管機構批准的，例如FDA批准的，試劑盒或檢定而經識別是這樣者)。在一些實施態樣中，對象被懷疑具有BRAF相關的腫瘤。在一些實施態樣中，對象具有表明對象具有含BRAF突變的腫瘤的臨床記錄(並且視需要地，臨床記錄表明應該用本文提供的任何組成物治療對象)。在一些實施態樣中，對象是人類。在一些實施態樣中，人類對象是小兒對象。
如本文所用，術語"小兒對象(pediatric subject)"是指在診斷或治療時年齡小於21歲的對象。術語"小兒(pediatric)"可以另外區分為各種亞群，包括：新生兒(從出生到生命的第一個月)；嬰兒(1個月直至二歲)；兒童(二歲直至12歲)；和青少年(12歲到21歲(直至(但不包括)二十二歲生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE, NelsonTextbook of Pediatrics , 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM, et al.Rudolph's Pediatrics , 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002；和Avery MD, First LR.Pediatric Medicine , 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施態樣中，小兒對象是從出生到生命的前28天、從29天大到小於二歲、從二歲到小於12歲、或者從12歲到21歲(直至(但不包括)二十二歲生日))。在一些實施態樣中，小兒對象是從出生到生命的前28天、從29天大到小於1歲、從一個月大到小於四個月大、從三個月大到小於七個月大、從六個月大到小於1歲、從1歲到小於2歲、從2歲到小於3歲、從2歲到小於七歲、從3歲到小於5歲、從5歲到小於10歲、從6歲到小於13歲、從10歲到小於15歲、或從15歲到小於22歲。
在某些實施態樣中，式I的化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物有用於預防本文所定義的疾病和失調症。如本文所用，術語"預防"意指，整體或部分地，預防本文所述的疾病或病狀的發作、復發或擴散。
如本文所用，關於疾病或失調症的術語"BRAF相關的(BRAF-associated)"是指與一或多個BRAF突變相關或帶有一或多個BRAF突變的疾病或失調症。BRAF相關的疾病或失調症的非限制性實例包括，例如BRAF相關的腫瘤。
短語"BRAF突變(BRAF mutation)"是指遺傳突變(例如，導致BRAF基因中的一或多個突變的染色體易位，該(等)突變導致表達與野生型BRAF蛋白相比具有一或多個點突變的BRAF蛋白。BRAF突變的非限制性實例包括BRAF V600突變，例如V600E、V600K、V600R和V600S。
術語"野生型(wild type)"描述了通常在不具有與所提及核酸或蛋白質有關的疾病或失調症之對象中發現的核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)。
術語"野生型BRAF (wild type BRAF)"描述在不具有BRAF相關的疾病，例如BRAF相關的癌症(並且視需要地也不具有增加之發展為BRAF相關的疾病的風險和/或不被懷疑具有BRAF相關的疾病)之對象中發現的、或者從不具有BRAF相關的疾病，例如BRAF相關的癌症(並且視需要地也不具有增加之發展為BRAF相關的疾病的風險和/或不被懷疑具有BRAF相關的疾病)之對象的細胞或組織中發現的BRAF核酸(例如，BRAF基因或BRAF mRNA)或BRAF蛋白。
如本文所用，術語"腫瘤(tumor)"是指由不受控制的通常快速的細胞增生引起的組織異常生長。腫瘤可為良性腫瘤(非癌性)或惡性腫瘤(亦即，癌症)。腫瘤可為實體瘤或液體瘤(亦即，血液腫瘤，也稱為血癌)。
如本文所用，術語"BRAF相關的腫瘤(BRAF-associated tumor)"是指與BRAF突變有關或帶有BRAF突變的腫瘤，例如BRAF V600突變，例如BRAF V600E、V600K、V600R或V600S突變。BRAF相關的腫瘤包括良性BRAF相關的腫瘤和惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。
如本文所用，術語"BRAF相關的癌症(BRAF-associated cancer)"是指與BRAF突變有關或帶有BRAF突變的癌症，例如BRAF V600突變，例如BRAF V600E、V600K、V600R或V600S突變。本文描述了BRAF相關的癌症的非限制性實例。
術語"監管機構(regulatory agency)"是指用於批准一國對醫藥劑的醫療用途的國家機構。例如，管理機構的非限制性實例是美國食品和藥物管理局(FDA)。
本文提供一種治療需要治療的對象之BRAF相關的腫瘤的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。例如，本文提供用於治療需要治療的對象之BRAF相關的腫瘤的方法，該方法包含a)檢測來自對象的樣品中的BRAF突變；以及(b)投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF突變是 V600E和/或V600K和/或V600D和/或V600R。在一些實施態樣中，BRAF突變是V600E。在一些實施態樣中，BRAF突變是 V600K。
在本文描述的任何用途方法的一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是實體瘤。在一些實施態樣中，腫瘤是顱內的。在一些實施態樣中，腫瘤是顱外的。在本文描述的任何用途方法的一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在本文描述的任何用途方法的一些實施態樣中，該癌症是黑色素瘤、結腸癌、大腸直腸癌、肺癌(例如小細胞肺惡性瘤或非小細胞肺惡性瘤)、甲狀腺癌(例如乳突狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、或難治分化型甲狀腺癌)、乳癌、卵巢癌、CNS的癌症、骨癌、肛門、肛管或肛門直腸的癌症、眼的癌症、膽管癌、原位管惡性瘤、肝癌、膽囊、或胸膜、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、鼻、鼻腔或中耳的癌症、陰門的癌症、食道癌、宮頸癌、胃腸道癌樣瘤、下咽癌、腎臟癌、喉癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、周圍神經系統癌(如神經膠質母細胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、腹膜、大網膜和腸繫膜癌、咽癌、前列腺癌、腎癌(例如腎細胞惡性瘤(RCC))、小腸癌、軟組織癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸尿管癌或膀胱癌。在一個實施態樣中，BRAF相關的癌症是CNS癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、或神經膠質母細胞瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是選自下列的顱外癌症：黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、和神經膠質母細胞瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是神經膠質母細胞瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是顱內癌症(腦癌)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是CNS癌。
術語"轉移(metastasis)"是本領域已知的術語，是指癌細胞從它們最初形成處(原發位置)擴散到對象中一或多個其他位置(一或多個繼發位置)。在轉移中，癌細胞會脫離原始(原發性)腫瘤，通過血液或淋巴系統傳播，並在身體的其他器官或組織中形成新的腫瘤(轉移性腫瘤)。新的轉移性腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞。在繼發位置，腫瘤細胞可增生並在此遠處位置開始繼發性腫瘤的生長或移生(colonization)。
如本文所用，術語"轉移性癌症(metastatic cancer)"(也稱為"繼發性癌症(secondary cancer)")是指起源於一種組織，然後卻擴散到(原發性)癌症的起源之外的一或多個組織的一種癌症。轉移性腦癌是指腦中的癌症，亦即，起源於除腦之外的組織中並已轉移至腦的癌症。
在一個實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的CNS腫瘤(亦即，BRAF相關的CNS癌)。術語"CNS癌(CNS cancer)"或"CNS的癌症(cancer of the CNS)"或在本文中可互換使用者，是指CNS的癌症(亦即，惡性腫瘤)，包括腦的癌症(也稱為顱內腫瘤)、脊髓的癌症、以及腦和脊髓周圍的腦膜的癌症。術語" BRAF相關的CNS癌(BRAF-associated CNS cancer)"是指與BRAF突變有關或帶有BRAF突變的CNS癌。CNS的癌症包括轉移性腦癌和惡性原發性腦腫瘤。
在一個實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性腦癌。BRAF相關的轉移性腦癌可為本文所述的任何癌症的結果，其中該對象已發展出至少一種腦轉移。在一個實施態樣中，BRAF相關的轉移性腦癌是轉移性黑色素瘤、轉移性大腸直腸癌、或轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，BRAF相關的轉移性腦癌是轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，BRAF相關的轉移性腦癌是轉移性大腸直腸癌。在一個實施態樣中，BRAF相關的轉移性腦癌是轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，BRAF相關的轉移性腦癌是轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，轉移性腦癌是轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，BRAF相關的轉移性腦癌是轉移性腎臟癌。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移(亦即，轉移性腦癌)之BRAF相關的轉移性癌症。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移之BRAF相關的轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移之BRAF相關的轉移性大腸直腸癌。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移之BRAF相關的轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移之BRAF相關的轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移之BRAF相關的轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有至少一種腦轉移之BRAF相關的神經膠質母細胞瘤。
軟腦膜轉移(軟腦膜疾病(leptomeningeal disease；LMD))代表在腦或脊柱的內襯中和/或在腦脊髓液(CSF)中生長的CNS轉移的子集、或軟腦膜癌病(leptomeningeal carcinomatosis)。在哺乳動物中，腦膜是硬腦膜、蛛網膜、和軟膜。CSF位於蛛網膜和軟膜之間的蛛網膜下腔。蛛網膜和軟膜一起有時也稱為軟腦膜。當LMD發生在脊髓周圍的軟腦膜和/或CSF中時，可以稱為"顱外LMD (extracranial LMD)"。當LMD發生在腦的軟腦膜和/或CSF中時，可以稱為"顱內LMD (intracranial LMD)"。由於LMD癌細胞可以懸浮在CSF中，因此它們可以迅速擴散遍及CNS。結果，LMD的預後差，而存活通常以月來衡量。在一個實施態樣中，轉移性癌症是BRAF相關的LMD。在一個實施態樣中，轉移性癌症是顱內BRAF相關的LMD。在一個實施態樣中，轉移性癌症是顱外BRAF相關的LMD。具有最高軟腦膜轉移發生率之BRAF相關的癌症是肺癌和黑色素瘤。在一個實施態樣中，BRAF相關的LMD是衍生自黑色素瘤轉移的LMD (亦即，LMD是轉移性黑色素瘤)。在一個實施態樣中，BRAF相關的LMD是衍生自大腸直腸癌轉移的LMD (亦即，LMD是轉移性大腸直腸癌)。在一個實施態樣中，BRAF相關的LMD是衍生自非小細胞肺癌轉移的LMD (亦即，LMD是轉移性非小細胞肺癌)。
在一個實施態樣中，癌症是具有高轉移風險之BRAF相關的癌症。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是帶有BRAF V600E、V600K、V600R和/或V600S突變的癌症。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌或神經膠質母細胞瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌或神經膠質母細胞瘤，其之各者帶有BRAF V600E、V600K、V600R和/或V600S突變。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是黑色素瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是帶有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變的黑色素瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是大腸直腸癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是帶有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變的大腸直腸癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是甲狀腺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是帶有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變的甲狀腺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是帶有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變的非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是卵巢癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是帶有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變的卵巢癌。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是神經膠質母細胞瘤。在一個實施態樣中，具有高轉移風險之BRAF相關的癌症是具有BRAF V600E突變或BRAF V600K突變的神經膠質母細胞瘤。
在一個實施態樣中，BRAF相關的CNS腫瘤是BRAF相關的原發性腦腫瘤。原發性腦腫瘤是始於腦或脊柱的腫瘤，且統稱為神經膠質瘤。術語"神經膠質瘤(glioma)"用於描述起源於CNS中存在的神經膠質細胞的腫瘤。根據WHO對腦腫瘤的分類，按細胞活性和侵襲性對神經膠質瘤進行分級，等級包括I級(良性CNS腫瘤)和II至IV級(惡性CNS腫瘤)：
I級神經膠質瘤(毛狀星細胞瘤(pilocytic astrocytoma))：通常發生在兒童的小腦或腦幹中，且偶爾發生在腦半球，並且生長緩慢。I級可以發生在成人中。儘管它們是良性的(WHO I級)，但治癒此疾病的困難使它們的生長具有高發病率的惡性行為(Rostami, Acta Neurochir (Wien). 2017; 159(11): 2217-2221)。
II級神經膠質瘤(低級神經膠質瘤)：包括星細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、和混合型寡星細胞瘤(mixed oligoastrocytoma)。II級神經膠質瘤通常發生在年輕成人(20至50世代)，且最常見於大腦半球。由於這些腫瘤的浸潤性質所致，可能發生復發。一些II級神經膠質瘤復發並演變為更侵略性的腫瘤(III或IV級)。
III級神經膠質瘤(惡性神經膠質瘤)：包括分化不良(anaplastic)星細胞瘤、分化不良寡樹突神經膠質瘤、和分化不良混合型寡星細胞瘤。III級腫瘤是侵略性、高級的癌症，並以觸手狀突出侵襲附近腦組織，而讓完全的手術移除更困難。
IV級神經膠質瘤：包括多形性神經膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme；GBM)和神經膠肉瘤(gliosarcoma)；(GBM)是惡性神經膠質瘤。GBM是最侵略性且最常見的原發性腦腫瘤。多形性神經膠質母細胞瘤通常會快速擴散並侵襲腦的其他部位，具有觸手狀突出，而讓完全的手術移除更困難。神經膠肉瘤是惡性癌症且被定義成由神經膠質性(gliomatous)和肉瘤性(sarcomatous)組分所組成的神經膠質母細胞瘤。
在一個實施態樣中，BRAF相關的原發性腦腫瘤是神經膠質瘤。
良性原發性腦腫瘤可以造成嚴重的疼痛、永久性腦損傷和死亡，並且在某些情況下，變得惡性。良性原發性腦腫瘤的非限制性實例包括I級神經膠質瘤、乳突狀顱咽管瘤(papillary craniopharyngioma)、腦膜瘤(meningioma)(包括橫紋肌腦膜瘤(rhabdoid meningioma))、非典型性類畸形/橫紋肌瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor)、和胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor；DNT))、毛狀星細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、混合型寡星細胞瘤、分化不良星細胞瘤、分化不良寡樹突神經膠質瘤、和分化不良混合型寡星細胞瘤、瀰漫性星細胞瘤(diffuse astrocytoma)、室管膜瘤(ependymoma)、多形性黃色星細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma；PXA)、神經節神經膠質瘤(ganglioglioma)、神經膠肉瘤、或分化不良神經節神經膠質瘤。在一個實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性原發性腦腫瘤。
在一個實施態樣中，BRAF相關的癌症是周圍神經系統癌。在一個實施態樣中，周圍神經系統癌是神經膠質母細胞瘤。在一個實施態樣中，癌症是BRAF相關的癌症。
發現式I的化合物的子集，亦即式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，展現意外的腦和/或CNS穿透性。這樣的化合物能夠跨越BBB並抑制腦和/或其他CNS結構中的BRAF激酶。在一些實施態樣中，式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物能夠以治療有效量跨越BBB。
在一個實施態樣中，本文提供式II的化合物： 和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其中： L是NH、或O或S； X1 是CH或N； R1 是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、Ar1 、Ar1 CH2 -、或hetCyc1 ； Ar1 是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代； hetCyc1 是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環； R2 是甲基； R3 是F或Cl； R4 是H、F或Cl； R5 是H、F、Cl或甲基； R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、Ar2 或Ra Rb N-； Cyc1 是3-6員飽和碳環； Ar2 是視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的苯基；以及 Ra 和Rb 獨立地是C1-C6烷基、或 Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5-6員飽和單環雜環； 和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物。
在式II的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基。在式II的一個實施態樣中，R1 是甲基、乙基或異丙基。在式II的一個實施態樣中，R1 是甲基。
在式II的一個實施態樣中，R1 是C1-C6氘代烷基。在式II的一個實施態樣中，R1 是-CD3 。
在式II的一個實施態樣中，R1 是C1-C6氟烷基。在式II的一個實施態樣中，R1 是2,2,2-三氟乙基。
在式II的一個實施態樣中，R1 是C3-C6環烷基。在式II的一個實施態樣中，R1 是環丙基、環丁基或環戊基。
在式II的一個實施態樣中，R1 是(C3-C6環烷基)CH2 -。在式II的一個實施態樣中，R1 是環丙基甲基。
在式II的一個實施態樣中，R1 是Ar1 。在式II的一個實施態樣中，R1 是苯基。
在式II的一個實施態樣中，R1 是Ar1 CH2 -。在式II的一個實施態樣中，R1 是苄基。
在式II的一個實施態樣中，R1 是hetCyc1 。在式II的一個實施態樣中，R1 是四氫呋喃基。
在式II的一個實施態樣中，R3 是F。
在式II的一個實施態樣中，R3 是Cl。
在式II的一個實施態樣中，R4 是H。
在式II的一個實施態樣中，R4 是F。
在式II的一個實施態樣中，R4 是Cl。
在式II的一個實施態樣中，R5 是H。
在式II的一個實施態樣中，R5 是F。
在式II的一個實施態樣中，R5 是Cl。
在式II的一個實施態樣中，R5 是甲基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基。在式II的一個實施態樣中，R6 是乙基、丙基、2-甲基丙-1-基或1-甲基丙-1-基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是C1-C6氟烷基。在式II的一個實施態樣中，R6 是3-氟丙-1-基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是(Cyc1 )C1-C6烷基-。在式II的一個實施態樣中，R6 是環丙基甲基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是(C1-C3 烷氧基)C1-C6烷基-。在式II的一個實施態樣中，R6 是(2-甲氧基)乙基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是Ar2 。在式II的一個實施態樣中，R6 是視需要地經1-3個鹵素取代的苯基。在式II的一個實施態樣中，R6 是視需要地經1-3個氟取代的苯基。在式II的一個實施態樣中，R6 是視需要地經一或二個氟取代的苯基。在式II的一個實施態樣中，R6 是苯基或2,5-二氟苯基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-。
在式II的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 獨立地是C1-C6烷基。在式II的一個實施態樣中，R6 是N -甲基-N -乙基胺基-。
在式II的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5-6員飽和單環雜環。在式II的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5員飽和單環雜環。在式II的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個氟取代的5員飽和單環雜環。在式II的一個實施態樣中，R6 是Ra Rb N-，其中Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經氟取代的5員飽和單環雜環。在式II的一個實施態樣中，R6 是3-氟吡咯啶基。
在式II的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-或Ar2 。
任何前述式II的實施態樣可彼此組合。
在一個實施態樣中，式II的化合物包括式II-A的化合物： 和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其中： L是NH、或O或S； X1 是CH或N； R1 是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、Ar1 、Ar1 CH2 -、或hetCyc1 ； Ar1 是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代； hetCyc1 是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環； R2 是甲基； R3 是F或Cl； R4 是H、F或Cl； R5 是H、F、Cl或甲基； R6 是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基-、Ar2 或Ra Rb N-； Cyc1 是3-6員飽和碳環； Ar2 是視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的苯基；以及 Ra 和Rb 獨立地是C1-C6烷基、或 Ra 和Rb 與它們所附接的氮原子一起形成視需要地經1-2個鹵素取代的5-6員飽和單環雜環； 其中： 當L是NH，X1 是CH，且R3 是F，則R4 是F或H，R5 是H、Cl或甲基，且R6 是C1-C6烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、Ar2 或Ra Rb N-； 當L1 是NH，X1 是CH，R3 是Cl，R4 是F，且R5 是F，則R6 是C1-C6烷基、(Cyc1 )C1-C6烷基-、Ar2 或Ra Rb N-；以及 當L1 是NH，且X1 是N，則R3 是Cl，R4 是Cl，且R5 是H。
在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82，分別具有以下結構： 和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及
在一個實施態樣中，實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80的化合物是採游離鹼形式。在一個實施態樣中，實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80的化合物是採酸加成鹽形式。在一個實施態樣中，實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80的化合物為三氟乙酸鹽。
發現式II的化合物的特定子集，亦即式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，具有特別意外的CNS穿透性。在一個實施態樣中，式III的化合物具有特別意外的腦穿透性。
在一個實施態樣中，本文提供具有下式之式III的化合物： 和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其中： L是NH或O； X1 是CH或N； R1 是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基； R2 是甲基； R3 是F或Cl； R4 是H或F； R5 是H或F；以及 R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
在式III的一個實施態樣中，L是NH。
在式III的一個實施態樣中，L是O。
在式III的一個實施態樣中，R1 是C1-C6烷基。在式III的一個實施態樣中，R1 是甲基。
在式III的一個實施態樣中，R1 是C1-C6氘代烷基。在式III的一個實施態樣中，R1 是-CD3 。
在式III的一個實施態樣中，R3 是F。
在式III的一個實施態樣中，R3 是Cl。
在式III的一個實施態樣中，R4 是H。
在式III的一個實施態樣中，R4 是F。
在式III的一個實施態樣中，R5 是H。
在式III的一個實施態樣中，R5 是F。
在式III的一個實施態樣中，R6 是C1-C6烷基。在式III的一個實施態樣中，R6 是乙基。在式III的一個實施態樣中，R6 是丙基。
在式III的一個實施態樣中，R6 是C1-C6氟烷基。在式III的一個實施態樣中，R6 是3-氟丙基。
任何前述式III的實施態樣可彼此組合。
在一個實施態樣中，式III的化合物包括實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物，分別具有以下結構： 和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及
在一個實施態樣中，實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物是採游離鹼形式。在一個實施態樣中，實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物是採酸加成鹽形式。在一個實施態樣中，實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物為三氟乙酸鹽。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。
在一個實施態樣中，式II的化合物包括具有下式之式III-A的化合物： 和其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其中： L是NH或O； X1 是CH或N； R1 是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基； R2 是甲基； R3 是F或Cl； R4 是H或F； R5 是H或F；以及 R6 是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基； 其中，當R3 是F，且R4 是F，則R5 是H，且R6 是C1-C6烷基，以及 其中，當R3 是Cl，R4 是F，且R5 是F，則R6 是C1-C6烷基。
據此，本文所述之式II或式III的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物也可用於治療CNS的BRAF相關的腫瘤。例如，治療患有BRAF相關的腫瘤的對象可包括向該對象投予(例如口服投予)式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌具有BRAF V600突變。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌具有BRAF V600E和/或V600K和/或V600D和/或V600R突變。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌具有BRAF V600E突變。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌具有BRAF V600K突變。在一些實施態樣中，對象先前已以一或多種其他抗癌療法，例如抗癌劑、手術和/或放射療法治療，例如，如下文所述。在一些實施態樣中，對象係以式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物且組合一或多種其他抗癌療法，例如抗癌劑、手術和/或放射療法治療，例如，如下文所述。在一些實施態樣中，在投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物後，對象係以一或多種其他抗癌療法，例如抗癌劑、手術和/或放射療法治療，例如，如下文所述。
在本文所述的任何方法的一些實施態樣中，該腫瘤是BRAF相關的CNS腫瘤，且該方法包括投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是CNS 腫瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS腫瘤是惡性CNS腫瘤(CNS癌)。在一些實施態樣中，惡性CNS腫瘤是轉移性CNS癌。在一些實施態樣中，轉移性CNS癌係選自轉移性黑色素瘤、轉移性大腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性甲狀腺癌、和轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，轉移性CNS癌是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，轉移性CNS癌是大腸直腸癌。在一些實施態樣中，轉移性CNS癌是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，轉移性CNS癌是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，轉移性CNS癌是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS腫瘤是LMD。在一些實施態樣中，LMD是顱內的。在一些實施態樣中，LMD是顱外的。在一些實施態樣中，LMD是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，LMD係選自轉移性黑色素瘤、轉移性大腸直腸癌、和轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，LMD是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，LMD是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤。在一些實施態樣中，原發性腦腫瘤是2級神經膠質瘤。在一些實施態樣中，原發性腦腫瘤是3級神經膠質瘤。在一些實施態樣中，原發性腦腫瘤是4級神經膠質瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS腫瘤是良性腫瘤。在一些實施態樣中，良性CNS腫瘤是乳突狀顱咽管瘤、腦膜瘤(包括橫紋肌腦膜瘤)、非典型性類畸形/橫紋肌瘤、或胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(DNT)。在一些實施態樣中，該化合物是式III的化合物。在一些實施態樣中，該化合物是式III的化合物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。
決定化合物是否可能適合用於治療CNS癌的能力可藉由，例如藉由下述來確定：識別該化合物是否為外排轉運蛋白的受質和/或測量細胞滲透率(cell permeability)和/或測量游離血對游離血漿的比值，如本文所述。
在一些實施態樣中，式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，展現高細胞滲透率。用於測定式II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之滲透率的方法可以根據實施例B中所述的檢定測定，且式I、II和III的化合物的滲透率係數提供在表 B1 中。
某些式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，亦即，式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，展現低外排。評估式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物是否為外排轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp或多重抗藥性1 (Multi-drug Resistance 1；MDR1)蛋白)和乳癌抗性蛋白(breast cancer resistance protein；BCRP)的受質的活體外方法在實施例B中描述，且式II的化合物的外排比值提供在表 B3 中。在一個實施態樣中，式II的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、或式III和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，具有外排比值≤ 3.0，當在表達P-gp的細胞中測試時。在一個實施態樣中，當在表達P-gp的細胞中測試時具有外排比值≤ 3.0之式II的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物係選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86。在一個實施態樣中，式II的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、或式III和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，具有外排比值≤ 3.0，當在表達P-gp的細胞中測試時，以及具有外排比值≤ 4.5，當在表達BCRP的細胞中測試時。在一個實施態樣中，當在表達P-gp的細胞中測試時具有外排比值≤ 3.0以及當在表達BCRP的細胞中測試時具有外排比值≤ 3.0之式II的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、或式III和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物係選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86。
在一些實施態樣中，式II的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、或式III和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，展現中至高腦(未結合)/血漿(未結合)比值(亦即，中至高游離腦/血漿比值)。式II的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、或式III或其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物穿透對象(例如，人類) BBB的能力可以在合適的動物模型(例如，囓齒類，諸如小鼠)中測定。例如，某些式III的化合物穿透小鼠BBB的能力是藉由評估小鼠中未結合腦對未結合血漿濃度(游離B/P)比值測定例如，如實施例C中所述，且游離腦對游離血漿比值提供在表 C2 中。 大於0.3的游離腦對游離血漿比值是顯著程度的自由CNS穿透的證據。
據此，在一些實施態樣中，本發明的方法包括在需要的對象中用於治療BRAF相關的CNS癌的方法。在一個實施態樣中，該方法包括投予本文所述之式III的化合物和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物、或其醫藥組成物，以致至少一部分式III的化合物穿透BBB，如合適的動物模型所演示者。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.3。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.35。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.4。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.45。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.5。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.55。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.6。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.65。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.7。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.75。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.8。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.85。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.9。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約0.95。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.0。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.0。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.1。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.2。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.3。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.4。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.5。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.6。在一些實施態樣中，在向對象投予(例如口服或靜脈內投予)後，總藥物的腦/血漿比值為至少大約1.7。要注意的是，化合物穿透BBB的百分比是基於腦中相對於血漿中之在給定時間段內濃度-時間曲線下的面積(AUC0-t )計算的。據此，百分比表示濃度比率。也就是說，如果一化合物的(AUC0-24h )在腦中為20 ng/mL，在血漿中為80 ng/mL，則該化合物穿透BBB的百分比為20% (腦中的20 ng/mL除以總濃度(20 ng/mL+80 ng/mL))(亦即，腦對血漿比值為0.20)。在一些實施態樣中，百分比是基於從t=0(給藥時點)到最後可量化的濃度點的時間段內濃度-時間曲線下的面積，亦即(AUC0-last )來計算。
已在惡性黑色素瘤、乳突狀甲狀腺惡性瘤、大腸直腸惡性瘤、非小細胞肺惡性瘤(non-small cell lung carcinoma；NSCLC)、和卵巢惡性瘤及其轉移性腫瘤，以及原發性腦腫瘤中識別BRAF基因的突變(Davies H., et al., Nature 417(6892):949-954, 2002)。例如，BRAF突變已在許多轉移性CNS腫瘤中觀察到，包括黑色素瘤腦轉移(Flaherty KT, et al., Nat Rev Cancer (2012) 12(5):349-61)、大腸直腸癌的腦轉移和非小細胞肺癌(Berghoff, AS, Preusser M., Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696)、乳突狀甲狀腺癌(Kim, WW et al., J Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 47:4, 1-6)、和卵巢癌(Grisham RN., et al., Cancer. 2013;119:548-554)的腦轉移。
BRAF突變也已在惡性原發性腦腫瘤中觀察到，包括IV級神經膠質瘤，例如神經膠質母細胞瘤和神經膠肉瘤、毛狀星細胞瘤(高級別腫瘤)和WHO III級分化不良神經節神經膠質瘤(Berghoff, AS, Preusser M., Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696)；Schindler et al. (Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)；Behling et al. (Diagn Pathol 11(1):55, 2016))，在小兒和成人族群中。
BRAF突變也已在良性原發性腦腫瘤中觀察到，例如在WHO II級星細胞瘤、WHO II級多形性黃色星細胞瘤(PXA)、具有分化不良的多形性黃色星細胞瘤、毛狀星細胞瘤(PA)、乳突狀顱咽管瘤、神經節神經膠質瘤、星形母細胞瘤、毛狀星細胞瘤、非典型性類畸形/橫紋肌瘤、橫紋肌腦膜瘤(Berghoff, AS, Preusser M., Curr Opin Neurol (2014) 27(6):689-696；Schindler et al. (Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011)；Behling et al. (Diagn Pathol 11(1):55, 2016)；(Behling et al., Diagn Pathol 11(1):55, 2016；Brastianos et al., Nat Genet 46(2):161-165, 2014；Dougherty et al., Neuro Oncol 12(7):621- 630, 2010；Lehman et al., Neuro Oncol 19(1):31-42, 2017；Mordechai et al., Pediatr Hematol Oncol 32(3):207-211, 2015；Myung et al., Transl Oncol 5(6):430-436, 2012；Schindler et al., Acta Neuropathol 121(3):397-405, 2011))，在小兒和成人族群中。
BRAF突變也已在復發神經膠質母細胞瘤中檢測到(Eleveld, TF, et al., Nat Genet 47(8):864-871, 2015)。神經膠質母細胞瘤是周圍神經系統的小兒腫瘤。大多數神經膠質母細胞瘤對象具有初使對化學療法有反應的腫瘤，但是很大一部分對象將經驗療法抗性複發。
據此，本文也提供一種用於治療被診斷患有或被識別為具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何例示性BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在一些實施態樣中，該對象通過使用經監管機構批准的(例如FDA批准的)用於識別該對象中或來自該對象的活檢樣品中的BRAF突變的測試或檢定，或藉由執行本文所述檢定的任何非限制性實例已被識別或已被診斷為具有BRAF相關的腫瘤。在一些實施態樣中，測試或檢定係以試劑盒提供。例如，BRAF相關的腫瘤可以是包括一或多種BRAF突變(例如，V600E和/或V600K)的癌症。在一些實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供治療需要的對象之腫瘤的方法，該方法包含：(a)於該對象中檢測到BRAF相關的腫瘤；以及(b)向該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在這些方法的一些實施態樣中，腫瘤是良性BRAF相關的腫瘤。在這些方法的一些實施態樣中，腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤。在這些方法的一些實施態樣中，腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(例如，本文所述的任何惡性BRAF相關的腫瘤)，且該方法進一步包括向該對象投予一或多種額外的抗癌療法，例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑。在這些方法的一些實施態樣中，腫瘤是良性BRAF相關的腫瘤(例如，良性BRAF相關的CNS腫瘤)，且該方法進一步包括向該對象投予一或多種額外的抗癌療法，例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑。在一些實施態樣中，該對象通過使用經監管機構批准的(例如FDA批准的)用於識別該對象中或來自該對象的活檢樣品(例如，組織或液體活檢)中的BRAF突變的測試或檢定，或藉由執行本文所述檢定的任何非限制性實例經確定具有BRAF相關的腫瘤。在一些實施態樣中，測試或檢定係以試劑盒提供。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，該化合物是式III的化合物。在一些實施態樣中，該化合物是式III的化合物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供治療具有BRAF相關的腫瘤的對象的方法，該方法包括在獲自該對象的樣品上執行檢定以確定該對象具有含有BRAF突變的腫瘤，並向該經確定帶有BRAF突變的對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在這些方法的一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)，且該方法進一步包括向該對象投予一或多種其他抗癌療法，例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或以抗癌劑治療。在這些方法的一些實施態樣中，對象先前以另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一些實施態樣中，對象是被懷疑具有BRAF相關的腫瘤的對象、表現出具有BRAF相關的腫瘤的一或多種症狀的對象、或具有增加之發展為BRAF相關的腫瘤的風險的對象。在一些實施態樣中，檢定利用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學、或裂解FISH分析。在一些實施態樣中，檢定是經監管機構批准的檢定，例如FDA批准的試劑盒。在一些實施態樣中，檢定是液體活檢。在一些實施態樣中，活檢是組織活檢。在一些實施態樣中，癌症是CNS癌，且活檢是液體活檢(例如，CSF)。在一些實施態樣中，癌症是CNS癌，且活檢是組織活檢(例如傳統手術或立體定位針頭活檢，例如藉由CT或MRI掃描引導的立體定位針頭活檢，期間獲得的腫瘤樣品)。本文描述了可在這些方法中使用之額外的非限制性檢定。額外的檢定也是本領域已知的。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供一種式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物，其用於在被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象中治療BRAF相關的腫瘤，該對象係通過在獲自該對象的樣品上執行檢定(例如活體外檢定)以確定該對象帶有BRAF突變的步驟而被識別或被診斷，其中BRAF突變的存在識別出該對象具有BRAF相關的腫瘤。也提供一種使用式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物於製造用於在被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象中治療BRAF相關的腫瘤之藥劑的用途，該對象係通過在獲自該對象的樣品上執行檢定以確定是否該對象具有識別出該對象具有BRAF相關的腫瘤之BRAF突變的步驟而被識別或被診斷。本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣進一步包括，在該對象的臨床記錄(例如計算機可讀媒體)中記錄該對象通過執行該檢定經確定帶有BRAF突變，應被投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在一些實施態樣中，檢定利用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學、或裂解FISH分析。在一些實施態樣中，檢定是經監管機構批准的檢定，例如FDA批准的試劑盒。在一些實施態樣中，檢定是液體活檢。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供一種式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其用於在需要的對象中或在被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象中治療BRAF相關的腫瘤。也提供一種式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物於製造用於在被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象中治療BRAF相關的腫瘤之藥劑的用途。在一些實施態樣中，對象通過使用經監管機構批准的(例如FDA批准的)用於識別對象中或來自該對象的活檢樣品中的BRAF突變的試劑盒被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含使用式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含使用式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含使用式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含使用式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，該對象已被識別或已被診斷為具有含有BRAF突變的腫瘤。在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，該對象具有對BRAF突變為陽性的腫瘤。在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，該對象可以是具有對BRAF突變為陽性的腫瘤的對象。在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，該對象可以是其之腫瘤帶有BRAF突變的對象。在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，該對象被懷疑具有BRAF相關的腫瘤。在一些實施態樣中，本文提供用於治療需要治療的對象之BRAF相關的腫瘤的方法，該方法包含a)檢測BRAF突變；以及(b)投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF突變是使用經監管機構批准的，例如FDA批准的檢定或試劑盒確定的。在一些實施態樣中，BRAF突變是BRAF V600E或BRAF V600K。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，對象具有指示該對象具有含有一或多種BRAF突變的腫瘤的臨床記錄。在一些實施態樣中，臨床記錄指示該對象應用本文提供之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，或組成物中的一或多者治療。在一些實施態樣中，BRAF突變是使用經監管機構批准的，例如FDA批准的檢定或試劑盒確定的。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供包括向具有指示該對象帶有BRAF突變的臨床記錄的對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之治療對象的方法。也提供一種式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物於製造用於在具有指示該對象帶有BRAF突變的臨床記錄的對象中治療BRAF相關的腫瘤之藥劑的用途。這些方法和用途的一些實施態樣可以進一步包括：在獲自該對象的樣品上執行檢定(例如活體外檢定)以確定是否該對象帶有BRAF突變，以及在對象的臨床檔案(例如計算機可讀媒體)中記錄該對象已被識別為帶有BRAF突變之資訊的步驟。在一些實施態樣中，檢定是活體外檢定。例如，利用下一代定序、免疫組織化學、或裂解FISH分析的檢定。在一些實施態樣中，檢定是經監管機構批准的，例如FDA批准的試劑盒。在一些實施態樣中，檢定是液體活檢。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
本文也提供一種治療對象的方法。在一些實施態樣中，該方法包括在獲自該對象的樣品上執行檢定以確定是否該對象帶有BRAF突變。在一些實施態樣中，該方法也包括向經確定帶有BRAF突變的對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，該方法包括經由在獲自該對象的樣品上執行的檢定確定對象帶有BRAF突變。在此等實施態樣中，該方法也包括向對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。這些方法的一些實施態樣進一步包括向對象投予另一抗癌療法。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供為被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象選擇治療的方法(例如，活體外方法)。一些實施態樣可以進一步包括向被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象投予所選擇的治療。例如，所選擇的治療可以包括投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。一些實施態樣可以進一步包括：在獲自該對象的樣品上執行檢定以確定該對象帶有BRAF突變，並識別和診斷該經確定帶有BRAF突變的對象為具有BRAF相關的腫瘤的步驟。在一些實施態樣中，對象通過使用經監管機構批准的(例如FDA批准的)用於識別對象中或來自該對象的活檢樣品中的BRAF突變的試劑盒已被識別或已被診斷為具有BRAF相關的腫瘤。在一些實施態樣中，檢定是活體外檢定。例如，利用下一代定序、免疫組織化學、或裂解FISH分析的檢定。在一些實施態樣中，檢定是經監管機構批准的，例如FDA批准的試劑盒。在一些實施態樣中，檢定是液體活檢。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
本文也提供為對象選擇治療的方法，其中該方法包括：在獲自該對象的樣品上執行檢定以確定是否該對象帶有BRAF突變，並識別或診斷該經確定帶有BRAF突變的對象為具有BRAF相關的腫瘤的步驟。一些實施態樣進一步包括向被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象投予所選擇的治療。例如，所選擇的治療可以包括向被識別或被診斷為具有BRAF相關的腫瘤的對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，檢定是活體外檢定。例如，利用下一代定序、免疫組織化學、或裂解FISH分析的檢定。在一些實施態樣中，檢定是經監管機構批准的，例如FDA批准的試劑盒。在一些實施態樣中，檢定是液體活檢。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
也提供選擇治療對象的方法，其中該方法包括選擇、識別、或診斷具有BRAF相關的腫瘤的對象，且選擇治療對象包括投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，識別或診斷對象為具有BRAF相關的腫瘤可以包括：在獲自該對象的樣品上執行檢定以確定該對象帶有BRAF突變，並識別或診斷該經確定帶有BRAF突變的對象為具有BRAF相關的腫瘤的步驟。在一些實施態樣中，選擇治療對象的方法可以用來作為臨床研究的一部分，該臨床研究包括投予BRAF相關的腫瘤的各種治療。在一些實施態樣中，檢定是活體外檢定。例如，利用下一代定序、免疫組織化學、或裂解FISH分析的檢定。在一些實施態樣中，檢定是經監管機構批准的，例如FDA批准的試劑盒。在一些實施態樣中，檢定是液體活檢。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例1或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例4或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例7或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例9或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例10或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例23或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例55或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例63或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例67或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物是實施例82。在一些實施態樣中，對象是成人對象。在一些實施態樣中，對象是小兒對象。
在本文描述的任何方法或用途的一些實施態樣中，使用來自對象的樣品之用以確定是否對象帶有BRAF突變的檢定可以包括，例如下一代定序、免疫組織化學、螢光顯微鏡、裂解FISH分析、南方點墨法、西方點墨法、FACS分析、北方點墨法、和基於PCR的擴增(例如RT-PCR和定量即時RT-PCR)。如本領域眾所周知的，檢定通常例如用至少一種經標記核酸探針或至少一種經標記抗體或其抗原結合片段執行。檢定可以利用本領域已知用於檢測BRAF突變的其他檢測方法。在一些實施態樣中，樣品是來自對象的生物樣品或活檢樣品(例如，石蠟包埋的活檢樣品)。在一些實施態樣中，對象是被懷疑具有BRAF相關的腫瘤的對象、具有BRAF相關的腫瘤的一或多種症狀的對象、和/或具有增加之發展為BRAF相關的腫瘤的風險的對象。
在一些實施態樣中，活檢是腫瘤活檢(例如傳統手術或立體定位針頭活檢，例如藉由CT或MRI掃描引導的立體定位針頭活檢，期間獲得的腫瘤樣品)。組織活檢方法可以用來檢測總腫瘤負荷和/或BRAF突變。
在一些實施態樣中，BRAF突變可以使用液體活檢(不同地稱為液體活檢或液相活檢)來識別。參見，例如Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment",Ann. Transl. Med. , 3(3):36, 2016。液體活檢方法可以用來檢測總腫瘤負荷和/或BRAF突變。液體活檢可以在相對簡單地(例如，經由簡單的抽血)獲自對象的生物樣品上執行，並且與用於檢測腫瘤負荷和/或BRAF突變的傳統方法相比，其一般侵入性較小。在一些實施態樣中，與傳統方法相比，液體活檢可以用來在更早的階段檢測BRAF突變的存在。在一些實施態樣中，待用於液體活檢的生物樣品可以包括CSF、血液、血漿、尿液、唾液、痰、支氣管-肺泡灌洗液、膽汁、淋巴液、囊腫液、糞便、腹水、及其組合。在一些實施態樣中，液體活檢可以用來檢測循環腫瘤細胞(circulating tumor cells；CTC)。在一些實施態樣中，液體活檢可以用來檢測無細胞DNA。在一些實施態樣中，使用液體活檢檢測到的無細胞DNA是衍生自腫瘤細胞的循環腫瘤DNA (circulating tumor DNA；ctDNA)。ctDNA的分析(例如使用敏感的檢測技術，諸如但不限於下一代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR、或微陣列分析)可以用來識別BRAF突變。
在一些實施態樣中，使用液體活檢法所識別的BRAF突變也存在於對象中存在的癌細胞中(例如，腫瘤中)。在一些實施態樣中，BRAF突變類型中的任一者可以使用液體活檢來檢測。在一些實施態樣中，經由液體活檢所識別的遺傳突變可以用來識別對象為特定治療的候選者。例如，在對象中檢測到BRAF突變可以指示該對象將對包括投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物的治療有反應。
"腫瘤負荷(tumor burden)"也稱為"腫瘤負載(tumor load)"，是指分佈遍及身體的腫瘤材料的總量。腫瘤負荷是指遍及身體(包括淋巴結和骨髓)的癌細胞的總數或腫瘤的總大小。腫瘤負擔可以藉由本領域已知的各種方法來測定，諸如例如藉由測量腫瘤的尺寸，當從對象移除後例如使用卡尺、或當腫瘤還在體內時，使用成像技術，例如磁共振成像(MRI)掃描、電腦斷層攝影(CT)、多探測器CT(MDCT)、正子斷層攝影(PET)、X光、超音波、或骨掃描。
術語"腫瘤大小(tumor size)"是指可以用腫瘤的長度和寬度測量的腫瘤的總大小。腫瘤大小可以藉由本領域已知的各種方法來測定，諸如例如藉由測量腫瘤的尺寸，當從對象移除後例如使用卡尺、或當腫瘤還在體內時，使用成像技術，例如MRI掃描、骨掃描、超音波、或CT。
液體活檢可以在診斷過程、監測過程、和/或治療過程期間多次執行，以測定一或多種臨床相關參數，包括但不限於在向對象投予治療後的疾病進展或治療效力。例如，在診斷過程、監測過程、和/或治療過程期間，第一液體活檢可以在第一時間點執行，而第二液體活檢可以在第二時間點執行。在一些實施態樣中，第一時間點可以是在診斷對象患有疾病之前的時間點(例如，當對象健康時)，而第二時間點可以是對象已經發展出疾病之後的時間點(例如，第二時間點可以用來診斷對象患有疾病)。在一些實施態樣中，第一時間點可以是在診斷對象患有疾病之前的時間點(例如，當對象健康時)，之後監測對象，而第二時間點可以是在監測對象之後的時間點。在一些實施態樣中，第一時間點可以是在診斷對象患有疾病之後的時間點，之後向該對象投予治療，而第二時間點可以是在投予治療之後的時間點；在這樣的情況下，第二時間點可以用來評估治療的效力(例如，如果在第一時間點檢測到的基因突變於豐度上減少或是無法檢測)。在一些實施態樣中，待向對象投予的治療可以包括式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。
在一個實施態樣中，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，可單獨使用或與一或多種不同形式的治療組合使用以治療患有惡性腫瘤的對象。例如，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物也可以與一或多種額外的抗癌療法(例如手術、放射療法、和/或藉由相同或不同的作用機制起作用的抗癌劑)組合使用。在一個實施態樣中，與以式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物採單一療法治療具有BRAF相關的惡性腫瘤的對象相比，以式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合上一或多種額外的抗癌療法(例如手術、放射療法、和/或抗癌劑)治療相同或相似對象可以具有增加的治療性效力。
據此，在一個實施態樣中，本文提供治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包括：向該對象投予(i)治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，採單一療法，或是(ii)治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合上一或多種額外的抗癌療法。在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予第二抗癌療法。在一個實施態樣中，第二抗癌療法是第二抗癌劑。
本文也提供一種式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其用於與額外的抗癌療法組合。本文也提供一種額外的抗癌療法，其用於與式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合。
本文也提供一種式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，其用於藉由與額外的抗癌療法共同投予來治療BRAF相關的腫瘤。本文也提供一種額外的抗癌療法，其用於與式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物共同投予來治療BRAF相關的腫瘤。
在一些實施態樣中，在投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之前，對象被投予除式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的一或多種抗癌療法。在一些實施態樣中，一或多種抗癌療法係選自手術、和/或放射療法、和/或藉由相同或不同的作用機制起作用的抗癌劑。例如，在一些實施態樣中，在投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之前，需要的對象可能經歷腫瘤的至少部分切除。在一些實施態樣中，藉由腫瘤的至少部分切除的治療減少了腫瘤的大小(例如，腫瘤負荷)，這是在投予一或多劑式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之前發生的。在一些實施態樣中，在投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之前，需要的對象可能經歷放射療法。在一些實施態樣中，在投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之前，需要的對象可能經歷以除式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的一或多種抗癌療法治療。在一些實施態樣中，對象具有對先前療法為難治或不耐受的癌症。
據此，在一些實施態樣中，本文提供治療具有BRAF相關的腫瘤的對象的方法，該方法包括：(i)在一時間段期間向該對象投予一或多種抗癌療法；以及(ii)在(i)之後，投予(a)式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，採單一療法、或(b)式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，組合上一或多種額外的抗癌療法。
在一些實施態樣中，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物可以在投予一或多種抗癌療法(例如手術、放射療法、和/或藉由相同或不同的作用機制起作用的抗癌劑)之前投予，以治療具有腫瘤的對象。例如，在一些實施態樣中，在投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之後，需要的對象可能經歷腫瘤的至少部分切除。在一些實施態樣中，在投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物之後，需要的對象可能經歷放射療法。在一些實施態樣中，在投予化合物除式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的一或多種抗癌療法之前，需要的對象可能經歷以式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
據此，在一些實施態樣中，本文提供治療具有BRAF相關的腫瘤的對象的方法，該方法包括：(i)在一時間段期間投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物；以及(ii)接在該時間段後投予一或多種抗癌療法。例如，需要的對象可以被投予一或多劑式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段然後經歷腫瘤的至少部分切除。在一些實施態樣中，在腫瘤的至少部分切除之前，以一或多劑式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療減少了腫瘤的大小(例如，腫瘤負荷)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在任何上述方法的一些實施態樣中，額外的抗癌療法是手術、放射療法、和/或藉由相同或不同的作用機制起作用的抗癌劑。
根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物(polymorph)組合使用的額外抗癌劑的非限制性實例包括除式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的額外激酶抑制劑，包括MEK抑制劑、BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物以外的BRAF抑制劑)、EGFR抑制劑、HER2和/或HER3的抑制劑、SHP2抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號轉導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑的調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、以及包括免疫療法之免疫靶向劑。
在一個實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是靶向治療劑。如本文所用，"靶向治療劑(targeted therapeutic agent)"包括，指藉由干擾致癌和腫瘤生長所需的特定靶向分子而非單純地干擾所有快速分裂的細胞(例如，使用細胞毒性化學療法)來阻斷癌細胞生長的分子，且包括但不限於，受體酪胺酸激酶靶向治療劑、信號轉導途徑抑制劑(例如Ras-Raf-MEK-ERK途徑抑制劑、PI3K-Akt-mTOR-S6K途徑抑制劑(" PI3K 抑制劑"))、和細胞凋亡途徑的調節劑。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是MEK抑制劑。MEK抑制劑的非限制性實例包括比尼美替尼(binimetinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹馬司替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)。MEK抑制劑的額外實例包括揭示於WO 03/077914、WO 2005/023759、WO 2005/051301、US 7,517,994、US 7,732,616、WO 2005/051906、WO 2005/051302、WO 2005/051300、和WO 2007/044084的化合物。在一些實施態樣中，MEK抑制劑是比尼美替尼。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是除式I、式II或式III的化合物以外的另一BRAF抑制劑。BRAF抑制劑的非限制性實例包括康奈非尼(encorafenib)、達拉菲尼和維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和、(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)。BRAF抑制劑的額外實例是本領域已知的。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是EGFR抑制劑。EGFR抑制劑的非限制性實例包括西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、奧西替尼(邁瑞替尼，Tagrisso®)、厄洛替尼(Tarceva®)、吉非替尼(Iressa®)、尼西單抗(PortrazzaTM )、奈拉替尼(Nerlynx®)、拉帕替尼(Tykerb®)、範得他尼(Caprelsa®)、布里格替尼(Alunbrig®)和在PCT公開案號WO 2019/071351和WO 2017/117680中揭示的EGFR抑制劑，該二案藉由引用以彼等整體併入本文。EGFR抑制劑的額外實例是本領域已知的。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是HER2和/或HER3抑制劑。HER2和/或HER3抑制劑的非限制性實例包括拉帕替尼(lapatinib)、卡那替尼(canertinib)、(E)-2-甲氧基-N-(3-(4-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基胺基)喹唑啉-6-基)烯丙基)乙醯胺(CP-724714)、薩皮替尼(sapitinib)、7-[[4-[(3-乙炔基苯基)胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-N-羥基-庚醯胺(CUDC-101)、穆布替尼(mubritinib)、6-[4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE788)、伊貝替尼(irbinitinib)(妥卡替尼)、波奇替尼(poziotinib)、N-[4-[1-[4-(4-乙醯基-1-哌嗪基)環己基]-4-胺基-3-吡唑並[3,4-d]嘧啶基]-2-甲氧基苯基]-1-甲基-2-吲哚甲醯胺(KIN001-111)、7-環戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基胺(KIN001-051)、6,7-二甲氧基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(KIN001-30)、達沙替尼(dasatinib)、和博舒替尼(bosutinib)。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是SHP2抑制劑。SHP2抑制劑的非限制性實例包括6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(SHP099)、[3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲醇(RMC-4550) RMC-4630、TNO155、和揭示於WO 2015/107493、WO 2015/107494、WO 2015/107495、WO 2019/075265、PCT/US2019/056786和PCT/IB2020/053019的化合物。
