[go: up one dir, main page]

SA02220610B1 - 1،5 بنزوثيازبينات benzothiazepines-1.5 واستخدامها كمضادات لارتفاع الدهون في الدم antihyperlipidemics - Google Patents

1،5 بنزوثيازبينات benzothiazepines-1.5 واستخدامها كمضادات لارتفاع الدهون في الدم antihyperlipidemics Download PDF

Info

Publication number
SA02220610B1
SA02220610B1 SA02220610A SA02220610A SA02220610B1 SA 02220610 B1 SA02220610 B1 SA 02220610B1 SA 02220610 A SA02220610 A SA 02220610A SA 02220610 A SA02220610 A SA 02220610A SA 02220610 B1 SA02220610 B1 SA 02220610B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
carbamoyl
salt
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SA02220610A
Other languages
English (en)
Inventor
مايكل داهلستورم
ديفيد بلومبيرج
انجيمار ستارك
Original Assignee
استرازينيكا ايه بى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004811A external-priority patent/SE0004811D0/xx
Priority claimed from GB0112592A external-priority patent/GB0112592D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بى filed Critical استرازينيكا ايه بى
Publication of SA02220610B1 publication Critical patent/SA02220610B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات لها الصيغة (I):(وفيها تكون المجموعات المختلفة كما يتم تعريفها في وصف الاختراع)، أملاح، ذوابات solvates, ذوابات solvates من تلك الأملاح salts وعقاقير أولية منها مقبولة صيدليا واستخدامها كمثبطات لانتقال الحمض المراري في اللفائفي ileal bile acid transport (IBAT) لعلاج ارتفاع مستوى الدهون في الدم hyperlipidaemia. وكذلك يتم وصف عمليات تصنيعها والتركيبات الصيدلية المحتوية عليها.26

Description

58٠بنزوثيازبينات ‎benzothiazepines‏ 1,5 وإستخدامها كمضادات لإرتفاع الدهون في الدم ‎antihyperlipidemics‏ ‏الوصف الكامل
خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع بمشتقات بنزوثيازيبين ‎<benzothiazepine‏ أر أملاحها ‎«salts‏ ‏ذواباتها ‎solvates‏ ذوابات ‎solvates‏ من تلك الأملاح أو العقاقير الأولية منها المقبولة صيدلياً. ولهذه البنزوثيازيبينات ‎benzothiazepines‏ نشاط مثبط لانتقال حمض المرارة في هه للفائفي ‎(IBAT) ileal bile acid transport‏ وتبعاً لذلك لها قيمة في علاج حالات مرضية مصحوبة بزيادة الدهون في الدم وتفيد في طرق علاج الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان ‎cman‏ ويتعلق الاختراع أيضاً بطرق لصناعة مشتقات البنزوثيازيبين ‎benzothiazepine‏ المذكورة كما يتعلق بالتركيبات الصيدلية المحتوية عليها كما يتعلق باستخدامها في صناعة أدوية لتثبيط 13/7 في الحيوانات ذوات الدم ‎lal‏ مثل الإنسان
.man Y. ‏ومن المعروف تماماً أن حالات ارتفاع الدهون في الدم المصحوبة بتركيزات عالية‎ ‏وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة‎ total cholesterol ‏من الكوليسترول الكلي‎ ‏هي عوامل خطورة كبيرة في أمراض تصلب‎ low-density lipoprotein cholesterol ‏(على سبيل‎ cardiovascular atherosclerotic disease ‏الشرايين وأمراض القلب والأوعية‎ '..a worldwide View" "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk;" ‏المقال‎ ٠ -١ 47٠ ‏نعلت‎ 1444 Circulaon ‏رزملازهمي‎ Cullen P. «Carmena R. «Assman G “Diabetes and Cardiavascular Disease: A Statement for Healthcare ‏و‎ ٠178 «Benjamin I. «Grundy S «Professionals from the American Heart Association” ‏وقد وجد أن إعاقة مرور‎ .)412-1194 ٠٠١ 1444 (Circulation «5M 5 Burke © ‏والعلاجات‎ cholesterol ‏الأحماض المرارية في تجويف الامعاء يقلل مستوى الكوليسترول‎ ٠ ‏العلاج‎ (JE ‏تتضمن على سبيل‎ cholesterol ‏السابقة المستخدمة لتقليل تركيز الكلسترول‎ ‏وتفضل مركبات ستاتينات‎ (HMG-COA reductase inhibitors ‏بمثبطات ريداكتيز‎ ‏ايا‎
—y—
الارتباط بالحمض المراري ‎Jie <bile acid binders‏ الراتينجات ‎resins‏ وعوامل الارتباط بالحمض المراري ‎bile acid binders‏ المستخدمة غالباً على سبيل المثال هي كوليستايرمين ‎cholestyramine‏ وكوليستيبول ‎.cholestipol‏ وأحد العلاجات المقترحة حديثاً ‎“Bile Acids‏ ‎and lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the post statin‏ ‎«Current Opinion on Lipidology ¢Rudling M. «Eriksson M «Angelin B Era” ©‏
‎(VE-YT4 ٠١ 4‏ يشمل العلاج بمواد ذات تأثير يثبط ‎ABAT‏ ‏وإعادة امتصاص الحمض المراري ‎bile acid‏ من الجهاز الهضمي هي عملية فسيولوجية طبيعية والتي تحدث أساساً في اللفائفي بواسطة ‎TBAT Al‏ ويمكن استخدام مثبطات ‎IBAT‏ في علاج ارتفاع الكوليسترول ‎cholesterol‏ في الدم (انظر ‎Ma‏ ‎“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having ٠‏ ‎‘YY.
Biochemica et Biophysica Acta chypocholesterolaemic properties”‏ ‎.(YAV=Yoo (144)‏ وبالتالي؛ فإن المركبات المناسبة ذات فعالية تثبيط ‎TBAT‏ تفيد أيضاً في علاج حالات ارتفاع مستوى الدهون في الدم. وتم وصف المركبات التي لها تأثير تثبيط 7 هذا مثلاً في الطلبات الدولية أرقام 47/176065 93/16055 ‎CWO‏ 15/181487 ‎٠‏ 94/18183 ولتت تامارك ‎(WO 94/18184‏ ددح ‎WO 94/18184‏ تعد رح 96/08484 ‎(WO 96/16051 52/17058١ (WO‏ تند 17/77 97/33882 ولك ‎«WO 99/35135 14/7١78 (WO 98/38182 AA/FYAYAY‏ ‎(WO 98/40375 2/7‏ 4/76 99/35153 تلك ‎WO 44/1££.4‏ ‎VoiA «WO 00/01687 ٠٠ / AVTAY WO 99/64410 4 1 4٠١ 9‏ ¢[ م ‎WO 00/61568 »٠.لكحلمعحم (WO 00/47568 ٠٠‏ تمتفحاء 01/68906 0ل والبراءات الالمانية رقم ‎(DE 19825804 ١987857850‏ والبراءات الدولية أرقام م ‎ 00/38725‏ لك ‎ 00/38726 «+/YAYY1‏ وناك ‎[YAYYY‏ + « 00/38727 70 الا 00/38728 ‎OAT WO 00/38729 ٠.8975 (WO‏
‎WO 01/68906‏ والبراءة الأوربية رقم ‎EP 0 864 582 «AT£OAY‏ ‎Yo‏ ويتعلق جانب آخر من هذا الاختراع باستخدام مركبات الاختراع في علاج حالات اضطراب الدهون في الدم ‎Jie‏ زيادة الدهون في الدم ‎chyperlipidaemia‏ زيادة الجلسريدات
‎Ya
مو
الثلاثية في الدم ‎chypertrigliceridemia‏ زيادة البروتين الدهني بيتا في الدم ‎hyperbetalipoproteinemia‏ (ارتفاع ‎(LDL‏ زيادة البروتين الدهني بيتا الاولي في الدم ‎hyperprebetalipoproteinemia‏ (ارتفاع ‎(VLDL‏ ارتفاع الكيل_وميكرون في الدم ‎chyperchylomicronemia‏ انخفاض مستوى البروتين الدهني في السدم ‎chypolipoproteinemia ©‏ ارتفاع الكلسترول في الدم ‎<hypercholesterolemia‏ ارتفاع البروتين الدهني في الدم ‎hyperlipoproteinemia‏ وانخفاض البروتين الدهني الفا في الدم ‎hypoalphalipoproteinemia‏ (انخفاض ‎(HDL‏ وعلاوة على ذلك؛ من المتوقع أن تفيد هذه المركبات في الوقاية من وعلاج حالات اكلينيكية مختلفة ‎Jot‏ تصلب الشرايين ‎catherosclerosis‏ اضطراب ايقاع القلب ‎arteriosclerosis‏ حالات زيادة تجلط الدم ‎carthythmia ٠‏ اضطراب وظاتئف الأوعية الدموية ‎chyper-thrombotic conditions‏ اضطراب وظيفة الخلايا المبطنة ‎«vascular dysfunction due SU‏ هبوط عضلة القلسب ‎cendothelial dysfunction‏ أمراض الشرايين التاجية ‎cheart failure‏ أمراض القلب والأوعية الدموية ‎coronary heart diseases‏ احتشاء عضلة القنلب ‎cardiovascular‏ ‎all diseases‏ الصدرية ‎myocardial infarction‏ أمراض الأوعية الدموية الطرفية ‎cangina pectoris ٠‏ التهاب أنسجة القلب والأوعية ‎Jie peripheral vascular diseases‏ القلب ‎cheart‏ الصمامات ‎valves‏ الاوعية الدموية ‎vasculature‏ الشرايين والأوردة ‎carteries and veins‏ الانيوريزم ‎aneurisms‏ (انتفاخ ‎laa‏ الأوعية)؛ ضيق الأوعية 595 م. معاودة ضيق الشرايين 91600518 الطبقات الوعائية التصلبية ‎vascular‏ ‏45 الخطوط الدهنية الوعائية ‎cvascular fatty streaks‏ غزو الخلايا الدموية البيضاء ‎Jeukocyte | ٠‏ الخلايا وحيدة النواة ‎«monocytes‏ و/أو الخلاديا الاكولة ‎macrophage‏ ‎dnfiltrate‏ زيادة سمك الجدار المبطن للأوعية ‎cintimital thickening‏ انتضغاط سمك الطبقة الوسطى من جدار الأوعية ‎cmedial thinning‏ الاصابات الجراحية ونتيجة العدوى ‎and surgical trauma‏ 01000118 والتجلط الوعائي ‎evascular thrombosis‏ السكتة
.transient ischaemic attacks ‏ونوبات الاسكيميا الانتقالية‎ stroke ‏الدماغية‎
اج ويعتمد هذا الاختراع على أساس أن بعض مركبات بنزوثيازيبين ‎benzothiazepine‏ تقوم وبشكل مدهش بتثبيط ‎JIBAT‏ ومن المتوقع أن تفيد هذه الخصائص في علاج حالات مرضية المصحوبة بارتفاع مستوى الدهون في الدم. : :)[( ‏لذلك؛ يقوم هذا الاختراع بتوفير مركب له الصيغة‎ Lag
Rosh Ku
RS S Re . ‏د‎ ‎(R?), ‎ty) . 1 وفيها: ‎RY‏ و "18 كل مختارة على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أى الكيل ‎alkyl‏ ‎Cis‏ tC alkyl ‏و 82 مختارتان كل على حدة من الكيل‎ R! “كز و ‎RY‏ مختارتان كل على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎alkyl‏
Ci alkyl ‏الكيل‎ Jf hydrogen ‏أو تكون واحدة من “8 و1807 هي هيدروجين‎ «Crs Vo والأخرى هي هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكوكسي ‎alkoxy‏ ير؛ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «cyano ‏سيانو‎ nitro ‏نيترو‎ <halo ‏مختارة من هالو‎ R® «mercapto ‏ميركابتو‎ «carbamoyl ‏كربامويل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏أمينو‎ ‏مون‎ alkynyl ‏الكاينيل‎ «Cy alkenyl ‏ىر0» الكينيل‎ alkyl ‏الكيل‎ <sulphamoyl ‏سلفامويل‎ ‎VO‏ الكوكسي ‎«Cig alkoxy‏ الكانويل ‎«Cy alkanoyl‏ الكانويلوكسي ‎alkanoyloxy‏ رن ‎amino sil (Cy. alkyl JSI)-N‏ آل ‎alkyl JSI)-N‏ من)؟ أمينو ‎camino‏ الكانويل ‎alkanoyl‏ © أمينو ‎(Ci. alkyl J—<J)-N camino‏ كربامويل ‎«carbamoyl‏ كل ‎-N‏ ‏(الكيل ‎alkyl‏ مر©), كربامويل ‎ccarbamoyl‏ ,)0( الكيل ‎Cre alkyl‏ وفبها 8 تمثل صفر إلى ؛ الكوكسي ‎alkoxy‏ .© كربونيل ‎carbonyl‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ © كربونيل أمينو
J—<1)-N »0:6100 ‏يورييدو‎ (Cis alkyl ‏ملتعتن» 7<-(الكيل‎ saws: ccarbonylamino cureido ‏يورييدر‎ v(Ci6 alkyl ‏"ل *17-(الكيل‎ cureido ‏يورييدو‎ (Cis alkyl alkyl J—<I)-N" ‏"لل‎ cureido ‏يورييدر‎ (Ci alkyl J&I)-N- (Cy alkyl J<I)-N° ‏سلتفامويل‎ (Cr alkyl J—<)-N cureido ‏يورييدو‎ (Cros alkyl J—SU)-N=¢(C6 ¢sulphamoy!l ‏سلفامويل‎ ¢(Cy6 alkyl ‏و آل 7<-(الكيل‎ sulphamoyl © ‏تمثل صفر-ه؛‎ V ‏وواحدة من 8 و 87 تمثل مجموعة لها الصيغة (ه]):‎
RY A D- . J ; rio R os Rr’ (JA) hydrogen ‏و 7 الآخرتان مختارة كل على حدة من هيدروجين‎ 24 JRC ‏جز و‎ ‏كربوكسي‎ «amino sud hydroxy ‏هيدروكسي‎ cyano ‏سيانو‎ nitro ‏نيترو‎ chalo ‏هالو‎ ٠ ‏الكيل‎ sulphamoyl ‏ميركابتو 006308010 سلفامويل‎ ccarbamoyl ‏كربامويل‎ carboxy «C14 alkoxy ‏الكوكسي‎ «Cay alkynyl ‏الكايثيل‎ «Coy alkenyl ‏بر ؛ الكينيل‎ alkyl ‏امينو‎ (Cry alkyl- ‏مر 7<-(الكيل‎ alkanoyloxy ‏الكانويلوكسي‎ «C4 alkanoyl ‏الكاتويل‎ ‏امينو‎ Cp 4 alkanoyl J— Sl camino ‏امينو‎ (Cig alkyl ‏آل ل<-(الكيل‎ camino ‏بن)‎ alkyl J—<1)-N ‏آل‎ ¢carbamoyl ‏كربامويل‎ (C14 alkyl J—<I)-N «amino ٠ ‏حيث 8 هي صفر إلى ؟؛ الكوكسي‎ Coy alkyl ‏الكيل‎ S(O), «carbamoyl ‏كربامويل‎ ‎«Ns sulphamoyl ‏ستفامويل‎ (C4 alkyl ‏بر0» 7<-(الكيل‎ alkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ ‎R® 4R ‏وأيضاً‎ R® sR Lg, tsulphamoyl ‏ستفامويل‎ (Cy alkyl ‏(الكيل‎ -N ‏واحدة أو أكثر؛‎ RYE ‏الاخرتان قد تستبدلان اختيارياً على ذرة الكربون بمجموعة‎ ‏هيدروجين‎ JAGR ‏وحيث‎ -CH(RY)- ‏أو‎ -5)0(- -N(R?)- -0- ‏هي‎ 0 ¥ ‏تمثل صفر إلى ؟؛‎ by Cr alkyl ‏أو الكيل‎ hydrogen
١7
A ‏وفيها تستبدل الحلقة‎ heteroaryl ‏أو اريل مخلط.‎ aryl ‏تمثل اريل‎ A ‏الحلقة‎ ‎RY ‏اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختار من‎ ‏أو‎ carboeyelyl ‏كربوسيكليل‎ «Cry alkyl ‏الكيل‎ hydrogen ‏تج تمثل هيدروجين‎ ‏وفيها تستبدل 87 اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ ¢heterocyclyl ‏سيكليل مخلط‎
R® © «C4 alkyl ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R® «Cy. alkyl ‏أو الكيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 7 carbocyclyl ‏سككليل‎ gS ‏بن‎ alkyl JU chydrogen ‏هيدروجين‎ Jici RY ‏تستبدل اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختارة من‎ RY ‏وفيها‎ cheterocyclyl ‏أو سيكليل مخلط‎
RY ٠ ‏لقو متاتراني سلفينو مصتتاملن؛ فوسفونو‎ carboxy ‏لاج تمثل كريوكسي‎ - «-P(O)(OH)(OR®) «-P(O)(OR®)(ORY) tetrazolyl ‏رابع ازوليل‎ cphosphono ‏مختارتان كل على حدة من الكيل‎ RY RE ‏حيث‎ ~P(O)(OR)(RY) ‏أر‎ P(O)(OH)(RY :)13( ‏لها الصيغة‎ de sane ‏أو !18 تمثل‎ Cp alkyl
R 4 R13 0 ‏الي ال‎ 1 12 yo (IB) ‏و (5)0-؛ حيث ع تمثل صفر-7‎ ¢-0- -N(RHC(O)- —N(RY- ‏تمثل‎ X ‏وفيها:‎ ‎«Crs alkyl ‏الكيل‎ of hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ RY ‏و‎ ‎«Crs alkyl ‏الكيل‎ of hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ R'? ‏من‎ alkyl ‏الكيل‎ hydrogen ‏مختارتان على حدة من هيدروجين‎ RM RP ‏حيث قد تستبدل الكيل‎ (RP ‏أو‎ heterocyclyl ‏سيكليل مخلط‎ ccarbocyelyl ‏كربوسيكليل‎ ٠ ‏مستبدل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏أو سيكليل مخلط‎ carboeyelyl ‏كربوسيكليل‎ «C4 alkyl
RY ‏ببديل واحد أو أكثر مختار من‎ ‏فوسفونو‎ sulphino ‏سلفينو‎ esulpho ‏سلفو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ Jia RY «-P(O)(OH)(OR®) «-P(O)(OR®)(OR) dtetrazolyl ‏رابع ازوليل‎ phosphono
- ‎-P(O)OH)RY)‏ أو ‎~P(O)(ORHRY)‏ حيث ‎RT RE‏ مختارتان كل على حدة من الكيل ‎RY Cg alkyl‏ تمثل مجموعة لها الصيغة (10): وم ‎R®‏ ‏مام ‏ا ‏00 ‏وفيها: 124 مختارة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أى الكيل ‎alkyl‏ منى؛
‎R% °‏ مخثتارة من هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎«Cry alkyl‏ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ سيكليل مخلط ‎heterocyclyl‏ 27؛ وفيها قد 5 ‎Jad‏ الكيل ‎alkyl‏ يرن كربوسيكليل ‎carbocycelyl‏ أو سيكليل مخلط ‎heterocyclyl‏ مستبدل اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختارة من 12؛
‏6ج مختارة من كربوكسي («08:50؛ سلفو ‎csulpho‏ سلفينو ‎sulphino‏ فوسفونو ‎«phosphono ٠‏ رابع ازوليل ‎«-P(O)(OH)(OR®) «-P(O)(ORE)(ORP) «tetrazolyl‏ ‎-P(O)OH)(RY)‏ أو ‎-P(O)(ORH(RY‏ وفيها ‎RE‏ و "18 مختارتان كل على حدة من الكيل ‎«C6 alkyl‏ ‎P‏ تمثل ‎9-١‏ وفيها قد تكون قيم "ا متماثلة أو مختلفة؛ © تمثل صفر-١؛‏ ‎yo‏ # تمثل صفر-"؛ وفيها قد تكون قيم ‎R'‏ متماثلة أو مختلفة؛ «« تمثل صفر-؟؛ وفيها قد تكون قيم "!1 متماثلة أو مختلفة؛ ‎nn‏ ١-©؛‏ وفيها قد تكون ‎af‏ 87 متماثلة أو مختلفة؛ 2 صفر-؟؛ وفيها قد تكون قيم 187 متماثلة أو مختلفة؛ ‎(RC‏ لج و ‎R™®‏ مختارة كل على حدة من هالو ‎chalo‏ نيترو ‎nitro‏ سيانو ‎cyano ٠٠‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino‏ كربوكسي ‎carboxy‏ كربامويل الإمصتدطتهه» ميركابتو ‎٠60810‏ سلفامويل ‎¢sulphamoyl‏ الكيل ‎«C4 alkyl‏ الكينيل ‎«Cy alkenyl‏ الكاينيل ‎«Cy alkynyl‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ مرتث؛ الكانويل ‎«C14 alkanoyl‏ الكانويلوكسي ‎alkanoyloxy‏ مرت ‎(C4 alkyl JSI)-N‏ امينو ‎J—SI)-N (N «amino‏ ‎alkyl‏ بر©)؛ أمينو ‎camino‏ الكانويل ‎alkanoyl‏ مر© ‎Ci. alkyl J—SU)-N camino sis!‏
—q— $(0). «carbamoyl ‏كربامويل‎ (C14 alkyl J—<U)-N (N «carbamoyl ‏كربامويل‎ (4 «carbonyl ‏ب كربونيل‎ alkoxy ‏صفر-؟»؛ الكوكسي‎ Sida ‏وفيها‎ Cry alkyl ‏الكيل‎ ‏سلتفامويل‎ +(Ci4 alkyl ‏ول 7<-(الكيل‎ sulphamoyl ‏ب ر©) ستفامويل‎ alkyl ‏-(الكيل‎ 71 ‏واحدة‎ RY ‏وفيها قد تستبدل كلق للج رتالع اختيارياً على الكربون بواسطة‎ «sulphamoyl ‏أو أكثر؛‎ ©
قاس قسن قثو ايز و 1 مختارة كل على حدة من هالو واف نيترو ‎nitro‏ ‏سيانو ‎cyano‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎camino‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ كربامويل ‎carbamoyl‏ ميركابتو ‎«mercapto‏ سلفامويل ‎sulphamoyl‏ الكيل ‎«Cy alkyl‏ الكينيل ‎«Cy alkenyl‏ الكوكسي ‎«C4 alkoxy‏ الكاتويل ‎«Cy 4 alkanoyl‏ الكانويلوكسي ‎alkanoyloxy V+‏ مرت ‎alkyl JSI)-N‏ مر©) ‎camino sual‏ آل 27-(الكيل ‎(Cia alkyl‏ ‎camino yd‏ الكانويل ‎alkanoyl‏ بر© ‎(C14 alkyl J—<)-N camino sim‏ كربامويل ‎carbamoyl‏ آل - ‎N‏ (الكيل ‎¢(C4 alkyl‏ كربامويل ‎S(O), «carbamoyl‏ الكيل ‎alkyl‏ ‎Cg‏ وفيها ع تمثل صفر إلى ؛ الكوكسي ‎J—I)-N «C4 alkoxycarbonyl J—sis S‏ ‎(C4 alkyl‏ سلفامويل الإمسقطماني؛ آل 7-(الكيل ‎¢(Ci4 alkyl‏ ستفامويل ‎«sulphamoyl‏ ‎١٠‏ كربوسيكليل ‎ccarbocyclyl‏ سيكليل حلقي سلفو 1616007011 سلفينو 0100؛ اميدينو ‎«-P(O)(OH)(OR?) «-P(O)(OR*)(OR®) «phosphono sisi. camidino‏ ‎-P(O)(OH)(R?)‏ أو ‎~P(O)(ORY)(R")‏ وفيها 182 و "18 مختارتان كل على حدة من الكيل ‎alkyl‏ م©؛ وفيها قد تستبدل لاعن ‎(RY (RP (RY‏ 82 اختيارياً على حدة على
الكربون بواسطة 182 واحدة أو أكثر؛ ‎R?! ١‏ و1822 مختارتان على حدة من هالو ‎chalo‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ سيانو ‎«cyano‏ كربامويل ‎«carbamoyl‏ يورييدو ‎camino sil cureido‏ نيترو ‎nitro‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ كربامويل ‎ccarbamoyl‏ ميركابتو ‎emercapto‏ سلتفامويل ‎csulphamoyl‏ ثالث فلورو مثيل ‎ctrifluoromethyl‏ ثالث فلورو ميثوكسي ‎ctrifluoromethoxy‏ مثيل ‎«methyl‏ ‎ethyl J)‏ ميثوكسي ‎«methoxy‏ ايثوكسي ‎cethoxy‏ فينيل ‎vinyl‏ الليل ‎callyl‏ ايثاينيل ‎cethynyl YO‏ ميثوكسي كربونيل ‎cmethoxycarbonyl‏ فورميل ‎«acetyl Jiu formyl‏ فورماميدو ‎formamido‏ استيل أمينو ‎cacetylamino‏ اسيتوكسي ‎acetoxy‏ مثيل أمينو
—« \ — ‎cmethylamino‏ ثاني مثيل امينو ‎-N «dimethylamino‏ مثيسل ‎J— sl S‏ ‎¢methylcarbamoyl‏ آلا ‎-N‏ ثاني مثيل كربامويل ‎«dimethylcarbamoyl‏ مثيل شيو ‎cmethylthio‏ مثيل سلففينيل ‎cmethylsulphinyl‏ ميسيل ‎-N emesyl‏ مثيل سلفامويل ‎-N «Ny methylsulphamoyl‏ ثاني مثيل سلفامويل ‎«dimethylsulphamoyl‏ ‏© أو ملح ‎«salt‏ ذواب ‎csolvate‏ ذواب 901788 من الملح ‎salt‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. وطبقاً لجانب آخر من هذا الاختراع يتم إعداد مركب له الصيغة (1): 0 0 ‎R Ox 77‏ ا 5 م ‎R?‏ ® ‎N‏ : / 3 ‎R* Ph‏ 01 وفيها ‎R':‏ رع مختارتان على حدة من الكيل ‎Clg alkyl‏ ‎Ye‏ واحدة من 87 و87 تمثل مجموعة لها الصيغة (:4]): 0 ‎R? O-‏ ‎n i n‏ ‎Rr Rr’‏ ‎(IA)‏ ‏3 و ‎RE‏ وأيضا ‎RY‏ و ‎R®‏ مختارة كل على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالو 0؛ نيترو ‎nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino‏ كربوكسي ‎carboxy‏ كربامويل ‎carbamoyl‏ ميركابتو ‎cmercapto‏ سلفامويل 1:007/1م901؛ الكيل ‎alkyl ٠‏ بر الكينيل ‎«Coy alkenyl‏ الكايثيل ‎alkynyl‏ م©؛ الكوكسي ‎alkoxy‏ رن الكانويل ‎«Cy4 alkanoyl‏ الكانويلوكسي ‎-N «C4 alkanoyloxy‏ (الكيل ‎(Cry alkyl‏ امينو مصنصم؛ ‎«N‏ 77-(الكيل ‎v(Ci4 alkyl‏ أمينو ‎camino‏ الكانويل ‎carbamoyl‏ © امينو ‎alkyl JSV)-N carbamoyl‏ مر©) كربامويل ‎«N «carbamoyl‏ آ<-(الكيل ‎1(C14 alkyl‏
-١١- ‏وفيها م تمثل صسفر إلسى ؟؛ الكوكسي‎ Cry alkyl ‏الكيل‎ S(O), «carbamoyl ‏كربامويل‎ ‎«Ns «sulphamoy! ‏ب©) سلفامويل‎ alkyl ‏7<-(الكيل‎ «carbonyl ‏كربونيل‎ Ci4 alkoxy
SRY ‏وفيها قد تستبدل 183 و 85 وكذلك‎ ssulphamoyl ‏سلفامويل‎ (Cg alkyl ‏7<-(الكيل‎ ‎RY? ‏اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ RS
A ‏وفيها تستبدل الحلقة‎ heteroaryl ‏أو اريل مخلط‎ aryl ‏تمثل اريل‎ A ‏الحلقة‎ °
Ro ‏اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختار‎ ‏أو‎ «carbocyelyl ‏كربوسيكليل‎ «Ci alkyl ‏الكيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 7 ‏وفيها تستبدل 187 اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ cheterocyclyl ‏سيكليل مخلط‎ : RM ‏أو‎ carbocyelyl ‏كربوسيكليل‎ «Cig alkyl ‏الكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ Jia RE ٠١ ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ R® ‏وفيها تستبدل‎ cheterocyelyl ‏سيكليل مخلط‎
RS
‏فوسفونو‎ esulphino ‏سلفينو‎ csulpho ‏سلفو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ Ji R’ 4 -POYOH)RY «-P(O)OH)OR®) «-P(O)OR®)(ORY) «phosphono 183 ‏أو‎ «Cre alkyl ‏مختارتان كل على حدة من الكيل‎ RY ‏و‎ R ‏وفيها‎ —P(O)(ORHRY | ٠ (IB) ‏هي مجموعة لها الصيغة‎
RY ‏نم‎ ‎ly ‎(IB) ‏كربوسيكليل‎ «Cig alkyl ‏الكيل‎ chydrogen ‏وفيها: "18 تمثل هيدروجين‎ ‏ببديل واحد أو أكثر من‎ RY ‏تستبدل‎ Leds cheterocyelyl ‏أو سيكليل مخلط‎ carboeyclyl
RY ‏بدائل مختارة من‎ ‏فوسفونو‎ sulphino ‏سلفينو‎ csulpho sil carboxy ‏تمثل كربوكسي‎ RY Yo
J -P(O)OH)R®) «-P(O)(OH)(OR®) P(OYORS(ORY) «phosphono (Cl alkyl ‏و8 مختارتان كل على حدة من الكيل‎ RC ‏وفيه‎ ~P(O)(OR%)(R ‏وفيها قد تكون قيم "!18 متماثلة أو مختلفة؛‎ oF) Jaap
١7 ‏متماثلة أو مختلفة؛‎ R® af ‏تمثل صفر-؟؛ وفيها قد تكون‎ «« ‏متماثلة أو مختلفة؛‎ 187 af ‏تمثل ١-©؛ وفيها قد تكون‎ « «cyano ‏سيانو‎ nitro ‏نيترو‎ chalo ‏اج تلج راج مختارة على حدة من هالو‎ «carbamoyl ‏كربامويل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏امينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎«Cy4 alkenyl ‏الكيتيل‎ «C4 alkyl ‏الكيل‎ ¢sulphamoyl ‏ميركابتو 6:62010 سلتفامويل‎ © ‏الكانويلوكسي‎ «C4 alkanoyl ‏برت؛ الكانويل‎ alkoxy ‏الكوكسي‎ «Coy alkynyl ‏الكاينيل‎ ‎v(Ci4 alkyl J—S1)-N «N «amino ‏بر©) امينى‎ alkyl J<I)-N ‏مرت‎ alkanoyloxy ‏كربامويل‎ (C14 alkyl ‏7<-(الكيل‎ camino six! ‏مر‎ alkanoyl ‏الكانويل‎ camino sive alkyl ‏الكيل‎ S(O)a «carbamoyl ‏كربامويل‎ ¢(Ci.4 alkyl ‏آل ل<-(الكيل‎ «carbamoyl
J—S1)-N «carbonyl ‏كربونيل‎ Cy alkoxy ‏صفر إلى 7 الكوكسي‎ pa ‏حيث‎ Cry Vo tsulphamoyl ‏سلفامويل‎ +(Cj4 alkyl ‏ولا 77-(الكيل‎ sulphamoy! ‏بر©) سلفامويل‎ alkyl
R'7 ‏اختيارياً وعلى حدة على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ R™ RP RY ‏وفيها قد تستبدل‎ «cyano ‏سيانئو‎ ¢nitro ‏نيترر‎ chalo dla ‏مختارتان على حدة من‎ Ry ‏تنيز‎ ‎«carbamoyl ‏كربامويل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏امينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎«Cp alkenyl JS) ‏برت‎ alkyl ‏ستفامويل انرمصتعطتاني؛ الكيل‎ cmercapto ‏ميركابتر‎ YO ‏الكانويلوكسي‎ (Cy alkanoyl ‏الكانويل‎ «Coy alkoxy ‏الكوكسي‎ «Copy alkynyl ‏الكاينيل‎ ‎v(Ci4 alkyl ‏آل 7<-(الكيل‎ amino s—is ‏بر©)‎ alkyl JSI)-N «C4 alkanoyloxy ‏كربامويل‎ (C4 alkyl ‏ل<-(الكيل‎ camino sis! C4 alkanoyl ‏الكانويل‎ camino sil alkyl ‏الكيل‎ S(O)a carbamoyl ‏كربامويل‎ (C14 alkyl ‏ل<-(الكيل‎ «N «carbamoyl ‏17-(الكيل‎ «carbonyl ‏كربونيل‎ Cig alkoxy ‏حيث 8 هي صفر إلى 7 الكوكسي‎ Cry Yo ¢sulphamoyl ‏مر©)؛ سلفامويل‎ alkyl ‏<-(الكيل‎ «Ns sulphamoyl ‏بر©) ستفامويل‎ alkyl «phosphono ‏فوسفونو‎ camidino ‏اميدينو‎ csulphino ‏سلفينو‎ csulpho ‏سلفو‎ ‏أو‎ -P(O)(OH)(RY) «-P(O)(OH)(OR?) «-P(O)(OR*)(OR") ‏وحيث قد‎ $C alkyl ‏و ”8 مختارتان كل على حدة من الكيل‎ R? Cua —P(0)(ORY(R)
R'® ‏على حدة اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ RY RY ‏تستبدل‎ Yo
تلج ‎R18,‏ مختارتان على حدة من هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ سيانو ‎«cyano‏ كربامويل ‎cureido sus carbamoyl‏ أمينو ‎amino‏ نيترو ‎«nitro‏ كربوكسي ‎ccarboxy‏ كربامويل ‎«carbamoyl‏ ميركابتر ‎cmercapto‏ ستفامويل ‎csulphamoyl‏ ثالث فلورو مثيل ‎ctrifluoromethyl‏ ثالث فلورو ميثوكسي ‎dtrifluoromethoxy‏ مثيل ‎«methyl‏ ‏© اثيل ‎ethyl‏ ميثوكسي ‎«methoxy‏ ايثوكسي ‎cethoxy‏ فينيل ‎evinyl‏ الليل ‎callyl‏ ايثاينيل ‎cethynyl‏ ميثوكسي كربونيل ‎«methoxycarbonyl‏ فورميل ‎formyl‏ اسئيل ‎sacetyl‏ ‏فورماميدو ‎formamido‏ استيل امينو ‎cacetylamino‏ اسيتوكسي ‎cacetoxy‏ مثيل امينو 106110 ثاني مثيل أمينوى ‎Ja -N «dimethylamino‏ كربامويل ‎-N «N ¢methylcarbamoyl‏ ثاني متيل كربامويل ‎«dimethylcarbamoyl‏ مثيل شيو ‎¢methylthio ٠‏ مثيل ‎¢methylsulphinyl Jil ow‏ ميسيل 008571 ‎-N‏ مثيل سلفامويل ‎-N «N 5 emethylsulphamoyl‏ ثاني مثيل ستفامويل ‎«dimethylsulphamoyl‏ ‏أو ملح ‎esalt‏ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح ‎salt‏ أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. الوصف العام للإختراع: ‎Yo‏ طبقاً لجانب آخر من هذا الاختراع يتم إعداد مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏0 6 و7 ‎I Ox‏ ‎١‏ 5 8 ‎R‏ ‎R2‏ ‎N‏ ‏, ‎R’ ph‏ ‎(a)‏ ‎R! Lead‏ و ‎R?‏ مختارتان على ‎as‏ من الكيل ‎tC alkyl‏ وواحدة من 18 و 185 هي مجموعة لها الصيغة (47]):
-؟١-‏ ‎i‏ ‎rl 0-‏ ببس 9 ض 10 ‎T‏ ٍ ‎glo R bs R’‏ ‎(IA)‏ ‏ل و85 وكذلك 4 و1 مختارة كل على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالو ‎chalo‏ نيترو 0110 سيانو ‎cyano‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino‏ كربوكسي ‎carboxy | ©‏ كربامويل ‎«carbamoyl‏ ميركابتو ‎cmercapto‏ سلفامويل ‎sulphamoyl‏ الكيل ‎alkyl‏ يبر)» الكيثيل ‎alkenyl‏ بيث؛ الكايئنيل ‎«Coy alkynyl‏ الكوكسي ‎«C14 alkoxy‏ الكانويل ‎«Cy alkanoyl‏ الكانويلوكسي ‎alkanoyloxy‏ برت؛ ‎-N‏ (الكيل ‎sisal (Cig alkyl‏ ‎«amino‏ آل ‎v(Ci.4 alkyl J—<I)-N‏ أمينو ‎camino‏ الكاتويل ‎C14 alkanoyl‏ امينو ‎«N carbamoyl J— sab: S (C4 alkyl J—SI)-N camino‏ 77-(الكيل ‎1(C14 alkyl‏ ‎٠‏ كربامويل ‎S(O), ccarbamoyl‏ الكيل ‎Cry alkyl‏ وفيها 8 تمثل صسفر إلى ؟؛ الكوكسي ‎alkoxy‏ مر كربونيل تإصوطاتهه؛ 77-(الكيل ‎(C4 alkyl‏ ستفامويل ‎«sulphamoyl‏ و آل ت-(الكيل ‎(C14 alkyl‏ + سلفامويل ‎ssulphamoyl‏ وفيها قد تستبدل 1883 و 185 وكذلك ‎SRY‏ ‎R‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RS‏ ‏الحلقة ‎A‏ تمثل اريل ‎aryl‏ أو اريل مخلط ‎heteroaryl‏ حيسث تستبدل الحلقة ‎A‏ ‎vo‏ اختيارياً ببديل واحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎RY‏ ‏7 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎«Cry alkyl‏ كربوسيكليل ‎ccarbocyclyl‏ أو سيكليل مخلط ‎cheterocyclyl‏ وفيها 187 مستبدلة اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة ‎Rope‏ ‎R®‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎¢Cy4 alkyl‏ ‎RC Y.‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎¢Ci4 alkyl‏ ‎RY‏ تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«Cry alkyl‏ كربوسيكليل ‎carboeyelyl‏ أر سيكليل مخلط ‎cheterocyelyl‏ وفيها تستبدل “!8 اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختارة من ‎RY‏
مج ‎-١‏ ‏الج هي كربوكسي ‎carboxy‏ سلفو ‎sulpho‏ سلفينو ‎csulphino‏ فوسفونو ‎-P(O)OH)RY) «-P(O)OH)(OR) -P(O)(OR®)(ORY «phosphono‏ آ ‎~P(O)(ORO(RY)‏ وفيها “18 ‎RY)‏ مختارتان كل على حدة من الكيل ‎Rf ¢Cug alkyl‏ هي مجموعة لها الصيغة ("13): م ‎RY‏ 11 ‎N A‏ الجا لت ‎R12‏ ‎a8") .‏ وفيها: ‎X‏ تمثل ‎-O- N(RYC(O)- ~N(RY)-‏ و(5)0-؛ ‎Ji a less‏ صفر-؟ و ‎RY‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎alkyl‏ مرت 2 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎alkyl‏ من ‎RR”‏ مختارتان على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎alkyl‏ مرن؛ ‎٠‏ كربوسيكليل ‎ccarbocyclyl‏ سيكليل مخلط ‎theterocyclyl‏ وفيها قد تستبدل قاو كاج اختيارياً على حدة بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎RY‏ ‏ماج تمثل كربوكسي ‎«carboxy‏ سلفو ‎csulpho‏ سلفينو ‎csulphino‏ فوسفونو ‎Ss -P(O)YOH)RY) «-P(O)(OH)OR®) «-R(O)OR®)(ORY «phosphono‏ ‎—P(O)(OR%)(R)‏ وفيها ‎R®‏ و ‎RF‏ مختارتان كل على حدة من الكيل ‎alkyl‏ من؛ ‎Vo‏ © تمثل )= وفيها قد تكون قيم 13 متماثلة أو مختلفة؛ ؟ تمثل صفر-١؛‏ # تمثل صفر-؟؛ وفيها قد تكون قيم ‎RM‏ متماثلة أو مختلفة؛ تمثل ‎(Y= jim‏ وفيها قد تكون قيم "!18 متماثلة أو مختلفة؛ « تمثل ١-؛‏ وفيها قد تكون قيم 187 متماثلة أو مختلفة؛ ‎Y.‏ كاج ‎R83 RY‏ مختارة على حدة من هالو ‎chalo‏ نيترو ‎mitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ‏هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino‏ كربوكسي ‎carboxy‏ كربامويل ‎«carbamoyl‏ ‏ميركابتو ‎cmercapto‏ سلفامويل 1نرهصتقتماني؛ الكيل ‎alkyl‏ ب0؛ الكيثيل ‎alkenyl‏ مين الكاينيل ‎«Chg alkynyl‏ الكوكسي ‎«Cy alkoxy‏ الكانويل ‎«Cy alkanoyl‏ الكانويلوكسي
-١١-
(C14 alkyl ‏آل 7<-(الكيل‎ (amino ‏أمينىو‎ (Ci alkyl ‏منت 7<-(الكيل‎ alkanoyloxy ‏كربامويل‎ (C14 alkyl J—<I)-N camino sil ‏مر‎ alkanoyl ‏الكانويل‎ camino ‏أمينو‎
0. alkyl ‏الكيل‎ S(O), «carbamoyl ‏كربامويل‎ (Ci alkyl ‏آل 7<-(الكيل‎ «carbamoyl
+ وفيها 8 تمثل صفر-؟؛ الكوكسي ‎alkoxy‏ :© كربوثيل ‎«carbonyl‏ 17-(الكيل ‎alkyl‏
© بر©) سلتفامويل ‎(C14 alkyl J—<I)-N «Ns sulphamoyl‏ ستفامويل ‎«sulphamoyl‏ ‏وفيها قد تستبدل ‎RY GRY GR‏ اختيارياً وعلى حدة على الكربون بواحدة أو أكثر من 2؛
«cyano ‏سيائور‎ nitro 5 halo ‏مختارثان على حدة من هالو‎ RY, RY
«carbamoyl ‏كربامويل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎
«Cp.4 alkenyl ‏الكينيل‎ «Cj4 alkyl ‏الكيل‎ csulphamoyl ‏سلفامويل‎ «mercapto ‏ميركابتو‎
- ‏مرا‎ alkanoyloxy ‏الكانويلوكسي‎ «Cy 4 alkanoyl ‏الكاتويل‎ «C4 alkoxy ‏الكوكسي‎ ٠ ‏الكانويل‎ camino ‏ب0) أمينو‎ alkyl ‏ل 7<-(الكيل‎ camino sil (C14 alkyl ‏آ<(الكيل‎
«N «carbamoyl ‏كربامويل‎ (C4 alkyl J—XI)-N camino sul ‏مر‎ alkanoyl ‏تمثل‎ a ‏وفيها‎ Cg alkyl ‏الكيل‎ S(O), «carbamoyl ‏كربامويل‎ +(C4 alkyl ‏(الكيل‎ N - ‏سلفامويل‎ (C4 alkyl JSU)-N «Cj alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ YJ ‏صفر‎ ‏كربوسيككليل‎ sulphamoyl ‏سلتفامويل‎ (Cy alkyl ‏لل ل<-(الكيل‎ «sulphamoyl ٠ <amidino ‏أميدينوق‎ ¢sulpho ‏سلفينوى‎ cheterocyclyl sil ‏سيكليل حلقي‎ ccarbocyclyl
‎-P(O)(OH)(R?) «-P(O)(OH)(OR?) ¢-P(O)(OR®(OR®) «phosphono si si sb‏ أر
‎—P(O)(OR?)(R®)‏ وفيها ‎RY 5 R?‏ مختارثان كل على حدة من الكيل ‎$C alkyl‏ وفيها قد
‏تستبدل ‎(RY‏ 1829 على حدة اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RZ‏ ‎RY ve‏ و1822 مختارتان على حدة من هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ سيانو ‎cyano‏ كربامويل ‎ccarbamoyl‏ يورييدو ‎cureido‏ أمينو ‎camino‏ نيترو ‎nitro‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ كربامويل ‎«carbamoyl‏ ميركابتو ‎cmercapto‏ سلفامويل ‎esulphamoyl‏ ثالث فلورو مثيل ‎ctrifluoromethyl‏ ثالث فلورو ميثوكسي ‎ctrifluoromethoxy‏ مقيل ‎«methyl‏ ‎cethyl Jail‏ ميثوكسي ‎«methoxy‏ ايثوكسي ‎ethoxy‏ فينيل ‎vinyl‏ الليل ‎callyl‏ ايثاينيل ‎cethynyl YO‏ ميثوكسي كربونيل ‎emethoxycarbonyl‏ فورميل ‎«formyl‏ اسئيل ‎«acetyl‏ ‏فورماميدو ‎formamido‏ استيل أمينو ‎cacetylamino‏ اسيتوكسي ‎cacetoxy‏ مثيل أمينو
—\y— ‏مثيل كربامويل‎ -N «dimethylamino ‏ثاني مثيسل امينو‎ cmethylamino ‏مثيل ثيو‎ «dimethylcarbamoyl ‏ثاني مثيل كربامويل‎ -N ‏لل‎ cmethylcarbamoyl ‏مثيل سلفامويل‎ -N 008571 ‏ميسيل‎ «methylsulphinyl ‏مط لطاع مثيل ستفينيل‎ «salt ‏أو ملح‎ «dimethylsulphamoyl ‏ثاني مثبل سلفامويل‎ -N ‏ولا‎ methylsulphamoyl ‏مقبول صيدليا.‎ aia ‏أو عقار أولى‎ salt ‏من ذلك الملح‎ solvate ‏ذواب ع501781؛ ذواب‎ © (I) ‏وفي الوصف التالي؛ وفي عناصر الحماية؛ حيث يشار إلى مركب له الصيغة‎ ‏ومركبات لها الصيغة‎ (I) ‏من المفهوم أن هذا الجانب يتعلق أيضاً بمركبات لها الصيغة‎ .)117( ‏وعلاوة على ذلك؛ سيدرك ذوى الخبرة أن نظام الترقيم يختلف بين مركبات الصيغة‎ ‏ومركبات الصيغة (17). ويشير نظام الترقيم المستخدم في الوصف التالي إلى مركبات‎ )0( | ٠ ‏الصيغة (1)؛ ولكن يجب فهم أن هذه الاشارات نطبق كذلك على القيم المناظرة في الصيغة‎ (I) alkyl ‏من مجموعات الالكيل‎ SIS "alkyl ‏وفي هذا الوصف تشمل عبارة "الكيل‎ ‏المنفردة مثل 'بروبيل‎ allyl ‏مستقيمة ومتفرعة السلسلة ولكن الاشارات لمجموعات الالكيل‎
JS ‏تكون خاصة بالمجموعات مستقيمة السلسلة فقط. وعلى سبيل المثال تشمل‎ propyl VO ‏بروبيل 0071© ايزوبروبيل‎ «Cr alkyl ‏بر0؛ الكيل‎ alkyl ‏ىن" الكيل‎ alkyl ‏فإن الاشارات لمجموعات الالكيل‎ Js Af ‏وعلى‎ butyl ‏وثلاثي- بيوتيل‎ isopropyl ‏هي خاصة بالمجموعات مستقيمة السلسلة فقط‎ "propyl dus’ Jie ‏المنفردة‎ alkyl isopropyl’ ‏والاشارات لمجموعات الالكيل متفرعة السلسلة المنفردة مثل "ايزوبروبيل‎ ‏تشمل‎ Sie ‏خاصة بالمجموعات متفرعة السلسلة فقط. ويطبق نفس المبداأً على شقوق أخرى؛‎ Ye benzyl ‏بتزيل‎ «C4 phenyl alkyl ‏فنيل الكيل‎ "0. phenyl alkyl ‏عبارة 'فنيل الكيل‎ "halo ‏وتشير عبارة "هالو‎ .2-phenylethyl ‏فنيل اثيل‎ —Y ‏و‎ 1-phenylethyl ‏فنيل اثيل‎ -١ .1000 ‏ويودو‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ fluoro ‏إلى فلورو‎ ‏من المجموعات يجب‎ "AST ‏وعندما يتم اختيار البدائل الاختيارية من 'واحد أو‎ ‏استيعاب أن هذا التعريف يشمل كل البدائل المختارة من واحدة من المجموعات المحددة أو‎ Yo ‏البدائل المختارة من اثنين أو أكثر من المجموعات المحددة.‎
سم ‎-١‏ ‏"اريل مخلط ‎"Heteroaryl‏ هي حلقة غير مشبعة كلياء أحادية أو ثنائية الحلقة محتوية على ‎١7-7‏ ذرة منها ذرة واحدة على الأقل مختارة من نيتروجين ‎Itrogen‏ ‏كبريت ‎sulphur‏ أو أكسجين ‎coxygen‏ والتي إن لم يذكر غير ذلسك؛ قد تكون مرتبطة بكربون ‎carbon‏ أو بنيتروجين ©01008©6. والأفضل أن تشير "اريل مخلط ‎"heteroaryl‏ إلى © حلقة أحادية غير مشبعة ‎LS‏ تحتوي على © أو + ذرات أو حلقة ثنائية الحلقة تحتوي على 1 أو ‎٠١‏ ذرات منها واحدة على الأقل مختارة من نيتروجين 0100860 كبريت ‎sulphur‏ أو أكسجين ‎coxygen‏ والتي قد تكون مرتبطة بكربون ‎carbon‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ هذا إن لم يذكر غير ذلك. وفي جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ تشير "اريل مخلط ‎"heteroaryl‏ إلى حلقة أحادية الحلقة غير مشبعة كلياً محتوية على © أو 6+ ذرات أو حلقة ثنائية الحلقة تحتوي على ‎٠‏ 8و4 أو ‎٠‏ ذرات يتم اختيار واحدة منها على الأقل من نيتروجين 0100880 كبريت ‎sulphur‏ أو أكسجين ‎coxygen‏ والتي إن لم ‎Sy‏ غير ذلك. قد تكون مرتبطة بكربون ‎carbon‏ أو نيتروجين ‎.nitrogen‏ وأمثلة القيم المناسبة لعبارة "اريل مخلط ‎"heteroaryl‏ هي ثاينيل ‎cthienyl‏ ايزوكسازوليل ‎cisoxazolyl‏ ايميدازوليل ‎dimidazolyl‏ بيروليل ‎pyrrolyl‏ ‏ثيا ثاني ازوليل ‎«thiadiazolyl‏ ايزوثيازوليل 198001020171 ثالث ازوليل ‎dtriazolyl‏ ‎VO‏ بيرائيل ‎cpyranyl‏ اندوليل 00011 بيريميديل 17110101م؛ بيرازينيل الإصتحدةترم؛ بيريدازينيل ‎epyridazinyl‏ بيريديل ‎pyridyl‏ وكوينوليل 0100171. ويفضل أن تشير عبارة ‎Jy‏ مخلط ‎heteroaryl‏ " إلى ثاينيل ‎thienyl‏ أو اندوليل ‎.indolyl‏
"اريل الات" هي حلقة أحادية أو ثنائية الحلقة غير مشبعة ‎LIS‏ تحتوي على ‎١-٠3‏ ‏ذرة. ويفضل أن تكون "اريل ‎aryl‏ هي حلقة أحادية الحلقة تحثوي على ‎Jo‏ + ذرات أو ‎Yo‏ حلقة ثنائية الحلقة تحتوي على 9 أو ‎٠١‏ ذرات. و ‎Jedi‏ قيم "اريل ‎"aryl‏ المناسبة فنيل phenyl ‏هي فنيل‎ "aryl ‏وبالتحديد "اريل‎ naphthyl JG ‏أو‎ phenyl ‏هي حلقة أحادية أو ثنائية الحلقة مشبعة؛ مشبعة‎ "heterocyclyl ‏"سيكليل مخلط‎ ‏ذرة يتم اختيار واحدة منها على الأقل من‎ ١7-7 ‏جزئياً أو غير مشبعة محتوية على‎ ‏نيتروجين؛ كبريت؛ وأكسجين والتي؛ إن لم يذكر غير ذلك؛ تكون مرتبطة بكربون أو‎ ‏اختيارياً بواسطة -(0)©- أو قد تتم أكسدة ذرة‎ —CH)- ‏نيتروجين؛ وفيها قد تستبدل مجموعة‎ VO ‏كبريت حلقة اختيارياً لتكوين أوكسيدات كبريت. ويفضل أن تكون 'سيكليل مخلط‎
-١-
* ‏هي حلقة أحادية أو ثنائية الحلقة مشبعة جزئياً أو غير مشبعة تحتوي على‎ "heterocyclyl
أو 7 ذرات منها واحدة على الأقل مختارة من نيتروجين؛ كبريت؛ أو أكسجين؛ والتي؛ إن لم
-011:- ‏غير ذلك؛ قد تكون مرتبطة بكربون أو نيتروجين؛ وفيها قد تستبدل مجموعة‎ SY ‏اختيارياً بواسطة -(0)©- أو قد تتم أكسدة ذرة كبريت حلقة اختيارياً لتكوين أكسيد‎
© (اكسيدات) كبريت. وأمثلة مجموعات "سيكليل مخلط ‎"heterocyclyl‏ المناسبة هي ثيازوليدينيل ‎cthiazolidinyl‏ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ بيروليئثيل ‎=Y «pyrrolinyl‏ بيروليدونيل ‎2-pyrrolidonyl‏ 7؛ 0— ثاني اكسو بيروليدينيل ‎«2,5-dioxopyrrolidinyl‏
"- بنزوكسازولينونيل 2-06020*8201100071؛ )¢ ‎-١‏ ثاني اكسو رابع هيدروثاينيل -1,1 ‎dioxotetrahydrothienyl‏ 7 ؛- ثاني ‎ge So‏ ايميداز ونيبإ_ديتيل
2-0*0-1,3,4-)4- ‏4-(؛- ثالث ازولينيل)‎ oF ‏اوكسو-1ء‎ = (2, 4-dioxoimidazolidinyl ~~ ٠ ‏ثاني هيدرو يورا سيليل‎ -> 0 2-oxazolidinonyl ‏اوكسازوليدينونيل‎ -7 ctriazolinyl) -6 67 ٠ «1,3-benzodioxolyl ‏بنزو ثاني اوكسوليل‎ =F ) (5,6-dihydrouracilyl ‏هبتيل‎ [YF OV] ‏ازا ثاني سيكلو‎ -7 61,2, 4-0xadiazolyl ‏اوكسا ثاني ازوليل‎ ‏ثيازولي_دينول 4-0:18201100071» مورفوليلو‎ - 4 (2-azabicyclo[2.2.1Theptyl
‎morpholino |‏ = اوكسو رابع هيدر وفيور انيل ‎2-oxotetrahydrofuranyl‏ رابع هيدروفيور انيل ‎FY ctetrahydrofuranyl‏ ثاني هيدر وبنزوفيور انيل -2,3 ‎«dihydrobenzofuranyl‏ بنزو ‎J—‏ 060200160371؛ رابع هيدرو بيراتيل ‎ctetrahydropyranyl‏ بيريدينيل 01060 ‎-١‏ اوكسو-١ء‏ ؟- ثاني هيدرو ايزواندوليل ‎1-ox0-1,3-dihydroisoindolyl‏ بيرازينيل الا210ة:010؛ يبو مورفوليفشو
‎-١ ؛١ cthiomorpholino ٠‏ ثاني اوكسو ثيومورفولينو ‎¢1,1-dioxothiomorpholino‏ رابع هيدروبيرانيل ‎oY ctetrahydropyranyl‏ 7- ثاني اوكسو لانيل 771ة1,3-010*01؛ ببرازينيل متجانس ‎cthienyl Jl chomopiperazinyl‏ ايزوكسازوليل ‎ddsoxazolyl‏ ايميدازوليل ‎<imidazolyl‏ بيروليل ‎cpyrrolyl‏ ثيا ثاني ازوليل ‎cthiadiazolyl‏ ايزوثيازوليل ‎oY oY 501201‏ ؛- ثالث ازوليل ‎oF oY (1,2, 4-triazolyl‏ 4؛- ثالث ازوليل -1,3,4
‎Yo‏ لراوعمت؛ بيراتيل ‎cpyranyl‏ اندوليل ‎cindolyl‏ بيريميديل 03710101 ثيازوليل
ولا 01 بيرازينيل 077821071 بيريدازينيل 0771082101 بيريديل ‎«pyridyl‏ 4 - بيريدونيل ‎«4-pyridonyl‏ كينوليل ‎cquinolyl‏ و ‎-١‏ ايزوكوينولونيل ‎.1-isoquinolonyl‏ ‏"كربوسيكليل ‎"carbocyclyl‏ هي حلقة كربونية أحادية أو ثنائية الحلقة مشبعة؛ مشبعة جزئياً أو غير مشبعة تحتوي على ‎١7-7‏ ذرة؛ وفيها يمكن اختيارياً استبدال مجموعة © -.11©- بواسطة -(0)©-. ويفضل أن تكون "كربوسيكليل ‎"carbocyelyl‏ هي حلقة أحادية الحلقة محتوية على © أو + ذرات أو حلقة ثنائية الحلقة تحتوي على 4 أو ‎٠١‏ ذرات. و تشمل قيم 'كربوسيكليل ‎"carbocyelyl‏ المناسبة بروبيل حلقي ‎ccyclopropyl‏ بيوتيل حلقي ‎-١ «cyclobutyl‏ اوكسو بنتيل حلقي ‎«I-oxocyclopentyl‏ بنتيل حلقي ‎«cyclopentyl‏ ‏بنتينيل ‎ccyclopentenyl Als‏ هكسيل حلقي ‎«cyclohexyl‏ هكسينيل ‎«cyclohexenyl ils‏ ‎٠‏ فئيل ‎«phenyl‏ نافئثيل ‎maphthyl‏ رابع لينيل ‎ctetraliny]l‏ اندائيل ‎cindanyl‏ أو ‎-١‏ اوكسو .1-oxoindanyl Jala alkanoyloxy ‏و"الكانويلوكسي‎ "Cy alkanoyloxy ‏والمثال على "الكانويلوكسي‎ "C6 alkoxycarbonyl ‏وأمظة "الكوكسي كربونيل‎ acetoxy ‏هو اسيتوكسي‎ "Cig «methoxycarbonyl ‏تشمل مثوكسي كربونيل‎ "Cry alkoxycarbonyl ‏و"الكوكسي كربونيل‎ n- butoxycarbonyl ‏بيوتوكسي كربونيل عادي‎ cethoxycarbonyl ‏اثوكسي كربونيل‎ Vo "Ci alkoxy ‏وثلاثي بيوتوكسي كربونيل 01010:08:00071/. وأمثلة "الكوكسي‎ ‏وبروكوكسي‎ ethoxy ‏ب" تشمل ميثوكسي 00600757 ايثوكسي‎ alkoxy ‏و"الكوكسي‎ ‏من‎ alkanoyl ‏و"لكاتويل‎ "amino ‏أمينو‎ Cy alkanoyl ‏وأمثلة "الكانويل‎ .pPropoxy ‏وبروبيونيل امينو‎ acetamido ‏اسيتاميدو‎ formamido ‏تشمل فورماميدو‎ "amino ‏امينو‎ ‏وأمثلة "5)0(2 الكيل .© وفيها ع تمثل صفرإلى ؟” و5)0(2 الكيل‎ .propionylamino ٠٠ ‏مثيل‎ cethylthio ‏اثيل ثيو‎ cmethylthio sd ‏وفيها 8 تمثل صفر إلى ؟" تشمل مثيل‎ (Cra ‏واثيل سلفونيل‎ mesyl ‏ميسيل‎ cethylsulphinyl ‏سلفينيل‎ J& emethylsulphinyl ‏سلفينيل‎ ‏تشمل الكانويل 0:3؛ بروبيونيل‎ "Cry ‏و"الكانويل‎ "Cg ‏01م21901©. وأمثلة "الكانويل‎
J—<1)-N" ‏و‎ "amino ‏أمينو‎ (Cr6 alkyl ‏وأمثلة "ل (الكيل‎ acetyl ‏واستيل‎ propionyl - N'A tidy ‏واثيل أمينو مصتتة.‎ amino sid ‏تشمل مثيل‎ "amino ‏الا ب) أمينو‎ Yo ‏تشمل‎ 'amino ‏مر)؛ أمينو‎ alkyl ‏و"ل2 7<-(الكيل‎ amino ‏أمينو‎ v(Cr.6 alkyl JSI)N
ثاني 77- مثيل أمينو ‎-N)= 26 «amino‏ اثيل) أمينو ‎-N gy amino‏ اثيل-]2- مثيل أمينو ‎amino‏ وأمثلة "الكينيل :©" ‎"Coy Ji‏ هي فينيل؛ الليل و١-‏ بروبينيل. وأمثلة "الكاينيل ‎"Cap‏ و"الكاينيل ‎"Cou‏ هي ‎-١ «Jil‏ بروباينيل و ؟- بروباينيل. وأمثلة "18-(الكيل ‎(Cg alkyl‏ سلفامويل" 5 ‎alkyl JSU)-N'‏ بير©) سلفامويل" هي 27(لكيل ‎(Crs alkyl‏ © سلفامويل؛ ‎(Jie) N‏ سلفامويل و1-(اثيل) سلتفامويل. وأمثلة "7<-(الكيل ‎(Cr alkyl‏ ‎"dy sali‏ و" ‎(Cre alkyl JSI)-N‏ سلفامويل هي 87 17-(ثاني مثيل) سلفامويل و- 7(مثيل)-7<-(اثيل) سلفامويل. وأمثلة ‎(Crp alkyl JSU)-N'‏ كربامويل" و17-(الكيل ‎alkyl‏ ‏مر©) كربامويل" هي مثيل أمينو ‎amino‏ كربونيل واثيل أمينو ‎amino‏ كربونيل. وأمثلة "17 1-(الكيل ‎alkyl‏ ى©)؛ كربامويل ‎((Cra alkyl JSI)-N N's‏ كربامويل هي ثاني مثيل ‎٠‏ أمينو ‎amino‏ كربونيل ومثيل اثيل أمينو ‎amino‏ كربونيل. وأمثلة "الكوكسي :© كربونيل ‎amino sud‏ هي ايثوكسي كربونيل ‎amino sid‏ وثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو ‎.amino‏ وأمثلة ”17 -(الكيل ‎(Crag alkyl‏ يورييدو" هي 17- مثيل يورييدو ‎Ns‏ اثيل يورييدو. وأمثلة "27-(الكيل ‎"sam ys (Cras alkyl‏ هي 17- مثيل يورييدو ‎ON‏ يورييدو. وأمثلة "ل ‎+(Crs alkyl SIN”‏ يورييدو هي ل ”11 ثاني مثيل يوربيدو ‎Ny‏ مثيل- ‎V0‏ 7< اثيل يوربيدو. وأمثلة ”17 (الكيل ‎alkyl‏ ى:©)-27- (الكيل ‎(Cre alkyl‏ يوربيدو هي - ‎N?‏ مثيل-21- مثيل يوربيدو و”7<- بروبيل-1<- مثيل يورييدو. وأمثلة ”27 *11-(الكيل ‎alkyl‏ ‏مر©)ء-7<-(الكيل ‎(Cro alkyl‏ يورييدو هي 2 ”!1 ثاني مثيل-17- مثيل يورييدو و:11-
مثيل-”ل<- اثيل-14- بروبيل يوريبدو. والملح المناسب المقبول ‎Wana‏ من مركب الاختراع على سبيل ‎(Jha‏ هو ملح ‎٠‏ إضافة لحمض من مركب الاختراع والذي يكون قاعدياً بشكل كافي؛ مثل ملح إضافة لحمض ‎Sis‏ مع حمض غير عضوي أو عضوي؛ مثل حمض هيدروكلوريك؛ هيدروبروميك؛ كبريتيك؛ فوسفوريك؛ ثالث فلورو خليك؛ ستريك أو مالييك. وعلاوة على ذلك فإن الملح المناسب المقبول صيدلياً من مركب الاختراع والذي يكون حمضياً بشكل كافي هو ملح فلز لوي مثل ملح الصوديوم أو البوتاسيوم؛ ملح فلز ارضي قلوي؛ على سبيل ملح كالسيوم أو 8 _ماغنسيوم؛ ملح أمونيوم أو ملح مع قاعدة عضوية والذي ينتج عنه كاتيون مقبول فسيولوجياًء
باللا على سبيل المثال ملح مع مثيل أمين؛ ثاني مثيل أمين؛ ثالث مثيل أمين؛ ببريدين» مورفولين أو ثلاثى مكرر-(7- هيدروكسي اثيل) أمين. وقد يتم تعاطى المركبات ذات الصيغة (1) في صورة عقار أولي والذي يتم تكسيره داخل جسم الإنسان أو الحيوان ليعطي مركب له الصيغة (). وأمثلة العقاقير الأولية داخل © الجسم تشمل الاسترات القابلة للتحلل والاميدات القابلة للتحلل داخل الجسم من مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏والاستر القابل للتحلل داخل الجسم من مركب الصيغة ‎(I)‏ المحتوي على مجموعة كربوكسي أو هيدروكسي ‎Sle‏ هو استر مقبول ‎Wasa‏ والذي يتحلل داخل جسم الإنسان أو الحيوان ليعطي الحمض أو الكحول الأصلي. والاسترات المقبولة صيدلياً المناسبة من ‎٠‏ الكربوكسي تشمل استرات الكوكسي ‎«Crp‏ مثيل على سبيل المثال ميثوكسي مثيل؛ استرات الكانويلوكسي ‎«Crp‏ مثيل على سبيل المثال بيفالويلوكسي مثيل؛ استرات فثاليديل» استرات الكوكسي حلقي ‎Cag‏ كربونيلوكسي الكيل ‎alkyl‏ م., على سبيل المثال ‎-١‏ هكسيل حلقي كربونيلوكسي اثيل؛ استرات؛ ‎SBF ١‏ اوكسولين-"- ونيل مثيل على سبيل المثال ‎=o‏ ‏مثيل-٠ء‏ 7- ثاني اوكسولين-7- ونيل مثيل؛ واسترات الكوكسي ‎Crp‏ كربونيلوكسي اثيل ‎VO‏ على سبيل ‎-١ JB‏ ميثوكسي كربونيلوكسي اثيل وقد يتم تحضيره عند أي مجموعة كربوكسي في مركبات هذا الاختراع. والاستر القابل للتحلل داخل الجسم من مركب الصيغة (1) يحتوي على مجموعة هيدروكسي تشمل استرات غير عضوية ‎Jie‏ استرات فوسفات والفا- اسيلوكسي الكيل ‎alkyl‏ ‏اثيرات ومركبات المرتبطة بها وهي نتيجة للتحلل المائي داخل الجسم لتكسير الاستر ‎٠‏ - للحصول على مجموعة الهيدروكسي الأصلية. وأمثلة الفا- اسيلوكسي الكيل ‎alkyl‏ اثيرات ‎Ja‏ اسيتوكسي ميثوكسي و7 7- ثاني مثيل بروبيونيلوكسي- ميثوكسي. واختيار المجموعات المكونة للاستر القابل للتحلل داخل الجسم بالنسبة للهيدروكسي تشمل الكانويل؛ بنزويل؛ فنيل استيل وبنزويل مستبدلة وفنيل ‎Jind‏ الكوكسي كربونيل (للحصول على استرات كربونات الكيل ‎«(alkyl‏ ثاني الكيل ‎alkyl‏ كربامويل و7<-(ثاني الكيل ‎alkyl‏ أمينو ‎amino Yo‏ اثيل)-7<- الكيل ‎alkyl‏ كربامويل (للحصول على كربامات)؛ ثاني الكيل ‎alkyl‏ ‏أمينو ‎amino‏ استيل وكربوكسي استيل. وأمثلة البدائل على البنزويل تشمل مورفولينو ‎Yay‏ yy ‏وببرازينو مرتبطة من ذرة نيتروجين الحلقة بواسطة مجموعة مثيلين بالوضع 7 أو ؛ بحلقة‎ ‏البنزويل.‎ ‏والقيمة المناسبة للاميد القابل للتحلل داخل الجسم من مركب الصيغة (1) المحتوية‎ alkyl ‏ثاني الكيل‎ NN ‏أو‎ © alkyl ‏اميد 77 الكيل‎ She ‏على مجموعة كربوكسي هي‎ ‏اثيل-1- مثيل أو ل‎ -N ‏ثاني مثيل؛‎ -N 27 «dug pn -N Jil ‏اميد 17 مثيل-17-‎ Jia ‏ير‎ © ‏ثاني اثيل.‎ -N ‏لها مراكز مستقطبة و/أو مراكز ابزوميرية‎ (I) ‏وقد تكون بعض مركبات الصيغة‎ ‏هندسية (ايزوميرات 5 و 2)؛ ومن المفهوم أن الاختراع يتضمن كل هذه الايزوميرات‎
TBAT ‏البصرية؛ الدياستريوابزوميرات والابزوميرات الهندسية التي لها فاعلية تثبيط‎ ‏ويتعلق الاختراع بأي من وكل الصور التوتوميرية من مركبات الصيغة )1( التي لها‎ ٠١
IBAT ‏فاعلية تثبيط‎ ‏أن بعض مركبات الصيغة )1( قد تتواجد في صور ذوابة وكذلك‎ Lad ‏ومن المفهوم‎ ‏صور متميئة. ومن المفهوم أن الاختراع يشمل كل هذه الصور الذوابة والتي‎ Jie ‏غير ذوابة‎
IBAT ‏لها فاعلية تثبيط‎ ‏و87 و85 هي كما يلي. وقد تستخدم‎ RYH ‏والقيم المفضلة للمجموعات 18 و82 و83‎ yo ‏عناصر الحماية أو التجسيمات‎ lis poll ‏هذه القيم عندما يكون ذلك مناسباً مع أي من‎ ‏السابق أو التي سيلي تعريفها.‎ ‏كلاهما هيدروجين.‎ RY 5 RY ‏ويفضل أن تكون‎
Crag alkyl ‏على حدة من الكيل‎ RPGR ‏ويفضل أن يتم اختيار‎ ‏والأفضل أن يتم اختيار !8 و12 على حدة من اثيل أو بيوتيل.‎ ٠ ‏بروبيل أو بيوتيل.‎ edi) ‏والأفضل أن يتم اختيار 8 و82 على حدة من‎ ‏و82 تحديداً يمثلان بيوتيل.‎ RY ‏وفي أحد جوانب الاختراع تكون‎ ‏من الاختراع تكون أ18 و82 تحديداً يمثلان بروبيل.‎ AT ‏وفي جانب‎ ‏وفي جانب آخر من الاختراع تكون واحدة من 18 و82 تمثل اثيل والأخرى تمثل‎ ‏بيوتيل.‎ Yo
Crs alkyl ‏ويفضل أن يتم اختيار “18 و87 على حدة من هيدروجين أر الكيل‎
كلا والأفضل أن تكون “18 و18 هما هيدروجين. والأفضل يتم اختيار 18 من هالوء أمينو ‎camino‏ الكيل ‎Cig alkyl‏ الكوكسي ‎Crs‏ ‏كربونيل أمينو ‎amino‏ أو *11(الكيل ‎(Crag alkyl‏ يورييدو. والأفضل أن يتم اختيار 12 من كلوروء أمينو ‎amino‏ ثلاثي- بيوتيل؛ ثلاني- بيوتوكسي كربونيل أمينو ‎amino‏ أو ‎DEN’‏ — بيوتيل) يورييدو. والأفضل أن » تمثل صفر أو ‎.١‏ ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛ والأفضل أن ‎v‏ تمثل صفر. وفي أحد جوانب الاختراع؛ والأفضل أن 7 تمثل ‎.١‏ ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛» يفضل أن تكون ‎RY‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ ‎٠‏ (كما سبق الوصف). وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن تكون ‎RY‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ ‏(كما سبق الوصف). ويفضل 83 و25 يمثلان هيدروجين. ويفضل أن تكون الأخرى من ‎RY‏ و25 التي لا تمثل المجموعة ذات الصيغة ‎(IA)‏ ‎VO‏ مختارة من برومو؛ ميثوكسي؛ ايزوبروبوكسي؛ مثيل ثيوء اثيل ثيوء ايزوبروبيل ثيو أو ميسيل؛ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ أو 18 اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RC‏ وفيها ‎RS‏ مختارة على حدة من هيدروكسي ‎(Ny‏ 17- ثاني مثيل أمينو ‎amino‏ ‏وبالتحديد يتم اختيار المجموعة الأخرى من ‎RY‏ و18 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ من ‎gas‏ ميثوكسي؛ ايزوبربوكسي؛ مثيل ثيوء اثيل ‎esd‏ ايزوبروبيل ثيوء ‎٠6‏ 7”- هيدروكسي اثيل ‎-N N)=Y esd‏ ثاني مثيل أمينو ‎(amino‏ اثيل ثيو أو مبسيل. وبتحديد اكثر تكون المجموعة الأخرى من 84 و85 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(IA)‏ عبارة عن مثيل ثبو. ويفضل اختيار المجموعة الأخرى من “18 و27 التي لا يمثل مجموعة لها الصيغة ‎(IA)‏ من هيدروجين؛ هالو؛ الكوكسي ‎Cry‏ أو ‎S(O),‏ الكيل ‎leds Cig alkyl‏ 8 تمثل صفر ‎Yo‏ إلى ‎oY‏ وفيها قد تستبدل ‎FRY‏ 8 اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RY‏ وفيها يتم
ولا اختيار ‎R'E‏ على حدة من هيدروكسي؛ كربوكسي؛ ‎Ny‏ 27-(الكيل ‎(Cg alkyl‏ أمينو ‎.amino‏ ‏والأفضل أن يتم اختيار المجموعة الأخرى من ‎RY‏ و27 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ من هيدروجين؛ بروموء؛ ميثوكسي؛ ايزوبروبوكسي؛ مثيل ثيوء اثيل ثيو؛ ايزوبروبيل + ثيو أو ميسيل؛ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ أو ‎RS‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من “8 وفيها “!18 مختارة على حدة من هيدروكسي؛ كربوكسي ‎SON (Ny‏ مثيل أمينو ‎.amino‏ ‏وبالتحديد يتم اختيار المجموعة الأخرى من ‎RY‏ و87 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ من هيدروجين؛ برومو؛ ميثوكسي؛ ايزوبروبوكسي؛ مثيل ثيو؛ كربوكسي مثيل ‎٠‏ ثيوء اثيل ثيوء ايزوبروبيل ثيوء 7- هيدروكسي اثيل ثيو؛ ‎JBN NDT‏ مثيل أمينو ‎(amino‏ اثيل ثيو أو ميسيل. وفي جانب آخر لهذا الاختراع؛ يفضل أن يتم اختيار المجموعة الأخرى من ‎RY‏ ‏و8 التي لا يمثل مجموعة لها الصيغة ‎(IA)‏ من هيدروجين؛ كلورو؛ برومو؛ ميثوكسي؛ ايزوبروبوكسي؛ مثيل ثيو؛ اثيل ثيوء أو ايبزوبروبيل ثيو؛ وفيها قد تستبدل “18 أو 18 على ‎Vo‏ الكربون بواحدة أو أكثر من ‎(RC‏ وفيها ‎RY‏ مختارة على حدة من هيدروكسي؛ كربوكسي ‎-N Ny‏ ثاني مثيل أمينو ‎amino‏ ‏وفي جانب آخر للاختراع بالتحديد المجموعة الأخرى من “8 و85 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ مختارة من هيدروجين؛ كلورو؛ برومو؛ ميثوكسيء ايزوبروبوكسيء مثيل ثيو؛ كربوكسي مثيل ثيو؛ اثيل ثيوء ابزوبروبيل ثيو؛ = هيدروكسي ‎Ye‏ اثيل ثيو أو ‎JBN N)-Y‏ مثيل أمينو ‎(amino‏ اثيل ثيو. وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ وبالتحديد أكثر؛ المجموعة الأخرى من ‎RY‏ و85 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(1A)‏ هي برومو أو كلورو. وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ وبالتحديد أكثر؛ المجموعة الأخرى من 8 و27 التي لا تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ عبارة عن ميثوكسي. ‎Yo‏ وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن الحلقة ‎A‏ تمثل اريل. وفي جانب آخر للاختراع؛ يفضل أن الحلقة ‎A‏ تمثل اريل مخلط.
ال وعندما الحلقة ‎A‏ تمثل اريل؛ يفضل أن الحلقة م تمثل فنيل. وعندما الحلقة م تمثل اريل مخلط؛ يفضل أن الحلقة ‎A‏ تمثل ثاينيل أو اندوليل. ويفضل أن تكون الحلقة ‎A‏ تمثل اريل أو اريل مخلطء حيث تستبدل الحلقة م اختيارياً بواحد أو أكثر من البدائل المختارة من ‎RY‏ وفيها ‎RY 0‏ مختارة من هالو؛ هيدروكسي أو الكيل ‎Cry alkyl‏ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ ‏اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RP‏ وفيها: ‎RP‏ مختارة من هالو. ويفضل أن ‎D‏ تمثل -0- أو -8-. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن 0 ‎Jui‏ -0-. ‎٠١‏ وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن 0 تمثل -8-. ويفضل أن الحلقة ‎A‏ تمثل فنيل؛ ثاينيل أو اندوليل؛ وفيها تستبدل الحلقة ‎A‏ اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من هالو؛ هيدروكسي أو ثالث فلورو مثيل. وبالتحديد الحلقة ‎A‏ مختارة من فنيل؛ ‎mE‏ هيدروكسي فنيل؛ ‎mV oul‏ يل؛ 4 - ثالث فلورو مثيل فنيل؛ 7*- هيدروكسي فنيلء 7- فلورو فنيل؛ ‎OY‏ 7- ثاني هيدروكسي فنيل أو ‎Ye‏ اندول-؟- يل. وبالتحديد أكثر الحلقة ‎A‏ تمثل فنيل. وفي جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يفضل أن تكون الحلقة ‎A‏ تمثل اربل أو اريل مخلط حيث تستبدل الحلقة ‎A‏ اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎RT‏ حيث: ‎RY‏ مختارة من هالو؛ ‎cus mn‏ الكيل ‎Cry alkyl‏ أو الكوكسي ‎Cry‏ وفيها قد ‎Ys‏ تستبدل ‎RY‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من '82؛ وفيها" ‎RP‏ مختارة من هالو. وفي جانب ‎aT‏ يفضل أن الحلقة ‎A‏ تمثل فنيل؛ ثاييثيل أو اندوليل» وفيها تستبدل الحلقة ‎A‏ اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من هالو؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي أو ثالث فلورو مثيل.
الا وفي جانب آخر للاختراع؛ يفضل اختيار الحلقة ‎A‏ من ‎odd‏ ؛- هيدروكسي فنيل؛ ؛- ميثوكسي فنيل؛ ثايين-"- يل؛ ؛- ثالث فلورو مثيل فنيل» *- هيدروكسي فنيل؛ ؟- فلورو فنيل؛ ‎SFY‏ ثاني هيدروكسي فنيل أو اندول-7- يل. وفي جانب آخر للاختراع؛ يفضل اختيار الحلقة ‎A‏ من فنيل؛ ؛ - هيدروكسي فنيل» 8 +- ميثوكسي فنيل؛ ثايين-7- يل؛ ؛- ثالث فلورو مثيل فنيل» *- هيدروكسي فنيل؛ ‎-١‏ ‏فلورو ‎Jud‏ ؟- فلورو ‎YJ‏ 7- ثاني هيدروكسي فنيل أو اندول-7- يل. ويفضل أن "8 تمثل هيدروجين؛ الكيل ‎alkyl‏ ,© أو كربوسيكليل. والأفضل أن ‎JR‏ هيدروجين؛ مثيل أو فنيل. وبالتحديد ‎RT‏ تمثل هيدروجين. ‎Ve‏ وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين. وفي أحد جوانب الاختراع» يفضل أن ‎RY‏ تمثل الكيل ‎Cia alkyl‏ وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎BRE‏ هيدروجين أو مثيل. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن 17 تمثل الكيل ‎Cig alkyl‏ ‎Vo‏ وفي أحد جوانب ‎cp) mal)‏ يفضل أن 18 تمثل هيدروجين أو مثيل. ويفضل أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎RY!‏ تمثل كربوكسي؛ سلفوء سلفينو؛ وس__اتفونئ ‎-P(O)(OH)(R?) «-P(O)(OH)(OR®) -P(O)(OR)(ORY)‏ أر - ‎P(O)(ORY)(RY)‏ حيث يتم اختيار كل من 18 و89 كل على حدة من الكيل ‎(Cre alkyl‏ ‎Y.‏ وفي جانب ‎cp) ddl AT‏ يفضل أن !ل18 تمثل مجموعة لها ‎(IB) dara‏ (كما سبق الوصف). ويفضل أن !18 كربوكسي؛ ‎-P(O)(OH)(OR®)‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎LS) (IB)‏ سبق الوصف). ويفضل أن ‎RY‏ كربوكسي؛ 0880)-7)0()011- أو مجموعة لها الصيغة ‎LS) (IB)‏ ‎YO‏ سبق الوصف).
YA
‏هي كربوكسي؛ سلفوء؛‎ RY ‏وفي جانب آخر للاختراع؛ ويفضل أن تكون‎ (IB) ‏أو مجموعة لها الصيغة‎ Cig alkyl ‏مختارة من الكيل‎ R® ‏حيث‎ -)0()011()07( ‏(كما سبق الوصف).‎ —NHC(0)- ‏أو‎ -NH- X ‏ويفضل أن‎ ~NHC(0)- X ‏والأفضل أن‎ ° ‏هيدروجين.‎ RY aa ‏وفي أحد جوانب الاختراع» يفضل أن‎
Cry alkyl JSR"? ‏يفضل أن تمثل‎ ep) a ‏وفي أحد جوانب‎ ‏هيدروجين أو مثيل.‎ RY? ‏يفضل أن تمثل‎ op) aN) ‏وفي أحد جوانب‎
RZ ‏أو كربوسيكليل» وفيها‎ Crug alkyl ‏ويفضل أن 87 تمثل هيدروجين؛ الكيل‎ ‏تمثل هيدروكسي.‎ RY ‏حيث‎ RY ‏-_مستبدلة اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ ٠ ‏مستبدلة اختيارياً‎ RP ‏تمثل هيدروجين؛ مثيل أو فنيل؛ حيث‎ RP ‏والأفضل أن‎ ‏هي هيدروكسي.‎ RY ‏حيث‎ RY ‏بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ ‏تمثل هيدروجين؛ هيدروكسي مثيل أو فنيل.‎ RP ‏والأفضل أن‎ ‏هيدروجين أو هيدروكسي مثيل أو فنيل.‎ Ba RP ‏والأفضل‎ ‏أو‎ Cig alkyl ‏تمثل هيدروجين؛ الكيل‎ RP ‏للاختراع؛ يفضل أن‎ AT ‏وفي جانب‎ Yo ‏كربوسيكليل؛ وفيها تستبدل 87 اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة كل على حدة من‎ ‏7ج؛ وفيها:‎ ‏وفيها 1829 قد‎ amino ‏تمثل هيدروكسي؛ كربوكسي؛ كربوسيكليل؛ أو أمينو‎ RY
RZ ‏تكون مستبدلة اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ ‏تمثل هيدروكسي.‎ RP ‏و‎ ‏بيوتيل؛ أو‎ JB edhe ‏تمثل هيدروجين؛‎ RP ‏للاختراع؛ يفضل أن‎ AT ‏وفي جانب‎ ‏وفيها:‎ RP ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ RY ‏فنيل؛ وفيها تستبدل‎ ‏تمثل هيدروكسي؛ كربوكسي؛ فنيل أو أمينو 00ل0تة؛ وفيها قد تستبدل 2ع‎ RY
RZ ‏اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ ‏هيدروكسي.‎ Jus RY Yo i. ‏هيدروجين؛ هيدرركسي‎ Bi ‏تحديداً‎ RY ‏وفي جانب آخر للاختراع؛ يفضل أن‎ ‏بيوتيل» 7- كربوكسي اثيل؛ ؛- هيدروكسي بنزيل أو فنيل.‎ amino ‏مثيل؛ ؟- أمينو‎ ‏أو‎ Crp alkyl ‏تمثل هيدروجين؛ الكيل‎ RP ‏للاختراع؛ يفضل أن‎ aT ‏وفي جانب‎ ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من "82؛ حيث:‎ RY ‏كربوسيكليل؛ وفيعا تستبدل‎ famine ‏تمثل هيدروكسي؛ كربوكسي؛ كربوسيكليل؛ سيكليل مخلط؛ أو أمينو‎ RY °
R? ‏وفيها قد تستبدل 182 اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ ‏هيدروكسي.‎ Jia RP ‏تمثل هيدروجين؛ مثيل؛ اثيل؛ بيوتيل؛ أو‎ RP ‏وفي جانب آخر للاختراع» يفضل أن‎ ‏وفيها:‎ Ro ‏فنيل؛ وفيها تستبدل 183 اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل مختارة‎ ‏وفيها قد‎ amino ‏ايميدازوليل أو أمينو‎ cd ‏هيدروكسي؛ كربوكسيء‎ Jia RY ٠١
R” ‏تستبدل "182 اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ ‏هيدروكسي.‎ Jia RP ‏للاختراع؛ يفضل ان 87 تحديداً تمثل هيدروجين؛ هيدروكسي‎ AT ‏وفي جانب‎ ods dad ‏بيوتيل» *- كربوكسي اثيل؛ ؛- هيدروكسي بنزيلء‎ amino ‏مثيل؛ ؟- أمينو‎ ‏مثيل أو فنيل.‎ dy Vo
Cr. alkyl ‏وفي جانب آخر للاختراع؛ يفضل ان تكون 8*7 تمثل هيدروجين؛ الكيل‎ ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ RP ‏ب كربوكسيليل أو 1823 ؛ وفيها تستبدل‎ ‏وفيها:‎ (RY ‏تمثل صفرء الكوكسي‎ leds Cry alkyl ‏الكيل‎ S(O), ‏تمثل هيدروكسي؛‎ RY ‏كربوسيكليل؛ سيكليل مخلط أو ميركابتو؛ وفيها قد تستبدل 1829 اختيارياً‎ camino ‏أمينو‎ (Cry Yo ‏على حدة على الكربون بواحدة أو أكثر من 22؛‎ ‏مختارة من هيدروكسي؛ و‎ RP ‏تمثل كربوكسي.‎ RP ‏تمثل هيدروجين؛ مثيل؛ اثيل بيوتيل أو‎ RY ‏يفضل أن‎ pl iad ‏وفي جانب آخر‎ ‏وفيها:‎ RP ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ RP ‏_فنيل؛ وفيها تستبدل‎ Yo
ل ‎RY‏ تمثل هيدروكسي؛ مثيل ثيو؛ ميثتوكسي؛ أمينو ‎amino‏ ايميدازوليل أو ميركابتو؛ وفيها قد تستبدل "182 اختيارياً وعلى حدة على الكربون بواحدة أو أكثر من 22؛ ‎RP‏ مختارة من هيدروكسي؛ و ‎RY‏ تمثل كربوكسي.
8 وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ يفضل أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين؛ كربوكسي؛ هيدروكسي مثيل؛ ميركابتو مثيل؛ ميثوكسي ‎(Ja‏ مثيل ثيو مثيل؛ 7- مثيل ثيو ‎«Jf‏ 4 - أمينو ‎amino‏ ‏بيوتيل» ؛- هيدروكسي بنزيل؛ ايميدازول-*- يل مثيل أو فنيل.
وفي جانب آخر للاختراع يفضل أن ‎RY‏ تحديداً تمثل مثبل ثيو مثيل؛ مثيل سلفينيل مثيل أو مثيل سلفونيل مثيل. ‎٠‏ ويفضل أن ‎RY‏ تمثل هيدروجين. وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ يتم اختيار ‎RM‏ من هيدروجين؛ الكيل ‎alkyl‏ :© أو كربوسيكليل؛ وفيها قد تستبدل الكيل ‎Cg alkyl‏ أو كربو سيكليل المذكور اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختار من ‎RY‏ و ‎RY‏ تمثل هيدروكسي. ‎Yo‏ وفي جانب آخر للاختراع؛ يتم اختيار ‎RY‏ من هيدروجين؛ مثيل أو فنيل؛ وفيها قد تستبدل الكيل ‎Cy alkyl‏ أو كربو سيكليل المذكور اختيارياً ببديل واحد أو أكثر مختار من ‎RY‏ 4 ‎RY‏ تمثل هيدروكسي. وفي جانب آخر للاختراع؛ ‎RY‏ تحديداً تمثل هيدروجين؛ فنيل أو هيدروكسي مثيل. ‎RY 7‏ تحديداً تمثل كربوكسي أو سلفو. وفي أحد جوانب الاختراع؛ تاج تحديداً تمثل كربوكسي. وفي أحد جوانب الاختراع؛ ‎RY‏ تحديداً تمثل سلفو. ويبفضل أن ل تمفثل كربوكسي سل ‎-P(O)(OR)(OR)‏ ‎-P(O)(OH)(RY) «-P(O)(OH)(OR®)‏ أو 5ع)0()05)- ‎Leds‏ “1 وأ18 مختارتان على ‎YO‏ حدة من الكيل ‎¢Crq alkyl‏ ‎Yay‏ vy -P(O)OR)(ORY ¢ sil wou Cy SJ 3a RP ‏والأفضل أن‎ ‏ولع مختارتان على‎ RE Leds —P(O)(OR)(RY) sf -P(O)(OH)(R®) «-P(O)(OH)(OR®) ‏حدة من مثيل أو اثيل.‎ ‏0()0250)0250)-؛‎ ¢ stl ‏تمثل كربوكسي؛‎ RP ‏ويفضل أن‎ —~P(O)(OEt)(Me) ‏أر‎ -P(O)(OH)(Me) «-P(O)(OH)(OEt) © (shud wpe Su Sd 5a RP ‏ويفضل أن‎ ‏أُو‎ -P(O)(OH)(R?) «-P(O)(OH)(OR?) «-P(O)(OR)(OR) ‏عبارة‎ RY ‏أو‎ Cis alkyl ‏وأ18 مختارتان على حدة من الكيل‎ RC ‏وفيها‎ ~P(O)(OR)(RS) ‏(كما سبق الوصف).‎ (IC) ‏عن مجموعة لها الصيغة‎ pis uel wpe Soda RP ‏والأفشضل أن‎ ٠١ ‏أو‎ -)0()01(067( «-P(0)(OH)(OR?) «-P(O)(OR%)(ORY) ‏تمثل‎ RY ‏مختارتان على حدة من مثيل أو اثيل أو‎ RT RE ‏وفيها‎ ~P(O)(ORO(R ‏سبق الوصف).‎ LS) (IC) ‏مجموعة لها الصيغة‎ ‏فوسفونو 0()020)0250)-؛‎ sil ws ‏تمثل كربوكسي؛‎ RY ‏ويفضل أن‎ «-P(O)(OH)(OEt) «-P(0)(Ot-Bu)(Ot-Bu) ٠٠
LS) (IC) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RY ‏أو‎ ~P(O)(OED)(Me) ‏أو‎ -P(O)(OH)(Me) ‏سبق الوصف).‎ ‏(كما‎ (IC) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RY ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛» يفضل أن‎ ‏سبق الوصف).‎
LS) (IC) ‏للاختراع» يفضل أن “ل لا تمثل مجموعة لها الصيغة‎ aT ‏وفي جانب‎ 7 ‏سبق الوصف).‎ ‏تمثل كربوكسي.‎ RY ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن‎ ‏تمثل سلفو.‎ RY ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن‎ ~P(O)(OH)(OEt) ‏تمثل‎ RP ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن‎ —P(0)(OH)(Me) ‏تمثل‎ RY ‏يفضل أن‎ cg) a) ‏وفي أحد جوانب‎ Yo ~P(O)(OEt)(Me) ‏تمثل‎ RP ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن‎
الا وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎RM‏ تمثل هيدروجين. وفي أحد جوانب الاختراع» يفضل أن 182 تمثل الكيل ‎Cig alkyl‏ ويفضل أن ‎RP‏ تمثل هيدروجين. ويفضل أن 187 تمثل كربوكسي. ° ويفضل أن ‎١ Jip‏ أو ؟ حيث قد تكون قيم ‎RP‏ متماثلة أو مختلفة. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن م تمثل ‎.١‏ ‏وفي جانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يفضل أن « تمثل ‎oF‏ حيث قد تكون قيم ‎RY‏ متماثلة أو مختلفة. وفي جانب ‎AT‏ من الاختراع؛» يفضل أن ‎oF Jip‏ حيث قد تكون قيم ‎RP‏ متماثلة ‎Ye‏ أو مختلفة. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن و تمثل صفر. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎q‏ تمثل ‎.١‏ ‏وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن © تمثل صفر. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن ‎.١ ddr‏ ‎yo‏ وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن © هي ‎oF‏ حيث قد تكون قيم ‎RM‏ متمائلة أو وفي أحد جوانب الاختراع؛ يفضل أن تكون : تمثل ‎oF‏ حيث قد تكون قيم “لع متماثلة أو مختلفة. ويفضل أن ‎Jim‏ صفر. ‎Ye‏ وفي ‎cals‏ آخر للاختراع؛ يفضل أن ‎Jim‏ صفر أو ‎.١‏ ‏ويفضل أن « تمثل ‎.١‏
اا _ ويفضل أن 2 تمثل ‎.١‏ ‏والمجموعة ذات الصيغة ‎(JAY)‏ التي فيها 17 تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو فنيل ‎«phenyl‏ « تمثل )¢ والحلقة ‎A‏ تمثل فنيل ‎phenyl‏ ثاينييل ‎thienyl‏ أو اندوليل ‎Leds tindolyl‏ تستبدل الحلقة ‎A‏ اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من هالو ‎halo ©‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ثالث فلورو مثيل 0060031 « تمثل صصسفر و 89 تمثل كربوكسي ‎-P(O)(OH)(OR®) carboxycarboxy‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎(IB)‏ ‏المجموعة ذات الصيغة ‎(TA)‏ التي فيها: 0 تمثل -0- أو -8-. الحلقة ‎A‏ تمثل ‎thienyl Jails «phenyl Jud‏ أو اندوليل 00011 وفيها تستبدل ‎٠‏ - الحلقة م اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من هالو ماقت هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏ميثوكسي ‎methoxy‏ أو ثالث فلورو مثيل ‎methyl‏ ‎Jia R’‏ هيدروجين ‎methyl Jie chydrogen‏ أو فنيل ‎¢phenyl‏ ‎Jia RE‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎(methyl‏ ‎rR’‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎methyl‏ ‎RY yo‏ تمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏«« تمثل صفر-؟ حيث قد تكون قيم "18 متماثلة أو مختلفة؛ و ‎RY‏ تمثل كربوكسي؛ ‎-P(O)OH)(OEY)‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎(IB)‏ (كما سيتم الوصف في عنصر الحماية ‎.)١‏ ‏المجموعة ذات الصيغة (187) التي فيها ‎Ja RY‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎٠١‏ - هيدروكسي ‎methyl Jie hydroxy‏ أو فنيل ‎phenyl‏ م تمثل ‎١‏ أو "؛ وفيها قد تكون قيم ماج متماثلة أو مختلفة و!ل8 تمثل كربوكسي ‎carboxycarboxy‏ أو سلفو. المجموعة التي لها الصيغة ‎(IB)‏ وفيها: 2ج تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎¢tmethyl‏ ‎rR"‏ تمثل هيدروجين ‎«methyl Jie chydrogen‏ اثيل ‎ethyl‏ بيوتيل ‎butyl‏ أو ‎phenyl Jus Yo‏ أو 1823 وفيها تستبدل ‎RP‏ اختياريا بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎RP‏ ‏20ج تمثل هيدروكسي ‎chydroxy‏ مثيل ‎methyl‏ ثيوء؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ أمينو ‎amino‏
دعو ايميدازوليل أو ميركابتو؛ وفيها قد تستبدل 1829 على حدة اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من الهيدروكسي ‎RP thydroxy‏ تمثل كربوكسي؛ ‎X‏ تمثل ‎-NH-‏ أو ‎«NHC(O)-‏ ‎RM‏ مختارة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو فنيل ‎phenyl‏ وفيها قد © تستبدل المثيل ‎methyl‏ أو الفنيل ‎phenyl‏ المذكورة اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من هيدروكسي ‎thydroxy‏ ‏تمثل كربوكسي؛ سلفوء فوسفون ‎-P(O)(OR)(OR)‏ ‎~P(O)(ORHRY) sf -P(O)(OH)(R) «~P(O)(OH)(OR)‏ تمثل ‎RE‏ ول مختارتان على حدة من مثيل ‎methyl‏ أو اثيل ‎ethyl‏ أو ‎RY‏ تمثل مجموعة لها الصيغة ‎LS) (IC)‏ سبق ‎٠‏ الوصف في العنصر ‎.)١‏ ‎p‏ تمثل ‎7-١‏ حيث قد تكون ‎RP af‏ متماثلة أو مختلفة؛ ؟ تمثل صفر-٠١؛‏ و تمثل صفر-؟؛ وفيها قد تكون قيم ‎R'‏ متماثلة أو مختلفة؛ المجموعة ذات الصيغة ‎(IC)‏ وفيها: ‎R* yo‏ تمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏7 تمثل هيدروجين ‎shydrogen‏ ‎RY‏ تمثل كربوكسي؛ 7 تمثل ١؛‏ أو ‎(la‏ ذواب 5017816» ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎٠‏ صيدلاً. ولذلك في جانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما سبق الوصف؛ وفيها: ‎R*s R!‏ مختارتان على حدة من اثيل ‎ethyl‏ أو بيوتيل ‎sbutyl‏ ‎Ry RS‏ يمثلان هيدروجين ‎thydrogen‏
+ ‎R*‏ مختارة من هالو ‎chalo‏ الكوكسي ‎Cra‏ أو ‎S(O),‏ الكيل ‎Cry‏ وفيها ع تمثل صفر إلى ‎oF‏ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RI‏ وفيها قيم اختيار ‎RS‏ على حدة من هيدروكسي ‎«Ns hydroxy‏ 17-(الكيل ‎(Crs‏ أمينو ‎camino‏ ‎RP‏ تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(IA)‏ ‏© الحلقة ‎A‏ تمثل اريل ‎aryl‏ أو اريل مخلط ‎¢Heteroaryl‏ وفيها تستبدل الحلقة ‎A‏ ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ”'8؛ وفيها ‎RY‏ مختارة من هالو ‎chalo‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكيل ‎Cry‏ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RY‏ وفيها: !7ج مختارة من هالو 1810؛ ‎R’ ٠١‏ تمثل هيدروجين ‎JU hydrogen‏ بر ‎scarbocyelyl Jalan gs Sof‏ ‎R"‏ تمثل كربوكسي؛ ‎-P(O)(OH)(OR®)‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎(IB)‏ (كما سبق الوصف)؛ : ‎Jia 5‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎Cry‏ أو كربوسيكليل ‎tcarbocyelyl‏ وفيها 3 مستبدلة اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎RP‏ حيث ‎RY Vo‏ تمثل هيدروكسي ‎‘hydroxy‏ ‏تاج تمثل كربوكسي ‎carboxy‏ أو سلفو؛ م تمثل ‎١‏ أو ؟؛ وفيها قد تكون ‎RP af‏ متماثلة أو مختلفة؛ 0 تمثل صفر؛ و تمثل ١؛‏ ‎٠‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ أو ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. ولذلك في جانب آخر من الاختراع؛ يتم ‎dae]‏ مركب له الصيغة (1) كما سبق الوصف؛ وفيها: ‎RZ, R!‏ كلاهما يمثل بيوتيل ‎butyl‏ أو واحدة من ‎R!‏ و82 تمل ايل ‎ethyl‏ ‎YO‏ والأخرى تمثل بيوتيل ‎butyl‏ ‎Jud Jus RY‏ ثيو؛
+١ ‏سبق الوصف)؛‎ LS) (TA?) ‏مجموعة لها الصيغة‎ Jud R’ thydrogen ‏و تمثلان هيدروجين‎ R ¢tphenyl ‏تمثل فنيل‎ A ‏الحلقة‎ ‎shydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 7 ‏سبق الوصف)؛‎ LS) (IB) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RY 8 ¢methyl Jie hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ RP ‏أو سلفو؛‎ carboxy ‏تمثل كربوكسي‎ RP ‏متماثلة أو مختلفة؛‎ RP ‏وفيها قد تكون قيم‎ ef ‏أو‎ ١ ‏م تمثل‎ ‏تمثل صفر؛ و‎ 0 ؛١ ‏تمثل‎ ٠٠١ ‏مقبول‎ aia ‏من هذا الملح أو عقار أولي‎ solvate ‏أو ذواب‎ solvate ‏أو ملح؛ ذواب‎ ‏صيدلياً.‎ ‏ولذا في جانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد مركب له الصيغة (17) كما سبق الوصف؛‎ ‏وفيها:‎ ‎sbutyl ‏أو بيوتيل‎ ethyl ‏ا و82 كل على حدة مختارة من اثيل‎ \o thydrogen ‏يمثلان هيدروجين‎ R® 5 3 ‏وفيها 8 تمثل‎ Cry ‏الكيل‎ S(O), ‏أو‎ Cry ‏الكوكسي‎ chalo ‏مختارة من هالو‎ RY ‏وفيها‎ RC ‏اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من‎ RY ‏صفر إلى ؟؛ وفيها قد تستبدل‎ ‏م©)؛ أمينو‎ alkyl ‏77-(الكيل‎ (N 5 hydroxy ‏مختارة على حدة من هيدروكسي‎ RY tamino | ١ ((IA”) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RS
A ‏أو اريل مخلط 1161608(1؛ وفيها قد تستبدل الحلقة‎ aryl ‏تمثل اريل‎ A ‏الحلقة‎ ‎R'7 ‏اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من‎ ccarbocyclyl ‏بر أو كربوسيكليل‎ alkyl ‏الكيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 7 ¢methyl ‏أو مثيل‎ hydrogen ‏أ تمثل هيدروجين‎ Yo ‘methyl ‏أو مثيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ 7
سالا ‎RM‏ تمثل كربوكسي؛ ‎-P(O)(OH)(OR®)‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎(IB”)‏ (كما سبق الوصف)؛ ‎«NHC(O)- J -NH- Jai X‏ 2 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎¢methyl‏ ‎RP 5‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل ‎alkyl‏ ير أو كربوسيكليل ‎scarbocyclyl‏ ‏وفيها تستبدل ‎RY‏ اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎RP‏ ‎Ji RM‏ هيدروجين ‎¢hydrogen‏ ‏كاج تمثل كربوكسي ‎dcarboxycarboxy‏ سلفو؛ ‎RY‏ مختارة من هالو ‎chalo‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ الكيل ,© أو الكوكسي ‎(Cra‏ ‎٠‏ _وفيها قد تستبدل ‎RY‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر ‎Re‏ ‏20ج ‎Jud‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ كربوكسي ‎ccarboxy‏ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ ‏أو أمينو ‎camino‏ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RZ‏ ‏12 مختارة من هالو ‎shalo‏ ‎R*‏ تمثل هيدروكسي ‎thydroxy‏ ‎Vo‏ م تمثل ‎2-١‏ وفيها قد تكون قيم ‎RP‏ متماثلة أو مختلفة؛ ؟ تمثل صفر-١؛‏ # تمثل صفر-؟؛ وفيها قد تكون قيم ‎RM‏ متماثلة أو مختلفة؛ ‎Leds‏ إذا كانت ‎q‏ تمثل ‎A‏ فإن ‎Yr‏ تمثل صفر؛ << تمثل صفر-؟؛ و ‎١‏ تمثل ١-؛‏ أو ملح؛ ذواب ©80178؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. ولذلك في جانب إضافي ‎AT‏ للاختراع؛ يتم إعداد مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما سبق وصفه وفيها: ‎Yo‏ "ل و" كلاهما هي هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎R2 GR!‏ مختارتان كل على حدة من الكيل بر؛ ‎ya)‏
سرس ‎RY‏ و18 كلاهما يمثل هيدروجين (:170:086؛ ‎R‏ مختارة من هالو ‎chalo‏ أمينو ‎camino‏ الكيل ‎«Cig‏ الكوكسي ‎Crg‏ كربوتيل أمينو ‎amino‏ أو 87-(الكيل ‎(Cris‏ يورييدو؛ 7 تمثل صفر أو ١؛‏ ‎R? 2‏ و25 تمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏وواحدة من 187 و85 تمثل مجموعة لها الصيغة ‎LS) (JA)‏ سبق الوصف) والأخرى مختارة من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالو ‎halo‏ الكوكسي ‎Cry‏ أو ‎S(O)‏ الكيل ,© وفيها تمثل ‎Lia‏ إلى ؟؛ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ 18 اختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RIS‏ وفيها ‎R'‏ مختارة على حدة من هيدروكسي ‎hydroxy‏ كربوكسي؛ ‎(Cra JSU)-N NN \.‏ أمينو ‎‘amino‏ ‎Jui 0‏ -©0- أو -5-؛ 7 تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو فنيل ‎¢phenyl‏ ‎RS‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎.methyl‏ ‏الحلقة ‎A‏ تمثل اريل أو اريل مخلط؛ وفيها تستبدل الحلقة ‎A‏ اختيارياً بواحد أو أكثر ‎VO‏ .من بدائل مختارة من ‎RY‏ وفيها ‎RY‏ مختارة من هالو ‎chalo‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكيل ‎Cry‏ أو الكوكسي ‎«Cry‏ وفيها 7 قد تستبدل اختيارياً على الكربون بواحدة أو أككر من اجز؛ وفيها !182 مختارة من هالو ‎thalo‏ ‏3 تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أى مثيل ‎¢methyl‏ ‎Jia RY‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎Ye‏ !لج تمثل كربوكسي؛ ‎-P(O)(OH)(OR®)‏ وفيها “18 مختارة من الكيل ‎Cra‏ أو مجموعة والصيغة ‎LS) (IB)‏ سبق الوصف). ‎Jus R'‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎¢methyl‏ ‎X‏ تمثل ‎-NH-‏ أو ‎«-NHC(0)-‏ ‎RY‏ تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«Cry‏ كربوسيكليل ‎Rf carbocyelyl‏ ‎Yo‏ وفبها تستبدل ‎RY‏ اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من ‎R™‏ وفيها ‎RY‏ تمثل هيدروكسي ‎chydroxy‏ 0(8) الكيل ‎a Lis Cry‏ تمثل صفرء الكوكسي ‎(Clg alkoxy‏ أمينو ا
‎camino‏ كربوسيكليل ‎ccarbocyelyl‏ سيكليل مخلط أو ميركابتو؛ وفيها قد تستبدل ‎RY‏ ‏اختياريا وعلى حدة على الكربون بواحدة أو أكثر من *87؛ 5 ‎RP?‏ مختارة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ وضع تمثل كربوكسي؛ ‎RM‏ مختارة من هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل :© أو كربوسيكليل ‎«carbocyclyl‏ ‏© وفيها قد تستبدل الكيل ,© أو كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ المذكورة اختيارياً بواحد أو أكثر من بدائل مختارة من "ث؛ راع تمثل هيدروكسي ‎thydroxy‏ ‎csi ws uC SJ AARP‏ فوسفونو ‎-P(O)(OR?)(OR)‏ ‎-P(O)(OH)(R®) «-P(O)(OH)(OR")‏ أو ‎~P(O)(ORDHR)‏ وفيها ‎RY RC‏ مختارتان على حدة من الكيل مر أو ‎RY‏ تمثل مجموعة لها الصيغة ‎LS) (IC)‏ سبق الوصف)؛ ‎R* ٠١‏ تمثل هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎R%‏ تمثل هيدروجين ‎shydrogen‏ ‏“7 تمثل كربوكسي؛ م تمثل ١-؟؛‏ © تمثل صفر-٠؛‏ ‎yo‏ # تمثل صفر-”؛ وفيها قد تكون قيم ‎R'‏ متماثلة أو مختلفة؛ ‎Jim‏ صفر-؟؛ وفيها قد تكون قيم ‎RYO‏ متماثلة أو مختلفة؛ « تمثل ١-؟؛‏ وفيها قد تكون قيم 18 متماثلة أو مختلفة؛ 2 تمثل صفر-١؛‏ وفيها قد تكون قيم 182 متماثلة أو مختلفة؛ أو ملح؛ ذواب 8017816؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً ‎Yo‏ منه. وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ المركبات المفضلة فيه أي من الأمثلة أو ملح؛ ذواب 56 ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. وفي أحد جوانب الاختراع؛ يتم إعداد مركب الصيغة له () يتم اختياره من الأمثلة ىق 45 07( 04 ‎CTY (TY (Tv‏ 17 و19 أو ‎clo‏ ذواب :0178 ذواب ‎solvate‏ ‎YO‏ _من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً.