在一些實施態樣中，式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物與MEK抑制劑和SHP2抑制劑(例如，本文揭示的MEK抑制劑和SHP2抑制劑中的任何一種)組合投予。在一些實施態樣中，式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物與比尼美替尼的MEK抑制劑和 SHP2抑制劑(例如，本文揭示的SHP2抑制劑)組合投予。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是Axl抑制劑。Axl抑制劑的非限制性例子包括貝姆替尼(bemcentinib)、YW327.6S2(單克隆抗體)、GL2I.T(誘餌受體)、2-(5-氯-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(TP-0903)、3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈(SGI-7079)、吉爾替尼(gilteritinib)、博舒替尼、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、福替尼(foretinib)、阿莫替尼(amuvatinib)、格列替尼(glesatinib)、N-(4-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(BMS777607)、美瑞替尼(merestinib)、(Z)-3-((3-((4-(N-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-側氧基吲哚啉-5-基)甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(S49076)、和揭示於WO 2020/047184的化合物。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是SOS1抑制劑。SOS1抑制劑的非限制性實例包括揭示於PCT公開案號WO 2018/115380的那些，該案藉由引用以彼之整體併入本文。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是PI3K抑制劑。非限制性實例包括布巴利昔布(BKM120)、阿培利昔布(BYL719)、沙莫來昔布(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)胺基]乙基]-N,N-二甲基-2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-4H-苯並哌喃-6-甲醯胺(AZD8186)、替尼昔布(tenalisib) (RP6530)、鹽酸沃托昔布(voxtalisib hydrochloride)(SAR-245409)、吉達列西(gedatolisib)(PF-05212384)、帕努昔布(panulisib)(P-7170)、他塞利布(taselisib)(GDC-0032)、反式-2-胺基-8-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜維昔布(duvelisib)(ABBV-954)、N2-[4-側氧基-4-[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-2-基)嗎啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁醯基]-L-精胺醯基-甘胺醯基-L-天冬胺醯基-L-絲胺酸乙酸酯(SF-1126)、哌替昔布(pictilisib)(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-6-(嗎啉-4-基)-1H-苯並咪唑-4-甲酸(GSK2636771)、依達拉昔布(idelalisib)(GS-1101)、安伯拉昔布甲苯磺酸酯(umbralisib tosylate)(TGR-1202)、哌替昔布(GDC-0941)、鹽酸考潘利昔布(copanlisib hydrochloride)(BAY 84-1236)、達索替尼(dactolisib)(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羥基丙烷-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(嗎啉-4-基)-8,9-二氫-6H-[1,4]噁嗪並[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)、依維莫司、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、西羅莫司(sirolimus)、和替西羅莫司(temsirolimus)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是免疫療法。術語"免疫療法(immunotherapy)"是指調節免疫系統的劑。在一些實施態樣中，免疫療法可以增加免疫系統調節子的表達和/或活性。在一些實施態樣中，免疫療法可以降低免疫系統調節子的表達和/或活性。在一些實施態樣中，免疫療法可以募集和/或增強免疫細胞的活性。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是抗體療法(例如，單克隆抗體；共軛抗體)。在一些實施態樣中，該抗體療法是貝伐單抗(Mvasti™、Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、阿伐單抗(Bavencio®)、利妥昔單抗(rituximab) (MabThera™、Rituxan®)、埃德考洛單抗(edrecolomab) (Panorex)、達拉妥單抗(daratumuab)(Darzalex®)、奥拉單抗(olaratumab)(Lartruvo™)、奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、奥瑞戈單抗、派姆單抗(Keytruda®)、達妥昔單抗(dinutiximab)(Unituxin®)、阿托珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)、西木單抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫昔單抗(ramucirumab)(Cyramza®)、烏利妥昔單抗(ublituximab) (TG-1101)、帕尼單抗(Vectibix®)、依洛珠單抗(elotuzumab) (Empliciti™)、尼西單抗(Portrazza™)、西妥珠單抗(cirmtuzumab) (UC-961)、替伊莫單抗(ibritumomab)(Zevalin®)、伊沙妥昔單抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、弗雷索單抗(fresolimumab)(GC1008)、利羅美單抗(lirilumab) (INN)、莫加木珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®)、菲卡珠單抗(ficlatuzumab)(AV-299)、地諾單抗(denosumab) (Xgeva®)、加尼他單抗(ganitumab)、烏瑞蘆單抗(urelumab)、批地立珠單抗(pidilizumab)、阿莫昔單抗(amatuximab)、博納吐單抗(blinatumomab)(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是抗體-藥物共軛物。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物是吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg™)、伊曲木單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)(Besponsa®)、布倫圖西單抗馬維多汀(brentuximab vedotin)(Adcetris®)、曲妥珠單抗-美坦新(ado-tremelimumab emtansine)(TDM-1；Kadcyla®)、米維妥昔單抗薩羅坦新(mirvetuximab soravtansine) (IMGN853)或雷星-阿奈妥(anetumab ravtansine)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法包括毒素。在一些實施態樣中，免疫療法是地尼白介素-白喉細菌毒素(denileukin diftitox)(Ontak®)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是細胞激素療法。在一些實施態樣中，細胞激素療法是白介素2(IL-2)療法、干擾素α(IFNα)療法、顆粒性白血球聚落刺激因子(G-CSF)療法、白介素12(IL-12)療法、白介素15(IL-15)治療、白介素7(IL-7)治療或紅血球生成素α(EPO)療法。在一些實施態樣中，IL-2療法是阿地白介素(aldesleukin)(Proleukin®)。在一些實施態樣中，IFNα療法是IntronA®(羅擾素-A®(Roferon-A®))。在一些實施態樣中，G-CSF療法為非格司亭(filgrastim) (Neupogen®)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是免疫檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，免疫療法包括一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施態樣中，CTLA-4抑制劑是伊匹單抗(Yervoy®)或西木單抗(CP-675,206)。在一些實施態樣中，PD-1抑制劑是派姆單抗(Keytruda®)、尼武單抗(Opdivo®)和RN888。在一些實施態樣中，PD-L1抑制劑是阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)、阿伐單抗(Bavencio®)或杜魯伐單抗(durvalumab) (Imfinzi™)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是基於mRNA的免疫療法。在一些實施態樣中，基於mRNA的免疫療法是CV9104 (參見例如，Rausch et al. (2014) Human Vaccine Immunother 10(11): 3146-52; and Kubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是溶瘤病毒療法。在一些實施態樣中，溶瘤病毒療法是他莫基因阿樂帕維(talimogene alherparepvec)(T-VEC；Imlygic®)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是癌症疫苗。在一些實施態樣中，癌症疫苗是人乳突瘤病毒(HPV)疫苗。在一些實施態樣中，HPV疫苗是Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些實施態樣中，癌症疫苗是B型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些實施態樣中，HBV疫苗是Engerix-B®、RecombivaxHB®或GI-13020(Tarmogen®)。在一些實施態樣中，癌症疫苗是Twinrix®或Pediarix®。在一些實施態樣中，該癌症疫苗為BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、拉普盧塞爾-T(lapuleucel-T)(APC8024；Neuvenge™)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、海括替潘勒斯曼-L(hepcortespenlisimut-L)(Hepko-V5)、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac或viagenpumatucel-L(HS-110)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是肽疫苗。在一些實施態樣中，肽疫苗為nelipepimut-S (E75) (NeuVax™)、IMA901、或SurVaxM(SVN53-67)。在一些實施態樣中，癌症疫苗是具有免疫原性的個人新抗原疫苗(參見例如，Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226)。在一些實施態樣中，癌症疫苗是RGSH4K、或NEO-PV-01。在一些實施態樣中，癌症疫苗是基於DNA的疫苗。在一些實施態樣中，基於DNA的疫苗是乳珠蛋白-A DNA (mammaglobin-A DNA)疫苗(參見例如，Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的免疫療法是細胞免疫療法(例如，T細胞輸入療法(adoptive T-cell therapy)、樹突細胞療法(dendritic cell therapy)、自然殺手細胞療法(natural killer cell therapy))。在一些實施態樣中，細胞免疫療法是西普魯塞-T(sipuleucel-T) (APC8015；Provenge™；Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108)。在一些實施態樣中，細胞免疫療法包括表達嵌合抗原受體(CAR)的細胞。在一些實施態樣中，細胞免疫療法是一種CAR-T細胞療法。在一些實施態樣中，CAR-T細胞療法是替薩根格里塞(tisagenlecleucel) (Kymriah™)。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是細胞毒性化學治療劑。細胞毒性化學治療劑的非限制性實例包括三氧化二砷、博萊黴素、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴仁(dacarbazine)、唐黴素(daunorubicin)、歐洲紫杉醇、阿黴素、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、醛葉酸(folinic acid)、吉西他濱、依瑞諾丁(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)、胺甲喋呤、絲裂黴素C、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、替莫唑胺、和長春新鹼、及其組合，例如Nordic FLOX(氟尿嘧啶、醛葉酸和奧沙利鉑)、FOLFOXIRI(奧沙利鉑、依瑞諾丁和氟尿嘧啶)、FOLFIRI(醛葉酸、氟尿嘧啶和依瑞諾丁)或CAPEOX(卡培他濱和奧沙利鉑)。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑是血管生成靶向療法。血管生成靶向療法的非限制性實例包括阿柏西普(aflibercept)和貝伐單抗。
在一些實施態樣中，根據任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌劑包括凋亡途徑的調節劑(例如奥巴克拉(obataclax))。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌療法是放射療法。放射療法的非限制性實例包括外部放射束療法(例如，使用千伏X光或兆伏X光的外部束療法)或內部放射療法。內部放射療法(也稱為近接放射療法(brachytherapy))可以包括使用例如低劑量內部放射療法或高劑量內部放射療法。低劑量內部放射療法包括，例如將小的放射性小丸(也稱為種子)插入對象的癌組織中或鄰近癌組織。高劑量內部放射療法包括，例如將細管(例如，導管)或植入物插入對象的癌組織中或鄰近癌組織，並使用放射機將高劑量的幅射遞送至細管或植入物。在具有癌症對象上進行進行放射療法的方法是本領域已知的。在其中腫瘤是CNS腫瘤的實施態樣中，放射療法可以包括全腦放射療法(WBRT)或立體定向放射手術(SRS)，諸如Cyberknife®、XKnife®、Gamma knife®、或ExacTrac®。
在一些實施態樣中，對任何上述方法，可以與式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合使用的抗癌療法是手術。手術的非限制性實例包括，例如開放手術或微創手術。手術可以包括，例如至少部分切除腫瘤、移除整個腫瘤、腫瘤的減積、或移除造成對象疼痛或壓力的腫瘤。在具有癌症對象上進行開放手術和微創手術的方法是本領域已知的。
在一些實施態樣中，額外的療法包括以上列出的療法或抗癌劑中的任何一者，其等是癌症的護理標準，其中該癌症帶有BRAF突變。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予MEK抑制劑(例如，任何本文揭示的MEK抑制劑)。在一個實施態樣中，MEK抑制劑是比尼美替尼。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予BRAF抑制劑(例如，任何本文揭示的BRAF抑制劑，包括第二式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予EGFR抑制劑(例如，任何本文揭示的EGFR抑制劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，腫瘤是肺癌。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予HER2和/或HER3的抑制劑。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予Axl抑制劑(例如，任何本文揭示的Axl抑制劑，包括式I的化合物和除式I的化合物以外的化合物)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予SOS1抑制劑(例如，任何本文揭示的SOS1抑制劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予信號轉導途徑抑制劑(例如，任何本文揭示的信號轉導途徑抑制劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予檢查點抑制劑(例如，任何本文揭示的檢查點抑制劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予細胞凋亡途徑的調節劑(例如，任何本文揭示的細胞凋亡途徑的調節劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予細胞毒性化學治療劑(例如，任何本文揭示的細胞毒性化學治療劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予血管生成靶向療法(例如，任何本文揭示的血管生成靶向療法)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，以及實施例82。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在一個實施態樣中，本文提供一種治療具有BRAF相關的腫瘤(例如，本文揭示的任何BRAF相關的腫瘤)的對象的方法，該方法包含投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物一時間段，其中該對象係在該時間段期間被投予免疫靶向劑(例如，任何本文揭示的免疫靶向劑)。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
本文也提供一種用於治療需要的對象之BRAF相關的腫瘤之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，及(b)至少一種額外的抗癌劑(例如，任何本文所述或本領域已知的例示性額外抗癌劑)，其中該式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物與該至少一種額外的抗癌劑係分開配製，以同時、分開或依序用於該腫瘤的治療，其中該式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的量，與該額外的抗癌劑的量一起有效於治療該腫瘤；(ii)一種使用此種組合於製備用於治療該腫瘤的藥劑的用途；以及(iii)一種商業包裝或產品，其包含此種組合作為用於同時、分開或依序使用之組合製劑；以及關於一種治療需要的對象之腫瘤的方法。
如本文所用，術語"醫藥組合(pharmaceutical combination)"是指活性成分的非固定組合。術語"非固定組合(non-fixed combination)"是指式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，以及至少一種額外的抗癌劑，係配製成分開的組成物或劑量，而使得它們可用可變的中介時間限制同時或分開向需要的對象投予，其中這種投予在對象體內提供了有效含量的該二或更多種化合物。這些也應用於雞尾酒療法，例如投予三或更多種有效成分。類似地，當提及式I、式II或式III的化合物與另一抗癌劑組合使用時，術語"組合(combination)"是指非固定組合。
據此，本文也提供一種治療BRAF相關的腫瘤的方法，該方法包含向需要的對象投予用於治療該腫瘤的醫藥組合，其包含(a)式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，以及(b)額外的抗癌劑，以同時、分開或依序用於該腫瘤的治療，其中該式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物的量，與該額外的抗癌劑的量一起有效於治療該腫瘤。在一個實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性腫瘤，而額外的抗癌劑是抗癌劑，例如本文所述的任何抗癌劑。在一些實施態樣中，該式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，與該額外的抗癌劑採分開劑量同時投予。在一些實施態樣中，該式I、式II或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，與該額外的抗癌劑採分開劑量以任何順序依序投予，例如採聯合治療有效量之每日或間歇的劑量。額外的抗癌劑可與一或多劑式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物，或其醫藥組成物，採相同或分開劑型的一部分，而根據本技術領域中具有通常知識者已知的標準醫藥實務，經由相同或不同的投予路徑和/或相同或不同的投予時間表投予。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是惡性BRAF相關的腫瘤(亦即，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，BRAF相關的癌症是BRAF相關的CNS癌，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是BRAF相關的轉移性癌症，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性黑色素瘤，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性大腸直腸癌，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性非小細胞肺癌，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性甲狀腺癌，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是轉移性卵巢癌，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的轉移性癌症是顱內LMD或顱外LMD，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的CNS癌是原發性腦腫瘤，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性CNS腫瘤，且該醫藥組合包含式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式I的化合物係選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86的化合物。在一個實施態樣中，化合物是式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式II的化合物選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，化合物是式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
在本文描述的任何方法的一些實施態樣中，對象具有BRAF相關的腫瘤(例如，良性、惡性、或轉移性腫瘤)，其中該對象已經以先前療法或標準療法治療(例如，以除式I、II或III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的一或多種抗癌劑治療和/或放射療法和/或手術)，其中該BRAF相關的腫瘤已變成對該先前療法為難治或不耐受。在一些實施態樣中，對象具有沒有標準療法之BRAF相關的腫瘤(例如，局部晚期或轉移性腫瘤)。在一個實施態樣中，方法包含投予式I的化合物，其選自實施例1-80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例81-86。在一個實施態樣中，方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，方法包含投予式II的化合物，其選自實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82。在一個實施態樣中，方法包含投予式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，方法包含投予式III的化合物，其選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以及實施例82。
據此，在一個實施態樣中，本文提供治療具有BRAF相關的腫瘤的對象的方法，其中該對象先前以一或多種抗癌療法(例如，抗癌劑、放射療法和/或手術)治療，該方法包含向該對象投予治療有效量的式I、II或III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
不同的BRAF-突變腫瘤(BRAF-mutated tumor)不一定具有共同的BRAF抑制劑耐藥性機制，而在原發性腦腫瘤中，存在有限之描述所涉及耐藥機制的研究。Yao, TW等人(Oncotarget 8(1):583-595, 2017)和Ywo, Z.等人(Cancer Cell 28(3):370-383, 2015)發現在BRAF抑制劑耐藥性神經膠質瘤細胞系(BRAF inhibitor resistant glioma cell line)中表皮生長因子受體(EGFR)過度活化，而以EGFR抑制劑與BRAF抑制劑一起治療顯示出對克服成人和小兒神經膠質瘤細胞的BRAF抑制劑耐藥性有可喜的結果。對於甲狀腺癌細胞，BRAF抑制劑的耐藥性很大程度上是由於HER3傳信所致，HER3傳信是涉及神經膠質瘤發生(gliomagenesis)的常見分子途徑；因此，將HER激酶抑制劑添加到以BRAF抑制劑治療中可能對腦腫瘤也有好處(Montero-Conde et al., Cancer Discov 3(5):520-533, 2013)。另外地，Yao, TW等人(Oncotarget 8(1):583-595, 2017)發現使用Axl抑制劑抑制BRAF-V600E神經膠質瘤後，Axl對BRAF抑制劑耐藥細胞的表達和活性增加。在同一研究中，停用BRAF抑制劑48小時後之對BRAF抑制劑耐藥細胞的重新敏化表明：間歇使用BRAF抑制劑可能會降低BRAF抑制劑的耐藥性(Yao等人(Oncotarget 8(1):583-595, 2017))。WO 2013/070996 (其以彼之整體併入本文)揭示治療增生性疾病(例如，癌症，例如黑色素瘤)的方法，其包括藉由以間歇給藥時間表投予康奈非尼來抑制對於以BRAF抑制劑康奈非尼治療的耐藥性。Ma, XH等人(J Clin Invest 124(3):1406-1417, 2014)提出將內質網應激誘導的自噬作用(endoplasmic reticulum stress-induced autophagy)上調作為BRAF抑制劑耐藥性的機制，以及Levy, JM等人(Cancer Discov 4(7):773-780, 2014)顯示在先前以維羅非尼治療但已進展之患有腦幹神經節神經膠質瘤(ganglioglioma)對象中添加自噬作用抑制劑氯喹後的臨床和放射學上改善。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自以下的BRAF抑制劑治療：康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺、(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)。在一個實施態樣中，對象先前以選自以下的BRAF抑制劑治療：康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外者)和MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；以及選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑；以及選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以康奈非尼以及比尼美替尼治療。在一個實施態樣中，對象先前以達拉菲尼以及曲美替尼治療。在一個實施態樣中，對象先前以維羅非尼以及考比替尼治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以一或多種PI3K的抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自以下的一或多種PI3K抑制劑治療：布巴利昔布(BKM120)、阿培利昔布(BYL719)、沙莫來昔布(LY3023414)、8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)胺基]乙基]-N,N-二甲基-2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-4H-苯並哌喃-6-甲醯胺(AZD8186)、替尼昔布(RP6530)、鹽酸沃托昔布(SAR-245409)、吉達列西(PF-05212384)、帕努昔布(P-7170)、他塞利布(GDC-0032)、反式-2-胺基-8-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF-04691502)、杜維昔布(ABBV-954)、N2-[4-側氧基-4-[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯並吡喃-2-基)嗎啉-4-鎓-4-基甲氧基]丁醯基]-L-精胺醯基-甘胺醯基-L-天冬胺醯基-L-絲胺酸乙酸酯(SF-1126)、哌替昔布(GDC-0941)、2-甲基-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-6-(嗎啉-4-基)-1H-苯並咪唑-4-甲酸(GSK2636771)、依達拉昔布(GS-1101)、安伯拉昔布甲苯磺酸酯(TGR-1202)、哌替昔布(GDC-0941)、鹽酸考潘利昔布(BAY 84-1236)、達索替尼(BEZ-235)、1-(4-[5-[5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基]-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基)-3-羥基丙烷-1-酮(AZD-8835)、5-[6,6-二甲基-4-(嗎啉-4-基)-8,9-二氫-6H-[1,4]噁嗪並[4,3-e]嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺(GDC-0084)、依維莫司、雷帕黴素、哌立福新、西羅莫司、和替西羅莫司。在一個實施態樣中，對象先前以布巴利昔布或阿培利昔布，單獨或組合，治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以除式I、式II、式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑以及獨立選自伊匹單抗、尼武單抗和派姆單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外者)、MEK抑制劑、以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑；以及獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性黑色素瘤(例如，BRAF突變轉移性黑色素瘤)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以一或多種烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自替莫唑胺、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀和卡莫司汀(carmustine)的一或多種烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以替莫唑胺治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以除式I、式II、式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑、MEK抑制劑以及EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布吉替尼的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以康奈非尼、比尼美替尼以及西妥昔單抗治療。在一個實施態樣中，對象先前以達拉菲尼、曲美替尼以及帕尼單抗治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以EGFR抑制劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布里格替尼的EGFR抑制劑；以及選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以西妥昔單抗或帕尼單抗治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以EGFR抑制劑以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布里格替尼的EGFR抑制劑；以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以選自西妥昔單抗或帕尼單抗的EGFR抑制劑；以及諸如Nordic FLOX(氟尿嘧啶、醛葉酸和奧沙利鉑)的一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以EGFR抑制劑以及BRAF抑制劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布里格替尼的EGFR抑制劑；以及選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR抑制劑；以及選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以康奈非尼以及西妥昔單抗治療。在一個實施態樣中，對象先前以維羅非尼以及帕尼單抗治療。在一個實施態樣中，對象先前以達拉菲尼以及帕尼單抗治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以MEK抑制劑以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑；以及獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以其為比尼美替尼的MEK抑制劑以及檢查點抑制劑尼武單抗和伊匹單抗治療。在一個實施態樣中，對象先前以MEK抑制劑比尼美替尼以及檢查點抑制劑派姆單抗治療。在一個實施態樣中，對象先前以MEK抑制劑比尼美替尼以及檢查點抑制劑阿伐單抗治療。在一個實施態樣中，對象先前以MEK抑制劑曲美替尼以及檢查點抑制劑尼武單抗和伊匹單抗治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以尼武單抗治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以奧沙利鉑、依瑞諾丁、FOLFOXIRI (奧沙利鉑、依瑞諾丁和氟尿嘧啶)、FOLFIRI (醛葉酸、氟尿嘧啶和依瑞諾丁)或CAPEOX (卡培他濱和奧沙利鉑)治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以抗體療法以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以其為貝伐單抗的抗體療法以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以貝伐單抗以及依瑞諾丁、貝伐單抗以及FOLFOXIRI (奧沙利鉑、依瑞諾丁和氟尿嘧啶)、或貝伐單抗以及FOLFIRI (醛葉酸、氟尿嘧啶和依瑞諾丁)治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以EGFR抑制劑、除式I、式II或式III的化合物以外的BRAF抑制劑、以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布里格替尼的EGFR抑制劑；選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR抑制劑、為維羅非尼的BRAF抑制劑、以及為依瑞諾丁的細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以EGFR抑制劑以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布里格替尼的EGFR抑制劑；以及一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象已接受以選自西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR抑制劑以及為依瑞諾丁或FOLFIRI (醛葉酸、氟尿嘧啶和依瑞諾丁)的細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以手術治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受：以手術治療，之後以除式I、式II、式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑、MEK抑制劑以及EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以手術治療，並且先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布吉替尼的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以手術治療，並且先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有BRAF相關的轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以放射療法(例如，全腦放射療法或立體定位放射手術)治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性大腸直腸癌(例如，BRAF突變轉移性大腸直腸癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受：以放射療法(例如，全腦放射療法或立體定位放射手術)治療且接著以BRAF抑制劑、MEK抑制劑以及EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以放射療法治療，並且先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布吉替尼的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以手術治療，並且先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗和帕尼單抗的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性非小細胞肺癌(例如，BRAF突變轉移性非小細胞肺癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以一或多種EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以獨立選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布吉替尼的一或多種EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以厄洛替尼治療。在一個實施態樣中，對象先前以吉非替尼治療。在一個實施態樣中，對象先前以厄洛替尼以及吉非替尼治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性非小細胞肺癌(例如，BRAF突變轉移性非小細胞肺癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以除式I、式II、式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布吉替尼的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，對象先前以選自維羅非尼、達拉菲尼和康奈非尼的BRAF抑制劑以及選自西妥昔單抗或帕尼單抗的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一些實施態樣中，具有轉移性甲狀腺癌(例如，BRAF突變轉移性甲狀腺癌)對象在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前已接受以BRAF抑制劑(例如，除式I、式II、式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及選自西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、拉帕替尼、範得他尼和布吉替尼的EGFR抑制劑治療。在一個實施態樣中，在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，對象先前以選自維羅非尼、達拉菲尼和康奈非尼的BRAF抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象在該先前治療期間發展出腦轉移。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的LMD，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；以及獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的LMD，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)、MEK抑制劑、以及一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑；以及檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑、選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑；以及獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。
在一些實施態樣中，對象具有BRAF相關的LMD，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以一或多種檢查點抑制劑(例如任何本文揭示的檢查點抑制劑，例如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、和/或PD-L1抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以獨立選自伊匹單抗、尼武單抗、派姆單抗和阿伐單抗的一或多種檢查點抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以手術治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以放射療法(例如，全腦放射療法或立體定位放射手術)治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以獨立選自順鉑、培美曲塞、溫諾平(vinorelbine)和紫杉醇的一或多種細胞毒性化學治療劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以鳥胺酸去羧酶抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以為依氟鳥胺酸(eflornithine)(外消旋物、或D或L鏡像異構物)的鳥胺酸去羧酶抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以選自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以烷化劑以及鳥胺酸去羧酶抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以選自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化劑；以及為依氟鳥胺酸(外消旋物、或D或L鏡像異構物)的鳥胺酸去羧酶抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以放射療法(例如，全腦放射療法或立體定位放射手術)以及烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以放射療法(例如，全腦放射療法或立體定位放射手術)以及選自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以抗體療法治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以其為貝伐單抗的抗體療法治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以手術以及放射療法治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以手術、放射療法以及烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以手術；放射療法(例如，全腦放射療法或立體定位放射手術)；以及選自替莫唑胺、洛莫司汀、和卡莫司汀的烷化劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以選自以下的BRAF抑制劑治療：N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、維羅非尼、達拉菲尼、康奈非尼和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)以及MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前接受以選自N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、維羅非尼、達拉菲尼、康奈非尼、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)的BRAF抑制劑；以及選自比尼美替尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼、匹馬司替、瑞法替尼、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-325901)、2-(2-氯-4-碘苯基胺基)-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺(CI-1040)、和3-[2(R),3-二羥基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)的MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼的BRAF抑制劑以及選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼的MEK抑制劑治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，神經膠質瘤是2級、3級或4級神經膠質瘤。
在一個實施態樣中，對象具有BRAF相關的腦幹神經節神經膠質瘤，並且在以式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或以式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物治療之前，先前以BRAF抑制劑(例如，除式I、II或III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物以外的BRAF抑制劑)治療。在一個實施態樣中，對象先前以選自以下的BRAF抑制劑治療：康奈非尼、達拉菲尼、維羅非尼、N-[3-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺(PLX4720)、和(3R)-N-(3-[[5-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(PLX8394)。在一個實施態樣中，對象先前以選自以下的BRAF抑制劑治療：康奈非尼、達拉菲尼和維羅非尼。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。
本文也提供一種治療需要治療的對象之BRAF所介導的疾病或失調症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的式I、式II、式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。BRAF所介導的疾病或失調症可以包括任何直接或間接聯結到BRAF突變的疾病、失調症或病狀(condition)。在一些實施態樣中，疾病是癌症(例如，BRAF相關的癌症)。在一些實施態樣中，癌症是任何本文所述的癌症或BRAF相關的癌症。在一些實施態樣中，癌症是CNS癌，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，CNS癌是轉移性癌症。在一些實施態樣中，CNS癌是原發性腦腫瘤。在一些實施態樣中，化合物是式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，式III的化合物係選自實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67和其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及實施例82的化合物。
儘管在不同的癌症類型之間，腫瘤發生的遺傳基礎可能有所變化，但針對所有實體瘤類型，轉移所需的細胞和分子機制似乎都相似。在轉移性級聯期間，癌細胞失去生長抑制反應、於黏附性上經歷改變、並生產可以降解細胞外基質成分的酶。這導致腫瘤細胞從原始腫瘤上脫附、通過新形成的脈管系統浸潤到循環中、腫瘤細胞在它們可能形成菌落的有利的遠處的轉移和外滲。有大量的基因已被識別出是轉移的促進子(promoter)或抑制子。
據此，本文也提供在需要的對象中用於治療、抑制、預防、幫助預防或降低BRAF相關的癌症轉移的症狀的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在一些實施態樣中，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物係與另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)組合使用。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性大腸直腸癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的神經膠質母細胞瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，對象先前以另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象以式I、式II、式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物且組合另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。
本文也提供抑制需要的對象之轉移的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在一些實施態樣中，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物係與另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)組合使用。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性癌症，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性大腸直腸癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的神經膠質母細胞瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，對象先前以另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象以式I、式II、式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物且組合另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，抗癌療法是抗癌劑。在一個實施態樣中，抗癌劑選自MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、HER2和/或HER3的抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號轉導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑的調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、以及免疫靶向劑中的一或多者。在一個實施態樣中，抗癌劑是抗癌劑MEK抑制劑。在一個實施態樣中，MEK抑制劑選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼。在一個實施態樣中，MEK抑制劑是比尼美替尼。
如本文所用，術語"治療轉移(treating metastasis)"意指減少一或多種轉移的大小、進展、和/或進一步擴散。
本文也提供在需要的對象中抑制轉移的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。在一些實施態樣中，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物係與另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)組合使用。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性癌症，且該方法包含投予式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性黑色素瘤。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性大腸直腸癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性非小細胞肺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性卵巢癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的轉移性甲狀腺癌。在一個實施態樣中，癌症是具有腦轉移的神經膠質母細胞瘤，且該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，對象先前以另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象以式I、式II、式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物組合上另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，抗癌療法是抗癌劑。在一個實施態樣中，抗癌劑選自MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、HER2和/或HER3的抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號轉導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑的調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、以及免疫靶向劑。在一個實施態樣中，抗癌劑是抗癌劑MEK抑制劑。在一個實施態樣中，MEK抑制劑選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼。在一個實施態樣中，MEK抑制劑是比尼美替尼。
如本文所用，術語"抑制轉移(inhibiting metastasis)"意指減少一或多種轉移的發生(或再次發生)、預防一或多種轉移的發生(或再次發生)、或減少一或多種轉移的擴散。
本文也提供在具有BRAF相關的癌症的對象中降低發展一或多種轉移或是一或多種額外轉移的風險的方法，該方法包括：選擇、識別、或診斷對象為具有BRAF相關的癌症，且向被選擇、被識別、或被診斷為具有BRAF相關的癌症的該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。本文也提供在具有BRAF相關的癌症的對象中降低發展一或多種轉移或是一或多種額外轉移的風險的方法，該方法包括：向具有BRAF相關的癌症的該對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在具有BRAF相關的癌症的對象中發展一或多種轉移或是一或多種額外轉移的風險的降低可以是與在治療之前於該對象中發展一或多種轉移或是一或多種額外轉移的風險相比，或是與沒有接受治療或接受不同治療之具有相似或相同BRAF相關的癌症的對象或對象群體相比。
短語"發展一或多種轉移的風險(risk of developing one or more metastases)"意指在具有原發性腫瘤的一或多個對象中，在遠離該一或多個對象的原發性腫瘤的部位上，於設定的時間段會發展額外的腫瘤(例如實體瘤)的風險，其中額外的腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞。在本文中描述用於在具有癌症的一或多個對象中減少發展一或多種轉移的風險的方法。
短語"發展額外轉移的風險(risk of developing additional metastases)"意指具有原發性腫瘤和一或多個額外的腫瘤在遠離原發性腫瘤的部位(其中一或多個額外的腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞)的一或多個對象會發展遠離原發性腫瘤之一或多個另外的腫瘤的風險，其中另外的腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞。在本文中描述用於減少發展額外轉移的風險的方法。
本文也提供一種治療需要的對象之BRAF相關的腫瘤、BRAF相關的腫瘤的轉移、或其組合的方法，該方法包含向該對象投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，對象具有至少一種轉移或有發展至少一種轉移的風險。在一個實施態樣中，對象具有至少一種轉移，其中該方法包含投予式II的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一個實施態樣中，對象有發展至少一種轉移的風險。在一個實施態樣中，對象有發展至少一種轉移的風險，其中該對象具有選自黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、或卵巢癌的癌症。在一個實施態樣中，癌症是BRAF突變癌症，例如BRAF V600突變癌症，例如BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D、或BRAF V600R。在一個實施態樣中，對象先前以另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，對象變成對該先前治療為難治。在一個實施態樣中，對象以式I、式II、式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物且組合另一抗癌治療(例如手術(例如，腫瘤的至少部分切除)和/或放射療法和/或抗癌劑治療)來治療。在一個實施態樣中，抗癌療法是選自下列的抗癌劑：MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、SOS1抑制劑、HER2和/或HER3的抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、信號轉導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑的調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、以及免疫靶向劑。在一個實施態樣中，抗癌劑是抗癌劑MEK抑制劑。在一個實施態樣中，MEK抑制劑選自比尼美替尼、曲美替尼、和考比替尼。
在一個實施態樣中，對象被投予一或多種劑以改善治療的副作用(例如，皮質類固醇、血清素拮抗劑、多巴胺拮抗劑、NK-1抑制劑、大麻素、抗焦慮藥(例如蘿拉西泮(lorazepam)或地西泮(diazepam))、抗生素、抗真菌劑、菌落刺激因子、鐵補充劑、普羅克里特(Procrit)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、止吐劑、利尿劑、NSAID、止痛劑、胺甲喋呤、抗利尿劑、益生菌、血壓藥、抗噁心劑、瀉藥等中的一或多者)。
在一個實施態樣中，BRAF相關的腫瘤是良性腫瘤，並且式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，可單獨使用或與一或多種不同形式的治療組合使用以治療患有良性腫瘤的對象。
在一些實施態樣中，對象具有CNS腫瘤並被投予一或多種劑以改善與CNS腫瘤相關的一或多種症狀，包括但不限於癲癇、噁心、頭痛、視力模糊、視力喪失、平衡喪失、精細運動技能改變、和嗜睡。改善與CNS腫瘤相關的一或多種症狀的此類劑之實例包括皮質類固醇、抗癲癇藥(例如大麻二酚、加巴噴丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin))、止痛藥(例如NSAID、乙醯胺酚)和抗噁心劑。
也提供一種在哺乳類細胞中用於抑制BRAF激酶活性的方法，該方法包含使細胞與有效量的式I、式II或式III的化合物接觸。在一些實施態樣中，接觸是活體外。在一些實施態樣中，接觸是活體內。在一些實施態樣中，接觸是活體內，其中該方法包含向具有具BRAF激酶活性細胞的對象投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，細胞是癌細胞。在一些實施態樣中，癌細胞是本文所述的任何癌細胞。在一些實施態樣中，癌細胞是BRAF相關的癌細胞。在一些實施態樣中，癌細胞是腦細胞(例如神經細胞或神經膠質細胞)。
也提供一種在哺乳類細胞中用於抑制BRAF激酶活性的方法，該方法包含使細胞與有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物接觸。在一些實施態樣中，接觸是活體外。在一些實施態樣中，接觸是活體內。在一些實施態樣中，接觸是活體內，其中該方法包含向具有具BRAF激酶活性細胞的哺乳類投予治療有效量的投予治療有效量的式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物。在一些實施態樣中，哺乳類細胞是哺乳類癌細胞。在一些實施態樣中，哺乳類癌細胞是本文所述的任何癌細胞。在一些實施態樣中，哺乳類癌細胞是BRAF相關的癌細胞。在一些實施態樣中，哺乳類細胞是腦細胞。
如本文所用，術語"接觸(contacting)"是指在活體外系統或活體內系統中使所指部分在一起。例如，使BRAF激酶與本文提供的化合物"接觸"包括使含有BRAF激酶的細胞與本文提供的化合物接觸，以及例如將本文提供的化合物引入含有細胞製劑或純化製劑的樣品中，該製劑含有 BRAF激酶。
本文也提供一種在活體外或活體內抑制細胞增生的方法，該方法包含使細胞接觸治療有效量的如本文所定義之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，或其醫藥組成物。
如本文所用，化合物、其醫藥組成物、或其醫藥組合的"治療有效量"是足以產生任何一或多種有益或所欲結果的量。對於預防性(prophylactic)使用，有益或所欲結果包括消除或減少風險、減小嚴重程度、或延遲疾病的發作，包括疾病、其在疾病發展期間表現的併發症以及中間病理表型的生化、組織學和/或行為症狀。對於治療性用途，有益或所欲結果包括提供治療性效果，可以包括減少腫瘤的大小、抑制(例如減慢，至某種程度，較佳地停止)腫瘤的進展、抑制(例如減慢，至某種程度，較佳地停止)腫瘤生長、抑制(例如減慢，至某種程度，較佳地停止)腫瘤侵襲性、和/或抑制(例如減慢，至某種程度，較佳地停止)腫瘤轉移。本技術領域中具有通常知識者理解人類對象的腫瘤進展可以藉由各種方法判定。例如，靠近皮膚的腫瘤大小可以藉由用卡尺建立腫瘤的寬度和深度然後計算腫瘤體積來測量。較難以接近的腫瘤，諸如肺癌和CNS癌，可以藉由觀察獲自磁共振成像(MRI)掃描的影像來測量。CNS腫瘤，諸如腦腫瘤，可以藉由組合MRI掃描和藉由監測神經性能來測量。腦腫瘤的生長通常與神經性能降低相關。提供治療性效果也包括延長一或多個對象的存活，使其超出在沒有治療的情況下的預期存活和/或解除至某種程度(或較佳地消除)與癌症相關的一或多種體徵或症狀。在一個實施態樣中，以根據本發明的化合物或組合治療一或多個對象會延長存活，使其超出在沒有治療的情況下的預期存活1或更多個月，例如3或更多個月，例如6或更多個月，例如1或更多年，例如2或更多年，例如3或更多年，例如5或更多年，例如10或更多年。提供治療性效果也包括減少癌細胞的數目。提供治療性效果也包括消除癌細胞。提供治療性效果也包括減少腫瘤質量。提供治療性效果也包括造成癌症進入到緩解。治療有效量可以採一或多次投予來投予。為了本發明的目的，化合物或其醫藥組成物的治療有效量的劑量是足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床的情況中所理解的，治療上有效量的化合物或其醫藥組成物的劑量可與另一療法結合而達到。因此，"治療有效量"可在投予一或多種療法(例如，一或多種抗癌劑)的情況中慮及，而單一劑可視為要以治療有效量投予，如果與一種或多種其他劑結合使用，可能或者會達到所欲的結果。提及癌症的治療時，治療有效量也可是指具有以下效果的量：(1)減少腫瘤的大小、(2)抑制(亦即，減慢至某種程度，較佳地停止)腫瘤轉移的出現、(3)抑制至某種程度(亦即，減慢至某種程度，較佳地停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性、和/或(4)解除至某種程度(或，較佳地消除)與癌症相關的一或多種體徵或症狀。劑量和投予反應圖的治療性或醫藥性有效性也可示性成在具有這些特定腫瘤的對象中誘導、增強、維持或延長疾病控制和/或總體存活的能力，其可以疾病進展前之時間的延長測量。
在一個實施態樣中，根據本文揭示的任何方法治療的對象係可根據本領域已知的一或多種標準反應評定標準來評定，包括RECIST (實體瘤中的反應評估標準，例如RECIST 1.0版、RECIST 1.1版、和修改後的RECIST 1.1 (mRECIST 1.1))、RANO-BM(神經腫瘤科腦轉移的反應評定)、Macdonald、RANO-LMD、和NANO (神經腫瘤科神經評定)。在任何該等標準的一個實施態樣中，腫瘤係藉由成像研究(例如，MRI、CT、MDCT或PET)評定。在一個實施態樣中，治療反應係根據RECIST 1.1版來評定，其中：完全反應(CR)定義為所有腫瘤病變的完全消失；部分反應(PR)定義為腫瘤測量值的和減少至少30%；進行性疾病(PD)定義為腫瘤測量值的和有至少20%的增加(其中新病變的發展或非目標病變的實質進展也定義為PD)，其中距基線有至少5 mm的增加被評估成PD；疾病穩定(stable disease；SD)定義為，在參考治療時的最小總直徑下，既未充分縮小至合乎PR資格，亦未充分增加至合乎PD資格。在一個實施態樣中，評定包括顱內反應(根據修改後的RECIST使用釓增強之MRI評定、顱外反應、整體反應率(global response rate)、疾病控制率(DCR)、反應持續時間(duration of response；DOR)、無進展存活(progression free survival；PFS)、和總體存活(overall survival；OS)。
在一個實施態樣中，對象具有CNS腫瘤並且具有至少一種可測量的顱內腫瘤。在一個實施態樣中，至少一種可測量的顱內腫瘤係藉由MRI或CT測量。
"可測量的(measurable)"腫瘤(腫瘤病變)是指可以在至少一維度(不記錄量測平面中的最長直徑)以下列最小尺寸準確測量的腫瘤：藉由CT掃描，10 mm (CT掃描切片厚度不大於5 mm)；藉由臨床檢查，10 mm卡尺量測；藉由胸部X光，20 mm。
當作為藥品採用時，式I、式II或式III的化合物，包括其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，可以醫藥組成物的形式投予。這些組成物可以醫藥領域眾所周知的方式製備，並且可以藉由各種路徑投予，這取決於是局部或全身治療為所欲以及取決於要治療的區域。投予可以是局部(包括經皮、表皮、眼和至黏膜，包括鼻內、陰道和直腸遞送)、肺部(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括通過霧化劑；氣管內或鼻內)、口服或腸胃外。口服投予可以包括配製用於每日一次或每日二次投予的劑型。腸胃外投予包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌內注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投予。腸胃外投予可以是呈單一推注(bolus)劑量的形式，或者可以是例如藉由連續的灌注泵。用於局部投予的醫藥組成物和調配物可以包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴劑、液體和粉末。常規醫藥載體、水性、粉末或油性基質、增稠劑等可能是必需的或所欲的。
本文也提供醫藥組成物，其含有作為活性成分之式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，且組合一或多種醫藥上可接受的載體(賦形劑)。例如，使用式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物製備的醫藥組成物。在一些實施態樣中，組成物適合於局部投予。在製作本文提供的組成物時，活性成分通常與賦形劑混合、用賦形劑稀釋或以例如膠囊、小袋、紙、或其他容器的形式封在此種載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載體或介質。因此，組成物可以是下列形式：片劑、丸劑、粉末、含錠劑、小袋、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或液體介質形式)、軟膏，其含有例如至多10重量%的活性化合物、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、和無菌包裝粉末。在一些實施態樣中，組成物配製成用於口服投予。在一些實施態樣中，組成物是固體口服調配物。在一些實施態樣中，組成物配製成片劑或膠囊。
本文進一步提供醫藥組成物，其含有式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，與醫藥上可接受的載體。含有式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物作為活性成分的醫藥組成物可以藉由將式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，與醫藥上可接受的載體 根據常規的醫藥混合技術充分混合來製備。取決於所欲的投予路徑(例如口服、腸胃外)，載體可以採取廣泛多種形式。在一些實施態樣中，組成物是固體口服組成物。
合適的醫藥上可接受的載體是本領域眾所周知的。對於這些醫藥上可接受的載體中的一些的描述可以在The Handbook of Pharmaceutical Excipients , published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain中找到。
配製醫藥組成物的方法已經在許多出版物中有所描述，諸如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded , Volumes 1-3, edited by Lieberman et al；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications , Volumes 1-2, edited by Avis et al；和Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems , Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.。
在製備呈口服劑型的組成物時，可以採用任何有用的醫藥介質。因此，對於液體口服製劑，諸如懸浮劑、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對於固體口服製劑，諸如粉末、膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。合適的黏合劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。固體口服製劑也可以用諸如糖的物質包衣或者是腸溶包衣以茲調節主要的吸收部位。對於腸胃外投予，載體將通常由無菌水所組成，且可以對其添加其他成分以增加溶解度或保存性。也可以利用水性載體和適當的添加劑來製備可注射的懸浮劑或溶液。本文的醫藥組成物之每個劑量單位，例如片劑、膠囊、粉末、注射劑，一茶匙等，將含有遞送如本文所述的治療有效量所需的量的活性成分。
包含式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物的醫藥組成物可以被配製成單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg的活性成分。術語"單位劑量形式(unit dosage form)"是指適合作為人類對象和其他對象的單位劑量的物理上離散的單位，各單位含有經計算會產生所欲治療效果之預定量的活性材料(亦即，式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物)，以及合適的醫藥賦形劑。
在一些實施態樣中，本文提供的組成物含有約5 mg至約50 mg的活性成分。本技術領域中具有通常知識者將能理解，這體現了含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg、或約45 mg至約50 mg的活性成分的化合物或組成物。
在一些實施態樣中，本文提供的組成物含有約50 mg至約500 mg的活性成分。本技術領域中具有通常知識者將能理解，這體現了含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg、或約450 mg至約500 mg的活性成分的化合物或組成物。在一些實施態樣中，本文提供的組成物含有約10 mg、約20 mg、約80 mg、或約160 mg的活性成分。
在一些實施態樣中，本文提供的組成物含有約500 mg至約1,000 mg的活性成分。本技術領域中具有通常知識者將能理解，這體現了含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg、或約950 mg至約1,000 mg的活性成分的化合物或組成物。
式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物的每日劑量可以在每個成人每日1.0至10,000 mg、或更高、或其中的任何範圍的廣範圍內變化。對於口服投予，組成物較佳以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250和500毫克活性成分的片劑形式提供，以供向待治療對象提供症狀的調量調節。治療有效量的藥物平常以每日約0.1 mg/kg體重至約1000 mg/kg體重、或其中的任何範圍的劑量水平提供。較佳地，範圍是每日約0.5至約500 mg/kg體重、或其中的任何範圍。更佳地，範圍是每日約1.0至約250 mg/kg體重、或其中的任何範圍。更佳地，範圍是每日約0.1至約100 mg/kg體重、或其中的任何範圍。在一實例中，範圍可以是每日約0.1至約50.0 mg/kg體重、或其中的任何量或範圍。在另一實例中，範圍可以是每日約0.1至約15.0 mg/kg體重、或其中的任何範圍。在又另一實例中，範圍可以是每日約0.5至約7.5 mg/kg體重、或其中的任何量或範圍。含有式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物的醫藥組成物係可以每日1至4次的反應圖或以每日單次劑量投予。