م وفي جانب آخر من الاختراع؛ يتم إعداد مركب له الصيغة )1( وهو مركب المثال كل غلا ‎(AT (de‏ لاق ‎(AA‏ 44 و١٠٠‏ أو ملح؛ ذواب ©50178؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. وفي جانب آخر للاختراع؛ المركبات المفضلة هي أي من الأمثلة فى ‎on‏ ١ه‏ ‎OY ©‏ أو ملح؛ ذواب 01»218؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ المركبات المفضلة هي أي من ‎EY ABA‏ حك © تى كف ‎(0A‏ 04 لك كك كتاكت ل ‎(AE GAT‏ لاك لك خناك قنك بلك ‎١١١‏ أو ‎AVY‏ ‎٠١‏ والجوانب المفضلة في هذا الاختراع هي تلك التي تتعلق بمركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلياً منه. الوصف التفصيلي: ويعمل جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع على إعداد طريقة لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار ‎Jd‏ منه مقبول صيدلياً حيث تشتمل هذه الطريقة (وفيها المجموعات المختلفة هي كما سبق التعريف في الصيغة ‎(I)‏ ‎٠‏ ما لم يذكر غير ذلك) على: الطريقة ‎:)١(‏ أكسدة بنزوثيازيبين ذو الصيغة ‎(ID)‏ ‎RS ¥‏ :0 : ‘ ‎R‏ ‎R?‏ 4 ‎R N RX‏ ‎RAR‏ ‏0 ‎(R7},‏ ‎(In);‏ ‎Ya)‏
الطريقة (7): بالنسبة لمركبات الصيغة (1) وفيها ‎D‏ هي ‎=O‏ 082+-أو -8-؛ تفاعل مركب الصيغة ‎(Ila)‏ أو ‎(Ib)‏ ‎R 5 0 8"‏ 7 6 ‎R Ox 2 R rR" 5 Oxy’ R 0‏ ‎HD S 0" R :‏ ‎rR R?‏ } ‎R N , Rx HD N > 8‏ ‎R R_‏ ع ل“ 083 .0 ‎(Ila) (11h)‏ مع مركب الصيغة ‎(IV)‏ ‏0 ‏. للج ‎mg nN a‏ ‎oo‏ ‎av)‏ ‏وفيها ‎L‏ هي مجموعة قابلة للاستبدال؛ الطريقة ‎(v)‏ . تفاعل حمض له الصيغة ‎(Va)‏ أو ‎:(Vb)‏ ‎I Be PK Re OR"‏ ‎SR RS Ox’ R :‏ 0 = ‎HO 2 R 1‏ ‎Rr HO i"‏ ’ ا وب ‎Rg N= go‏ ‎Rr? | Ry‏ 0 8 0 ‎Ry, 05‏ ‎(Va) vb)‏ أو ‎ne a‏ | منه؛ مع أمين له الصيغة ‎:(VD‏ ‏111 ‎R! > wi‏ ‎R10 R LE 0:‏ ‎(VI):‏
‎Y _‏ ¢ _ الطريقة (4): بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(D)‏ التي فيها !8 تمثل مجموعة لها الصيغة (15)؛ بتفاعل مركب الصيغة (() التي فيها ‎RM‏ تمثل كربوكسي؛ مع أمين له الصيغة ([171): ‎RM RM‏
‎REF, PNH‏ ‎R 12‏ ‎(VII)‏ ‏الطريقة (*): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها !18 تمثل كربوكسي؛ يتم إزالة حماية © مركب الصيغة ‎(VIIa)‏ ‎RS 0 rY‏ ‎w‏ وري ‎Ox‏ ‎R® | .‏ ‎Dp 0 ™N R=‏ ‎rR 1 rho N RX‏ ‎RH,‏ ‎(Villa)‏ ‏أو الصيغة ‎(VID)‏ ‎v .‏ مه مح 0 ‎oO‏ ‎RY > D =s R™‏ ‎N n R‏ 29 0 ‎rE OR? R2‏ "لي ‎N Rx‏ ‎RY‏ ٍّ 3ج ع ‎(VIIIb)‏ ‏وفيها ‎RP‏ تمثل الكيل ‎‘C4 alkyl‏ ‎٠‏ الطريقة (1): بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث فيها ‎RY‏ تمثل مجموعة الصيغة ‎(IB)‏ و ‎Ji RP‏ كربوكسي؛ تتم إزالة حماية مركب الصيغة (68ل1):
— $ ‏اه‎ ‎8 0 0 3 xd Rv 0 RY R® R’ R —~ rR’
Appt PEE Se
RO x m nD N
RM ١ Ro 0 0 13 RY R* a
J
03: (IXa) ‏أو الصيغة (1765): ب"‎ ‏4ط‎ RIO 0 RO Ox 9 rR" . 1 Bg D S R
R 0 sp Ua ] ‏يحل‎ 0 i ‏ا‎ ‎0 Ree ‏ب‎ Rr
N R
R3 ‏ض‎ RY (R7, ‏سحل‎ ‏من؛‎ alkyl ‏تمثل الكيل‎ RP ‏وفيها‎ 8 ‏الطريقة (7): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التى فيها واحدة من 187 و 18 مختارة علي حدة‎ ‏ثيو مستبدلة اختياريا علي الكربون بواحدة أو أكثر من 8؛ يتفاعل‎ Cry alkyl ‏من الكيل‎ (Xb) ‏او‎ (Xa) ‏مركب الصيغة‎ ‏ع‎ oR R® OR 0 7 217 0 ‏ب‎ 0 ‏ا 1 باوج ع‎ ‏اج‎ R! rR? R?
L Np R N Rx
R3 ‏ض‎ RY 13 ‏ض‎ R ‏لا‎ ‎0 050. (Xa) (Xb) (XD) ‏تمثل مجموعة قابلة للاستبدال؛ مع ثيول الصيغة‎ L ley Vo
RY-H
— 3 ¢ —
XD
‏مستبدلة اختياريا علي الكربون بواحدة أو أكثر من‎ Crys alkyl ‏تمثل الكيل‎ RY ‏وفيها‎ ‎R! 6 (IC) ‏تمثل مجموعة لها الصبغة‎ RY ‏الطريقة (8): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها‎ ‏تمثل هيدروجين 1170:0860 مع‎ RP ‏التى فيها‎ (IXB) ‏او‎ (IXa) ‏يتفاعل مركب الصيغة‎ © :)01(( ‏مركب الصيغة‎ 225
R = I =’ 24 (XID) ‏و‎ (IB) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RY ‏الطريقة (3): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها‎ ‏و 825 تمثل كربوكسي؛ تتم إزالة حماية مركب الصيغة‎ (IC) ‏مجموعة لها الصيغة‎ Jud RP ‏أى صمتتة:‎ (XIMa) ٠ 6 v
Los Err
R® ‏هم‎ RO Rs ‏“كتير‎ R'
RO Hh 3 1 1 Rr? 2 0 ‏ل ع‎ m nD N x 0 R22 RM RE 0 0 R3 ‏ض‎ re R (7), (Xia) or (X11Ib):
R24 RY R13 0 A 0 RO 0 RY
P ‏اب‎ ‎RO “ri HH N 328, D Ox J Re 0 +5 3 9 n 0 I LR Ls rR’ Rr?
R N ‏"ع‎ ‎Rr? ‏ض‎ RY ‏مقا‎ ‏بستنت‎ ‎04 alkyl ‏تمثل الكيل‎ RP ‏و‎
— ¢ ‏م‎ ‏تمثل -(21)08690)0-؛ بتفاعل‎ X ‏بالنسبة لمركبات الصيغة (1) التي فيها‎ :)٠١( ‏الطريقة‎ ‎XIVa ‏مركب الصيغة‎ 0 ¥ t Ox #R R"
R? 5 0 ‏تلع‎ ms ‏تن‎ Rr!
Ju R? | i
N N Rr
HO hh m nD N ‏ا‎ Rx
R® 0 0 rR’ RY (R3), (XIVa) :(XIVb) ‏أو الصيغة‎
A 5 7 ‏تلع‎ 0 0 R Os LOR QR
HO hy N A D 8 ‏ا‎ ‎83 RY 8 0 ‏ال‎ R* I 8 R?
N R* 3 ‏ض‎ RY (R"), (XIVb) 2 (XV) ‏مع مركب الصيغة‎
R 14 sl
R r NH {x
R
(XV) ‏وبعد ذلك عند الضرورة أو الطلب؛‎ ‏إلي مركب أخر له الصيغة ([)؛‎ (I) ‏تحويل مركب الصيغة‎ )١( ‏إزالة أي مجموعات حماية؛‎ )١( ٠ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا.‎ solvate ‏ذواب‎ csolvate ‏تكوين ملح؛ ذواب‎ (7)
وسيدرك ذوى الخبرة كذلك أنه يمكن استخدام طرق مماثلة مناظرة للطريقة السابقة؛ لتحضير مركبات الصيغة (1) ومركبات الصيغة )17( وفيها قد تختلف تعريفات المجموعات المختلفة.
halo ‏تمثل مجموعة هالو‎ Sie ‏المناسبة‎ L ‏تمثل مجموعة قابلة للاستبدال؛ وقيم‎ L
© حينو أو سلفونيلوكسي؛ على سبيل المثال كلورو؛ برومو؛ مجموعة ميثان سلفونيلوكسي أو تولوين-4 - سلفونيلوكسي.
‎RP‏ تمثل الكيل .ر©. ويفضل أن ‎RP‏ تمثل مثيل ‎methyl‏ أو اثيل ‎ethyl‏ والأفضل ".ع1 هي ‎.methyl Jie‏
‏وظروف التفاعل الخاصة بالتفاعلات السابقة هي كما يلي:
‎(I) ‏الصبغة‎ benzothiazepine ‏قد تتم أكسدة مركبات بنزوثيازيبينات‎ :)١( ‏الطريقة‎ ٠١ ‏في ظروف أكسدة كبريت قياسية؛ على سبيل المثال باستخدام فوق أكسيد هيدروجين‎ ‏وحتى درجة الحرارة‎ a” sha ‏وحمض ثالث فلورو خليك في حرارة ما بين‎ 08 ‏الارتجاعية؛ ويفضل عند أو حول درجة حرارة الغرفة.‎
‏وقد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(IT)‏ طبقاً للمخطط 1 لمركبات الصيغة )1( التي
‎Vo‏ فيها “18 و28 يمثلان هيدروجين ‎hydrogen‏ وسيدرك ذوى الخبرة في المجال أنه عندما لا تمثل 187 و18 كلاهما هيدروجين ‎hydrogen‏ فإن المسار التخليقي التالي يحتاج للتعديل باستخدام طرق يعرفها ذوو الخبرة.
_ 7 ¢ _— المخطط ‎١‏ ‎R 06 R 5‏ ‎SH‏ مع : ‎RS‏ ‏> 1011/10 5 ‎)—NH, 7 |‏ ‎N =‏ ‎R R NH,‏ ‎rR’ rR?‏ (ط11) 010 0 ب 8 ‎THF,‏ ‎(IIc)‏ ‎RS v‏ ‎RY sin” it RR?‏ ‎SCN 011‏ 5 1 ظروف اتحاد ‎R'‏ ‎Rv RY‏ ببتيد قياسية ‎R?‏ ‎N‏ ‎LEY R I NH,‏ ‎(ile)‏ ‎v (11d)‏ ‎K,CO,,‏ ‎(cat) Cul.‏ 5 تا ‎RE rR,‏ .0ر5 ‎LiAIH,,‏ لي ‎RS‏ ‎Rl a. an‏ ‎Rr?‏ ‎N‏ ‎rR’ - 0‏ 1 ‎(Ry,‏ 0 0 وفيها ‎I‏ تمثل مجموعة قابلة للاستبدال كما سبق التعريف؛ و7 تمثل مجموعة قابلة للاستبدال؛ على سبيل المثال هالو ‎halo‏ ‏° ومركبات الصيغة ‎(Ila)‏ و16 تمثل مركبات متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المر اجع؛ أو يتم تحضيرها بطرق قياسية معروفة في المجال . الطريقة (7): قد تتفاعل كحولات الصيغة ‎(11a)‏ أو ‎(ITI)‏ مع مركبات الصيغة ‎(IV)‏ في وجود قاعدة على سببل المثال قاعدة غير عضوية مثل كربونات صوديوم؛ أو قاعدة عضوية مثل قاعدة ‎«Hunigs‏ في وجود مذيب مناسب ‎Jia‏ اسيتو نيتريلء ثاني كلورو ‎Yay‏ fA ‏ميثان أو رابع هيدروفيوران في درجة حرارة ما بين صفرتم و الحرارة الارتجاعية؛‎ ‏ويفضل عند أو حول الحرارة الارتجاعية.‎ ‏أو (1115) بطريقة مماثلة لمركبات الصيغة‎ (11a) ‏وقد يتم تحضير مركبات الصيغة‎ ‏متبوعة بخطوة الأكسدة من الطريقة‎ (hydroxy ‏أو "8 تمثل هيدروكسي‎ RY ‏(ولكن فيها‎ (10) .)١ ‏مركبات متوفرة تجارياًء أو معروفة في المراجع أو يتم‎ (IV) ‏ومركبات الصيغة‎ ‏تحضيرها بطرق قياسية معروفة في المجال.‎ ‏قد تزدوج أحماض وأمينات معاً في وجود كاشغ‎ :)٠١(و‎ (A) o£) oF) ‏الطريقة‎ ‏قياسية معروفة في المجال ككلشف‎ af ‏إزدواج مناسب ويمكن استخدام كلشف إزدواج‎ ‏كربونيل ثاني ايميدازول وثاني هكسيل حلقي- كربو ثاني ايميد؛‎ Se ‏إزدواج مناسبة؛ أو‎ ٠ ‏بيريدين أو ؛-‎ amino ‏أمينو‎ methyl ‏واختيارياً في وجود عامل حفاز مثل ثاني مثيل‎ 7 ‏أمين؛ بيريدين؛ أو‎ methyl ‏بيروليدينو بيريدين واختيارياً في وجود قاعدة مثل ثالث مثيل‎ butyl ‏ثاني- ثلاثي- بيوتيل‎ = oF ‏ليوتيدين أو‎ -+ oY ‏ثاني- الكيل- بيريدينات مثل‎ -> ‏اسيتاميد؛ ثاني كلورو ميثان؛ بنزين؛‎ methyl ‏بيريدين. وتشمل المذيبات المناسبة ثاني مثيل‎ ‏فورماميد. وقد يتم إجراء تفاعل الاتحاد بشكل‎ methyl ‏رابع هيدروفيوران وثاني مثيل‎ VO
AE ‏إلى‎ PE ‏مناسب في حرارة ما بين‎ ‏وتشمل مشتقات الحمض المنشطة المناسبة هاليدات حمض؛ على سبيل المثال‎ -phenyl ‏واسترات نشيطة؛ على سبيل المثال استرات خامس فلورو فنيل‎ cana ‏كلوريدات‎ ‏وتفاعل هذه الأنواع من المركبات مع الامينات معروفة تماماً في المجالء على سبيل المثال‎ ‏وفي مذيب مناسب كما سبق‎ (lis ‏_يمكن أن تتفاعل في وجود قاعدة؛ مثل تلك الموصوفة‎ 7٠
WE ‏4ثم إلى‎ ٠- ‏وصفه. ويمكن إجراء التفاعل بشكل مناسب في حرارة ما بين‎ -NR™ ‏تمثل -0-؛‎ D ‏التي فيها‎ (Vb) ‏أو‎ (Va) ‏وقد يتم تحضير مركبات الصيغة‎ :7 ‏أو -5- طبقاً للمخطط‎
_ 5 $ — المخطط ؟ ‎O‏ ‎HO Me L‏ ‎R 7‏ ‎Vv‏ ‎aay — 9. (va)‏ ‎NaCO,‏ ‎MeCN‏ ‎(Ve)‏ ‎amp) — (Vb)‏ ‎NaCO,‏ ‎MeCN‏ ‏وفيها .1 تمثل مجموعة ‎AL‏ للاستبدال كما سبق الوصف. ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(Vb) 5 (Va)‏ وفيها 0 تمثل -50- أو -580 © بأكسدة المركبات الناتجة ذات الصيغة ‎(Vb) 5 (Va)‏ من المخطط ؟ وفيها ‎D‏ تمثل -5-. وقد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(Va)‏ أو ‎(Vb)‏ وفيها 0 تمثل ‎~CH,-‏ طبقاً للمخطط “.
—-— 0 y— ٠ ‏المخطط‎ ‎0 ‎X i Re. ORY A Ro '
Ay 1 ‏ايج‎ l R \o | | ‏م 7 ج0‎ R" (Xa) or (Xb) ‏قشل‎ 8 8 N R' 5 ‏لم‎ ‎Standard Heck 0 “ | P Qo 2 :
Conditions ¢ R
NT pa R NTN he 0) RY ‏ض ل‎ RY (RY, (Ra), {Ve} (Yd)
Hydrolysis 0 § v x v
R Ny 8 - HO | 1 9 x 1, PC RBA ‏ا‎ SS (Va)or (Vb) ‏نه‎ | R
Ox ANA ‏اج‎ 9 R
Nye R NTP 08 ْ RY 8 ‏ض‎ RoR ‏,قن‎ (RY, (Ve) 0 ‏بأي من الطرق الموضحة‎ (XIVD) ‏أو‎ (XIVa) ‏وقد يتم تحضير مركبات الصيغة‎ ‏و(13) تمثل مجموعة لها‎ (IB) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RM ‏في هذا الوصف؛ وفيها‎ (XVI) ‏الصيغة‎ ©
RP ‏م‎ ‎7 ‎0 7
R 12 (XV) ‏هي مركبات‎ (XVID) 5 (XV) (XID) (VID) (VI) «(Ve) ‏ومركبات الصيغة‎ ‏متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المراجع أو يتم تحضيرها بطرق قياسية معروفة في المجال.‎
Coy (VIII) (VIIa) ‏(1)؛ و(3): قد تتم إزالة حماية استرات الصيغة‎ oe) ‏الطريقة‎ ‏و(0110) في ظروف قياسية مثل تلك الموصوفة فيما يلي على‎ (Xa) «(IXb) «(IXa) ‏صويدوم في ميثانول عند حرارة‎ shydroxy ‏سبيل المثال يمكن إزالة حمايتها بهيدروكسي‎ ‏الغرفة.‎ ‎(XIlTa) (IXb) «(IXa) «(VIIIb) «(VIIla) ‏ويمكن تحضير استرات الصيغة‎ o
JR RM ‏بأي من الطرق السابقة لتحضير مركبات الصيغة (1)؛ ولكن فيها‎ (XID) 5 ‏كربونيل.‎ Cry ‏تمثل الكوكسي‎ RY (XI) ‏مع ثيولات الصيغة‎ (Xb) 5 (Xa) ‏الطريقة (7): قد تتفاعل مركبات الصيغة‎
Jia ‏كربونات صوديوم أو قاعدة عضوية‎ Jie ‏قاعدة غير عضوية‎ ia ‏في وجود قاعدة‎ ‏في حرارة ما بين صفرتم إلى‎ THF ‏أو‎ DMF ‏في وجود مذيب مناسب مثل‎ (Hunigs ‏قاعدة‎ ٠ ‏الحرارة الارتجاعية.‎ ‏بأي من الطرق السابقة لتحضير‎ (Xb) 5 (Xa) ‏ويمكن تحضير مركبات الصيغة‎
L ‏مركبات الصيغة (1)؛ ولكن فيها واحدة من 18 و18 تمثل‎ ‏أو معروفة في المراجع؛ أو يتم‎ (lad ‏هي مركبات متاحة‎ (XD) ‏ومركبات الصيغة‎ ‏تحضيرها بطرق قياسية معروفة في المجال.‎ VO ‏وسيكون مفهوماً أن بعض بدائل الحلقة المختلفة في مركبات هذا الاختراع يمكن‎ ‏ادخالها بتفاعلات استبدال أروماتي قياسية أو يتم انتاجها بتعديلات مجموعات وظيفية تقليدية‎ ‏الطرق التحضيرية‎ cla ‏ما قبل الطرق المذكورة سابقاً أو بعدها مباشرة؛ وتدخل بنفسها في‎ ‏ادخال بديل عن طريق تفاعل استبدال‎ Sle ‏من الاختراع. وهذه التفاعلات والتعديلات تشمل‎ ‏الكلة البدائل وأكسدة البدائل. وتكون كواشف وظروف التفاعل لهذه‎ (Bad ‏اروماتي؛ اختزال‎ Ye ‏الطرق معروفة تماماً في المجال الكيميائي. وتشمل الأمثلة المحددة لتفاعلات الاستبدال‎ ‏الاروماتي ادخال مجموعة نيترو باستخدام حمض نيتريك مركز؛ وادخال مجموعة اسيل‎ ‏(مثل: ثالث كلوريد الومنيرم) في‎ Lewis ‏باستخدام؛ على سبيل المثال؛ هاليد اسيل وحمض‎ ‏(مثل:‎ Lewis ‏ادخال مجموعة الكيل باستخدام هاليد الكيل وحمض‎ (Friedel Crafts ‏ظروف‎ ‏جينو.‎ halo ‏ادخال مجموعة هالو‎ (Friedel Crafts ‏ثالث كلوريد الومنيوم) في ظروف‎ Yo ‏ملا‎ amino ‏وتشمل الأمثلة المحددة للتعديلات اختزال مجموعة نيترو إلى مجموعة أمينر‎
الاج بواسطة الهدرجة الحفازة بواسطة نيكل حفاز أو المعالجة بالحديد في وجود حمض هيدروكلوريك مع التسخين؛ أكسدة الكيل ثيو إلى الكيل سلفينيل أو الكيل سلفونيل. وسيكون مفهوماً كذلك أنه من الضروري/ المرغوب في بعض التفاعلات المذكورة في هذا الوصف؛ حماية أي مجموعات حساسة في المركبات. وتكون الحالات التي فيها © الحماية ضرورية/ أو مرغوبة والطرق المناسبة للحماية معروفة لدى ذوي الخبرة في المجال. وقد تستخدم مجموعات الحماية التقليدية طبقاً للممارسات القياسية (للتوضيح يمكن الرجبوع إلى ‎“Protective Groups in Organic Synthesis” «T.W.Green‏ ‎.)١ 151 John Wiley& Sons‏ ولذلك؛ إذا كانت المتفاعلات تشمل مجموعات مثل أمينو ‎camino‏ كربوكسي؛ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ فمن المرغوب حماية المجموعة في بعض ‎٠‏ التفاعلات المذكورة في هذا الوصف. ومجموعة الحماية المناسبة لمجموعة الأمينو ‎amino‏ أو الالكيل أمينو ‎camino‏ على سبيل ‎(JB‏ هي مجموعة اسيل؛ على سبيل المثال مجموعة الكانويل مثل ‎cid‏ مجموعة الكوكسي كربونيل؛ على سبيل المثال مجموعة ميثوكسي ‎methoxy‏ كربونيل؛ ايثوكسي كربونيل أو ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل؛ مجموعة اريل ميثوكسي ‎methoxy‏ كربونيل» على ‎VO‏ سبيل المثال بنزيلوكسي كربونيل؛ أو مجموعة ارويل؛ على سبيل المثال بنزويل. وتختلف ظروف إزالة الحماية لمجموعات الحماية السابقة بشكل ضروري طبقاً لاختيار مجموعة الحماية. ‎olla‏ على سبيل المثال؛ قد تتم إزالة مجموعة اسيل مثل مجموعة الكانويل أو الكوكسي كربونيل أو مجموعة ارويلء مثلاً بالتحلل المائي بواسطة قاعدة مناسبة مثل هيدروكسي ‎hydroxy‏ فلز قلوي؛ مثلاً هيدروكسي ‎hydroxy‏ ليثيوم أو صوديوم. وكبديل قد ‎٠‏ تتم إزالة مجموعة اسيل مثل مجموعة ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل» ‎Sle‏ بالمعالجة بحمض مناسب مثل حمض هيدروكلوريك؛ كبريتيك اوفوسفوريك أو حمض ثالث فلورو خليك وقد تزال مجموعة اريل ميثوكسي 7061007 كربونيل مثل مجموعة بنزيلوكسي كربونيل مثلاً بالهدرجة على حفاز مثل بالاديوم - على - كربون؛ أو بالمعالجة بحمض ‎Se Lewis‏ ثالث مكرر (ثالث فلورو خلات) بورون. ومجموعة الحماية البديلة المناسبة لمجموعة الامين ‎Yo‏ الأولى هي ‎Se‏ مجموعة فثالويل قد تتم ازالتها بالمعالجة بالكيل أمين؛ على سبيل المثال؛ ثاني مثيل ‎sid methyl‏ 0ه بروبيلامين؛ أو بواسطة هيدرازين.
لان ومجموعة الحماية المناسبة لمجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ على سبيل المثال؛ هي ‎de sana‏ اسيل ‎Sia‏ مجموعة الكانويل مثل مجموعة استيل؛ ارويل مثلاً مجموعة بنزويل أو اريل مثيل ‎Jie methyl‏ بنزيل. ومن الضروري أن تختلف ظروف إزالة الحماية لمجموعات الحماية السابقة طبقاً لاختيار مجموعة الحماية. ولذلك؛ على سبيل المثال؛ قد © تزال مجموعة اسيل ‎Bia‏ مجموعة الكانويل أو ارويل؛ ‎Se‏ بالتحلل المائي بواسطة قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدروكسي ‎shydroxy‏ فلز قلوي؛ على سبيل المثال هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏ليثيوم أو صوديوم . وكبديل قد تزال مجموعة اريل ‎methyl Jia‏ مثل مجموعة بنزيل؛ مثلاً بالهدرجة على حفاز ‎die‏ بالاديوم- على - كربون. ومجموعة الحماية المناسبة لمجموعة كربوكسي ‎carboxycarboxy‏ على سبيل ‎JB ٠‏ هي مجموعة استرة؛ ‎Sta‏ مثل مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو اثيل ‎ethyl‏ يمكن أن تزال بالتحلل المائي؛ ‎Sle‏ بقاعدة مثل هيدروكسيد صوديوم؛ أو مثلاً مجموعة ثلاثي- بيوتيل ‎butyl‏ والتي قد ‎Sle oJ)‏ بالمعالجة بحمض ‎Jia‏ حمض عضوي كحمض ثالث فلورو خليك؛ أو مثلاً مجموعة بنزيل والتي قد ‎Ste (JIB‏ بالهدرجة على حفاز مثل بالاديوم:- على كربون. ‎Yo‏ وقد تزال مجموعات الحماية في أي مرحلة من التخليق باستخدام طرق تقلبدية معروفة تماماً في المجال الكيميائي. ‎LS‏ تم الوصف سابقاً فإن مركبات هذا الاختراع لها فاعلية تثبيط 1387. ويمكن تعزيز هذه الخصائص مثلاً باستخدام تحليل معملي لدراسة التأثير على أخذ الحمض المراري في خلال مزودة بواسطة ‎K.T. «Price-Jones M.J. «Smith L.) IBAT‏ 11708065 ‎J.
Biomolecular Screening tjones N.
R.
A.5 ٠‏ كك ‎(YY+=YYY‏ أو بدارسة داخل الجسم للتأثير على امتصاص الحمض المراري المميز بعلامة مشعة في الفثران/ الجرذان ‎Lip.
Res « Root CJ. sBrieaddy LE. «Lewis M.
C.)‏ .ل ‎F830‏ 4ق
.) ٠ ‏وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد تركيبة صيدلية تشتمل على مركب‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول‎ solvate ‏ذواب‎ «solvate ‏الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ Yo
صيدلياً؛ كما سبق التعريف في الوصف مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً. ‎yay‏
1ج وقد تكون التركيبة في صورة مناسبة للتعاطى بالفم؛ مثلاً قرص أو كبسولة؛ بالحقن (وتشمل في الوريد؛ تحت الجلد؛ في العضل؛ في الأوعية أو بالتشريب) مثلاً محلول. معلق أو مستحلب معقم؛ والتعاطى الموضعي مثل المرهم أو الكريم أو شرجياً مثل اللبوس. وقد يتم تحضير التركيبات السابقة عامة بطريقة تقليدية باستخدام مواد مسوغة 0 تقليدية. وعادة ما يتم إعطاء مركب الصيغة ‎Sol)‏ ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ ‏من هذا الملح أو عقار أولي ‎aie‏ مقبول صيدلياً إلى الحيوانات ذات الدم الحار بوحدة جرعة فيما بين 00000 مجم/م؟ من مساحة الجسم؛ أي حوالي ‎٠٠١-١١‏ مجم/كجم أو 0,01- © مجم/ كجم؛ وهذا عادة ما يعطي جرعة فعالة علاجياً. وتحتوي صورة وحدة الجرعة من ‎٠‏ هذا القرص أو الكبسولة ‎Se‏ على ‎7200-١‏ مجم من المكون الفعال. ويفضل استخدام جرعة يومية من ‎50-١‏ مجم/ كجم. وفي جانب آخر تتراوح الجرعة اليومية من ‎٠0-١507‏ مجم/ كجم. على أية حال من الضروري أن تتنوع الجرعة اليومية بناءاً على العائل المعالج؛ طريقة التعاطى المحددة؛ وشدة المرض الذي يتم علاجه. وبالتالي يمكن تحديد الجرعة المثالية بواسطة ذوى الخبرة المسئولون عن علاج أي مريض محدد. ‎Vo‏ وطبقاً لجانب آخر من هذا الاختراع يتم إعداد مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار ‎Jd‏ منه مقبول صيدلياً؛ كما سبق التعريف في؛ الوصف للاستخدام في طريقة للوقاية من أو علاج الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ولذلك وطبقاً لهذا الجانب من هذا الاختراع يتم إعداد مركب له الصيغة (0؛ أو ‎٠‏ ملح ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎Lipa‏ كما سبق التعريف للاستخدام بطريقة المعالجة الوقائية أو العلاجية للحيوانات ذوات الدم الحرء مثل الأنسان. وقد إكتشفنا أن المركبات المعروفة فى الأختراع الحالى؛ أو الملح المقبول صيدايت؛ الذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ لملح أو عفار أولى ‎dia‏ عبارة عن مثبطات ‎IBAT‏ فعالة؛ ‎dol, Yo‏ على ذلك لها قيمة فى معالجة الحالات المرضية المرتبطة بحالات زيادة نسبة الدهون : فى الدم.
وم ووفقاً لهذا الجانب من الأختراع يتم إعداد مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلياً؛ ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ لملح أو عقار أولى منه؛ كما عرف هنا من قبل للإستخدام كمادة دوائية. وطبقاً لجانب آخر من هذا الاختراع يتم إعداد استخدام مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح؛ © ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎Ulin‏ كما سبق التعريف في تصنيع ملدة دولئية يستخدم في الحصول على تأثير تثبيط 13/87 في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر من هذا الاختراع يتم إعداداستخدام مركب الصيغة ‎oI)‏ أو ملح؛ ذواب 8017218؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎(Ulan‏ كما سبق ‎٠‏ التعريف؛ في تصنيع مادة دوائية يستخدم في علاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ووفقاً لجانب أخر من الأختراع يتم إعداد إستخدام لمركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول ‎Mla‏ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو ‎Jie‏ أولى منه؛ كما عرف من قبل فى صناعة مادة دوائية للإستخدلم فى معالجة حالات زيادة نسبة الدهون فى حيوان ذى ‎Vo‏ دم حارء مثل الأنسان. وطبقاً لجانب ‎AT‏ من هذا الاختراع يتم إعداد استخدام مركب الصيغة ‎ol)‏ أو ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎(asa‏ كماسبق التعريف؛ في تصنيع ملدة دوائية يستخدم في علاج حالات ‎gan Bd pla al‏ في الدم والإضطرابات ‎Jie‏ ارتفاع الدهون في الدم؛ ارتفاع الجليسريدات الثلاثية في الدم؛ ارتفاع ‎7٠‏ -_ البروتين الدهني بيتا في ‎LDL) pall‏ مرتفع)؛ ارتفاع البروتين الدهني بيتا الأولي في الدم ‎VLDL)‏ مرتفع)؛ ارتفاع الكيلوميكرون في الدم؛ انخفاض البروتين الدهني في الدم؛ ارتفاع الكلسترول في الدم؛ ارتفاع البروتين الدهني في الدم وانخفاض البروتين الدهني الفا في الدم ‎HDL)‏ منخفض) في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب ‎AT‏ من هذا الاختراع يتم إعداد استخدام مركب الصيغة ([)؛ أو ملح؛ ‎Yo‏ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎(Wana‏ كما سبق التعريف»؛ في تصنيع مادة دوائية يستخدم في علاج حالات اكلينيكية مختلفة مثل تصلب
-41ه- الشرايين ‎atherosclerosis‏ اضطراب ايقاع القلب ‎arteriosclerosis‏ حالات زيادة تجلط الدم ‎carrhythmia‏ اضطراب وظائف الأوعية الدموية ‎chyper-thrombotic conditions‏ اضطراب وظيفة ‎LAY‏ المبطئة للأوعية ‎vascular dysfunction‏ هبوط عضلة القلب ‎dysfunction‏ لدناء0001©» أمراض الشرايين التاجية ‎cheart failure‏ أمراض القلب © والأوعية الدموية ‎«coronary heart diseases‏ احتشاء عضلة ‎cardiovascular ill‏ ‎diseases‏ الذبحة الصدرية ‎cmyocardial infarction‏ أمراض الأوعية الدموية الطرفية ‎angina pectoris‏ التهاب أنسجة القلب والأوعية ‎J peripheral vascular diseases‏ القلب ‎cheart‏ الصمامات ‎valves‏ الاوعية الدموية ‎vasculature‏ الشرايين والأوردة ‎carteries and veins‏ الانيوريزم ‎aneurisms‏ (انتفاخ ‎Jaa‏ الأوعية)؛ ضيق الأوعية ‎stenosis | ٠‏ معاودة ضيق الشرايين ‎restenosis‏ الطبقات الوعائية التصلبية ‎vascular‏ ‏65 الخطوط الدهنية الوعائية ‎(vascular fatty streaks‏ غزو الخلايا الدموية البيضاء ‎deukocyte‏ الخلايا وحيدة النواة ‎cmonocytes‏ و/أو الخلايا الاكولة ‎macrophage‏ ‏©0510 زيادة سمك الجدار المبطن للأوعية ‎cintimital thickening‏ انضغاط سمك الطبقة الوسطى من جدار الأوعية ‎cmedial thinning‏ الاصابات الجراحية ونتيجة العدوى ‎cinfectious and surgical trauma ٠‏ والتجلط الوعائي ‎vascular thrombosis‏ السكتة الدمماغية ‎stroke‏ ونوبات الاسكيميا الانتقالية ‎transient ischaemic attacks‏ في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً ‎cata‏ كما ‎Bw ٠‏ التعريف في تصنيع مادة دوائية يستخدم في علاج تصلب الشرايين؛ أمراض الشرايين التاجية؛ احتشاء عضلة القلب؛ الذبحة الصدرية؛ أمراض الأوعية الطرفية؛ السكتة الشريانية ونوبات الاسكيميا الانتقالية في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد طريقة للحصول على تأثير تثبيط ‎IBAT‏ ‏في الحيوانات ذات ‎pall‏ الحار مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج والتى تتضمن إعطاء هذه ‎YO‏ الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه. ‎Ya)‏
لاع وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد طريقة لعلاج أمراض ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ©01784؛ ذواب ‎solvate‏ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه.