活性化合物可在很廣的劑量範圍為有效，並且通常以治療有效量投予。最佳的待投予劑量可以容易地被本技術領域中具有通常知識者判定。因此，將應能理解，實際投予化合物的量通常將由醫師判定，並且將根據相關情況而變化，包括投予模式、實際投予的化合物、製劑的強度、待治療的病狀、以及疾病病狀的演化。另外，與所治療特定對象相關的因素(包括對象反應、年齡、體重、飲食、投予時間和對象症狀的嚴重程度)將導致需要調整劑量。
在一些實施態樣中，本文提供的化合物可以約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍的量投予。在一些實施態樣中，本文提供的化合物可以約1 mg/kg至約20 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約15 mg/kg至約45 mg/kg、約20 mg/kg至約60 mg/kg、或約40 mg/kg至約70 mg/kg的量投予。例如，約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、或約100 mg/kg。在一些實施態樣中，此種投予可以是每日一次(QD)或每日二次(BID)投予。在一些實施態樣中，此種投予可以按照間歇給藥時間表。例如，在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物，每日一次，1、2、3、4、5、或6週的時間段，之後是1、2、3、4、5、或6週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物4週的時間段，之後是二週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物1週的時間段，之後是1週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物2週的時間段，之後是1或2週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物3週的時間段，之後是1、2或3週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物4週的時間段，之後是1、2、3或4週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物5週的時間段，之後是1、2、3、4或5週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在一個實施態樣中，給藥時間表包含投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物6週的時間段，之後是1、2、3、4、5或6週的時間段沒有治療，並在以該化合物治療對象的情況下重複該週期。在任何上述間歇給藥時間表中，投予式I、式II或式III的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同質異晶物是每日一次(QD)。
本技術領域中具有通常知識者將認識到，使用合適的、已知的且普遍接受的細胞和/或動物模型的活體內和活體外試驗二者均預示了測試化合物治療或預防給定失調症的能力。
本技術領域中具有通常知識者將進一步認識到，可以根據臨床和醫學領域眾所周知的方法，完成在健康對象和/或患有給定失調症的對象中之包括人類首次、劑量範圍和效力試驗的人類臨床試驗。
本文提供有用於治療，例如BRAF相關的疾病或失調症(諸如癌症)之醫藥試劑盒，其包括含有醫藥組成物的一或多個容器，該醫藥組成物包含治療有效量之本文提供的化合物。這樣的試劑盒可以進一步包括，如果有需要的話，各種常規醫藥試劑盒組分中的一或多者，例如，具有一或多種醫藥上可接受的載體的容器、額外容器等，這對於本技術領域中具有通常知識者來說是輕易顯見的。指示待投予組分的量的使用說明(要麼呈仿單要麼呈標籤)、投予指南、和/或混合組分的指南也可以包括在試劑盒中。 實施例
以下實施例例示說明本發明。 生物學實施例實施例 A BRAF V600E和V600K酶檢定
針對B-Raf組構了競爭性置換檢定，其經由來自也鍵結到B-Raf之抗-標籤Eu標記的抗體之TR-FRET，監測鍵結到B-Raf的帶有瑩光標籤"示踪劑(tracer)"的量。針對全長帶有FLAG標籤的B-Raf (V600E)，檢定混合物由下列所組成：25 mM K+ HEPES，pH 7.4；10 mM MgCl2 ；0.01% Triton X-100；1 mM DTT；2% DMSO (來自化合物)；50 nM Tracer 1710 (ThermoFisher，PR9176A)；0.5 nM Eu抗-FLAG (M2)-穴狀化合物Ab (Cisbio，61FG2KLB)和5 nM全長、N端帶有FLAG標籤的B-Raf (V600E) (Origene Technologies, TP700031。當檢定B-Raf (V600K)時，做出以下替換：15 nM Tracer 178 (ThermoFisher，PV5593)；2 nM Eu-抗-GST Ab (ThermoFisher, PV5595)和5 nM N端帶有GST標籤的B-Raf (V600K) (331端，SignalChem，B08-12DG)。化合通常以DMSO稀釋橫跨以10 µM的最大劑量使用3倍系列稀釋實驗指南產生11點給藥範圍。檢定是在384孔、聚苯乙烯、小體積、未處理的白色微量滴定板(Costar 4512)中運行，最終體積為12 µL。低對照孔包括1 µM的強效B-Raf抑制劑作為對照。檢定是在環境溫度(通常為22℃)下孵育60分鐘，然後使用標準TRF設定(λEx = 320 nm，λEm = 615 & 665 nm)在PerkinElmer EnVision微板讀數器上讀數。使用以下方程式將比例計數(665 nm/615 nm)轉換為對照的百分比(POC)：
將4參數邏輯模型擬合到各化合物的POC數據。從擬合估算出IC50 ，並將其定義為最佳擬合曲線橫跨50個POC時的化合物濃度。表A中提供當在此檢定中測試時，本文揭示的化合物的平均IC50 值。 實施例 B MDR1 LLC-PK1 和 BCRP MDCKII 滲透率檢定
根據製造商的建議，但不同之處在於傳代(passage)培養基僅含2%胎牛血清，以將傳代時間延長至7天，來培養並鋪板LLC-PK1和MDR1轉染的LLC-PK1細胞。
BCRP轉染的MDCKII細胞根據製造商的建議進行培養和鋪板。包括和不包括BCRP-專一性抑制劑，KO143，的檢定條件均為0.3 µM，以確定BCRP對測試化合物的外排值的影響。
陽性和陰性對照二者均使用，以評估檢定中P-gp或BCRP外排的功能性。檢定對照和測試物件的母液係在DMSO中製備，以使最終測試濃度分別為10和1 µM。檢定中的最終有機物濃度為1%。所有給藥溶液均含有10 µM螢光黃(lucifer yellow)，以監測LLC‑PK1或MDCKII細胞單層完整性。
針對從頂到底側測定(A到B)，將75 µL的運輸緩衝液中的測試物件添加到個別transwell的頂端，以及向各個孔中添加250 µL的底側培養基，在沒有化合物或螢光黃下。針對從底側到頂端測定(B到A)，將250 µL的運輸緩衝液中的測試物件添加到各個孔，以及向各個Transwell中添加75 µL的運輸緩衝液，在沒有化合物或螢光黃下。所有測試以三重覆執行，且為各化合物測試從頂端到底側和從底側到頂端運輸。板在Lab-Line Instruments Titer Orbital Shaker (VWR, West Chester, PA)上以50 rpm及在5% CO2 和37℃下孵育2小時。所有培養板從培養箱中移出，並從各孔的頂端和底側部分二者都移出50 µL培養基，並添加到150 µL的1 µM拉貝他樂(labetalol)的2:1乙腈(乙腈)：H2 O，v/v溶液。
使用Molecular Devices (Sunnyvale, CA) Gemini螢光計來讀取板，以評估在425/535 nm激發/發射波長下的螢光黃濃度。當發現整個MDR1轉染的LLC-PK1或BCRP轉染的MDCKII細胞單層，從頂端到底側的通量低於2%，而從底側到頂端的通量低於5%時，這些值為可接受。將板密封並藉由LC‑MS/MS分析各孔的內容物。從化合物與內標準品(拉貝他樂)的峰面積比，與給藥溶液相比，來測定化合物濃度。 LC-MS分析
LC-MS/MS系統包含HTS-PAL自動進樣器(Leap Technologies, Carrboro, NC)，HP1200 HPLC (Agilent, Palo Alto, CA)和MDS Sciex 4000 Q Trap系統(Applied Biosystems, Foster City, CA)。分析物和內標準品的層析分離係在室溫下，使用C18管柱(Kinetics® , 50×300 mm, 2.6 µm粒徑，Phenomenex, Torrance, CA)以及使用流動相A (含1%的異丙醇和0.1%的甲酸的水)和流動相B (0.1%甲酸於乙腈溶液)的梯度條件達成。單次注射的總運行時間(包括重新平衡)為1.2分鐘。分析物的質譜檢測係使用離子噴霧正模式完成。分析物的反應係藉由對各化合物獨有的躍遷的多重反應監測(MRM)來測量(各測試物件的質子化前趨物離子和選定的產物離子，和內標準品拉貝他樂的m/z 329至m/z 162)。
滲透率係數(Papp )由以下公式計算： Papp = [((Cd *V *(1×106 ))/(t *0.12cm 2 *C )] 其中Cd 、V、t和C0 分別是檢測濃度(µM)、給藥端體積(mL)、孵育時間(s)和初始給藥濃度(µM)。對各重複進行Papp 的計算，然後取平均值。式I化合物的滲透率係數係提供於表 B1 中。在此檢定中，如果滲透率大於8×10-6 cm/秒，則化合物定義為具有高滲透率；如果滲透率是2×10-6 cm/秒至8×10-6 cm/秒，則化合物定義為具有中等滲透率；而如果滲透率小於2×10-6 cm/秒，則化合物定義為具有低滲透率。
外排比值係從平均從頂到底側(A-B) Papp 數據和從底側到頂端(B-A) Papp數據計算： 外排比值=Papp (B-A)/Papp ( A-B)
當在此檢定中測試時，針對WO 2012/118492中揭示的代表性化合物，具體地實施例34和37的化合物，的外排比值係在表 B2 中示出，而當在此檢定中測試時，針對式I的化合物(包括式II和III的化合物)的外排比值係在表 B3 中提供。與WO 2012/118492中的代表性化合物相比，式II的化合物(實施例1、3、4、7、9、10、11、12、13、14、15、21、22、23、24、25、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、44、46、48、49、50、51、52、54、55、57、59、61、65、67、68、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79和80)和式III的化合物(實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67)在MDR1和BCRP檢定中均顯示出朝著較低外排比值的趨勢，這表明與WO 2012/118492中的代表性化合物相比，式II和III的化合物將具有增加的腦穿透。 實施例 C PK ( 游離腦對游離血漿比值 ) ( 小鼠 )
代表性化合物穿透小鼠BBB的能力係藉由評估雄性CD-1小鼠中未結合腦對未結合血漿濃度(也稱為游離腦對游離血漿)濃度比值測定。
腦化合物水平是從下列產生：口服小鼠PK給藥，且典型採樣時間為以10 mg/kg口服胃管灌食法給藥後2、4、8、12和24小時。在分析之前，將腦樣品儲存在-20 ± 5℃。小鼠腦均質物中之測試化合物的濃度係在用乙腈沉澱蛋白質後，藉由液相層析法串聯質譜法(LC-MS/MS)測定。二重複製備12點校準曲線，範圍從0.5到10,000 ng/mL。將400 μg/mL的測試化合物的二甲亞碸(DMSO)溶液序列稀釋(3倍)在100% DMSO中，之後將2.5 μL的各標準溶液添加到100 μL的空白雄性CD-1小鼠腦均質物。為了模擬標準曲線中的萃取，將2.5 μL的DMSO添加到所有測試樣品中。校準和測試腦均質物樣品均添加10 μL的IS (1 μg/mL的結構類似物)。腦均質物是藉由下列產生：將0.75 mL的4:1的水：MeOH添加到各腦樣品中，之後以使用MP Fast Prep-24®的珠研磨器管用6 m/s均質化1分鐘。藉由添加300 μL乙腈，從100 μL腦均質物樣品中沉澱出蛋白質。將樣品渦旋混合5分鐘，然後在4℃下，在Allegra X-12R離心機(Beckman Coulter, Fullerton, CA；SX4750A轉子)中以約1,500×g離心15分鐘。將各上清液的100 μL等分試樣經由550 μL個人移液管(Apricot Designs, Monrovia, CA)轉移到96孔板中，並用HPLC級水以1：1稀釋。將所得板用鋁密封以用於LC-MS/MS分析。
腦對血漿比值是使用腦中測得的化合物濃度除以血漿中測得的化合物濃度計算。腦對血漿比值總是從單一動物和時間點產生的。游離腦對游離血漿比值是使用以下公式而藉由將腦對血漿比值乘上活體外腦均質物游離級分除以活體外無血漿級分來計算：(B/P)*(Bfu /Pfu )。
表 C1 提供，當在實施例C的檢定中測試時，WO 2012/118492中揭示的實施例34和37的化合物的游離腦對游離血漿比值。表 C2 提供本文揭示實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物的游離腦對游離血漿比值。表 C1 和表 C2 中的數據證明，針對實施例1、4、7、9、10、23、55、63和67的化合物，於游離腦對游離血漿比值之出乎意料的改善。 實施例 D 以N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物(實施例82)治療後顱內A375-螢光素酶的效力和存活
購自Envigo (Indianapolis, IN)的雌性nu/nu NCr小鼠以5-6週齡獲得並以每組5隻圈養。經過最少一週的適應時間段後，使用自上而下的方法(Laursen和Belknap，1986)，小鼠接受懸浮於10 μL的0.9%無菌杜爾貝寇磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS)中之3.0×103 A375-螢光素酶腫瘤細胞的原位(orthotopic) (i.c.)顱內注射。細胞植入(第1天)後7天，將動物隨機並分選成五組(n = 10/組)。向帶有A375-螢光素酶顱內腫瘤異種移植物的小鼠投予測試化合物N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物(實施例82)和MEK抑制劑比尼美替尼，以單藥試劑或組合的形式。
測試化合物以10 mL/kg的劑量體積給予，並為各組匹配媒劑以控制給藥壓力，亦即，所有組均藉由口服胃管灌食法(PO)，以表9所示相關劑量體積和時間表，接受每日二次(BID)劑量投予。腫瘤生長係藉由每週二次測量螢光素酶活性來監測。在研究開始(給藥開始)的第1天，總通量/小鼠可以有數量級的變化。將每隻小鼠的總通量標準化，此係藉由將第2天的首次通量量測值指定為100%。作為腫瘤進展指標的體重減輕係在給藥間隔期間每日，以及接著在有需要時(至少每週一次)測定。在第90天(停藥後30天)評估存活。
本研究中採用的劑量和時間表在所有組中均耐受良好，具有化合物投予所致最大體重減輕＜5%，且無因測試物件所致死亡。
以單藥試劑形式投予的實施例82的化合物，在此模型中所採用的二種劑量下都是高度有效的。藉由口服胃管灌食法(PO)每日二次(BID)投予實施例82連續的60天，係對腫瘤生長具有顯著影響，如圖15所示。
以組合形式投予之實施例82的化合物和比尼美替尼係比實施例82單獨顯著更有效，如圖15所示。該組合在轉移性V600E黑色素瘤的小鼠模型中，顯著增加對腫瘤生長的抑制和改善的存活，如圖16所示和表10所總結。 合成例 合成中間產物的製備 中間產物 P1 6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
在具有回流冷凝器的500 mL燒瓶中，將6-胺基-3-溴-2-甲基苯甲酸(10 g, 43 mmol)和乙酸甲脒(5.4 g, 52 mmol)溶解在乙醇(172 mL)中。將反應混合物加熱至80℃，16小時。混合物冷卻至環境溫度並真空濃縮。殘質用水(300 mL)稀釋，並劇烈攪拌60分鐘。所得固體藉由過濾單離，且濾餅用水(500 mL)洗滌。固體在真空下乾燥而得到6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(6.9 g, 66%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 239.0, 241.0 (M+H)。中間產物 P2 6-溴-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
將6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(中間產物 P1 )(11 g, 46.0 mmol)、碳酸鉀(14.0 g, 101 mmol)和碘甲烷(13.1 g, 92.0 mmol)溶解在無水DMF (250 mL)中。將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。整個反應混合物直接倒入900 mL水中，並將所得漿液在環境溫度攪拌30分鐘。固體藉由過濾收集，並在高真空下乾燥過夜，而得到6-溴-3,5-二甲基喹唑啉4(3H )-酮(( 10.1 g, 87%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 253.0, 255.0 (M+H)。中間產物 P3 6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉- 4(3H)-酮
向50 mL燒瓶添加6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P1 )(3.37 g, 14.1 mmol)、DMF (94.0 mL)、碳酸鉀(4.29 g, 31.0 mmol)和碘甲烷-d3 (1.75 mL, 28.2 mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取。合併有機層、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由從EtOAc中再結晶來純化，而得到6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉- 4(3H )-酮(2.94 g, 81%)，為固體。MS (apci,m/z ) = 256.0, 258.0 (M+H)。中間產物 P4 6-溴-3-乙基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向10 mL燒瓶添加6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.100 g, 0.418 mmol)、碘乙烷(0.101 mL, 1.25 mmol)、碳酸銫(0.204 g, 0.627 mmol)和DMF (4 mL)。燒瓶用橡膠隔膜密封，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。水層用EtOAc萃取，且合併的有機萃取液用鹽水(2x)洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用30%至70%的EtOAc/己烷洗脫，而得到6-溴-3-乙基-5-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(0.060 g, 53%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 267.0, 269.0 (M+H)。中間產物 P5 6-溴-3-異丙基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向10 mL燒瓶添加6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(中間產物 P1 )(0.100 g, 0.418 mmol)、2-碘丙烷(0.125 mL, 1.25 mmol)、碳酸銫(0.204 g, 0.627 mmol)和DMF (4 mL)。燒瓶用橡膠隔膜密封，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。水層用EtOAc萃取，且合併的有機萃取液用鹽水(2x)洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用30%至70%的EtOAc/己烷洗脫，而得到6-溴-3-異丙基-5-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(0.0716g, 61%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 281.0, 283.0 (M+H)。中間產物 P6 6-溴-3-環丙基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向10 mL燒瓶添加環丙基硼酸(0.036 g, 0.42 mmol)、6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.05 g, 0.21 mmol)、碳酸銫(0.14 g, 0.42 mmol)和二噁烷(4 mL)。向懸浮液添加1,10-啡啉(0.04 g, 0.2 mmol)，然後添加乙酸銅(II) (0.038 g, 0.21 mmol)。混合物在80℃的空氣中加熱40小時，然後冷卻至室溫，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並用乙酸乙酯稀釋。水層用EtOAc (4x)萃取，且合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用30%至70%的EtOAc/己烷洗脫，而提供6-溴-3-環丙基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(0.02 g, 34%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 279.0, 281.0 (M+H)。中間產物 P7 6-溴-3-(環丙基甲基)-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.100 g, 0.418 mmol)的DMF (1.67 mL)溶液中添加K2 CO3 (0.116 g, 0.837 mmol)，之後添加(溴甲基)環丙烷(0.102 g, 0.753 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌6小時。混合物用飽和NH4 Cl 水溶液稀釋，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮成固體。粗產物藉由管柱層析法純化，用0至20%的EtOAc/CH2 Cl2 洗脫，而提供6-溴-3-(環丙基甲基)-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(0.108 g, 88%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 293.0, 295.0 (M+H)。中間產物 P8 6-溴-3-環丁基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向10 mL燒瓶添加溴環丁烷(0.118 mL, 1.26 mmol)、6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(中間產物 P1 )(0.100 g, 0.418 mmol)、碳酸銫(0.204 g, 0.627 mmol)和DMF (2.1 mL)。容器用橡膠隔膜密封，置於N2 氣氛下，在環境溫度攪拌17小時，然後在70℃攪拌24小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水洗滌。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用30%至70%的EtOAc/己烷洗脫，而得到6-溴-3-環丁基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(0.047 g, 38%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 293.1, 295.1 (M+H)。中間產物 P9 6-溴-3-環戊基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向配備有攪拌棒的圓底燒瓶中進料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.10 g, 0.42 mmol)、乾DMA (4 mL)、碳酸銫(0.28 g, 0.84 mmol)和碘環戊烷(0.12 g, 0.63 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌16小時。混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用10%至75%的EtOAc/己烷洗脫，而得到6-溴-3-環戊基-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(0.045 g, 35%)。MS (apci,m/z ) = 307.0, 309.0 (M+H)。中間產物 P10 (S )-6-溴-5-甲基-3-(四氫呋喃- 3-基)喹唑啉- 4(3H )-酮
向配備有攪拌棒和氮氣入口的圓底燒瓶中進料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.10 g,0.418 mmol)、乾DMF (4 mL)、(R )-3-碘四氫呋喃(0.124 g, 0.627 mmol)和碳酸銫(0.273 g, 0.837 mmol)。將此混合物在環境溫度攪拌12小時。12小時後，添加另外的1.0當量的(R )-3-碘四氫呋喃(0.124 g, 0.627 mmol)和2.0 當量的碳酸銫(0.273 g, 0.837 mmol)，並將混合物加熱至70℃再24小時。混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用5%至95%的EtOAc/己烷洗脫，而得到(S )-6-溴-5-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉- 4(3H )-酮(0.054 g, 41%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 309.0, 311.0 (M+H)。中間產物 P11 (R )-6-溴-5-甲基-3-(四氫呋喃- 3-基)喹唑啉- 4(3H )-酮
向配備有攪拌棒和氮氣入口的圓底燒瓶中進料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.10 g, 0.42 mmol)、乾DMF (4 mL)、(S )-3-碘四氫呋喃(0.12 g, 0.63 mmol)和碳酸銫(0.27 g, 0.84 mmol)。將此混合物在氮氣氣氛下室溫攪拌12小時。12小時後，添加另外的1.5當量的(S )-3-碘四氫呋喃(0.12 g, 0.63 mmol)和2.0 當量的碳酸銫(0.27 g, 0.84 mmol)，並將混合物加熱至60℃再24小時。混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。粗材料藉由管柱層析法純化，用5%至85%的EtOAc/己烷洗脫，而得到(R )-6-溴-5-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.045 g, 35%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 309.0, 311.0 (M+H)。中間產物 P12 6-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.100 g, 0.4183 mmol)的DMF (1.67 mL)中懸浮液添加K2 CO3 (0.1214 g, 0.8784 mmol)，之後添加2-溴甲基甲基醚(0.0786 mL, 0.8366 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌18小時。混合物用飽和NH4 Cl 水溶液稀釋，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮成固體。粗產物藉由管柱層析法純化，用0至30%的EtOAc/CH2 Cl2 洗脫，而提供6-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(0.105 g, 85%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 297.0, 299.0 (M+H)。中間產物 P13 6-溴-5-甲基-3-苯基喹唑啉- 4(3H )-酮
向配備有攪拌棒的壓力管中進料6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(0.050 g, 0.21 mmol)、苯基硼酸(0.033 g, 0.27 mmol)、DCM (2 mL)、吡啶(0.036 g, 0.46 mmol)、和乙酸銅(II)(0.084 g, 0.46 mmol)。管用橡膠隔膜蓋上，該橡膠隔膜用針刺穿以允許空氣流入，且將混合物在環境溫度攪拌48小時。混合物用DCM稀釋並過濾通過GF/F濾紙，並將濾液減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，用90%的EtOAc/己烷洗脫，而得到6-溴-5-甲基-3-苯基喹唑啉- 4(3H )-酮(0.020 g, 30%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 315.0, 317.0 (M+H)。中間產物 P14 3-苄基-6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P1 )(100 mg, 0.4183 mmol)的DMF (1.673 mL)溶液中添加碳酸鉀(121.4 mg, 0.8784 mmol)和苄基溴(74.63 µL, 0.6274 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌18小時。混合物用飽和NH4 Cl 水溶液稀釋，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化，用0至30%的CH2 Cl2 /EtOAc洗脫，而提供3-苄基-6-溴-5-甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(110 mg, 79%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 329.0, 331.0 (M+H)。中間產物 P15 6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮
步驟1：6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H)-酮的製備。將(4-甲氧基苯基)甲胺(1.20 mL, 9.18 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(中間產物 P2 ) (2.02 g, 7.98 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.365 g, 0.399 mmol)、Xantphos (0.693 g, 1.20 mmol)、和Cs2 CO3 (7.80 g, 23.9 mmol)的甲苯(53.2 mL)溶液置於壓力管中，並用氬氣鼓泡10分鐘。將反應容器密封並加熱至90℃，60小時。添加額外的Pd2 (dba)3 (0.365 g, 0.399 mmol)和Xantphos (0.693 g, 1.20 mmol)，且溶液再次用氬氣鼓泡10分鐘、密封並加熱至90℃，再16小時。反應混合物卻至環境溫度、過濾、濃縮並藉由管柱層析法純化，用5至95%的EtOAc/DCM洗脫，而得到6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(2.4 g, 97 %)酮。MS (apci,m/z ) = 310.2 (M+H)。
步驟2：6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮的製備。將6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(2.4 g, 7.76 mmol)的溶液在50 mL的DCM和25 mL的TFA中攪拌2小時。將溶液濃縮，並將殘質溶解於100 mL的DCM、10 mL的MeOH中，並與4 g的K2 CO3 劇烈攪拌30分鐘。K2 CO3 藉由過濾除去，並且濃縮濾液而殘質藉由管柱層析法純化，用1至10%的MeOH/DCM (1% NH4 OH)洗脫，而得到6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(1.45 g, 99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.2 (br-s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 190.1 (M+H)。中間產物 P16 2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸
步驟1：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯的製備。向1 L燒瓶中進料2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(17.0 g, 83.7 mmol)和MeOH (170 mL)。將燒瓶置於冰水浴中，並將進料有三甲基矽基(TMS)重氮甲烷的己烷溶液(2M, 209 mL, 419 mmol)的加料漏斗附接至燒瓶。在2小時的過程中，TMS重氮甲烷溶液緩慢添加到反應燒瓶中。為使反應達到完成，則需要大量過量的試劑，反應完成是藉由進一步添加試劑後停止釋放N2 所確定的。真空濃縮溶液，而得到粗製2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2 g)，為固體。該材料沒有進一步純化即使用。
步驟2：3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯的製備。在氮氣氣氛下，向進料有2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2 g, 83.8 mmol)的1L燒瓶中添加10% wt.的活性碳(4.46 g, 4.19 mmol)上Pd。向燒瓶中添加EtOH (350 mL)，並使氫氣通過混合物15分鐘。將反應混合物在二個氫氣球下攪拌過夜。向氣球中回充氫氣H2 (g)，並將混合物再攪拌4小時。在藉由TLC判定起始材料和中間產物羥胺消耗後，將氮氣沖洗通過反應混合物。混合物過濾通過玻璃微纖維濾紙(GF/F)二次。濃縮溶液，而得到粗製3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(15.66 g)，為油。該材料沒有進一步純化即使用。
步驟3：2,6-二氟-3-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯的製備。將丙烷-1-磺醯氯(23.46 mL, 209.3 mmol)緩慢添加至經冷卻之3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(15.66 g, 83.7 mmol)和三乙胺(35.00 mL, 251.1 mmol)的CH2 Cl2 (175 mL)溶液。將反應混合物在室溫攪拌1小時。添加水(300 mL)，且有機層分離、用水(2×300 mL)和鹽水(200 mL)洗滌、然後乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮成油。粗產物藉由管柱層析法純化，用15%的EtOAc/己烷洗脫，而得到2,6-二氟-3-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(24.4 g, 73%，於3步驟)，為固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
步驟4：2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。將1N的NaOH水溶液(150 mL, 150 mmol)添加到2,6-二氟-3-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(20.0 g, 50.1 mmol)的4:1 THF/MeOH (250 mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌12小時。有機溶劑真空濃縮至一半體積(水浴溫度35℃)。將1N的HCl (150 mL)緩慢添加到混合物中，並將所得固體過濾並用水(4×50 mL)沖洗。材料用Et2 O (4×15 mL)洗滌，而給出2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(10.7 g, 77%)，為固體。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；MS (apci,m/z ) = 278.0 (M-H)。中間產物 P17 2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸
步驟1：1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯的製備。向20-L的4頸圓燒瓶中添加2-氯-4-氟苯胺(1300 g, 8.82 mol)的甲苯(10 L)溶液、4-甲基苯磺酸(3.1 g, 17.84 mmol)、和己烷-2,5-二酮(1222.5 g, 10.62 mol)。所得溶液加熱至回流1小時，然後冷卻至環境溫度。溶液的pH用碳酸鈉水溶液(1M)調整至約8。所得混合物用水(5000 mL)洗滌，並真空濃縮。粗產物藉由在140℃蒸餾來純化，而得到1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(1700 g, 85%)，為固體。
步驟2：2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯的製備。向用惰性氮氣氣氛吹掃並維持的5000-mL的4頸圓底燒瓶中置入1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(390 g, 1.65 mol)的四氫呋喃(2000 mL)溶液。反應容器冷卻至-78℃。以80分鐘，將n-BuLi (2.5M於己烷中，728 mL, 1.82 mol)溶液，在攪拌下滴加到反應容器中，並以90分鐘，在攪拌下滴加氯甲酸甲酯(215.5 g, 2.27 mol)。將反應溶液在-78℃進一步攪拌60分鐘，並藉由添加NH4 Cl/水(1000 mL)淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(1500 mL)萃取。合併有機層、用水(1500 mL)和氯化鈉水溶液(1500 mL)洗滌、以無水MgSO4 乾燥、並真空濃縮，而得到2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6氟苯甲酸甲酯(粗製，566.7 g)，為油，其沒有進一步純化即使用。
步驟3：3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的製備。將2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6氟苯甲酸甲酯(1500 g, 5.05 mol)的EtOH/H2 O (7500/2500 mL)溶液、NH2 OH·HCl (5520 g, 79.20 mol)、和三乙胺(2140 g, 20.98 mol)置入25L的4頸圓底燒瓶中。所得溶液在油浴中加熱至回流18小時、冷卻至室溫、濃縮、並用乙酸乙酯(3×3000 mL)萃取。組合有機萃取液、以無水Na2 SO4 乾燥、並真空濃縮。殘質使用矽膠管柱純化，用Et2 O/EtOAc (20:1至10:1)洗脫，而得到3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980 g, 95%)，為油。
步驟4：2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯的製備。將3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980 g, 4.76 mol)的二氯甲烷(8000 mL)溶液置入20 L的4頸圓底燒瓶中。以80分鐘，在0℃攪拌下，三乙胺(1454 g, 14.25 mol)滴加到此反應容器中，之後添加丙烷-1-磺醯氯(1725 g, 11.94 mol)。將所得溶液在室溫攪拌2小時，然後用水(1000 mL)稀釋。有機層用氯化氫(1000 mL)和水(1000 mL)洗滌、以Na2 SO4 乾燥、並濃縮，而得到2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1500 g, 97%)，為固體。
步驟5：2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。將2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1500 g, 4.61 mol)的THF/H2 O (3000 mL/3000 mL)溶液、和氫氧化鉀(1000 g, 17.68 mol)置入10L的4頸圓底燒瓶中。所得溶液回流2小時、冷卻至室溫、並用乙酸乙酯3×2000 mL)萃取。組合水層，並用氯化氫(2M)將pH調整至2。所得溶液用二氯甲烷(2×3000 mL)萃取。合併有機層、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，而得到2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(517.5 g, 37%)，為固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：7.86-7.83 (d, 1H,J = 14.4Hz), 7.20-7.16 (d, 1H,J = 17.2 Hz), 6.81 (s, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H,J = 15.6 Hz), 1.93-1.86 (m, 2H,J = 30.8 Hz), 1.1.0-1.06 (m, 3H,J = 15.2Hz)；MS (apci,m/z ) = 296.1 (M+H)。中間產物 P18 6-氯-2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸
步驟1：3-胺基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯的製備。向配備有攪拌棒和橡膠隔膜的火焰乾燥圓底燒瓶中進料4-氯-2-氟苯胺(5.00 g, 34.35 mmol)和無水THF (170 mL)。將此溶液冷卻至-78℃，並以15分鐘，添加n-BuLi (2.5M於己烷中，14.7 mL, 36.75 mmol)。將此混合物在-78℃攪拌20分鐘，然後以10分鐘，將1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(7.76 g, 36.1 mmol)的THF溶液(25 mL)添加到反應混合物中。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，然後緩慢添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，15.11 mL, 37.79 mmol)。混合物溫熱至室溫一小時，然後再次冷卻至-78℃。緩慢添加第三批n-BuLi (2.5 M於己烷中，15.66 mL, 39.16 mmol) ，並將混合物在-78℃攪拌75分鐘。緩慢添加氯甲酸苄酯(7.40 g, 41.22 mmol)，並將混合物在-78℃攪拌1小時。除去冷卻浴，且混合物溫熱至環境溫度30分鐘，然後用水(70 mL)和濃HCl (25 mL)淬滅。混合物繼續溫熱至室溫。混合物用EtOAc萃取。萃取液用飽和NaHCO3 溶液洗滌二次，用水洗滌一次，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質藉由管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)純化，而得到3-胺基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3 g, 45%)，為油。1 H NMR ((CD3 )2 SO, 400 MHz) δ 7.37-7.48 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H,J = 8, 2), 6.87 (t, 1H,J = 8), 5.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H)。
步驟2：6-氯-2-氟-3-(N- (丙基磺醯基)丙基-磺醯胺基)­苯甲酸苄酯的製備。將3-胺基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3 g, 15.37 mmol)溶解在無水二氯甲烷(270 mL)中。添加三乙胺(5.36 mL, 38.43 mmol)，且混合物冷卻至0℃。藉由注射器添加丙烷-1-磺醯氯(3.63 mL, 32.3 mmol)，並得到沉澱物。添加完成後，將混合物溫熱至室溫，並且藉由TLC (3:1己烷：乙酸乙酯)確定已消耗起始材料。混合物用二氯甲烷(200 mL)稀釋，用2M的HCl水溶液(2×100 mL)、飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質藉由管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)純化，而得到6-氯-2-氟-3-(N- (丙基磺醯基)丙基-­磺醯胺基)­苯甲酸苄酯(5.5 g, 72%)，為油，其於靜置下緩慢固化。NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.28-7.45 (m, 7H), 5.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.43-3.52 (m, 4H), 1.08 (t, 6H, J=8)。
步驟3：6-氯-2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。將6-氯-2-氟-3-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯(5.4 g, 10.98 mmol)溶解在THF (100 mL)和1M的KOH水溶液(100 mL)中。混合物回流16小時，然後冷卻至室溫。混合物用2M的HCl水溶液酸化至pH約2，並用EtOAc (2x)萃取。萃取液用水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮至固體，其係與己烷/Et2 O一起研磨，而得到6-氯-2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(2.2 g, 68%)，為固體。1 H NMR ((CD3 )2 SO, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=8), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 2), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 8)。中間產物 P19 2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸
步驟1：2,6-二氟-3-(N- (3-氟丙基磺醯基)- 3-氟­丙基­磺醯胺基)­苯甲酸甲酯的製備。2,6-二氟-3-(N- (3-氟丙基磺醯基)-3-氟­丙基­磺醯胺基)­苯甲酸甲酯係根據中間產物 16 ，步驟3所述的方法，用3-氟丙基磺醯氯代替丙烷-1-磺醯氯而製備。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H)。
步驟2：2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸係根據中間產物 P16 ，步驟4的方法，用2,6-二氟-3-(N- (3-氟丙基磺醯基)-3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯代替2,6-二氟-3-(N -(丙基磺醯基)-丙基-磺醯胺基)苯甲酸甲酯而製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 296.1 (M-H)。中間產物 P20 2-氯-6-氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸
步驟1：2-氯-6-氟-3-(3-氟-N- (3-氟­丙基­-磺醯基)­丙基­­磺醯胺基)­苯甲酸甲酯的製備。2-氯-6-氟-3-(3-氟-N- (3-氟­丙基­-磺醯基)­丙基­­磺醯胺基)­苯甲酸甲酯係根據中間產物 P16 ，步驟3的方法，用3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯代替3-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯和用 3-氟丙基磺醯氯代替丙烷-1-磺醯氯而製備。
步驟2：2-氯-6-氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。2-氯-6-氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸(93%，於2步驟)係根據中間產物 P16 ，步驟4的方法，用2-氯-6-氟-3-(3-氟-N- (3-氟丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯代替6-氯-2-氟-3-(N -(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸苄酯而製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 312.1, 314.1 (M-H)。中間產物 P21 N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
將三乙胺(4.68 mL, 33.59 mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(3.73 mL, 16.79 mmol)添加到2,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(4.078 g, 14.6 mmol)的THF (60 mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然後溫熱至80℃，2小時。添加水(10 mL)，並將混合物在80℃攪拌15小時。反應混合物用EtOAc (300 mL)稀釋，且有機層用飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌。減壓除去溶劑，且殘質藉由矽膠管柱層析法純化，用30/70的EtOAc/庚烷洗脫，而得到N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(2.03 g, 55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.51 (td,J =8.7, 5.5, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 3H)；MS (apci,m/z ) = 251.1 (M+H)。中間產物 P22 N- (3-胺基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
將三乙胺(1.84 mL, 13.2 mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(1.43 mL, 6.61 mmol)添加到6-氯-2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(1.70 g, 5.75 mmol)的THF (23 mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時，然後溫熱至70℃並攪拌1小時。添加水(6 mL)，這之後將反應混合物在70℃再次攪拌3小時。混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並層分離。有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗產物藉由快速矽膠層析法純化，用0至50%的EtOAc/己烷洗脫，而提供N- (3-胺基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.01 g, 66%)，為固體。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO) δ 9.54 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.09-2.95 (t, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 267.1 (M+H)。中間產物 P23 N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
標題化合物係使用中間產物 P21中所述的方法，用2-氯-6-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸而非2,6-二氟-3-(丙基­磺醯胺基)苯甲酸作為起始材料而製備。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 9.20 (s, 1H), 7.28-6.99 (m, 1H), 6.63 (td,J =8.7, 5.5, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 3H)；MS (apci,m/z ) = 267.1 (M+H)。中間產物 P24 N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
將三乙胺(0.682 mL, 4.89 mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(0.547 mL, 2.45 mmol)添加到2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺醯胺基)苯甲酸(0.485 g, 1.63 mmol)的DMF (10 mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。添加水(1.18 mL, 65.2 mmol)，並將混合物在80℃攪拌15小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物使用矽膠層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(4:1)洗脫，而提供N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.34 g, 77%)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO) δ 9.49 (br-s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.33 (br-s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 267.1 (M-H)。 中間產物 P25 N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的製備。在氮氣回流下，將2-氯-4-氟苯胺(0.82 mL, 6.87 mmol)溶解在THF (54 mL)中並冷卻至-78℃。反應混合物用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.94 mL, 7.35 mmol)緩慢處理，然後允許在完全添加後於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(1.55 g, 7.21 mmol)的15 mL THF溶液滴加處理，然後在完全添加後允許於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.94 mL, 7.35 mmol)緩慢處理，然後在完全添加後移除冰浴，並允許反應混合物溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.94 mL, 7.35 mmol)緩慢處理，且在用氯甲酸甲酯(0.63 mL, 7.83 mmol)滴加處理之前，允許其於-78℃攪拌30分鐘。在完全添加後移除冰浴，並允許反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用4.0M HCl處理，並允許在環境溫度下攪拌30分鐘，然後使用固體NaHCO3 將反應混合物中和至約pH 8。反應混合物用EtOAc (2x)萃取，且合併有機層並用水和鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而提供3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(1.23 g, 88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
步驟2：2-氯-6-氟-3-((3-氟-N- ((3-氟丙基)磺醯基)丙基)-磺醯胺基)苯甲酸甲酯的製備。在氮氣下，向250 mL燒瓶中添加3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(5.09 g, 25.0 mmol)、二氯甲烷(125 mL)和三乙胺(10.5 mL, 75.0 mmol)。溶液冷卻至0℃，並以20分鐘，用3-氟丙烷-1-磺醯氯(6.25 mL, 52.5 mmol)處理。在完全添加後允許反應混合物在環境溫度攪拌15小時。濃縮反應混合物並用EtOAc重構，將其用0.1N HCl水溶液然後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮，然後藉由矽膠層析法(EtOAc/己烷)純化，而得到2-氯-6-氟-3-((3-氟-N- ((3-氟丙基)磺醯基)-丙基)磺醯胺基)苯甲酸甲酯(10.1 g, 90%)，為褐色液體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49-7.52 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 4H)。
步驟3：2-氯-6-氟-3-((3-氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸的製備。向250 mL燒瓶中添加2-氯-6-氟-3-((3-氟-N- ((3-氟丙基)磺醯基)-丙基)磺醯胺基)苯甲酸甲酯(4.0 g, 8.85 mmol)、四氫呋喃(59.0 mL)、甲醇(9.84 mL)、和2.0 M氫氧化鉀(26.6 mL, 53.1 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌14小時。濃縮反應混合物，且殘質溶解在EtOAc中，用1M HCl水溶液將pH調節至約2。水層用EtOAc萃取，且合併的有機層用鹽水溶液洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮，而產生2-氯-6-氟-3-((3-氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸(2.15 g, 77%)，為褐色液體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58-7.61 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 312.1 (M-H)。
步驟4：N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。在氮氣下，向100 mL燒瓶中添加2-氯-6-氟-3-((3-氟丙基)磺醯胺基)苯甲酸(2.15 g, 6.854 mmol)、DMF (11.42 mL)、和三乙胺(2.866 mL, 20.56 mmol)。添加二苯基磷醯基疊氮化物(2.216 mL, 10.28 mmol)，並允許反應混合物在環境溫度下攪拌90分鐘，此時添加水(18.28 mL, 6.854 mmol)，並將反應混合物加熱至80℃，15小時。反應混合物用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。水層用EtOAc (x4)萃取，且合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗材料使用矽膠層析法純化，用EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.91 g, 47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.94-7.02 (m, 2H), 6.55 (br-s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.22 (br-s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 283.0 (M-H)。中間產物 P26 N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
在氮氣下，向100 mL燒瓶中添加N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(中間產物 P25 )(2.04 g, 7.17 mmol)和DMF (28.7 mL)。溶液冷卻至0℃，並用60%氫化鈉(於礦物油中)(0.387 g, 9.67 mmol)處理。在以5分鐘滴加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.53 mL, 8.60 mmol)之前，允許反應混合物在0℃攪拌15分鐘。反應混合物藉由TLC監測，直到所有起始材料消耗。反應混合物用EtOAc和水稀釋。水層用EtOAc萃取，且合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥並濃縮。粗材料使用矽膠層析法純化，用EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(2.83g, 95%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.99-6.94 (dd, 1H), 6.88-6.84 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.29 (dd, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。中間產物 P27 N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺
將N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(75 g, 280 mmol)溶解在DMF (200 mL)中。在15分鐘，分批添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(11.85 g, 296 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌90分鐘，然後溫熱至40℃，二小時。將此均質混合物冷卻至0℃，並以5分鐘，添加p -甲氧基苄基氯(40.03 mL, 295.25 mmol)。讓反應混合物攪拌並溫熱至室溫。14小時後，將反應混合物倒入稀釋氯化銨溶液(1750 mL)中，並倒掉水層而留下油。此油用水(2 L)研磨三遍。剩餘的產物轉移到1 L的燒杯中，用水(800 mL)稀釋，超音波30分鐘然後在室溫攪拌1小時。所得固體藉由過濾收集並藉由凍乾乾燥，而得到N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(111.9 g, 99 %)。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO) δ = 7.11 (d, J=8.6, 2H), 6.96 (dd, J=10.6, 8.8, 1H), 6.81 (t, J=5.7, 2H), 6.51 (dd, J=8.7, 5.1, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (d, J=14.4, 1H), 4.57 (d, J=14.4, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (td, J=6.7, 1.4, 2H), 1.77 (dd, J=15.3, 7.5, 2H), 1.00 (t, J=7.4, 3H)。中間產物 P28 N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
向0℃的N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(中間產物 P27 )(10.0 g, 37.5 mmol)的DMF (187 mL)溶液中添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(1.65 g, 41.2 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(6.58 mL, 39.4 mmol)，並允許溶液在環境溫度攪拌4小時。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化，用5%至35%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(12.7 g, 85%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 中間產物 P29 N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
在氮氣下，向10 mL燒瓶中添加N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(中間產物 P24 )(204 mg, 0.764 mmol)和DMF (3.0 mL)。溶液冷卻至0℃，並用60%氫化鈉(於礦物油中)(41.3 mg, 1.03 mmol)處理。在以5分鐘的過程滴加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.163 mL, 0.917 mmol)之前，將反應混合物在0℃攪拌15分鐘。反應混合物藉由TLC監測，直到所有起始材料消耗。反應混合物用EtOAc和水稀釋。水層用EtOAc萃取，且合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗材料使用矽膠層析法純化，用EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-胺基-2,4-二氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(59.3 mg, 20%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.73-6.86 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P30 N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺
向0℃的N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.05 g, 4.196 mmol)的DMF (20 mL)溶液中添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(0.1678 g, 4.196 mmol)，並將混合物在0℃攪拌15分鐘。向反應混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.5694 mL, 4.196 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。溶液用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N- (3-胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(0.789 g, 51%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.14 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。中間產物 P31 N- (3-胺基-2-氯苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。2-氯-3-硝基苯胺(1.0 g, 5.79 mmol)的CH2 Cl2 (29.0 mL)溶液用三乙胺(1.01 mL, 7.24 mmol)且之後用3-氟丙烷-1-磺醯氯(1.47 mL, 11.6 mmol)處理，並將混合物在環境溫度攪拌2小時。添加額外的三乙胺(1.01 mL, 7.24 mmol)及3-氟丙烷-1-磺醯氯(1.47 mL, 11.6 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。添加50 mL的0.5N HCl溶液，並將各層混合並分離。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，而得到N -(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(2.44 g, 99%)，且沒有進一步純化即使用。
步驟2：N- (2-氯-3-硝基苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(2.44 g, 5.80 mmol)的THF (11.6 mL)和MeOH (3.87 mL)中的溶液添加NaOH (5.80 mL, 11.6 mmol, 2.0M水溶液)，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物藉由添加1N HCl(10 mL)淬滅且濃縮混合物以除去MeOH。混合物用EtOAc萃取，且組合的萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，用5%的EtOAc/DCM洗脫，而提供N- (2-氯-3-硝基苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.933 g, 54%)，為黃色固體。
步驟3：N- (3-胺基-2-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(2-氯-3-硝基苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.933 g, 3.14 mmol)的EtOH (15.7 mL)和水(3.93 mL)中的溶液一次添加鐵粉(1.76 g, 31.4 mmol)，之後添加NH4 Cl (0.168 g, 3.14 mmol)。將混合物加熱至80℃，2.5小時。混合物過濾通過Celite®，以MeOH洗滌，並將濾液濃縮。粗殘質溶解在EtOAc中，然後用水洗滌，並且以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物使藉由管柱層析法純化，用5%至40%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-胺基-2-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.711 g, 84%)，為橘色油。
步驟4：N- (3-胺基-2-氯苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在水/冰浴中，將N- (3-胺基-2-氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.679 g, 2.55 mmol)的DMF (10.2 mL)溶液冷卻至0℃。溶液用60%氫化鈉(於礦物油中)(0.137 g, 3.44 mmol)處理，並將混合物攪拌15分鐘。然後滴加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.541 mL, 3.05 mmol)，並將混合物在0℃攪拌額外的1小時。反應混合物藉由添加飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並將混合物溫熱至環境溫度，並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，用10%至30%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-胺基-2-氯苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.726 g, 71%)，為稠淡黃色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.09 (t, 1H); 6.90 (dd, 1H); 6.80 (dd, 1H); 5.26 (br-m, 1H); 4.74 (br-m, 1H); 4.62 (t, 1H); 4.51 (t, 1H); 4.18 (br-s, 2H); 3.65 (br-m, 2H); 3.31 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 0.92 (m, 2H); 0.01 (s, 9H)。中間產物 P32 N- (3-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：6-氟-2-甲基-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。向3-胺基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(900 mg, 4.913 mmol)和三乙胺(2.05 mL, 14.74 mmol)的二氯甲烷(19.6 mL)溶液添加丙烷-1-磺醯氯(1.38 mL, 12.28 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，並用DCM萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質溶解在四氫呋喃(19.6 mL)和甲醇(4.9 mL)中，並在50℃用2.0M氫氧化鉀(14.7 mL, 29.48 mmol)處理60小時。濃縮溶液，並用Et2 O洗滌。水層用濃HCl調整至約pH 2，並用4:1的DCM/IPA萃取。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出6-氟-2-甲基-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(1.13 g, 84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.2 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
步驟2：N- (3-胺基-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-氟-2-甲基-3-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(1.13 g, 4.105 mmol)的DMF (41.05 mL)溶液中添加三乙胺(1.716 mL, 12.31 mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(1.33 mL, 6.157 mmol)。將溶液在環境溫度攪拌1小時。然後添加水(5.86 mL, 4.105 mmol)，並將溶液加熱到80℃過夜。溶液用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由管柱層析法純化，用10:90的EtOAc/己烷洗脫，而給出N- (3-胺基-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺(0.88 g, 87%)。MS (apci, m/z) = 247.1 [M+H]。
步驟3：向0℃之N -(3-胺基-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺(880 mg, 3.57 mmol)的DMF (23.8 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，193 mg, 4.82 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(717 µL, 4.29 mmol)，並將反應在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由60%氫化鈉的礦物油懸浮液純化，用10%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N- (3-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺(590 mg, 44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P33 N- (3-胺基-2,4,5-三氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-胺基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯的製備。在N2 回流下，將2,4,5-三氟苯胺(3.00 g, 20.394 mmol)溶解在THF (100 mL)中冷卻至-78℃。反應混合物用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.97 mL, 22.434 mmol)緩慢處理，並於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(4.61 g, 21.414 mmol)的THF溶液(50 mL)滴加處理，並在完全添加後於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.97 mL, 22.434 mmol)緩慢處理。移除冰浴，並允許反應混合物溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.97 mL, 22.434 mmol)緩慢處理，並於-78℃攪拌30分鐘。反應混合物用氯甲酸甲酯(2.36 mL, 30.591 mmol)滴加處理。移除冰浴，並將混合物攪拌1小時。反應混合物用水淬滅，並使用4.0M的HCl酸化至約pH 1，並在室溫攪拌30分鐘。反應混合物使用固體NaHCO3 調整至約pH 8，並用EtOAc (2x)萃取。合併的有機萃取液用水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由下列純化：矽膠層析法，用5:95的己烷/乙酸乙酯洗脫，之後反相C18層析法，用具有0.1%TFA之5:95的水/乙腈洗脫。將產物分配在DCM和飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出3-胺基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(2.34 g, 56 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
步驟2：2,3,6-三氟-5-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯的製備。向3-胺基-2,5,6-三氟苯甲酸甲酯(2.32 g, 11.31 mmol)和三乙胺(4.729 mL, 33.93 mmol)的二氯甲烷(45.24 mL)溶液添加丙烷-1-磺醯氯(3.170 mL, 28.27 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而得到2,3,6-三氟-5-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(3.08 g, 65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1.1 (t, 6H)。
步驟3：2,3,6-三氟-5-(丙基磺醯胺基)苯甲酸的製備。向2,3,6-三氟-5-(N- (丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(3.08 g, 7.38 mmol)的甲醇(8.20 mL)和四氫呋喃(49.2 mL)溶液添加2.0M氫氧化鉀(22.1 mL, 44.3 mmol)，並將混合物加熱至50℃過夜。THF/MeOH在真空下除去，且殘質用水稀釋並用乙醚洗滌。水層用濃HCl調整至約pH 2，並用4:1的DCM/IPA萃取。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出2,3,6-三氟-5-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(1.6 g, 73%)。MS (apci, m/z) = 296.1 [M-H]。
步驟4：N- (3-胺基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向2,3,6-三氟-5-(丙基磺醯胺基)苯甲酸(1.6 g, 5.383 mmol)的DMF (53.83 mL)溶液中添加三乙胺(2.251 mL, 16.15 mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(1.740 mL, 8.074 mmol)。將溶液在環境溫度攪拌1小時。添加水(7.690 mL, 5.383 mmol)，且反應混合物加熱到80℃，24小時。溶液用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用50%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N- (3-胺基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(0.733 g, 51%)。MS (apci, m/z) = 267.0 [M-H]。
步驟5：N- (3-胺基-2,4,5-三氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3-胺基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(733 mg, 2.73 mmol)的DMF (13.7 mL)溶液中添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(148 mg, 3.69 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(582 µL, 3.28 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N- (3-胺基-2,4,5-三氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(1.02 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.66 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.97 (br-s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P34 N- (3-溴-2-氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-溴-2-氯苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將3-溴-2-氯苯胺(2.026 g, 9.813 mmol)溶解在DCM (20 mL)中並用三乙胺(4.103 mL, 29.44 mmol)處理。添加1-丙烷磺醯氯(2.420 mL, 21.59 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。16小時後，添加額外的三乙胺(2.05 mL, 14.72 mmol，1.5當量)及1-丙烷磺醯氯(1.21 mL, 10.79 mmol, 1.1當量)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌。分離有機相、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，而得到N- (3-溴-2-氯苯基)-N -(丙基磺醯基)-丙烷-1-磺醯胺(4.1 g, 99%)。該材料沒有進一步純化即直接使用於步驟2。
步驟2：N- (3-溴-2-氯苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-溴-2-氯苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(4.1 g, 9.81 mmol)溶解在THF (50 mL)中並用1.0 M氫氧化鈉(19.63 mL, 19.63 mmol)處理。將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，並使用4.0M的HCl調整至約pH 4。水相用DCM (2×50 mL)萃取。組合有機相、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮成褐色油。粗材料使用矽膠層析法純化，用14%EtOAc/86%己烷洗脫，而得到N -(3-溴-2-氯苯基)丙烷-1-磺醯胺(2.90 g, 95%)，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (dd, 1H) , 7.43 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
步驟3：N -(3-溴-2-氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在氬氣下，將N -(3-溴-2-氯苯基)-丙烷-1-磺醯胺(1.063 g, 3.40 mmol)溶解在DMF (18 mL)中並在冰/水浴中冷卻10分鐘。向反應混合物中添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(0.1428 g, 3.57 mmol)，並將反應混合物攪拌約15分鐘，直到停止出氣為止。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.724 mL, 4.08 mmol)，並允許反應混合物在氬氣下溫熱至環境溫度45分鐘。溶液用H2 O (50 mL)淬滅，且產物用EtOAc (50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N- (3-溴-2-氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(1.38 g, 92%)，為淺黃色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.56 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.22 (d,1H), 4.78 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.99-0.81(m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P35 N- (3-溴-2,5-二氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-溴-2,5-二氯苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將三乙胺(1.794 mL, 12.87 mmol)添加到3-溴-2,5-二氯苯胺(1.0 g, 4.151 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(1.070 mL, 9.547 mmol)的DCM (30 mL)溶液中，並將混合物在環境溫度攪拌60小時。反應混合物用水(100 mL)淬滅，且水層用DCM (2×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(3-溴-2,5-二氯苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.87 g, 99%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N- (3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(3-溴-2,5-二氯苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.87 g, 4.13 mmol, 1.92 M)於乙腈(40 mL)溶液中添加碳酸鈉單水合物(15 mL, 28.9 mmol)，並將反應混合物加熱至80℃，6小時。濃縮反應混合物以除去乙腈，並添加10%檸檬酸水溶液以將pH調整至約3。產物用DCM (3×50 mL)萃取，及合併有機層，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出深褐色固體，其藉由矽膠層析法純化，用20%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N -(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺醯胺(700 mg, 49%)，為淺褐色固體。MS (apci,m/z ) = 343.9 (M-H)。
步驟3：N -(3-溴-2,5-二氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。在氬氣下，將N -(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺醯胺(645 mg, 1.859 mmol)溶解在DMF (9.2 mL)中，並且混合物在冰/水浴中冷卻。向反應混合物中添加氫化鈉(60%, 於礦物油中, 81.77 mg, 2.044 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(395.6 µL, 2.230 mmol)，且反應混合物溫熱至環境溫度過夜。溶液用H2 O (50 mL)淬滅，且產物用EtOAc (50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化(5-50%的EtOAc/hex)，而得到N- (3-溴-2,5-二氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(575.8 mg, 65%)，為黃色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P36 N- (3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將三乙胺(1059 µL, 7.596 mmol)添加到3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(500 mg, 2.450 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(631.8 µL, 5.636 mmol)的DCM (24.5 mL)溶液中，並將混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用100 mL的水淬滅，且水層用DCM (2×40 mL)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，而得到N -(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.01 g, 99%)，為橘色固體，其直接使用於下一步驟。
步驟2：N- (3-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.01 g, 2.40 mmol)於乙腈(25 mL)溶液中添加碳酸鈉(15 mL, 18.16 mmol, 1.2M)，並將反應混合物加熱至80℃一小時。濃縮反應混合物以除去乙腈，並添加10%檸檬酸水溶液以將pH調整至約3。產物用DCM (3×50 mL)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出深褐色固體，其藉由矽膠層析法純化，用10%的EtOAc/DCM洗脫，而得到N -(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺(650.9 mg, 81%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
步驟3：N -(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在氬氣下，將N -(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺(524 mg, 1.689 mmol)溶解在DMF (8.45 mL)中，並且混合物在冰/水浴中冷卻。向反應混合物中添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(74.32 mg, 1.858 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(359.5 µL, 2.027 mmol)，且反應混合物溫熱至環境溫度1小時。反應混合物用10%檸檬酸水溶液(50 mL)淬滅，且水層用EtOAc (50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾及濃縮，而給出黃色油，其藉由矽膠層析法純化，用20%的EtOAc/己烷洗脫，而得到N- (3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(588.4 mg, 79%)，為白色晶體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P37 N- (3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將三乙胺(1733 µL, 12.43 mmol)添加到3-溴-5-氯-2-氟苯胺(900 mg, 4.010 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(1034 µL, 9.222 mmol)的DCM (30 mL)溶液中，並將混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物用100 mL的水淬滅，且水層用DCM (2×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.7 g, 95%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.7 g, 4.01 mmol)於乙腈(30 mL)溶液中添加碳酸鈉(15 mL, 28.5 mmol, 1.9 M)，並將反應加熱至80℃，1小時。濃縮反應混合物，並用10%檸檬酸水溶液(50 mL)和EtOAc (50 mL)將pH調節至約3。層分離，且水層用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(25 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出淺褐色固體，其藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc (9:1)洗脫，而得到N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.3 g, 97%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 327.9, 329.9 (M-H)。
步驟3：N- (3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在氬氣下，將N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1 g, 3.025 mmol)溶解在DMF (15 mL)中並在冰浴中冷卻5分鐘。向反應混合物中添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(0.1331 g, 3.327 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.644 mL, 3.630 mmol)並移除冰浴，且反應混合物溫熱至環境溫度1小時。反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，且產物用EtOAc (3×50 mL)萃取。組合有機相，用鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出褐色油，其用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc (9:1)洗脫，而得到N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(751.9 mg, 54%)，為澄清油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P38 N- (3-溴-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-溴-2,5-二氟苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將三乙胺(1.768 mL, 12.68 mmol)添加到3-溴-2,5-二氟苯胺鹽酸鹽(1 g, 4.091 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(0.963 mL, 8.59 mmol)的DCM (41 mL)溶液中。將反應混合物在環境溫度攪拌16小時，然後用水(100 mL)淬滅。層分離，且水層用DCM (2×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，及以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(3-溴-2,5-二氟苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.6 g, 93%)，其直接使用於下一步驟。
步驟2：N- (3-溴-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(3-溴-2,5-二氟苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.6 g, 3.81 mmol)於乙腈(30 mL)溶液中添加碳酸鈉(15 mL, 26.6 mmol, 1.77 M)，並將反應混合物加熱至80℃，1小時。濃縮反應混合物以除去乙腈，用10%檸檬酸水溶液(50 mL)和EtOAc (50 mL)將pH調節至約3。層分離，且水層用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，及以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出淺褐色固體，其藉由矽膠純化，用己烷/EtOAc (9:1)洗脫，而得到N -(3-溴-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(844 mg, 71%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 311.9, 313.9 (M-H)。
步驟3：N -(3-溴-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在氬氣下，將N -(3-溴-2,5-二氯苯基)丙烷-1-磺醯胺(700 mg, 2.228 mmol)溶解在DMF (11 mL)中並在冰/水浴中冷卻5分鐘。添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(93.58 mg, 2.340 mmol)，並攪拌反應混合物直到停止出氣為止。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(474.3 µL, 2.674 mmol)，且以16小時將反應混合物溫熱至環境溫度。反應混合物用水(50 mL)和EtOAc (50 mL)淬滅。有機相用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，而給出褐色固體。固體藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc (1:1)洗脫，而得到N- (3-溴-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺(801.4 mg, 81%)，為白色晶體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P39 N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將3-溴-2-氯-5-氟苯胺(2.38 g, 10.60 mmol)溶解在DCM (105 mL)中，然後依序用三乙胺(4.434 mL, 31.81 mmol)和1-丙烷磺醯氯(2.615 mL, 23.33 mmol)處理。將反應混合物在環境溫度攪拌1.5小時。反應混合物用DCM (250 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮至乾。將殘質溶解在THF (50 mL)中，並用氫氧化鉀(15.91 mL, 31.81 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用4.0 M的HCl酸化至約pH 4，然後用DCM (2×200 mL)萃取。合併有機層且以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮至乾。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而提供N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(3.14 g, 90%)。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO) δ = 9.83 (s, 1H), 7.67-7.64 (dd, 1H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.99-0.95 (t, 3H)。
步驟2：N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-溴-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(3.14 g, 9.50 mmol)溶解在DMF (48 mL)中，用冰/水浴冷卻。添加60%氫化鈉的礦物油懸浮液(0.570 g, 14.2 mmol)，並攪拌反應直到停止出氣為止。添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(2.02 mL, 11.4 mmol)，且反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌16小時。反應混合物用水(50 mL)處理，並用EtOAc (2×250 mL)萃取，然後合併的有機層用水(3×100 mL)和鹽水(1×50 mL)洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮至乾。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而提供N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(4.00 g, 91%)。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO) δ = 7.96-7.93 (dd, 1H), 7.63-7.60 (dd, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03-1.00 (t, 3H), 0.88-0.84 (t, 2H), 0.00 (s, 9H)。中間產物 P40 N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將3-溴-2-氯-5-氟苯胺(1.10 g, 4.90 mmol)溶解在DCM (50 mL)中，然後依序用三乙胺(2.05 mL, 14.7 mmol)和3-氟-丙烷-1-磺醯氯(1.28 mL, 10.8 mmol)處理。將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用額外的DCM (100 mL)稀釋，及用飽和NaHCO3 (1×100 mL)洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮至乾。將殘質溶解在THF (50 mL)中，並用2.0 M氫氧化鉀(7.35 mL, 14.7 mmol)處理，並在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物使用4.0M的HCl酸化至約pH 4，然後用DCM (2×200 mL)萃取，然後合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮至乾。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而提供N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(1.29 g, 76%)。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO) δ = 10.00 (s, 1H), 7.70-7.67 (dd, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 4.61-4.58 (t, 1H), 4.49-4.47 (t, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H)。
步驟2：N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(1.29 g, 3.70 mmol)溶解在DMF (19 mL)中，冷卻至0℃，然後依序用氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.222 g, 5.55 mmol)和2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.788 mL, 4.44 mmol)處理。允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌16小時。反應混合物用水(50 mL)處理，並用EtOAc (2×200 mL)萃取，然後合併的有機層用水(3×100 mL)和鹽水(1×50 mL)洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮至乾。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而提供N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(1.24 g, 70%)。1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 SO) δ = 7.98-7.95 (dd, 1H), 7.66-7.63 (dd, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.65-4.62 (t, 1H), 4.53-4.50 (t, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。中間產物 P41 3-氟-N -(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2,4,5-三氟-3-碘苯胺的製備。在氮氣下，將2,4,5-三氟苯胺(3.0 g, 20.394 mmol)在150 mL之THF中的溶液冷卻至-78℃，以及溶液用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.97 mL, 22.43 mmol)緩慢處理，並在-78℃攪拌15分鐘。然後，將1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(4.61 g, 21.4 mmol)在50 mL之THF中的溶液緩慢添加到反應中並攪拌15分鐘。然後緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.97 mL, 22.43 mmol)，並將反應混合物從-78℃浴中移出，並允許溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，8.97 mL, 22.43 mmol)，且允許於-78℃攪拌30分鐘。然後緩慢添加碘(7.764 g, 30.59 mmol)在50 mL之THF中的溶液，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。溶液用~10 mL的4M HCl淬滅，並攪拌30分鐘。然後添加20 mL飽和硫代硫酸鈉，且溶液用固體NaHCO3 調整至約pH 8，並攪拌15分鐘。溶液用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由二氧化矽純化，用10%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出2,4,5-三氟-3-碘苯胺(5.1 g, 92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.66 (m, 1H), 3.78 (br-s, 2H)。
步驟2：3-氟-N -(2,4,5-三氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之2,4,5-三氟-3-碘苯胺(2.5 g, 9.16 mmol)的二氯甲烷(45.8 mL)溶液中添加3-氟丙烷-1-磺醯氯(2.29 mL, 19.2 mmol)和三乙胺(3.83 mL, 27.5 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將殘質溶解在乙腈(45.8 mL)中，並在60℃用2.0 M的Na2 CO3 (36.6 mL, 73.3 mmol)處理45分鐘。用10%檸檬酸將pH調整至約3。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出3-氟-N -(2,4,5-三氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(2.72 g, 75%)。MS (apci, m/z) = 395.9 [M-H]。
步驟3：3-氟-N -(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之3-氟-N -(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-丙烷-1-磺醯胺(2.72 g, 6.85 mmol)的DMF (34.2 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.370 g, 9.25 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.46 mL, 8.22 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出3-氟-N -(2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(3.11 g, 86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 0.93 (t, 2H), 0.03 (s, 9H)。中間產物 P42 N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺的製備。在N2 回流下，將2-氯-4,5-二氟苯胺(5.08 g, 31.06 mmol)溶解在THF (200 mL)中並冷卻至-78℃。反應混合物用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.667 mL, 34.167 mmol)緩慢處理，並允許於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(7.021 g, 32.61 mmol)的THF溶液(50 mL)滴加處理，並允許在完全添加後於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.667 mL, 34.167 mmol)處理。移除冰浴，並允許反應混合物溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.667 mL, 34.167 mmol)緩慢處理，且允許於-78℃攪拌30分鐘。反應混合物用碘(11.825 g, 46.591 mmol)的THF溶液 (100 mL)滴加處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。溶液用4M HCl淬滅至約pH 1，並攪拌30分鐘。溶液用固體NaHCO3 調整至約pH 8，並攪拌15分鐘。反應混合物用3.0 M硫代硫酸鈉處理，並用EtOAc (2x)萃取。有機層用水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(5-50% EtOAc/hex)純化，而給出2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(4.86 g, 54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.83 (m, 1H) 5.75 (s, 2H)。
步驟2：N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(2.1 g, 7.255 mmol)的二氯甲烷(36.28 mL)溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(1.708 mL, 15.24 mmol)和三乙胺(3.034 mL, 21.77 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(3.1 g, 85%)，其沒有純化即使用。
步驟3：N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(3.1 g, 6.2 mmol)於乙腈(31 mL)和2.0 M碳酸鈉(25 mL, 49 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 4。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用1%至20%的EtOAc/DCM洗脫，而給出N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(0.91 g, 37%)。MS (apci, m/z) = 393.9 [M-H]。
步驟4：N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(910 mg, 2.30 mmol)的DMF (11.5 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，124.2 mg, 3.106 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(489.6 µL, 2.760 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌1小時。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(1118 mg, 92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.0 (m, 2H) 0.03 (s, 9H)。中間產物 P44 N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺的製備。在氮氣回流下，將2-氯-4,5-二氟苯胺(5.08 g, 31.060 mmol)溶解在THF (200 mL)中並冷卻至-78℃。反應混合物用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.667 mL, 34.167 mmol)緩慢處理，並允許於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(7.021 g, 32.614 mmol)的THF溶液(50 mL)滴加處理，並允許在完全添加後於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.667 mL, 34.167 mmol)處理，移除冰浴，並允許反應混合物溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，13.667 mL, 34.167 mmol)緩慢處理，且允許於-78℃攪拌30分鐘。反應混合物用碘(11.825 g, 46.591 mmol)的THF溶液(100 mL)滴加處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。溶液用4M HCl淬滅至約pH 1，並攪拌30分鐘。反應混合物使用固體NaHCO3 調整至約pH 8。反應混合物用3.0 M硫代硫酸鈉處理，並用EtOAc (2x)萃取。有機層用水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(4.86 g, 54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.83 (m, 1H) 5.75 (s, 2H)。
步驟2：N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)-磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之2-氯-4,5-二氟-3-碘苯胺(2.1 g, 7.26 mmol)的二氯甲烷(36.3 mL)溶液中添加3-氟丙烷-1-磺醯氯(1.81 mL, 15.2 mmol)和三乙胺(3.03 mL, 21.8 mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌45分鐘。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)-磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(3.8 g, 97%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)-丙烷-1-磺醯胺(3.8 g, 7.07 mmol)於乙腈(35.3 mL)和2.0 M碳酸鈉(28.3 mL, 56.5 mmol)中的溶液加熱至60℃，1小時。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 4。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由二氧化矽純化，用1%至20%的EtOAc/DCM洗脫，而給出N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(2.89 g, 99%)。MS (apci, m/z) = 411.9 [M-H]。
步驟4：N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(2.89 g, 6.99 mmol)的DMF (34.9 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.377 g, 9.43 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.49 ml, 8.39 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌45分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(3.46 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.3 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P45 N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺的製備。將2-胺基-3,5-二氟吡啶(7.07 g, 54.3 mmol)溶解在THF (250 mL)中並冷卻至-78℃。反應混合物用2.5 M正丁基鋰的己烷溶液(54.3 mL, 136 mmol)處理，並允許在完全添加後於-78℃攪拌1小時。反應混合物用碘(41.4 g, 163 mmol)的50 mL THF溶液滴加處理，並在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用10%硫代硫酸鈉淬滅，並用EtOAc (2x)萃取。有機層用水和鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用5%至60%的己烷/丙酮)洗脫，而給出3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(8.5g, 61%)。MS (apci, m/z) = 257.0 [M+H]。
步驟2：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將三乙胺(1.134 mL, 8.138 mmol)添加到3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(0.992 g, 3.875 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(0.912 mL, 8.138 mmol)的DCM (38.75 mL)溶液中，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.8 g, 99%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.8 g, 3.84 mmol)於乙腈(19.2 mL)和2.0 M碳酸鈉(13.5 mL, 26.9 mmol)中的溶液加熱至80℃，1小時。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 3。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用5%至95%的EtOAc/DCM洗脫，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(0.664 g, 48%)。MS (apci, m/z) = 363.0 [M+H]。
步驟4：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(661 mg, 1.83 mmol)的DMF (9.1 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(98.6 mg, 2.46 mmol)，和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(388 µL, 2.19 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(808 mg, 90%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.02 (s, 9H)；MS (apci, m/z) = 493.1 [M+H]。中間產物 P46 N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺的製備。向500 mL燒瓶中添加3-氯-5-氟吡啶-2-胺(5.67 g, 38.7 mmol)和四氫呋喃(193 mL)。溶液冷卻至-78℃，並用滴加2.5 M正丁基鋰的己烷溶液(38.7 mL, 96.7 mmol)來處理，並在-78℃攪拌1小時。從加料漏斗滴加碘(29.5 g, 116 mmol)的四氫呋喃(59.3 mL)溶液。允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌30分鐘。反應混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用0%至95%的丙酮/DCM洗脫，而給出3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(5.7g, 54%)。MS (apci, m/z) = 272.9 [M+H]。
步驟2：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(4.0 g, 14.68 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(3.456 mL, 30.83 mmol)的二氯甲烷(73.41 mL)溶液中添加三乙胺(4.297 mL, 30.83 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(7 g, 98%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci, m/z) = 485.0 [M+H]。
步驟3：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(7.0 g, 14 mmol)於乙腈(72 mL)和2.0 M的Na2 CO3 (51 mL, 101 mmol)中的溶液在環境溫度攪拌60小時，然後加熱至70℃，90分鐘。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 3。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由二氧化矽純化，用5%至75%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(4.3 g, 79%)。MS (apci, m/z) = 378.9 [M+H]。
步驟4：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(4.30 g, 11.4 mmol)的DMF (56.8 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(0.613 g, 15.3 mmol)，和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷2.42 mL, 13.6 mmol)，並將反應混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(4.08 g, 71%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.02 (s, 9H)；MS (apci, m/z) = 509.1 [M+H]。中間產物 P47 N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺的製備。將2-胺基-3,5-二氟吡啶(7.07 g, 54.3 mmol)溶解在THF (250 mL)中並冷卻至-78℃。反應混合物用2.5 M正丁基鋰的己烷(54.3 mL, 136 mmol)溶液處理，並允許在完全添加後於-78℃攪拌1小時。反應混合物用碘(41.4 g, 163 mmol)的50 mL THF溶液滴加處理，並在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用10%硫代硫酸鈉淬滅，並用EtOAc (2x)萃取。有機層用水和鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用5%至60%的己烷/丙酮洗脫，而給出3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(8.5 g, 61%)。MS (apci, m/z) = 257.0 [M+H]。
步驟2：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)-磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(1.40 g, 5.47 mmol)和3-氟丙烷-1-磺醯氯(1.43 mL, 12.0 mmol)的二氯甲烷(27.3 mL)溶液中添加三乙胺(2.29 mL, 16.4 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌45分鐘。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(2.7 g, 98%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci, m/z) = 504.9 [M+H]。
步驟3：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(2.7 g, 5.4 mmol)於乙腈(27 mL)和2.0 M碳酸鈉(21 mL, 43 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 4。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用1%至20%的EtOAc/DCM洗脫，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(1.6 g, 79%)。MS (apci, m/z) = 380.9 [M+H]。
步驟4：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(1.6 g, 4.209 mmol)的DMF (21.05 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.2273 g, 5.682 mmol)然後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.8959 mL, 5.051 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(1.97 g, 92%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.34 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H) 0.01 (s, 9H)；MS (apci, m/z) = 511.0 [M+H]。中間產物 P48 N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺的製備。向500 mL燒瓶中添加3-氯-5-氟吡啶-2-胺(5.67 g, 38.7 mmol)和四氫呋喃(193 mL)。溶液冷卻至-78℃，並用滴加2.5 M正丁基鋰的己烷溶液(38.7 mL, 96.7 mmol)來處理，並在-78℃攪拌1小時。然後從加料漏斗滴加碘(29.5 g, 116 mmol)的四氫呋喃(59.3 mL)溶液，並允許反應混合物在環境溫度溫熱並攪拌30分鐘。反應混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用0至95%的丙酮/DCM)洗脫，而給出3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(5.7g, 54%)。MS (apci, m/z) = 272.9 [M+H]。
步驟2：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)-磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.28 g, 4.698 mmol)和3-氟丙烷-1-磺醯氯(1.362 mL, 11.75 mmol)的二氯甲烷(23.49 mL)溶液中添加三乙胺(1.637 mL, 11.75 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(1.85 g, 76%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci, m/z) = 520.9 [M+H]。
步驟3：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)-丙烷-1-磺醯胺(1.85 g, 3.55 mmol)於乙腈(17.8 mL)和2.0 M的Na2 CO3 (12.4 mL, 24.9 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 3。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法純化，用5%至95%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(1.01 g, 72%)。MS (apci, m/z) = 396.9 [M+H]。
步驟4：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(1.01 g, 2.55 mmol)的DMF (12.7 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.138 g, 3.44 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.542 mL, 3.06 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌2小時。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.912 g, 68%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.54, (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.34 (m, 2H) 1.09 (t, 2H), 0.89 (t, 3H) 0.01 (s, 9H)；MS (apci, m/z) = 526.9 [M+H]。中間產物 P49 N- (2,4-二氯-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2,4-二氯-3-碘苯胺的製備。在氮氣下，將2,4-二氯苯胺(2.0 g, 12.345 mmol)在80 mL之THF中的溶液冷卻至-78℃，以及溶液用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，5.432 mL, 13.579 mmol)緩慢處理，並在-78℃攪拌15分鐘。然後將1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(2.790 g, 12.962 mmol)在30 mL之THF的溶液添加到反應中，並將混合物在-78℃攪拌15分鐘。緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，5.432 mL, 13.579 mmol)，並將反應混合物從-78℃浴中移出，並允許溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，5.432 mL, 13.579 mmol)，且允許於-78℃攪拌20分鐘。然後緩慢添加碘(4.70 g, 18.517 mmol)在30 mL之THF中的溶液，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。溶液用~10 mL的4M HCl淬滅，並攪拌30分鐘。然後添加20 mL飽和硫代硫酸鈉，且溶液用固體NaHCO3 調整至約pH 8，並攪拌15分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化，用10%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出2,4-二氯-3-碘苯胺(1.35 g, 38%)。MS (apci, m/z) = 287.9 [M+H]。
步驟2：N- (2,4-二氯-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在0℃，向2,4-二氯-3-碘苯胺(1.35 g, 4.69 mmol)的二氯甲烷(23.4 mL)溶液中添加三乙胺(1.96 mL, 14.1 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(1.11 mL, 9.85 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。濃縮合併的有機層，並將殘質溶解在乙腈(23.4 mL)中，用2.0 M的Na2 CO3 (18.8 mL, 37.5 mmol)處理並在60℃攪拌16小時。溶液用10%檸檬酸調整至約pH 5。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2,4-二氯-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.8 g, 97%)。MS (apci, m/z) = 391.9 [M-H]。
步驟3：N -(2,4-二氯-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2,4-二氯-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.8 g, 4.57 mmol)的DMF (30.5 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.247 g, 6.17 mmol)然後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.917 mL, 5.48 mmol)，並允許溶液在環境溫度攪拌45分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。濃縮合併的有機層，且殘質藉由矽膠層析法純化，用10%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(2,4-二氯-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(2.3 g, 96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 中間產物 P50 N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3,5-二氯-4-碘吡啶-2-胺的製備。在N2 下，將3,5-二氯吡啶-2-胺(2.9 g, 17.791 mmol)在150 mL之THF中的溶液冷卻至-78℃，以及溶液用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.83 mL, 19.570 mmol)緩慢處理，並在-78℃攪拌15分鐘。然後，將1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(4.021 g, 18.681 mmol)在50 mL之THF中的溶液緩慢添加到反應中並將混合物在-78℃攪拌15分鐘。然後緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.83 mL, 19.570 mmol)，並將反應混合物從-78℃浴中移出，並允許溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.83 mL, 19.570 mmol)，且將混合物於-78℃攪拌20分鐘。緩慢添加碘(6.773 g, 26.687 mmol)在50 mL之THF中的溶液，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。溶液用約10 mL的4M HCl淬滅，並攪拌30分鐘。然後添加20 mL飽和硫代硫酸鈉，且溶液用固體NaHCO3 調整至約pH 8，並攪拌15分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗製物藉由矽膠層析法(10-50% EtOAc/hex)純化，而給出3,5-二氯-4-碘吡啶-2-胺(3.35 g, 65%)。MS (apci, m/z) = 288.9 [M+H]。
步驟2：N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之3,5-二氯-4-碘吡啶-2-胺(3.35 g, 11.6 mmol)的二氯甲烷(58.0 mL)溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(2.73 mL, 24.4 mmol)和三乙胺(4.85 mL, 34.8 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。濃縮合併的有機層，並將殘質溶解在乙腈(58.0 mL)中，並在60℃用2.0 M的Na2 CO3 (46.4 mL, 92.8 mmol)處理4小時。溶液用10%檸檬酸調整至pH~5。反應混合物用水淬滅，並用DCM萃取。濃縮合併的有機層，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(1.85 g, 40%)。MS (apci, m/z) = 394.9 [M+H]。
步驟3：N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(1.85 g, 4.68 mmol)的DMF (23.4 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.253 g, 6.32 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.997 mL, 5.62 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且殘質藉由矽膠層析法純化，用5%至50%的EtOAc/己烷洗脫，而給出N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(1.94 g, 79%)。MS (apci, m/z) = 525.0 [M+H]。中間產物 P51 N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)甲磺醯胺
步驟1：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基-N -((環丙基-甲基)磺醯基)甲磺醯胺的製備。在0℃，將三乙胺(1.586 mL, 11.38 mmol)添加到3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1 g, 3.670 mmol)和環丙基-甲磺醯氯(0.9008 mL, 7.708 mmol)的DCM (37 mL)溶液中。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘然後加熱到40℃，16小時。反應混合物用100 mL的水淬滅，且用DCM (2×40 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌並以Na2 SO4 乾燥。過濾溶液並濃縮，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基-N -((環丙基甲基)-磺醯基)甲磺醯胺(1.68 g, 90%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基甲烷-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基-N -((環丙基甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.68 g, 3.30 mmol)於乙腈(40 mL)和碳酸鈉單水合物(15 mL, 23.1 mmol,1.54 M)中的溶液加熱至80℃一小時。濃縮反應混合物以除去乙腈，並用10%檸檬酸水溶液將pH調節至約3。產物用DCM (3×50 mL)萃取，組合有機萃取液，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，而給出深褐色固體，其藉由矽膠層析法純化，用90%DCM/10%EtOAc洗脫，而得到N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基甲磺醯胺(400 mg, 31%)。MS (apci,m/z ) = 390.9 (M+H)。
步驟3：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基-N -((2-(三甲基-矽基)乙氧基)甲基)甲磺醯胺的製備。將N- (3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環-丙基甲磺醯胺(400 mg, 1.024 mmol)溶解在DMF (5.1 mL)中。使用冰浴將溶液冷卻至0℃，並添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，43.01 mg, 1.075 mmol)。允許反應混合物在0℃攪拌15分鐘，並滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(218.0 mL, 1.229 mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌2小時，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。有機相以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗混合物用矽膠層析法純化，用0至100%的EtOAc/hex洗脫，而得到N- (3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-1-環丙基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-甲磺醯胺(317.3 mg, 59%)，為黃色油。MS (apci,m/z ) = 521.0 (M+H)。中間產物 P52 N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)乙烷-磺醯胺
步驟1：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(乙基磺醯基)乙烷-磺醯胺的製備。在0℃，將三乙胺(1.586 mL, 11.38 mmol)添加到3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1 g, 3.670 mmol)和乙磺醯氯(0.7303 mL, 7.708 mmol)的DCM (37 mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌10分鐘然後允許溫熱至環境溫度過夜。反應混合物用水(100 mL)淬滅，且水層用DCM (2×40 mL)萃取。合併有機層，並用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(乙基磺醯基)乙磺醯胺(1.5 g, 89%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺醯胺的製備。向N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(乙基磺醯基)乙磺醯胺(1.5 g, 3.29 mmol)於乙腈(30 mL)溶液中添加15 mL碳酸鈉單水合物水溶液(2.9 g, 23.0 mmol)，並將反應混合物加熱至80℃，1小時。反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮以除去乙腈，然後用10%檸檬酸水溶液(50 mL)且之後用EtOAc (50 mL)處理。層分離，且水層用額外的EtOAc萃取，以及組合有機萃取液，並用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾和濃縮，而給出淺褐色固體，其用矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而得到N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺醯胺(623 mg, 41%)。MS (apci,m/z ) = 364.8 (M+H)。
步驟3：N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)乙磺醯胺的製備。在氬氣氣氛下，將N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺醯胺(623 mg, 1.71 mmol)溶解在DMF (11 mL)中並在冰浴中冷卻5分鐘。向溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，75.19 mg, 1.88 mmol)，並攪拌反應混合物直到停止出氣為止，然後用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(363.7 µL, 2.05 mmol)處理。允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌74小時，然後加熱至40℃，6小時。反應混合物用水(50 mL)淬滅，然後用EtOAc (50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗反應混合物用矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而得到N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)乙磺醯胺(751.8 mg, 89%)，為黃色油。MS (apci,m/z ) = 495.0 (M+H)。中間產物 P53 N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)乙磺醯胺
步驟1：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(乙基磺醯基)乙磺醯胺的製備。向3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(400 mg, 1.563 mmol)和乙磺醯氯(0.370 mL, 3.906 mmol)的二氯甲烷(7.81 mL)溶液中添加三乙胺(0.653 mL, 4.688 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，然後用水之後用鹽水洗滌。組合有機萃取液，並以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(乙基磺醯基)乙磺醯胺(0.500 g, 73%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci,m/z ) = 440.9 (M+H)。
步驟2：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -(乙基磺醯基)乙磺醯胺(0.50 g, 1.14 mmol)於乙腈(5.68 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(4.5 mL, 9.09 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度並用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)乙磺醯胺(0.364 g, 92%)。MS (apci,m/z ) = 349.0 (M+H)。
步驟3：N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)乙磺醯胺的製備。向0℃之N- (3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)乙烷-磺醯胺(0.364 g, 1.05 mmol)的DMF (4.2 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(56.5 mg, 1.41 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.223 mL, 1.25 mmol)處理，並允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)乙烷-磺醯胺(0.343 g, 69%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.69-3.65 (dd, 2H), 3.37 (q, 2H), 1.46 (t, 3H), 0.86-0.90 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P54 1-環丙基-N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-甲磺醯胺