‎o‏ وطبقاً لخاصية آخرى من هذا الجانب للاختراع يتم إعداد طريقة لعلاج حالات اضطراب الدهون في الدم مثل ارتفاع الدهون في الدم؛ ارتفاع الجليسريدات الثلاثية في الدم؛ ارتفاع البروتين الدهني ‎Gy‏ في الدم ‎LDL)‏ مرتفع)؛ ارتفاع البروتين الدهني بيتا الأولي في الدم ‎VLDL)‏ مرتفع)؛ ارتفاع الكيلوميكرون في الدم؛ انخفاض البروتين الدهني في الدم؛ ارتفاع الكلسترول في الدم؛ ارتفاع البروتين الدهني في الدم وانخفاض البروتين الدهني الفا
‎٠‏ في الدم ‎HDL)‏ منخفض) في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة ([)؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏
‏ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه. وطبقاً لخاصية أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم إعداد طريقة لعلاج حالات اكلينيكية مختلفة مثل تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ اضطراب ايقاع القلب ‎٠‏ 8:60080160818؛ حالات زيادة تجلط الدم ‎carrhythmia‏ اضطراب وظائف الأوعية الدموية ‎chyper-thrombotic conditions‏ اضطراب وظيفة الخلايا المبطنة للأوعية ‎«vascular dysfunction‏ هبوط عضلة القلب ‎cendothelial dysfunction‏ أمراض الشرايين التاجبة ‎heart failure‏ أمراض القلب والأوعية الدموية ‎ccoronary heart diseases‏ احتشاء عضلة القلب ‎(cardiovascular diseases‏ الذبحة الصدرية ‎«myocardial infarction‏
‎٠‏ أمراض الأوعية الدموية الطرفية ‎angina pectoris‏ التهاب أنسجة القلب والأوعية ‎peripheral vascular diseases‏ مثل القلب ‎cheart‏ الصمامات ‎valves‏ الاوعية الدموية ‎vasculature‏ الشرايين والأوردة ‎carteries and veins‏ الانيوريزم 5 (انتفاخ جدار الأوعية)؛ ضيق الأوعية ‎cstenosis‏ معاودة ضيق الشرايين ‎restenosis‏ الطبقات الوعائية التصلبية ‎cvascular plaques‏ الخطوط الدهنية الوعائية ‎«vascular fatty streaks‏
‎Yo‏ غزو ‎WAY‏ الدموية البيضاء ‎dJeukocyte‏ الخلايا وحيدة النواة ‎«monocytes‏ و/أو الخلايا
‏الاكولة ‎«macrophage infiltrate‏ زيادة سمك الجدار المبطن للأوعية ‎intimital‏ oA «medial thinning ‏انضغاط سمك الطبقة الوسطى من جدار الأوعية‎ cthickening ‏والتجلط الوعائي‎ infectious and surgical trauma ‏الاصابات الجراحية ونتيجة العدوى‎ transient ‏ونوبات الاسكيميا الانتقالية‎ estroke ‏السكتة الدماغية‎ cvascular thrombosis ‏الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج‎ Jia ‏في الحيوانات ذات الدم الحار‎ ischaemic attacks solvate ‏وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ © ‏منه.‎ Wana ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول‎ solvate ‏ذواب‎ ‏وطبقاً لخاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع يتم إعداد طريقة لعلاج تصلب‎ ‏الذبحة الصدرية؛ أمراض الأوعية‎ (lil) ‏الشرايين» أمراض الشريان التاجي؛ احتشاء عضلة‎ ‏الطرفية؛ السكتة الوعائية ونوبات الاسكيميا الانتقالية في الحيوانات ذات الدم الحار مثل‎ ‏الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب‎ Vs ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول‎ solvate ‏الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب 8017846»؛ ذواب‎ ‏صيدلياً منه.‎ ‏وهناك دليل على أن مثبط 1387 قد يكون مفيداً في علاج و/أو الوقاية من‎ ‏حصوات المرارة. وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد طريقة لعلاج و/و الوقاية من‎ ‏حصوات المرارة في الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج‎ VO solvate ‏وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه.‎ solvate ‏ذواب‎ ‏ومن الضروري أن يتنوع حجم الجرعة المطلوبة للعلاج أو الوقاية؛ بناءاً على‎ eal ‏المريض الذي يتم علاجه؛ طريقة الإعطاء وشدة المرض المعالج. وتتراوح وحدة‎ ‏مجم/ كجم.‎ © 0-١ ‏كجم؛ ويفضل فحص‎ fama ٠٠٠١-١ ‏بين‎ Led ‏المناسبة مثلاً‎ ٠ ‏السابق تعريفه كعلاج وحيد أو قد يشتمل؛ بالإضافة‎ TBAT ‏وقد يستخدم نشاط تثبيط‎ ‏لمركب الاختراع؛ واحدة أو أكثر من مواد و/أو علاجات أخرى. وقد يتم إجراء هذا العلاج‎ ‏المتحد عن طريق الإعطاء المتزامن؛ المتتالي أو المنفصل للمكونات الفردية للعلاج. وطبقاً‎ ‏لهذا الجانب من الاختراع يتم إعداد منتج صيدلي يشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً» كما سبق‎ solvate ‏ذواب‎ csolvate ‏ذواب‎ YO
—oq—
التعريف ومادة تثبيط ‎IBAT‏ إضافية كما سبق التعريف وعامل إضافي مقلل للدهون في الدم
للعلاج المتحد لارتفاع الدهون في الدم. وفي جانب آخر للاختراع؛ يتم إعطاء مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ‏ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول ‎clio‏ مع مشبط ‎HMG Co-A‏ © ريداكتيز ‎«reductase‏ أو أملاح؛ ذواب ‎«isolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذه الأملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منه. ومثبطات ‎HMG Co-A‏ ريداكتيز ‎reductase‏ المناسبة وأملاحها ¢ ذواب 17818مواتهاء ذواب 017818واتها من هذه الأملاح وعقاقير أولية منها مقبولة صيدلياً؛ هي ستاتينات معروفة في المجال؛ ومركبات الستاتين المحددة هي فلوفاستاتين» لوفاستاتين؛ برافاستاتين» سيمفاستاتين؛ اتورفاستاتين» سيريفاستاتين؛ دالفاستاتين» ‎٠‏ - ميفاستاتين وحمض (8)-57-[؛-(؛- فلورو فنيل ‎~~(phenyl‏ ايزوبروبيل-7-[مثيل ‎methyl‏ (مثيل ‎methyl‏ سلفونيل) ‎[amino sid‏ بيريميدين-*- يل] ‎(Y—(3R, 5S)‏ 0— ثاني هيدروكسي ‎hydroxy‏ هبت->- ينويك (روزوفاستاتين) أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي ‎dia‏ مقبول صيدلياً. والستاتين المحدد هو اتورفاستاتين» أو ملح؛ ذواب ع:50178؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلاً. ‎Vo‏ والستاتين الأكثر تحديداً هو ملح كالسيوم من اتورفاستاتين. وهناك ستاتين آخر محدد هو حمض (1-77-08؛-(؛ - فلورو فنيل ‎—~(phenyl‏ ايزوبروبيل-7-[مثيل ‎methyl‏ (مثيل ‎methyl‏ سلفونيل) أمينو ‎[amino‏ بيريميدين-*©- يل] ‎5S)‏ ,318)-”؛ ©*- ثاني هيدروكسي ‎hydroxy‏ هبت->- ينويك (روزوفاستاتين) أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيئدلياً. والستاتين المفضل تحديداً هو ملح كالسيوم من
‎Ye‏ روزوفاستاتين. وفي جانب إضافي للاختراع؛ قد يتم إعطاء مركب الصيغة ‎ol)‏ أو ملح. ذواب 156 ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً. مع ‎HMG CoA his‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب 5017818؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه؛ و/أو مادة تماسك حمض المرارة؛ مما يساعد على تفادي الخطورة ‎Yo‏ المحتملة لزيادة الأحماض المرارية في القولون الناتجة عن تثبيط نظام ‎IBAT‏ وقد تتسبب زيادة الأحماض المرارية في مكونات الأمعاء؛ في الاسهال. ولذلك؛ يعمل الاختراع أيضاً حا a ‏على إعداد علاج للآثار الجانبية المحتملة مثل الاسهال في المرضى أثناء العلاج المشتمل‎ ‏ذواب 8017816 من هذا الملح أو عقار‎ solvate ‏ذواب‎ le ‏أو‎ (I) ‏على مركب الصيغة‎ ‏أولي منه مقبول صيدلياً.‎ ‏ذواب‎ esolvate ‏أو ملح؛ ذواب‎ reductase ‏ريداكتيز‎ HMG CoA ‏ويقوم مثبط‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلياً بتقليل الكوليسترول الداخلي الموجود‎ solvate © ‏لتخليق الحمض المراري وله تأثير إضافي في الاتحاد مع مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ ‏على تقليل‎ yaa ‏من هذا الملح أو عقار أولي منه مقبول‎ solvate ‏ذواب‎ csolvate ‏الدهون.‎ ‏وعوامل تماسك حمض المرارة المناسبة لهذا العلاج المتحد هي الراتيئجات مثل‎ ‏كوليستايرامين وكوليستيبول. وإحدى المميزات هي الحفاظ على جرعة عامل تماسك الحمض‎ ٠ ‏المراري أقل من الجرعة العلاجية لعلاج ارتفاع الكلسترول في الدم في علاج فردي يشتمل‎ ‏فقط على عامل تماسك الحمض المراري. وكذلك يتم تفادي أي آثار جانبية محتملة تنتج عن‎ ‏عدم احتمال المريض للجرعة العلاجية بالجرعة المنخفضة من عامل تماسك الحمض‎ ‏المراري.‎ ‏في‎ IBAT ‏ولذلك؛ وفي جانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد طريقة للحصول على تثبيط‎ Yo ‏الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه‎ ‏من‎ solvate ‏ذواب‎ «solvate ‏الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة ()؛ أو ملح؛ ذواب‎ ‏عن إعطاء كمية‎ Sadie ‏هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه متزامناً مع؛ متبوعاً أو‎ ‏ذواب‎ esolvate ‏أو ملح ذواب‎ reductase ‏ريداكتيز‎ HMG CoA ‏فعالة علاجياً من مثبط‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه.‎ 8017816 Ye ‏في‎ IBAT ‏ولذا ؛ وفي جانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد طريقة للحصول على تثبيط‎ ‏الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه‎ ‏من‎ solvate ‏ذواب‎ solvate ‏الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ ‏متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء عامل‎ ade Wana ‏هذا الملح أو عقار أولي مقبول‎ ‏تماسك حمض المرارة.‎ Yo ya
-+١- ‏ولذا ؛ وفي جانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد طريقة للحصول على تثبيط 1381 في‎ ‏مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه‎ lal ‏الحيوانات ذات الدم‎ ‏من‎ solvate ‏ذواب‎ solvate ‏الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ ‏هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء كمية‎ solvate ‏ذواب‎ «solvate ‏ملح؛ ذواب‎ of reductase ‏ريداكتيز‎ HMG CoA ‏فعالة من مثبط‎ © ‏من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء‎ ‏عامل تماسك الحمض المراري.‎ ‏ولذلك ؛ وفي جانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد طريقة لعلاج حالات ارتفاع الدهون‎ ‏في الدم في الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن‎ ‏ذواب‎ solvate ‏إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب‎ ٠ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن‎ solvate «solvate ‏أو ملح؛ ذواب‎ reductase ‏ريداكتيز‎ HMG CoA ‏إعطاء كمية فعالة من مثبط‎ ‏من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً.‎ solvate ‏ذواب‎ ‏ولذلك؛ وفي جانب إضافى للاختراع؛ يتم إعداد طريقة لعلاج حالات ارتفاع الدهون‎ ‏في الدم في الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء‎ 5 solvate ‏ذواب‎ esolvate ‏هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح ذواب‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء كمية‎ ‏فعالة من عامل تماسك الحمض المراري.‎ ‏يتم إعداد طريقة لعلاج حالات ارتفاع الدهون‎ cpl RAN ‏ولذلك؛ وفي جانب إضافى‎ ‏في الدم في الحيوانات ذات الدم الحارء مثل الإنسان؛ والمحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء‎ ٠ solvate ‏هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملح ذواب 5017816؛ ذواب‎ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء كمية‎ solvate ‏ذواب‎ «solvate ‏أو ملح؛ ذواب‎ reductase ‏ربداكتيز‎ HMG CoA ‏فعالة من مثبط‎ ‏من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً منه؛ متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء‎ ‏عامل تماسك الحمض المراري.‎ Yo ‏ال‎
وطبقاً لجانب إضافى يعمل الاختراع على إعداد تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ©501781؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ ومثبط ‎HM GCoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب ©801781؛ ذواب ‎solvate‏ ‏من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً منه؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة © صيدليا. وطبقاً لجانب آخر يعمل الاختراع على إعداد تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصبغة (1)؛ أو ملح ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي ‎aia‏ مقبول صيدلياً» وعامل تماسك الحمض المراري؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً. وطبقاً لجانب آخر يوفر الاختراع على إعداد تركيبة صيدلية تشتمل على مركب ‎Vo‏ الصيغة ‎oI)‏ أو ‎cle‏ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي ‎aie‏ مقبول صيدلياً منه؛ ومشقبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب ع801781؛ ذواب 656 من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ وعامل تماسك الحمض المراري مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً. وطبقاً لجانب آخر من الاختراع ‎Jal‏ يتم إعداد أدوات معملية تشتمل على مركب ‎VO‏ الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً منه؛ ومثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب ‎¢solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً. وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد أدوات معملية تشتمل على مركب الصيغة ‎SoD‏ ملح؛ ذواب 5017816؛ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً ‎Aa‏ ‎٠‏ وعامل تماسك الحمض المراري. وطبقاً لجانب آخر من الاختراع يتم إعداد أدوات معملية تشتمل على مركب الصيغة ‎SD‏ ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدلياً ‎dia‏ ‏ومثبط ‎HMGCoA‏ ربداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ وعامل تماسك الحمض المراري. ‎Yo‏ وطبقاً لجانب ‎aT‏ للاختراع يتم إعداد مجموعة أدوات تشتمل على:
اس (أ) مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) ومثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتبز ‎reductase‏ أو ‎«la‏ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو ‎lie‏ اولي منه مقبول صيدلياً؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ © (ج) وسيلة احتواء تحتوي على صور الجرعة الأولى والثانية. وطبقاً لجانب ‎AT‏ للاختراع يتم إعدادمجموعة أدوات تشتمل على: (أ) مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب 8017848؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) عامل تماسك الحمض المراري؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ ‎٠‏ (ج) وسيلة احتواء تحتوي على صور الجرعة الأولى والثانية. وطبقاً الجانب آخر للاختراع يتم إعداد مجموعة أدوات تشتمل على: (أ) مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ في صورة وحدة جرعة أولى؛ (ب) ومثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أر ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من ‎V0‏ هذا الملح أو عقار اولي ‎aie‏ مقبول صيدلياً؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) وعامل تماسك الحمض المراري؛ في صورة وحدة جرعة ثالثة؛ (د) وسيلة احتواء تحتوي على صور الجرعة الأولى والثانية. وطبقاً الجانب آخر للاختراع يتم إعداد مجموعة أدوات تشتمل على: 0( مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛» ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي ‎Yo‏ مقبول صيدلياً منه؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً في صورة جرعة أولى؛ (ب) ومثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أر ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) وسيلة احتواء تحتوي على صور الجرعة الأولى والثانية. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد مجموعة أدوات تشتمل على: ‎Yo‏ () مركب الصيغة ()؛ أو ‎mle‏ ذواب 8017818؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول ‎lagen‏ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً في صورة جرعة أولى؛ ‎yay‏
م (ب) وعامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب 5017846؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) وسيلة احتواء تحتوي على صور الجرعة الأولى والثانية. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد مجموعة أدوات تشتمل على: ‎(Hh o‏ مركب الصيغة ‎oD)‏ أو ملح؛ ذواب 58017816؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً في صورة جرعة أولى؛ (ب) ومثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي ‎ale‏ مقبول صيدلياً؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ (ج) وعامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا ‎Ye‏ الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ وفي صورة وحدة جرعة ثانية؛ (د) وسيلة احتواء تحتوي على صور الجرعة الأولى والثانية. وطبقاً لجانب آخر للاختراع؛ يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب 016؛ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً ‎cain‏ ومثبط ‎HMG COA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح» ذواب 8017816؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي _منه مقبول صيدلياً؛ في تصنيع مادة دوائية للاستخدام في الحصول على تثبيط 13/87 في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً منهء؛ وعامل تماسك الحمض المراري أو ملح؛ ذواب ©901784» ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه ‎Yo‏ مقبول صيدلياً؛ في تصنيع مادة دوائية للاستخدام في الحصول على تثبيط 1887 في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح؛ ذواب ©50178؛ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً منه؛ ومشبط ‎HMG‏ ‎CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ وعامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ‎Yo‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ في تصنيع مادة دوائية للاستخدام في الحصول على تثبيط ‎[BAT‏ في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ‎yay‏
م1 وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد ااستخدام لمركب الصيغة ‎oT)‏ أو ‎cle‏ ذواب 0176 ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً ‎HMG lo again‏ ‎CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح؛ ذواب ع501781» ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ في تصنيع مادة دوائية للاستخدام في علاج حالات ارتفاع الدهون © في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة ([)؛ أو ‎cote‏ ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً ‎cata‏ وعامل تماسك الحمض المراري أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ في تصنيع مادة دوائية للاستخدام في علاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في ‎٠‏ الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب 0178 ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً منه؛ ومشبط ‎HMG‏ ‎CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ وعامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ‏ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي ‎die‏ مقبول صيدلياً؛ في تصنيع مادة دوائية ‎Yo‏ للاستخدام في علاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعداد علاج متحد يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ©:80178» ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار اولي ‎dia‏ مقبول صيدلياًء واختيارياً مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً؛ متزامناً مع؛ ‎Ye‏ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء كمية فعالة من مثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎ide reductase‏ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ واختيارياً مع مادة تخفيف؛ مادة حاملة مقبولة صيدلياً للحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان والمحتاجة لهذا العلاج. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعدادعلاج متحد يشتمل على إعطاء كمية فعالة من ‎YO‏ مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ واختيارياً مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياًء متزامناً مع؛ يتبع أو حا
منفصلاً عن إعطاء كمية فعالة من عامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ‏ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ واختيارياً مع مادة تخفيف؛ مادة حاملة مقبولة صيدلياً للحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان والمحتاجة لهذا العلاج. وطبقاً لجانب آخر للاختراع يتم إعدادعلاج متحد يشتمل على إعطاء كمية فعالة من © مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ واختيارياً مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً؛ متزامناً مع؛ يتبع أو منفصلاً عن إعطاء كمية فعالة من مثبط ‎HMG CoA‏ ريداكتيز ‎reductase‏ وعامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ عامل تماسك الحمض المراري؛ أو ملح؛ ذواب 8017848؛ ذواب ‎solvate‏ من ‎٠‏ هذا الملح او ‎lic‏ أولي منه مقبول صيدليا واختيارياً مع مادة تخفيف؛ مادة حاملة مقبولة صيدلياً للحيوانات ذات الدم الحار ‎Jie‏ الإنسان والمحتاجة لهذا العلاج. وطبقاً لجانب آخر من هذا الاختراع يتم إعدادعلاج متحد يشتمل على إعطاء كمية فعالة ‎Linde‏ من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي مقبول صيدلياً منه؛ واختيارياً مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة ‎Lara‏ ‏5 مع إعطاء متزامن؛ يتبع أو منفصل لواحد أو أكثر من العوامل التالية: * مثبط ‎CETP‏ (بروتين انتقال كوليستريل استر ‎o(cholesteryl ester‏ على سبيل المثال تلك المشار إليها الموصوفة في البراءة الدولية ‎WO 00/38725 ٠0/789778‏ صفحة ‎١‏ السطر ‎YY‏ صفحة ‎٠١‏ السطر ‎١7‏ والتي تدخل كمرجع في هذا الوصف. * مثبط امتصاص الكوليسترول ‎Jie‏ مركبات ازيتيدينون ‎azetidinones‏ مثل 501158235 ‎Yo‏ وتلك الموصوفة في البراءة الأمريكية 7791© 5,767,115 ‎US‏ تدمج هنا على سبيل المرجعية؛ * مثبط ‎MTP‏ (بروتين الانتقال الميكروسومي) مثل تلك الموصوفة في ‎«YAY Science‏ ‎١94 4-75١‏ والتي تدخل كمرجع في هذا الوصف؛ * مشنق حمض فيبريك ‎acid‏ 56016» مثل كلورفيبرات ‎clofibrate‏ جيمنيبروزيل ‎cgemfibrozil Yo‏ فينوفيبرات ‎fenofibrate‏ سبروفيبرات ‎fenofibrate‏ وبيزفيبرات ‎«<bezafibrate‏
‎(Fda ©‏ حمض نيكوتينيك ‎acid‏ 010011016 مثل حمض نيكوتينيك ‎nicotinic acid‏ (نياسين ‎«(niacin‏ اسيبيموكس ‎acipimox‏ ونيسيريتول ‎¢niceritrol‏ ‏8 مركب فيتوستيرول ‎Jie phytosterol‏ ستانولات ‎sstanols‏ ‏بروبيوكول ‎sprobucol‏ ‏© * مركب مضاد للسمنة مثل اورليستات ‎orlistat‏ (البراءة الأوربية ‎(EP 129,748 ١74744‏ وسيبوترامين ‎sibutramine‏ (البراءة البريطانية 7184177 2,184,122 ‎GB‏ والأمريكية ‎(US 4,929,629 84‏ * مركب مضاد للارتفاع ضغط الدم مثل مثبط ‎ACE‏ (إنزيم تحويل الانجيوتتسين)؛ مشبط مستقبل انجيوتنسين ‎oT‏ مثبط ادريناليني؛ ومثبط ادريناليني الفاء مثبط أدريناليني بيتاء ‎Ly fag‏ ‎٠‏ ادريناليني مختلط الفا/ بيتاء محفز ادريناليني؛ مثبط قنوات الكالسيوم؛ مدر للبول أو موسع اوعية؛ ه انسولين 110ت105؟ ه ‎CLS je‏ سلفونيل يوريا ‎sulphonylureas‏ وتشمل جلاييتكلاميد ‎«glibenclamide‏ ‏تولبيوتاميد ‎ttolbutamide‏ ‎VO‏ © _متفورمين ‎tmetformin‏ و/أر ٠ه‏ اكاربوز ‎tacarbose‏ ‏أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدلياً؛ واختيارياً مع مادة تخفيفء أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً للحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان المحتاجة لمثل هذا العلاج. ‎Y.‏ ومثبطات ‎ACE‏ المحددة؛ أو الأملاح,؛ الذواب ‎ccisolvate‏ الذواب ‎solvate‏ من هذه الأملاح أو العقاقير الأولية المقبولة صيدلياً منه؛ وتشمل نواتج الأيض النشيطه؛ ‎oy‏ ‏يمكن استخدامها متحدة مع مركب الصيغة (1) تشمل دون تحديد المركبات التالية: الاسيبريل ‎calacepril‏ الاتريوبريل ‎calatriopril‏ الاتريوبريل كالسيوم ‎altiopril‏ ‎calcium‏ انكوفينين ‎cancovenin‏ بنزابريل ‎cbenazepril‏ هيدروكلوريد بنزابريمسل ‎«benazepril hydrochloride Yo‏ بنزابريلات ‎<benazeprilat‏ بنزويل كابتوبريسل ‎benzoylcaptopril‏ كابتوبريل ‎«captopril‏ كابتوبريل- سيستايين ‎«captopril-cysteine‏ ‎ya)‏
م -
كابتوبريل- جلوتاثيون ‎ccaptopril-glutathione‏ سير انابريل ‎cceranapril‏ سير انوبريل ‎cceranopril‏ سيرورنابريل ‎cceronapril‏ سيلاز ابريل ‎ccilazapril‏ فوسفينوبريل ‎fosfenopril‏ فوسينوبريل ‎fosenopril‏ فوسينوبريل صوديوم ‎«fosenopril sodium‏ فوساينوبريل ‎fosinopril‏ فوساينوبريل صوديوم ‎cfosinopril sodium‏ فوساينوبريلات ‎fosinoprilat ©‏ حمسض فوساينوبريليك ‎fosinoprilic acid‏ جلايكوبريل ‎«glycopril‏ ‏هيمورفين-؛ — ايدرابريل ‎chemorphin-4‏ ايميدابريل 11011020111 اندو لابريل 10780111 اندو لابريلات +10700187118 ليبنزابريل 1156028011 ليسينوبريل ‎lisinopril‏ لايسيومين ‎<A lyciumin‏ لايسيومين ‎lyciumin‏ 8؛ ميكساتيريل ‎emixanpril‏ مواكسيبريل ‎«moexipril‏ ‏مواكسيبريلات ‎cmoexiprilat‏ موفيلتيبريل ‎cmoveltipril‏ ميوراسين ‎«A muracein‏ ‎muracein (pod Hse Ve‏ 8؛ ميوراسين ‎«C muracein‏ بنتوبريل ‎pentopril‏ بيريندوبريل ‎«perindoprilat <3 5 gai ym «perindopril‏ بيفالوبريل ‎«pivalopril‏ بيفوبريل ‎«pivopril‏ ‏كينابريل ‎quinapril‏ هيدروكلوريد كينابريل ‎«quinapril hydrochloride‏ كينابريلات 4 راميبريل ‎ramipril‏ راميبريلات ‎cramiprilat‏ سبير ابريل ‎«spirapril‏ ‏هيدروكلوريد سبيرابريل ‎cspirapril hydrochloride‏ سبيرابريلات ‎espiraprilat‏ سبيروبريل ‎cspiropril ٠‏ هيدروكلوريد سبيروبريل ‎«spiropril hydrochloride‏ تبموكابريل 16010268011 هيدروكلوريد تيموكابريل ‎ctemocapril hydrochloride‏ تيبروتيد ‎cteprotide‏ تراندولابريل ‎«trandolapril‏ تراندولابريلات ‎ctrandolaprilat‏ يوتيبابريل 1125801 زابيسيبريل ‎czabicipril‏ زابيسيبريلات ‎czabiciprilat‏ زوفينوبريل ‎czofenopril‏ وزوفينوبريلات 2000021. ومثبطات ‎ACE‏ المفضلة للاستخدام في هذا الاختراع هي راميبريل ‎cramipril ٠‏ راميريلات ‎cramiprilat‏ ليسينوبريل ‎disinopril‏ اينالابريل ‎«enalapril‏ ‏واينالابريلات ‎enalaprilat‏ ومثبطات ‎ACE‏ الأكثر تفضيلاً لاستخدامات الاختراع هي
راميبريل ‎ramipril‏ وراميبريلات ‎.ramiprilat‏ ‏ومثبطات انجيوتنسين ‎TT‏ المفضل؛ والأملاح؛ الذواب 8017816ات؛ الذواب ‎solvate‏ من هذه الأملاح والعقاقير الأولية منها للاستخدام متحدة مع مركب الصيغة ‎(I)‏ ‎Yo‏ تشمل دون تحديد المركبات: كانديسارتان ‎ccandesartan‏ كانديسارتان سيليكسيتيل ‎«candesartan cilexetil |‏ لوسارتان ‎(Ulu 18 losartan‏ 781881180 اربيسارتان
-84؟+-
0672 تازوسارتان ‎ctasosartan‏ تيلميسارتان ‎telmisartan‏ وابروسارتان ‎eprosartan‏ والمفضلة منها تحديداً أو مشتقاتها المقبولة صيدلياً للاستخدام في هذا الاختراع
هي كانديسارتان ‎candesartan‏ وكانديسارتان سيليكسيتيل ‎.candesartan cilexetil‏ ‎J‏ جانب ‎AT‏ للاختراع؛ قد يتم إعطاء مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate ©‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولى مقبول صيدلياً منه؛ مع محفز ‎PPAR‏ ‎ul‏ و/ أو جاماء أو الأملاح؛ الذواب ©01788وات؛ الذواب 017846عات من الأملاح أو العقاقير الأولية المقبولة صيدليا ‎Leia‏ ومحفزات ‎PPAR‏ ألفا و/ او جاماء للأملاح.؛ الذوابات الذوابات ‎solvates‏ من هذه الأملاح أو العقاقير الأولية المقبولة صيدليا منهاء معروفة تماما في المجال. وهي تشمل المركبات الموصوفة في البراءات الدولية أرقام ‎A 11١١ 0 J) YVAY ٠١‏ ود ‎YAV.‏ 1/1 ف ‎a1 YAVY‏ في ‎£Y «A a1 YAVY‏ 4م نرت ‎J Med.
Chem‏ 437 كى كتت ‎Expert Opinion on‏ ‎٠١ «Therapeutic Patents‏ )¢(¢ 174-77 (وتحديدا المركبات الموصوفة في طلبات البراءة في صفحة 174) و ‎7٠٠١ 1.460. Chem‏ 7 77© والتي تدخل كلها كمراجع في هذا الوصف. وتشير محفز ‎Ll PPAR‏ و/ أو جاما تحديدا إلي 77-1456467 ‎V0‏ كلوفيبرات؛ فينوفيبرات؛ بيزافيبرات»؛ 0179578؛ تروجلتيازون؛ بيوجليتازونء روزيجليتازون» ايجليتازون» بروجليقازون» ‎JTT-501 20-297 (BRL-49634‏ ‎SB 8‏ 1929 ات 7845 ‎L-165041 L-796449 .GWO0207 «GW‏ و ‎.GW 2433‏ ويشير محفز ‎PPAR‏ ألفا و/ أو جاما تحديدا إلي حمض (8)-7-اثوكسي-؟- [؛-(7-(؛-ميثان سلفونيلوكسي فيل ) ‎(SH‏ فنيل] بروبانويك
(S)-2-cthoxy-3-[4-(2- {4-methanesulphonyloxyphenyl} ethoxy)phenyl] ٠١
‎propanoic acid‏ وأملاحه المقبولة صيدليا. ولذلك في جائب إضافى للاختراع؛ يتم إعداد طريقة للحصول علي تثبيط 18/41 في الحيوانات ذات الدم الحارء ‎Jia‏ الإنسان المحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من ‎Yo‏ هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ متزامنا مع؛ يتبع؛ أو منفصلا عن إعطاء كمية
ولا فعالة من محفز ‎PPAR‏ ألفا و او جاماء أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه. ولذلك في جانب أإضافى للاختراع,؛ يتم إعداد طريقة لعلاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان المحتاجة لهذا العلاج وتتضمن إعطاء © هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ ‏من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ متزامنا مع؛ يتبع؛ أو منفصلا عن إعطاء كمية فعالة من محفز 70/18 ألفا و/ او جاماء أو ملح؛ ذواب ع58017816؛ ذواب ‎solvate‏ مسن الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه. وطبقا لجانب أخر للاختراع؛ يتم إعداد تركيبة صيدلية تشتمل علي مركب الصيغة ‎0٠‏ () أو ملح؛ ذواب ع501781؛ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا ‎edie‏ ‏محفز ‎Wl PPAR‏ و/ او جاماء أو ‎izle‏ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبول صيدليا. وطبقا لجانب أخر للاختراع؛ يتم إعداد مجموعة أدوات تشتمل علي مركب الصيغة ()؛ أو ملح؛ ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول ‎Waa‏ منه؛ و ‎VO‏ محفز ‎PPAR‏ ألفا و/ او جاماء أو ملح ذواب 8017816» ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبول صيدليا. وتبعا لجانب أخر من الاختراع؛ يتم ‎dae)‏ مجموعة أدوات تتضمن: أ) مركب الصيغة ‎oT)‏ أو ملح؛ ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار ‎Jf‏ مقبول صيدليا منه؛ في صورة جرعة أولي؛ ‎7٠‏ ب) محفز ‎PPAR‏ ألفا و/ او جاماء أو ‎sla‏ ذواب ‎ssolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ في صورة جرعة ثانية؛ و ج) وسيلة لإحتواء صورة الجرعة الأولي والثانية. وتبعا لجانب أخر من الاختراع؛ يتم إعدادمجموعة أدوات تتضمن: ‎(i‏ مركب الصيغة (1)؛ أو ملح؛ ذواب ©501781؛ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار ‎YO‏ أولي مقبول صيدليا منه؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياء في صورة جرعة أولي؛
إلا ب) محفز ‎Wl PPAR‏ و/ او ‎lala‏ أو ملح؛ ذواب 58017818؛ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ في صورة جرعة ثانية؛ و ج) وسيلة لإحتواء صورة الجرعة الأولي والثانية. وطبقا لجانب أخر للاختراع يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة (1)؛ أو ‎ate‏ ذواب ‎solvate ©‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ و محفز ‎Lill PPAR‏ : و/ او جاماء أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ في تصنيع مادة دوائية يستخدم للحصول علي تثبيط 13/7 في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقا لجانب أخر للاختراع يتم إعداد استخدام لمركب الصيغة ‎fol)‏ ملح؛ ذواب ‎solvate | ٠‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ و محفز ‎Lal PPAR‏ و/ او جاماء أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ في تصنيع مادة دوائية يستخدم لعلاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقا لجانب أخر من الاختراع يتم إعداد اتحاد علاجي يشتمل علي إعطاء كمية ‎YO‏ فعالة من مركب الصيغة ‎cle Sol)‏ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ اختياريا مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبول صيدلياء مع إعطاء متزامن؛ يتبع؛ أو منفصل لكمية فعالة من محفز ‎PPAR‏ ألفا و/ او جاماء أو ملح؛ ذواب ‎csolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من هذا الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ واختياريا مع ‎sale‏ ‏تخفيف أو مادة حاملة مقبول صيدلياء للحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان والمحتاجة لهذا ‎٠‏ العلاج. وعلاوة علي استخدامها في الطب العلاجي؛ تستخدم مركبات الصيغة ‎(I)‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ كذلك كأدوات فارماكولوجية في التطوير والمعايرة لأنظمة الاختبار المعملية وداخل الجسم لتقييم تأثيرات مثبطات ‎IBAT‏ في حيوانات التجارب مثل القطط؛ الكلاب؛ الأرانب؛ القرود؛ الجرذات ‎Yo‏ والفئران؛ كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة.
الال والكثير من المركبات الوسيطة في هذا الوصف هي مركبات جديدة وبالتالي يتم إعدادها كجائنب أخر للاختراع. علي سبيل المثال مركبات الصيغة ‎«(VIIIb) «(VIHa)‏ ‎(XIIIb) (XI) «(IXb) «(IXa)‏ تظهر نشاط تثبيط ‎IBAT‏ عند اختبارها في التجبارب المعملية المشار إليها سابقا وبالتالي فإنها توصف في عناصر الحماية كجانب اخر للاختراع. ° ولذلك وفي جانب أخر للاختراع؛ يتم إعداد مركب له الصيغة (ه17111)؛ (171115)؛ ‎(Xllla) «(IXb) «(IXa)‏ و ‎«(XIIIb)‏ أو ملح؛ ذواب ‎«solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه. ولذلك وطبقا لجانب أخر من الاختراع؛ يتم إعدادتركيبة صيدلية تشتمل علي مركب له الصيغة (17111)» ‎(XIIMa) «(IXb) «(IXa) «(VIIIb)‏ و ‎(XIIIb)‏ أو ملح ذواب ‎«solvate ٠‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منهء كما سبق الوصف؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدليا. وطبقا لجانب أخر للاختراع؛ يتم ‎dae)‏ مركب له الصيغة ‎«(VIIIb) ¢(VIlla)‏ ‎(XIMa) «(IXb) «(IXa)‏ و ‎«(XIIIb)‏ أو ملح؛ ذواب ‎solvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ للاستخدام في طريقة للوقاية من أو علاج الحيوانات ذات الدم ‎Vo‏ الحار ‎Jie‏ الإنسان. وطبقا لجانب ‎al‏ للاختراع؛ يتم ‎dae)‏ مركب له الصيغة (ه17111)؛ ‎«(VIIIb)‏ ‎«(IXb) «(IXa)‏ (ه2011) و ‎(XIII)‏ أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو ‎lie‏ أولي مقبول صيدليا منه؛ للاستخدام كمادة دوائية. وطبقا لجانب أخر للاختراع؛ يثم ‎dae]‏ مركب له الصيغة ‎«(VIIb) (VIIa)‏ ‎(XIHA) «(IXD) «(IXa) ٠‏ و ‎((XIIIb)‏ أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو © عقار أولي مقبول ‎Wana‏ منه؛ للاستخدام في تصنيع مادة دوائية للحصول علي تثبيط ‎IBAT‏ ‏في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ولذلك طبقا لجانب أخر للاختراع؛ يتم إعداد مركب له الصيغة (ه17111)؛ ‎«(VIIIb)‏ ‎«(IXb) «(IXa)‏ (00172) و (60115)؛ أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو ‎Yo‏ عقار أولي مقبول صيدليا منه؛ للاستخدام في تصنيع مادة دوائية لعلاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان.
إلا وطبقا لجانب أخر للاختراع؛ يتم إعداد طريقة للحصول علي تثبيط ‎[BAT‏ في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الانسان والمحتاجة لمثل هذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب ‎(XIIIa) «(IXb) «(IXa) (VII) «(VIa) dapat‏ و ‎«(XIIIb)‏ أو ملح؛ ذواب ‎esolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا 2 منه. وطبقا لجانب أخر للاختراع؛ يتم إعداد طريقة لعلاج حالات ارتفاع الدهون في الدم في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان والمحتاجة لمثل هذا العلاج وتتضمن إعطاء هذه الحيوانات كمية فعالة من مركب الصيغة ‎«(VIIa)‏ (طتلان) ‎(X12) «(IXb) «(IXa)‏ و (20110)؛ أو ملح؛ ذواب ‎ssolvate‏ ذواب ‎solvate‏ من الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا ‎A Ye‏ في ما سبق من التركيبة الصيدلية؛ الطريقة؛ العمليات؛ الاستخدام والمادة الدوائية؛ وخصائص التصنيع؛ يمكن كذلك استخدام تجسيمات بديلة ومفضلة من مركبات الاختراع الموضحة في هذا الوصف. الأمثلة ‎yo‏ يتم الآن توضيح الاختراع في الأمثلة الغير محددة التالية. والتي قد يستخدم فيها طرق قياسية يعرفها الكيميائي ذو الخبرة وطرق مماثلة لتلك الموضحة في هذه الأمثلة عند الرغبة في ذلك؛ وفيهاء هذا أن لم يذكر غير ذلك: ‎)١‏ أجريت التبخيرات بالتبخير الدوار بالتفريغ وأجريت عمليات التشغيل بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية مثل عوامل التجفيف؛ بالترشيح؛ ‎Yo‏
ملا () أجريت التبخيرات بالتبخير الدوراني في الفراغ وأجريت إجراءات التشغيل بعد إزالة المواد الصلبة الرسوبية مثل عوامل التجفيف بالترشيح؛ ‎(ii)‏ إجريت كل التفاعلات تحت جو خامل عند درجة حرارة الوسط المحيط؛ ‎Lada‏ في المدى #75-17م؛ مع مذيبات من تحلل ‎HPLC‏ تحت ظروف لا مائية؛ ما لم يذكر غير ‎ely ©‏ ‎(iid)‏ يجري التحليل الكروماتوجرافي بالعمود (بإجراء ومضي) على سيليكاجل 17-60 ميكرومتر ‎¢(Merck)‏ ‎(iv)‏ تعطي النواتج للتوضيح فقط ولم تكن بالضرورة قابلة للحصول للحد الأقصى؛ )1( تثبيت تركيبات النواتج النهائية ذات الصيغة )1( بوجه عام بالرنين النووي المغناطيسي ‎٠‏ (البروتون بوجه ‎(NMR) (ple‏ والتقنيات الطيفية الكتلية؛ وقيست قيم الإزاحة الكيميائية للرنين المغناطيسي في ‎CDCl;‏ مضاف إليه دوتيريوم (ما لم يذكر غير ذلك) على مقياس دلتا (جزء لكل مليون للمجال السفلي من رابع مثيل سيلان)؛ تحسب بيانات البروتون ما لم يذكر غير ذلك؛ وسجل الطيف على ‎Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600‏ ‎MHz or on Varian Inova-500 MHz Vo‏ ما لم تسجل البيانات المذكورة من ناحية أخرى عند 500 ‎MHZ‏ وتبين مضاعفات القمة كما يلي: ‎is‏ فردي؛ ‎thr‏ متسع؛ و3م: ‎AB‏ رباعي؛ ‎AB :ABd‏ ثنائي؛ ‎AB (ABdd‏ ثنائي مزدوج؛ ‎«dABgq‏ ثائي من ‎AB‏ رباعي؛ سجل ‎LCMS‏ على ‎Waters ZMD, LC column‏ ‎xTerra MS C8(Waters)‏ والتحديد بمجموعة دايود بمحدد- ‎(HP 1100 MS‏ معدة؛ ‎Ye‏ وسجل الطيف الكتلي (متداخل) ‎(MS)‏ على ‎(Fisons Instruments) VG Platform II‏ بمجموعة دايود بمحدد (كاشف) ‎MS-‏ 110-1100 معدة؛ ويكون الأيون الكتلي المسحوب ما لم يذكر غير ذلك (24011)؛ وما لم يذكر غير ذلك (1011) وما لم تحدد تفاصيل أخرى في النص؛ء أجرى التحليل الكروماتوجرافي بسائل عالي الأداء التحليل ‎(HPLC)‏ على ‎«LC 2000 (Waters)‏ ين ‎V «Cromasil‏ ميكرومترء ‎slay MeCN «(Akzo Nobel)‏ ‎Ye‏ منزوع منه الأيونات بأسيتات أمونيوم ‎٠١‏ مل مولار كأطوار محمولة؛ بتركيب مناسب؛
م ولب ‎(vid)‏ كانت الأوساط. ‎dam‏ عام غير مميزة بالكامل وقدرت النقاوة بالتحليل الكروماتوجرافي بطبقة رفيعة ‎(IR) «HPLC (TLC)‏ الأشعة تحت الحمراء؛ ‎MS‏ أو تحليل ‎‘(NMR‏ ‎(viii)‏ عند تجفيف المحاليل كبريتات الصوديوم هي عامل التجفيف؛ ‎(i) ©‏ عندما يشار إلى عمود ‎CISOLUTE'‏ فإن هذا يعني عمود يحتوي على ‎١‏ جم من
السيليكاء والسيليكا توجد في سرنجة يمكن التخلص بعد الاستخدام لمرة واحدة 7 مل لتر ومدعمة بقرص مسامي له ‎of‏ أنجستروم؛ ناتجة من ‎International Sorbent Technology‏ باسم ‎¢“ISOLUTE”‏ وتسجل ‎“ISOLUTE”‏ علامة تجارية. ‎(x)‏ يمكن استخدام الاختصارات التالية من قبل أو من بعد:
‎dichloromethane; DCM 0٠‏ ثاني كلورو ميثان ‎-N,N N,N-dimethylformamide; DMF‏ ثاني مثيل فورماميد ‎o-Benzotriazol-1-yl-N, N,N’, N"-tetramethyluronium TBTU‏ ‎tetrafluoroborate;‏ أورثو- بنزو ثالث أزول ‎-١-‏ يل- ‎NNN N'‏ - رابع مثيل يورونيوم رابع فلورو بورات.
‎EtOAC; EtOAc ٠٠ ‏أاسيتونيتريل‎ acetonitrile; MeCN ‏حمض ثالث فلورو اسيتيك؛‎ trifluoroacetic acid; TFA ‏أيزوبروبانول‎ isopropanol; IPA gt ‏أمين‎ Jd ‏ثاني--أيزوبروبيل‎ di-isopropylethylamine; and DIPEA
‎tetrahydrofuran.
THF ٠‏ رابع هيدروفيوران
— 7 hy —_
١ ‏مثال‎ ‎1.1-Dioxo0-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-1'-phenyl-1"- carboxymethyl)carbamovylmethoxvy]-2.,3.4,5-tetrahydro-1.5-benzothiazepine == (R))=A] =A= a ‏ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل‎ —Y ‏ثاني أوكسو-”؛‎ -٠ ١ =o ؛١-ورديه ‏رابع‎ -* of oF ‏فنيل- ١-كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-؛‎ ©
بنزو ثيازيبين. يذاب 0 ‎-١‏ ثاني أوكسو-؛ ‎-F‏ ثاني بيوتيل-8- فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-ة- ‎N]‏ ‎-”١-)8((‏ فنيل-٠”-‏ ميثوكسي كربونيل مثيل)- كربامويل ميثوكسي]-ت ‎oF‏ 4 0 - رابع هيدرو-٠؛‏ 0— بنزوثيازيبين (الطريقة 4؛ 00 ‎cama‏ 0,47 مل مول) في ميثانول ‎٠‏ ( مل لتر) ويضاف ‎٠٠١( NaOH‏ مجم في ‎١.7‏ مل لتر ماء) إلى المحلول ويقلب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ويضاف حمض أسيتيك )7+ مل لتر). ويبخر المذيب تحت ضغط مختزل ويستخلص الراسب بواسطة ماء / ‎DCM‏ . وتفصل الطبقة ‎(DCM‏ تجفف وتبخر تحت ضغط مختزل لإعطاء مركب العنوان 7760 مجم ) ب 6( . ‎NMR, 500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 (brs, 2H), 3.6- ©‏ ‎(m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8 (d, 1H)‏ 3.8 الأمثلة ١-؟‏ حضرت المركبات التالية بإجراء المثال ‎١‏ باستخدام المادة الأولية المناسبة: ‎OH (300 MHz, CD30D) 0.9-0.95 Meth‏ 2 ‎(m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), 1.4- 30‏ لبه 0 ‎(m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (s,‏ 1.6 صر 6 5 4 ‎HO‏ ‎N ch, | 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.65 (dd,‏ 8 0 ‎He 6 2H), 5.2 (s, 1H), 6.7-7.3 (mm,‏ ‎10H), 7.4 (s, 1H)‏
3 2 (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.85 | Meth nn 0 0 _
Li ou on, | GED, 1.0-1.6 (m, 12H), 22 31 1 ‏ل‎ KL (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.25 (s,
N CH,
Ho 6 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 7.4 (s, 1H)
FE (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.9 Meth (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 32 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 0 0
Os 4 _
HO ‏ب مالي‎ 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.45 (5, 0 ; x X on, | ‏طلا‎ 67 (5, 1H), 695-73 (m,
HC 6 5H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 4H) 5| HO 0 (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0- | Meth wy 0. 1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.6 39 =o I KX (brs, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.0 (s,
Br N 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7-7.4 (m, 0) 10H), 7.9 (s, 1H) 1 (DMSO-dg) 0.7-0.8 (m, 6H), Meth
OY Lo of 0.9-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 40
Ho =O JL 3.7 (brs, 2H), 4.6-4.8 (m, 3H), 3 6.6 (d, 2H), 6.9-7.3 (m, 8H), 7.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H) 7 ‏وه‎ 0.0 M/z = 768.9 Meth ‏همل‎ JT 67 oO 0 0
EES
‎A—‏ با ‎MHz, CD;0D) 0.75-0.9 Meth‏ 300( - - 0 ‎LE _o ou? (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.4 42‏ ‎HH JOU XT 1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.1-‏ ‎wr 3 3.3 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 5H),‏ ‎oy 4.75 (ABq, 2H), 5.45 (s, 2H),‏ ‎OH‏ ‎(s, 1H), 6.95-7.5 (11H);‏ 6.75 ‎m/z 711.3‏ - - 0 ‎Oyo Ls (500 MHz, DMSO-dg) 0.7-0.8 Meth‏ ‎NH -‏ ‎(m, 6H), 0.9-1.6 (m, 12H), 2.2 69‏ ال كن 1 ‎Or S‏ ‎N° 0 -‏ ‎Cy (s, 3H) 3.2-3.8 (m, 8H), 4.8‏ ل ‎Oy J 0 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.7 (s,‏ ‎HO 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 7.8 (brs,‏ ‎1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (t, 1H)‏ ! إيثانول ‎Yay‏ من الميثانول؛ المنقى ب ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام ‎MeCN‏ ومنظم أسيتات الأمونيوم )00 : £0( كمروق. مثال ‎٠١‏ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-{1-[ N-((R)-1'-phenyl-1'-‏ هه ‎carboxymethyl)carbamoyl]ethoxy}-2,3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-3”- بيوتيل-*- إثيل-ه- فنيل-7١-‏ برومو-/- (1-1<- ‎-١-)((‏ فنيل-١”-‏ كربوكسي مثيل) كربامويل] إيثوكسي)ة-7؛ 7 4 ‎mo‏ رابع ‎٠ Y= gah‏ -بنزوثيازيبين أذيب ‎-١ ١‏ ثاني ‎Y= sus‏ بيوتيل-*- ‎TVA ses -١7-لينف mod‏ ‎٠‏ [<-(لع)-1- فنيل-٠”-‏ ميثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] إيثوكسي) ‎fF oY‏ ‎-٠‏ رابع هيدرو-٠؛ ‎=O‏ بنزوثيازيبين (الطريقة ‎cama ٠١" TY‏ 15 مل مول) في مخلوط من ‎THF‏ و 11:0 (7 ‎٠:‏ ¥ مل لتر). وأضيف 11011 ‎١7 cane V)‏ مل ‎(Use‏ ‏وقلب المخلوط لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة الوسط المحيط. وأزيل معظم المذيب تحت ضغط مختزل ونقي الناتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام ‎MeCN‏ ‎١‏ ومنظم اسيتات الأمونيوم )£0 : 00( كمروق ليعطي مركب العنوان 99 مجم (7647).
NMR (DMSO-dg) 0.60-0.80 (m, 6H), 0.90-1.60 (m, 11H), 3.15-3.45 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.95-5.25 (m, 2H), 6.85-7.55 (m, 12H), 8.55-8.95 (m, 1H) 1١-١١ ‏الأمثلة‎ ‏باستخدام المادة الأولية المناسبة:‎ ١ ‏بإجراء المثال‎ AE) ‏حضرت المركبات‎ 11 ((CD3)2CO) 0.70-0.90 (mm, 6H), Meth o 0.95-1.35 (m, 4H), 1.40-1.75 (m, 34
HO J, 0 4H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.80 (brs, 0 COC 2H), 5.40 (d, 1H), 5.90-6.15 (2s,
Br N 1H), 6.95-7.75 (m, 18H) 12 (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00- | Meth ° 1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 35
HO ‏م‎ 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 0 CX 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.40 (s, 1H), ~o N 6.50 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 10H), 0 7.55 (s, 1H) 13 (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00- | Meth 9 ‏م‎ 0 1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 36
AN AN
HO N ‏يي‎ 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (brs, 0 0 - TX KL 2H), 3.90 (ABq, 2H), 4.60 (ABgq, 0 1 2H), 5.60 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), © 6.95-7.45 (m, 10H), 7.55 (s, 1H)
-( ‏ال‎ ‎14 (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00- Meth ‏جح‎ 0 1.30 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 4H), 37
HO NN 0 0 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs,
H WN 7 0 Ox 2H), 4.55 (ABgq, 2H), 5.55 (s, 1H), ~o N 6.50 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 30 7.50 (s, 1H) (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00- Meth
E 0 1.30 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 4H), 38
HO N AN ‏م‎ 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 0 ‏ال ل‎ 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.60 (s, 1H), ~~ N 6.70 (s, 1H), 6.90-7.45 (m, 10H) 16 (CD;0D) 7.55-7.41 (3H, m), 7.35- Meth ~ 0 o 7.20 (5H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 70
OH Oy 77 9 8 ‏عا‎ el 7.04-6.98 (1H, m), 5.48-5.32 (1H,
H
0 Br N m), 4.80-4.60 (2H, m), 4.00-3.56 3 (4H, m), 3.27-3.22 (2H, m), 1.61- 1.00 (11H, m), 0.83-0.74 (6H, m) ١١ ‏مثال‎ ‎1.1-Diox0o-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-[N-((S)-1'-phenyl-1'- ‎carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3.4.5-tetrahydro-1 .S-benzothiazepine 9 —(R)) “NJ —A— sage -١/-لينف‎ - ‏إثيل -ه‎ — vi gu —¥— ‏ثاني أوكسو‎ -١ ١
TO ء٠-ورديه ‏رابع‎ m0 4 oF ‏كربوكسي مثيل) كربامويل إيثوكسي)-7؛‎ -<١-لينف‎ ٠ بنزوثيازيبين ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-7- ‎modi‏ فنيل-7- برومو-/- ‎“NT‏ ‎=(S))‏ )= = = ميثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل إيثوكسي)-7؛ ء 4 ©- رابع هيدرو - 1ه -بنزوثيازيبين (الطريقة ¢€1 ‎Te‏ مجم ‎eq)‏ مل مول) في ‎١ ) THF‏ مل
CAV — ‏لتر) أضيف إلى محلول من أحادي هيدرات هيدروكسيد الليثيوم )1,7 مجمء 0,79 مل‎ ‏دقيقة. وأضيف‎ Fe ‏مل لتر). وقلب المخلوط بصورة مناسبة لمدة‎ ١( ‏مول) في ماء‎ ‏وغسلت‎ DCM ‏مل لتر) واستخلصت طبقة الماء بواسطة‎ ١.7( ‏محلول 1101 ؟ مولار‎ ‏الطبقة العضوية مرة بمحلول ملحي؛ رشح وبخر عند ضغط مختزل لإعطاء مركب‎ .)96 AY) ‏مجم‎ 448 gad ©
NMR (CD;OD) 0.73-0.84 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 3.27 (brs, 2H), 3.60-3..90 (m, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 7.02 (brt, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.25- 7.46 (m, TH), 7.52 (s, 1H), 8.43 (d, NH); m/z 643.5. ١1-178 ‏الأمثلة‎ ‏باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎ VY ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال‎ ٠ 18 M/z 670 (M+NH4") Meth
HO 1 ‏م مك‎
FIC
19 (CD;0D) 0.70-0.90 (m, 6H), 1.0- | Meth ‏كسس‎ 7-7 0 . S, , 2. rs, , 3. 7 3 (brs, 2H), 3.53-3.93 (m, 2H), 4.99 (ABgq, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3-7.47 (m, 6H); m/z 625.3
- ار ‎(CD,0D) 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0- | Meth‏ 20 ‎(m, 4H), 1.36-1.65 (m, 4H), 112‏ 1.29 : 0 0 ‎HO NE 2.15 (s, 3H), 2.82-2.97 (m, 2H),‏ ‎(brs, 2H), 3.6-3.85 (m, 2H),‏ 3.22 مح ل أل / ‎(ABq, 2H), 5.43 (t, 1H), 6.71‏ 4.66 . ‎(s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (d, 2H),‏ ‎(m, 7H), 7.40 (s, 1H); m/z‏ 7.2-7.38 625.4 ‎MHz, CD;0D) 0.77-0.88 (m, | Meth‏ 600( 21 ‎6H), 1.0-1.32 (m, 4H), 1.39-1.70 79‏ 0 ‎(m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.88 (b‏ برقي ‎Ho Aho‏ ‎m, , 2.16 (s, , 2. IS,‏ ‎Ir maze‏ ‎3H), 3.25 (brs, 2H), 3.52-3.93 (m,‏ ] ‎2H), 5.03 (ABq, 2H), 6.28 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (brd,‏ 6.73 ‎OH), 7.27 (t, 2H), 7.32-7.46 (m,‏ ‎6H)‏ ‎YY 1‏ مكافئات من 11011 في ماء / ‎)١ / €) THF‏ * منقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدريج منظم من أسيتات أمونيوم / ‎MeCN‏ ‎do fo)‏ إلى صفر/ ‎)٠٠١‏ كمروق.