步驟1：1-環丙基-N-((環丙基甲基)磺醯基)-N-3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺醯胺的製備。向3,5-二氟-4-碘吡啶-2-胺(500 mg, 1.95 mmol)和環丙基甲磺醯氯(0.656 mL, 5.86 mmol)的二氯甲烷(9.8 mL)溶液中添加三乙胺(1.089 mL, 7.81 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，及用水之後用鹽水洗滌。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出1-環丙基-N -((環丙基甲基)磺醯基)-N -3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺醯胺(0.915 g, 95%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：1-環丙基-N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺醯胺的製備。將1-環丙基-N -((環丙基甲基)磺醯基)-N -3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺醯胺(0.915 g, 1.86 mmol)於乙腈(9.3 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(7.4 mL, 14.9 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度並用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出1-環丙基-N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺醯胺(0.680 g, 98%)。MS (apci,m/z ) = 372.9 (M-H)。
步驟3：1-環丙基-N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((-2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)甲磺醯胺的製備。向0℃之1-環丙基-N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)甲磺醯胺(0.680 g, 1.82 mmol)的DMF (7.2 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(98.1 mg, 2.45 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.387 mL, 2.18 mmol)處理，並允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而給出1-環丙基-N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-甲磺醯胺(0.682 g, 74%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73-3.68 (dd, 2H), 3.24-3.23 (d, 2H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.91-0.86 (dd, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P55 N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向3-氯-碘吡啶-2-胺(243 mg, 0.953 mmol)和1-丙烷磺醯氯(0.246 mL, 2.19 mmol)的二氯甲烷(4.77 mL)溶液中添加三乙胺(0.399 mL, 2.86 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，及用水之後用鹽水洗滌，然後有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(0.189 g, 43%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci,m/z ) = 466.9 (M+H)。
步驟2：N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(0.189 g, 0.405 mmol)於乙腈(2.03 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(1.6 mL, 3.24 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度並用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(0.121 g, 83%)。MS (apci,m/z ) = 360.9 (M+H)。
步驟3：N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N- (3-氯-4-碘吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(0.121 g, 0.336 mmol)的DMF (1.3 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(16.1 mg, 0.403 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.080 mL, 0.453 mmol)處理。允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機萃取液用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.13 g, 79%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.67-3.63 (dd, 2H), 3.45-3.41 (dd, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.91-0.86 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P56 N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。向3-氯-碘吡啶-2-胺(256 mg, 1.01 mmol)和3-氟丙烷-1-磺醯氯(0.275 mL, 2.31 mmol)的二氯甲烷(5.03 mL)溶液中添加三乙胺(0.421 mL, 3.02 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，及用水之後用鹽水洗滌。有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(0.433 g, 86%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci,m/z ) = 502.9 (M+H)。
步驟2：N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(0.433 g, 0.861 mmol)於乙腈(4.31 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(3.45 mL, 6.89 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度並用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.292 g, 90%)。MS (apci,m/z ) = 379.0 (M+H)。
步驟3：N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N- (3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.292 g, 0.771 mmol)的DMF (3.09 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(41.6 mg, 1.04 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.164 mL, 0.926 mmol)添加處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3-氯-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.200 g, 51%)，為油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.66-3.61 (dd, 4H), 2.41-2.27 (m, 2H), 0.90-0.86 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P57 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2-氯-4-氟-3-碘苯胺的製備。在N2 回流下，將2-氯-4-氟苯胺(2.44 g, 16.76 mmol)溶解在THF (100 mL)中並冷卻至-78℃。反應混合物用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.38 mL, 18.44 mmol)緩慢處理，然後允許在完全添加後於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(3.79 g, 17.60 mmol)的50 mL THF溶液滴加處理，然後在完全添加後允許於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.38 mL, 18.44 mmol)緩慢處理，然後在完全添加後移除冰浴，並允許反應混合物溫熱30分鐘。將反應混合物冷卻回到-78℃，並用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中，7.38 mL, 18.44 mmol)緩慢處理，且在用碘(6.38 g, 25.14 mmol)的50 mL THF溶液滴加處理之前，允許其於-78℃攪拌30分鐘。在完全添加後移除冰浴，並允許反應混合物攪拌1小時。反應混合物用水處理，然後使用4.0M的HCl酸化至約pH 1，並允許在環境溫度攪拌30分鐘。使用固體NaHCO3 將反應混合物中和至約pH 8，然後用3.0 M硫代硫酸鈉水溶液處理。反應混合物用EtOAc (2×250 mL)萃取。合併有機層，並用水(1×100 mL)和鹽水(1×100 mL)洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由下列純化：矽膠層析法(己烷/EtOAc)，之後反相C18層析法，用具有0.1%TFA之水/乙腈洗脫。組合所欲洗脫餾分，並分配在4:1 DCM/IPA和飽和NaHCO3 (1×100 mL)之間。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供2-氯-4-氟-3-碘苯胺(2.70 g, 59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.99-6.95 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.44 (s, 2H)。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(1.7 g, 6.262 mmol)和3-氟丙烷-1-磺醯氯(1.815 mL, 15.66 mmol)的二氯甲烷(31.31 mL)溶液中添加三乙胺(2.182 mL, 15.66 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用DCM (2x)萃取，然後合併的有機萃取液用鹽水洗滌。有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(3.0 g, 92%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(3.0 g, 5.8 mmol)於乙腈(29 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(20 mL, 40 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用DCM (2x)萃取，及合併的有機層用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，己烷/EtOAc，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(2.1 g, 92%)。MS (apci,m/z ) = 393.9 (M-H)。
步驟4：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(2.1 g, 5.31 mmol)的DMF (26.5 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，0.287 g, 7.17 mmol)之後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.13 mL, 6.37 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，己烷/EtOAc，而給出N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(2.7 g, 97%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 0.88, (t, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P58 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-甲磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘吡啶)-1-環丙基-N -((環丙基-甲基)磺醯基)甲磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150 mg, 0.553 mmol)和環丙烷甲磺醯氯(0.186 mL, 1.66 mmol)的二氯甲烷(2.76 mL)溶液中添加三乙胺(0.308 mL, 2.21 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用水處理，並用EtOAc (2x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，及以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基-N -((環丙基甲基)磺醯基)甲磺醯胺(0.281 g, 99%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基甲磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基-N -((環丙基甲基)磺醯基)-甲磺醯胺(0.281 g, 0.553 mmol)於乙腈(2.77 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(2.21 mL, 4.43 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基甲磺醯胺(0.192 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.76-7.69 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 1.14-1.06 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H)。
步驟3：N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)甲磺醯胺的製備。向0℃之N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基甲磺醯胺(0.192 g, 0.493 mmol)的DMF (1.9 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(26.6 mg, 0.665 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.105 mL, 0.591 mmol)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而給出N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-1-環丙基-N -((2-(三甲基-矽基)乙氧基)甲基)甲磺醯胺(0.16 g, 63%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P59 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(異丁基磺醯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(152 mg, 0.560 mmol)和2-甲基丙烷-1-磺醯氯(0.183 mL, 1.4 mmol)的二氯甲烷(2.8 mL)溶液中添加三乙胺(0.234 mL, 1.68 mmol)，並將反應混合物加熱到50℃，15小時。反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮，然後用水處理並用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(異丁基磺醯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(0.274 g, 96%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(異丁基磺醯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(0.274 g, 0.536 mmol)於乙腈(2.68 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(2.14 mL, 4.28 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機萃取液用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(0.138 g, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.67 (bs, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.09 (d, 6H)。
步驟3：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-2-甲基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺(0.138 g, 0.352 mmol)的DMF (1.4 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(19.0 mg, 0.476 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.075 mL, 0.423 mmol)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而給出N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基-2-甲基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.113 g, 61%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.07-7.04 (dd, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.10 (d, 6H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P60 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)乙磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(乙基磺醯基)乙基磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150 mg, 0.553 mmol)和乙磺醯氯(0.157 mL, 1.66 mmol)的二氯甲烷(2.8 mL)溶液中添加三乙胺(0.308 mL, 2.21 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌15小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機萃取液用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(乙基磺醯基)乙基磺醯胺(0.250 g, 99%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)乙磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(乙基磺醯基)乙磺醯胺(0.250 g, 0.45 mmol)於乙腈(2.3 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(1.8 mL, 3.6 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)乙磺醯胺(0.158 g, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 3.10 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)。
步驟3：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)乙磺醯胺的製備。向0℃之N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-乙磺醯胺(0.158 g, 0.435 mmol)的DMF (1.7 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(23.5 mg, 0.587 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.093 mL, 0.521 mmol)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)乙磺醯胺(0.166 g, 77%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.07-7.04 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P61 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(吡咯啶-1-基磺醯基)吡咯啶-1-磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150 mg, 0.553 mmol)的吡啶(2.8 mL)溶液中添加吡咯啶-1-磺醯氯(0.070 mL, 0.608 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌15小時。反應混合物用水處理，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(吡咯啶-1-基磺醯基)吡咯啶-1-磺醯胺(0.290 g, 98%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)吡咯啶-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(吡咯啶-1-基磺醯基)吡咯啶-1-磺醯胺(0.290 g, 0.539 mmol)於乙腈(2.7 mL)和2.0 M碳酸鈉水溶液(2.2 mL, 4.3 mmol)中的溶液加熱至60℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(0.093 g, 42%)。
步驟3：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-吡咯啶-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(0.093 g, 0.229 mmol)的DMF (0.92 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(12.4 mg, 0.309 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.049 mL, 0.275 mmol)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc)洗脫，而給出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(0.087 g, 71%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68-7.64 (dd, 1H), 7.05-7.02 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.21 (d, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P62 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(苯基磺醯基)苯磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(152 mg, 0.560 mmol)的四氫呋喃(1.4 mL)和吡啶(1.4 mL)溶液中添加苯基磺醯氯(0.079 mL, 0.62 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌15小時。濃縮反應混合物，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(苯基磺醯基)苯磺醯胺(0.240 g, 104%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-苯磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(苯基磺醯基)苯磺醯胺(0.240 g, 0.45 mmol)的4:1 THF/MeOH (2.3 mL)溶液用2.0 M碳酸鈉水溶液(1.3 mL, 2.25 mmol)處理，且混合物加熱至60℃，1小時。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-苯磺醯胺(0.220 g, 95%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)苯磺醯胺的製備。向0℃之N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-苯磺醯胺(0.220 g, 0.534 mmol)的DMF (2.1 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(28.9 mg, 0.722 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.114 mL, 0.641 mmol)處理。允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(0.180 g, 62%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.23-7.19 (dd, 1H), 6.99-6.94 (dd, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P63 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2,5-二氟苯基)磺醯基)-2,5-二氟苯磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150 mg, 0.553 mmol)的四氫呋喃(1.4 mL)和吡啶(1.4 mL)溶液中添加2,5-二氟苯磺醯氯(0.082 mL, 0.608 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌15小時。濃縮反應混合物，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2,5-二氟苯基)磺醯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(0.253 g, 73%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2,5-二氟苯基)磺醯基)-2,5-二氟-苯磺醯胺(0.253 g, 0.41 mmol)的4:1 THF/MeOH (2.03 mL)溶液用2.0 M碳酸鈉水溶液(1.03 mL, 2.05 mmol)處理，且反應混合物加熱至60℃，1小時。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(0.173 g, 70%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)苯磺醯胺的製備。向0℃之N- (2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(0.173 g, 0.387 mmol)的DMF (1.5 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(20.9 mg, 0.522 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.082 mL, 0.464 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而給出N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(0.118 g, 53%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P64 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N- (呋喃-2-基磺醯基)呋喃-2-磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(150 mg, 0.553 mmol)的二氯甲烷(2.8 mL)和三乙胺(0.231 mL, 1.66 mmol)溶液中添加呋喃-2-磺醯氯(0.193 mg, 1.16 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌16小時。濃縮反應混合物，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(呋喃-2-基磺醯基)呋喃-2-磺醯胺(0.061 g, 21%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)呋喃-2-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -(呋喃-2-基磺醯基)呋喃-2-磺醯胺(0.061 g, 0.115 mmol)的4:1 THF/MeOH (0.692 mL)溶液用2.0 M碳酸鈉水溶液(0.290 mL, 0.577 mmol)處理，且將混合物在環境溫度攪拌18小時。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3。反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，且合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)呋喃-2-磺醯胺(0.035 g, 76%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)呋喃-2-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)呋喃2-磺醯胺(0.035 g, 0.0879 mmol)的DMF (0.35 mL)溶液中添加60%氫化鈉，呈礦物油懸浮液(4.75 mg, 0.119 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.019 mL, 0.105 mmol)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理並用EtOAc萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺醯胺(0.032 g, 68%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60-7.59 (dd, 1H), 7.30-7.26 (dd, 1H), 7.03-6.99 (dd, 1H), 6.91-6.90 (dd, 1H), 6.51-6.50 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P65 N- (2-氰基-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (2-氰基-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向丙烷-1-磺醯胺(46 mg, 0.37 mmol)的DMF (810 µL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，15 mg, 0.37 mmol)，並將混合物加熱至40℃，15分鐘。反應混合物用2-氟-6-碘苄腈(40 mg, 0.16 mmol)處理，並加熱至90℃，2小時，然後允許在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用10%檸檬酸水溶液酸化至約pH 3，並用EtOAc (2x)萃取，且合併的有機層用水和鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而得到N -(2-氰基-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(51 mg, 90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.89 (br-s, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.07 (t, 3H)。
步驟2：N -(2-氰基-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氰基-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(50 mg, 0.143 mmol)的DMF (952 µL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，7.71 mg, 0.193 mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(28.7 µL, 0.171 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌1小時。反應混合物用水處理，並用EtOAc (2x)萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc)洗脫，而給出N- (2-氰基-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(50 mg, 73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.92 (t, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P66 N- (3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向丙烷-1-磺醯胺(232 mg, 1.88 mmol)的DMSO (2 mL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，82.4 mg, 2.06 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用2-胺基-3,6-二氟苄腈(138 mg, 0.895 mmol)的2 mL DMSO溶液處理，然後將反應混合物加熱至100℃，16小時，然後在120℃加熱24小時。反應混合物冷卻至環境溫度並用0.5M NaOH水溶液處理，然後用EtOAc (2x)萃取。水層酸化至約pH 4，並用EtOAc (2x)萃取，然後合併的有機層用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(26 mg, 11%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.15 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.54 (br-s, 1H), 4.58 (br-s, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
步驟2：N- (3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(25 mg, 0.0972 mmol)的DMF (648 µL)溶液中添加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，4.28 mg, 0.107 mmol)，然後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(17.1 µL, 0.102 mmol)，且反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應混合物用水處理，並用EtOAc (2x)萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N- (3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(16 mg, 43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.60 (br-s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.93 (t, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P67 (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯
步驟1：3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的製備。將3-胺基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(5.06 g, 24.9 mmol)溶解於DCM (250 mL)中，並冷卻至0℃。將反應混合物依序用三乙胺(10.4 mL, 74.6 mmol)，4-(二甲基胺基)吡啶(0.304 g, 2.49 mmol)，然後二碳酸二(第三丁)酯(13.6 g, 62.1 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌16小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/丙酮洗脫，而提供3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(7.55 g, 100%)，其作為單/雙-Boc產物的混合物立即用於下一步。
步驟2：3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲酸的製備。將3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(7.55 g, 24.9 mmol)溶解在1:1 THF/MeOH (120 mL)中，然後用2.0 MNaOH水溶液(37.3 mL, 74.6 mmol)處理，然後允許在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用額外的水稀釋，並用Et2 O (2×250 mL)萃取。組合Et2 O有機液，並用1.0 M NaOH (1×50 mL)洗滌，然後將組合的水層用4.0M HCl酸化至約pH 4，然後用4:1 DCM/IPA (2×250 mL)萃取。組合DCM/IPA有機層並以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲酸(5.53 g, 77%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。
步驟3：(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯的製備。將3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-6-氟苯甲酸(5.53 g, 19.1 mmol)溶解在DMF (100 mL)中，並依序用三乙胺(7.98 mL, 57.27 mmol)，然後用二苯基磷醯基疊氮化物(6.17 mL, 28.63 mmol)處理，並在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水(20 mL)處理並加熱至80℃，16小時。反應混合物冷卻至環境溫度並用額外的水(50 mL)稀釋，然後用EtOAc (2×250 mL)萃取。組合有機萃取液，並用水(3×100 mL)和鹽水(1×50 mL)洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/丙酮洗脫，然後用己烷/MTBE再次洗脫，而提供(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯(1.05 g, 21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。中間產物 P68 N- (3-胺基-4-氯-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
向0℃之N -(3-胺基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(3.0 g, 11.2 mmol)的DMF (45.0 mL)溶液中添加60%氫化鈉之礦物油懸浮液(607 mg, 15.2 mmol)。15分鐘後，反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(2.4 mL, 13.5 mmol)滴加處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水處理，並用EtOAc (2x)萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，而給出N -(3-胺基-4-氯-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(3.85 g, 86%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.08 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.08 (dd, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.91 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P69 6-((3-胺基-2-氯-6-氟苯基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步驟1：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯的製備。將(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯(56.7 mg, 0.217 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50 mg, 0.198 mmol)、碳酸銫(193 mg, 0.593 mmol)、Xantphos (17.1 mg, 0.0296 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (9.05 mg, 0.0099)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.988 mL)，並在將小瓶密封並加熱至100℃，16小時之前，溶液用氬氣鼓泡5分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而提供(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-胺甲酸第三丁酯(81 mg, 95%)，為灰白色固體。MS (apci,m/z ) = 333.1 (M-Boc)。
步驟2：6-((3-胺基-2-氯-6-氟苯基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H)-酮的製備。將(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-胺甲酸第三丁酯(81 mg, 0.187 mmol)溶解在DCM (4.7 mL)中，並用三氟乙酸(1.5 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法純化，用DCM/MeOH和1% NH4 OH洗脫，而獲得6-((3-胺基-2-氯-6-氟苯基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(37 mg, 56%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 333.1 (M+H)。中間產物 P70 N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-N -乙基-N -甲基-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -乙基-N -甲基-1-磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(145 mg, 0.534 mmol)的吡啶(2671 µL)溶液中添加乙基(甲基)胺磺醯氯(177 mg, 1.12 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用10%檸檬酸水溶液處理，並用EtOAc (2x)萃取，且合併的有機層用水和鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，然後將單離的產物溶解在乙腈(2671 µL)和2.0 M的Na2 CO3 水溶液(2671 µL, 5.34 mmol)中，並加熱至65℃，2小時。反應混合物藉由反相C18層析法純化，用具有0.1%TFA之H2 O/乙腈洗脫，並將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 ，之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -乙基-N -甲基-1-磺醯胺(21 mg, 10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.71 (br-s, 1H), 3.22 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.01 (t, 3H)。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-N -乙基-N -甲基-1-磺醯胺的製備。向0℃之N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -乙基-N -甲基-1-磺醯胺(21 mg, 0.0535 mmol)的DMF (357 µL)溶液中添加60%氫化鈉(於礦物油中) (2.57 mg, 0.0642 mmol)，然後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(9.39 µL, 0.0562 mmol)，並允許溶液在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水處理，並用EtOAc (2x)萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc)洗脫，而給出N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-N -乙基-N -甲基-1-磺醯胺(27.5 mg, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.14 (1, 2H), 2.80 (s, 3H), 0.92 (m, 5H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P71 (R)-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-吡咯啶-1-磺醯胺
步驟1：(R )-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺的製備。向2-氯-4-氟-3-碘苯胺(197 mg, 0.726 mmol)的吡啶(3629 µL)溶液中添加(R )-3-氟吡咯啶-1-磺醯氯(286 mg, 1.52 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌48小時。反應混合物用10%檸檬酸水溶液處理，並用EtOAc (2x)萃取，且合併的有機層用水和鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由反相C18層析法純化，用具有0.1%TFA之H2 O/乙腈洗脫，並將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 ，之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出(R )-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(200 mg, 43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.78 (br-s, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)。
步驟2：(R )-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺的製備。向0℃之(R )-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(132 mg, 0.312 mmol)的DMF (2082 µL)溶液中添加60%氫化鈉(於礦物油中) (15.0 mg, 0.375 mmol)，然後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(54.8 µL, 0.328 mmol)，並允許溶液在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水處理，並用EtOAc (2x)萃取，然後合併的有機層用水之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法純化，用己烷/EtOAc洗脫，然後藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)再次純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 ，之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出(R )-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(25.2 mg, 15%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.49 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.91 (t, 2H), 0.01 (s, 9H)。中間產物 P72 6-溴-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮
將吡啶-3-基硼酸(51.4 mg, 0.418 mmol)、乙酸銅(II)(38.0 mg, 0.209 mmol)和15 mg壓碎的4埃分子篩懸浮在無水DCM (3 mL)中。在氧氣氣球下，將漿液在環境溫度攪拌5分鐘。在氧氣氣球下，添加6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50 mg, 0.209 mmol)和吡啶(33.8 µL, 0.418 mmol)，並將反應於40℃攪拌42小時。反應用DCM (15 mL)稀釋，及藉由過濾除去固體，並用DCM (10 mL)洗滌。有機濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25 mL)洗滌。組合水洗液，並用DCM:IPA (4:1)(2×10 mL)萃取。組合有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，而獲得綠色油，將其藉由矽膠層析法純化，用DCM和MeOH (0%-10% MeOH，具有1%NH4 OH)洗脫，而得到6-溴-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(38.7 mg, 59%)，為白色固體。MS (apci, m/z) = 316.0, 318.0 (M+H)。中間產物 P73 6-溴-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
向6-溴-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50 mg, 0.2091 mmol)的DMF (2.1mL)溶液中添加K2 CO3 (115.6 mg, 0.8366 mmol)，並在氬氣下將反應混合物在環境溫度攪拌5分鐘。添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(33.14 µL, 0.2301 mmol)，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用水(15 mL)淬滅，並用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併有機相，用硫酸鈉乾燥並濃縮，而得到白色固體，將其藉由矽膠層析法純化，用己烷和EtOAc (0-30% EtOAc) 脫，而得到6-溴-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(60 mg, 89%)，為蠟狀白色固體。MS (apci, m/z) = 321.0, 323.0 (M+H)。中間產物 P74 5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步驟1：5-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將6-胺基-2-溴-3-氯苯甲酸(1.21 g, 4.831 mmol)、甲醯胺(0.288 mL, 7.246 mmol)和POCl3 (2.25 mL, 24.15 mmol)的溶液加熱至95℃，2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，然後濃縮以除去過量的POCl3 ，且殘質用水小心地淬滅。將所得黃色懸浮液在環境溫度攪拌30分鐘，並藉由過濾收集固體，用水洗滌並真空乾燥，而得到5-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮(1.20 g, 96%)，其沒有純化即直接使用於下一步驟。MS (apci,m/z ) = 259.0, 261.0 (M+H)。
步驟2：5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。向5-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮(1.2 g, 4.62 mmol)的DMF (20 mL)溶液中添加碳酸鉀(1.41 g, 10.2 mmol)之後添加碘甲烷(0.576 mL, 9.25 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用100 mL的水稀釋，並用EtOAc (x4)萃取。組合有機相，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。粗產物經由管柱層析法純化，用10 - 50%丙酮的DCM溶液洗脫，而給出5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.78 g, 62%)。MS (apci,m/z ) = 274.9, 276.9 (M+H)。中間產物 P75 6-氯-3-甲基-5-((三甲基矽基)乙炔基)喹唑啉-4(3H)-酮
將5-溴-6-氯-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(276.5 mg, 1.011 mmol)溶解在二噁烷(10 mL)中，並用三甲基矽基乙炔(171.44 µL, 1.213 mmol)，雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(141.91 mg, 0.202 mmol)，碘化銅(I)(38.506 mg, 0.202 mmol)，和三乙胺(563.62 µL, 4.044 mmol)處理，然後用氬氣鼓泡5分鐘、密封並加熱至70℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮並藉由矽膠層析法(己烷/丙酮)，然後藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA的水-乙腈)純化。然後將所欲洗脫餾分濃縮至乾，並將所得殘質溶解在4:1 DCM:IPA中，並用飽和NaHCO3 (1x)洗滌。合併有機餾分並以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供6-氯-3-甲基-5-((三甲基矽基)乙炔基)喹唑啉-4(3H)-酮(115.4 mg, 39%)。MS (apci,m/z ) = 291.1, 293.1 (M-H)。中間產物 P76 6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步驟1：3,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的製備。向小瓶添加6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2.70 g, 10.7 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(3.25 g, 12.8 mmol)、KOAc (3.14 g, 32.0 mmol)和DMSO (26.7 mL)。漿液用鼓泡Ar吹掃5分鐘，然後一次添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.263 g, 0.320 mmol)，並密封小瓶。將混合物加熱至90℃，15小時。將混合物冷卻至環境溫度，用水(150 mL)稀釋，並攪拌15分鐘。所得固體藉由真空過濾單離，並用額外的水洗滌。將所得固體溶解在EtOAc (150 mL)中，且溶液以Na2 SO4 乾燥。然後混合物直接過濾通過矽膠塞，且所欲產物用EtOAc洗脫。濃縮濾液，而得到3,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，為棕褐色固體(2.48 g, 77%)。MS (apci,m/z ) = 301.1 (M+H)。
步驟2：6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。在水/冰浴中，將3,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.48 g, 8.26 mmol)的THF (41.3 mL)溶液冷卻至0℃，然後滴加NaOH (2.0 M水溶液，20.7 mL, 41.3 mmol)。緩慢添加過氧化氫(35% wt，水溶液，5.68 mL, 66.1 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌2.5小時，然後藉由添加硫代硫酸鈉(3.0 M水溶液，24.8 mL, 74.4 mmol)淬滅，並允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌1小時。反應混合物用0.1 N NaOH水溶液稀釋，並用MTBE (2x)洗滌。水層用固體檸檬酸調整至約pH 4。在環境溫度下，所得固體藉由真空過濾單離，用額外的水洗滌，然後真空乾燥過夜，而得到6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.49 g, 94%)，為灰白色固體。MS (apci,m/z ) = 191.1 (M+H)。中間產物 P77 N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丁烷-2-磺醯胺
步驟1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丁烷-2-磺醯胺的製備。向0℃的2-氯-4-氟-3-碘苯胺(250 mg, 0.921 mmol)的二氯甲烷(4.6 mL)溶液中添加三乙胺(385 µL, 2.76 mmol)和丁烷-2-磺醯氯(303 mg, 1.93 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌過夜。反應混合物用DCM稀釋，及用水(1x)和鹽水(1x)洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(10-75% EtOAc/己烷)純化，而得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丁烷-2-磺醯胺(250 mg, 52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
步驟2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丁烷-2-磺醯胺的製備。向0℃之N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丁烷-2-磺醯胺(188 mg, 0.480 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(32 mL)溶液中添加60%氫化鈉(於礦物油中)(23.0 mg, 0.576 mmol)，之後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(84.3 µL, 0.504 mmol)。移除冰浴，並允許溶液在環境溫度攪拌30分鐘。然後溶液用EtOAc稀釋並用水淬滅。有機層用水(1x)和鹽水(1x)洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由反相層析法(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化。將單離的產物溶解在DCM中，並且用飽和NaHCO3 洗滌。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丁烷-2-磺醯胺(185 mg, 52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.40 (dd, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。中間產物 P78 2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺
步驟1：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛的製備。在氮氣回流下，將N,N,N'-三甲基乙二胺(1.77 mL, 13.6 mmol)溶解在THF (50 mL)中，並冷卻至-42℃，然後用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，5.45 mL, 13.6 mmol)處理，並允許在完全添加後於-42℃攪拌30分鐘。然後將反應混合物冷卻至-78℃，並用4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.0 g, 13.0 mmol)的50mL THF溶液處理，然後溫熱至-42℃並攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻到-78℃，並用正丁基鋰(2.5 M於己烷中，5.45 mL, 13.6 mmol)處理，然後溫熱至-42℃並允許攪拌1 hr。在環境溫度下，將反應混合物經由套管快速轉移至六氯乙烷(6.14 g, 26.0 mmol)的50 mLTHF溶液中，並允許在環境溫度攪拌2小時。反應混合物用4.0 M HCl處理，並用Et2 O (2×250 mL)萃取。組合有機相，並用1.0 M NaOH (1×100 mL)、1.0 M HCl (1×100 mL)和鹽水(1×50 mL)洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由反相C18層析法(具有0.1% TFA的水/乙腈)純化，且合併含有所欲產物的洗脫餾分，並分配在4:1 DCM:IPA和飽和NaHCO3 (1×100 mL)之間，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.12 g, 46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.52-7.48 (t, 1H), 3.94 (s, 3H)。
步驟2：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸的製備。將2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.07 g, 5.67 mmol)溶解在乙腈(57 mL)中，並用1.0 M磷酸氫二鈉水溶液(8.51 mL, 8.51 mmol)處理，然後冷卻至0℃。反應混合物用35% wt過氧化氫水溶液(0.732 mL, 8.51 mmol)處理，之後滴加1.0 M亞氯酸鈉水溶液(8.51 mL, 8.51 mmol) ，然後允許溫熱至環境溫度並攪拌16小時。反應混合物用3.0 M硫代硫酸鈉溶液處理並用1.0 M NaOH稀釋，然後用Et2 O (2×250 mL)洗滌。水層使用4.0 M的HCl酸化至約pH 2，並用4:1 DCM:IPA (2×250 mL)萃取。組合有機萃取液並以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.16 g, 99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br-s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.40-7.36 (t, 1H), 3.89 (s, 3H)。
步驟3：2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺的製備。將2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酸(1.16 g, 5.670 mmol)溶解在DMF (57 mL)中，並用三乙胺(2.37 mL, 17.01 mmol)，之後用二苯基磷醯基疊氮化物(1.83 mL, 8.51 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用10 mL水處理並加熱至80℃，16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用EtOAc (2×250 mL)萃取。組合有機相，並用水(3×100 mL)和鹽水(1×50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化，而提供2-氯-4-氟-3-甲氧基苯胺(640.9 mg, 64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98-6.94 (t, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.24 (br-s, 2H), 3.82 (s, 3H)。中間產物 P79 3‐胺基‐2‐氯‐6‐氟酚
向0℃之2‐氯‐4‐氟‐3‐甲氧基苯胺(400 mg, 2.2 mmol)的DCM (10 mL)溶液中添BBr­3 (4.5 mL, 1.0 M於DCM中, 4.5 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用甲醇(3 mL)淬滅，然後倒入冷水(75 mL)中，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而得到3-胺基-2-氯-6-氟酚(220 mg, 60%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.87 (br-s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.22-60.18 (m, 1H), 5.03 (br-s, 2H)。MS (m/z ) = 159.8 (M-H)。中間產物 P80 3-胺基-2,6-二氟酚
步驟1：2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備。將2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(4.89 g, 30.7 mmol)、異苯並呋喃-1,3-二酮(4.55 g, 30.7 mmol)和三乙胺(4.28 mL, 30.7 mmol)在甲苯(76.8 mL)中的混合物用Dean-Stark分水器加熱至回流16小時。反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。然後殘質用EtOAc稀釋並用水淬滅。有機相用水(1x)和鹽水(1x)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，且殘質藉由矽膠層析法(100% DCM)純化，而給出2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(8.0 g, 90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.0 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)。
步驟2：2-(2,4-二氟-3-羥基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備。向0℃之2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(7.6 g, 26 mmol)的二氯甲烷(131 mL)溶液中添加1.0 M三溴硼烷(34 mL, 34 mmol)，並允許反應溫熱至環境溫度並攪拌4小時。將溶液倒在冰上並攪拌2小時。所得固體藉由過濾收集，並真空乾燥，而給出2-(2,4-二氟-3-羥基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.2 g, 86%)。MS (apci,m/z ) = 274.1 [M-H]。
步驟3：3-胺基-2,6-二氟酚的製備。將2-(2,4-二氟-3-羥基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(200 mg, 0.727 mmol)和1.0 M肼(1453 µL, 1.45 mmol)的甲醇(1453 µL)溶液在環境溫度攪拌過夜。濃縮溶液，且殘質藉由矽膠層析法(1-20% MeOH/DCM, 1% NH4 OH)純化，而給出3-胺基-2,6-二氟酚(91 mg, 86%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.62 (m, 1H), 6.24 (m, 1H); MS (apci,m/z ) = 146.1 [M+H]。中間產物 P81 3‐氟‐2‐甲基‐6‐硝基苯甲酸第三丁酯
在氮氣氣氛下，向3‐氟‐2‐甲基‐6‐硝基苯甲酸(800 mg, 4.02 mmol)在第三丁醇和DCM (1:1, 5 mL)的混合物中的攪拌溶液添加Boc2 O (1.38 mL, 6.03 mmol)，之後添加DMAP (147 mg, 1.2 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。濃縮反應混合物，且粗殘質用水(150 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。合併的有機層用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，使用15-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，而提供3‐氟‐2‐甲基‐6‐硝基苯甲酸第三丁酯(600 mg, 60%)，為無色液體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10-8.07 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。中間產物 P82 N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在氮氣下，向0℃之2-氯-4-氟-3-碘苯胺(2.0 g, 7.4 mmol)的DCM (50 mL)溶液中添加三乙胺(2.6 mL, 18.5 mmol)和丙烷1-磺醯氯(2.1 mL, 18.5 mmol)，並將反應在環境溫度攪拌16小時。將反應混合物倒入水中，並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，而提供N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(2.5 g, 70%)，為褐色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.09 (t,J = 7.4 Hz, 6H)。
步驟2：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(8.0 g, 16.59 mmol)於乙腈(100 mL)溶液中添加碳酸氫鈉(17.5 g, 170 mmol)和25 mL水，並將反應混合物在70℃加熱16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用飽和檸檬酸溶液酸化至約pH 1，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，而提供N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(5.0 g, 80%)，為褐色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.74-7.66 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.03 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 377.9 (M+H)。