YY ‏مثال‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-[ N-((R)-1'-phenyl-1'- 0° carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —V=(R)) ~N] —A= sag -١-لينف ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-*- إثيل-ه-‎ -١ ١٠ ‏4؛ 0 رابع هيدرو-١؛ ه-‎ oF ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛‎ TY dd بنزوثيازيبين ‎١‏ حضر مركب العنوان من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-؟- إثيل-ه- فنيل- /ا-_برومو-- ‎NI]‏ ((ع8)-٠-._فنيل-١”-.‏ ميثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل إيثوكسى)- ¥( ‎YY‏ &¢¢ 5- رابع هيدرو -٠؛‏ 5 -بنزوثيازيبين (الطريقة ‎١‏ ( بإجراء المثال
ام ‎elu OY‏ أن طبقة الماء تستخلص ب ‎(EtOAc‏ وينقى الناتج بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري باستخدام تدريج منظم أسيتات أمونيوم / ‎MeCN‏ )30[ © إلى ‎٠٠١‏ / صفر) كمروق. ‎NMR 0.75-0.83 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H),‏ ‎(ABgq, 2H), 3.65-3.83 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, ©‏ 3.20 ‎4H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.87 (brd, 1H); m/z 643.1.‏ مثال ‎vy‏ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-(N-{(S)-1'-phenyl-1'-[N"-(2-‏ ‎sulphoethyl)carbamoyl methyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4.5-tetrahydro-1.5-‏ ‎benzothiazepine ammonium salt ٠١‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-7- إثيل-ه - فنيل-/١-‏ برومو-8- (<- ‎-١-)5((‏ ‏فنيل-١*- ‎—Y)-NT]‏ سلفو إثيل) كربامويل] ‎{Oa‏ كاربامويل ميثوكسي)-7؛ 7 4؛ *- رابع ‎٠ Vga‏ -بنزوثيازيبين ملح الصوديوم. أذيب ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو-؟- بيوتيل-؟- إثيل-©- فنيل-7١- ‎NJ A= pas‏ ‎-”٠-)58(( ٠‏ فنيل-١”-‏ كربوكسي مثيل) كربامويل إيثوكسي]-؛ ‎m0 dF‏ رابع هيدرو- ‎١‏ ©-بنزوثيازيبين (مثال ‎١.075 cama $A OV‏ مل مول) و 7- ‎Bd sud‏ حمض كبريتيك ‎VY)‏ مجم؛ ‎١14‏ مل مول) في ‎Y) DMF‏ مل لتر) و ‎+,+0Y) DIPEA‏ مل لترء ‎oF‏ مل مول). وقلب المخلوط لمدة 10 دقيقة عند ١٠"م.‏ وأضيف ‎TV) TBTU‏ مجم؛ 51 .,. مل مول) وقلب المخلوط لمدة ساعتين عند ‎LOT‏ وبخر المذيب عند ضغط ‎Yo‏ مختزل. ونقى الراسب بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام تدريح منظم أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ )90 / © إلى صفر/ ‎)٠٠١‏ كمروق. وقد أعطى التجفيد مركب العنوان ؛ مجم (7 96). ‎NMR (CD;0D) 0.75-0.83 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.27‏ ‎(brs, 2H), 3.5-3.9 (m, 4H), 4.72 (ABgq, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.02 (brt, 1H), 7.09-7.15‏ ‎(m, 3H), 7.25-7.52 (m, 8H); m/z 750.3. Yo‏ ‎Yay‏
‎—A $ _‏ الأمثلة 6 ١م‏ حضرت المركبات التالية بنفس الإجراء. وأذيب الحمض ‎١(‏ مكافئ) في ‎١( THF‏ مل لتر) وأضيف إلى محلول من أحادي هيدرات هيدروكسيد الليثيوم (17,71 مجم 7,1 - 7 مكافئ / في ‎١( ele‏ مل لتر). وقلب المخلوط بصورة مناسبة وبعد 1,0= 6+ ساعات ‎oo‏ أكملت إزالة البروتون (وفقاً ل ‎(LC-MS‏ وأضيف ‎١‏ مولار من محلول ‎HCl‏ )¥,+ مل لتر): الأمثلة 6 ‎8-١‏ ‏وضع مخلوط التفاعل على سرنجة مملوءة بواسطة ‎-hydramatrix®‏ وروق الناتج بواسطة ‎«DCM aaa 3 .DCM‏ ورشح وبخر عند ضغط مختزل . ونقي الناتج بواسطة ‎٠‏ ©1101 باستخدام تدريج منظم من أسيتات الأمونيوم / ‎MeCM‏ (15/ © إلى صفر / ‎)٠‏ كمروق. الأمثلة 4 3+- بم استخلصت طبقة الماء مرتين بواسطة 4. وجففت الطبقة العضوية؛ ‎Candy‏ ‏وبخرت عند ضغط مختزل. ‎(m, 6H), 1.0-1.25 (m, | 595.4 | Meth‏ 0.75-0.84 24 ‎a: 4H), 1.37-1.65 (m, 4H), 3.20 47‏ 0 ‎HO Jo ad‏ ‎I TX xX (brs, 2H), 3.55-3.90 (m, 5H),‏ 0 ‎MeO N 4.58 (ABq, 2H), 5.33 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 6.97 (brt, 1H), 7.12‏ 6.51 64 ‎(brd, 2H), 7.2-7.33 (m, 5H), 7.41‏ ‎(brd, 2H), 7.54 (s, 1H)‏
Ao 0.73-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, | 611.2] Meth
Rey ‏ييه‎ 4H), 1.35-1.65 (m, 4H), 2.17 (s, 48
Ty TX xX 3H). 3.23 (brs, 2H), 3.55-3.90 ° Mes N (m, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.49- 6+ 5.52 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (brt, 111(, 7.10 (brd, 2H), 7.23- 7.45 (m, 8H), 8.36 (brd, NH) 26 0.74-0.84 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, | 671.2 | Meth
Se ‏ييه‎ 8H), 1.37-1.54 (m, 4H), 3.28 49
Ny 1X KL (brs, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), ° Br N 4.72 (ABg, 2H), 5.49-5.52 (m, . 1H), 7.04 (brt, 1H), 7.09-7,18 (m, 3H), 7.28-7.46 (m, TH), 7.52 (s, 1H), 8.45 (brd, NH) 27 0.74-0.84 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, | 595.3 | Meth
J oof 4H), 1.35-1.65 (m, 4H), 3.21 50
SN TX xX (brs, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.62-3.90 © Me N (m, 2H), 4.62 (ABgq, 2H), 5.49 34 (s, 1H), 6.50 (s, 1H) 6.98 (brt, 1H), 7.12 (brd, 2H), 7.24-7,43 (m, 7H), 7.54 (s, 1H) 28 0.74-0.85 (m, 6H), 0.85-1.65 (m, | 623.3 | Meth
Tn ot, _ ‏الات‎ ٠
SN ,4.25-4.36 (m, 1H), 4. © AE 4.66 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.47 . (s, 1H) 6.91-7.0 (m, 1H), 7.04- 7.16 (m, 2H), 7.22-7,46 (m, 7H), 7.51 (s, 1H)
A
29 0.73-0.85 (m, 6H), 0.85-1.65 (m, | 643.3 | Meth
Rey i 8H), 3.24 (brs, 3H), 3.34 (brs, 52 0 ‏ل‎ x 2H), 3.6-3.95 (m, 2H), 4.8-4.95 oo TN (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.06 (brt, . 1H), 7.17 (brd, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.69 (s, IH) 0.74-0.84 (m, 6H), 0.85-1.55 (m, | 671.2 | Meth
Lo ‏فيه‎ 12H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.65- 53
SN TX KL 3.85 (m, 2H), 4.65-4.78 (m, 2H), ° Br N 5.50 (brs, 1H), 6.99-7.2 (m, 4H), 6+ 7.25-7.48 (m, 7H), 7.51 (s, 1H) 31 © 0.72-0.84 (m, 6H), 0.85-1.65 (m, | 6754 Meth 01 op 8H), 3.27 (brs, 2H), 3.54-3.9 (m, 54
ON ‏اب زر لال‎ 2H), 4.70 (ABq, 2H), 5.70 (s, ° 8 N 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.71- 6 6.77 (m, 2H), 7.02 (brt, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.30 (brt, 2H), 7.52 (s, 1H) 32] © 0.72-0.84 (m, 6H), 0.98-1.67 (m, | 627.5 Meth ees of 8H), 3.21 (brs, 2H), 3.54-3.9 (m, 55 "ON Ox 5H), 4.62 (ABq, 2H), 5.57 (s, © Meo” 1H), 6.51 (s, 1H), 6.59-6.73 (m, 60 3H), 6.97 (brt, 1H), 7.12 (brd, 2H), 7.28 (brt, 2H), 7.56 (s, 1H)
Yay
ال ‎(m, 6H), 1.0-1.68 (m, | 6434 ١ Meth‏ 0.73-0.86 © |33 ‎8H), 2.19 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 56‏ في را ‎TX KT 3.55-3.9 (m, 2H), 4.71 (ABg,‏ 1 ‎Mes N 2H), 5.53 (s, 1H), 6.60-6.73 (m,‏ ° ‎3H), 6.75 (s, 1H), 6.96 (brt, 1H),‏ . ‎(brd, 2H), 7.27 (brt, 2H),‏ 7.10 ‎(s, 1H)‏ 7.44 ‎(m, 6H), 1.0-1.3 (m, 657.3 | Meth‏ 0.74-0.86 | 34 ‎8H), 1.35-1.57 (m, 4H), 2.19 (5, 57‏ ‎3H), 3.23 (brs, 2H), 3.62-3.85‏ يه مال مم ‎IaH 1X KL (m, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.28‏ ‎(s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.94-7.05‏ 3 7 ‎(m, 3H), 7.12 (brd, 2H), 7.28‏ ‎(brt, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (dd,‏ ‎2H)‏ ‎(m, 6H), 1.0-1.3 (m, 678.4 | Meth‏ 0.75-0.86 1 35 ‎8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 2.01 (s, 58‏ سس ‎o‏ 3 ‎Ho CX 3H), 3.11-3.26 (ABq, 2H), 3.6-‏ ‎Mes N 3.8 (m, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.70‏ © ‎(d, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.62 (s,‏ 6 ‎1H), 6.91-7.0 (m, 2H), 7.01-7.12‏ ‎(m, 3H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.37‏ ‎(s, 1H), 7.69 (brd, 1H)‏ ‎F 0.76-0.84 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 641.4 | Meth‏ 36 ‎8H), 1.36-1.53 (m, 4H), 3.21 59‏ ‎(brs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.67-3.87‏ ليه مل | ‎ro‏ ‎gh xX (m, 2H), 4.57 (ABq, 2H), 5.31‏ ‎(s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.06‏ ‎(m, 3H), 7.14 (brd, 2H), 7.28‏ 0 ‎(brt, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H),‏
- ‏ااا‎ TT 37 1 0.75-0.87 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 662.4 | Meth
Z o 8H), 1.34-1.53 (m, 4H), 3.18 60
Ho LX (ABgq, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.65- © MeO N 3.85 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.65 6+ (d, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.03- 7.16 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (brd, 1H) rA Jha 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-1"-phenyl-1'- carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ~(R)) -<[ ‏إثيل-ه- فنيل-7١- مثيل ثيو-م-‎ ~¥—Jogn — Y= gus ‏ثاني‎ -١ ١ ؛٠- ‏رابع هيدرو‎ =O ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ 7؛ 4؛‎ -'١-لينف‎ ١١ o ‏-بنزوثيازيبين‎ ٠ “NJ ‏ثاني أوكسو-؟- بيوتيل-7- إثيل-ه- فنيل-/7- برومو-8-‎ -١ ٠ ‏أذيب‎ ‏رابع‎ -5 fF TS gue ‏كربوكسي_مثيل) كربامويل‎ Sd —-(R)) ‏مل‎ 1,0) DMF ‏مل مول) في‎ 74 cane 00 YY ‏©-بنزوثيازيبين (مثال‎ ء٠-ورديه‎ sad ‏مل مول) وقلب المخلوط‎ ١79 ‏مجم؛‎ Yo) ‏لتر). وأضيف ميثان ثيولات الصوديوم‎ ٠ ‏88م. واضيف حمض الأسيتيك )£4 مجم) وبخر المذيب تحت ضغط‎ die ‏ساعة‎ V0 / ‏التحضيري باستخدام منظم أسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏مختزل. ونقي الراسب بواسطة‎ .)7071( ‏مجم‎ YA ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان‎ (00 : £0) MeCN
NMR (DMSO-dg): 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 3.1-3.7 (m, 4H), 4.6-4.8 (m, 3H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 11H), 8.3 (d, 1H). Yo ra ‏المثال‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-ethylthio-8-[ N-((R)-1'-phenyl-1'"- carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏31ح‎
—Ad— ~(R)) -<[ =A= sd ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”- إثيل-*- فنيل-"- إثيل‎ -١ ١ ؛٠- ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ 7؛ 4؛ 5- رابع هيدرو‎ -١-لينف‎ -١١ ‏-بنزوثيازيبين‎ ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”- إثيل-8- فنيل-7١- برومو-4ة-‎ -١ ١ Cul ‏4؛ 70 رابع‎ OF ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-؛‎ -”١-لينف‎ —V=(R)) -<8[ © 14) ‏مل مول)؛ إيثان ثيول‎ ١0974 ءمجم*١ ‏©-بنزوثيازيبين (مثال 77؛‎ ٠-ورديه‎ ©) DMF ‏مل مول) إلى‎ ٠,748 cana YOY) ‏وكربونات كاثريوم‎ (Use ‏مجم؛ 4 مل‎ ‏ورشح المذيب؛ بخر تحت ضغط‎ ff ‏ساعة عند‎ Ye ‏مل لتر) وقلب المخلوط لمدة‎ / ‏التحضيري باستخدام منظم أسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏مختزل. ونقي الراسب بواسطة‎ ‏كمروق. ونقي الراسب بواسطة عمود الكروماتوجرافي باستخدام‎ (00 : £0) MeCN ٠ .)9671( ‏مجم‎ ١١ ‏لإعطاء مركب العنوان‎ (Yo: ٠٠١( ‏ميثانول‎ :DCM
NMR (300 MHz, CD;0D) 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 11H), 2.65 (q, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H). 56 ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-(2-hydroxyethylthio)-8-[N-((R)-1'-phenyl- Yo
I'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-7- إثيل-ه- فنيل-/ا- )= هيدروكسي إثيل ثيو)-‎ -١ ١
TO 4 7 ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛‎ -١١-لينف‎ -١ ‏8ه- [ح<- (ب(ع)-‎ ‏-بنزوثيازيبين‎ ٠ ؛١-ورديه ‏رابع‎ ‏برومو-4-‎ TY mond ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-*-‎ -١ ١ Cad Ye ‏رابع‎ -© EO ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-ء‎ -"١-لينف‎ =) =(R)) + ‏ميركابتو‎ mY ‏مل مول)؛‎ 09748 eae 50 77 ‏#-بنزوثيازيبين (المثال‎ ء٠-ورديه‎ ‏مل مول) إلى‎ ١١7 ‏مجم؛‎ YYA) ‏وكربونات الكاريوم‎ (Use ‏مل‎ ¥,09 cane YAY ( ‏إيثانول‎ ‏ساعات عند ١٠7"م. ويبخر المذيب تحت ضغط‎ 9 sad ‏مل لتر) وقلب المخلوط‎ ©) DMF / ‏التحضيري باستخدام منظم أسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏مختزل. ونقي الراسب بواسطة‎ Yo
—q = ‏مجم‎ ٠١ ‏كمروق. وجفدت الأجزاء المجمعة لإعطاء مركب العنوان‎ (00 : £0) MeCN .)76460(
NMR (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 2.9 (t, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.65 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95-7.5 (m, 11H). ° 41١ ‏مثال‎ ‎1,1-Diox0-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-( 2-N'.N'-dimethylaminoethylthio)-8-[V- ((R)-1"-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4. 5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine ‏ثاني مثيل‎ -N' N-Y) -١7-لينف ‏ثاني أوكسو-»- بيوتيل-”- إثيل-ه-‎ -١ ١٠ ‏كربامويل‎ (de ‏كربوكسي‎ -١٠-لينف_-١-)ج((‎ oN] ‏إثيل ثيو)-م-.‎ sid ‏بنزوثيازيبين‎ =O N= uh ‏رابع‎ -# 4 FY pus gina
A= sas -١-لينف ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”- إثيل-5-‎ -١ ٠١ ‏أضيف‎ ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ ا 4 70 رابع‎ -"١-لينف‎ -1-)8(( -N] ‏مل مول)؛ ثاني مثيل أمينو‎ ١0978 ‏مجمء‎ ٠0 XY ‏*-بنزوثيازيبين (المثال‎ mu ٠5 ‏مجم؛‎ VY) ‏مل مول)؛ كربونات بوتاسيوم‎ ١94 cane 99) ‏إيثان ثيول هيدروكلوريد‎
Te) ‏مل مول) وبوروهيدريد الصوديوم‎ YY ‏مجم؛‎ ٠٠١( DIPEA ‏مل مول)ء‎ 4 ‏ساعة عند‎ VE ‏مل مول) وقلب المخلوط لمدة‎ ٠١( DMF ‏مجم 0,97 مل مول) إلى‎
HPLC ‏ورشح المذيب وبخر تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب مرتين بواسطة‎ poh ‏كمروق. وجفدت‎ (Te /40( MeCN / ‏التحضيري باستخدام منظم أسيتات الأمونيوم‎ 7٠ .)9670( ‏مجم‎ ١١ ‏الأجزاء المجمعة لإعطاء مركب العنوان‎
NMR (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.65 (m, 8H), 2.65 (s, 6H), 3.05 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.2 (s, 1H), 6.95-7.4 (m, 11), 7.5 (s, 1H). ١ ‏المثال‎ Yo
Ya)
—q4y— 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-isopropylthio-8-[N-((R)-1"-phenyl-1'- carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-”- إثيل-ه - فنيل-7- أيزوبروبيل ثيو-4-[<-‎ -١ ١ ‏رابع‎ -5 4 oF ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-‎ -"١-لينف_-”١-)((‎
© هيدرو-١؛ ‎٠‏ -بنزوثيازيبين أضيف ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-7- إثيل-ه- فنيل-١-‏ برومو-8/- [<- ((ع)-١-‏ فنيل-٠-‏ كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ 7 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو-٠؛‏ ©-بنزوثيازيبين (المثال ‎XY‏ 00 مجمء ‎٠.074‏ مل مول)؛ ؟- بروبان ثيول ‎cana ١77(‏ 1,19 مل مول)؛ كربونات كازيوم ‎VOY)‏ مجمء 6,47 مل مول)؛ ‎Yo‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎YO)‏ مجم؛ ‎١675‏ مل مول) إلى ‎DMF‏ )© مل لتر) وقلب المخلوط لمدة © دقائق عند ١٠٠م.‏ وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ )£0 : 00( كمروق. وجفدت الأجزاء المجمعة لإعطاء مركب العنوان ‎١١‏ مجم (9670). ‎NMR (300 MHz, DMSO-dg) 0.7-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 14H), 3.3 (s, 2H),‏ ‎(brs, 2H), 4.75 (dd, 2H), 5.05 (brs, 1H), 6.75-7.4 (m, 12H), 8.5 (brs, 1H). yo‏ 3.7 ‎Jha‏ 7 ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[ N'-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-‏ ض ‎benzothiazepine‏ ‎-١٠ ١١‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-ه- فنيل-١-‏ مثيل ثيو-8/-(:<- ‎-١-)((‏ فنيل- ‎NT -١١‏ (كربوكسي مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ 7 4 ‎=O‏ ‏رابع ‎٠ Y= gum‏ -بنزوثيازيبين ذوب ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-”؛ ‎BY‏ بيوتيل-*- فنيل-7- مثيل ثيو-4- ([[- ‎—'N] =) =i -”١-)((‏ (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ‎Yo‏ ميثوكسي)-؟؛ ‎oY‏ 4 0 رابع ‎Vm goa‏ ©-بنزوثيازيبين (الطريقة ‎٠7١ UY‏ مجم ‎١7‏ مل مول) في 0014 ‎Y)‏ مل لتر). وأضيف ‎+,V) TFA‏ مل لتر) وقلب المخلوط ‎Ya‏
_ q Y —_ ‏ساعات. وبخر مخلوط التفاعل تحثت ضغط مختزل.‎ ¥ sad ‏عند درجة حرارة الغرفة‎
MeCN / ‏التحضيري باستخدام منظم اسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏ونقي الراسب بواسطة‎ .)76/85( ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان 908 مجم‎ (c+: 04)
NMR (300 MHz, DMSO-dg) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H) 3.2- 3.3 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.8 (ABgq, 2H), 5.6 (&;1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, © 11H), 8.5-8.7 (m, 2H). 49-44 ‏الأمثلة‎ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال £7 باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎ (300 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.7 | Meth iY 1 (m, 8H), 3.2 (m, 2H), 3.75 (brs, 64
HO N QP 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 0 0 5 1X xX 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.75-5.9 (m,
Br N . 1H), 7.05- 7.2 (m, 4H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.2 (d, 1H) 45 (CD;0D) 0.70-0.90 (m, 6H), 1.00- | Meth iY 0 1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 41
HO” ‏ب<‎ 1 5 QP 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (brs,
Ho _ 1X x 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.40-4.70 0
A (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 0 6.95-7.50 (m, 10H), 7.55 (s, 1H)
OH (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.85 (m, | Meth ‏ها كر‎ 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 65
Ho” 0 ‏م اا‎ 4H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (2H), 3.7-
N cy 3.95 (m, 4H), 4.7 (ABq, 2H), 5.5 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-7.35 (m, 9H), 7.4 (s, 1H)
— q Y— 47 ‏ل‎ 783.5 Meth
H 0 [e 0 66
HN Nu ‏علي‎ 5 pi] 0 ‏حك‎ ‎0 802.7 Meth
Oyo 0: 8 ‏أل‎ I 0 58 :
HNO | N oO
OH
HO
(500 MHz, CD;0D) 0.82 (brt, 6H), Ex 0 .0 1.05-1.26 (m, 8H), 1.42-1.56 (m, 119 0 : Ho 05 (m. 510 ih TX x 4H), 3.27 (brs, 2H), 3.63.75 (m,
N 2H), 4.58 (ABq, 2H), 5.41 (s, 1H), 0 6.73-6.82 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 5
HN (dd, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.41 (brd, 2H), 7.48 (d, 1H); m/z 608.3 5 . ‏المثال‎ ‎1.1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4. 5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine ammonium salt “(R)} ‏ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7- مثيل ثيو-8/-(<-‎ YF ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١ 9 ‏سلفو اثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-7‎ = ¥) -* -*١-لينف‎ = ‏-بنزوثيازيبين ملح الأمونيوم‎ ٠ N= ga ‏رابع‎ -© ct “Ash fe -١7-لينف ‏ثاني بيوتيل-5-‎ SF ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ء١ ‏ذوب‎ ‎YY ‏رابع هيدرو-٠؛ ©-بنزوثيازيبين (الطريقة‎ =o fF ‏كربوكسي- ميثوكسي-7؛‎ ‏و 7-((28)-7”- أمينو- فنيل إيثانويل أمينو؛ حمض إيثان‎ (Use ‏مل‎ Te ‏مجم؛‎ ١15١ ٠ ‏مل‎ » , ١ ‏مجم؛‎ ١٠٠١ (DIPEA ‏المحتوي على هيدروكلوريد‎ «YA ‏سلفونيك (الطريقة‎
—q¢—
TBTU ‏مل لترء 16 مل مول) و‎ +,Y) DIPEA ‏مل لتر). وأضيف‎ 1( DMF ‏مول) في‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١ ‏وقلب المخلوط لمدة‎ (Use ‏مل‎ 31 cama ١١( ‏التحضيري باستخدام‎ HPLC ‏وبخر المذيب عند ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة‎ ‏كمروق لإعطاء‎ )٠٠١ ‏إلى صفر/‎ 0/30) MeCN / ‏تدريج منظم أسيتات الأمونيوم‎ .)7677( ‏مجم‎ YY ‏مركب العنوان‎ ©
NMR (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.3-1.6 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H) 3.5-3.85 (m, 4H), 4.70 (ABq, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.97 (brt, 1H), 7.11 (brd, 2H), 7.23-7.45 (m, 8H); m/z 746.2. oy ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1 '-phenyl-1'-[N"-(2- ٠.١ sulphoethyl)carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine ammonium salt -)(( ‏بيوتيل-7- إثيل-ه- فنيل-ا- مثيل ثيو-4-(<-‎ —F-susd ‏ثاني‎ -١ ١
CF ‏سلفو اثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛‎ —Y) -”<[ == gh -١ ‏-بنزوثيازيبين ملح الأمونيوم‎ ٠ ؛١-ورديه ‏رابع‎ -* cf 0 ‏مثيل ثيو-/-‎ “Voda mom ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-7-‎ -١ ١٠ ‏ذوب‎ ‎AV ‏رابع هيدرو-٠؛ ©-بنزوثيازيبين (الطريقة‎ =o fF ‏كربوكسي- ميثوكسي-7؛‎ ‏فنيل إيثانويل أمينوء حمض‎ = Y= sid -”1-)28((-7 ‏مل مول) و‎ ١.٠١ ‏مجمء؛‎ £4 ‏مجم؛ "٠ر١ مل‎ oY DIPEA ‏المحتوي على هيدروكلوريد‎ YA ‏إيثان سلفونيك (الطريقة‎ ‏مل مول) و‎ 0.4١ ‏مل لترء‎ 0971( DIPEA ‏مل لتر). وأضيف‎ Y) DMF ‏في‎ (dse Yo ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ١ ‏مل مول) وقلب المخلوط لمدة‎ NY (ana ١( 7 ‏التحضيري‎ HPLC ‏الغرفة. وبخر المذيب عند ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة‎ ‏كمروق‎ )٠٠١ ‏إلى صفر/‎ 0/30) MeCN / ‏باستخدام تدريج منظم أسيتات الأمونيوم‎ .)9678( ‏لإعطاء مركب العنوان 89 مجم‎
Ya)
NMR (CD;0D) 0.74-0.90 (m, 6H), 0.98-1.3 (m, 4H), 1.35-1.67 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H) 3.52-3.90 (m, 4H), 4.70 (ABq, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (brt, 1H), 7.09 (brd, 2H), 7.21-7.48 (m, 8H); m/z 718.4. oY ‏مثال‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[ V- © (carboxymethyl)carbamoyl methyl } carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine ~(R)} ~N)~A-sd ‏ثاني أوكسو-*- بيوتيل-*- إثيل-ه- فنيل-7- مثيل‎ -١ 0)
FY (pS sina ‏(كربوكسي مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل‎ -١<0[ =" Y= (Judd — ‏رابع هيدرو-٠؛ ٠ه -بنزوثيازيبين‎ -© 40٠ -)8(( ~N) ~A= sb ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-"- إثيل-*- فنيل-١- مثيل‎ -١ ؛١ ‏ذوب‎ ‏(إيثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-‎ —N] =) = = ‏مل‎ 6057 ane ‏رابع هيدرو-١ء ©-بنزوثيازيبين (الطريقة 77ا؛ 4؛‎ mo 4 7 ‏مولارء 0177 مل مول).‎ ١( NaOH ‏مل لتر) و‎ 7( ٠: ١ (HO : THF ‏مول) و‎ ‏ساعة. وحمض مخلوط التفاعل‎ ١ ‏وقلب المخلوط عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة‎ ١ ‏مل‎ ٠١ XY) DCM ‏مل لتر واستخلص بواسطة‎ ٠١ ‏مولار)؛ خفف إلى‎ ١( HCL ‏بواسطة‎ ‏لتر). وجففت الطبقات العضوية المتحدة (كبريتات الماغنسيوم) وبخر المذيب ليعطي‎ (TVA) ‏مجم‎ ١ ‏مركب العنوان‎
NMR (300 MHz) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02- 1.70 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 3.15/3.21 (ABq, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.94/4.20 (dABq, 2H), 4.64 (q, 2H), 5.91 (d, 1H), 6.65 ٠ (s, 1H), 6.98-7.52 (m, 11H), 8.17 (d, 1H). or ‏مثال‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[ N-(1"- carboxy-1"-phenylmethyl)carbamoyl]methyl } carbamoylmethoxy)-2,3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine Yo
-7؟9- ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-”- إثيل-ه- فنيل-7- مثيل ثيو-8/-(<- ((ع)- )= فنيل-1*- [8- ‎-7١(‏ كربوكسي-١”-‏ فنيل مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ ‎of oF‏ 0— رابع هيدرو-١؛ ‎٠‏ -بنزوثيازيبين تم تخليق مركب العنوان من ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-3؟- ‎od)‏ ‏0 فنيل-7- مثيل ثيو-4-(0<- ((ع)-١٠"-‏ == 3 )= ميثوكسي كربونيل-١*-‏ فنيل مثيل) كربامويل] ‎{Ue‏ كربامويل ميثوكسي)-7؛ 7 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو -٠؛ ‎TO‏ ‏بنزوثيازيبين (الطريقة ‎(VEY‏ بواسطة إجراء المثال ‎OF‏ ‎NMR (500 MHz) 0.76-0.84 (m, 6H), 1.05-1.73 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 3.16 (m,‏ ‎2H), 3.74 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.53 (d, 2H), 5.96 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.97-‏ ‎(m, 13H), 7.86 (m, 1H), 8.17 (m, 1H). Ve‏ 7.48 المثال ‎ot‏ ‎1,1-Dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {1-[ N-((R)-ai-‏ ‎carboxybenzyl)carbamoyl] ethoxy}-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني ‎Todi Toss‏ إثيل-ه-.فنيل-/7- مثيل ثيو-0-(2:1-1- ((8)-»- كربوكسي بنزيل) كربامويل] إيثوكسي)-7؛ ‎of oF‏ *- رابع هيدرو-١؛‏ 0= بنزوثيازيبين أضيف ثيو مثيلات ‎TVX Toe aa 0 YY)‏ مول) إلى محلول من ١؛ ‎-١‏ ‏ثاني أوكسو-#- بيوتيل-*- اثيل-*- فنيل-7- برومو-ة- ‎V=(R)) NIV}‏ = فنيل- ‎١١ ©‏ كربوكسي_مثيل) كربامويل] إيثوكسي)-7؛ ‎fF‏ ©-_ رابع هيدرو-اء 0“ بنزوثيازيبين (المثال ‎٠١‏ 0,056 جم؛ 7,6 ‎٠١ X‏ ” مول) في ‎DMF‏ (؛ مل لتر) وقلب المحلول لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الوسط المحيط. وركز المخلوط ويجزاً الراسب بين الماء والإثير. واستخلص الطور المائي أكثر من مرتين بالإثير وجففت المستخلصات العضوية المتحدة بواسطة (كبريتات الماغنسيوم)؛ وركزت ونقبت بواسطة ‎(HPLC‏ وتم ‎Yo‏ الحصول على مركب العنوان في 0.0760 جم (7677) كمادة صلبة نقية. ‎yay‏
—qy—
NMR (CD30D) 0.75-0.90 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 7H), 2.15 (d, 3H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.55-3.95 (m, 2H), 4.80-4.95 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.70- 7.50 (m, 12H); m/z 625.3. oo ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {a-[ N-((R)-a.- © carboxybenzyl)carbamoyl] benzyloxy}-2,3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ~N] a} ‏ثاني أوكسو-»- إثيل-*- بيوتيل-- فنيل-ا- مثيل ثيو-ة-‎ -١ ١ ؛٠-ورديه ‏رابع‎ =o of oF Yo ‏(()-ه- كربوكسي بنزيل) كربامويل] بنزيلوكسي)‎ ‎—o‏ بنزو ثيازيبين ‎Ve‏ أضيف ثيو مثيلات ‎4-٠١ ”# ٠,١ an p00 V)‏ مول) إلى محلول من ١ء ‎-١‏ ‎Tess) 0‏ إثيل-*-_بيوتيل-*-. فنيل-7- مثيل ثيو-ة- (ه-[<-((ع)-ه- كربوكسي بنزيل) كربامويل] بنزيلوكسي) ‎ef 8 Ym‏ ©- رابع هيدرو-ا؛ ‎SO‏ ‏ثيازيبين (مثال )61 0148© ‎٠١ ” 7,5 cane‏ ” مول) وقلب المحلول لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الوسط المحيط. وركز المخلوط وجزئ الراسب_بين_الماء والإثير. ‎Vo‏ واستخلص الطور المائي أكثر من مرتين بإثير وجففت المستخلصات العضوية المتحدة على (كبريتات الماغنسيوم)؛ وركزت ونقيت بواسطة ‎HPLC‏ وتم الحصول على مركب العنوان في ‎٠١,0٠5‏ جم (7689) كمادة صلبة بيضاء. ‎(m, 6H), 1.00-1.25 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 4H), 2.20 (d,‏ 0.70-0.85 (01ر00) ‎NMR‏ ‎3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.85 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.70 (s,‏ ‎1H), 6.90-7.65 (m, 16H). Y.‏ مثال ‎on‏ ‎1.1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N'-(2-‏ ‎sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2.3.4.5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏
QA
—om (R)}-N) —A- gf ‏ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7- مثيل‎ —F ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١١
FY (mS gia ‏سلفو إثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل‎ —Y)-N] ‏بنزو ثيازيبين.‎ 0 N= gah ‏رابع‎ 0 of ‏حمض‎ {ud ‏خلط 7-([(28)-7- أمينو-7-(؛- هيدروكسي فنيل) إيثانويل]‎ ‏(؛ مل لتر) و‎ DMF ‏مل مول) مع‎ ١0119 cane 37,8 A ‏إيثان سلفونيك (الطريقة‎ © ‏ميكرولترن 7977 مل مول). وتم الحصول على محلول‎ Fo) ‏مورفولين‎ Jie 7 ‏بيوتيل-5- فنيل-7- مثيل ثيو-- كربوكسي‎ (SEY ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١ ‏نظيف و‎ ‏ميثوكسي-7؛ 7 4؛ ©- رابع هيدرو-٠؛ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة 77؛ 50 مجم؛‎ ‏مل مول) بالتتابع. وقلب التفاعل‎ ١.119 cane YA) TBTU ‏4؛» مل مول) وأضيف‎ ‏ونقي الناتج الخام بواسطة‎ DMF ‏دقيقة وأزيل‎ Vo ‏حرارة الوسط المحيط لمدة‎ dap ‏عند‎ ٠ ‏وقد أعطى‎ .)١ : ١( MeCN / ‏التحضيري باستخدام منظم اسيتات الأمونيوم‎ HPLC (VY) ‏التجفيد 22000 من مركب العنوان‎
NMR (500 MHz, MeOD) 0.78-0.86 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), ٠ 7.22 (d, 2H) 7.28 (t, 2H), 7.4 (s, 1H); m/z 762. oA - ه١ ‏الأمثلة‎ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال 0% باستخدام مادة أولية مناسبة باستثناء‎ ‏ونقي الناتج‎ (0A ‏أو 7 ساعة (المثال‎ (oF ‏ساعة (المثال‎ TE ‏أن التفاعل يترك للانتاج لمدة‎ 00 /45( MeCN / ‏التحضيري باستخدام تدريج منظم أسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏بواسطة‎ Yo ‏إلى 57 /40) كمروق‎
_- q q — 57 OH 0.75-0.84 (m, 6H) 1.00-1.27 (m, | Meth 4H), 1.37-1.64 (m, 4H) 2.14 (s, 23 0 od AN ‏و9 بلس‎ 3H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.22 (s, a, 0 o ‏اللا للا‎ 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.85 brd,
N 2H), 4.68 (ABq, 2H), 5.35 (s, 1H), 3 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.20-7.29 (m,
Enantiomer 1١ ‏رجور‎ 5 37 (s, 1H); m/z 751 (M+NH,") 58 OH 0.77-0.85 (m, 6H) 1.06-1.27 (m, | Meth 1 4H), 1.40-1.62 (m, 4H) 2.17 (s, 24 ‏ل ارده‎ oo 3H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.24 (s, il H Wy
NH, © © or 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.75 (brd, i N 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.37 (s, 1H), 0 6.72 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.97 (t,
Enantiomer 2 | 1H) 7-10 )4 2H), 7.23 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.40 (s, 1H); m/z 751 (M+NH;") 04 ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2- carboxyethyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine =o (R)}-N) —A- gf ‏إثيل-ه - فنيل-7١- مثيل‎ —¥~JbsuY-susy ‏ثاني‎ -٠ ١٠ ٠
Emo of ‏[-(1'-كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ ؛‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ -* ؛٠-ورديه‎ “NJ ‏ثاني أوكسو-7-بيوتيل-7- إثيل -*- فنيل-7١- مثيل ثيو--‎ -١ ؛٠١ ‏أذيب‎ ‎=O ٠-ورديه‎ alge of 7 ‏((8)-#-كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛‎
Yay
Nam ‏مول) وبيتا- آلانين إثيل استر‎ de ١5104 cane VLA YA ‏بنزوثيازيبين (المثال‎ ‏مل لتر) وأضيف 7<- مثيل‎ Y,0) DOM ‏مل مول) في‎ ١16 ‏هيدروكلوريد (7,0 مجم؛‎ ‏مل مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الوسط‎ TE ‏مل لترء‎ ne) ‏مورفولين‎ ‏مل مول) متبوعاً بالتقليب لمدة‎ +) EY cama £6,1) TBTU ‏المحيط لمدة © دقائق أضيف‎ ‏؟ ساعة. ورشح مخلوط التفاعل من خلال عمود قصير وركز. وأذيب الاستر الخام في‎ ‏مل مول) وبعد‎ 0٠١ ‏مولارء‎ ١( NaOH ‏و‎ (A ‏مل‎ V0) ‏مل لتر والماء‎ 1,0) THF ‏مولار‎ ١ ‏ساعة أخمد التفاعل بواسطة‎ ١ sad ‏التقليب عند درجة حرارة الوسط المحيط‎ ‏مل‎ © X ¥) DCM ‏مل لتر) واستخلص بواسطة‎ ٠١( ‏وخفف مخلوط التفاعل بالماء‎ .11©1 ‏التحضيري لإعطاء مركب‎ HPLC ‏لتر). وركزت الطبقات العضوية ونقيت بواسطة‎ (PAY cana Te) ‏العنوان‎ Ye
NMR (300 MHz) 0.80 (m, 6H), 1.00-1.70 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.17 (ABq, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 7 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.06 (d, 211), 7.28 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 8.10 (m, 1H). 3-0 ‏الأمثلة‎ ١ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال 09 باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎
M
J. ‏فيه‎ 0.81 (m, 6H), 1.00-1.95 (m, Ex 0 { Dal 10H), 2.22 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), | 38
No AS 3.18 (ABq, 2H), 3.48 (m, 2H), 0 3.75 (m, 2H), 4.66 (q, 2H), 5.75 1 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.00 (t,
Ho 1H), 7.09 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 8.25 (m, 1H)
-١١١- 61 0 0, .0 (300 MHz, DMSO-dg) 0.74 (m, | Ex ‏مين‎ 2 (+ ‏يسح صا‎ 6H), 0.95-1.50 (m, 12H), 2.16 (s, | 2 ‏و بير‎ 24 3H), 2.28 ) 2H), 3.24 (m, 2H), 58 4.74 (q, 2H), 5.33 (d, 1H), 6.69 011 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 8.33-8.45 (m, 2H) 62 0 0 0 (300 MHz) 0.81 (m, 6H), 1.00- | Ex { ‏ل‎ 1 ° RT 1.74 (m, 14H), 2.22 (s, 3H), 2.31 | 38
No AA (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.73 0 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.39 (brs, 1H), 6.67 (s, o 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.25-
HO 7.48 (m, 7H), 8.21 (d, 1H) 63 0 0.0 0.81 (m, 6H), 1.03-1.55 (m, Ex ‏جا حم م‎ 12H), 2.19 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), | 1
OL 3 2 3.18 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.64 ‏ل‎ (ABq, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.44 (m, 3H), 8.11 (m, 1H) 4 ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-a-carboxy-4- methoxybenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —0—(R))~N] —A= gd ‏-7-بيوتيل-*- إثيل-ه- فنيل -7- مثيل‎ gus gl ‏ثاني‎ -١ ١ ؛٠-ورديه ‏رابع‎ —0 of oF ‏كربوكسي-؛- ميثوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛‎ © ‏بنزوثيازيبين.‎ —0
Ya)
-١ ‏بالا‎ بخر ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو-7-بيوتيل-7- ‎mo‏ فنيل-7- مثيل ثيو-ة- (1- [(8)-#-(ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل)-؛- هيدروكسي بنزيل] كربامويل ميثوكسي)-7؛ ‎(YF‏ 4 ©- رابع هيدرو-٠؛‏ *- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎EA VA‏ مجمء ‎Ve‏ 0,0 مل مول)؛ برومو إثيل (ثالث مثيل أمونيوم بروميد) ‎١.770 cana OV)‏ مل مول)؛ بروميد © _ رابع بيوتيل أمونيوم )¥ مجم؛ 0004 مل مول) وأضيف :09:00 ‎VV)‏ مجم؛ ‎١77‏ مل مول) إلى 011:07 ‎٠١(‏ مل لتر) وسخن مخلوط التفاعل بالإرتجاع طوال الليل. وبخر المذيب وأضيف الراسب إلى الماء ‎٠١(‏ مل ‎of al‏ استخلص بواسطة ‎X ¥) DCM‏ © مل لتر) وجفف على (كبريتات الماغنسيوم). وذوب الاستر الخام في ‎DCM‏ )0,¥ مل ‎(A‏ ‏وأضيف ‎١,7( TFA‏ مل لتر) وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ‎٠‏ وبخرث المذيبات ونقي المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري لإعطاء مركب العنوان .)9651 ‏مجم؛‎ YY)
NMR (DMSO-dg) 0.74 (m, 6H), 0.94-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.70 (ABq, 2H), 4.95 (brs, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H).
Te ‏مثال‎ Yo 1.1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(a-[N"-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-a-methylbenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1.5-benzothiazepine ammonium salt “NT (@)}-N) ‏بيوتيل-ه- فنيل-١- مثيل ثيو-8-‎ LEY ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١ lo ‏4؛‎ oF ‏سلفو إثيل) كربامويل]-»-مثيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛‎ -7( هيدرو-٠؛‏ *- بنزوثيازيبين ملح الأمونيوم. ذوب )0 ‎-١‏ ثائي أوكسو-»؛ ‎EY‏ بيوتيل-*- ‎Vd‏ مثيل ‎“NIA‏ ‏(ه-كربوكسي-#-مثيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-؛ ‎١‏ 4؛ ©- رابع هيدرو-١؛‏ ه- بنزوثيازيبين (مثال ‎©504١ cana YY 0A‏ مل مول) في ‎١( DCM‏ مل لتر). وأضيف ‎cops YO‏ ملح رابع بيوتيل أمونيوم )£0 ‎١177 cane‏ مل ‎(Use‏ وأضيف ‎TBTU‏ )11 ‎١.066 cane‏ مل مول) بالتتابع وقلب المخلوط لمدة © ساعات عند درجة حرارة الوسط
-١ ‏و‎ ‏التحضيري باستخدام منظم أسيتات‎ HPLC ‏المحيط. وبخر المذيب ونقي الناتج بواسطة‎ ‏كمروق. وقد أعطى التجفيد مركب العنوان في 9677 من‎ (0+) 04) MeCN / ‏الأمونيوم‎ ‎. ‏وقد تبين 11118 901 من الناتج للبقاء كملح رابع بيوتيل أمونيوم‎ ٠. ‏مجم)‎ Ye. ) ‏الناتج‎ ‎NMR (500 MHz) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.9 (brs, 2H), 3.05 (brs, 2H), 3.55 (ABd, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.55 © (ABgq, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 12H), 8.2-8.3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH4"). 7-565 ‏الأمثلة‎ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال 65 باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎ ‏إ:‎ 9 777 (M+NH;") ‏مثال1‎ ‏-ن‎ NH, | o \ om" 1 ‏م مك‎ ‏ا‎ ‎6 Bu 0.75-0.85 (m, 6H), 1.02 (t, 12H), ‏مثال‎ ‎9 ‏ب‎ o : 1.05-1.3 (m, 4H), 1.3-1.7 (m, _87 "0 =X ‏بل‎ ١ ‏امم‎ 20H), 2.17 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 25 $ N 2H), 3.19-3.26 (m, 10H), 3.52- 0 3.92 (m, 4H), 4.71 (ABq, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (brd, 2H), 7.23-7.44 (m, 8H); m/z 735.2 (M+NH,")
TA ‏المثال‎ ‎1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'- ٠١ (carboxymethyl)carbamoyl]-a-methylbenzyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-١ -٠0[-ن(-]( ‏ثاني أوكسو-9؛ #9- ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل ثيو-م-‎ -١ ١١ ‏رابع‎ -# ot oF ‏(كربوكسي مثيل) كربامويل]-»- مثيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛‎ هيدرو - ‎=O ١١‏ بنزوثيازيبين. ذوب ‎-١ ١‏ ثاني ‎FF pul‏ ثاني بيوتيل-5ك- فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-م- ((1- ‎(Sse) Nef ©‏ كربونيل مثيل) كربامويل]-»- مثيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ ‎m0 4 (F‏ رابع هيدرو- ١؛‏ ©#- بنزوثيازيبين (الطريقة ؛؛؛ ‎ama ٠١‏ 0,074 مل مول) في 0,¥ مل لتر من مخلوط ‎/١( THF / ele‏ 4) وأضيف 11011 ‎٠,١64 cana ١(‏ مل مول) وقلب المخلوط لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الوسط المحيط. ونقي مركب العنوان بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم اسيتات أمونيوم / ‎MeCN‏ (50 / ‎Vo‏ 00( كمروق. وبخر ‎MeCN‏ وحمض المنظم المتبقي بحمض أسيتيك. وقد أعطى التجفيد .)9651( ‏مجم من الناتج‎ ٠
NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.35 (m, 8H), 1.35-1.6 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (brs, 2H), 3.65-3.85 (brs, 2H), 3.9-4.1 (d, 2H), 4.5-4.7 (ABgq, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (brs, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 8.1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH"). 4 ‏مثال‎ Vo 1.1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-2-fluorobenzyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine ~N'1-a}=N) ‏ثاني بيوتيل-ه - فنيل-١- مثيل ثيو-8/-‎ =F ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١ —0 of ‏سلفو إثيل) كربامويل]-؟"- فلورو بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7ء ا‎ -Y) ٠ رابع هيدرو- ‎m0 ١٠‏ بنزوثيازيبين. أذيب ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو-؛ ‎=F‏ ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-8/-(10- [ه-كربوكسي -7- فلورو بنزيل]-كربامويل ميثوكسي)-؟؛ ‎=O of oF‏ رابع هيدرو - ‎١‏ ‎-٠‏ بنزوثيازيبين (مثال ‎aaa Yo Vo‏ 5070© مل مول)؛ تورين ملح رابع بيوتيل ‎Yo‏ أمونيوم ‎cana Yi)‏ 0%,+ مل مول) و ‎YO) DIPEA‏ مجم؛ ,+ مل مول) في ‎DMF‏ ‏)46+ مل لتر). وأضيف ‎cana 10) TBTU‏ 0497© مل ‎(Use‏ وقلب المخلوط لمدة ‎Yo‏
م١١‏ دقيقة عند درجة الغرفة. وفصل الناتج من مخلوط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ )04 : 00( كمروق. وتم الحصول على ‎V‏ مجم ‎(YY)‏ من مركب العنوان ‎M/z=764.5‏ ‏مثال ‎7١‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)- {a-[(N-(R)- 16-727 - ©‏ ‎(carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoyl Ymethylcarbamoyl] benzyl }‏ ‎carbamoyl methoxy)-2,3.4,5-tetrahydro-1.5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- ‎oF‏ 9- ثاني بيوتيل- ه- فنيل- ‎=V‏ مثيل ثيو- ‎=A‏ («<- ‎~N"1 -)8( ~N')] =o} ~(R))‏ (كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل) مثيل ‎٠‏ كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)- ‎(FY‏ 4؛ ‎=O‏ رابع هيدرو- ‎١‏ 0— بنزوثيازيبين ذوب ١ء ‎-١‏ ثاني أوكسو- ‎FF‏ ثاني بيوتيل- 0— فنيل- ‎-١7‏ مثيل ثيو- 8- (<- ((ع)- )= فنيل- )= ‎~NT‏ (كربوكسي مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)- ‎fF oY‏ ©- رابع هيدرو- ‎١‏ ©- بنزوثيازيبين (مثال 47 ‎YO‏ مجم ‎Vo‏ 000+ ملي مول) و (8)- »- [20- (ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل أمين (الطريقة 475؛ ‎١50776 cana ٠١‏ ملي مول) في ‎١( DOM‏ ملي لتقر)و ¥ >- لوتيدين ‎eT)‏ ملي لترء ‎١77‏ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة © دقائق؛ أضيف ‎١.057 cane Yo) TBTU‏ ملي مول) وإستمر التقليب لمدة ‎lela ¥‏ ورشح مخلوط التفاعل من خلال عمود باستدام ‎١: (EtOAc :DCM‏ ‎٠‏ كمروق وبعد ذلك ذوب ثلاثي بيوتيل إستر في ‎DCM‏ )1 ملي لتر) وأضيف ‎١( TFA‏ ملي لتر) وبعد التقليب عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل بخرت المذيبات. وأضيف الطولوين وبخر مرتين. ولم تكن هناك ضرورة لتنقية أخرى لاعطاء مركب العنوان )£0 ‎cana‏ 9697). ‎NMR (500 MHz, DMSO-dg) 0.75 (m, 6H), 0.95-1.50 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 3.25‏ ‎(m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 4.73/4.84 (ABq, 2H), 5.54 (m, 2H), 5.58 (d, Y©°‏ ‎Yay‏
-١ = 1H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.18-7.46 (m, 13H), 8.51-8.73 (m, 4H).
مثال ‎VY‏ ‎1.1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-(S)-(a-carboxy-4-‏ ‎hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine e‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ‎oF‏ 7- ثاني بيوتيل- 0— فنيل- ‎-١‏ مثيل ثيو- 8- ‎~N]‏ ‏(5)- )0— كربوكسي- ؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- ‎of oF oY‏ 0~
رابع هيدرو- ١؛‏ 0— بنزوثيازيبين ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- “؛ 7- ثاني بيوتيل- ‎=o‏ فنيل- ‎-١7‏ مثيل ثيو- 8- ‎٠‏ كربوكسي ميثوكسي- ‎(FY‏ 4؛ ©- رابع هيدرو- ‎١‏ 0— بنزوثيازيبين (الطريقة ‎YY‏ ‎7١‏ مجم؛ ‎١17‏ ملي مول) ومثيل (28)- أمينو (؛- هيدروكسي ‎(Jd‏ أسيتات هيدروكلوريد ‎YY)‏ مجم؛ ‎١14‏ ملي مول) في 0014 )£ ملي لتر) وأضيف ‎OY‏ +- لوتيدين )8 0 ملي لترء ‎TE‏ ,+ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق أضيف ‎١17 cane OF) TBTU‏ ملي مول) وإستمر التقليب لمدة ساعتين. ورشح ‎V0‏ مخلوط التفاعل من خلال عمود قصير. وذوب إستر المثيل الخام في ‎THF‏ )1,0 ملي لتر) والماء ‎٠١(‏ ملي لتر) وأضيف ‎NaOH‏ (مكافئ؛ ‎١749 SY se)‏ ملي مول). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعات؛ وأخمد بواسطة ‎١( HCI‏ مولار) وإستخلص بواسطة ‎XY) DCM‏ © ملي لتر). وركزت الطبقات العضوية المجمعة ونقيت بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الامونيوم/ ‎MeCN‏ (50: +0( ‎٠‏ الاعطاء مركب العنوان ‎OV)‏ مجمء 9677). ‎NMR (500 MHz, CD;0D) 0.81 (m, 6H), 1.05-1.26 (m, 8H), 1.40-1.55 (m, 4H),‏ ‎(s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.74 (brs, 1H), 4.66 (ABq, 2H), 6.70-6.75 ) 3H),‏ 2.17 ‎(t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.40 (s, 1H).‏ 6.99 مثال ‎VY‏
ل ‎-١‏ ‎1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(S)- ) a-[ N'-(2-sulphoethyl)‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1.5-‏ ‎benzothiazepine ammonium salt‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو - ‎oF‏ 7- ثاني بيوتيل- ك- فنئيل- ‎-١7‏ مثيل ثيو- 8- (<- (5)- ‎NT -©( ©‏ سلفو إثيل) كاربامويل]- ؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي)- 3
"+ 4 ©- رابع هيدرو- ‎٠ ١‏ - بنزوثيازيبين ملح الامونيوم ذوب ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو- ‎SF OF‏ ثاني بيوتيل- 0 فنيل- 7- مثيل ثيو- 8- <- (5)- (ه- كربوكسي- ؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- 7 ‎(OF‏ ‏©- رابع هيدرو- ‎=O)‏ بنزوثيازيبين (المثال ‎١ 97١‏ مجم؛ 0497© ملي مول) وذوب ‎٠‏ _ رابع بيوتيل أمونيوم تورين ‎OV)‏ مجم؛ 158 ملي مول) في ‎Y) DOM‏ ملي لتر). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق أضيف ‎cane YE) TBTU‏ 0,051 ملي مول) وإستمر التقليب لمدة + ساعات . وبخر المذيب ونقي الراسب بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري (مرتين لازالة كل ملح رابع بيوتيل أمونيوم) باستخدام منظم من أسيتات الامونيوم/ ‎MeCN‏ )104 00( لاعطاء مركب العنوان 7 مجم (9617). ‎Mz‏ 267,7 ‎Yo‏ المثال ‎VY‏ والمثال ‎Ve‏ ‎1,1-Diox0-3-(R/S)-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-{a-[ N-(R)-‏ ‎(2-imidazol-5-yl-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2.3.4.5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- *- ‎(R/S)‏ *- بيوتيل- *- إثيل- ه- فنيل- ‎-١‏ مثيل ثيو- ‎=A ٠‏ ل( (ع)- له- ‎=(R) NT‏ )¥— إيميدازول- *- يل- ‎-١‏ كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)- ‎(FY‏ 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو- ‎١‏ ه- بنزوثيازيبين أضيف ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- *- بيوتيل- ‎=F‏ إثيل- ‎=o‏ فنيل- 7- مثيل ثيو- +- 0< ((ع)- )= فنيل- ‎-١‏ كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]- ‎fF oY‏ 5- ‎YO‏ رابع هيدرو- ) 0— بنزوثيازيبين (المثال ‎FA‏ 97,4 مجم؛ 097 ملي مول) ومثيل yA
([- هيستيدين ثاني هيدروكلوريد ‎YOT)‏ مجم؛ ‎05٠04‏ ملي مول) إلى ‎Y) DCM‏ ملي لتر). وأضيف ‎TN‏ مثيل مورفولين )00+ ملي لترء ‎+E)‏ ملي مول) متبوعاً بواسطة ‎TBTU‏ ) 5 مجمء ‎١.17‏ ملي مول). وقلب مخلوط التفاعل عند ؛"م لمدة ساعة واحدة و ‎٠‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. وأضيف المزيد من ‎TBTU‏ )10 © مجمء؛ ‎vit EY‏ ملي مول) و ‎YO) DIPEA‏ ,+ ملي لترء؛ ‎١٠4‏ ملي مول) وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة أخرى. وبخر المذيب ورشح الراسب من خلال عمود قصير ب ‎NaOH‏ كمروق. وذوب إستر مثيل خام في ‎٠,١( THE‏ ملي لتر) والماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر) وأضيف ‎NaOH‏ (مائي؛ ‎١‏ مولارء 015 ملي مول). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وأخمد بواسطة ‎١( HCI‏ مولار). ‎Ve‏ وبخرت المذيبات ونقي الراسب بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام منظم من أسيتات الامونيوم/ ‎-MeCN‏ وروق المركب كقيمتين؛ بإفتراض أنهما إثنين من الدياستريوميرات. ‎all)‏
.)967 4 ‏مجم؛‎ VA) AnH ‏مجمء 9614). والقمة‎ ٠ ( ‏الاولى‎ ‎NMR (DMSO-d) 0.74 (m, 6H), 0.95-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.80 (ABq, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.70 )5, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), Yo 8.54 (d, 1H), 8.60 (brs, 1H); m/z 748.4. Second peak: NMR (DMSO-de) 0.74 (m, 6H), 0.95-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.92 (dABq, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.79 (ABq, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.71 (d, 1H); m/z 748.4. ‏ف‎ veo ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butylphenyl)-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'- (carboxymethyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine
-١.- ‏مثيل‎ -١ ‏ثاني بيوتيل- *- (؛ - ثلاثي بيوتيل فنيل)-‎ -* oF - ‏ثاني أوكسو‎ -١ ١ ‏(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل‎ -20[ -» -)8(( -<( =A - ‏فيو‎ ‏بنزوثيازيبين‎ -* ١١ ‏رابع هيدرو-‎ -* 4 FY ‏ميثوكسي)-‎ ‎SET ‏ثاني أوكسو- ؛‎ -١ ؛١ ‏فصل مركب العنوان كناتج ثانوي في تحضير‎ ‏(كربوكسي‎ NT =) ‏فنيل-‎ =) —(R)} -20( -8 ‏ثيو-‎ dhe -7 ‏فنيل-‎ =o ‏بيوتيل-‎ © 0 0١ ‏رابع هيدرو-‎ =O ‏4؛‎ oF oY ‏مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-‎
HPLC ‏جم من هذا المركب بواسطة‎ ١ ‏بنزوثيازيبين (مثال 7؛). وبصورة مناسبة نقي‎ ‏لاعطاء مركب العنوان‎ (0+ 10+) MeCN ‏التحضيري (منظم من أسيتات الامونيوم/‎ ‏مجم).‎ TY)
NMR (500 MHz, DMSO-dg) 0.73 (m, 6H), 0.90-1.40 (m, 12H), 4 (s, 9H), 2.16 Yo (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.65/3.75 (dABq, 2H), 4.72/4.82 (ABgq, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.45 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.62 (t, 1H). ‏مثال “أ‎ 1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-(N-((R)-a-carboxybenzyl) Yo carbamoylmethylthio) -8-methoxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ~a ‏ثاني أوكسو- *- بيوتيل- ¥— إثيل- ه- فنيل- 7- (<- ((ع)-‎ -١ ١١ - ‏رابع هيدرو‎ = of FY ‏ميثوكسي-‎ A ‏كربوكسي بنزيل) كاربامويل مثيل ثيو)-‎ ‎١‏ 5- بنزوثيازيبين ‎ye‏ ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- “- بيوتيل- *- إثيل- 0— فنيل- 7- كربوكسي مثيل ثيو- ‎mA‏ ميثوكسي- 7؛ 7 ‎m0 of‏ رابع هيدرو- ١ء‏ 0— بنزوثيازيبين (الطريقة ‎TA AD‏ مجم 5086 ملي مول) و ‎=D‏ فنيل جلايسين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎YE)‏ ‏مجم؛ ‎١17‏ ملي مول) في ‎Y) DCM‏ ملي لتر) وأضيف ‎ON‏ مثيل مورفولين )00+ ملي لترء ‎١.47‏ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق ‎TBTU‏ )£4 ‎YO‏ مجمء ‎١٠4‏ ملي مول) وإستمر التقليب ‎sad‏ ساعتين. ورشح مخلوط التفاعل من خلال
“VY. — ) ‏وماء‎ (A ‏ملي‎ ١ ) THF ‏عمود قصير. وذوب الناتج الذي تم الحصول عليه في‎ ‏مولار) وقلب مخلوط التفاعل عند درجة‎ ١ ‏ملي لترء‎ oY ‏(مائي؛‎ NaOH ‏لتر) وأضيف‎ ٠١( ‏مولار)؛ خفف بماء‎ ١( HCI ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأخمد التفاعل بواسطة‎
HPLC ‏ملي لتر). وقد نتج عن التنقية بواسطة‎ ¥ XT) DCM ‏ملي لتر) وإستخلص ب‎ (YAY cana ٠ ) ‏التحضير مركب العنوان‎ ©
NMR (DMSO-dg) 0.75 (m, 6H), 0.96-1.60 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (ABq, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 7H), 7.31 (s, 1H), 8.37 (m, 1H). ‏مثال الا‎ ,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-carboxymethylthio-8-[ N-(a-carboxybenzyl) ٠١ carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine “A ‏كربوكسي مثيل ثيو-‎ -١ ‏أوكسو- *- بيوتيل- *- إثيل- ه- فنيل-‎ (AE) ١ -١ ‏رابع هيدرو-‎ -* 4 FY ‏كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-‎ —a) -[ بنزوثيازيبين ‎Vo‏ ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- 7- بيوتيل- *- إثيل-*- فنيل- 7- إيثوكسي كربونيل مثيل ثيو- ‎A‏ كربوكسي ميثوكسي- أ ء 4 ©- رابع ‎١ msi‏ ه- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎١,74 coma YY GAY‏ ملي مول) وفنيل جلايسين ‎Oia‏ إستر هيدروكلوريد ‎VY)‏ مجم؛ 5051 ملي مول) في ‎DOM‏ )1,0 ملي لتر) وأضيف 7<- مثيل مورفولين (07. ملي لترء ‎١.15‏ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الوسط ‎٠‏ المحيط لمدة © دقائق ‎١067 cane VA) TBTU‏ ملي ‎(Use‏ وإستمر التقليب لمدة ساعتين. ورشح مخلوط التفاعل من خلال عمود قصير. وذوب ثاني إستر خام في ‎V) THF‏ مل لتر) ‎١( slay‏ مل لتر) وأضيف ‎NaOH‏ (مائي؛ ‎١٠‏ مل لترء ‎١‏ مولار). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ساعتين؛ وأخمد بواسطة ‎١( HCL‏ مولار)؛ خفف بماء ‎٠١(‏ مل ‎(A‏ واستخلص بواسطة ‎YX ( DCM‏ مل لتر). وركزت الطبقات _العضوية المجمعة ونقيت بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم من أسيتات
-١١- ‏مجم؛‎ 7٠١( ‏لإعطاء مركب العنوان‎ )40 : Te = 30 Ve) MeCN / ‏الأمونيوم‎ ‎(YA ‎NMR (CD;0D) 0.80 (m, 6H), 1.03-1.26 (m, 4H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.67 (brs, 1H), 3.76 (brs, 1H), 4.67 (ABq, 2H), 5.29 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.19-7.32 (m, SH), 7.41 (s, 1H), 7.45 © (d, 2H).
مثال ‎VA‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(R)-(a- {N"-[(R)-N"-(2-‏ ‎hydroxy-1-arboxyethyl)carbamoylmethyl]carbamoyl }benzyl)carbamoylmethoxy]-‏ ‎2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine Yo‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو-9؛ ”- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-8- ‎—0)=(R)~N]‏ ‎—Y)-N"~(R)I-N'}‏ هيدروكسي-١-‏ كربوكسي اثيل) كربامويل مثيل] كربامويل)
بنزيل) كربامويل ميثوكسي] ‎FY‏ 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو-1؛ = بنزو ثيازيبين ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ‎JEFF‏ بيوتيل-*- فنيل- 7- مثيل ‎A= sf‏ ‎=V=(R)} -<#( Vo‏ فنيل-71-[20-(كربوكسي مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي) ‎oY -‏ 7 4؛ ‎=O‏ رابع ‎Vm gam‏ 0— بنزوثيازيبين (المثال 7؛؛ 56 ‎cane‏ 6,077 مل مول)؛ رابع- بيوتيل أورثو- (ثلاثي- بيوتيل)-7- سيرينات هيدروكلوريد ‎TY)‏ مجم؛ 7 مل مول) و 7<- مثيل مورفولين )£0 ‎١460 cama‏ مل مول) في ‎١( DCM‏ مل لتر). وأضيف ‎١.098 cane YA) TBTU‏ مل مول) وقلب المخلوط ‎١ sad‏ ساعة عند ‎Ye‏ درجة حرارة الغرفة. وبخر مخلوط التفاعل ورشح المخلوط من خلال عمود قصير ‎cud .)4 : ١ EtOAc : DCM)‏ المادة الناتجة (حوالي ‎٠١0‏ مجم) في ‎١( DCM‏ مل لتر). وأضيف ‎١59( TFA‏ جم؛ 5,7 مل مول) وقلب المخلوط ‎sad‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وبخر المذيب ونقي الراسب بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ )104 +0( كمروق. ‎Yo‏ وتم الحصول على ‎YA‏ مجم (7677) من مركب العنوان. ‎yay‏
NMR (300 MHz, DMSO-dg) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.5 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2- 3.9 (m, 10H), 4.2 (brs, 1H), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 8.0 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (t, 1H).
Va Jha 1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(R)-(a- {N"-[(S)-N"-(2- ° hydroxy-1-arboxyethyl)carbamoylmethyl]carbamoyl } benzyl )carbamoylmethoxy]- 2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —)~(R)-N]-A- sd ‏ثاني أوكسو -9؛ ”- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل‎ -١ ١١ ‏كربوكسي اثيل) كربامويل مثيل] كربامويل)‎ -١-يسكورديه‎ -1(-<0-)5([-( ‏4؛ 0— رابع هيدرو- كربوكسي اثيل) كربامويل‎ oF Y= ‏بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ Ve
Se ؛٠-ورديه ‏رابع‎ m0 ‏4؛‎ Fo ‏مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ ‏ثيازيبين.‎ ‎-1[( —A= sf ‏ثاني أوكسو -؛ *- ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل‎ -١ ١٠ ‏أذيب‎ ‎Xm ‏فنيل-201-1- (كربوكسي مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)‎ -”١-)(( (Use ‏مل‎ 050 VY cana 00 ‏بنزو ثيازيبين (مثال 47؛‎ -© ؛٠-7ورديه‎ Home dt ye
FAY ‏مجم‎ YY) ‏ثلاثي - بيوتيل أورثو (ثلاثي- بيوتيل)-1- سيرينات هيدروكلوريد‎ ‏مل لتر).‎ ١( DCM ‏مل مول) في‎ ©5460 cana ‏مل مول) و 17- مثيل مورفولين (0؛‎ ‏ساعة عند درجة‎ ١ ‏وقلب المخلوط لمدة‎ (Use ‏مل‎ ١.090 ‏مجم؛‎ Y4) TBTU ‏وأضيف‎ ‎:0614( ‏حرارة الغرفة. وبخر مخلوط التفاعل ورشح الراسب من خلال عمود قصير‎ ‏مل لتر).‎ ١( DCM ‏مجم) في‎ T+ ‏وأذيبت المادة الناتجة (حوالي‎ .)4 : ١ EtOAc ٠ ‏ساعة عند درجة‎ VA ‏جم؛ 7.59 مل مول) وقلب المخلوط لمدة‎ +, 88) TFA ‏وأضيف‎ ‏التحضيري باستخدام منظم‎ HPLC ‏حرارة الغرفة. وبخر المذيب ونقي الراسب بواسطة‎ ‏كمروق.‎ (0+ : ٠ ١( MeCN / ‏من أسيتات أمونيوم‎ ‏مجم (7677) من مركب العنوان.‎ YY ‏وتم الحصول على‎
-١17-
NMR (300 MHz, DMSO-dg) 0.7-0.3 (m, 6H), 0.9-1.5 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2- 3.9 (m, 10H), 4.2 (m, 1H), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (t, 1H).
Av Jha 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V- 1 R)-a-[N"-(1.1- 2 dicarboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2.3 .4,5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine — a (R)}-N)=A- sd ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-”- اثيل-*- فنيل-"- مثيل‎ -١ ١
Ch ٠ ‏كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7‎ (Jia ‏ثاني كربوكسي‎ -١ ‏[-(1؛‎ ‏رابع هيدرو-١؛ *- بنزو ثيازيبين.‎ -# ٠ ‏ثاني أوكسو- *- بيوتيل- 3- إثيل- ©- فنيل- 7- مثيل شيو-‎ -١ ١ ‏أضيف‎ ‏4؛ ©- رابع هيدرو-‎ FY ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-‎ -» -)8(( NT -4 ‏ملي مول) وثاني مثيل أمينو مالونات‎ ort AY come 00 FA ‏بنزوثيازيبين (المثال‎ —0 ١ ‏مل مول) في‎ ١,5 ‏مثيل مورفولين )00 ميكرولتر»‎ N ‏مل مول) و‎ ١٠7 ‏مجم؛‎ 0) ‏دقيقة.‎ ١١ ‏وقلب المخلوط لمدة‎ (Use ‏مل‎ ١917 cana £Y) TBTU ‏مل لتر)؛‎ ¥) DCM ٠ ‏مل لتر)‎ Y) (%30) ‏وبخر المذيب تحث ضغط مختزل. وذوب الراسب في إيشائنول‎ ‏مجم؛ ¥ مل مول) في ماء (80 ميكرولتر). وقلب‎ Av) NaOH ‏وأضيف محلول من‎ ‏مخلوط التفاعل لمدة ؛ ساعات. وعودل المخلوط بحمض أسيتيك. وبخر المذيب تحت‎ ‏التحضيري باستخدام منظم من أسيتات‎ HPLC ‏ضغط مختزل ونقي الراسب بواسطة‎ ‏كمروق. وجفدت الأجزاء المجمعة للحصول على ؛ مجم‎ (£4 : 1+) MeCN / ‏أمونيوم‎ ٠ ‏من مركب العنوان.‎ (%V)
NMR (300 MHz, ‏(طفميص‎ 0.5-0.9 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 4H), 1.4-1.65 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.65-4.8 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.9-7.55 (m, 11H).
AV=AY ‏الأمثلة‎ Yo
-١١6- ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال 88 باستخدام المادة الأولية المناسبة‎ ‏لوتيين تستخدم بدلاً من 17- مثيل مورفولين وكانت نسبة المروق‎ = oY ‏باستثناء أن‎ ‏تغير زمن التفاعل عند كل مرحلة‎ (£0 : 00) MeCN / ‏منظم من أسيتات أمونيوم‎ ‏تغيراً طفيفاً.‎ © orem 81 (500 MHz) 0.8-0.95 (m, 6H), 1.05- | Ex 38 0 ‏مل ٍِ اله‎ Fh 1.35 (m, 4H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.2
H
Ho g AH : 1 2 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 6+3 4H), 4.4-4.45 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95- 7.6 (m, 11H) 82 & 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 4H), | Ex 38 0
H 0 0 ‏ا ل‎ o. _Osg 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 4 | ‏انكر و‎ " (s, 2H), 3.7-3.95 (m, 4H), 4.253 ® (m, 1H), 4.75 (ABq, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.95-7.55 (m, 11H) 83 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.35 (m, Ex 1 0 ‏الخ‎ Ra 08 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H),
SN
Ho I JO 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.35- \ - 4.45 (m, 1H), 4.7 (ABq, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), | Ex 1 0 ‏لي إ لخم‎ 052 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25
H oH ew al (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, &y 1H), 4.7 (ABq, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H)
_ ١ \ ‏م‎ ‎852 ‏فيه يسمه‎ 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), | Ex 83
NH TX KZ 1.4-1.6 (m, 4H), 3.25 (5, 3H), 3.6- =, | 1 3.9 (m, 6H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.7 0 y 3 (ABq, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), oA HO 6.95-7.5 (m, 11H)
HO oo ‏فيه‎ 0.75-0.0 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), | Ex 83
NH I KT 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 oA, | N (s, 2H), 3.6-3.9 (m, 6H), 435-45 0 a =) (m, 2H), 4.7 (ABgq, 2H), 5.6 (s, 1H), ‏خم‎ HO 6.7 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H)
HO
87° oo ‏فيه‎ 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), | ‏عط‎ ‎5 TX KT 1.4-1.6 (m, 4H), 2.2 (d, 3H), 3.15- . ? N 3.35 (m, 5H), 3.5-3.85 (4H), 4.4-4.5
NH
3 3+ (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.6 (s, "© 4 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H) (£0 100) ‏نسبة المروق‎ ' ‏نسبة المروق- التدريج المتغير؛‎ ' (0 100) ‏نسبة المروق‎ " .)400: 60( ‏نسبة المروق‎ ‏مثال مم‎ © ‏ثاني أوكسو-7؛ 7- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-١- مثيل ثيو-8- [[<-(9)-(ن-‎ -١ ١٠ ‏ه-‎ (Vm gid ‏رابع‎ -* of oF Yo ‏كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ ‎NI ‏ثاني بيوتيل-ك- فنيل-7١- مثيل ثيو-*-‎ =F ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ء١ ‏ذوب‎ ‏رابع هيدرو-‎ m0 of FY ‏ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ -»(-)5( ٠ ‏مل لتر)‎ ¥) THF ‏مل مول) في‎ ١0764 aaa 00,Y ‏بنزوثيازيبين (الطريقة /7/؛‎ -© ١
-١١٠- ١ ‏وقلب المخلوط لمدة‎ (Use ‏مل‎ ١17١7 ‏مجم؛‎ ١( 3 ‏مل لتر ماء. وأضيف‎ ٠,5و‎ ‏واستخلص‎ HCL ‏مل لتر) وحمض المخلوط ب )+ مولار‎ ١( ‏ساعة. وأضيف الماء‎ ‏وركز. وبخر المنتج الصلب متحداً‎ DOM ‏مل لتر). وجفف طور‎ 7 x ¥) DCM ‏بواسطة‎ ‏وقد أعطى التجفيد مركب العنوان‎ HPLC ‏مع ثاني اثيل اثير وذوب في ماء محلل ب‎ ‏مجم).‎ YA) 967148 ‏كمادة صلبة بيضاء في ناتج‎ ©
NMR 0.77-0.85 (m, 6H), 1.03-1.25 (m, 8H), 1.34-1.57 (m, 4H), 2. 16 (s, 3H), 3.18 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.7 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.26-7.48 (m, 8H), 7.85 (d, 1H); m/z 639.
A ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N- {(S)-a-[N- Vo (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy]-2.3 4,5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine —o—(S)}-N] —A- 5 ‏ثاني أوكسو-3؛ *- ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- مثيل‎ -١ ١ ‏رابع‎ -* of © ‏[©8-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-ء‎ ‎me Nua ٠‏ بنزوثيازيبين. ‎-١ Oda‏ ثاني أوكسو-7؛ ‎=F‏ ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-م- [[- (5)-[20-(ميثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي] ‎FY‏ 6( ©- رابع ‎Vm‏ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة 84؛ 14 مجم؛ 8,071 مل مول) بواسطة 11011 ‎),T)‏ مجم؛ ‎١064‏ مل مول) في ‎١( THF‏ مل لتر) ‎elas‏ )¥ .+ مل لتر). ‎٠‏ وبعد ساعة أضيف الماء (؟ مل لتر) وحمض المخلوط باستخدام )+ مولار ‎HCl‏ ‏واستخلص بواسطة ‎VX TY) DCM‏ مل لتر). وجففت الطبقة العضوية وبخرت منتجة ‎٠١6‏ ‏مجم ‎BAY)‏ ناتج) من مركب العنوان. ‎NMR 0.77-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.34-1.57 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.18 (s,‏ ‎2H), 3.75 (brs, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.65 (ABgq, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.63 (s,‏ ‎1H), 6.98-7.50 (m, 12H), 8.12-8.20 (m, 1H); m/z 696. Yo‏ مثال 0
-١١7/- 1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-a- N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine sodium salt ~~ (S)}-N] ‏ثاني أوكسو -3؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-١- مثيل ثيو-8-‎ -١ ١ ‏رابع‎ -5 4 © oY ‏سلفو اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ —Y)-NT ٠
هيدرو- ‎١١‏ #- بنزوثيازيبين ملح الصوديوم.
ذوب ١؛ ‎-١‏ ثاني ‎=F Fm pul‏ ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١-‏ مثيل 8 ‎AN] ~A=‏ (5)-(ه- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] ‎cf oF Y=‏ ©- رابع هيدرو ‎Vm‏ ه- بنزوثيازيبين (المثال 84؛ ١؛ ‎cana‏ 5054© مل ‎(Use‏ في ¥ مل لتر ‎DOM‏ وأضيف
‎٠‏ تورين ملح رابع بيوتيل أمونيوم ‎Vo)‏ مجم؛ ‎0195١‏ مل مول)و ‎YO) TBTU‏ مجم؛ 0974 مل مول) بالتتابع وقلب المخلوط طوال الليل عند درجة حرارة الوسط المحيط. وبخر المذيب ونقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام تدريج منظم من أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ )00[ £0 إلى £0[ 00( كمروق. وقد أعطى تجفيد الأجزاء المجمعة ومن ثم كروماتوجرافي التبادل الأيوني على ؛ جم أمبيرليت 00120؛ شكل ‎Na'=‏
‎VO‏ مركب العنوان في 9685 من الناتج ‎£Y)‏ مجم).
‎NMR 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.2 (m, 8H), 1.3-1.5 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.9-3.2 (m, 2H+2H), 3.3-3.8 (m, 2H+2H), 4.4-4.7 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 69-5 (m, 11H), 7.8-8.1 (m, 2H); m/z 746.
‏مثال )9
‎Y.‏ حضر المركب التالي بإجراء المثال 90 باستخدام المادة الأولية المناسبة فيما عدا أن الناتج ينقى باستخدام تدريج منظم ‎10/4٠0‏ إلى 0© / ‎Vo‏ ومن ثم جفد لإعطاء ملح أمونيوم.
‎Yam)
-١ ١ 91 0 ‏فيه‎ 0.76-0.84 (m, 6H), 1.03-1.27 (m, 8H), 1.38- Ex
So, AD
Oh JK 1.55 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.24 43 o ol +0 (s, 2H), 3.58 (dt, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.85 ‏مل"‎ (ABdd, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 5.51 (s, 1H), 07 © ni, 6.70 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25- 7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 2H); m/z 803
Y Jha 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-[N-{(R (- ‏]سه‎ N'-(carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy]-2.3 A4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine sodium salt
NT a (R)} NIV = ‏إثيل-*-‎ =F =n — Fpl AY ‏رابع هيدرو-‎ -* 4 oF ‏(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-؛‎ © ‏بنزوثيازيبين ملح الصوديوم.‎ -© ١١ ‏ثاني أوكسو-3- بيوتيل-7- إثيل-*- فنيل-7- كربوكسي‎ -١ ١ ‏أضيف‎ ‏ميثوكسي = ا 4 0— رابع هيدرو -٠؛ ©- بنزوثيازيبين ملح الصوديوم (الطلب‎ (A Ja ‏؛‎ ) DCM ‏مل مول) المذاب في‎ 1١8 ‏مجم؛‎ ١٠١ 60) Al ‏الدولي رقم افر‎ ‏(ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل أمين‎ Nl -» ‏إلى محلول من‎ ٠ oY ‏مل لتر). وأضيف‎ ©( DCM ‏مل مول) في‎ ١.5911 cpa On 964960 (AT ‏(الطريقة‎ ‎0 ‏مجم؛ يك‎ ١ vv) TBTU ‏ببريدين (5 1 مل لترء 4, . مل مول) و‎ Jie ‏ثاني‎ -5 ‏مل مول) وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط طوال الليل. ورشح‎ ‏كمروق. وبخر المذيب. وأضيف‎ )7 / A) EtOAC / DCM ‏المحلول خلال استخدام‎ ‏مل لتر) وقلب المخلوط طوال الليل . وبخر المذيب.‎ ٠ , ) TFA ‏و‎ (A ‏مل‎ ¢ ) DCM yo .Chromasil Cg column ‏التحضيري على عمود‎ HPLC ‏ونقي الناتج الخام بواسطة‎ (Ver | ‏إلى صفر‎ 00/0) MeCN / ‏واستخدم تدريج لمنظم من أسيتات الأمونيوم‎ . (pe ay ) ‏وأعطى التجفيد مركب العنوان في 967 ناتج‎ MeCN ‏وبخر‎ ٠. ‏كطور محمول‎
-١١-
NMR 0.73-0.82 (m, 6H), 1.00-1.23 (m, 4H), 1.30-1.65 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.75 (ABdd, 2H), 4.46 (ABg, 2H), 5.70 (d, 1H), 6.79-7.24 (m, 10H), 7.36 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.00 (brs, 1H); m/z 622. 44-4 ¥ ‏مثال‎ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال 97 باستخدام المادة الأولية المناسبة باستثناء أن‎ @ ‏وتدريج المروق كان‎ «Chromasil Cig ‏أجري على عمود‎ HPLC ‏الكروماتوجرافي‎ ‎ً of +0 ‏إلى‎ cofto 0 0 _ - . 93 ‏مل‎ 0. 0.75-0.84 (m, 6H) 1.00-1.27 (m, | Meth 23;
O~ TX 4H), 1.38-1.66 (m, 4H) 2.15 (s, | Meth 86
NT N 3H), 3.22 (s, 2H), 3.75 (brs, \ 0 2H), 3.83 (ABdd, 2H), 4.69
OH
© (ABg, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.71 (s,
Enantiomer 1١ 11 6.96 (¢, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 2H); m/z 668 0 0.0 0.78-0.85 (m, 6H) 1.04-1.27 (m, | Meth 24;
Hl o 5 0) ‏ل‎ 4H), 1.41-1.65 (m, 4H) 2.17 (s, | Meth 86 ow 8 N 3H), 3.24 (s, 2H), 3.68 (brs, \ 0 2H), 3.89 (ABdd, 2H), 4.72
OH
© (ABq, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.73 (s,
Enantiomer 2 | 111 6.97 (¢, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26-7.38 (m, SH), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 2H); m/z 668 qo ‏المثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5 -phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-0( N'-{2- [(ethoxy)(methyl) phosphoryl] ethyl} carbamoyl)benzyl]carbamo ylmethoxy}- ٠ 2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-١7- —o—(R)]-N}=A= sd ‏ثاني أوكسو -+- بيوتيل-7- اثيل-ه- فنيل-١- مثيل‎ -١ ١٠ ‏-[[(إيثوكسي) (مثيل) فوسفوريل] اثيل) كربامويل) بنزيل] كربامويل‎ YIN) ‏بنزوثيازيبين.‎ - ٠ Y= ‏رابع هيدرو‎ me 4 ١7 ‏ميثوكسي)-7؛‎ ‏ثاني أوكسو-7-بيوتيل-7- إثيل-5- فنيل-7- مثيل ثيو-م-‎ -١ ١ ‏أضيف‎ ‏©-رابع‎ ct oF ‏كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي]-؟؛‎ TUE -١ —-(R))-N] © £1) DIPEA ‏مل مول)‎ +, + AY cana 00 ‏بنزوثيازيبين (المثال 4؟؛‎ = ؛٠-ورديه‎ ‏مل مول) تحت الأرجون إلى‎ 0.٠05 ‏مجم؛‎ TE) TBTU ‏مل مول) و‎ ١,778 pas (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; ‏محلول من 7-[(مثيل) (إثيل) فوسفوريل] إثيل أمين‎ ‏وقلب مخلوط‎ © sia ‏عند‎ (Je Y) DCM ‏في‎ 1992: 2545-2552; 16 mg, 0.106 mmol) ‏و غسل المحلول‎ DCM ‏دقيقة ومن ثم أضيف‎ ٠١١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏(مائي؛ مشبع) والمحلول الملحي. وجففت الطبقة العضوية وبخر‎ NaHCO; ‏بواسطة‎ ‎DCM ‏المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بالكروماتوجرافي وروق الناتج بواسطة‎ .)9671( ‏مجم‎ £F ‏الناتج‎ )* : ٠٠١( ‏ميثانول‎ /
NMR (500 MHZ) 0.78-0.85 (m, 6 H), 1.02-1.54 (m, 12H), 1.6-1.75 (br, 1H), 1.8- 2.10 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.51-3.84 (m, 4 H), 3.9-3.99 (m, V° 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.54-4.69 (dd, 2H), 5.51 (d, 1H), 6.68 (s ,1 H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 1H). 7-46 ‏الأمثلة‎ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال 95 باستخدام المادة الأولية المناسبة‎ XY 0.76-0.85 (m, 6H), 1.00-1.52 (m, 12H), | Ex oho SR ‏ا‎ 1.55-1.75 (m, 1H), 1.95-2.12 (br, 1H), 38 _ ‏ولو لام‎ 2.20 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.55-
ORO Oy 3.85 (m, 4H), 3.85-4.00 (tm, 2H), 4.03- 4.13 (m, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.64 (d, 1H),
-١71- 6.66 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.43-7.49 (m, 2H), 8.07 (d, 1H); m/z 760.3 97 (600 MHz) 0.75-0.82 (m, 6H), 1.0-1.42 Ex 0 ‏مض" متي ؤ‎ (m, 13H), 1.64 (brs, 1H), 2.18 (s, 3H), 38 ‏لام‎ J N 3.08-3.24 (m, 2H), 3.50-3.84 (m, 4H),
OPO :
Cy 3.87-4.13 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.87- 7.10 (m, 3H), 7.24-7.40 (m, 7H), 7.43- 7.49 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 1H); m/z 730.5 1) 000-Y) ‏كت‎ $VAAT ‏اك‎ (£9 EN ‏أمين: رباعى الأرجه؛‎ '
IA ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3 -ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-a-( N'-{2- [(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl} carbamoyl)benzyllcarbamoylmethoxy}- 2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine 2 —a—(R)]-N} = A= sd ‏ثاني أوكسو-3+- بيوتيل- اثيل-- فنيل-١- مثيل‎ -١ ١٠ ‏(70-1-[(هيدروكسي) (مثيل) فوسفوريل] اثيل) كربامويل) بنزيل] كربامويل‎ ‏بنزوثيازيبين‎ - ٠ Vm ‏رابع هيدرو‎ -* 4 oF (Y= ‏ميثوكسي)‎ ‏مل لترء 44 مل مول) عند صفرءم إلى‎ 2, YY) ‏مائي‎ NaOH ‏أضيف ؟ مولار‎ —N} ‏ثاني أوكسو -7- بيوتيل-؟- اثيل-*- فنيل-7١- مثيل شوحم-‎ -١ ؛٠ ‏محلول من‎ Vo ‏(ل)--(7<-(7-[(إيثوكسي) (مثيل) فوسفوريل] أثيل) كربامويل) بنزيل] كربامويل‎ ‏مجم؛‎ YV ¢d0 ‏بنزو تيازيبين (مثال‎ TO 6 ١ - ‏ميثوكسى)- 7 4 0— رابع هيدرو‎ ‏وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة‎ (A ‏مل‎ ٠ 5( ‏مل مول) في إيثانول‎ ٠,١ ‏ساعة. وأضيف حمض أسيتيك ) 7 مل لتر). وبخر المذيب تحت ضغط‎ YE ‏الغرفة لمدة‎ ‏غسلت بمحلول‎ (DCM ads ‏ماء. وفصلت‎ / DCM ‏مختزل واستخلص الراسب ب‎ VO
Ya)
-١7أ١7-‎ [DEM ‏ملحي؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل. وقد أعطت إعادة بلورة الراسب من‎ (BAR) ‏مجم‎ YY ‏إثير/ إثير بترولي مركب العنوان‎
NMR (600 MHz) 0.74-0.82 (m, 6H), 1.0-1.70 (m, 11H), 1.90-2.09 ) 2H), 2.16 (s, 3H), 3.05-3.24 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 4H), 4.50-4.65 (dd, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.20-7.50 (m, 9H), 8.10 (d, 1H); m/z 716.3. 5 44 ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ V-((R)-a- {N"- [(hydroxy)(ethoxy) phosphorylmethyl]carbamoyl } benzyl)carbamoylmethoxy]- 2.3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —a-(R))-N] —A= 5 ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-7-اثيل-ه- فنيل-١- مثيل‎ -١ ١٠١٠ ‏(©<-[(هيدروكسي) (إيثوكسي) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ =e Vg ah ‏رابع‎ 0 cf (YY ‏مل مول) بالتتقيط إلى‎ ١.1771 ‏مائي )4,1 مل لترء‎ LIOH ‏مولار‎ ١ ‏أضيف‎
ANJA sd ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-*-اثيل-©- فنيل-ا-مثيل‎ -١ ١١ ‏محلول من‎ ‏((8)-ه-(2-[[ثاني إيثوكسي) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل‎ ٠ ‏مجم؛‎ VY ‏بنزوثيازيبين (المثال 976؛‎ —0 Y= gram ‏؛ ©- رابع‎ (VF ‏ميثوكسي]-7؛‎ ‏مل لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة‎ +,0) MeCN ‏مل مول) في‎ 0 ‏الغرفة لمدة © أيام. وأضيف حمض الأسيتيك وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ونتقي‎ ‏ومنظم من أسيتات الأمونيوم‎ MeCN ‏التحضيري باستخدام‎ HPLC ‏الناتج الخام بواسطة‎ (TAA) ‏مجم‎ ١١ ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان‎ )558:40( ٠
NMR (600 MHz, CD;0D) 0.77-0.84 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 7H), 1.40-1.65 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.6-3.85 (m, 4H), 4.70 (dd, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 2H); m/z 732.4. ٠٠١ ‏المثال‎ Yo
-١177- 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-a- {N"- [(hydroxy)(methyl) phosphorylmethyl]carbamoyl } benzyl )carbamoylmethoxy]- 2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —a—(R))~N] —A= si ‏ثاني أوكسو -؟٠- بيوتيل-7-اثيل-ه - فنيل-7١- مثيل‎ -١ ١ - ‏(20-[(هيدروكسي) (مثيل) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ 0 ‏رابع هيدرو-٠؛ *- بنزوثيازيبين.‎ -* 4 7 ١" ‏مولار مائي عند‎ ١ ‏مل مول)‎ 1,١١7 ‏مل لترء‎ 17( 11011 adsl ‏أضيف‎ ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-“- اثيل-*- فنيل-١- مقيل‎ -١ ١ ‏صفرتم إلى محلول من‎ ‏[20-((8)-#-(17-(إيثوكسي) (مثيل) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل)‎ =A ‏ثيو‎ ‎Ae AV ‏رابع هيدرو-١؛ 0— بنزوثيازيبين (المثال‎ -© fF ‏كربامويل ميثوكسي] -؟؛‎ ٠ ‏مل لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة‎ YE) MeCN ‏مل مول) في‎ ١17 ‏مجم؛‎ ‏ساعة. وأضيف حمض الأسيتيك وبخر المذيب تحت ضغط‎ ٠١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ [MeOH [DCM ‏مختزل. ونقي الناتج الخام بواسطة عمود كروماتوجرافي باستخدام‎ ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان 77 مجم‎ ),7 / ٠ [Yor ‏ار و‎ [Yo /٠٠١( EtN (%Y1) ٠
NMR ‏(طويوب)‎ 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0-1.70 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (brs, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H), 3.55 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (t, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (d, 2H); m/z 702.3. ٠١١ ‏مثال‎ YS ‏باستخدام مادة أولية مناسبة‎ ٠٠١ ‏حضر المركب التالي بإجراء المثال‎ 101 0.76-0.83 (m, 6H), 1.05-1.55 (m, Ex a o o H JSC 3.24 (brs, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 9 3.66-3.86 (m, 2H), 4.69 (dd, 2H),
-١١762- 5.42 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25-7.39 (m, 6H), [mE ٠١١ ‏مثال‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-a- {N"-[di-(¢-butoxy) phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3.4.5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine —a—(R))-N] —A- 5 ‏ثاني أوكسو-7- بيوتيل-9-اثيل-ه- فنيل-7١- مثيل‎ =) V0 ‏(ثلاثي- بيوتوكسي) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل‎ EIN) ‏بنزوثيازيبين.‎ -* Vm gu ‏رابع‎ -* of 7 ‏ميثوكسي] -7؛‎ ‏مجم؛‎ OF) TBTU ‏مل مول) و‎ 0.7717 cana YA) ‏لوتيدين‎ = oY ‏أضيف‎ ‏ثاني أوكسو-#- بيوتيل-“- إثيل-8- فنيل-‎ -١ ١ ‏مل مول) إلى محلول من‎ 54 ‏كربوكسي مثيل) كربامويل إيثوكسي]-7؛‎ -”٠-لينف‎ -٠-)ع((‎ ON] SASS ‏لا- مثيل‎ ٠ ‏مل مول)‎ 0,1١ cana Av ‏؛ ©- رابع هيدرو-٠؛ ©-بنزوثيازيبين (مثال 7/8؛‎ (F (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77- ‏وثاني- (ثلاثي - بيوتوكسي)- فوسفوريل مثيل أمين‎ ‏مل لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة‎ ©) DCM ‏في‎ 80; 37 mg, 0.164 mmol) ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين و٠ دقيقة. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل ونقي الناتج‎ ‏؛) كمروق‎ :٠٠١( MeOH [DCM ‏_الخام بواسطة العمود الكروماتوجرافي باستخدام‎ Vo .)96875( ‏مجم‎ AY ‏لإعطاء مركب العنوان‎
NMR (500 MHz) 0.77-0.86 (m, 6H), 1.03-1.75 (m, 26H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 3.45-3.90 (m, 4H), 4.61 (dd, 2H), 5.52 (d, 1H), 5.94 (brs, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.26-7.48 (m, 8H), 8.12 (d, 1H); m/z 704.22 [M-2(¢- butyl)+2H]. Ye. ٠١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a- {N'-[di-(hydroxy) phosphorylmethyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3.4.5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine
-١78- ~a=(R))~N] ‏مثيل ثيو-8-‎ -١- ‏ثاني أوكسو -+- بيوتيل -7-اثيل -ه - فنيل‎ -١ ١
Y= ‏(8-[ثاني (هيدروكسي) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ ‏رابع هيدرو-٠؛ 0 بنزوثيازيبين.‎ -© of oF “Y= pu SF ‏ثاني‎ -١ ١١ ‏مل لتر) عند صفرتم إلى محلول من‎ ١( TFA ‏أضيف‎ ‏بيوتيل- 7؟-اثيل -0- فنيل-7- مثيل ثيو<-*- [0<-((ع)--[7<-[ثاني (ثلافي-‎ © =o cf oF ‏حت‎ [Sie ‏بيوتوكسي) فوسفوريل مثيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل‎
DCM ‏مل مول) في‎ 0,084 cana VY 0٠١7 ‏بنزوثيازيبين (مثال‎ -© N= ome ‏رابع‎ ‏مل لتر) عند صفرم. وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين.‎ £) ‏وفصلت الطبقة‎ DCM / ‏وبخر المذيب تحت ضغط مختزل واستخلص الراسب بماء‎ ‏العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل. وعلق الراسب في‎ ٠ .)9697( ‏مجم‎ 6١0 ‏إثير والبللورات المرشحة لإعطاء مركب العنوان‎
NMR (500 MHz, DMSO-dg) 0.70-0.80 (m, 6H), 0.99-1.61 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.80-4.0 (m, 6H), 4.80 (dd, 2H), 5.65 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80-7.02 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 8.50-9.20 (m, 2H); m/z 704.3. ٠١؛ ‏مثال‎ Vo 1,1-Dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-0-(N"- {2- [(methyl)(ethyl) phosphoryl]ethyl} carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}- 2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —a—(R)]-N} ‏ثاني أوكسو -9؛ “-ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١- مثيل ثيو-8-‎ -١ ١١ ‏(0<-[[(مثيل) (إثيل) فوسفوريل] اثيل) كربامويل) بنزيل] كربامويل ميثوكسي)-7؛ ؛‎ ٠ ‏بنزوتيازيبين.‎ - ٠ Vm ‏رابع هيدرو‎ -© of
CAYY cane YA) TBTU ‏مل مول) و‎ ١.14 ‏مجم‎ Yo) ‏لوتيدين‎ = oY ‏أضيف‎ ‏ثاني أوكسو-3؛ 3- ثاني بيوتيل-ه0-‎ YO ‏مل مول) تحت أرجون إلى محلول من‎ ‏كربامويل‎ (dhe mS) .-لينف_-٠-)عل(-<8[ ‏ثيو-<+-‎ dhe Vd ‏بنزو ثيازيبين (مثال ١؛ 0 مجم؛‎ m0 ‏رابع هيدرو-ا؛‎ TO cf 67 ‏ميثوكسي]-7ء‎ TO
Helv.Chim.Acta; GE; ) ‏مل مول) و 7-[(مثيل) (إثيل) فوسفوريل] اثيل أمين‎ 054 ‏قا‎
-77؟١-‏ ‎mg, 0.132 mmol‏ 2545-2552:20 ;1992 :8 ;75( عند صفرءم. وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة ومن ثم أضيف ‎DCM‏ وغسل المحلول بماء ومحلول ملحي . وجففت الطبقة العضوية وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بالعمود الكروماتوجرافي باستخدام ‎٠٠١( MeOH [DCM‏ :0( كمروق لإعطاء مركب العنوان 0 17 مجم ‎(%AY)‏
NMR (300 MHz) 0.74-86 (m, 6H), 1.0-1.60 (m, 18H), 1.80-2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 3.47-3.80 (m, 4H), 3.88-4.10 (dd, 2H), 5.52 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95-7.12 (m, 3H), 7.13-7.42 (m, 7H), 7.43-7.49 (m, 2H), 8.05-8.16 (m, 1H); m/z 772.4.
Veo ‏مثال‎ ٠ 1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N"=( 2-mercapto-1- carboxyethyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2.3 4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine —o— (R)]-N)-A— ‏ثاني أوكسو-3؛ *- ثاني بيوتيل-ه- فنيل-١- مثيل ثيو‎ -١ ١ ‎٠‏ (1-30(”- ميركابتو-١-‏ كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ © 4 ©- رابع ‎Vm gum‏ *- بنزوثيازيبين. أضيف ‎١( TFA‏ مل لتر) تحت حجب الراجون عند صفر إلى محلول من ‎-١ ٠١‏ ثاني أوكسو-؛ ‎=F‏ ثاني بيوتيل-*- فنيل-١-‏ مثيل يو ‎—Y JN} (R))=NI=A=‏ (ثالث فنيل مثيل سلفائيل)-١-‏ (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) اثيل] كربامويل) بنزيل) ‎٠‏ كربامويل ‎m0 of (FY aS gue‏ رابع ‎ea‏ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة )4( ‎TY‏ مجمء؛ 0.077 مل مول) في ‎١( DCM‏ مل لتر). وأزيل حمام الثلج وأضيف ثالث إثيل سيلان (7؛ ‎١776 pre‏ مل مول). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ومن ثم بخر المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري باستخدام ‎MeCN‏ ومنظم من أسيتات الأمونيوم (40 :0 إلى £0000( ‎YO‏ كمروق لإعطاء مركب العنوان ‎VT‏ مجم (9654).
ْ -١7/-
NMR (500 MHz, CD;OD) 0.76-0.85 (m, 6H), 1 .05-1.60 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H), 3.61-3.88 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.70 (dd, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 ) 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.50 (d, 2H); m/z 742.4.
A "1 ‏م مثال‎ ‏باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎ ٠١١ ‏حضر المركب التالي بإجراء المثال‎ 106 7 0.77-0.85 (m, 6H), 1.03-1.28 (m, 8H), | Meth 1 01 ‏قم‎ 1.38-1.58 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.87- | 93 0 5 ٠ 9 ‏و , وو‎
LTT ‏ل حك‎
Hoo 5 N 3.5 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 0 2H), 4.55 (s, 1H), 4.71 (dd, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.49 (d, 2H); m/z 742.28 ٠١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-(2- {N-[(R)-a-(carboxy benzyl] carbamoyl} ethoxy)-2,3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine —a—(R))~N} - ‏ثاني أوكسو —¥— بيوتيل —¥— اثيل -ه - فنيل-١- برومو-(؟‎ -١ 0 ‏(كربوكسي) بنزيل] كربامويل) إيثوكسي)-؛ ء 4 *- رابع هيدرو-١؛ ه-‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ ‏ثاني أوكسو-‎ -١ ؛١ ‏مل لتر) عند صفرتم إلى محلول من‎ ١,70( TFA ‏أضيف‎ ‏-+4-(7-(10-[(8)-#ه-(ثلاثي بيوتوكسي‎ sag yr Vm ‏-فنيل‎ ٠ ‏بيوتيل--؟-اثيل-‎ =F ‏بنزوثيازيبين‎ 0 Om ‏رابع هيدرو‎ =o of oF ‏كربونيل) بنزيل] كربامويل) إيثوكسي)-7؛‎ 00 ‏مل لتر) ويقلب مخلوط التفاعل‎ ©( DCM ‏مل مول) في‎ ١٠04 ‏مجم؛‎ VV ‏(الطريقة 90؛‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين و £0 دقيقة. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل‎
-١ ‏م7‎ ‏ومنظم من اسيتات‎ MeCN ‏التحضيري باستخدام‎ HPLC ‏ونقي الناتج الخام بواسطة‎ .)96487( ‏مجم‎ 6١0 ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان‎ (00 : 9٠+ ‏إلى‎ ٠١06 ( ‏الأمونيوم‎ ‎NMR (500MHz, CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.40-1.64 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 5H), 745 (d, 2H), 7.52 (s, © 1H); m/z 658. ٠١م ‏مثال‎ ‏باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎ ٠١١7 ‏حضر المركب التالي بإجراء المثال‎ 108 chiral | 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.30 (m, Meth ok 1. ‏مي‎ 8H), 1.38-1.58 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 92 1 1 ‏أل‎ 2.15 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 1H), 6 2.87-2.94 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.68 (dd, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (d, 2H); m/z 756.23 ٠١ ‏المثال‎ ‎1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-3-phenyl-7-methylthio-8- )//7-| )1(- ‏727)-ه‎ - 12- A [(methyl)(ethyl) phosphoryl]ethyl} carbamoyl)-4- hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2.3.4.,5 -tetrahydro-1,5-benzothiazepine —a—(R)=N}=A= gi ‏بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل‎ AY ‏ثاني أوكسو-9؛‎ -١ ١ ‏(7<-[[(مثيل) (إثيل) فوسفوريل] اثيل) كربامويل)-؛ - هيدروكسي- بنزيل] كربامويل‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ mo mou ‏رابع‎ 0 of oF ‏ميثوكسي)-7؛‎ 0 ‏مجم؛‎ ©) TBTU ‏مل مول) و‎ +, YEE cana YT) ‏لوتيدين‎ - oY ‏أضيف‎ ‏ثاني أوكسو-؟؛ *- ثاني‎ -١ ٠ ‏تحت الأرجون إلى محلول من‎ (Use ‏مل‎ 4
-١9- ‏[[1-((8)-#-كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل)‎ —A= 58 ‏مثيل‎ -١- ‏بيوتيل -*-فنيل‎
Av oY ‏بنزو ثيازيبين (مثال‎ -© Vous ‏رابع‎ =O of oF ‏كربامويل ميثوكسي]-7؛‎ ‏[(مثيل) (إثيل) فوسفوريل] إثيل أمين‎ =F ‏مجم 2177 مل مول) و‎
Y ) DCM ‏في‎ (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 1 992: 2545-2552;24 mg, 0.159 mmol) ‏دقيقة؛ ومن ثم خفف‎ ٠١ ‏وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Ada © ‏وغسل المحلول بماء؛ محلول ملحي؛ جفف وبخر المذيب تحت ضغط‎ DCM ‏بواسطة‎ ‎٠٠١( MeCN /0014 ‏مختزل. ونقي الراسب الراسب بالعمود الكروماتوجرافي باستخدام‎ .)71697( ‏مجم‎ TY ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان‎ (VY:
NMR (600 MHz), 0.74-0.80 (m, 6H), 1.0-1.55 (m, 18H), 1.82-1-98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.51 1» (dd, 2H), 5.33 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.11 (t, 1H); m/z 788.56. ١١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Diox0-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- )/7-| )14(- ‏)حو‎ 07 12- [(methyl)(hydroxy) phosphoryl]ethyl}carb amoyl)-4- Yo hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2.3.4.5 -tetrahydro-1,5-benzothiazepine —a—(R)]-NI} —A- sd ‏مثيل‎ -١- ‏ثاني أوكسو -9؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل‎ -١٠ ١١ ‏(-7-[إمثيل) (هيدروكسي) فوسفوريل] اثيل) كربامويل)-؛ = هيدروكسي بنزيل]‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ - ٠ ؛١-ورديه ‏رابع‎ m0 4 © Ym {pus gia ‏كربامويل‎ ‎؛١ ‏مل مول) إلى محلول من‎ ١8 ‏مل لترء؛‎ ١8( ‏مولار 11011 مائي‎ ١ ‏أضيف‎ Y. ~N)or (R)]N} —A= sd ‏مثيل‎ -١7/-لينف‎ =m ‏”-ثاني‎ Fg ‏ثاني‎ -١ ‏-((مثيل) (إثيل) فوسفوريل] اثيل) كربامويل)-؛- هيدروكسي بنزيل] كربامويل‎ 7 ‏مجم‎ YY ٠04 ‏بنزوثيازيبين (مثال‎ =O ؛٠-ورديه ‏رابع‎ -© 4 oF ‏ميثوكسي)-‎ ‏وقلب مخلوط التفاعل عند‎ .)١ : ١ ‏مل لترء‎ £) MeOH / MeCN ‏مل مول) في‎ ٠.049 ‏درجة حرارة الغرفة لمدة 460 دقيقة. وأضيف حمض الأسيتيك وبخر المذيب تحت ضغط‎ YO ‏ومنظم من‎ MeCN ‏التحضيري باستخدام‎ HPLC ‏مختزل. ونقي الناتج الخام بواسطة‎ ‏اليا‎
١م‎ ‏مجم‎ VO ‏أسيتات الأمونيوم ( 6 5 £0 : 00( كمروق لإعطاء مركب العنوان‎ .)9697(
NMR (500 MHz, CD;0D) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 11H), 1.39-1.57 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 2H), 4.69 (dd, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.13 © (d, 2H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.39 (s, 1H); m/z 760.27. ١١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R )-o-[(R)-N"-(2- methylsulphinyl-1-carboxyethyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine ٠١ —a—(R)}-N) ‏ثاني أوكسو-3؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-١- مثيل ثيو-8-‎ -١ ١١ ‏كربوكسي اثيل) كربامويل) بنزيل) كربامويل‎ -١-لينيفلس‎ Jia —¥)~N'=(R)] ميثوكسي) -7؛ ‎of oF‏ #- رابع هيدرو-١؛‏ *- بنزوثيازيبين. فصل مركب العنوان كناتج ثانوي من تحضير المثال ‎AoA‏ ‎NMR (500 MHz, CD;0D) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.60 (m, 1 2H), 2.16 (d, 3H), yo‏ ‎(d, 3H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.35 (v br, 1H), 3.75 (v br, 2H),‏ 2.53 ‎(v br, 1H), 4.71 (dd, 2H), 5.60 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.98 (, 1H), 7.12 (d,‏ 4.62 ‎2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.47 (d, 2H); m/z 772.25.‏ مثال ‎١١١‏ ‎1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[(S)-N"-(3 -methylthio- | ٠‏ ‎2-carboxypropyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4.5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -9؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7- مثيل ‎—a-(R)}-N)—A= i‏ ‎—¥)-N—(S)]‏ مثيل ثيو-"-كربوكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي) ‎me 400971-58‏ رابع هيدرو-1؛ *- بنزوثيازيبين.
-١171١- أضيف ‎NaOH‏ (9 مجم؛ في ‎١4‏ مل لتر ماء) عند صفرتم إلى محلول من ١؛‏ ‎-١‏ ثاني أوكسو-» © - ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١-‏ مثيل 55 -4-(لززع)-ه-[(5)- ‎Jia -©(-‏ ثيو-7- ميثوكسي كربونيل بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي) ‎(FY‏ 4؛ ©- رابع ‎m0 muh‏ بنزوثيازيبين (الطريقة 94؛ 14 مجم؛ ‎vse AY 0‏ مل مول) في إيثانول )0 مل لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3,5 ساعة. وأضيف حمض الأسيتيك وبخر المذيب. تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام. بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام ‎MeCN‏ ومنظم من أسيتات .)96776( ‏مجم‎ OF ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان‎ )40 : ١ ‏إلى‎ ٠١: Ey) ‏الأمونيوم‎ ‎NMR (500 MHz, CD;0D) 0.79-0.86 (m, 6H), 1.05-1.29 (m, 8H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.01-2.21 (m, 5H), 2.26-2.34 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.76 ٠ (brs, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.70 (dd, 2H), 5.61 )5, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27-7.43 (m, 6H), 7.49 (d, 2H); m/z 770.16.