步驟3：N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃之N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)丙烷-1-磺醯胺(2.0 g, 7.38 mmol)的DMF (10 mL)溶液中分批添加60%氫化鈉(於礦物油中) (396 mg, 9.88 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。向其添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.5 mL, 8.85 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物倒入冷水中，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，而提供N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(3.2 g, 85%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67-7.58 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 5.09 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.60 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 3.31-3.15 (m, 2H), 1.75 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t,J = 8.2 Hz, 2H), -0.02 (s, 9H)。中間產物 P83 N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
在氬氣氣氛下，向3-溴-2-氟苯胺(1.0 g, 5.26 mmol)的吡啶(10 mL)溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(5.92 mL, 52.62 mmol)，並將反應混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並在減壓下除去溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(950 mg, 60%)，為淡黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。中間產物 P84 3-胺基-5-氯-2-氟酚
步驟1：5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺的製備。3-溴-5-氯-2-氟苯胺(184 mg, 0.82 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(271 mg, 1.07 mmol)、PdCl2 (dppf)-dcm (18 mg, 0.025 mmol)、和乙酸鉀(161 mg, 1.64 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1949 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，並在氬氣氣球下加熱至100℃，16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(5-50% EtOAc/己烷)純化，而得到5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(169 mg, 76%)。
步驟2：3-胺基-5-氯-2-氟酚的製備。向0℃之5-氯-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(134 mg, 0.494 mmol)的四氫呋喃(4935 µL)溶液中添加2.0 M氫氧化鈉(1234 µL, 2.47 mmol)和35%過氧化氫(340 µL, 3.95 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應混合物用5 mL飽和硫代硫酸鈉淬滅，並在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用10%檸檬酸酸化至約pH 5，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/己烷)純化，而給出3-胺基-5-氯-2-氟酚(63 mg, 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.39 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.79 (br-s, 2H)。中間產物 P85 3-胺基-2,6-二氟酚
步驟1：2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備。將2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(4.4 g, 28 mmol)、異苯並呋喃-1,3-二酮(4.1 g, 28 mmol)和三乙胺(3.9 mL, 28 mmol)在69 mL甲苯中的混合物用Dean-Stark分水器加熱至回流16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用水、鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，並藉由反相層析法(5-95% ACN/水, 0.1% TFA)純化。將單離的產物溶解在DCM中，並且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.3 g, 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.02 (m, 4H), 6.69 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H)。
步驟2：2-(2,4-二氟-3-羥基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備。向0℃之2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.1 g, 21.1 mmol)的70 mL二氯甲烷溶液中添加1.0 M三溴硼烷(27.4 mL, 27.4 mmol)的DCM溶液，並允許反應溫熱至環境溫度並攪拌16小時。將溶液倒在冰上，及所得固體藉由過濾收集，並真空乾燥，而給出2-(2,4-二氟-3-羥基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.29 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.88 (m, 1H)。
步驟3：3-胺基-2,6-二氟酚的製備。將2-(2,4-二氟-3-羥基苯基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.29 g, 15.6 mmol)和1.0 M肼(31.2 mL, 31.2 mmol)的溶液於甲醇(31.2 mL)中在環境溫度攪拌16小時。反應混合物過濾通過矽藻土(Celite)，將矽藻土用甲醇沖洗，且濾液減壓濃縮。殘質用檸檬酸水溶液調整至約pH 5，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/己烷)純化，而給出3-胺基-2,6-二氟酚(2.11 g, 93%)。MS (apci,m/z ) = 146.1 (M+H)。中間產物 P86 3-胺基-2,5-二氟酚
在水/冰浴中，將2,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(0.500 g, 1.960 mmol)的THF (9.80 mL)溶液冷卻至0℃，並滴加2.0 M NaOH (4.90 mL, 9.801 mmol)。向其緩慢添加35 wt%過氧化氫(1.35 mL, 15.68 mmol)，並將混合物在0℃攪拌2.5小時。反應用3.0 M硫代硫酸鈉(5.88 mL, 17.64 mmol)淬滅，並允許混合物溫熱至環境溫度並攪拌0.5小時。混合物用0.1N NaOH稀釋，且混合物用MTBE (2x)萃取。水層用固體檸檬酸處理至約pH 4-5。混合物用EtOAc (3x)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，而得到3-胺基-2,5-二氟酚(0.236 g, 82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 5.97 (ddd,J = 10.6, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.87 (ddd,J = 9.4, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H)。中間產物 P87 3-胺基-2-氟酚
向0℃之2‐氟-3‐甲氧基苯胺(2 g, 14.18 mmol)的DCM (15 mL)溶液中添BBr3 (29 mL, 1M於DCM中, 28.36 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用甲醇(30 mL)淬滅，並濃縮。殘質倒入冷水(20 mL)中，並用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。合併的有機層用水(2×100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-胺基-2-氟酚(1.6 g, 88%)，為褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s-br, 1H), 6.60 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.93 (s-br, 2H)。MS (apci,m/z ) = 126.0 (M-H)。中間產物 P88 3-胺基-2-氟-5-甲基酚
步驟1：第三丁基(2-氟-5-甲基苯氧基)二甲基矽烷的製備。向2-氟-5-甲基酚(12 g, 95.23 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中添加1H -咪唑(9.71 g, 142.85 mmol)，並將反應混合物冷卻至0℃。向其中添加第三丁基二甲基矽基氯(21.42 g, 142.85 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用冷水稀釋，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(5% EtOAc/己烷)純化，而得到第三丁基(2-氟-5-甲基苯氧基)二甲基矽烷(21.3 g, 94%)，為無色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.88-6.93 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)。
步驟2：3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲醛的製備。向第三丁基(2-氟-5-甲基苯氧基)二甲基矽烷(5.0 g, 20.83 mmol)在THF (100 mL)中的攪拌溶液添加N,N,N′,N′′,N′′ -五甲基二伸乙基三胺(PMDTA, 2.6 mL, 12.5 mmol)，並將反應混合物冷卻至-78℃。向其中滴加n-BuLi (1.6 M於己烷中，14 mL, 22.91 mmol)，並將反應混合物在-35℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃，並滴加N,N -二甲基甲醯胺(9.7 mL, 125 mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌1小時，並用飽和氯化銨水溶液(70 mL)淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，且有機層用冷水(2×20 mL)洗滌。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲醛(3.5 g, 63%)，為無色黏稠液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.15 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)。
步驟3：2-氟-3-羥基-5-甲基苯甲酸的製備。向3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲醛(11.0 g, 41.04 mmol)於乙腈( 40 mL)溶液中添加飽和磷酸氫二鈉水溶液(9.6 g, 61.56 mmol)，並將反應混合物冷卻至0℃。向其中添加過氧化氫水溶液(30% w/w; 6.9 mL, 61.56 mmol)，之後滴加飽和亞氯酸鈉水溶液(5.54 g, 61.56 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)處理，用2N NaOH (50 mL)鹼化至約pH 9，並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。水層用4N HCl (50 mL)溶液酸化，並用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供粗製的2-氟-3-羥基-5-甲基苯甲酸(4.5 g, 64%)，為褐色固體，將其如是用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.00 (s-br, 1H), 9.93 (s-br, 1H), 7.01 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；MS (m/z) = 168.9 (M-H)。
步驟4：2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯的製備。向0℃的2-氟-3-羥基-5-甲基苯甲酸(4.5 g, 26.47 mmol)的N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中添加碳酸鉀(14.61 g, 105.88 mmol)和碘甲烷(9.9 mL, 158.82 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌3小時。反應混合物用水(30 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層用冷水(2×30 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(2.75 g, 52%)，為褐色液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.22-7.24 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8 Hz, 1H), 3.89, (s, 3H)。3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；MS (m/z) = 199.3 (M+H)。
步驟5：2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸的製備。向2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(4.0 g, 20.20 mmol)的THF和水(4:1, 50 mL)中的溶液添加氫氧化鋰單水合物(3.8 g, 90.90 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，用1N HCl水溶液淬滅至約pH 1，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供粗製的2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸(3.0 g, 80%)，為白色固體，將其如是用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.12 (s-br, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)；MS (m/z) = 183.2 (M-1)。
步驟6：(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)胺甲酸第三丁酯的製備。向2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯甲酸(3.0 g, 16.30 mmol)在第三丁醇/甲苯混合物(1:1, 60 mL)中的攪拌溶液添加N,N -二異丙基乙基胺(DIPEA, 4.5 mL, 26.08 mmol)，並將混合物冷卻至0℃。向其中添加二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA, 5.25 mL, 24.45 mmol)，並將反應物溫熱至環境溫度，然後在110℃回流16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水(20 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)胺甲酸第三丁酯(1.7 g, 41%)，為無色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (s-br, 1H), 6.95 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步驟7：3-胺基-2-氟-5-甲基酚的製備。向0℃的(2-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)胺甲酸第三丁酯(1.7 g, 6.66 mmol)的DCM (10 mL)溶液中添三溴化硼(17 mL, 1M於DCM中, 16.66 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用甲醇(30 mL)淬滅，然後濃縮。殘質用飽和碳酸氫鈉水溶液處理至約pH 5，並用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。合併的有機層用水(100 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供粗製的3-胺基-2-氟-5-甲基酚(1.2 g，粗製)，為褐色固體，其沒有純化即如是使用。MS (m/z) = 140.0 (M-H)。中間產物 P89 3-胺基-2-氯-5,6-二氟酚
步驟1：3,4-二氟-2-甲氧基苯胺的製備。向Fe-粉(26 g, 465.61 mmol)在甲醇(70 mL)和水(30 mL)中的懸浮液中滴加濃HCl(4 mL)，並將混合物加熱至75℃。以30分鐘的時間段，向其中滴加1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯(22 g, 116.40 mmol)的甲醇(30 mL)溶液，並將混合物在75℃攪拌 4小時。反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過矽藻土，並將矽藻土用DCM (2×250 mL)洗滌。濃縮濾液，且粗殘質用水(250 mL)稀釋，並用DCM (2×500 mL)萃取。有機層用水(2×100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化，而提供3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(15 g, 81%)，為淺黃色液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.83 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 5.01 (s-br, 2H), 3.78 (s, 3H)。
步驟2：6-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯胺的製備。向3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(15.0 g, 94.3 mmol)的DCM (50 mL)溶液中添N-溴琥珀醯亞胺(16.6 g, 94.3 mmol)的DMF (10 mL)溶液 ，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且殘質用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。合併的有機層用飽和Na2 S2 O3 (4×150 mL)、水(3×75 mL)和鹽水(2×100 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由胺二氧化矽管柱層析法(5%EtOAc/己烷)純化，而提供6-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(10.0 g, 44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (dd,J = 7.9, 10.2 Hz, 1H), 5.14 (s-br, 2H), 3.83 (s, 3H)；MS (m/z ) =238.0, 240.0 [M+H]。
步驟3：1-溴-2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯的製備。在55℃下，於5分鐘的時間段期間，向無水氯化銅(1.01 g, 7.56 mmol)和6-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(1.2 g, 5.04 mmol)在無水乙腈(10 mL)中的混合物滴加亞硝酸第三丁酯(1.04 g, 10.08 mmol)。反應混合物在55℃再攪拌10分鐘，及用冷的10%HCl水溶液(10 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併的有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(己烷)純化，而提供1-溴-2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯(1.0 g, 77%)，為淺黃色液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。
步驟4：N-(2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(methanimine)的製備。向1-溴-2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯(6.0 g, 23.34 mmol)、二苯甲酮亞胺(8.46 g, 46.69 mmol)和NaOt Bu(3.37 g, 35.01 mmol)的甲苯(15 mL)溶液中添加Pd2 (dba)3 (1.07 g, 1.17 mmol)和BINAP (1.45 g, 2.34 mmol)，且反應混合物用氬氣鼓泡15分鐘，密封，然後在110℃加熱16小時。反應混合物冷卻至環境溫度並減壓濃縮。殘質用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取。合併的有機層用水(2×75 mL)和鹽水(2×50 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到粗製的N-(2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(7.0 g)，其沒有進一步純化即立即使用於下一步驟。
步驟5：2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺的製備：向N-(2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯基)-1,1-二苯基亞甲基亞胺(7.0g)的THF (10 mL)溶液中滴加1N HCl(10 mL, 10 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質溶解在水中，並用固體NaHCO3 將pH調節至約7。水層用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，且合併的有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌、以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由胺二氧化矽管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺(1.85 g, 22%)，為淡黃色液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.51 (dd,J = 7.3, 12.8 Hz, 1H), 5.55 (s-br, 2H), 3.88 (s, 3H)。
步驟6：3-胺基-2-氯-5,6-二氟酚的製備。在0℃下，向2-氯-4,5-二氟-3-甲氧基苯胺(2.2 g, 9.24 mmol)的DCM (30 mL)溶液中添加1N BBr3 的DCM (28.0 mL, 27.73 mmol)溶液。在Ar下，將反應混合物在0℃攪拌1小時，然後在25℃攪拌16小時。濃縮反應混合物，且殘質溶解在0℃的MeOH中，並用飽和NaHCO3 將pH調節至約7。濃縮反應混合物，且水層用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取。合併的有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供3-胺基-2-氯-5,6-二氟酚(1.1 g, 66%)，為淡褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.96 (dd,J = 6.9, 12.8 Hz, 1H), 5.03 (s-br, 2H)。MS (m/z ) =177.8 [M-H]。中間產物 P90 3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸
向3-氟-2-甲基苯甲酸(5 g, 32.4 mmol)在濃H2 SO4 (50 mL)中的冰冷溶液緩慢添加濃HNO3 (3.5 mL)，並將反應混合物在環境溫度攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水中，並藉由過濾收集固體，用水(2×50 mL)洗滌，並減壓乾燥，而給出3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸(3.0 g, 47%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 2.32 (s, 3H)；MS (m/z ) = 197.6 (M-H)。中間產物 P91 3-胺基-2,5,6-三氟酚
步驟1：(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)胺甲酸第三丁酯的製備。向2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(5.0 g, 24.27 mmol)的甲苯:第三丁醇混合物(1:1, 20 mL)中的溶液添加N,N -二異丙基乙基胺(5.7 mL, 31.55 mmol)，並將混合物冷卻至0℃。向其中添加二苯基磷醯基疊氮化物(7.8 mL, 36.4 mmol)，並將反應物溫熱至環境溫度，然後在100℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)胺甲酸第三丁酯(5.0 g, 74%)，為無色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (s-br, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)；MS (m/z ) = 278.0 (M+H)。
步驟2：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺的製備。向(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)胺甲酸第三丁酯(5.0 g, 18.0 mmol)的1,4-二噁烷(20 mL)溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(22.5 mL, 90.25 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。濃縮反應混合物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至約7。水層用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺(2.5 g, 60%)，為褐色半固體，其直接使用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.33-6.21 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s-br, 2H)；MS (m/z ) = 175.9 (M-H)。
步驟3：3-胺基-2,5,6-三氟酚的製備。在0℃下，向2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺(2.5 g, 17.73 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的攪拌溶液添加1.0 M三溴化硼的DCM (35.5 mL, 35.46 mmol)溶液。反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用甲醇 (50 mL)淬滅，減壓濃縮，並用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)將pH調節至約6。水層用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供3-胺基-2,5,6-三氟酚(1.75 g, 61%)，為褐色固體，其直接使用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s-br, 1H), 6.36-5.85 (m, 1H), 5.14 (s-br, 2H)；MS (m/z ) = 161.9 (M-H)。合成例的製備 實施例 1 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(83.7 mg, 0.226 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(52 mg, 0.205 mmol)、碳酸銫(201 mg, 0.616 mmol)、Xantphos (17.8 mg, 0.0308 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (9.41mg, 0.0103)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(1.03 mL)，並在將小瓶密封並加熱至90℃，16小時之前，溶液用氬氣鼓泡5分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而提供N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(65 mg, 58%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 543.2 (M+H)。
步驟2：N- (3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(65 mg, 0.12 mmol)溶解在DCM (3.0 mL)中，並用三氟乙酸(1.0 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法純化，用具有1% NH4 OH之DCM/MeOH洗脫，而得到N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(37.5 mg, 43%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 5.41 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.07 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 423.1 (M+H)。實施例 2 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-胺基-2,4-二氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(34.6 mg, 0.087 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(20 mg, 0.079 mmol)、碳酸銫(77 mg, 0.237 mmol)、Xantphos (6.9 mg, 0.012 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (3.62 mg, 0.00395)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.395 mL)，並在將小瓶密封並加熱至90℃，16小時之前，溶液用氬氣鼓泡5 min。將反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而提供N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(35.6 mg, 79%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 571.2 (M+H)。
步驟2：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(35.6 mg, 0.0624 mmol)溶解在DCM (1.5mL)中，並用三氟乙酸(0.5 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法(具有1% NH4 OH之DCM/MeOH)純化，而獲得N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4-二氟苯基)3-氟丙烷-1-磺醯胺(16.0 mg, 46%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 5.49 (br-s, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.21 (dd, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 2H)。MS (apci,m/z ) = 441.1 (M+H)。實施例 3 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-溴-2-氯苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(41 mg, 0.093 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(18 mg, 0.093 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.2 mg, 0.0046 mmol)、Xantphos (8.0 mg, 0.014 mmol)和碳酸銫(90 mg, 0.28 mmol)的甲苯(617 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，並藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺。MS (apci,m/z ) = 551.2 [M+H]。
步驟2：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的溶液在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中攪拌45分鐘。濃縮反應混合物，並溶解在1 mL的THF和1 mL的飽和NaHCO3 中並攪拌30分鐘。反應混合物用額外的飽和NaHCO3 稀釋，並用DCM (2x)萃取，然後合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，然後過濾，並濃縮。殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，並將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 ，之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(17 mg, 44%，於2步驟)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (s-br, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.98 (s-br, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。MS (apci,m/z ) = 421.1 [M+H]。實施例 4 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-胺基-2-氯苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(0.045 g, 0.11 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(0.026 g, 0.10 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.0047 g, 0.0051 mmol)、Xantphos (0.0089 g, 0.015 mmol)和碳酸銫(0.10 g, 0.31 mmol)的甲苯(1.0 mL)中懸浮液用鼓泡氬氣鼓泡5分鐘。密封小瓶且混合物在 90℃加熱過夜。混合物冷卻至環境溫度並用飽和NH4 Cl水溶液稀釋，且混合物用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而得到N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.055 g, 94%)，為淡黃色固體泡沫。MS (apci,m/z ) = 569.2 [M+H]。
步驟2：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。向含有N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.055 g, 0.097 mmol)之小瓶中添加CH2 Cl2 (0.483 mL)，且溶液用三氟乙酸(0.185 mL, 2.42 mmol)處理。將溶液在環境溫度攪拌2小時。將混合物添加到飽和NaHCO3 水溶液中，且混合物用CHCl3 萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析法(DCM/MeOH)純化，而得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.026 g, 58%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (s, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.15 (dd, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.80 (brs, 1H); 6.49 (dd, 1H); 5.98 (brs, 1H); 4.63 (t, 1H); 4.51 (t, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.27 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 439.0 [M+H]。實施例 5 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(105 mg, 0.206 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(39.0 mg, 0.206 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(9.44 mg, 0.0103 mmol)、Xantphos (17.9 mg, 0.0309 mmol)和碳酸銫(201 mg, 0.618 mmol)的甲苯(1374 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後在密封燒瓶中加熱至90℃，3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，然後藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而給出N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(59 mg, 50%)。MS (apci,m/z ) = 571.2 [M+H]。
步驟2：N- (3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(96 mg, 0.168 mmol)於二氯甲烷(1 mL)和三氟乙酸(0.5 mL)中的溶液在環境溫度攪拌30分鐘。濃縮溶液，然後溶解在四氫呋喃(1 mL)和飽和NaHCO3 (1 mL)中，並在環境溫度攪拌20分鐘。反應混合物用額外的飽和NaHCO3 稀釋，並用DCM (2x)萃取，然後合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。有機層藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而給出N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(47.5 mg, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.52 (s-br, 1H), 5.63 (br-s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 441.1 [M+H]。實施例 6 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺的製備。將3-氟-N- (2,4,5-三氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(39 mg, 0.074 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(14 mg, 0.074 mmol)、碳酸銫(72 mg, 0.22 mmol)、Xantphos (9.0 mg, 0.016 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.7 mg, 0.0052)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.395 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至110℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而提供N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(28.9 mg, 66%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 589.2 (M+H)。
步驟2：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(28.9 mg, 0.0491 mmol)溶解在DCM (1.2 mL)中，並用三氟乙酸(0.41 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而獲得N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(8.20 mg, 24%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.02 (br-s, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (dd, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.06-2.19 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 459.1 (M+H)。實施例 7 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(39 mg, 0.074 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(14 mg, 0.074 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.4 mg, 0.0037 mmol)、Xantphos (6.4 mg, 0.011 mmol)和碳酸銫(72 mg, 0.22 mmol)的甲苯(494 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後在密封小瓶中加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，並藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(33 mg, 75%)。MS (apci,m/z ) = 587.2 [M+H]。
步驟2：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(33 mg, 0.567 mmol)在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌1小時。濃縮溶液，並溶解在1 mL的THF和1 mL的飽和NaHCO3 中，並在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用額外的飽和NaHCO3 稀釋，並用DCM (2x)萃取，然後合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由反相層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(15 mg, 44 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.72 (br-s, 1H), 5.69 (br-s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.07 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 457.1 [M+H]。實施例 8 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4,5-二氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(52 mg, 0.095 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(18 mg, 0.095 mmol)、碳酸銫(93 mg, 0.29 mmol)、Xantphos (14.0 mg, 0.024 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (7.4 mg, 0.0081)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.475 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至110℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾通過Celite®墊，然後藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而提供N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(34.5 mg, 60%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 605.2 (M+H)。
步驟2：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基))丙烷-1-磺醯胺(34.5 mg, 0.057 mmol)溶解在DCM (1.4 mL)中，並用三氟乙酸(0.48 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而獲得N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(20.5 mg, 45%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.72 (br-s, 1H), 5.69 (br-s, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (dd, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 475.1 (M+H)。實施例 9 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(42 mg, 0.11 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(27 mg, 0.11 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.0 mg, 0.0054 mmol)、Xantphos (9.4 mg, 0.016 mmol)和碳酸銫(106 mg, 0.33 mmol)的甲苯(724 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後在密封小瓶中加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(43 mg, 70%)。MS (apci,m/z ) = 559.2 [M+H]。
步驟2：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(43 mg, 0.077 mmol)在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌3小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(23 mg, 48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (br-s, 1H), 5.61 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 439.1 [M+H]。實施例 10 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺方法 A
步驟1：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(中間產物P26；150 mg, 0.361 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物P2；91.5 mg, 0.361 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16.6 mg, 0.0181 mmol)、Xantphos (31.4 mg, 0.0542 mmol)和碳酸銫(353 mg, 1.08 mmol)的甲苯(2410 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後在密封小瓶中加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(200 mg, 94%)。MS (apci,m/z ) = 587.2 [M+H]。
步驟2：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺(200 mg, 0.34 mmol)的溶液在2 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中在環境溫度攪拌45分鐘。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法(具有1% NH4 OH之DCM/MeOH)和反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化將含有所欲產物的洗脫餾分溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌。有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(65 mg, 39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.79 (br-s, 1H), 5.61 (br-s, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.25 (t, 2H)；MS (apci,m/z ) = 457.1 [M+H]。方法 B
步驟A：5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將2-胺基-6-甲基苯甲酸(74.7 g, 494 mmol)和乙酸甲脒(61.7 g, 593 mmol)的乙醇(1.2 L)溶液在氮氣氣氛下回流加熱18小時。反應混合物冷卻至環境溫度而得到稠漿液。藉由過濾單離固體，並用乙醇(500 mL)洗滌，以及在50℃的真空烘箱中乾燥18小時。濃縮濾液至500 mL，然後用水(1 L)稀釋，並允許在環境溫度靜置18小時，而得到稠漿液。藉由過濾單離固體，以及在50℃的真空烘箱中乾燥18小時。組合來自第一次過濾和第二次過濾的固體，而得到5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(63.3 g, 80%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.01 (br-s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.78 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 161.2 (M+H)。
步驟B：5-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。用外部冰水浴將5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50 g, 312.2 mmol)的濃硫酸(555 mL)溶液冷卻至內部溫度為10℃。向反應混合物中添加硝酸溶液(5M的濃硫酸溶液，68.67 mL, 343.4 mmol)。控制添加速率以保持內部反應溫度低於30℃。將反應混合物攪拌20分鐘，然後用冰水(5.5 L)稀釋，並用外部冰水浴冷卻，直到反應混合物的內部溫度＜25℃。反應混合物的pH藉由緩慢添加10 MNaOH水溶液(2 L)調整至4，而得到稠黃色漿液。藉由過濾單離固體，並用水(1L)洗滌，而得到濾餅。將濾餅懸浮在甲醇(7 L)和乙酸乙酯(500 mL)中，然後加熱至55℃，而得到橘色溶液。在以18小時冷卻至環境溫度後，形成黃色晶體的懸浮液。過濾晶體，用甲醇(1 L)洗滌，並在50℃的高真空烘箱中乾燥18小時，而得到5-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(59.94 g, 94%)，為黃色晶體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (br-s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 2.82 (s, 3 H)；MS (apci,m/z ) = 206.1 (M+H)。
步驟C：3,5-二甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。在外部冰水浴中，將5-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(59.94 g, 292.1 mmol)的DMF (0.2 M, 1.5 L)溶液冷卻。向反應混合物中添加K2 CO3 (80.75 g, 584.3 mmol)和碘甲烷(27.28 mL, 438.2 mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌3小時，然後稀釋到水(7.5 L)中，而得到稠黃色漿液，將其在環境溫度攪拌1小時。藉由過濾單離固體，用水(1 L)洗滌，並真空乾燥18小時，而得到3,5-二甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(45.85 g, 72 %)，為微黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 220.1 (M+H)。
步驟D：6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備：將3,5-二甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(45.85 g, 209.2 mmol)和碳上鈀(11.13 g, 5.229 mmol)的甲醇(3 L)中懸浮液用氮氣鼓泡30分鐘，然後放在氫氣氣球下。將反應混合物在環境溫度攪拌18小時，然後用氮氣鼓泡並過濾通過矽藻土墊。濃縮濾液，而得到6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(37.59 g, 95%)，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.28 (br-s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 190.1 (M+H)。
步驟E：2-氯-4-氟-3-碘苯胺的製備。在氮氣回流下，在配備3個加料漏斗、內部溫度探針和磁力攪拌棒之5-L的4頸燒瓶中，將2氯-4-氟苯胺(82.03 mL, 687.00 mmol) 溶解在THF (1.5 L)中，並冷卻至-78℃。然後反應混合物用正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(299.53 mL, 748.82 mmol)滴加處理，並允許在完全添加後於-78℃攪拌15分鐘。反應混合物用1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(155.28 g, 721.35 mmol)的THF溶液(500 mL)滴加處理，並允許在完全添加後於-78℃攪拌30分鐘。反應混合物用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(299.53 mL, 748.82 mmol)滴加處理，然後在完全添加後移除冰浴，並允許反應混合物攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻回到-78℃，並用額外的正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(299.53 mL, 748.82 mmol)滴加處理，且允許在完全添加後於-78℃攪拌30分鐘。反應混合物用碘(249.34 g, 982.40 mmol)的THF溶液 (600 mL)滴加處理並移除冰浴，以及允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌16小時。反應混合物用1 L的水之後用鹽酸(4.0 M水溶液)(601.12 mL, 2404.5 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌1小時。反應混合物使用固體NaHCO3 中和至約pH 8，然後用硫代硫酸鈉(3.0 M水溶液)(801.49 mL, 2404.5 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌30分鐘。將反應混合物轉移至6L萃取漏斗中，燒瓶用MTBE和水沖洗，且層分離。水層用MTBE (1x)萃取，且合併有機層，用鹽水(1x)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而提供2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49 g, 100%)，其直接使用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.08-7.04 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.52 (br-s, 2H)。MS (apci,m/z ) = 271.9, 273.9 (M+H)。
步驟F：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸雙第三丁酯的製備。在3-L的1頸燒瓶中，將2-氯-4-氟-3-碘苯胺(186.49 g, 687.0 mmol)溶解在THF (2.0 L)中，並用4-(二甲基胺基)吡啶(8.393 g, 68.7 mmol)處理，之後添加二碳酸二第三丁酯(314.87 g, 1442.7 mmol)。將反應混合物用Vigreux管柱在空氣中，在環境溫度攪拌1小時。然後濃縮反應混合物至乾並將所得固體懸浮在庚烷(1 L)中並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得固體，用額外的庚烷(250 mL×2)沖洗，而提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸雙第三丁酯(150.7 g, 47%)，為淺褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 1.33 (s, 18H)。
步驟G：(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸第三丁酯的製備。將(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸雙第三丁酯(150.7 g, 319.5 mmol)溶解在MeOH (800 mL)中，並用碳酸鉀(48.57 g, 351.4 mmol)處理，以及將反應混合物加熱至65℃，1小時。然後將反應混合物冷卻至環境溫度，並倒入3.0 L的水中，以及攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得固體，並用額外的水(1 L)沖洗。然後將固體溶解在DCM (1 L)中，用己烷(1 L)稀釋，並過濾通過矽膠(500 g)塞，用額外的1:1 DCM:己烷(4.0 L)洗脫。濃縮含有所欲產物的洗脫餾分，而提供(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸第三丁酯(101.0 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (br-s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
步驟H：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯的製備。在配備回流冷凝器和磁力攪拌棒的3 L燒瓶中，將6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(50.5 g, 266.9 mmol)溶解在甲苯(1065 L)中，並用(2-氯-4-氟-3-碘苯基)胺甲酸第三丁酯(109.1 g, 293.6 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.44 g, 2.67 mmol)、Xantphos (3.86 g, 6.67 mmol)和碳酸銫(173.9 g, 533.78 mmol)處理。反應混合物用氬氣鼓泡15分鐘，然後在氬氣氣球下加熱至110℃，24小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後用DCM (2.0 L)稀釋，並攪拌30分鐘。反應混合物過濾通過Celite®，並將濾液濃縮。將所得固體溶解在DCM (2.5 L)中，然後倒入庚烷(12.5 L)的攪拌溶液中，並允許在環境溫度攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得固體，用額外的庚烷(1.5 L)沖洗，而提供(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯(95.3 g, 83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 4H), 6.81-6.79 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)；MS (apci,m/z ) = 433.2, 435.2 (M+H)。
步驟I：(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)((3-氟丙基)磺醯基)胺甲酸第三丁酯的製備。在N2 回流下，在配備2個加料漏斗、內部溫度探針、磁力攪拌棒和氮氣入口之5L的3頸燒瓶中，將(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯(95.3 g, 220 mmol)溶解在THF (2.2 L)中，並冷卻至5℃。反應混合物用1.0 M之雙(三甲基矽基)醯胺鈉的THF (209 mL, 209 mmol)溶液滴加處理，然後允許在完全添加後攪拌15分鐘。反應混合物用3-氟丙烷-1-磺醯氯(33.6 g, 209 mmol)的150 mL THF溶液滴加處理，然後移除冰浴，以及允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，而提供(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)((3-氟丙基)磺醯基)胺甲酸第三丁酯(123 g, 100%)，其直接使用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 4.67-4.64 (t, 1H), 4.55-4.52 (t, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z ) = 557.2, 559.2 (M+H)。
步驟J：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。向(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸第三丁酯 (123 g, 221.0 mmol)的DCM (500 mL)溶液中添加500 mL三氟乙酸的穩定流，且混合物在完全添加後在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，並將所得殘質溶解在DCM (1500 mL)中，用1500 mL的水處理，並使用固體NaHCO3 中和至約pH 7-8。然後過濾溶液，且各層分配，以及NaHCO3 水層用DCM (1x)萃取。合併的有機層用飽和NaHCO3 (1x)，然後用1.0 M NaOH (3x)洗滌。組合的NaOH水層用DCM (1x)洗滌，及將NaOH水層轉移至燒瓶中，並用4:1的DCM:IPA (1000 mL)稀釋，並使用4.0M HCl酸化至約pH 2。層分離，且HCl水層用4:1的DCM:IPA (2x)萃取。組合的4:1之DCM:IPA層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將所得的殘質溶解在DCM (2000 mL)中，並與SiliaMetS Thiol (100公克)一起在環境溫度攪拌16小時。將混合物裝載到矽膠(500 g)塞上，並用EtOAc (8.0 L)洗脫。濃縮濾液，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺 (78.9 g, 78.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (br-s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.88-6.85 (d, 1H), 4.62-4.59 (t, 1H), 4.50-4.47 (t, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H)。MS (m/z ) = 457.1, 459.1 (M+H)。實施例 11 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N- (3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-溴-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(72.6 mg, 0.163 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(30.9 mg, 0.163 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10.5 mg, 0.0114 mmol)、Xantphos (19.8 mg, 0.0343 mmol)和碳酸銫(160 mg, 0.490 mmol)的甲苯(4 mL)溶液用氬氣鼓泡5分鐘，然後在15 mL密封管中於100℃加熱18小時。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用水(25 mL)和4:1的DCM:IPA (25 mL)稀釋。層分離，且有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾和濃縮，而給出褐色油，其藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而得到N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(62.9 mg, 70%)，為灰白色泡沫。MS (apci, m/z) = 553.2 (M+H)。
步驟2：N- (3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(62.9 mg, 0.114 mmol)溶解在DCM (5 mL)和純的三氟乙酸(3507 µL)中，且反應混合物在環境溫度攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，然後藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)然後藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在4:1的DCM:IPA中，且用飽和NaHCO3 洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(13.6 mg, 28%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 423.1 (M+H)。實施例 12 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-溴-2-氯-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(47 mg, 0.102 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(19.3 mg, 0.102 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(7.00 mg, 0.00765 mmol)、Xantphos (13.3 mg, 0.0229 mmol)和碳酸銫(99.7 mg, 0.306 mmol)的甲苯(4 mL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後在氬氣氣球下加熱至110℃過夜。反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(DCM/丙酮)純化，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(38 mg, 66%)。MS (apci, m/z) = 569.2 (M+H)。
步驟2：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.038 g, 0.067 mmol)的三氟乙酸(4 mL)溶液在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質用THF和飽和NaHCO3 (4 mL, 1:1)處理30分鐘。反應混合物分配在乙酸乙酯和水之間。有機層分離、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(DCM/丙酮)純化，而給出N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(13 mg, 44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.86 (br-s, 1H), 6.09-6.05 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.07 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 439.1 (M+H)。實施例 13 N -(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(75.2 mg, 0.163 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(29.9 mg, 0.158 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10.1 mg, 0.0111 mmol)、Xantphos (19.2 mg, 0.0332 mmol)和碳酸銫(154 mg, 0.474 mmol)的甲苯(1.5 mL)溶液用氬氣鼓泡5分鐘，然後在氬氣下的15 mL密封管中加熱至100℃，18小時。反應混合物用水(25mL)和4:1的DCM:IPA (25 mL)稀釋。層分離，且有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾和濃縮，然後藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而得到N -(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(60.0 mg, 67%)，為黃色油。MS (apci, m/z) = 569.2 (M+H)。
步驟2：N- (5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在0℃，將N -(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(60 mg, 0.105 mmol)溶解在DCM (5 mL)和三氟乙酸(3249 µL)中，然後溫熱至環境溫度並攪拌30分鐘。真空除去溶劑，且將黃色油溶解在DCM (25 mL)中，並與飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)一起攪拌30分鐘。層分離，且有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾和濃縮，然後用矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而得到N -(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)-丙烷-1-磺醯胺(13.6 mg, 29%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 439.0 (M+H)。實施例 14 N -(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (2,4-二氯-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(50 mg, 0.095 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(18 mg, 0.095 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.4 mg, 0.0048 mmol)、Xantphos (8.3 mg, 0.014 mmol)和碳酸銫(93 mg, 0.29 mmol)的甲苯(636 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(45 mg, 80%)。MS (apci, m/z) = 585.1 [M+H]。