YAY ‏مثال‎ 1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N"-(2-methylthio- 1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- Vo benzothiazepine —a(R)}-N) —A- si ‏ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل‎ —F ‏ثاني أوكسو-”؛‎ -١ ١ ‏مثيل ثيو-١-كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-‎ -1(-<7-)5([ ‎cf 7‏ ©- رابع هيدرو ‎٠ Vm‏ - بنزوتيازيبين. ‎ve‏ أضيف ميثوكسيد الصوديوم ‎١5٠04(‏ مل مول في ‎١٠6‏ مل لتر ميثائول) ويوديد المثيل ‎VT)‏ مل مول) تحت النيتروجين إلى محلول من ‎YO‏ ثاني أوكسو-3؛ ‎=F‏ ‎JU‏ بيوتيل-#- فنيل ‎-١-‏ مثيل شيو ‎=Y)-N'=(S)]=o (R)}-N) —A=‏ ميركابتو ‎-١-‏ ‏كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ 8 4؛ ‎=O‏ رابع هيدرو ‎A=‏ ‎—o‏ بنزوثيازيبين (المثال 5 ‎١.07 cana VO‏ مل مول) في الميثانول )0,) مل لتر). ‎Yo‏ وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ © دقيقة. وأضيف حمض الأسيتيك. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل واستخلص الراسب بواسطة ‎[DCM‏ ماء. وفصلت
-١١7- ‏الطبقة العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي؛ جففت تحت ضغط مختزل لإعطاء مركب‎ .)9677( ‏العنوان ؛ مجم‎
NMR (500 MHz, CD;0D) 0.75-8.30 (m, 6H), 1 .03-1.57 (m, 12H), 2.10 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.83-2.30 (m, 1H), 3.0- 3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.77 (brs, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.72 (dd, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.12 (d, © 2H), 7.28-7.52 (m, 8H); m/z 756.25. ١١ ‏مثال ؛‎ 1.1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8-[ N-{(R)-a.-[ N"- (carboxymethyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine ٠١ ‏ثاني أوكسو-”؛ *- ثاني بيوتيل-ه- (4؛- كلوروفنيل)-7١- مثيل ثيو-8-‎ -١ ١
FX ‏[:<-((8)--[©<-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ -* Vm guna ‏رابع‎ -© 4 -١ ١ ‏مل لتر) عند صفرتم تحت نيتروجين إلى محلول من‎ 1,0) TFA ‏أضيف‎ ‎om (R)IN] ‏ثاني أوكسو-» 7- ثاني بيوتيل-5-(؟ - كلورو فنيل)-7- مثيل ثيو-ة-‎ ٠ oF ‏(ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل)-كربامويل ميثوكسي]-7ء‎ NT] ‏مجم؛ 2,134 مل مول)‎ VTA 4٠07 ‏رابع هيدرو-٠؛ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة‎ © cf ‏ساعة.‎ Y ‏مل لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ©) DCM ‏في‎ ‏التحضيري باستخدام‎ HPLC ‏وبخر المذيب تحثت ضغط مختزل ونقي الناتج بواسطة‎ ‏إلى 00 : 00( كمروق لإعطاء مركب‎ ٠0 10) ‏ومنظم من أسيتات الأمونيوم‎ MeCN Yo (BY) ‏مجم‎ VY ‏العنوان‎ ‎NMR (500 MHz, ‏(طمفيص‎ 0.84 (t, 6H), 1.10-1.22 (m, 8H), 1.35-1.45 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 4.67 (dd, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.47 (d, 2H); m/z 748.03 (M+NH3). Yo
-١-
١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(R )-a-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy]-2.3 4.5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine —a(R)}-NI-A- gi ‏ثاني بروبيل-ه - فنيل-١- مثيل‎ -” (Fogg ‏ثاني‎ -٠١١ oF Ym gia ‏سلفو إثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل‎ —Y)-N']
‎To ot‏ رابع هيدرو -1؛ ‎٠‏ - بنزوثيازيبين. أضيف 7-([(28)-7-أمينو-7-(؛- هيدروكسي فنيل) إيثانول] أمينو)- حمض أيثان سلفونيك (الطريقة 440 0.079 ‎can‏ 0,138 مل مول) و ‎=N‏ مقيل مورفولين ‎deen gl) 0٠‏ لترء ‎TRY‏ مل مول) إلى محلول من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-؛ *- ثاني بروبيل-*- ‎TYE‏ مثيل ثيو-- كربوكسي ميثوكسي-ا؛ © 4 = رابع هيدرو- ‎١‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة 4114 006960 جمء ‎١.٠06‏ مل مول) في ‎DMF‏ (؛ مل لتر وقلب المخلوط لمدة ‎٠١‏ دقائق ومن ثم أضيف ‎TBTU‏ )£5 ,+ جم؛ 2,177 مل مول). وقلب مخلوط التفاعل لمدة يومين قبل إزالة المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي ‎VO‏ الراسب بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ ‏لإعطاء مركب العنوان في 0.047 جم )0 %0( ‎alas‏ صلبة بيضاء. : ‎(m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.45-2.55‏ 0.60-0.80 و01180-0) ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 3.05-3.80 (m, 6H), 4.70 (ABd, 1H), 4.80 (ABd, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.65-‏ ‎(m, 3H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 411), 7.30 (s, 1H), 8.20-8.30 (m,‏ 6.75 ‎1H). 8.45 (d, 1H). Yo.‏ مثال ‎١١١‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N- {(R)-a.-[N'-(carboxymethyl)‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1.5-‏ ‎benzothiazepine‏
“Vi —o(R)}-NI-A- 8 ‏مثيل‎ -١-لينف‎ —0=J gs ‏ثاني‎ -* OF — ‏ثاني أوكسو‎ -١ ١٠
FY [aS ina ‏[1-(كربوكسي مثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل‎ 4 ©- رابع هيدرو -٠؛‏ *- بنزوثيازيبين. أضيف ( 711-0-08-(ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل أمين 0 (الطريقة ‎١2177 pa 5077 AT‏ مل مول) و 17- مثيل مورفولين (40 ‎eye‏ مل لترء "7 مل مول) إلى محلول من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-؟؛ ‎AY‏ بروبيل =0— فنيل- ا- مثيل ثيو-- كربوكسي ميثوكسي-7؛ ‎m0 fF‏ رابع هيدرو-1؛ ‎=O‏ بنزو ثيازيبين (الطريقة 4114 0,080 ‎0.٠06 can‏ مل مول) في ‎DCM‏ )£ مل لتر) وقلب المخلوط لمدة © دقائق ومن ثم أصيف ‎TY an 050 £8) TBTU‏ مل مول). وقلب ‎٠‏ مخلوط التفاعل لمدة يومين ومن ثم أضيف ‎TRA‏ )1,0 مل لتر). وبعد 1,0 ساعة؛ خفف المحلول بالطولوين؛ قبل إزالة المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ لإعطاء مركب العنوان في ‎0٠‏ جم (9679) كمادة صلبة بيضاء. ‎. NMR ‏(و01180-4)‎ 0.60-0.80 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.10-3.80 (m, 6H), 4.70 (ABd, 1H), 4.85 (ABd, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.05 ٠ (m, 3H), 7.15-7.50 (m, 8H), 8.35 (brs, 1H), 8.55 (d, 1H). ‎١١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N- {(R)-a-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1.5- benzothiazepine Ve — or (R)}-NI= A= ona gia -١7-لينف‎ - ‏ثاني بيوتيل-ه‎ =F ‏ثاني أوكسو-”؛‎ -١ ١١ ‏سلفو إثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-؛ ؛‎ -(-<[ ‏4 ©- رابع هيدرو-1؛ ‎m0‏ بنزوثيازيبين. أضيف 7-([(28)-7-أمينو-7-(؛- هيدروكسي فنيل) إيثانويل] أمينو) ‎saan‏ ‎YO‏ إيثان سلفونيك (الطريقة 486 0.014 ‎"٠١ X 8,٠١ aa‏ مول) و 177- مثيل مورفولين ‎ea YY)‏ مل ‎YO LAY il‏ مول) إلى محلول من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-7ء ‎GY‏
—\Yo— - ‏رابع هيدرو‎ m0 ‏بيوتيل 0 فنيل -7١-ميثوكسي-8/- كربوكسي- ميثوكسي -7؛ 7 4؛‎ ‏(؛ مل‎ DMF ‏مول) في‎ 7٠١ X 4,04 can 0,٠١0 ‏بنزوثيازيبين (الطريقة 7؛‎ -© ١
X £,4A ‏جي‎ +, V3) TBTU ‏دقائق ومن ثم أضيف‎ ٠١ ‏لتر). وقلب المخلوط لمدة‎ ‏م مول). وقلب مخلوط التفاعل لمدة “ ساعات ومن ثم أزيل المذيب تحت ضغط‎ / ‏التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏مختزل . ونقي الراسب بواسطة‎ © ‏جم (9675) كمادة صلبة بيضاء.‎ ١.077 ‏لإعطاء مركب العنوان في‎ MeCN
NMR (500 MHz, DMSO-dg) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.80-1.50 (m, 12H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.65 (brs, 2H), 4.60 (ABd, 1H), 4.70 (ABd, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.70-7.25 (m, 10H), 7.35 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H). 8.50 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H). ٠١ ١١8 ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-[N- ) )14(- ‏[-ه‎ 77-1 2-sulphoethyl)carbamoyl]- 4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2.3.4, 5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏فنيل-8/-1<-(()-ن-[27-(1-‎ - ٠ ‏اثيل-‎ —¥—diign -+- ‏ثاني أوكسو‎ -١ ١ —0 46 oF ‏سلفو إثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-؟‎ - ‏بنزوثيازيبين.‎ - 5 Nua ‏رابع‎ ‎san {sind ‏أضيف 7-[(28)-7-أمينو-7-(؛- هيدروكسي فنيل) إيثانويل]‎ ‏مول) و 77- مثيل مورفولين‎ 7٠١ X 3,٠0 ‏جمء‎ ١.011 eA ‏سلفونيك (الطريقة‎ GB ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-‎ -١ ١١ ‏مول) إلى محلول من‎ ٠١» ١ر76 ‏مل لشن‎ nN) ‏رابع هيدرو-١؛ ه-‎ -5 fF Yo ‏فنيل-8-كربوكسي- ميثوكسي‎ om Jd YT ‏مول) في 017 )£ مل لتر).‎ ” ٠١ X 4,17 can 0,070 4116 ‏بنزوثيازيبين (الطريقة‎
X ‏(015؛ جي 17,ره‎ TBTU ‏دقائق ومن ثم أضيف‎ ٠١ ‏وقلب المخلوط لمدة‎ ‏مول). وقلب مخلوط التفاعل طوال الليل ومن ثم أزيل المذيب تحت ضغط مختزل.‎ IE
MeCN / ‏التحضيري باستخدام منظم من أسيتات الأمونيوم‎ HPLC ‏ونقي الراسب بواسطة‎ ‏جم (7674) كمادة صلبة بيضاء.‎ ١.008 ‏الإعطاء مركب العنوان في‎ YO
١1-
NMR (500 MHz, ‏(و01150-0‎ 0.65-0.80 (m, 6H), 0.80-1.60 (m, 8H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.65 (brs, 2H), 4.65 (ABd, 1H), 4.70 (ABd, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.65-7.45 (m, 13H), 8.20-8.30 (m, 1H). 8.60 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H). ١١١ ‏مثال‎ ‎1.1-Diox0-3,3-dibutyl-5-( 4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-[N-(a-(R)- 2 carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1 .5-benzothiazepine ‏ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل أمينو‎ - 8) m0 Sign (HUY ‏ثاني أوكسو -9؛‎ -١ ١١ ‏رابع‎ =0 4 oF ‏كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛‎ - )8(-0(-1[ —A= ‏فنيل)‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ TO Nm ‏هيدرو‎ ‏(؛-‎ —o— ‏ثاني أوكسو-7ء ؟- ثاني بيوتيل‎ -١ ١ ‏حضر مركب العنوان من‎ Ye ‏-ميثوكسي كربونيل بنزيل)‎ (R)0)~N] —A= ‏ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل أمينو فنيل)‎ (£0 ‏بنزوثيازيبين (الطريقة‎ —0 Oma ‏رابع‎ =O fF (YS de ‏كربامويل‎ ‎Ned ‏بإجراء الطريقة‎
NMR (CD;OD) 0.81 (brt, 6H), 1.03-1.3 (m, 8H), 1.32-1.59 (m, 13H), 3.24 (brs, 2H), 3.57-3.77 (m, 2H), 4.61 (brs, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.0-7.1 (m, © 3H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.49 (d, 1H); m/z 708.5. ١١١ ‏مثال‎ ‎1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-[4-(N"¢-butylureido)phenyl]-8-[ N-(a-(R )-carboxybenzyl) carbamoylmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine -8- ‏ثلاثي يوريدو) فنيل]‎ NY) 41 - ‏أوكسو-3؛ *- ثاني بيوتيل-*‎ SEY ١٠١ ٠
A= gdh ‏رابع‎ 0 of oF Y= ‏(8)-كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ -(-1[ 8- بنزوثيازيبين. ذوب ‎١ 6 ١‏ = ثاني أوكسو -؛ + ثاني بيوتيل -5- ) $ ‎-N')-‏ ثلاني بيوتيل- يوريدو)- فنيل-4- [<-(ه-(8)- ميثوكسي كربونيل بنزيل)- كربامويل ميثوكسي]-1؛ ‎«Y Yo‏ 4 0— رابع هيدرو-٠؛‏ 0 بنزو تيازيبين (الطريقة ‎Yo ed)‏ مجم؛ ‎٠,55‏ مل مول) في ‎V,0) THF‏ مل لتر)؛ 1120 )0,+ مل لتر) وأضيف ‎٠,١64 cane £Y) LOH‏
‎1١ 07/-‏ مل ‎gal (Ja‏ هيدرات). وقلب المخلوط لمدة ساعتين. ونقي المركب بواسطة ‎HPLC‏ ‏التحضيري باستخدام تدريج لمنظم من اسيتات الأمونيوم / ‎MeCN‏ )© )30 إلى صفر/ 0) كمروق لإعطاء ناتج العنوان» ‎YE‏ مجم ‎(BAY)‏ ‎NMR (CD;0D) 0.81 (brt, 6H), 1.05-1.26 (m, 8H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.57 (m,‏ ‎4H), 3.25 (brs, 2H), 3.6-3.77 (m, 2H), 4.61 (ABq, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), ©‏ ‎(m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50 (d,‏ 7.01-7.11 ‎1H); m/z 707.5.‏ تحضير المواد الأولية: وتكون المواد الأولية للأمثلة السابقة ‎Lf‏ متاحة تجارياً أو تحضر بسهولة بواسطة ‎٠‏ الطرق القياسية من المواد المعروفة. وعلى سبيل المثال؛ تكون التفاعلات التالية على سبيل التوضيح؛ لكن ليس التحديد؛ لبعض المواد الأولية المستخدمة في التفاعلات السابقة. الطريقة ‎١‏ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-[1'-( ethoxycarbonyl)ethoxy]-‏ ‎2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١٠ eo‏ ثاني أوكسو-7-بيوتيل ‎m0‏ فنيل-/١-‏ برومو-8-[١”-‏ (إيثوكسي كربونيل) إيثوكسي] -7؛ 07 ‎of‏ 0 رابع هيدرو-١؛ ‎=O‏ بنزو ثيازيبين. أضيف كربونات الصوديوم (070 ‎VAY (aa‏ مل مول)؛ حمض ؟- برومو بروبيونيك اثيل استر ‎١148(‏ جم؛ 795 مل مول) وبروميد رابع بيوتيل أمونيوم ‎١.097 pn 5 7‏ مل مول) إلى محلول من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-*- ‎Ye‏ اثيل-0- فنيل-/١-‏ برومو-8- هيدروكسي-؛ © ‎of‏ 0= رابع هيدرو-1؛ ه- بنزوثيازيبين (الطلب الدولي )1700 47 ‎aa «Foe‏ 177 مل مول) في ‎MeCN‏ ‎٠١(‏ مل لتر). وسخن المعلق بالإرتجاع طوال الليل. وبخر المذيب واستخلص المخلوط الخام (1034/ 11:0)؛ جفف على (كبريتات الماغنسيوم)؛ بخر ونقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي الومضي (هكسان : ‎)١ : © —EtOAc‏ لإعطاء مركب العنوان ‎VET‏ ‎YO‏ جم )%40( كمادة صلبة بيضاء. ‎Ya)‏
١م‎
NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.75 (m, 8H), 1.35 ) 3H), 1.70 ) 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 1H). ‏الطريقة ؟‎ 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-[1 '-carboxyethoxy]-2.3,4,5- ° tetrahydro-1,5-benzothiazepine - ‏ثاني أوكسو-3-إثيل-ه - فنيل-/١- برومو-<8- ]= كربوكسي إيثوكسي]‎ -١ ١١ ‏رابع هيدرو-1؛ *- بنزو ثيازيبين.‎ -© 4 0
OV ‏إلى محلول من‎ (Use ‏مل‎ VOY pa 050 £0) ‏أضيف هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏ثاني أوكسو-- بيوتيل-*- اثيل -*- فنيل-١- برومو-8- [١-(إيثوكسي كربونيل)‎ -١ ٠ ‏بنزوثيازيبين (الطريقة 61 2.060 جئ؛‎ =o ‏رابع هيدرو-اء‎ m0 of oF ‏يثوكسي]-7؛‎ ‏وسخن بالارتجاع. وبعد 1,0 ساعة‎ (090 « Al ‏مل‎ £€) EtOH ‏مل مول) في‎ +5080 ‏مل لتر) وأزيل معظم المذيب تحت ضغط مختزل. واستخلص‎ +,Y) ACOH ‏أضيف‎ ‏؛ جفف على (كبريتات الماغنسيوم) وبخر لإعطاء مركب‎ (DCM /11:0( ‏الناتج الخام‎ ‏جم (16765) كمادة صلبة بيضاء.‎ ١,07١ ‏العنوان‎ VO
NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.75 (m, 8H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (d, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 1H). via, kl 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-[1'-phenyl-1"-ethoxycarbonyl Ye methoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏إيثوكسي‎ = = Gah -١١[ A= gag ‏أوكسو-”-بيوتيل -*- فنيل-/-‎ AEN ‏بنزوثيازيبين.‎ - ٠ ؛١-ورديه ‏رابع‎ -* cf oF ‏كربونيل ميثوكسي] -7؛‎ ‏جم) ورابع‎ 7٠٠١( ‏ب0عية11‎ «(px +) TA) ‏فنيل أسيتات‎ gas yar Jf ‏أضيف‎ ‏ثاني أوكسو-؟-‎ -١ ١٠١ ‏جم) إلى محلول من‎ 00 TE) ‏هيدروبيوتيل أمونيوم بروميد‎ ©
A= ‏رابع هيدرو‎ -© fF ‏بيوتيل -؟- إثيل-5- فنيل-/ا- برومو-4- هيدروكسي-7؛‎
-١4- ‏جم؛ 0,457 مل مول)في‎ ٠ Yodan ye) ‏بنزوثيازيبين (الطلب الدولي‎ -© ‏مل لتر). وسخن المعلق بالإرتجاع طوال الليل قبل إزالة المذيب تحت ضغط‎ ١ ( MeCN ‏ونقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي‎ (H;0 / DCM) pall ‏مختزل. واستخلص الناتج‎ ‏جم (9694) كمادة‎ ١,757 ‏لإعطاء مركب العنوان‎ )١ : © = EtOAc ‏الومضي (هكسان:‎ ‏صلبة بيضاء.‎ ©
NMR 0.65-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (2s, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (2d, 1H). ¢ ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-[1 '_phenyl-1'-carboxymethoxy]- Ye 2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine y= gh = V] A pag -١-لينف ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-3-إثيل-*-‎ -١ ١١ ‏بنزوثيازيبين.‎ =O (Ym aud ‏كربوكسي ميثوكسي] -7؛ 7 4 0 رابع‎ ‏ثاني أوكسو-‎ -١ ء١ ‏أضيف هيدروكسيد الليثيوم (9 0 جم) إلى محلول من‎ ‏إيثتوكسي كربونيل‎ -١-لينف‎ = V] ‏برومو-+-‎ -١7-لينف‎ mom dl ‏بيوتيل-؟-‎ -* Ne ‏جم‎ ١,744 ‏بنزوثيازيبين (الطريقة ؟؛‎ -© NT pe ‏رابع‎ -© 4 FY nS Sua ‏؟ مل لتر). وبعد يومين أزيل المذيب تحت‎ ٠ [Y) 11.0 / THF ‏مل مول) في‎ 799 ‏لإعطاء مركب العنوان 6,719 جم‎ HPLC ‏ضغط مختزل ونقي المخلوط الخام بواسطة‎ ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ )9697(
MR ‏(01و0)‎ 0.60-0.80 (m, 6H), 0.90-1.25 (m, 4H), 1.30-1.60 (m, 4H), 3.05-3.30 0 ٠ (m, 2H), 3.40-3.90 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.85-7.70 (m, 12H). * ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3.3 -dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-ethoxycarbonylmethoxy-2.3.4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏ميثوكسي-8-إيثتوكسي‎ = V = Jim 0 = ig ‏ثاني أوكسو-9؛ *- ثاني‎ -١٠ ١٠١ 5 ‏رابع هيدرو-١؛ *- بنزوثيازيبين.‎ =O ‏4؛‎ Ff ‏كربونيل ميثوكسي-7؛‎
Ya)
EP
‏أضيف اثيل برومو اسيتات )¥ )+ مل لتر)؛ ,148:00 )080+ جم) ورابع بيوتيل‎ ‏ثاني أوكسو-؛ “- ثاني بيوتيل-‎ -١ ؛١ ‏جم) إلى محلول من‎ eT) ‏أمونيوم بروميد‎ ‏ه-‎ Vm ‏رابع هيدرو‎ -© (fF ‏هيدروكسي-؛‎ mA pe Sue VJ 8-0 ‏بيوتيل-؟-‎ —F ‏لنظير‎ e400 ‏بنزوثيازيبين (محضر بواسطة الطلب الدولي رقم‎ ‏مل لتر) وسخن المعلق‎ ٠١( MeCN ‏مل مول) في‎ 0,977 can 0,400 ‏اثيل مناظر؛‎ © ‏بالإرتجاع طوال الليل قبل إزالة معظم المذيب تحت ضغط مختزل. واستخلص الناتج‎ )١ :£~EtOAc :DCM) ‏قصير‎ ISL ww ‏ورشح من خلال عمود‎ )11:.0 / DCM) ‏الخام‎ ‎.)9649( ‏لإعطاء مركب العنوان 577 جم‎
NMR 0.65-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 ٠١ (d, 1H). + ‏الطريقة‎ ‎1.1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-carboxymethoxy-2.3.4.5- ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏ثاني أوكسو-”؛ “- ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- ميثوكسي-8- كربوكسي‎ -٠ Ne ‏بنزوثيازيبين.‎ = = gu ‏رابع‎ m8 4 ‏ميثوكسي-7؛ ؛‎ ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١ ‏جم) إلى محلول من‎ +0 TY) ‏أضيف هيدروكسيد الليثيوم‎ fF Ym Sie ‏إيتوكسي كربونيل‎ TAT oS de -١-لينف ‏ثاني بيوتيل-8-‎ ST ‏مل مول) في‎ 0, ATE ‏بنزو ثيازيبين (الطريقة £0 0,444 جم؛‎ TO ؛٠-ورديه ‏رابع‎ -© ‏مل لتر) وأزيل‎ 4,0) AcOH ‏ساعة أضيف‎ ١ ‏مل لتر). وبعد‎ ١ ١٠ [Y) HO / THF ٠ ‏لإعطاء‎ (MeCN) HPLC ‏معظم المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام بواسطة‎ ‏جم (9647) كمادة صلبة بيضاء.‎ ٠١,4504 ‏مركب العنوان‎
NMR ‏(ط0ي!و)‎ 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 )5, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H). Yo
V ‏الطريقة‎
-١61-
‎-١ ١٠‏ ثاني أوكسو -+- بيوتيل-7- إثيل-ه - فنيل-7١-‏ ميثوكسي-8- إيذوكسي
‏كربونيل ميثوكسي-7؛ 7؛ ‎m0 of‏ رابع ‎=o Vm ash‏ بنزوثيازيبين. سخن ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -؟- بيوتيل-؟- ‎Jd‏ = فنيل-١-‏ ميثوكسي-8- ‎m0 fF (Toppan‏ رابع هيدرو-٠؛‏ *- بنزوثيازيبين (الطلب الدولي رقم ‎٠,١ ANTON 0‏ جم)؛ برومو ‎lad‏ الإثيل (0 ‎٠,9‏ جم)؛ كربونات الصوديوم ‎LY)‏ ‏جم) ورابع بيوتيل ألومينيوم بروميد ‎T+)‏ مجم) بالارتجاع في ‎MeCN‏ )10 مل ‎(ml‏ ‏طوال الليل. وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل واستخلص الراسب ‎(H20 / DCM)‏ وفصلت الطبقة العضوية وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بالكروماتوجرافي ‎(Vr : 4+) EtOAc | DCM)‏ لإعطاء مركب العنوان 1,7 جم
‎(%AA) ٠
‎NMR (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1 .55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (5, 3H), 3.70 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, SH), 7.40 (s, 1H).
‎A ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-ethoxycarbonylmethoxy-2, 3.4.5- Yo tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏برومو-8- إيثوكسي‎ -١7-لينف‎ —0— (i ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”-‎ -١ ١١
‏كربونيل ميثوكسي-7؛ 9 4؛ *- رابع هيدرو-٠؛ ‎=O‏ بنزوثيازيبين سخن مخلوط من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو -7- بيوتيل-؟- اثيل-»- فنيل-7- ‎“Amgen Te‏ هيدروكسي-؟؛ 7 ‎of‏ ©- رابع ‎Vm‏ ©- بنزوثيازيبين (الطلب الدولي ١55//156؛‏ ,+ جم)؛ برومو أسيتات الإثيل )8 )5+ جم)؛ كربونات الصوديوم ‎GF)‏ ‏جم)؛ رابع بيوتيل أمونيوم بروميد ‎Y)‏ 00+ جم) في ‎٠١( MeCN‏ مل لتر) بالإرتجاع لمدة ؛ ساعات. وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل. وجزئ الراسب بين ‎HO [DCM‏ وفصلت الطبقة العضوية. وبخر المذيب. ونقي الراسب بالكروماتوجرافي ‎DCM)‏ / ‎(Ve : ٠ EtOAc YO‏ لإعطاء مركب العنوان 0,74 جم (9695).
-١7-
NMR (500 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H). 4 ‏الطريقة‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-carboxymethoxy-2.3.4.5- 2 tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏كربوكسي-‎ mA gag -١/-لينف ‏بيوتيل-*- اثيل-ه-‎ pus ‏ثاني‎ -١ ١ ‏بنزو ثيازيبين.‎ -* N= gu ‏رابع‎ m0 ‏4؛‎ 7 (Ym us fia ‏إيثوكسي-‎ TA sag -١7-لينف‎ modi ‏ثاني أوكسو-؟- بيوتيل-7-‎ -١ ١ ‏ذوب‎ ‎٠,4 ‏كربونيل ميثوكسي-؟؛ » 4؛ ©- رابع هيدرو-اء ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة 8؛‎ ٠ ‏جم) وهيدروكسيد الصوديوم (07 جم) في إيثانول وسخن المخلوط بالإرتجاع لمدة ساعة.‎ [DCM ‏وأضيف حمض الأسيتيك وأزيل المذيب عند ضغط مختزل. وجزئ الراسب بين‎ ‏سحق الراسب بواسطة هكسان عادي‎ Jae ‏وفصلت الطبقة العضوية وجففت. قد‎ 11:0 ‏مركب العنوان 0,79 جم )0 %( كمادة صلبة.‎
NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.6 (brs, 2H), ٠١ 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H). ٠١ ‏الطريقة‎ ‏بيوتيل -7- اثيل-ه- فنيل-١- ميثوكسي-8- كربوكسي‎ Y= pus of ‏ثاني‎ -١ ١ ‏بنزوثيازيبين‎ —0 (Vm gah ‏ميثوكسي-7؛ 7 4؛ *- رابع‎ -/4-يسكوثيم-١-لينف-#-ليثا ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-؟-‎ -١ ١ ‏أضيف‎ Y. ‏بنزوثيازيبين (الطريقة‎ -© Ome ‏رابع‎ m0 ‏4؛‎ OF ‏إيثوكسي كربونيل ميثوكسي-7ء‎ ‏مل لتر). وأضيف هيدروكسيد الصوديوم )410( مذاب في‎ Yo) ‏جم) في إيثانول‎ ١7 EY ‏دقيقة. وأضيف حمض‎ Ve ‏لمدة‎ WE ‏مل لتر) ودفئ مخلوط التفاعل إلى‎ ١( 0 [DCM ‏مل لتر) وأزيل المذيب عند ضغط مختزل. وجزئ الراسب بين‎ ١( ‏الأسيتيك‎ ‏وفصلت الطبقة العضوية وجففت. وقد أعطى سحق الراسب بواسطة الهكسان‎ HO YO ‏جم (7657) كمادة صلبة.‎ ١,١ ‏العادي مركب العنوان‎
-١م7-‎
NMR 0.75-0.85 (m, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (s, 1H). ١١ ‏الطريقة‎ ‎1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-ethoxycarbonylmethoxy-2.3.4.5- © tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏إيثوكسي-‎ A= pag -١-لينف ‏ثاني أوكسو-”؛ “- ثاني بيوتيل--‎ -١ ١ كربونيل ميثوكسي-؛ 7 4 = رابع ‎TO Vm gua‏ بنزوثيازيبين. أضيف ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-؛ ‎moda JF‏ فنيل-7- برومو-م- ‎٠‏ هيدروكسي-؟؛ ؛ 4؛ ©- رابع ‎TO Ooo‏ بنزوثيازيبين (محضر بواسطة الطلب الدولي 97617561؛ لنظير ؟- بيوتيل-؟- اثيل مناظر؛ ‎٠,١‏ جم؛ 7 مل مول) برومو أسيتات الإثيل (84؛ ‎5,١7 can‏ مل مول)؛ كربونات الصوديوم (7,0 ‎١8,5 an‏ مل ‎(Use‏ وبروميد رابع بيوتيل الأمونيوم ‎cane Av)‏ 78 مل مول) إلى ‎Yo) MeCN‏ مل لتر). وسخن المخلوط بالإرتجاع لمدة ‎Y‏ ساعة وبخر بعد ذلك تحت ضغط مختزل. ‎١‏ واستخلص الراسب بواسطة ‎DCM / ele‏ وفصلت طبقة ‎DCM‏ وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة العمود الكروماتوجرافي. وروق الناتج بواسطة 0034/ ‎)٠١ : 9+) EtOAc‏ لإعطاء مركب العنوان 7,7 جم (76957) ‎NMR 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 15H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H),‏ ‎(s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).‏ 4.7
-١562- ١-١١ ‏الطرق‎ ‎Sha) ‏باستخدام حمض مناسب وأمين‎ ١١ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء الطريقة‎ ‏غير مبين إتاحته التجارية).‎ 12 ? 538 ‏بقة‎ all ~~ 9,9 ‏لطريقة‎ ‎0 5 xt 0
Br N
Enantiomer 1 13 0 538 ‏الطريقة‎ ‏لاص‎ ‎0 A el 84 0 ٍّ 5
Br A
Enantiomer 2 ١4 ‏الطريقة‎ ‏ثاني أوكسو --؛ ا ثاني بيوتيل- 5 فنيل-7١- برومو-حم- كربوكسي‎ -١ ١ 2 ‏بنزوثيازيبين.‎ TO ؛٠-ورديه ‏ميثوكسي-7؛ ؛ 4؛ ©- رابع‎ ‏برومو-4-‎ -١7-لينف‎ mom gn SB SY ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ١١ ‏أذيب‎ ‏بنزوثيازيبين (الطريقة‎ =e ؛٠-ورديه ‏رابع‎ =O ‏4؛‎ OF ‏إيثوكسي كربونيل ميثوكسي-7؛‎ ‏جم في‎ oA) NaOH ‏في إيثانول )10 مل لتر). وأضيف‎ (Use ‏جم 3,878 مل‎ 7,7 0) ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.‎ "٠ ‏إلى المحلول وقلب المخلوط لمدة‎ (sb date Ve ‏وأضيف حمض الأسيتيك )¥ مل لتر). وبخر المذيب تحت ضغط مختزل واستخلص‎
-١ ‏مع‎ ‏ماء. وفصلت الطبقة 20/86 جففت وبخرت تحث ضغط‎ / EtOAc ‏الراسب بواسطة‎ .)76925( ‏جم‎ ٠.٠ ‏مختزل لإعطاء مركب العنوان‎
NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).
Yo diy hall © 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-isopropoxy-8-carboxymethoxy-2.3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏إثيل-ه- فنيل-7- أيزوبروبوكسي-8-‎ —Y fan ‏ثاني أوكسو-7-‎ -١ ١ كربوكسي ميثوكسي-7؛ 7 4؛ ‎=O‏ رابع هيدرو-٠؛ ‎=O‏ بنزوثيازيبين ‎Ve‏ أضيف صوديوم )110 مجم؛ © مل مول) إلى كحول أيزوبروبيلي وكانت درجة الحرارة بعد ذلك مرتفعة إلى 80*م لوضع شكل لملح الكحول. وبعد إذابة كل الصوديوم أضيف ١ء ‎-١‏ ثاني أوكسو-*- بيوتيل-”- اثيل-#- فنيل-١-‏ برومو ‎A=‏ كربوكسي ميثوكسي-7؛ ‎oF‏ 4؛ ©- رابع هيدرو-٠؛‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة 9؛ ‎٠٠١‏ مجم 7 مل مول) في جزء واحد. وسخن التفاعل بعد ذلك بالارتجاع طوال الليل؛ ومن ثم ‎Ve‏ برد إلى درجة حرارة الغرفة وأخمد بحمض الأسيتيك. ومن ثم أزيل المذيب تحت ضغط مختزل وذوب الراسب في ماء و ‎(Fo /70( MeCN‏ ومنقى جزئياً بواسطة ‎HPLC‏ ‏وذوب الراسب في الإثيلين جليكول وأضيف ‎NaOH‏ )+ +0 مجم). وسخن مخلوط التفاعل هذا إلى ”م طوال الليل ومن ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة وأخمد بحمض أسيتيك؛ وأضيف 210/86 ‎٠٠١(‏ مل لتر). وأزيل الإثيلين جليكول بغسل الطبقة العضوية بماء ‎٠‏ حمضي ثلاث مرات. وبعد ذلك ركزت الطبقة العضوية ونقي الراسب مرة أخرى لإعطاء مركب العنوان £0 مجم (9641). ‎NMR (300 MHz) 0.7-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 15H), 3.2 (q, 2H), 3.75 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 4.6 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.95-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.55 (s,‏ 4.3 ‎1H).‏ ٠١١ Ag lll Yo 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethox ycarbonylmethoxy- 2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
-١1- ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”- اثيل-ه- فنيل-/ا- مثيل ثيو-+- إيثوكسي‎ -١ ١ ‏-بنزوثيازيبين‎ ٠ ؛٠-ورديه ‏رابع‎ —0 of ‏كربونيل ميثوكسي-7؛ 7؛‎ أضيف ‎Yr) MeCN‏ مل لتر)؛ رابع بيوتيل أمونيوم بروميد ‎Yo)‏ مجم؛ 004 مل مول)؛ كربونات صوديوم لا مائية )000 ‎cana‏ 7,؛ مل مول)؛ إثيل برومو أسيتات ‎١,14( 0‏ مل لترء ‎٠,77‏ مل مول) وكربونات كازيوم ‎١05 aaa Yo)‏ مل مول) إلى ١؛‏ ‎-١‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-7- == فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-/- هيدروكسي-7؛ ؛ ‎of‏ ©- رابع ‎Oa‏ 0— بنزوثيازيبين (الطريقة ‎٠500 (YO‏ مجم؛ ‎١,7‏ مل مول). ثم قلب مخلوط التفاعل هذا طوال الليل عند ‎LA‏ أزيل المذيب تحت ضغط ‎(J te‏ وأضيف ‎eld)‏ و0014 واستخلص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة ‎DCM‏ ثم جففت ‎٠‏ الأطوار العضوية المتحدة؛ ركزت ونقيت بواسطة التحليل الكروماتوجرافي الومضي .)7694( ‏مجم‎ ٠٠١ ‏لإعطاء مركب العنوان»‎ ]١ 14 ‏صفرء‎ :١ (EtOAc :DCM]
NMR (300 MHz) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 2.2 (s, 3H), 3.2 ), 3.75 (brq, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3 (s, 1H).
VV ‏الطريقة‎ ١ 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2.3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏كربوكسي‎ A= ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”- إثيل-ه- فنيل-١- مثيل ثيو‎ -١ ١ ميثوكسي-7؛ 7؛ 4؛ ‎=O‏ رباعي ‎TO Vm goal‏ بنزوثيازيبين. ‎Ye‏ أضيف ‎V0) THF‏ مل لتر)؛ ‎ela‏ (© مل لتر) و 11011 ‎٠,4 cane YE)‏ مل ‎(Use‏ ‏إلى ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-”- اثيل-*- فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-+- إيثوكسي كربونيل ميثوكسي ‎Y=‏ ؛ 4؛ ©- رابع ‎Oma‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎OT‏ ‎١,95 cana £VA‏ مل مول). ومن ثم قلب التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة. ثم أضيف حمض الأسيتيك ‎Y)‏ ,+ مل لتر) مع الماء ‎Ve)‏ مل لتر) و ‎٠١( DCM‏ مل لتر) وبعد ذلك © استخلصت الطبقة المائية - ثلاث مرات بواسطة ‎DCM‏ وجففت الأطوار العضوية المتحدة بعد ذلك وركزت لإعطاء مركب العنوان ‎459٠‏ مجم (9649).
كد ا ‎NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.8‏ ‎(s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.4 (brs,‏ ‎1H).‏ ‏الطريقة ‎١-18‏ ‏© حضرت المركبات ‎alll)‏ بإجراء الطريقة و باستخدام حمض مناسب وأمين ‎Jha a)‏ غير بين اتاحته التجارية) فيما عدا مكافئين من 11011 (يستخدمان ويجري الاستخلاص بعد ساعتين من زمن التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ ‎Meth 12‏ 510 0 18 ‎WL‏ > الل 0 ‎CL‏ ‎Enantiomer 1‏ ‎Meth 13‏ 510 0 19 م9 ‎HO A‏ ‎Enantiomer 2‏ الطريقة ‎Y.‏ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-mesyl-8-ethoxycarbonylmethoxy-2.3.4,5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine Yo‏ ‎-١ ١‏ ثاني ‎—Y- Jig - ٠- gus df‏ اثيل -ه- فنيل-7١-‏ ميسيل -8- إيثوكسي كربونيل ميثوكسي-7؛ 7؛ 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو- ‎TO ٠‏ بنزوثيازيبين.
ع ‎-١‏ ‏أضيف ‎DOM‏ (© مل لتر)؛ ماء )7 مل لتر) وكربونات البوتاسيوم ‎٠١"١(‏ مجم؛ ‎٠,7‏ مل ‎(Use‏ إلى ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-7- اثيل-5- فنيل-7١-‏ مثيل-ثيو ‎A‏ إيثوكسي كربونيل ميثوكسي-7؛ 7 ‎of‏ ©- رابع هيدرو-٠؛‏ = بنزو ثيازيبين (الطريقة )6 ‎١76 cane ١١7‏ مل مول). وبعد ذلك برد مخلوط التفاعل إلى صفرم © وأضيف حمض ميتا- كلورو فوق أوكسي بنزويك ‎٠60(‏ مجم؛ ‎١01‏ مل مول) في جزء واحد. وبعد © ساعات أخمد التفاعل بواسطة ‎DCM‏ ومحلول كربونات هيدروجبن الصوديوم المشبع يستخلص الطور المائي ¥ مرات بواسطة ‎DOM‏ وجففت الأطوار العضوية المتحدة؛ ركزت ونقيت بواسطة الكروماتوجرافي الومضي ‎(EtOAc :DCM]‏ ؟ ‎]٠:‏ لإعطاء مركب العنوان £1 مجم )%¥0( ‎NMR 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.65 (m, 11H), 3.2 (q, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (brs, 1H), ٠١‏ ‎(q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (s, 2H).‏ 4.25 الطريقة ‎١‏ ؟ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-mesyl-8-carboxymethoxy-2.3.4,5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-٠ ١٠١‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-”- إثيل-ه - فنيل-7١-‏ ميسيل-8- كربوكسي ميثوكسي-7؛ 7 4؛ ‎=O‏ رابع ‎Vga‏ = بنزوثيازيبين أضيف ‎V0) THF‏ مل لتر)؛ ماء ‎١(‏ مل لتر) و ‎V+) LIOH‏ مجم؛ ‎١4‏ مل مول) إلى ‎YY‏ ثاني أوكسو-؟- بيوتيل-7*- إثيل-*- فنيل-7- ميسيل-8- إيثتوكسي كربونيل ميثوكسي-7؛ ‎oF‏ 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو-٠؛‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎E16‏ ‎Yo‏ مجمء ‎١.0048‏ مل مول). وقلب التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة ومن ثم أضيف زيادة من حمض الأسيتيك لإخماد التفاعل. وأضيف الماء و ‎DCM‏ واستخلص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة ‎DCM‏ وجففت الأطوار العضوية المتحدة وركزت لإعطاء مركب العنوان ‎to‏ ‏مجم (9651). ‎NMR 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 4.9‏ ‎(s, 2H), 5.0 (brs, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.3-7.4 (t, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H). Yo‏
-١64-
الطريقة ‎YY‏ (المستحضر 0( ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2.3.4,5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني ‎oF gus‏ *- ثاني بيوتيل-#- فنيل-7- برومو-4- كربوكسي
© ميثوكسي-؟؛ ‎=o fF‏ رابع ‎Vaud‏ 0— بنزوثيازيبين
“A= gasp ‏بيوتيل-*- فنيل-7-‎ JB SY ‏ثاني أوكسو-؛‎ -١ ء١ ‏ذوب‎
كربوكسي ميثوكسي-؛ ‎oF‏ 4؛ = رابع هيدرو-ا؛ 0 بنزوثيازيبين (الطريقة 4 ٠؛‏
‎١,97 cama ٠‏ مل مول) في ‎٠١( DMF‏ مل لتر). وأضيف ميثان ثيولات ‎Yo‏ ,+ مجم؛
‏58 مل مول) وقلب المخلوط لمدة ساعتين عند ٠*"م.‏ وأضيف حمض أسيتيك ‎fy)‏
‎(de ٠‏ وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. واستخلص الراسب لإعطاء مركب العنوان ‎٠‏ مجم (7697).
‎NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 2H), 3.2 (brs, 2H), 3.7
‎(brs, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 3H).
‎(Y ‏(المستحضر‎ YY ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3.4,5- Vo tetrahydro-1,5-benzothiazepine ‏كربوكسي‎ —A= gi ‏ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل‎ -F ‏ثاني أوكسو-”؛‎ -١ ١
‎<٠ cf 7 (Yo pus gia‏ رابع هيدرو-٠؛‏ 0— بنزوثيازيبين أضيف محلول من ‎١١6 can 5,11( NaOH‏ مل مول) في الماء ‎٠١(‏ مل لتر) ‎٠‏ إلى محلول من ١ء ‎-١‏ ثاني أوكسو-3؛ “- ثاني ‎oda gn‏ فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-4م- ‎Yd SS‏ 7 4؛ 0 رابع هيدرو-٠؛‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎YE‏ ‎٠08‏ جمء؛ ‎YAY‏ مل مول) في ‎V0) EtOH‏ مل لتر). وقلب المحلول لمدة ‎٠0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل وجزئ الراسب بين ‎EtOAc‏ ‏و ‎٠.١‏ مولار 110©1. واستخلصت الطبقة المائية مرتين بواسطة ‎EtOAc‏ وغسلت ‎Yo‏ المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول ملحي وركز لإعطاء مركب العنوان ‎VEYA)‏ ‎cana‏ 9658) كمسحوق أبيض. ‎Yay‏
وج \ _— ‎(m, 6H), 0.90-1.50 (m, 1 2H), 2.20 (s, 3H),‏ 0.65-0.80 (و101150-0 ‎NMR (500 MHz,‏ ‎(s, 2H), 3.65 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 6H), 13.20 (s,‏ 3.25 ‎1H).‏ ‏الطريقة ‎Ye—vy‏ ‏8 حضرت المركبات التالية بإجراء الطريقة ‎YY‏ (المستحضر ‎)١‏ باستخدام حمض وأمين مناسب (مصدر غير مبين إتاحته التجارية) باستثناء أن التفاعلات تجري عند درجة حرارة الوسط المحيط وفي الطريقة ‎YE‏ لفترة ممتدة للتفاعل. ‎Meth 18‏ | 478 0 23 مب > ال 0 ‎XX‏ ‎Enantiomer 1‏ ‎Meth 19‏ | 478 0 24 ا 3 ‎N‏ 5 6 ‎Enantiomer 2‏ الطريقة ‎Yo‏ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3 -ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3.4, S5-tetrahydro-‏ ‎1,5-benzothiazepine ٠‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-“- بيوتيل-7- اثيل-ه- فنيل-١-‏ مثيل ثيو-/- هيدروكسي- ‎=o of oF oY‏ رابع هيدرو-١؛‏ 0— بنزوثيازيبين
‎yo) - |‏ أضيف ‎DMF‏ )© مل لتر) وميثان ثيولات )£00 ‎cana‏ 6,47 مل مول) إلى ١؛‏ ‎-١‏ ثاني أوكسو-”- بيوتيل-7- اثيل-*- فنيل-١-‏ برومو-4- ميثوكسي- 7 ©- رابع هيدرو-٠؛‏ ©- بنزوثيازيبين (الطلب الدولي رقم 49511760591 ‎Tee‏ مجم؛ 4 مل مول). وبعد ذلك سخن التفاعل إلى ‎Te‏ لمدة ‎١‏ ساعة. وسخن ‎Gol ales‏ © بعد ذلك إلى ١٠م‏ لمدة ؛ ساعات. ولإخماد ‎(Jeli)‏ خفضت درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة وأضيفت زيادة من حمض الأسيتبك بسرعة. وحفظ التفاعل تحت دفيق من النيتروجين من خلال هيبوكلوريت الصوديوم لمدة ؟ ساعة. وأضيف الماء و ‎EtOAc‏ ‏واستخلص الطور ‎Sl‏ ثلاث مرات بواسطة ‎EtOAc‏ وغسلت الأطوار العضوية المتحدة بماء؛ جففت وركزت تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بعد ذلك بواسطة ‎٠‏ الكروماتوجرافي الومضي ‎]١ : 9 (EtOAc : DCM]‏ لإعطاء مركب العنوان 0,8 جم (9697). ‎2H), 3.6 (brg, 2H), 6.75 (s, 1H),‏ و) 3.1 ‎NMR 0.65-0.8 (m, 6H), 0.95-1.6 (m, 8h),‏ ‎(t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.55 (s, 1H).‏ 6.8 الطريقة 6 ؟ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- ٠‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١٠ ١‏ ثاني أوكسو-؛ *- ثاني بيوتيل-ه- فنيل ‎-١-‏ مثيل ثيو-/- هيدروكسي-1؛ ‎mo 4 oY‏ رابع ‎Nu‏ 0 بنزوثيازيبين. أضيف ‎Y) DMF‏ مل لتر)؛ ميثان ثيولات الصوديوم ‎cana Th)‏ 0,88 مل مول) ‎٠‏ وبوروهيدريد الصوديوم ‎٠١(‏ مجم؛ ‎١,1‏ مل مول) إلى ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-3؛ ‎SEY‏ ‏بيوتيل-5- فنيل-١-‏ برومو<+- ميثوكسي-؟؛ 7 4؛ ©- رابع هيدرو-1؛ ‎TO‏ ‏بنزوثيازيبين (محضر بواسطة ما هو في الطلب الدولي رقم 411760591 لنظير “- بيوتيل-“”- اثيل مناظر؛ £0 مجم 08 مل ‎(Use‏ وسير التفاعل طوال ‎Jl‏ عند ‎Ao‏ ‏وأضيف بوروهيدريد الصوديوم الإضافي ‎١,7 came To)‏ مل مول) وميثان ثيولات ‎YO‏ الصوديوم ‎١88 cane V4)‏ مل مول) ورفعت درجة الحرارة إلى ‎Yo‏ 2 وسخن التفاعل عند درجة حرارة هذه لمدة ء ساعات ومن ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة. ومن
الام ‎١‏ ‏ثم أضيف حمض الأسيتيك تحت تدفق من النيتروجين؛ خلال هيبوكلوريت الصوديوم طوال الليل. وأضيف الماء و ‎EtOAC‏ واستخلص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة ©2)0/6. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة بواسطة ‎١( HCL‏ مولار)؛ جففت وركزت تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بعد ذلك بواسطة الكروكاتوجرافي الومضي ‎‘EtOAc‏ ‏© هبتان؛ ‎١‏ : 4] لإعطاء مركب العنوان ‎٠,74‏ جم. (1647). ‎NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7‏ ‎(brs, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H).‏ الطريقة ‎YV‏ ‎2-[(2'R)-2'-(+-Butoxycarbonylamino)-2'-phenylethanoylamino]ethanesulphonic‏ ‎acid ammonium salt ٠١‏ "-[(28)-1'-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو)-7”- فنيل إيثانويل أمينو] حمض إيثان سلفونيك ملح أمونيوم. أذيب ؟- أمينو حمض إيثان سلفونيك ‎8,1١ cana VE)‏ مل مول) و ‎“Y=(2R)‏ ‏(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو) -7- حمض فنيل أسيتيك )1,08 ‎can‏ 4,94 مل مول) ‎Vo‏ .في ‎٠١( DMF‏ مل لتر). وأضيف ‎Y,A) DIPEA‏ مل لترء ‎176١‏ مل ‎(Js‏ و1811 )1,07 جم؛ 74,؛ مل مول) وقلب المخلوط لمدة ساعتين عند ١٠*م.‏ وبخر المذيب عند ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام تدريج لمنظم من أسيتات أمونيوم / ‎MeCN‏ (15/ © إلى صفر/ ‎)٠٠١‏ كمروق لإعطاء مركب العنوان 4 مجم (9677). ‎(s, 9H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 5.1 (brs, 111(, ٠٠‏ 1.43 (ط0ر0)) ‎NMR‏ ‎(m, SH).‏ 7.25-7.45 الطريقة ‎YA‏ ‎Y= gad —¥-(2R))-¥‏ — فنيل إيثانويل أمينو) حمض إيثان سلفونيك ملح أمونيوم أنيب 7-[(28)-7”-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو)-7'- فنيل إيثانويل أمينو] ‎Yo‏ حمض ‎JB)‏ سلفونيك ملح أمونيوم الطريقة ‎٠,87 cone OAR YY‏ مل مول) في ‎EtOAc‏ ‎7١‏ مل لتر) وبرد المخلوط في حمام ثلج. وبقيق كلوريد الهيدروجين من خلال التفاعل؛ ‎Ya)‏
١ ‏سلجن‎ وأزيل حمام الثلج وسمح للتفاعل بأن يبقى لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وبخر المذيب عند ضغط مختزل. ومن ثم أعيد إذابة الراسب في ‎٠١( EtOAc‏ مل لتر) وبرد في حمام ثلج. وبقبق غاز كلوريد الهيدروجين ثانية من خلال التفاعل؛ وأزيل حمام الثلج وسمح للتفاعل بالبقاء لمدة ‎9٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وبخر المذيب عند ضغط © مختزل. وأضيف ‎DIPEA‏ في ‎DCM‏ وبخر المخلوط عند ضغط مختزل. وكرر ذلك مرتين. وجفد المخلوط ليعطي مركب العنوان 011 مجم ‎(%A0)‏ محتوياً على ‎١‏ مكافئ من ثاني- أيزوبروبيل اثيل أمونيوم كلوريد. ‎(m, 15H), 2.96-3.12 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.50-3.80 (m,‏ 1.35-1.38 (0:ط) ‎NMR‏ ‎4H), 5.11 (brs, 1H), 7.45-7.55 (m, 5H).‏
Ya ‏الطريقة‎ ٠ 1,1-Dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-1'-phenyl-1'-methoxy carbonylmethyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ~(R)) -<[ =A= si ‏ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل‎ =F F— gus ‏ثاني‎ -١ ١ ‏رابع‎ m0 ct FY ‏كربونيل مثيل) كربامويل ميثوكسي]‎ يسكوثيم-'١-لينف‎ -١١ ‎=o Agar ٠‏ بنزوثيازيبين. ذوب ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو-؛ ؟- ثاني ‎modi‏ فنيل-7١-‏ مثيل ثيو-- كربوكسي- ميثوكسي-7؛ ‎oF‏ 4؛ ©- رابع هيدرو-٠؛‏ ©-بنزوثيازيبين (الطريقة ‎YY‏ ‎You‏ مجمء ‎١.49‏ مل ‎(Joe‏ ()-”- فنيل جلايسين مثيل استر هيدروكلوريد ‎VY)‏ ‎١60 cane‏ مل مول) و ‎cane 00١( DIPEA‏ 7,9 مل مول) في ‎٠١( DCM‏ مل لتر) ‎Yo‏ وقلب المخلوط لمدة © دقائق في درجة حرارة الغرفة. وأضيف ‎Y) 0) TBTU‏ مجم؛ 59 مل مول) وقلب المخلوط لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ووضع الراسب على عمود ورشح الناتج بواسطة ‎EtOAc [DCM‏ ‎)٠١ 144)‏ لإعطاء مركب العنوان 705 مجم (9695). ‎NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 brs, 2H), 3.6-‏ ‎(m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H). Yo‏ 3.8 الطرق 459-76
— \ ‏م‎ ¢ — ‏حضرت المركبات التالية بإجراء الطريقة 79 باستخدام حمض مناسب وأمين‎ ‏(مصدر غير مبين اتاحته التجارية) باستثناء أن زمن التفاعل حدد إلى ساعتين لبعض‎ ‏الطرق.‎ ‎1 ْ SM ‏المركب الطريقة‎ m/z J NMR 30 OH (300 MHz, CD;0D) 0.8-0.9 (m, | Meth $ 6H), 1.1-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 22 0 2
Meo A CT ee 3H), 3.3 (s, 2H), 3.75 (brs, 5H),
H
0 ves . 4.7-4.8 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 34 6.7 (s, 1H), 6.8-7.3 (m, 9H), 7.45 (s, 1H) 31 =\ (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.95 | Meth > 0 ‏م‎ m, 6H), 1.0-1-6 (m, 12H), 2.1 22
H ey 05s CH, ( ) ( ) <7 TX XZ (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 3.7 (s, 5H),
N CH
He "| 4.65 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.7 (s,
Q 3 1H), 6.9-7.4 (m, 9H) 32 Fo (300 MHz, CD;0D) 0.75-0.9 Meth (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 22 o (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 3.75 (s, SH), | and ‏ليه‎ ‎0 OT 4.7 (brs, 2H), 5.7 ‏,ة)‎ 1H), 6.7 (s, | Meth © 8 N cH, | 1H), 6.9-7.4 (m, 6H), 7.55-7.8 71 ne CO) (m, 4H) 33 0.70-0.85 (m, 6H), 0.95-1.75 (m, | Meth o 8H), 1.55-1.75 (2d, 3H), 3.05- 2 0 NN 0 3.30 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H),
H / 0 peel 3.70-3.80 (2s, 3H) 4.75-4.90
B N (2q, 1H), 5.60 (d, 1H), 7.00-7.55 0 (m, 12H), 7.80-7.95 (m, 1H)
-١ ‏وم‎ ‎34 0.65-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 | Meth o (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 4 0 J, 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 o " ‏اجاج‎ (2s, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.65 (4,
Br N 1H) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05- 0 8.20 (2d, 1H) (CD;0D) 0.75-0.85 (m, 6H), Meth
Ye of 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 6 rH TX ‏حر‎ 4H), 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), veo 1 3.70 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.60 95 (ABgq, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.40 (m, 10H), 7.50 (s, 1H) 36 707.4 Ex 12 0 H 0 ‏لي‎ QP 0 37 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.60 | Meth
A ° (m, 12H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 6
ON I ap 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 0 ‏امل ل‎ 4.55 (ABq, 2H), 5.85 (d, 1H), ~o \ 6.40 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 3 7.55 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)
— ١ ‏أ" م‎ — 38 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.60 (m, | Meth
F 0 12H), 2.20 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 22 0 QP 3.75 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.60 0 OC (ABq, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.65 (s, ~ N 1H), 6.95-7.45 (m, 10H), 7.95 30 (d, 1H) 39 | HO 0 (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0- | Meth wy 0: 1.5 (m, 12H), 3.2 (m, 2H), 3.7- 14 o I XK 3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 0 vB N (d, 1H), 6.8-7.4 (m, 10H), 7.5 (5, 0) 1H) 40 0 (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0- | Meth
HO HN 0.0
NK 1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7- 14 ‏ل م0‎ xX 3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 \ Br N 0) (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.9 (d, 1H) 41 766.4 (M-(t-butyl)+2H) Ex 12 0 0
H
‏ل للد‎ QQ 5 eer 0 > "o 3 42 ‏ب‎ 739.3 Ex 38 0 0 0 0 0 OS
J 5 N
J 0 0 a
لا م ‎١‏ _ ‎Meth‏ 667 43 © 0 ,0 0 ‎of‏ مك 1 ب حر ‎CI‏ ‎Ex 8‏ 724 ب ا 0 0 8 0 كرب ‎TC ee‏ © ‎J‏ ‎Meth‏ 722.5 ب 45 109 0 0 ‎Too‏ ‎Tor‏ ‏الطريقة £1 ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8§- [N-((S)-1"-phenyl-1"-methoxy‏ ‎carbonylmethyl) carbamoylmethoxy]-2.3.4.5 -tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-”- اثيل-ه - فنيل-/١-‏ برومو-8- ‎-١-)5((-<:[‏ ‏© فنيل-١٠”-‏ ميثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل ‎TO 4 oF Yo pus haa‏ رابع هيدرو - ‎١‏ 5- بنزوثيازيبين ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو-7”- بيوتيل-7- ‎mod‏ فنيل-7- برومو-4- كربوكسي- ميثوكسي-؛ ؛ 4 ©- رابع هيدرو-١؛‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة 4؛ 04 مجم؛ ‎١.094‏ مل مول) في ‎Y) DCM‏ مل لتر). وأضيف مثيل (25)- أمينو (فنيل) ‎٠‏ أسيتات )14 ‎١17 cane‏ مل مول) و ‎+e TA) DIPEA‏ مل لترء ‎١74‏ مل مول) وقلب التفاعل لمدة دقيقتين. وأضيف ‎TBTU‏ (7؛ مجم؛ ‎١.17‏ مل مول) وقلب المخلوط لمدة
م م \ — ‎١ ,©‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة . ووضع المخلوط على عمود ‎ISOLUTE‏ مخبوز من قبل مع ‎٠‏ مل لتر ‎Y / A EtOAc/ DCM‏ لإعطاء مركب العنوان ‎>٠0‏ مجم 7 ‎q‏ %( . الطريقة 47 - ‎NY‏ ‏حضرت المركبات التالية ‎of jal‏ الطريقة £1 (باستثناء أزمنة التفاعل كانت طوال الليل) © باستخدام حمض وأمين مناسب (مصدر غير مبين اتاحته التجارية). ‎Meth‏ 609.4 47 2 0 0 ‎AO Ao ><‏ 0 ‎MeO N‏ ‎Meth‏ 625.4 7 1 0 0 0 ل 0 ‎N J‏ 0 ص ‎HH‏ ‏0 ‎MeS N‏ ‎Meth‏ 685.3 14 2 0 0 ‎N Jo 0 Cx‏ 0 2 ‎HH‏ ‏0 ‎Br N‏ ‎Meth‏ 609.4 ’ 50 10 0 0 ‎AO NW‏ ‎HH‏ ‏0 ‎MeO N‏
_ ١ ‏م‎ 59 _ 51 637.4| Meth 0 0 2 15 0 : Ao >s
HH TX xX 0 ‏ل‎ . 52 6574 Meth 0 0 ‏ص‎ 21
AO 8 Ao >s
HH ‏هن‎ 1X KK 0 % 02 :ٍ 53 6853| Meth 0 ‏نه‎ 14
AO z Ho >s
H H
= CCC
Br N 54| 1 0.73-0.95 (m, 6H), 0.98-1.78 (m, | Meth 9
Ho 0 oP 8H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.6-4.0 and _o Ao Sg
N 1X xX (m, 5H), 4.60 (ABq, 2H), 5.79 (d, | Meth 0
Br N 1H), 6.0 (brs, 1H), 6.54 (dd, 1H), 74 . 6.83 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.0- 7.5 (m, 7H), 8.43 (d, NH), 9.32 (brs, 1H) 55| Mo 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.78 (m, Meth
HO 0 oO 8H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.63-3.87 | 10 and 0 Ao 2 1 TX xX (m, 8H), 4.56 (ABq, 2H), 5.76 (d, | Meth 0
MeO N 1H), 5.99 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 74 . 6.51 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.23- 7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (d,
Nt. ‏ال‎ 0 56| 0 0.76-0.87 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, Meth 2 0 oP 8H), 2.23 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 17 and 2 ‏ص مف‎ 2H), 3.6-3.95 (m, 5H), 4.61 Meth ° Mes N (ABq, 2H), 5.79 (d, 1H), 6.0 (brs, 74 . 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.92-7.1 (m, 4H), 7.23-7.4 (m, 3H), 8.37 (d, NH), 9.35 (brs, 1H) 57 £ (CD;0D) 0.76-0.85 (m, 6H), Meth 1.02-1.3 (m, 8H), 1.36-1.56 (m, | 22 and oo ‏يه مل‎ 4H), 2.16 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), | Meth gH A TX KL 3.66-3.80 (m, 5H), 4.71 (ABq, 75 " A 2H), 5.57 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.28 (brt, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H) 58 8 ‏(ط0موص)‎ 0.7¢-0.85 (m, 6H), Meth a 0 1.02-1.28 (m, 8H), 1.36-1.56 (m, 22 ‏مما م‎ 4H), 1.96 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), © MeS XC 3.6-3.8 (mm, 5H), 4.73 (ABq, 2H), . 5.76 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.94- 7.04 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, 1H) 59 1 (CD;0D) 0.80 (brt, 6H), 1.0-1.28 | Meth 6 (m, 8H), 1.36-1.54 (m, 4H), 3.22 and
Lo ‏يه مل‎ (brs, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.69-3.8 Meth ohn “COC (m, SH), 4.62 (ABq, 2H), 5.56 (s, 75 1H), 6.49 (s, 1H), 6.99 (brt, 1H), 0 7.07-7.16 (m, 4H), 7.29 (brt, 2H),
i [meme 8 (CD;0D) 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0- | Meth 6 a : 1.29 (m, 8H), 1.35-1.54 (m, 4H),
Ox /7 0 ‏سرمتم‎ 3.20-3.23 (m, 5H), 3.65-3.8 (m, 8 MeO N 5H), 4.64 (ABq, 2H), 5.74 (s, . 1H), 6.34 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H) 61 0.74-0.83 (m, 6H), 0.98-1.7 (m, | Meth 9 - 9 0 8H), 3.18 (ABq, 2H), 3.60-3.90 re | Jo Ox ) ( q )
Ia TX XT (m, 5H), 4.59 (ABq, 2H), 5.67 (d, > i 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.2-7.55 . (m, 8H), 7.91 (d, NH) 62 Q 639.4 Meth 0 03 17 and oA Ao 8 0 | 5 1X N X= M e th 0 7 [3 ‏صفرء‎ /٠٠١ ‏في تدريج بالتنقيط من‎ EtOAC/ DCM ‏المروق وكان عبارة عن‎ '
YA
67 ‏الطريقة‎ ‎1.1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1"-phenyl-1"-[N"-(¢- butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2.3.4.5- ° tetrahydro-1,5-benzothiazepine —(R)} -<( —A= =i ‏مثيل‎ -١7-لينف‎ —e—igm ‏ثاني‎ -“ (F- gus ‏ثاني‎ -١ ١ ‏[30<-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربومويل] مثيل) كربامويل‎ -١-لينف‎ — ‏رابع هيدرو-٠؛ *- بنزوثيازيبين.‎ =O ‏ميثوكسي)-7؛ 7 4؛‎
Yay
-١١7- =A] ‏ثاني أوكسو-”؛ 7- ثاني بيوتيل-*- فنيل-7- مثيل ثيو-8-‎ -١ ٠١ ‏ذوب‎ ‏4؛ 70 رابع‎ oF Yop Sie ‏فنيل- ١١-كربوكسي مثيل) كربامويل‎ -”١٠-)ع((‎ ‏مل مول)؛ جلايسين ثلاثي‎ ١197 ‏مجم؛‎ ٠١١ ؛١ ‏بنزو ثيازيبين (مثال‎ 0 ؛٠-ورديه‎ ‏مجم 0,97 مل مول) في‎ ١١( DIPEA ‏مل مول) و‎ 0.77 cane To) ‏بيوتيل استر‎ ‏مل لتر). وقلب المخلوط لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف‎ Y) DCM © ‏مل مول) وقلب المخلوط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١77 ‏مجم؛‎ VY) TBTU
DCM ‏وبخر المذيب عند ضغط مختزل ووضع الراسب على عمود ورشح الناتج بواسطة‎ .)7644( ‏مجم‎ ١١7 ‏لإعطاء مركب العنوان‎ )٠١ : 44) EtOAc /
NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 21H), 2.2 (s, 3H) 3.2 (5, 2H), 3.7- 4.0 (m, 4H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 0 ٠ 8.1 (d, 1H). 1-14 ‏الطرق‎ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء الطريقة 67 باستخدام حمض وأمين مناسب‎ ‏(مصدر غير مبين اتاحته التجارية).‎ 2 756.1 | 2 0 5
J
0 65 ‏ل‎ (CD;0D) 0.75-0.85 (m, Ex 2 rte 6H), 1.1-1.3 (m, 8H), 1.4 (s, 0 Py OH), 1.45-1.55 (m, 4H), 2.15 3-0 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.7
١57- (ABq, 2H), 5.5 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-7.35 (m, 9H), 7.4 (s, 1H) + or 937.9 (M-HY Ex 2 0.0 ‏8م مال ص و"‎
HN :
Es HN ‏مارم‎ ‎0 ‎67 Oyo Og 796.4 Ex 1
NH
‏بز‎ JOT oo © 0
Oyo 0:82 Ex 1 ‏بل‎ JL
HNO | = $5 0
HO
0
Oyo 0: Ex 1
NH
Opin IOC
NO
H oJ 0 0 7١ ‏الطريقة‎ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8- { N-[(S)-1'-phenyl-1'"- (diethoxyphosphoryl) methyl]carbamoylmethoxy}-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine —V=(S)]-N} ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”- اثيل-ه- فنيل-/١- برومو-8/-‎ -٠ ١٠١ =e 4 oF Y= ‏(ثاني إيثوكسي فوسفوريل) مثيل] كربامويل ميثوكسي)‎ -"١-لينف‎ ‏بنزوثيازيبين.‎ = N= gua ‏رابع‎
-١116- حضر مركب العنوان ‎-١ Ge‏ ثاني أوكسو-7- بيوتيل-7- اثيل-- فنيل- ‎TY‏ برومو-</- كربوكسي ميثوكسي-7ء 7 ‎of‏ ©- رابع ‎Oma‏ 0 بنزو ثيازيبين (الطريقة 3( وثاني إثيل (8- أمينو (فنيل) مثيل فوسفونات بإجراء المثال ؟3.