步驟2：N- (2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(45 mg, 0.077 mmol)在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌30分鐘。濃縮溶液，然後溶解在1 mL的THF和1 mL的飽和NaHCO3 中並在環境溫度攪拌20分鐘。反應混合物用額外的水稀釋，並用DCM (2x)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(DCM/MeOH)純化，而給出N -(2,4-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(23 mg, 53 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (br-s, 1H), 5.72 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 455.1 [M+H]。實施例 15 N -(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氯-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(40 mg, 0.076 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(中間產物 P15 )(14 mg, 0.076 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.5 mg, 0.0038 mmol)、Xantphos (6.6 mg, 0.011 mmol)和碳酸銫(74 mg, 0.23 mmol)的甲苯(508 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(20 mg, 44%)。MS (apci, m/z) = 586.1 [M+H]。
步驟2：N -(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(20 mg, 0.034 mmol)在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌45分鐘。濃縮溶液，且殘質藉由矽膠層析法(具有1% NH4 OH之DCM/MeOH)純化，而給出N -(3,5-二氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(13 mg, 37%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (br-s, 1H), 6.25 (br-s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 456.1 [M+H]。實施例 16 N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(38 mg, 0.077 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H)-酮(中間產物 P15 )(15 mg, 0.077 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.5 mg, 0.0039 mmol)、Xantphos (6.7 mg, 0.012 mmol)和碳酸銫(75 mg, 0.23 mmol)的甲苯(514 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(35 mg, 81%)。MS (apci, m/z) = 554.2 [M+H]。
步驟2：N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(35 mg, 0.063 mmol)在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌45分鐘。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(21 mg, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 424.1 [M+H]。實施例 17 N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(44 mg, 0.086 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(中間產物 P15 )(16 mg, 0.086 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.9 mg, 0.0043 mmol)、Xantphos (7.5 mg, 0.013 mmol)和碳酸銫(84 mg, 0.26 mmol)的甲苯(575 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)丙烷-1-磺醯胺(37 mg, 76%)。MS (apci, m/z) = 572.2 [M+H]。
步驟2：N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(37 mg, 0.065 mmol)在1 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法(具有1% NH4 OH之DCM/MeOH)純化，而給出N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(18 mg, 47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.92 (br-s, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (m, 2H)；MS (apci, m/z) = 442.1 [M+H]。實施例 18 N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(105 mg, 0.206 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(39.0 mg, 0.206 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(9.45 mg, 0.0103 mmol)、Xantphos (17.9 mg, 0.0310 mmol)和碳酸銫(202 mg, 0.619 mmol)的甲苯(1376 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後在密封燒瓶中加熱至90℃℃過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾，濃縮，然後藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(111 mg, 94%)。MS (apci, m/z) = 570.2 [M+H]。
步驟2：N- (3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-丙烷-1-磺醯胺(111 mg, 0.19 mmol)在1 mL的DCM和0.5 mL的三氟乙酸中的溶液在環境溫度攪拌30分鐘。濃縮反應混合物並溶解在DCM中，及用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。殘質藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而給出N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(71 mg, 78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.11 (br-s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)；MS (apci, m/z) = 440.1 [M+H]。實施例 19 N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(53 mg, 0.101 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(17.4 mg, 0.092 mmol)、碳酸銫(90 mg, 0.276 mmol)、Xantphos (8.0 mg, 0.0138 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.2 mg, 0.0046)在小瓶中組合，並減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.46 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至100℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過Celite®墊，然後藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而提供N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(34.5 mg, 63%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 588.2 (M+H)。
步驟2：N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基))丙烷-1-磺醯胺(34.5 mg, 0.057 mmol)溶解在DCM (1.4 mL)中，並用三氟乙酸(0.48 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化。將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而獲得N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(12.1 mg, 29%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 458.0 (M+H)。實施例 20 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)呋喃-2-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺醯胺(31.2 mg, 0.0587 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(10 mg, 0.0534 mmol)、碳酸銫(52 mg, 0.16 mmol)、Xantphos (4.6 mg, 0.00801 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (2.4 mg, 0.00267)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.356 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至90℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，然後過濾通過Celite®墊，並藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而提供N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基-矽基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺醯胺(15.3 mg, 48%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 593.1 (M+H)。
步驟2：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)呋喃-2-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)呋喃-2-磺醯胺(15.3 mg, 0.0258 mmol)溶解在DCM (0.65 mL)中，並用三氟乙酸(0.215 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法純化，用具有1% NH4 OH之DCM/MeOH洗脫，而獲得N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)呋喃-2-磺醯胺(8.4 mg, 32%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.07 (dd, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.51 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 463.0 (M+H)。實施例 21 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-4-氟苯基)-N -((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N -((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(52 mg, 0.097 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(16.6 mg, 0.088 mmol)、碳酸銫(86 mg, 0.263 mmol)、Xantphos (7.61 mg, 0.0132 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.0 mg, 0.00439)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.585 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至90℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而提供N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-4-氟苯基)-N -((2-三甲基矽基)-乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(36 mg, 69%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 596.2 (M+H)。
步驟2：N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-4-氟苯基)-N -((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(36 mg, 0.0604 mmol)溶解在DCM (1.5 mL)中，並用三氟乙酸(0.500 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而獲得N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(4.2 mg, 10%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.58 (br-s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 4H)；MS (apci,m/z ) = 466.1 (M+H)。實施例 22 (R)-N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
步驟1：(R )-N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺的製備。將(R)-N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基-矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(25 mg, 0.045 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H )-酮(中間產物 P15 )(8.6 mg, 0.045 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.1 mg, 0.0023 mmol)、Xantphos (3.9 mg, 0.0068 mmol)和碳酸銫(44 mg, 0.14 mmol)的甲苯(301 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃，24小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，然後過濾通過Celite®墊並濃縮，而給出(R )-N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(25 mg, 90%)，其沒有純化即使用於下一步驟。MS (apci,m/z ) = 614.2 (M+H)。
步驟2：(R )-N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺的製備。將(R)-N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)吡咯啶-1-磺醯胺(25 mg, 0.041 mmol)在0.2 mL的三氟乙酸和0.2 mL的DCM中攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，並溶解在0.2 mL的THF中，然後用0.2 mL的飽和NaHCO3 處理並在環境溫度攪拌20分鐘。反應混合物用水稀釋，並用DCM (2x)萃取，然後合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。有機層藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化。將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出(R )-N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(13 mg, 59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (br-s, 1H), 5.57 (br-s, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；MS (apci,m/z ) = 484.1 [M+H]。實施例 23 N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基))丙烷-1-磺醯胺(533 mg, 1.283 mmol)、6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉- 4(3H )-酮(298.8 mg, 1.167 mmol)、碳酸銫(1140 mg, 3.5 mmol)、Xantphos (101 mg, 0.175 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (53.4 mg, 0.0583)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(5.83 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至100℃，18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而提供N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(670 mg, 97%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 590.2 (M+H)。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基))丙烷-1-磺醯胺(670 mg, 1.135 mmol)溶解在DCM (28 mL)中，並用三氟乙酸(9.5 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而獲得N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(319 mg, 60%)，為白色固體1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.65 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 460.1 (M+H)。實施例 24 N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(3-胺基-2-氯-4-氟苯基)-N -(甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(116 mg, 0.301 mmol)、6-溴-5-甲基-3-(甲基-d3)喹唑啉- 4(3H)-酮(70 mg, 0.273 mmol)、碳酸銫(267 mg, 0.820 mmol)、Xantphos (23.7 mg, 0.0410 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (12.5 mg, 0.0137)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(1.37 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至90℃，16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，然後過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法純化，用DCM/EtOAc洗脫，而提供N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(144 mg, 94%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 562.2 (M+H)。
步驟2：N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(144 mg, 0.256 mmol)溶解在DCM (6.4 mL)中，並用三氟乙酸(2.1 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機萃分以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗混合物藉由矽膠層析法(具有1% NH4 OH之DCM/MeOH)，而獲得N -(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-3-(甲基-d3)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)-丙烷-1-磺醯胺(66 mg, 55%)，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.62 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 3.10 (dd, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 442.1 (M+H)。實施例 25 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2,5-二氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺的製備。將N -(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-2,5-二氟-N -((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(63 mg, 0.109 mmol)、6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(中間產物 P15 )(18.8 mg, 0.0994 mmol)、碳酸銫(97 mg, 0.298 mmol)、Xantphos (8.6 mg, 0.0149 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.6 mg, 0.00497)在小瓶中組合，然後減壓脫氣並用氬氣回填。添加甲苯(0.662 mL)，溶液先用氬氣鼓泡5分鐘，接著將小瓶密封並加熱至90℃，18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過Celite®墊，以及藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc)純化，而提供N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2,5-二氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯磺醯胺(15.1 mg, 24%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 639.2 (M+H)。
步驟2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2,5-二氟-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯-磺醯胺(15.1 mg, 0.0236 mmol)溶解在DCM (0.47mL)中，並用三氟乙酸(0.197 mL)處理，並允許反應混合物在環境溫度攪拌1 h。濃縮反應混合物，且殘質藉由矽膠層析法純化，用具有1% NH4 OH之DCM/MeOH洗脫，而得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2,5-二氟苯磺醯胺(2.4 mg, 5.0%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 5.63 (br-s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 509.1 (M+H)。實施例 26 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)吡啶-2-磺醯胺
向6-((胺基-2-氯-6-氟苯基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(18 mg, 0.054 mmol)和三乙胺(0.030 mL, 0.216 mmol)的DCM (0.540 mL)溶液添加吡啶-2-磺醯氯(20.2 mg, 0.114 mmol)。允許反應混合物在環境溫度攪拌16小時，然後用水淬滅。水層用EtOAc (3x)萃取，且合併的有機層用鹽水(1x)洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而獲得N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)吡啶-2-磺醯胺(2.75 mg, 11%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 474.1 (M+H)。實施例 27 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)乙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃的 6-((3-胺基-2-氯-6-氟苯基)胺基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(15.3 mg, 0.046 mmol)和三乙胺(0.026 mL, 0.184 mmol)的DCM (0.115 mL)溶液添加2-甲氧基乙基磺醯氯(0.011 mL, 0.0966 mmol)。允許反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌16小時，然後用水淬滅。水層用EtOAc (3x)萃取，且合併的有機層用鹽水(1x)洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化，用具有1% NH4 OH之DCM/MeOH洗脫，而獲得N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)乙烷-1-磺醯胺(18 mg, 68%)。MS (apci,m/z ) = 577.1 (M+H)。
步驟2：N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)乙烷-1-磺醯胺(18 mg, 0.033 mmol)溶解在MeCN (0.165 mL)中，並用2.0 M Na2 CO3 水溶液(0.132 mL, 0.263 mmol)處理，然後加熱到60℃，1小時。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用水處理並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(具有1% NH4 OH之DCM/MeOH)純化，而獲得N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺(1.9 mg, 13%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.96 (br-s, 1H), 5.60 (br-s, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)；MS (apci,m/z ) = 455.1 (M+H)。實施例 28 N -(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N -(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N- (3-胺基-2-氰基-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(16 mg, 0.041 mmol)、6-溴-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(10 mg, 0.041 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.9 mg, 0.0021 mmol)、Xantphos (3.6 mg, 0.0062 mmol)和碳酸銫(40 mg, 0.12 mmol)的甲苯(275 µL)溶液用氬氣鼓泡10分鐘，然後密封在小瓶中並加熱至90℃，18小時。反應混合物冷卻至環境溫度，然後用水稀釋，並用DCM (2x)萃取，以及合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘質以粗製N- (2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺續行而沒有純化。MS (apci,m/z ) = 560.2 [M+H]。
步驟2：N- (2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。將N -(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的溶液在0.5 mL的DCM和0.2 mL的三氟乙酸中攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且殘質藉由反相C18層析法(具有0.1%TFA之H2 O/乙腈)純化，然後將單離的產物溶解在DCM中，且用飽和NaHCO3 之後用鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N -(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(6.4 mg, 36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.58 (br-s, 1H), 5.94 (br-s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)；MS (apci,m/z ) = 430.2 [M+H]。
表 1 中的化合物是使用與描述用於合成N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(實施例 1 )相似的方法且採用以下的修改而製備：在步驟1中，用適當之3,5-經取代的6-溴-喹唑啉-4(3H)-酮和SEM或PMB-保護的苯胺替換6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮和/或N -(3-胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺；在步驟2中，用來自步驟1的適當SEM或PMB-保護的偶合產物替換N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)-N -(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺。表 1 中之化合物的TFA鹽係在粗材料的純化(藉由反相C18層析法，用具有0.1% TFA的H2 O/乙腈洗脫，之後濃縮含有所欲產物的洗脫餾分)後單離出。表 1
實施例 編號 結構 名稱 MS (apci) m/z
29 N -(3-((3-苄基-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 515.1 (M+H)
30 N -(2-氯-4-氟-3-((3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 483.1 (M+H)
31 N-(2-氯-3-((3-環丙基-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 465.1 (M+H)
32 N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 501.2 (M+H)
33       N-(2-氯-3-((3-環丁基-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 479.1 (M+H)
34 (R)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 495.1 (M+H)
35 (S)-N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-側氧基-3-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 495.1 (M+H)
36 N-(2-氯-4-氟-3-((3-異丙基-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 467.1 (M+H)
37 N-(2-氯-3-((3-乙基-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 453.1 (M+H)
38 N- (2-氯-3-((3-(環丙基甲基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 479.1 (M+H)
39 N-(2-氯-3-((3-環戊基-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺三氟乙酸鹽 493.1 (M+H)
40 N- (4-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 439.1 (M+H)
41 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟-2-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺 419.1 (M+H)
表 2 中的化合物是使用與描述用於合成N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(實施例 11 )相似的方法且採用以下修改而製備：在步驟1中，用適當之3,5-經取代的6-胺基-喹唑啉-4(3H)-酮和SEM或PMB-保護的芳基或雜芳基鹵化物替換N -(3-溴-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺和/或6-胺基-3,5-二甲基喹唑啉- 4(3H )-酮(中間產物 P15 )；在步驟2中，用適當SEM或PMB-保護的偶合產物替換N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)-N -((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(實施例 11 ，步驟1) 。表 2
實施例 編號 結構 名稱 MS (apci) m/z
42 1-環丙基-N -(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲磺醯胺 436.1 (M+H)
43 N- (4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)乙磺醯胺 410.1 (M+H)
44 N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺 457.1 (M+H)
45 N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)乙磺醯胺 426.1 (M+H)
46 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺 419.1 (M+H)
47 N -(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-1-環丙基甲磺醯胺 452.1 (M+H)
48 N- (2,5-二氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑基-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 455.1 (M+H)
49 N -(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)苯磺醯胺 473.1 (M+H)
50 N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-1-環丙基甲磺醯胺 451.1 (M+H)
51 N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺 453.1 (M+H)
52 N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)乙磺醯胺 425.1 (M+H)
53 N- (2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 412.1 (M+H)
54 N- (2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-N -乙基-N -甲基胺基-1-磺醯胺 454.1 (M+H)
實施例 55 N‐{2‐氯‐3‐[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]‐4-氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3‐(3‐胺基‐2‐氯‐6-氟苯氧基)‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3‐胺基‐2‐氯‐6‐氟酚(100 mg, 0.62 mmol)的DMF (3.0 mL)溶液中添加Cs2 CO3 (505 mg, 1.55 mmol)，之後添加3-氟-2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(136 mg, 0.68 mmol)，且反應混合物在密封管中於100℃加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水淬滅，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供3‐(3‐胺基‐2‐氯‐6-氟苯氧基)‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(140 mg, 56%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.57 (br-s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)；MS (m/z ) = 394.9 (M-H)。
步驟2：3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(丙烷‐1‐磺醯基)丙烷-1‐磺醯胺基]-苯氧基}‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯的製備。在氮氣下，向3‐(3‐胺基‐2‐氯‐6-氟苯氧基)‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(140.0 mg, 0.35 mmol)在二氯甲烷(6 mL)中的攪拌溶液添加三乙胺(0.15 mL, 1.06 mmol)。溶液冷卻至0℃，並用丙烷-1-磺醯氯(0.09 mL, 0.74 mmol)處理，並允許在環境溫度攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(丙烷‐1‐磺醯基)丙烷-1‐磺醯胺基]-苯氧基}‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(160 mg, 60%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.01 (t, 6H)。
步驟3：6‐胺基‐3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(丙烷‐1‐磺醯基)丙烷-1-磺醯胺基]苯氧基}‐2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。向環境溫度的3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(丙烷‐1‐磺醯基)丙烷-1-磺醯胺基]-苯氧基}‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(160 mg, 0.23 mmol)的甲醇(3 mL)和水(0.5 mL)混合物中溶液添加氯化銨(70 mg, 1.3 mmol)，之後添加Fe粉(147 mg, 2.6 mmol)。允許反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物過濾通過Celite®，用 DCM (2×30 mL)洗滌，且減壓濃縮。殘質用水(30 mL)稀釋，並用DCM (2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗材料藉由矽膠管柱層析法(5-10%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供6‐胺基‐3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(丙烷‐1‐磺醯基)丙烷-1-磺醯胺基]苯氧基}‐2-甲基苯甲酸第三丁酯(80 mg, 53%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.69-7.66 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.16 (br-s, 2H), 3.78-3.63 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.01 (t, 6H)。
步驟4：N‐{2‐氯‐3‐[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]‐4-氟苯基}丙烷-1-磺醯胺的製備。向6‐胺基‐3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(丙烷‐1‐磺醯基)丙烷-1-磺醯胺基]苯氧基}‐2-甲基苯甲酸第三丁酯(55.mg, 0.12 mmol)的N-甲基甲醯胺(1.5 mL)溶液中添加甲酸(0.004 mL, 0.11 mmol)，且反應混合物加熱至180℃，2小時。允許反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗材料藉由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，之後用乙醚研磨，而提供N‐{2‐氯‐3‐[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]‐4-氟苯基}丙烷-1-磺醯胺(25 mg, 56%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.66 (br-s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)。MS (m/z ) = 440.1 [M+H]。實施例 56 N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2,6-二氟酚(70 mg, 0.482 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.4 mL)溶液中添加碳酸銫(393 mg, 1.21 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(135 mg, 0.531 mmol)，且在氮氣下反應混合物加熱至100℃，2小時。溶液冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗材料藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/己烷)純化，而給出3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(134 mg, 73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
步驟2：3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向0℃的3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(134 mg, 0.352 mmol)的二氯甲烷(3.5 mL)溶液中添加三乙胺(147 µL, 1.06 mmol)和3-氟丙烷-1-磺醯氯(92.2 µL, 0.775 mmol)，並允許反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用水稀釋，並用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗材料藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/己烷)純化，而給出3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(208 mg, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 1.65 (s, 9H)。
步驟3：6-胺基-3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。在氫氣氣球下，將3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(170 mg, 0.270 mmol)和10%碳上鈀(28.8 mg, 0.0270 mmol)的甲醇(2.7 mL)溶液在環境溫度攪拌8小時。溶液過濾通過Celite®，並濃縮，而給出6-胺基-3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(122 mg, 75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.18 (m 1H), 7.06 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)；MS (apci,m/z ) = 599.2 (M+H)。
步驟4：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。將6-胺基-3-(2,6-二氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(34 mg, 0.057 mmol)於N-甲基甲醯胺(568 µL)和甲酸(2.9 µL, 0.062 mmol)中的溶液加熱至180℃，90分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，並藉由反相層析法(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化。然後將產物分配在DCM和飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(7 mg, 28%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.78 (br-s, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.22 (m, 2H)；MS (apci,m/z ) = 442.2 (M+H)。實施例 57 N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：6-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。向小瓶添加6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.050 g, 0.26 mmol)、2,3-二氯-4-碘吡啶(0.086 g, 0.32 mmol)和DMF (1.3 mL)。所得溶液用碳酸銫(0.13 g, 0.39 mmol)處理，且將反應混合物溫熱至100℃並攪拌7小時。將混合物冷卻至環境溫度，並用水(3 mL)稀釋。所得固體藉由真空過濾收集，用額外的水洗滌，並真空乾燥。粗產物經由管柱層析法(50-100% EtOAc/DCM)純化，而得到6-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.061 g, 69%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 336.0, 338.0 (M+H)。
步驟2：N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向小瓶添加6-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060 g, 0.18 mmol)、丙烷-1-磺醯胺(0.033 g, 0.27 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.016 g, 0.018 mmol)、Xantphos (0.026 g, 0.045 mmol)和碳酸銫(0.17 g, 0.54 mmol)。添加二噁烷(1.8 mL)，並將混合物用鼓泡的氬氣吹掃10分鐘。密封小瓶，並將混合物在90℃加熱14小時，然後在110℃再加熱8小時。然後混合物冷卻至環境溫度，用飽和NH4 Cl水溶液稀釋，並用5%的IPA/ CHCl3 (3x)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。然後粗產物經由矽膠管柱層析法(0-4% MeOH/DCM)純化，而得到N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(0.054 g, 68%)，為灰白色固體。MS (apci,m/z ) = 423.1, 425.1 (M+H)。
下列係使用與描述用於合成N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(實施例 1 )相似的方法製備
實施例 編號 結構 化學名稱 MS (apci) m/z
58 N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 502.1, 504.1 (M+H)
59 N-(2-氯-4-氟-3-((5-甲基-4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 507.1, 509.1 (M+H)
60 N-(2-氯-3-((5-乙炔基-3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 449.1, 451.1 (M+H)
下列化合物係使用與描述用於合成N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(實施例 11 )相似的方法製備。
實施例 編號 結構 化學名稱 MS (apci) m/z
61    N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)丁烷-2-磺醯胺 453.1, 455.1 (M+H)
實施例 62 N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.040 g, 0.21 mmol)和N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.12 g, 0.25 mmol)的DMF (2.1 mL)溶液添加碳酸銫(0.14 g, 0.42 mmol)，且混合物加熱至100℃，1小時。反應混合物冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯和水之間。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由反相層析法純化，用5 - 95%乙腈水溶液(0.1% TFA)洗脫。將粗產物溶解在DCM/IPA (4:1)中，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.073 g, 63%)。MS (apci, m/z) = 555.2 (M+H)。
步驟2：N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺的製備。N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.073 g, 0.13 mmol)的TFA (4 mL)溶液在環境溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且粗產物藉由反相層析法純化，用5 - 95%乙腈水溶液(0.1% TFA)洗脫。將單離的產物溶解在DCM/IPA (4:1)中，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(15 mg, 27%)。MS (apci, m/z) = 425.1 (M+H)。實施例 63 N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺
向6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.043 g, 0.23 mmol)和N-(3-氯-5-氟-4-碘吡啶-2-基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.14 g, 0.27 mmol)的DMF (2.3 mL)溶液添加碳酸銫(0.15 g, 0.45 mmol)，且混合物加熱至100℃，16小時。反應混合物冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯和水之間。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由反相層析法純化，用5 - 95%乙腈水溶液(0.1% TFA)洗脫。將單離的產物溶解在DCM/IPA (4:1)中，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N-(3-氯-4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺(15 mg, 15%)。MS (apci, m/z) = 441.1, 443.1 (M+H)。實施例 64 N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.050 g, 0.26 mmol)、N-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.15 g, 0.29 mmol)的DMF (2.6 mL)溶液添加碳酸銫(0.17 g, 0.53 mmol)，且反應混合物在100℃攪拌3小時。反應混合物冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯和水之間。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物藉由反相層析法純化，用5 - 95%乙腈水溶液(0.1% TFA)洗脫。將單離的產物溶解在DCM/IPA (4:1)中，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.029 g, 19%)。MS (apci, m/z) = 573.2 (M+H)。
步驟2：N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(0.029 g, 0.051 mmol)的TFA (4 mL)溶液在環境溫度攪拌2小時。濃縮反應混合物，且藉由反相層析法(5至95%乙腈水溶液，0.1% TFA)純化。將單離的產物溶解在DCM/IPA (4:1)中，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到N-(4-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(3 mg, 13%)。MS (apci, m/z) = 443.1 (M+H)。實施例 65 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯的製備。向6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(600.0 mg, 2.37 mmol)、3-巰基丙酸2-乙基己酯(1.06 mL, 4.74 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.83 mL, 4.74 mmol)的二噁烷(6 mL)溶液添加Xantphos (411.50 mg, 0.71 mmol)和Pd (OAc)2 (160.00 mg, 0.71 mmol)。反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，密封，然後在140℃加熱48小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(800 mg, 86%)，為黃色液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 8H), 0.87-0.78 (m, 6H)；MS (apci, m/z) = 390.8 (M+H)。
步驟2：6-巰基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。0℃的3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(280.0 mg, 0.72 mmol)的THF (3 mL)溶液中添加乙醇鈉(53.7 mg, 0.79 mmol)，並在氮氣氣氛下將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應完成後，蒸發溶劑，並將固體用DCM洗滌。然後將所得固體溶解在水中，並添加2N HCl以將pH調整至約7。沉澱物藉由過濾收集，並在真空中乾燥，而提供6-巰基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(130 mg, 87%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)；MS (apci, m/z) = 207.0 (M+H)。
步驟3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-巰基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(54.00 mg, 0.26 mmol)、N-(2-氯-4-氟-3-碘苯基)-N-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)丙烷-1-磺醯胺(132.72 mg, 0.26 mmol)和磷酸三鉀(111.14 mg, 0.52 mmol)的DMA (1.0 mL)溶液添加DMEDA (0.01 mL, 0.11 mmol)和CuI (9.97 mg, 0.05 mmol)。反應混合物用Ar脫氣10分鐘，密封，並在130℃加熱16小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。有機層用水(2×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)硫基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(14 mg, 12%)，為淡褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.41 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (apci, m/z) = 456.1 (M+H)。實施例 66 N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]-6-氟苄腈的製備。向6-羥基-3,5-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(233 mg, 1.22 mmol)的DMF (4 mL)冷(0℃)溶液中添加60%NaH，在礦物油中(49.0 mg, 1.22 mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。向其添加2,6-二氟苄腈(170.41 mg, 1.22 mmol)，並將混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物用冰水淬滅，並用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，而得到2-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]-6-氟苄腈(151 mg, 39%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.22 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
步驟2：N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1-磺醯胺的製備。向密封管中的丙烷-1-磺酸醯胺(120.2 mg, 0.98 mmol)的NMP (5 mL)溶液添加NaH (60%在礦物油中，39.1 mg, 0.98 mmol)，並將反應混合物在60℃攪拌40分鐘。向此添加2-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]-6-氟苄腈(151.0 mg, 0.49 mmol)，並將反應混合物在130℃攪拌18 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並用0.5M NaOH溶液稀釋。水層用乙酸乙酯(2 ×15 mL)洗滌，然後用6N HCl酸化至約pH 5。水層用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取，且合併的有機層用水和鹽水洗滌、以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物藉由反相層析法(20-95%乙腈/水，20 mM NH4 CO3 )純化，而得到N-{2-氰基-3-[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]苯基}丙烷-1-磺醯胺(100 mg, 49%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.17 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.80 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 413.3 (M+H)。實施例 67 N‐{2‐氯‐3‐[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]‐4‐氟苯基}‐3‐氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(3‐氟丙烷磺醯基)-3‐氟丙烷磺醯胺基]苯氧基}2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯的製備。在氮氣下，向3‐(3‐胺基‐2‐氯‐6-氟苯氧基)‐2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(500.0 mg, 1.26 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中添加三乙胺(0.53 mL, 3.78 mmol)。溶液冷卻至0℃，並用3-氟丙烷-1-磺醯氯(505 mg, 3.15 mmol)處理，且反應混合物在環境溫度攪拌6小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(3‐氟丙烷磺醯基)-3‐氟丙烷磺醯胺基]苯氧基}2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(600 mg, 73%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.64 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.89-3.71 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.65 (s, 9H)。
步驟2：6‐胺基‐3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(3‐氟丙烷磺醯基)3‐氟丙烷磺醯胺基]苯氧基}‐2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。向環境溫度的3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(3‐氟丙烷磺醯基)3-氟丙烷磺醯胺基]苯氧基}2-甲基-6‐硝基苯甲酸第三丁酯(600 mg, 0.93 mmol)的甲醇(10 mL)和水(3 mL)混合物中溶液添加氯化銨(250 mg, 4.6 mmol)及鐵粉(520 mg, 9.3 mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應完成後，反應混合物過濾通過Celite®，用 DCM (2×30 mL)洗滌，且減壓濃縮。粗殘質用水(30 mL)稀釋，並用DCM (2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(5-10%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供6‐胺基‐3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(3‐氟丙烷磺醯基)3‐氟丙烷磺醯胺基]苯氧基}‐2-甲基苯甲酸第三丁酯(300 mg, 53%)，為褐色黏性固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.82-9.70 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.56 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 6.51 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 6.35 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 4H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。
步驟3：N‐{2‐氯‐3‐[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]‐4‐氟苯基}‐3‐氟丙烷-1-磺醯胺的製備。向6‐胺基‐3‐{2‐氯‐6-氟-3‐[N‐(3‐氟丙烷磺醯基)3‐氟丙烷磺醯胺基]苯氧基}‐2-甲基苯甲酸第三丁酯(250 mg, 0.82 mmol)的N-甲基甲醯胺(4 mL)溶液中添加甲酸(0.031 mL, 0.82 mmol)，且反應混合物加熱至180℃，2小時。反應完成後，反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，之後用乙醚研磨，而提供N‐{2‐氯‐3‐[(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]‐4‐氟苯基}‐3‐氟丙烷-1-磺醯胺(70 mg, 20%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H)；MS (apci, m/z) = 458.1 (M+H)。實施例 68 N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
將N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.2 g, 4.05 mmol)、6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.2 g, 6.07 mmol)、K3 PO4 (2.58 g, 12.15 mmol)、2-吡啶甲酸(498 mg, 4.05 mmol)和CuI (772 mg, 4.05 mmol)的DMSO (12 mL)的溶液藉由用氬氣吹掃15分鐘而脫氣。將反應混合物密封並加熱至150℃，16小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗材料藉由反相層析法(30-95%乙腈/水，20 mM NH4 CO3 )純化，而得到N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(66 mg, 4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 406.3 (M+H)。實施例 69 N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：2-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,6-二氟苄腈的製備。在0℃，向6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(250 mg, 1.31 mmol)在DMF (5.0 mL)中的攪拌溶液添加60%NaH，在礦物油中(62 mg, 1.579 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘。然後添加2,3,6-三氟苄腈(206.69 mg, 1.31 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至5℃，且反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(15 mL)淬滅，用水稀釋並用DCM (2×50 mL)萃取。有機層用水(2×25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供2-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,6-二氟苄腈(300 mg, 77%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。
步驟2：N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在0℃，向丙烷-1-磺醯胺(210 mg, 1.71 mmol)在DMF (5.0 mL)中的攪拌溶液添加60%NaH，在礦物油中(92 mg, 2.28 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。添加2-(3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-3,6-二氟苄腈(350 mg, 1.06 mmol)，且反應混合物在100℃攪拌2小時。允許反應混合物冷卻至5℃，且反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅，用水稀釋並用DCM (3×50 mL)萃取。有機層用水(2×30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由反相層析法(10-95%乙腈/水，20 mM NH4 HCO3 )純化，而提供N-(2-氰基-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(70 mg, 15%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.80 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 431.3 (M+H)。實施例 70 N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-5-氯-2-氟酚(61 mg, 0.38 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1888 µL)溶液中添加碳酸銫(308 mg, 0.94 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(106 mg, 0.42 mmol)，且在氮氣下反應混合物加熱至100℃，90分鐘。溶液冷卻至室溫，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/己烷)，然後藉由反相層析法(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化。將單離的產物溶解在DCM中，並且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出3-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(90 mg, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
步驟2：6-胺基-3-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。將3-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(47 mg, 0.12 mmol)、鋅粉(77 mg, 1.2 mmol)和NH4 Cl(127 mg, 2.4 mmol)的甲醇(592 µL)溶液在環境溫度攪拌30分鐘。溶液過濾通過矽藻土，將矽藻土用MeOH沖洗，且將濾液濃縮。粗產物藉由反相層析法(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)純化。將單離的產物溶解在DCM中，並且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出6-胺基-3-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(20 mg, 46%)。MS (apci,m/z ) = 367.1 (M+H)。
步驟3：6-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將6-胺基-3-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(20 mg, 0.055 mmol)的N-甲基甲醯胺(545 µL, 0.055 mmol)和甲酸(2.8 µL, 0.060 mmol)的溶液加熱至180℃，16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，並用DCM (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/DCM)純化，而給出6-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (7.2 mg, 40%)。MS (apci,m/z ) = 334.0, 336.0 (M+H)。
步驟4：N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃的6-(3-胺基-5-氯-2-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(7.2 mg, 0.02157 mmol)的二氯甲烷(215.7 µL)溶液中添加三乙胺(9.021 µL, 0.06472 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(5.342 µL, 0.04746 mmol)，並將反應在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用水稀釋，並用DCM (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將殘質溶解在乙腈(107.9 µL)中，並用2 M的Na2 CO3 (107.9 µL, 0.02157 mmol)加熱至60℃，1小時。溶液用10%檸檬酸調至約pH 5，用水稀釋，並用DCM (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，並藉由反相層析法(5-95% MeCN/水, 0.1% TFA)純化。將單離的產物溶解在DCM中，並且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而給出N-(5-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(4.5 mg, 47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)。實施例 71 N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2,6-二氟酚(271 mg, 1.87 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(9338 µL)溶液中添加碳酸銫(1521 mg, 4.67 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(524 mg, 2.05 mmol)，且在氮氣下反應混合物加熱至100℃，90分鐘。溶液冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(5-50% EtOAc/己烷)純化，而給出3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(681 mg, 96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
步驟2：6-胺基-3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。將3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(681 mg, 1.79 mmol)和10%碳上鈀(191 mg, 0.179 mmol)的甲醇(11936 µL, 1.79 mmol)溶液用氬氣吹掃10分鐘，然後在氫氣氣球下攪拌90分鐘。鈀藉由過濾除去，並濃縮濾液，而得到6-胺基-3-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(529 mg, 84%)。MS (apci,m/z ) = 351.1 (M+H)。
步驟3：6-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將6-胺基-3-(3-胺基-2-氟-6-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(150 mg, 0.433 mmol)的N-甲基甲醯胺(4330 µL, 0.433 mmol)的溶液加熱至180℃，3小時。溶液冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。濃縮有機液並在3 mL的二噁烷和3 mL的6 M NaOH的溶液中加熱至90℃，16小時。溶液冷卻至環境溫度並用10%檸檬酸調至約pH 5。反應混合物用水稀釋，並用DCM (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/DCM)純化，而給出6-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(79 mg, 58%)。MS (apci,m/z ) = 318.1 (M+H)。
步驟4：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-(3-胺基-2,6-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(76 mg, 0.2395 mmol)的二氯甲烷(2395 µL)溶液中添加三乙胺(100.2 µL, 0.7186 mmol)和丙烷-1-磺醯氯(59.31 µL, 0.5270 mmol)，並將反應在環境溫度攪拌30分鐘。反應混合物用水稀釋，並用DCM (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。將殘質溶解在1 mL的MeCN和1 mL的2 M Na2 CO3 中，並加熱至80℃，30分鐘。溶液冷卻至環境溫度並用10%檸檬酸調至約pH 5。反應混合物用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(5-95% EtOAc/DCM)純化，而給出N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(55 mg, 54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.48 (br-s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。MS (apci,m/z ) = 424.1 (M+H)。實施例 72 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2,5,6-三氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2,5,6-三氟酚(1.0 g, 6.1 mmol)的DMF (5 mL)溶液中添加碳酸鉀(2.54 g, 18.4 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.87 g, 7.36 mmol)的DMF (3 mL)溶液，且反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物倒入冰水(20 mL)中，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮，且藉由矽膠層析法(10% EtOAc//己烷)純化，而提供3-(3-胺基-2,5,6-三氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.0 g, 41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 5.66 (s-br, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
步驟2：(2-甲基-6-硝基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯氧基)苯甲酸第三丁酯的製備。向0˚的3-(3-胺基-2,5,6-三氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.0 g, 2.5 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中添加三乙胺(1.0 mL, 7.5 mmol)和丙烷磺醯氯(0.75 mL, 6.2 mmol)，且反應混合物在環境溫度攪拌6小時。反應混合物用冷水(10 mL)淬滅，並用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合併的有機層用水(10 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化，而提供(2-甲基-6-硝基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯氧基)苯甲酸第三丁酯(1.0 g, 65%)，為褐色半固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15-8.04 (m, 2H), 7.12 (dd,J = 3.6, 9.7 Hz, 1H), 3.78-3.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 6H)。
步驟3：6-胺基-2-甲基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯氧基)苯甲酸第三丁酯的製備。向2-甲基-6-硝基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯氧基)苯甲酸第三丁酯(1.0 g, 1.63 mmol)的甲醇(50 mL)溶液添加10%碳上Pd (50%濕撐體)(500 mg, 50%裝載)，且混合物用氬氣鼓泡10分鐘。將反應混合物放在H2 氣球下，並在環境溫度攪拌3天。反應混合物過濾通過Celite床，並將濾液濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化，而提供6-胺基-2-甲基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯氧基)苯甲酸第三丁酯(300 mg, 31%)，為褐色黏性液體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94-7.83 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (s-br, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 6H)；MS (m/z ) = 581.2 (M+H)。
步驟4：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-胺基-2-甲基-3-(2,3,6-三氟-5-(N-(丙基磺醯基)丙基磺醯胺基)苯氧基)苯甲酸第三丁酯(400 mg, 0.086 mmol)的N -甲基甲醯胺(2 mL)溶液添加甲酸(0.5 mL)。反應管用氬氣沖洗10分鐘，然後密封，且反應混合物在180℃攪拌3小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由反相管柱層析法(具有10 mM碳酸氫銨之30-100% ACN/水)純化，而提供N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(99 mg, 32%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s-br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.70 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 0.99-0.89 (m, 3H)；MS (m/z ) = 442.4 (M+H)。實施例 73 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2-氯-5,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2-氯-5,6-二氟酚(550 mg, 3.07 mmol)的DMF (10.0 mL)溶液中添加K2 CO3 (848.00 mg, 6.15 mmol)之後添加3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(783 mg, 3.07 mmol)，且反應混合物在密封管中於90℃加熱16小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取。合併的有機層用水(4×50 mL)和鹽水(2×25 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-(3-胺基-2-氯-5,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(450 mg, 35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 7.4, 12.9 Hz, 1H), 5.88 (s-br, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)；MS (m/z ) = 412.5 (M-H)。
步驟2：3-(2-氯-5,6-二氟-3-丙基磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向0℃的3-(3-胺基-2-氯-5,6-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(500 mg, 1.21 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中添加三乙胺(2.40 mL, 18.12 mmol)之後添加丙烷-1-磺醯氯(0.80 mL, 8.45 mmol)，且反應混合物在環境溫度攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-(2-氯-5,6-二氟-3-丙基磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(600 mg, 95%)，為淺黃色固體。MS (m/z ) = 518.7 [M-H]。
步驟3：6-胺基-3-(2-氯-5,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)-2-(甲基)苯甲酸第三丁酯的製備。向3-(2-氯-5,6-二氟-3-丙基磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(300 mg, 0.57 mmol)的甲醇(10 mL)和水(5 mL)混合物中溶液添加氯化銨(153.00 mg, 2.89 mmol)，之後添加Fe粉(224.00 mg, 8.67 mmol)，且反應混合物在75℃攪拌4小時。反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過矽藻土，並將矽藻土用DCM (2×50 mL)洗滌，且濾液減壓濃縮。粗殘質用水(50 mL)稀釋，並用DCM (2×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化，而提供6-胺基-3-(2-氯-5,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)-2-(甲基)苯甲酸第三丁酯(200 mg, 72%)，為白色固體。MS (m/z ) = 488.9 [M-H]。
步驟4：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-胺基-3-(2-氯-5,6-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)-2-(甲基)苯甲酸第三丁酯(300 mg, 0.61 mmol)的N-甲基甲醯胺(3.0 mL)溶液添加甲酸(催化量)，且反應混合物加熱至180℃，2小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(50%EtOAc/己烷)純化，之後用乙醚研磨，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(70 mg, 25%)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s-br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.5, 11.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 458.4, 460.3 [M+H]。實施例 74 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：6-(3-胺基-2-氯-5-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。向密封管中之6-羥基-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g, 5.25 mmol)、3-溴-2-氯-5-氟苯胺(1.77 g, 7.88 mmol)和三磷酸鉀(3.3 g, 15.77 mmol)在DMSO (10 mL)中的攪拌溶液添加2-吡啶甲酸(65 mg, 0.52 mmol)和CuI(301 mg, 1.57 mmol)。反應混合物用氬氣鼓泡10分鐘，密封，並在140℃加熱18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾通過矽藻土床，且矽藻土用乙酸乙酯洗滌。濾液用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併的有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析法於胺二氧化矽上(50% EtOAc/己烷)純化，而提供6-(3-胺基-2-氯-5-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(170 mg, 10%)，為褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 5.91 (s-br, 2H), 5.67 (dd,J = 2.8, 9.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)；MS (m/z ) = 334.1 (M+H)。
步驟2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。在氮氣氣氛下，向6-(3-胺基-2-氯-5-氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(170 mg, 0.51 mmol)的DCM (10 mL)溶液中添加三乙胺(0.3 mL, 2.24 mmol)之後添加丙烷-1-磺醯氯(0.21 mL, 1.87 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌6小時。反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併的有機層用水(2×25 mL)和鹽水(25 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析法於胺二氧化矽上(50% EtOAc/己烷)純化，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(116 mg, 42%)，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 2.9, 9.5 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.04 (t,J = 7.4 Hz, 6H)；MS (m/z ) = 546.2 (M+H)。
步驟3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(7 )(116 mg, 0.212 mmol)在乙腈(12 mL)和水(4 mL)混合物中的攪拌溶液添加碳酸氫鈉(139 mg, 1.66 mmol)，且反應混合物在80℃加熱3小時。反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。殘質用水稀釋，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用水(2×20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由反相管柱層析法(20-100% ACN/水，具有10 mM碳酸氫銨)純化，而得到N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(14 mg, 15%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (s-br, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 2.9, 10.2 Hz, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (p,J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 440.3, 442.3 (M+H)。實施例 75 N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2-氟-5-甲基酚(1.2 g，粗製)的DMF (7 mL)溶液中添加K2 CO3 (4.69 g, 34 mmol)之後添加3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(2.6 g, 10.21 mmol)的DMF (3 mL)溶液，且反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應混合物倒入冰水中，並用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗製物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.5 g, 47%)，為褐色半固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 ( d,J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 12 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 4 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 4 Hz, 1H), 5.37(s-br, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
步驟2：6-胺基-3-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。向環境溫度的3-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.5 g, 4.29 mmol)的甲醇-水(1:1; 60 mL)溶液中添加氯化銨(1.13 g, 21.49 mmol)和Fe粉(2.39 g, 42.98 mmol)，且反應混合物在80℃攪拌2小時。反應混合物過濾通過矽藻土墊，將矽藻土用二氯甲烷洗滌，且將濾液濃縮。殘質用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，且合併的有機層用水洗滌、以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/己烷)純化，而提供6-胺基-3-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(800 mg, 54%)，為白色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.69-6.83 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.21 (d,J = 4 Hz, 1H), 5.60 (J = 8 Hz, 1H), 5.35 (s-br, 1H), 5.13 (s-br, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)；MS (m/z) = 347.3 (M+H)。
步驟3：6-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將6-胺基-3-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(800 mg, 2.31 mmol)的N-甲基甲醯胺(2 mL)溶液在氬氣下的密封管中於180℃攪拌3小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到粗製6-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg)，其沒有進一步純化即使用於下一步驟。MS (m/z) = 314.2 (M+H)。
步驟4：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向0℃的6-(3-胺基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，粗製)的二氯甲烷(10 mL)溶液中添加三乙胺(0.67 mL, 4.79 mmol)和1-丙烷磺醯氯(0.47 mL, 3.99 mmol)，並將反應混合物在環境溫度攪拌6小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅，並用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併的有機層用水(20 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到粗製N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(900 mg)，其沒有進一步純化即使用於下一步驟。MS (m/z) = 526.2 (M+H)。
步驟5：N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-N -(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺 (900 mg，粗製)在乙腈/水的1:1混合物(40 mL)中的溶液添加碳酸鈉(1.26 g, 12 mmol)，且反應混合物在80℃攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且pH用10%檸檬酸水溶液調整至約7。水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由反相管柱層析法(30-95% ACN/水，具有20 mM碳酸氫銨)純化，而提供N -(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺(70 mg, 10 %)，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s-br, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.12 (t,J = 7.7 Hz, 2H) 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (m/z) = 420.2 (M+H)。實施例 76 N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2,5-二氟酚(0.100 g, 0.689 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(0.193 g, 0.758 mmol)的DMF (2.76 mL)溶液添加碳酸銫(0.561 g, 1.72 mmol)，且混合物溫熱至100℃，其於該溫度攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，並用水稀釋。混合物用EtOAc (3x)萃取，且合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(10-20% EtOAc/己烷)純化，而得到3-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(0.254 g, 96%)，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (ddd,J = 9.4, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (ddd,J = 8.6, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
步驟2：6-胺基-3-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(0.246 g, 0.647 mmol)的EtOAc (3.23 mL)和MeOH (3.23 mL)中的溶液添加鈀(0.0688 g, 0.0323 mmol, Pd/C, 10 wt%, Degussa類型)。系統用H2 氣體吹掃，然後在H2 (氣球壓力)氣氛下攪拌3小時。混合物過濾通過尼龍過濾器，且固體用額外的MeOH和EtOAc洗滌。濃縮濾液，而提供6-胺基-3-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(0.230 g, 99%)，為稠黃色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (ddd,J = 9.4, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 5.73 (ddd,J = 9.7, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
步驟3：6-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將6-胺基-3-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(0.227 g, 0.648 mmol)和甲基甲醯胺(1.89 mL, 32.4 mmol)的混合物加熱至150℃，其於該溫度攪拌22小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後用水(15 mL)稀釋，這產生乳狀棕褐色懸浮液。混合物用5 mL的飽和NaHCO3 水溶液稀釋，然後用EtOAc (3x)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，且以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(20-50% EtOAc/DCM)純化，而得到6-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.138 g, 67%)，為奶油色固體。MS (apci,m/z ) = 318.1 (M+H)。
步驟4：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向小瓶中添加6-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.040 g, 0.1261 mmol)和CH2 Cl2 (1.26 mL)，並將懸浮液冷卻至0℃。添加三乙胺(0.053 mL, 0.378 mmol)，之後添加1-丙烷磺醯氯(0.031 mL, 0.277 mmol)，並將混合物在0℃攪拌1小時。混合物用飽和NH4 Cl 水溶液稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到粗製N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺，為裸色泡沫，其沒有純化即使用於步驟5。MS (apci,m/z ) = 530.1 (M+H)。
步驟5：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向含有N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(0.067 g, 0.13 mmol)的小瓶中添加CH3 CN (0.63 mL)之後添加2M Na2 CO3 (0.63 mL, 1.3 mmol)。將混合物溫熱至40℃並攪拌3小時，然後溫熱至50℃，其在該溫度攪拌再3小時。將混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，且pH用固體檸檬酸(0.24 g, 1.3 mmol)調整至約5。混合物用EtOAc (3x)萃取，且合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(10-30% EtOAc/DCM)純化，而得到N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(0.043 g, 78%)，為白色固體。MS (apci,m/z ) = 424.1 (M+H)。實施例 77 N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向小瓶中添加6-(3-胺基-2,5-二氟苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.040 g, 0.126 mmol)和CH2 Cl2 (1.26 mL)，並將懸浮液冷卻至0℃。添加三乙胺(0.053 mL, 0.378 mmol)，之後添加3-氟丙烷-1-磺醯氯(0.035 mL, 0.277 mmol)，並將混合物在0℃攪拌1小時。混合物用飽和NH4 Cl 水溶液稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，而得到粗製N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺，為裸色泡沫，其直接使用於步驟2。MS (apci,m/z ) = 566.1 (M+H)。
步驟2：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。向含有粗製N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺(0.071 g, 0.126 mmol)的小瓶中添加CH3 CN (0.628 mL)之後添加2M Na2 CO3 (0.628 mL, 1.26 mmol)。將混合物溫熱至50℃，其在該溫度攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度，並用水稀釋，且pH用固體檸檬酸(0.241 g, 1.26 mmol)調整至約5。混合物用EtOAc (3x)萃取，且合併的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析法(10-30% EtOAc/DCM)純化，而得到N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(0.046 g, 82%)，為灰白色固體。MS (apci,m/z ) = 442.1 (M+H)。實施例 78 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
步驟1：6-(3-胺基-2-氯苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的製備。將6-溴-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(300.0 mg, 1.18 mmol)、3-胺基-2-氯酚(339.1 mg, 2.37 mmol)、磷酸三鉀(1.0 g, 4.74 mmol)、2-吡啶甲酸(43.76 mg, 0.36 mmol)和CuI (112.6 mg, 0.59 mmol)的DMSO (6 mL)溶液用Ar鼓泡五分鐘。將反應混合物密封並在130℃加熱48小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，且用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併的有機層用水(2×50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(60%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供6-(3-胺基-2-氯苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(260 mg, 69%)，為淺褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.92 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)；MS (m/z ) = 316.0 (M+H)。
步驟2：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向6-(3-胺基-2-氯苯氧基)-3,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg, 0.64 mmol)的DCM (5.0 mL)溶液中添加三乙胺(1.26 mL, 9.52 mmol)之後添加丙烷-1-磺醯氯(0.42 mL, 4.44 mmol)。在氮氣氣氛下，將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應完成後，反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取。合併的有機層用水(2×100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺的混合物(200 mg)，為淡白色固體。MS (m/z ) = 528.2, 422.4 (M+H)。
步驟3：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺的製備。向N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-N-(丙基磺醯基)丙烷-1-磺醯胺和N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(240 mg)的MeOH溶液添加氫氧化鈉(36.43 mg, 0.91mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌1小時。反應完成後，反應混合物減壓蒸發至乾。反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，且合併的有機層用水(2×25 mL)和鹽水(25 mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析法(80%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(70.0 mg, 36%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 6.65-6.57 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；MS (m/z ) = 422.4 (M+H)。實施例 79 N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2-氯苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2-氯酚(500 mg, 3.84 mmol)在DMF (10 mL)中的攪拌溶液添加碳酸銫(2.84 g, 8.74 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(934 mg, 3.84 mmol)。將反應混合物在120℃加熱2小時。反應完成後，反應混合物倒入冰水(30 mL)中，並用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由使用10%乙酸乙酯的己烷溶液之矽膠管柱層析法純化，而提供3-(3-胺基-2-氯苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(800 mg, 60%)，為黃色液體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.44 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
步驟2：3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向0℃的3-(3-胺基-2-氯苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(300 mg, 0.794 mmol)的DCM (15 mL)攪拌溶液中同時添加三乙胺(0.330 mL, 2.38 mmol)和3-氟丙烷磺醯氯(0.317 mg, 1.98 mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌6小時，並減壓蒸發掉溶劑。殘質用水(10 mL)稀釋，並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由使用5%乙酸乙酯的己烷溶液之矽膠管柱層析法純化，而提供3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(400 mg, 80%)，為褐色液體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.64 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.53 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.91-3.73 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
步驟3：6-胺基-3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。向環境溫度的3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.0 g, 1.59 mmol)在甲醇/水(2:1)混合物中的攪拌溶液添加氯化銨(426 mg, 7.97 mmol)和鐵粉(890 mg, 15.94 mmol)，且反應混合物在環境溫度攪拌16小時。反應完成後，反應混合物過濾通過矽藻土(Celite)，將矽藻土用DCM洗滌，且濾液減壓濃縮。殘質用水(10 mL)稀釋，並用DCM (3×20 mL)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物藉由使用10%乙酸乙酯的己烷溶液之矽膠管柱層析法純化，而提供6-胺基-3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(650 mg, 68%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.25 (s, 1H), 7.17 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.65 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 4.53 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.93-3.75 (m, 4H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。
步驟4：N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。在密封管中，將6-胺基-3-(2-氯-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(350 mg, 0.60 mmol)、N-甲基甲醯胺(1 mL)和甲酸(0.5mL)的混合物加熱至180℃，2小時。反應完成後，反應混合物冷卻至環境溫度，用水(30 mL)稀釋，並用DCM (2×50 mL)萃取。合併的有機層用水(2×25 mL)和鹽水(25 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由使用50%乙酸乙酯的己烷溶液之矽膠管柱層析法純化，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(60 mg, 23%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.62 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H)；MS (m/z ) = 440.3 (M+H)。實施例 80 N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1：3-(3-胺基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-胺基-2-氟酚(1 g, 6.21 mmol)在DMF (5 mL)中的攪拌溶液添加K2 CO3 (3.26 g, 23.62 mmol)和3-氟-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(2.4 g, 7.45 mmol)的DMF (3 mL)溶液。反應混合物在環境溫度攪拌16小時，倒入冰水中，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-(3-胺基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(2.5 g, 87%)，為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.84 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 5.47 (s-br, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)；MS (apci,m/z ) = 361.3 (M-H)。
步驟2：3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯的製備。在氮氣氣氛下，向0℃的3-(3-胺基-2-氟苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(2.5 g, 6.86 mmol)的DCM (15 mL)溶液中添加三乙胺(3.4 mL, 23.9 mmol)之後添加3-氟丙烷磺醯氯(2.74 g, 17.17 mmol)，且反應混合物在環境溫度攪拌6小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅，並用DCM (2×20 mL)萃取。合併的有機層用水(10 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，而提供3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(2.2 g, 52%)，為褐色半固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.45 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.91-3.72 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.58 (s, 9H)。
步驟3：6-胺基-3-(2-氟-3-((3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯的製備。向3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基-6-硝基苯甲酸第三丁酯(1.0 g, 1.63 mmol)的MeOH (10 mL)溶液添加10% Pd/C (約50%濕潤)(500.0 mg, 50% w/w)，且反應混合物用氬氣鼓泡10分鐘。在氫氣氣球下，反應混合物在環境溫度攪拌12小時，過濾通過矽藻土並將濾液濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析法純化，而提供6-胺基-3-(2-氟-3-((3-氟-N -((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(700 mg, 73%)，為無色膠狀液體。MS (apci,m/z ) = 581.3 (M+H)。
步驟4：N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的製備。在密封管中，將6-胺基-3-(2-氟-3-((3-氟-N-((3-氟丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)苯氧基)-2-甲基苯甲酸第三丁酯(400 mg, 0.689 mmol)、N-甲基甲醯胺(2 mL)和甲酸(10 mL)的溶液在180℃加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水(30 mL)稀釋，並用DCM (2×50 mL)萃取。合併的有機層用水(2×25 mL)和鹽水(25 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由反相層析法(20-95% MeCN/水，具有20 mM碳酸氫銨)純化，而提供N-(3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(155 mg, 53%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H)。MS (m/z ) = 424.4 (M+H)。實施例 81 製備N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物的方法
方法 1A ： 將N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C溶解在20%的水/EtOH (12體積)並加熱至回流。將溶液緩慢轉移滴加到水(10體積)中。漿液攪拌2小時，然後過濾並乾燥，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物。XRPD掃描示於圖1中且峰的指定示於表3中。代表性的DSC熱分析圖示於圖2中。
方法 2A ： N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C溶解在EtOH (44體積)中並加熱至78℃，直至達成完全溶解。快速添加水(73體積)，及將漿液冷卻至22℃並在5℃保持15 h。過濾固體並乾燥，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物。
方法 3A ： 藉由下列製備非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺：將N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物溶解在1,4-二噁烷中，然後凍乾，並重複此方法直到材料藉由XRPD被視為完全非晶質為止(圖17)。向非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(20 mg)添加2滴過飽和THF溶液和2×2.8 mm的珠磨珠。將樣品裝載入珠磨機中，以3×60秒的間隔且各間隔之間有10秒的停頓來搖動。將單離的濕固體乾燥，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物。
方法 4A ： 將N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F在40℃真空烘箱中乾燥12 h，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物。
方法 5A ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的1,4-二噁烷飽和溶液在2-8℃儲存72小時。過濾所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物。實施例 82 製備N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物的方法
方法 1B ： 在此方法中，S=縮放因子(g/g)。在65-75℃下，將N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(呈非晶質形式或形式A或形式C)溶解在乙醇(9.4 S)和去離子水(3.0 S)中。在65-75℃下，將溶液精密過濾。反應器用乙醇(1.3 S)和水(0.4 S)的熱(65-75℃)溶液向前沖洗。在65-75℃，以30-120分鐘將水(5.6 S)添加到過濾後的溶液中，並將溫度降至60-65℃。溶液用N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B (0.001S)種晶，並以4-8 h將溫度降至20-25℃。漿料在20-25℃老化10-24 h。固體藉由離心單離，用冷乙醇(0.7 S)和去離子水(0.9 S)的混合物、純去離子水(2.5 S)洗滌，並在28-32℃乾燥最少16 h，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。XRPD掃描示於圖4中且峰的指定示於表4中。代表性的DSC熱分析圖示於圖5，其具有的熔融最高溫度為約151.39℃。圖6是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。TG/DSC分析發現，在DSC軌跡中觀察到的吸熱事件期間的小重量損失為0.2 wt. %，該事件具有起始在148℃，以及峰在152℃，這是形式B無水物的熔態。重量損失最可能是由於熔融期間樣品的移動。直到材料在大約250℃開始降解時，沒有觀察到進一步的重量損失或事件。
方法 2B ： 向非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺 (20 mg；如實施例81方法3A中所述般製備)添加2滴過飽和的2-乙氧基乙醇、氯仿、2-丙醇、乙醇、乙醇/水、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、甲醇、2-甲基THF、甲基異丁基酮、或三氟乙醇溶液和2×2.8 mm的珠磨珠。將樣品裝載入珠磨機中，並以3×60秒的間隔且各間隔之間有10秒的停頓來搖動，並將所得固體單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 3B ： 將N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D在40℃真空烘箱中乾燥12 h，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 4B ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的三氟乙醇中飽和溶液在2-8℃儲存72小時。過濾所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 5B ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的三氟乙醇中飽和溶液在-10℃儲存72小時。過濾所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 6B ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的2-乙氧基乙醇、乙酸、丙酮、大茴香醚、苄醇、氯仿、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、乙醇/水、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、甲醇、2-甲基THF、甲基異丁基酮、第三丁基甲基醚、三氟乙醇或水中的飽和溶液於攪拌下，在20℃和40℃之間的4小時循環中，加熱循環48小時。將固體單離並乾燥，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 7B ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的2-乙氧基乙醇、N,N'-二甲基甲醯胺、N,N'-二甲基乙醯胺或三氟乙醇中飽和溶液轉移至2 mL小瓶中。然後將小瓶開蓋，並允許溶劑在環境溫度蒸發。將所得固體材料單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 8B ： 在攪拌下將第三丁基甲基醚滴加到非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的N,N'-二甲基甲醯胺飽和溶液。然後將漿液開蓋，並允許在環境溫度蒸發。回收所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 9B ： 在攪拌下將第三丁基甲基醚滴加到非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的N,N'-二甲基乙醯胺飽和溶液。然後將漿液開蓋，並允許在環境溫度蒸發。回收所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。
方法 10B ： 在攪拌下將水滴加到非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的丙酮飽和溶液。然後將漿液開蓋，並允許在環境溫度蒸發。回收所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物。實施例 83 製備N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚的方法
向非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(20 mg；如實施例81方法3A中所述般製備)添加2滴過飽和的大茴香醚溶液和2×2.8 mm的珠磨珠。將樣品裝載入珠磨機中，並以3×60秒的間隔且各間隔之間有10秒的停頓來搖動，並將所得固體單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚。XRPD掃描示於圖7中且峰的指定示於表5中。圖8是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚的微差掃描熱量法(DSC)掃描和熱重(TG)分析掃描的疊加。TG/DSC分析顯示從92℃至122℃的18.4 %重量損失。此均等於0.95當量的大茴香醚。由於可用於分析的材料量少(0.2 mg)以及在分析之前要暴露於環境條件下的時間量少，可能無法準確表示出熱分析圖中存在的大茴香醚的量，但是此信息似乎建議形式C為單-大茴香醚溶劑合物。乾燥後，形式C單-大茴香醚轉化為結晶性差的形式B。實施例 84 製備N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷溶劑合物的方法
方法 1D ： 向非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺 (20 mg；如實施例81方法3A中所述般製備)添加2滴過飽和的二氯甲烷溶液和2×2.8 mm的珠磨珠。將樣品裝載入珠磨機中，並以3×60秒的間隔且各間隔之間有10秒的停頓來搖動，並將所得固體單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷。XRPD掃描示於圖9中且峰的指定示於表6中。圖10是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。形式D的熱重分析(TGA)顯示在61℃和88℃之間的10.2%重量損失。此均等於0.61當量的二氯甲烷。微差熱分析顯示小吸熱事件，其具有起始在147℃，以及峰在150℃。這之後發生另一小吸熱事件，其具有起始在164℃，以及峰在為165℃。這與形式A (起始在162℃，以及峰在165℃)一致。乾燥後，形式D半-二氯甲烷轉化為晶體形式B。
方法 2D ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺溶解在二氯甲烷中。濃縮溶液並將固體單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷。實施例 85 製備N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E單-甲苯溶劑合物的方法
方法 1E ： 向非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺(20 mg；如實施例81方法3A中所述般製備)添加2滴N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的過飽和甲苯溶液和2×2.8 mm的珠磨珠。將樣品裝載入珠磨機中，並以3×60秒的間隔且各間隔之間有10秒的停頓來搖動，並將所得濕固體單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯。XRPD掃描示於圖11中且峰的指定示於表7中。圖12是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。熱重分析(TGA)顯示在87和128℃之間的17.1 %重量損失。此均等於1.02當量的甲苯。在此重量損失期間，觀察到基線有變化。觀察到此事件具有起始在93℃，以及峰在103℃。這之後觀察到吸熱事件，其具有起始在164℃，以及峰在為165℃。這與形式A (起始在162℃，以及峰在165℃)一致。
方法 2E ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的甲苯飽和溶液於攪拌下，在20℃和40℃之間的4小時循環中，加熱循環48小時。將所得固體單離，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式Ｅ甲苯。實施例 86 製備N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷的方法
方法 1F ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的1,4-二噁烷飽和溶液在2-8℃儲存72小時。過濾所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷。XRPD掃描示於圖13中且峰的指定示於表8中。圖14是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。形式F的TG/DSC分析顯示從49至89℃的23.7 %重量損失，其均等於1.6當量的1,4-二噁烷。該重量減輕似乎代表N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺F 1,4-二噁烷去溶劑成N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A，此乃因在DSC軌跡中觀察到形式A熔融吸熱事件，該事件具有起始在161℃，以及峰在164℃。
方法 2F ： 將非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的1,4-二噁烷飽和溶液在-10℃儲存72小時。過濾所得固體，而提供N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷。
[圖1]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖2]例示說明根據一個實施態樣的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A無水物的微差掃描熱量法(DSC)輪廓。
[圖3]是N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式A的微差掃描熱量法(DSC)掃描和熱重(TG)分析掃描的疊加。
[圖4]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖5]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物的微差掃描熱量法(DSC)輪廓。
[圖6]是根據一個實施態樣的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式B無水物的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。
[圖7]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖8]是根據一個實施態樣的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式C單-大茴香醚的微差掃描熱量法(DSC)掃描和熱重(TG)分析掃描的疊加。
[圖9]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖10]是根據一個實施態樣的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式D半-二氯甲烷的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。
[圖11]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E甲苯的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖12]是根據一個實施態樣的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式E的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。
[圖13]例示說明根據一個實施態樣的晶體形式N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
[圖14]是根據一個實施態樣的N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺形式F 1,4-二噁烷的微差掃描熱量法掃描和熱重分析掃描的疊加。
[圖15]是顯示在A375-螢光素酶顱內小鼠腫瘤模型中單獨或與比尼美替尼(binimetinib)組合口服投予實施例82的化合物相對於媒劑之第1-60天的總生物發光(藉由小鼠標準化)的圖。
[圖16]在A375-螢光素酶顱內小鼠腫瘤模型中單獨或與比尼美替尼組合口服投予實施例82的化合物相對於媒劑之第1-60天以及投予後30天的卡本-麥爾(Kaplan-Meier)圖。
[圖17]例示說明根據一個實施態樣的非晶質N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺的X光粉末繞射(XRPD)圖案。

Claims (22)

  1. 一種式III的化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物，
    Figure 109121279-A0305-02-0517-1
     其中：L是NH或O；X1是CH或N；R1是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基；R2是甲基；R3是F或Cl；R4是H或F；R5是H或F；以及R6是C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物，其中該化合物係選自：
    Figure 109121279-A0305-02-0517-2
    Figure 109121279-A0305-02-0518-3
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物，其中該化合物是如下式所示之N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺，
    Figure 109121279-A0305-02-0518-5
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物，其中該化合物是如下式所示之N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺之晶體形式，
    Figure 109121279-A0305-02-0519-6
     其中該化合物具有包含在17.23、22.93、25.54、26.22和27.69(±0.2 °2θ)之2θ值的峰的XRPD圖案。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物，其中該化合物是如下式所示之N-(2-氯-3-((3,5-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)胺基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺之晶體形式，
    Figure 109121279-A0305-02-0519-7
     其中該化合物具有包含在10.4、10.8、12.3、14.2、14.5、16.3、20.5和23.6(±0.2 °2θ)之2θ值的峰的XRPD圖案。
  6. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物，且混合有醫藥上可接受的稀釋劑或載體。
  7. 一種用於製備如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物的方法，其包含：(a)針對其中X1是CH，L是NH，且R1、R2、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義之請求項1的化合物而言，在催化劑和配位子的存在下，將具有下式的化合物：
    Figure 109121279-A0305-02-0520-9
     其中R1和R2係如請求項1所定義且X是鹵素，與具有下式的化合物偶合：
    Figure 109121279-A0305-02-0520-10
     其中R3、R4、R5和R6係如請求項1中所定義且PG是胺保護基，之後移除該胺保護基；或是(b)針對其中L是NH，且X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義之請求項1的化合物而言，在催化劑和配位子的存在下，將具有式(23)的化合物：
    Figure 109121279-A0305-02-0520-11
     其中R1和R2係如請求項1所定義，與具有式(18)的化合物偶合：
    Figure 109121279-A0305-02-0520-12
     其中X1、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義且PG是 胺保護基，之後移除該胺保護基；或是(c)針對其中L是O，且X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義之請求項1的化合物而言，在酸的存在下，用N-甲基甲醯胺環化具有式(33)的化合物：
    Figure 109121279-A0305-02-0521-13
     其中R2、R3、R4、R5、和R6係如請求項1所定義；或是(d)針對其中R1是甲基，L是O，X1是CH，R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義之請求項1的化合物而言，在胺鹼的存在下，使具有式(36)的化合物：
    Figure 109121279-A0305-02-0521-14
     與具有式R6SO2Cl的試劑偶合，之後水解；或是(e)針對其中L是O，R2是甲基，X1是N，且R1、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義之請求項1的化合物而言，在鹼金屬碳酸鹽鹼的存在下，將具有式(38)的化合物：
    Figure 109121279-A0305-02-0522-15
     其中R1係如請求項1所定義，與具有式(39)的化合物偶合：
    Figure 109121279-A0305-02-0522-16
     其中X是鹵素，PG是胺保護基，且R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義，之後移除該胺保護基；或是(f)針對其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義之請求項1的化合物而言，在鹼的存在下，將具有式(51)的化合物：
    Figure 109121279-A0305-02-0522-17
     其中X1是CH，R1是甲基，且R2、R3、R4、R5和R6係如請求項1所定義，與具有下式的化合物反應：
    Figure 109121279-A0305-02-0522-18
     其中R6係如請求項1所定義，以提供式(52)的化合 物：
    Figure 109121279-A0305-02-0523-20
     之後移除該保護基；以及視需要地形成其醫藥上可接受的鹽。
  8. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物之用於製備藥物的用途，其中該藥物係用於治療需要的對象之BRAF相關的腫瘤。
  9. 如請求項8之用途，其中該腫瘤具有選自V600E和V600K突變的BRAF V600突變。
  10. 如請求項8至9中任一項之用途，其中該BRAF相關的腫瘤是中樞神經系統腫瘤。
  11. 如請求項10之用途，其中該BRAF相關的腫瘤是轉移性中樞神經系統癌。
  12. 如請求項11之用途，其中該轉移性中樞神經系統癌係選自轉移性黑色素瘤、轉移性大腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性甲狀腺癌、和轉移性卵巢癌。
  13. 如請求項10之用途，其中該中樞神經系統腫瘤是顱內軟腦膜病或顱外軟腦膜病。
  14. 如請求項8之用途，其中該用途進一步 包含投予第二抗癌療法。
  15. 如請求項14之用途，其中該第二抗癌療法是抗癌劑，該抗癌劑係選自MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、HER2和/或HER3的抑制劑、SHP2抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號轉導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑的調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、以及免疫靶向劑中的一或多者。
  16. 如請求項15之用途，其中該抗癌劑是MEK抑制劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該MEK抑制劑是比尼美替尼(binimetinib)。
  18. 如請求項10之用途，其中該中樞神經系統腫瘤是原發性腦腫瘤。
  19. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物或如請求項6之醫藥組成物之用於製備藥物的用途，其中該藥物係用於治療具有BRAF相關的轉移性癌症的對象，其中該對象先前經抗癌療法治療。
  20. 如請求項19之用途，其中該抗癌療法是選自MEK抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、HER2和/或HER3的抑制劑、Axl抑制劑、PI3K抑制劑、SOS1抑制劑、信號轉導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑的調節劑、細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、以 及免疫靶向劑的抗癌劑。
  21. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或同質異晶物之用於製備藥物的用途，其中該藥物係用於治療BRAF相關的神經膠質瘤，其中對象先前以另一抗癌療法治療。
  22. 一種具有式(23)的化合物，
    Figure 109121279-A0305-02-0525-21
     其中：R1是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Ar1、Ar1CH2-、hetAr1或hetCyc1；Ar1是苯基，其視需要地經1-5個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代；hetAr1是具有1-2個環氮原子並且視需要地經1-3個獨立地選自鹵素和C1-C3烷基的取代基取代的5-6員雜芳基環；hetCyc1是具有一個環氧原子的4-6員飽和單環雜環；及R2是甲基、-CD3或HC≡C-。
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