NMR (600 MHz) 7.77-7.72 (1H, m), 7.47-7.42 (3H, m), 7.36-7.27 (5H, m), 7.14 (1H, s), 7.10-7.03 (2H, m), 5.55-5.48 (1H, m), 4.63-4.51 (2H, m), 4.14-4.02 QH, © m), 3.99-3.92 (1H, m), 3.81-3.60 (3H, m), 3.22-3.10 (2H, m), 1.65-1.25 (8H, m), 1.19-0.95 (6H, m), 0.78-0.73 (6H, m). ل١ ‏الطريقة‎ ‎4-Trifluoromethyl-a-methoxycarbonylbenzylamine ‏+؛- ثالث فلورو مثيل-ه-ميثوكسي كربونيل بنزيل أمين.‎ أضيف ؛- ثالث فلورو ‎mor die‏ كربوكسي بنزيل أمين )1,8 ‎VAY can‏ مل مول) وثيونيل كلوريد إلى ميثانول ‎A)‏ مل لتر) وسخن المخلوط بالارتجاع لمدة ساعتين. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. وعلق الراسب في ثاني اثيل اثير ورشح الناتج» ‎Jue‏ ‏بإثير وجفف لإعطاء مركب العنوان 4 ‎٠,7‏ جم (7679).
NMR (300 MHz, DMSO-dg) 3.3 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 9.25 (brs, © 3H).
VY ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1'-phenyl-1'-[ N- (ethoxycarbonylmethyl)carbamoylJmethyl } carbamoylmethoxy)-2.3.4.5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine ٠١ ‏مثيل ثيو-8-(<-(ز(ع)-‎ -١7-لينف‎ —0— Jd) ‏ثاني أوكسو-”- بيوتيل-”-‎ -١ ١ ‏كربونيل مثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-؛‎ يسكوثيإ(-<0[-1-لينف-١‎ ‏بنزوثيازويبين.‎ - 5 Vm gpa ‏رابع‎ =o of oY -10[ ~A= 5 ‏ثاني أوكسو-7-بيوتيل-7- إثيل-*- فنيل-7١- مثيل‎ -١ 0) ‏نيب‎ ‎= ؛١-ورديه‎ ad yo ‏4؛‎ oF ‏((8)-#-كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛‎ YO ‏مجم؛ 0,087 مل مول) وهيدروكلوريد استر اثيل‎ OF ‏بنزوثيازيبين (المثال 8/؛‎
—\to—
DIPEA ‏ملي لتر) وأضيف‎ Y) DCM ‏ملي مول) في‎ ١179 ‏مجم؛‎ VA) ‏جلايسين.‎ ‎© ‏ملي مول) وبعد التقليب عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة‎ EY ‏ملي لترء‎ Ye) ‏ملي مول) وقلب المخلوط لمدة ساعتين. وبخر‎ 1١ cana YE) TBTU ‏دقائق أضيف‎ ‏لإعطاء‎ (DCM:EtOAC 10:3) ‏المذيب ونقي الراسب بالتحللي الكروماتوجرافي الومضي‎ .)9688( ‏مجم‎ 5٠ ‏مركب العنوان‎ ©
NMR (500 MHz) 0.86 (m, 6H), 1.10-1.75 (m, 8H), 1.28 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.99-4.25 (m, 4H), 4.64 (q, 2H), 5.64 (m, 1H), 6.35 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.29-7.52 (m, 7H), 8.10 (d, 1H).
Vy ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1'-phenyl-1'-[ V-(1"- ye methoxycarbonyl-1"-phenylmethyl)carbamoyljmethyl} carbamoylmethoxy)- 2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine
IN) -8- ‏بيوتيل -*- إثيل -*- فنيل -- مثيل ثيو‎ Y= ‏ثاني أوكسو‎ -١ ١١ ‏فنيل مثيل) كربامويل]‎ -"١- ‏ميثوكسي كربونيل‎ -"١( -<[ -"١- ‏فنيل‎ -١-)(( _ مثيل) كربامويل ميثوكسي) -7؛ ‎oF‏ 4؛ 0— رابع هيدرو ‎N=‏ 0 بنزوثيازيبين حضر مركب العنوان بإجراء الطريقة ‎VY‏ باستخدام ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو -3- بيوتيل -#3- إثيل -ه- فنيل -7- مثيل ثيو -4- ‎(R)) NT‏ = فنيل == كربوكسي مثيل) كربامويل ميثوكسي] -7؛ ‎oF‏ 4؛ ‎=o‏ رابع هيدرو = 0= بنزوثيازيبين (المثال ‎(TA‏ والمثيل (28)- أمينو (فنيل) أسيتات هيدروكلوريد.
Ve ‏الطريقة‎ ٠ 1-(1'-Methoxycarbonyl-1'-aminomethyl)-2.3-dihydroxyphenyl hydrochloride salt ‏ثاني هيدروكسي فنيل‎ Y= ‏فنيل أمينو مثيل)‎ -"٠- ‏ميثوكسي كربونيل‎ -"١( -١ ملح هيدروكلوريد خلط ‎-١١( -١‏ كربوكسي ‎-٠-‏ فنيل امينو مثيل) ‎FY‏ ثاني هيدروفنيل )£0 ‎Yo‏ جمء ‎١718‏ ملي مول) بميثانول ( ‎YT‏ ملي لتر). وبقبق غاز ‎(HCI‏ وسخن المخلوط ايا
-١1- ‏بالإرتجاع لمدة ساعتين. وبخر المذيب تحثت ضغط مختزل. وبلور الناتج من الميثانول‎ ‏من مركب‎ (%V 4) ‏لإنتاج 728,8 جم‎ diethyl ether ‏ثاني إثيل إثير‎ [EtOAc [methanol ‏العتوان.‎ ‎NMR (600 MHz, CD;0D) 3.76 (s, 3H), 5.19 (s, 1H), 6.68-6-75 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H) o
Vo 4a, (R)-1-(1'-Methoxycarbonyl-1'-aminomethyl)-4-fluorophenyl hydrochloride salt ‏فنيل أمينو مثيل) -؛- فلورو فنيل ملح‎ -"٠- ‏ميثوكسي كربونيل‎ =) -١- (R) ‏هيدروكلوريد‎ ‏ملي‎ YY ‏ذوب (28)- أمينو (؛- فلورو فنيل) حمض أسيتيك (170© مجم؛‎ Ve ‏مول) في ميثانول )© ملي لتر) وبرد في حمام تلج. وأضيف كلوريد ثيونيل )¥ ملي لتر)‎ ‏بالتنقيط وسمح لدرجة الحرارة بالوصول لدرجة حرارة الغرفة. وبعد © ساعات بخر‎ ‏المخلوط تحت ضغط مختزل. وكرر الإجراء وقلب التفاعل طوال الليل. وبخر المخلوط‎ ‏تحت ضغط مختزل لإعطاء ناتج العنوان في ناتج كمي.‎
NMR (500 MHz, CD;0D) 3.84 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.53 (dd, 2H). yo ‏لأ-للأ‎ ١ ‏الطريقة‎ ‏باستخدام حمض وأمين مناسب‎ YO ‏حضرت المركبات التالية بإجراء الطريقة‎ ‏(مصدر غير مبين إتاحته التجارية).‎ ‏جب‎ | (8)-a-Methylamino-a- (CD;0D) 2.63 (s, 3H), 3.81 (S)-a-Methylamino-a- methoxycarbonylbenzyl | (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 7.45- carboxybenzyl -»- ‏مثيل أمينو -0- 0 0 55 | )5( -»- مثيل أمينو‎ -»- (8) ‏كربوكسي بنزيل ميثوكسي كربونيل بنزيل‎
Ya)
-/7ا17١-‏ ‎methylbenzylamine 3H), 5.15 (s, 1H), 7.45-7.48 | (phenyl)acetic acid‏ (مثيل أمينو) ‎hydrochloride (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 3H) (Js)‏ : -0- ميثوكسي كربونيل ‎-N-‏ ‏حمض ‎lipid‏ ‏مثيل بنزيل أمين هيدروكلوريد زمن التفاعل الكلي ‎٠‏ أيام. الطريقة ‎VA‏ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-o-(¢-‏ ‎butoxycarbonyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2.3.4, S-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine A 2‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو ~~ بيوتيل == إثيل -ه- فنيل -لا- 0<- ‎(R)]‏ -»- (ثلاثي- بيوتيل كربونيل) -؛ - هيدروكسي بنزيل] كربامويل ميثوكسي) ‎of oF Y=‏ 70 رابع هيدرو -٠؛‏ = بنزو ثيازيبين ذوب ثلاثي- بيوتيل (28) - أمينو (؛- هيدروكسي فنيل) أسيتات ‎Vo)‏ مجم؛ ‎EY‏ ملي مول) و ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو ¥— بيوتيل -7- إثيل ‎mom‏ فنيل ‎=V=‏ مثيل ثيو -4- كربوكسي ميثوكسي -؛ ‏ 4 *- رابع هيدرو ‎N=‏ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة 7١١؛ ‎YAO‏ مجم؛ ‎١,74‏ ملي ‎(Use‏ في ‎DOM‏ )© ملي لتر) ولوتيدين (4 ‎٠.0‏ ‏ملي لتر؛ ‎YY‏ 0 ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق أضيف أورثو- ‎=v)‏ أزا بنزو ثالث أزول ‎-١-‏ يل) ‎ON N=‏ 37 17- رابع مثيل يورونيوم ‎Vo‏ سادس فلورو فوسفات ‎Yo A)‏ مجم؛ ‎٠,8‏ ملي مول) وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة. وقد أعطت التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الومضي )10:1-55:1 0014:5016 أعطى مركب العنوان ‎YVO)‏ مجم 7617). ‎NMR (300 MHz) 0.81 (m, 6H), 1.05-1.65 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.17‏ ‎(ABq, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.60 (ABgq, 2H), 5.22 (brs, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.67 (s,‏ ‎Ya)‏
-١ 1 1H), 6.79 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (brd, 1H).
V4 ‏الطريقة‎ ‏باستخدام المادة الأولية المناسبة.‎ VA ‏حضرت المركبات التالية بإجراء الطريقة‎ 74 ‏ب‎ 1 Meth 17 and
J 9 ‏م‎ Meth 77 80 ‏الطريقة‎ oo 2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoylJamino} ethanesulphonic acid ‏(؛- هيدروكسي فنيل) إيثانويل] أمينو؛ حمض إيثان‎ —Y— ‏أمينو‎ Y= CRI} -" سلفونيك ذوب ‎N-Boc‏ -؛- هيدروكسي فنيل جلايسين ( ‎٠‏ جمء ‎5,7١‏ ملي مول) في ‎٠‏ 00# )© ملي لتر) ورابع بيوتيل أمونيوم تورين ‎(Use leh EY ean YF)‏ مع © ملي لتر ‎DMF‏ إضافياً. وبرد المعلق الناتج على الثلج وأضيف ‎V,Y£) TBTU‏ جمء 3,48 ملي مول). وأزيل حمام الثلج بعد ‎Ye‏ دقيقة وقلب المخلوط لمدة ساعتين قبل ترشيحه وتركيزه. وأضيف ‎TFA‏ في ‎DCM‏ (9670؛ ‎٠١‏ ملي لتر) وقلب مخلوط التفاعل طوال الليل. وأضيف الإيثانول ‎Yo)‏ ملي لتر) وبخرت المذيبات. وسخن الناتج الخام بالإرتجاع ‎Ve‏ في الإيثانول ‎٠٠١(‏ ملي لتر) لمدة ‎١‏ ساعة. وقد أنتج الترشيح مركب العنوان النقي كمادة .)9671( ‏صلبة بيضاء؛ 6776 مجم‎
NMR ‏(و01150-0)‎ 2.4-2.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.22 (t, 1H), 8.4 (brs, 3H), 9.7 (s, 1H).
AY ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-carboxymethylthio-8-methoxy-2,3.4,5- Ye tetrahydro-1,5-benzothiazepine
Ya
-١١4-
A= ‏إثيل -*- فنيل -/- كربوكسي مثيل ثيو‎ Y= ‏ثاني أوكسو -”- بيوتيل‎ -١ ١ ‏بنزو ثيازيبين‎ —0 N= ‏رابع هيدرو‎ =O ‏4؛‎ 7 (Ym ‏ميثوكسي‎ عرض ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -*- بيوتيل -”- إثيل ‎mom‏ فنيل -7- برومو -8/- ميثوكسي ‎FY‏ 4؛ ©- رابع هيدرو ‎m0 Vm‏ بنزو ثيازيبين ‎aaa VIF)‏ 874 ملي © _مول)؛ :6:00 ‎١.507 aaa ١7١(‏ ملي ‎(se‏ وإثيل ثيو جلايكولات ‎levee)‏ لتر 4 ملي مول) في ‎DMF‏ (0, ملي لتر) إلى إشعاع الميكروويف في ‎Smith‏ ‎Synthesiser‏ عند 2850م لمدة ؟ دقائق ومن ثم عند 45م لمدة ‎A‏ دقائق- وخفف مخلوط التفاعل بماء ‎YOu)‏ ملي ‎(A‏ وإستخلص ب ‎٠١ X ©) DCM‏ ملي ‎(A‏ وجففت الطبقات العضوية المجمعة (04850؛ ركز ونقي على عمود قصير (إثير بترونلي: م2:05 4: ‎(VY +-١ ٠‏ وذوب الناتج الذي تم الحصول عليه في ‎Y) THF‏ ملي لتر) وماء )¥ ملي لتر) وأضيف ‎NaOH‏ (مائي؛ 6 ملي لترء ‎١‏ مولار) وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأخمد التفاعل بواسطة ‎١( HCl‏ مولار) وخفف مخلوط التفاعل بماء ‎٠١(‏ ملي لتر) وإستخلص بواسطة ‎YX FY) DOM‏ ملي لتر). وقد ‎cand‏ .)9684 cana 0A) ‏التحضيري مركب العنوان‎ HPLC ‏التنقية بواسطة‎
NMR (300 MHz, CD;0D) 0.81 (m, 6H), 1.00-1.70 (m, 8H), 3.21 (m, 2H), 3.42 ٠ (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.40 (s, 1H).
AY da, 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-ethoxycarbonylmethylthio-8- carboxymethoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine ١ ‏ثاني أوكسو -9- بيوتيل -”- إثيل —0— فنيل -7- إيثوكسي كربونيل مثيل‎ -١ ١ ثيو -8- كربوكسي ميثوكسي ‎oF (Ym‏ 4؛ ‎=o‏ رابع هيدرو ‎N=‏ #- بنزو ثيازيبين ‎-١ Cid‏ ثاني أوكسو ‎T=‏ بيوتيل -©- إثيل -*- فتيل -7ا- برومو ‎“A=‏ ‏كربوكسي ميثوكسي ‎of oF (To‏ ©- رابع هيدرو -١؛‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة 9؛ ‎١ YO‏ مجم 044 ملي مول) و 00و )01 مجم؛ ‎١.٠‏ ملي مول) إلى ‎٠.١( DMF‏
2م7١١‏ ملي لتر) وثيو جليكولات الإثيل ‎١.07(‏ ملي لترء ‎١٠2‏ ملي مول). وعرض مخلوط التفاعل لإشعاع الميكروويف في ‎Smith Synthesiser‏ عند 50٠2م‏ لمدة © دقائق. وخفف مخلوط التفاعل بماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر)؛ وحمض بواسطة ‎١( HCl‏ مولار)؛ وإستخلص بواسطة ‎٠١ 7 ¥) DCM‏ ملي لتر) وجففت الطبقات العضوية المجمعة ‎(le)‏ +14850) لإعطاء مركب العنوان الخام 3 © مجم). ‎M/z‏ 7ر86 الطريقة ‎AY‏ والطريقة ‎At‏ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-hydroxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine (Enantiomer 1); and‏ ‎-١ ١٠‏ ثاني أوكسو -3”- بيوتيل -*- إثيل -5- فنيل ‎-١-‏ برومو -8- هيدروكسي ‎7-٠‏ 409 ©- رابع هيدرو ‎m0 Vm‏ بنزو ثيازيبين (إينانتتيومر ١)؛‏ و ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-hydroxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine (Enantiomer 2)‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو -”- بيوتيل -7- إثيل ‎—e—‏ فنيل ‎-١-‏ برومو -8- هيدروكسي -7؛ 9 ‎cf‏ ©- رابع هيدرو ‎Y=‏ 0— بنزو ثيازيبين (إينانتيومر ؟) ثم الحصول على إنانتيوميرين من ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو -7- بيوتيل -3- إثيل = ‎sag nV dado‏ -8- هيدروكسي ‎(FV Vm‏ 4؛ ©- رابع هيدرو ‎Am‏ 5# بنزو ثيازيبين (الطلب الدولي رقم )47/3700( بفصل المخلوط الراسيمي المناظر باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري. وكان العمود المستخدم شيرال باك ‎You X Yo) AD‏ مم مثالياًء ‎٠١‏ ‏ميكرومتر) وكان الطور المحمول مخلوك هبتان/ ‎IPA‏ بنسبة ‎Gs) + [A‏ الراسيمات ‎YS‏ المحقون (17,7 مجم في ‎١( IPA‏ ملي لتر)) بتدفق من ‎٠١‏ ملي لتر/ دقيقة وتبع الكروماتوجرافي التحديد بالآشعة الفوق بنفسجية ‎(UV)‏ عند ‎YAS‏ نانومتر. وإجمالاً ‎76٠١‏ ‏مجم من الراسيمات تم فصلهم منتجاً ‎١7١‏ مجم من إينانتيومر الترويق الأول (الإينانتيومر ‎)١‏ و ‎١١١‏ مجم من إينانتيومر الترويق الثاني (الإينانتيومر ‎.)١‏ الناتج الكلي 9641. وكل من الإينانتيوميرين تم الحصول عليه في 70644,4 إينانتيومر مؤثر. ححا
-١71-
Ao ‏الطريقة‎ ‎(R)-N-Benzyloxycarbonyl-o-[ N'-(¢- butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamine ‏بيوتوكسي كربونيل مثيل)‎ - (=D) —N'] -0— ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ -<7- (R) ‏كربامويل] بنزيل أمين‎ ٠ 5,0 con ٠١( ‏أذيب (8) -17- بنزيلوكسي كربونيل -»#- كربوكسي بنزيل أمين‎
DCM ‏ملي مول) في‎ 7,4 can UY) ‏ملي مول) وثلاثي بيوتيل جلايسين هيدروكلوريد‎ * ‏ملي لترء 0.4 ملي مول) وبعد التقليب‎ AY) ‏لوتيدين‎ = ١7 ‏ملي لتر) مع‎ Yoo) ‏ساعة‎ ١ ‏ملي مول) وإستمر التقلبب‎ PAT can ١7,4( TBTU ‏دقائق عند صفر"م أضيف‎ ‏دقيقة عند صفر"م و ؟ ساعات و ©؛ دقيقة عند درحة حرارة الغرفة. وغسل‎ YY ‏و‎ Vo ‏ونقي بالتحليل‎ (MgSO) ‏ملي لتر)؛ وجفف‎ ٠٠١ XV) ‏مخلوط التفاعل بماء‎ ‏جم؛‎ VY) ‏الكروماتوجرافي الومضي (7:15:1 0014:2088 لإعطاء مركب العنوان‎ (%4¢
NMR (500 MHz) 1.45 (s, 9H), 3.84 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.28 (brs, 1H), 6.13 (brs, 1H), 6.23 (brs, 1H), 7.30-7.44 (m, 10H). yo
AY ‏الطريقة‎ ‎(R)-a-[N-(+-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl benzylamine ‏(ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل أمين‎ -<[ -»- (R) ‏(ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل‎ -10[ —o= ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ -N- )8( ‏ذوب‎ ‎EtOH ‏ملي مول) في‎ 77,7 can 17,8 ‏(الطريقة 85؛‎ cod ‏مثيل) كربامويل] بنزيل‎ Yo (= 8,18 %) +) PA/C ‏والطولوين )04 ملي لتر). وأضيف‎ (Lal ‏ملي‎ ٠0١ ‏(9645؛‎ ‏وأجريت الهدرجة عند الضغط الجوي لمدة © ساعات و 0" دقيقة عند درجة حرارة‎ ‏الغرفة. ورشح مخلوط التفاعل من خلال الطين الدياتومية وبخرت المذيبات لإعطاء‎ .)9699 can AE) ‏مركب العنوان‎
Ya)
-١١77-
NMR (600 MHz) 1.45 (s, 9H), 3.93 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.51 (brs, 1H).
AV ‏الطريقة‎ ‎1.1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-(S)-(a.- methoxycarbonylbenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3.4.5-tetrahydro-1,5- © benzothiazepine (S) NI -8- ‏مثيل ثيسو‎ —V= ‏ثاني بيوتيل -5- قنيل‎ =F ‏ثاني أوكسو -؛‎ -١ ١
A= ‏رابع هيدرو‎ 0 of oF ‏(ه- ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي] -7؛‎ ‏بنزوثيازيبين‎ - 0 ~A= ‏قنيل -7- مثيل ثيو‎ mo ‏بيوتيل‎ BF Fm ‏ثاني أوكسو‎ -١ ؛١ ‏ذوب‎ ٠١
XY ‏؛ 4 ©- رابع هيدرو = = بنزوثيازيبين (الطريقة‎ Y= ‏كربوكسي ميثوكسي‎ ‏ملي لتر). وأضيف (58)- هيدروكلوريد إستر‎ Y) DCM ‏ملي مول) في‎ ١09445 cana ٠ ‏ملي مول) وأضيف ثاني أيزوبروبيل‎ ١177 ‏مجم؛‎ YEA) ‏مثيل فنيل جلايسين مثيل إستر‎ ‏دقيقة ومن ثم‎ ١١ ‏ملي مول). وقلب المخلوط لمدة‎ ١,401 ‏ميكرولتر؛‎ Vie) ‏إثيل أمين‎ (LC/MS) ‏ملي مول). وأكمل التفاعل بعد 1,0 ساعة‎ ١,1١8 cana YA) TBTU ‏أضيف‎ Vo
EtOAC ‏ونقي الناتج الخام بواسطة الكروماتوجرافي الومضي باستخدام الكلوروفورم/‎
SOY 1/2 ‏ملي مول)‎ ١014 ‏مجم؛‎ 88,7 (DAA) ‏كمروق‎ (Y/A)
AN ‏الطريقة‎ ‎1.1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N- {(S)-a-[ N'- (methoxycarbonylmethyl) carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy]-2,3,4,5- ٠ tetrahydro-1,5-benzothiazepine (8) -<[ -8- ‏مثيل ثيو‎ —V= ‏ثاني بيوتيل -5- قنيل‎ =F ‏ثاني أوكسو -؛‎ -١ ١
OF Y= ‏(ميثوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ -<0[ -» ‏بنزوثيازيبين‎ =O ؛٠- ‏رابع هيدرو‎ -© of Yo
-١7/-
ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -7؛ 7- ثاني بيوتيل -5- قنيل -7- مثيل ثيو -8- ‎TN]‏ (5) (ه- ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي] ‎m0 4 oF Y=‏ رابع هيدرو -٠؛‏ ©- بنزوثيازيبين (المثال ‎١5074 cana YO SAA‏ ملي مول) وجلايسين مثيل إستر (5,/ا ‎١064 cae‏ ملي مول) في ‎DEM‏ (7 ملي لتر). وأضيف ثاني أيزوبروبيل
© إثيل أمين ‎YY)‏ ميكرولترء 158 ملي مول) و ‎€Y cone 10) TBTU‏ 0+ ملي مول) بالتتابع وقلب المخلوط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الوسط المحيط. ونقي الناتج الخام بالكروماتوجرافي الومضي باستخدام 0014/8086 ‎(Y/A)‏ كمروق 9679 ناتج ‎YY)‏ ‏مجم). 1/2 ‎NY‏ ‏الطريقة ‎Ad‏
1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-(2-carboxyethoxy)-2.3.4.5- ٠١ tetrahydro-1,5-benzothiazepine
‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -7- بيوتيل -”- إثيل ‎mo-‏ فنيل -7- برومو -8- (؟- كربوكسي إيثوكسي) -7؛ 7 ‎=O of‏ رابع هيدرو ‎٠ N=‏ - بنزو ثيازيبين
‏ذوب هيدروكسيد الصوديوم ‎cane YA)‏ 0,90 ملي مول) في إيثانول )0,¥ ملي
‎(A ٠‏ ومن ثم ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو -؟- بيوتيل -73- إثيل -*- فنيل -7- برومو- هيدروكسي ‎Ym‏ 7 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو = ©- بنزوثيازيبين (الطلب الدولي رقم ١476/1605؛ ‎٠٠١‏ مجمء ‎EET‏ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ أضيف حمض *- برومو بروبيونيك ‎١,447 cana TA)‏ ملي مول) وسخن مخلوط التفاعل بالإرتجاع لمدة ‎٠١‏ ساعة. وأضيف حمض الأسيتيك. وبخر المذيب تحت
‎Yo‏ ضغط مختزل وإستخلص الراسب بواسطة ‎[ele‏ 80/806. وفصلت الطبقة العضوية؛ غسلت بالماء؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام بواسطة العمود الكروماتوجرافي باستخدام ‎:٠٠١( DCM/MeOH‏ ©( كمروق لإعطاء مركب العنوان 845 مجم ‎(PTA)‏
‎Ya
-١١7862-
NMR (CD;0D) 0.75-0.83 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.38-1.65 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.28 (t, 2H), 7.53 (s, 1H). 0 ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-bromo-8-(2- { N-[(R)-o-(¢- 8 butoxycarbonyl)benzyl]carbamoyl} ethoxy)-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine “N} = Y) A= ‏فنيل -/7ا- برومو‎ mo ‏ثاني أوكسو -9- بيوتيل -*- إثيل‎ -١ ٠ =O 4 07 Y= ‏(ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل) بنزيل] كربامويل) إيثوكسي)‎ -»- (R) ‏بنزو ثيازيبين‎ —0 N= ‏رابع هيدرو‎ ٠ ‏مجم؛‎ 01) TBTU ‏ملي مول) و‎ 0718 cane 79( ‏لوتيدين‎ -+ oF ‏أضيف‎ ‏ثاني أوكسو -7- بيوتيل -©- إثيل -5- فنيل‎ -١ 0) ‏ملي مول) إلى محلول من‎ +) VE ؛٠- ‏رابع هيدرو‎ -© of FV ‏-لا- برومو برومو -8- (7- كربوكسي إيثوكسي)‎ ‏(ثلاني-‎ mom (R) ‏مجم 0.174 ملي مول) و‎ Vo ‏بنزو ثيازيبين (الطريقة 84؛‎ -٠
J. Amer.Chem.Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879-) ‏بيوتوكسي كربونيل) بنزيل أمين‎ Vo ‏ملي لتر). وقلب مخلوط التفاعل‎ ¥,0) DCM ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ١,154 ‏مجم؛‎ YO ‏8؛‎ ‏وغسل المحلول‎ . DCM ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,¥ ساعة؛ ثم خفف بواسطة‎ ‏(مائي؛ مشبع)؛ ماء؛ جفف وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. وعلق‎ NaHCO; ‏بواسطة‎ ‏مجم‎ AO ‏الراسب في إثير/ إثير بترولي ورشحت البللورات لإعطاء مركب العنوان‎ .)685( ٠٠
NMR (500 MHz) 0.79-0.86 (m, 6H), 1.04-1.28 (m, 4H), 1.35-1.56 (m, 11H), 1.60-1.77 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 6H), 7.52 (s, 1H).
-١ ‏ع7‎ ‎4-91 ‏الطرق‎ ‏باستخدام المادة الأولية المناسبة‎ ٠١ ‏حضرت المركبات التالية بإجراء المثال ؛‎ ‏(مصدر أمين غير مبين إتاحية التجارية).‎ 91 O 0.77-0.86 (m, 6H), 1.03-1.62 (m, Ex 1; ‏“ما انا‎ 21H), 2.21 )8, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.54 “ar 7 AAC (dd, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.60 (dd, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.01 ) 1H), 7.09 (d, 2 H), 7.17-7.40 (m, 21H), 7.50 (d, 2H), 8.10 (d, 1H); m/z 1040.83 92 0.78-0.86 (m, 6H), 1.05-1.27 (m, 8H), | Ex I; a 1.36-1.58 (m, 13H), 1.78 (s, 3H), 2.23 2 oo Fy (s, 3H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.19 (s, 0 6 2H), 7.75 (brs, 2H), 4.64 (dd, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.27-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 2H), 8.16 (d, 1H); m/z 812.23 93 ‏ث3‎ Fe, ‏يه‎ 0.74-0.81 (m, 6H), 1.0-1.22 (m, 8H), | Ex I;
CEA Se meson (brs, 2H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.58 (dd, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.23-7.37 (m, 18H), 7.41 (d, 2H), 8.0 (d, 1H)
-١790- 0.81-0.87 (m, 6H), 1.06-1.29 (m, 8H), | Ex 1 wh BO 1.39-1.61 (m, 4H), 1.78 (brs, 2H), ‏كل حل ف و‎ 1.94 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.20- 3+ 2.27 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.77 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (dd, 2H), 4.76- 4.82 (m, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 8.16 (d, 1H) ‏بيوتيل 1- (85- تريتيسل) سيستينات هيدر وكلوريد:‎ oD .Org. Pre. Proced. Int.; 1999, 31:571-572
Sci; EN; 45; 4; 1995; 357-362 : ‏مثيل -1- سيستايين ثلاثي- بيوتيل إستر‎ 5 ' ‏الطريقة‎ ‎3,3-Dibutyl-4-0x0-5-(4-chlorophenyl)-7-bromo-8-methoxy-2.3.,4,5-tetrahydro- ° 1,5-benzothiazepine ‏ميثوكسي‎ —A— ‏ثاني بيوتيل -؛ - أوكسو -5- )8 — كلورو فنيل) -7- برومو‎ -# ٠ ‏بنزو ثيازيبين‎ —0 N= ‏-ء 29 4 ©- رابع هيدرو‎ ‏ثاني بيوتيل -؛- أوكسو -7- برومو -8- ميثوكسي‎ ST OF ‏سخن مخلوط من‎ ٠,١ 8 of . ‏(الطلب الدولي‎ Cr Hl ‏بنزو‎ -© + ١- ‏ات ا 6 0= رابع هيدرو‎ Yo
Ata g ‏ملي مول)ء‎ Y 2 ,4 A ‘a ¢ YA) ‏ب برومو كلورو بنزرين‎ (Js ‏ملي‎ ,© fo ‏ملي مول)‎ Y,o can ٠ Ye) ‏ملي مول) وكربونات البوتاسيوم‎ Yo (aaa v1 ) ‏نحاس‎ ‎%o ‏ساعة. وشحن مخلوط التفاعل على عمود وروق الناتج بواسطة‎ Ye ‏بالإرتجاع لمدة‎ ‏جم؛ 91667 ناتج).‎ +A) ‏إثير بترولي‎ [EtOAc
NMR (500 MHz) 0.86-0.92 (m, 6H), 1.16-1.35 (m, 8H), 1.45-1.65 (m, 4H), 3.16 ٠ (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H). M/z 511.
Ya)
لال ‎-١‏ ‏الطريقة 6 ‎1,1-Dioxo0-3,3-dibutyl-4-0x0-5-(4-chlorophenyl)-7-bromo-8-methoxy-2,3.4.5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو ‎Fo‏ = ثاني بيوتيل -؛- أوكسو —0— (4- كلورو فنيل) ‎-١/-‏ ‏© برومو -8- ميثوكسي ‎m8 4 (Y=‏ رابع هيدرو ‎Vm‏ *- بنزو ثيازيبين أضيف حمض ميتا- كلورو فوق أوكسي بنزويك ‎VA)‏ + جم؛ ‎YOY‏ ملي مول) في جزء واحد إلى مخلوط من ‎JEFF‏ بيوتيل -؛- أوكسو ‎om‏ (4- كلورو فنيل) - ‎-١‏ برومو ‎mA‏ ميثوكسي ‎FT‏ 4؛ ©- رابع هيدرو ‎m0 Om‏ بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎TV 0‏ جم 4 ‎٠,٠١‏ ملي مول)؛ ‎YE) DCM‏ ملي لتر)؛ ‎VE) ela‏ ملي =( ‎٠‏ وكربونات البوتاسيوم )008,+ جم؛ 4.0 ملي مول) عند صفرتم. وقلب مخلوط التفاعل عند ‎jis‏ © لمدة ‎٠١‏ ساعات ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. وأضيف ‎٠٠١( DCM‏ ملي لتر) و ‎NaHCO;‏ (مائي؛ مشبع؛ ‎Vou‏ ملي لتر). وفصلت الطبقة العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل لإعطاء مركب العنوان ‎TA‏ + جم (96975). ‎NMR (600 MHz) 0.7-0.92 (m, 6H), 1.0-1.60 (m, 10H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.30- ٠٠‏ ‎(m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.44‏ 3.7 ‎(s, 1H); m/z 543.‏ الطريقة ‎av‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-0x0-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2.3.4,5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine A‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو ‎(AGT Fo‏ بيوتيل -؛- أوكسو ‎mo‏ (4- كلورو فنيل) ‎“Y=‏ ‏مثيل ثيو -/- ميثوكسي ‎m0 4 OF (Yo‏ رابع هيدرو = *- بنزو ثيازيبين أضيف ميثان ثيولات الصوديوم ‎To A an EF)‏ ملي مول) إلى محلول من ١؛‏ ‎-١‏ ثاني أوكسو ‎SF OF‏ ثاني بيوتيل -؛- أوكسو -*- (؛- كلورو فنيل) -7- برومو ‎YO‏ -+- ميثوكسي -؛ 7 ‎m0 et‏ رابع هيدرو = ‎m0‏ بنزو ثيازيبين (الطريقة 47 7,؛ جمء ‎٠,77‏ ملي ‎(Je‏ في ‎VY) (SY DMF‏ ملي لتر) تحت نيتروجين. وقلب ‎Ya)‏
-١7ر‎ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل وإستخلص الراسب بثالث كلورو ميثان/ ماء. وفصلت الطبقة العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقي المنتج الخام بالعمود .)9647( ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان 0,7 جم‎ DCM ‏الكروماتوجرافي باستخدام‎
NMR (500 MHz) 0.80-1.0 (m, 6H), 1.10-1.6 (m, 10H), 1.70-2.0 (m, 2H), 2.28 (s, © 3H), 3.37-3.70 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H); m/z 510.4. الطريقة ‎AA‏ ‎1.1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3.4.5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine ٠‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو ‎(P=‏ #- ثاني بيوتيل -5- (©- كلورو فنيل) -7- مثيل ثيو - - ميثوكسي -1؛ ‎Cf OF‏ - رابع هيدرو ‎N=‏ *- بنزو ثيازيبين أضيف ‎can 0,0) LIATH,‏ 97, ملي ‎(Use‏ تحث نيتروجيم إلى محلول ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -؛ ؟- ثاني بيوتيل -؛ - أوكسو ‎—e-‏ (؛- كلورو فنيل) ‎-١7-‏ مثيل ثيو - ‎of (FY Sse =A Vo‏ ©- رابع هيدرو ‎Om‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎VEY AY‏ جم؛ ‎١,776‏ ملي مول) في إثير لامائي ‎Yo)‏ ملي لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,¥ ساعة. وبرد دورق التفاعل إلى صفر"م وأخمدت الزيادة من ‎LiAIH,‏ بإضافة ‎١,7( ele‏ ملي لتر) و ؟ مولار ‎NaOH‏ مائي )¥,+ ملي لتر). ورشفح المخلوط وجفف الرشيح وبخر تحت ضصغط مختزل. ونقي الناتج الخام بالعمود .)7674( ‏كمروق لإعطاء مركب العنوان 0.7765 جم‎ DCM ‏الكروماتوجرافي باستخدام‎ Yo
NMR (300 MHz) 0.8-0.90 (m, 6H), 1.0-1.47 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H); m/z 496. 14 ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8-hydroxy-2.3.4.,5- ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine Yo
-١78-
- ‏مثيل ثيو‎ mV ‏ثاني بيوتيل -*- (؟- كلورو فنيل)‎ -7 (Fo ‏ثاني أوكسو‎ -١ ١
‎—A‏ هيدروكسي ‎of 7 (Y=‏ 0— رابع هيدرو = ‎=O eV‏ بنزو ثيازيبين أضيف ثالث بروميد البورون (7,17 جم؛ ‎٠١,48‏ ملي مول) تحت نيتروجين إلى محلول من ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -؛ ‎=F‏ ثاني بيوتيل =0= )= كلورو فنيل) -7- مثيل © ثيو -8- ميثوكسي ‎=O ef » (Y=‏ رابع هيدرو -١»؛ ‎=O‏ بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎AA‏ ‎١57 can ,7‏ ملي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ لامائي ‎٠١(‏ ملي لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعة. وبرد دورق التفاعل إلى صفرم؛ ماء ‎Yo)‏ ملي لتر) وأحادي هيدرات الهيدرازين )0+ ملي لتر). وفصلت الطبقة العضوية؛ جنفت وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام بالعمود الكروماتوجرافي باستخدام ‎:٠٠١( 002/06 ٠‏ 5 و ‎(Ve :٠٠١‏ كمروق لإعطاء مركب العنوان 0,70 جم
‎(YA)
‎NMR (500 MHz) 0.85 (t, 6H), 1.03-1.28 (m, 8H), 1.35-1.46 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.44 (s, 1H); m/z 482.
‏الطريقة ‎٠٠١‏ ‎1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8- Yo‏ ‎ethoxycarbonylmethoxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو ‎(F‏ #- ثاني بيوتيل -ه- (؛- كلورو فنيل) ‎Y=‏ مثيل يو -
‎A‏ إيثوكسي كربونيل ميثوكسي ‎of FY‏ 8#- رابع هيدرو ‎Vm‏ 0— بنزو ثيازيبين أضيف إثيل برومو أسيتات ‎٠١٠(‏ جم؛ ‎١.104‏ ملي مول) إلى مخلوط من ‎١‏ ‎-١ ٠‏ ثاني أوكسو -7؛ ‎SY‏ ثاني بيوتيل -5- (؛- كلورو فنيل) -7- مثيل ثيو ‎—A=‏ ‏هيدروكسي -7؛ 7 4؛ ©- رابع هيدرو ‎Om‏ 0 بنزو ثيازيبين (الطريقة 54؛ 144 ‎١4507 can‏ ملي مول)؛ و00يه]1 لامائي (197 جم؛ ‎VAY‏ ملي مول) وبروميد ثلاثي بيوتيل أمونيوم في ‎MeCN‏ )© ملي لتر). وسخن مخلوط التفاعل بالإرتجاع لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل وإستخلص الراسب بواسطة ‎[DCM‏ ماء. ‎Yo‏ وفصلت الطبقة العضوية؛ جففت تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام بواسطة العمود
“A= ‏كمروق لإعطاء‎ (Ve Ver 50:1) 0s) DOM/EtOAC ‏الكروماتوجرافي باستخدام‎ (PAT) ‏جم‎ VAY ‏مركب العنوان‎
NMR (300 MHz) 0.80-0.89 (m, 6H), 1.0-1.45 (m, 15H), 2.34 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H). 0 الطريقة ‎٠١١‏ ‎1.1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8-carboxymethoxy-‏ ‎2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو ‎(Fm‏ “- ثاني بيوتيل =0— )= كلورو فنيل) -7"- مثيل ثيو - ‎٠‏ +- كربوكسي ميثوكسي ‎(Yo‏ 7 4 = رابع هيدرو -٠؛‏ 0 بنزو ثيازيبين أضيف ‎٠,١7( NaOH‏ ملي مول في ‎١,89‏ ملي لتر ماء إلى محلول من ١؛ ‎-١‏ ‏ثاني أوكسو -7؛ “7- ثاني بيوتيل -5- (؛- كلورو فنيل) -7- مثيل ثيو ‎“A=‏ إيثوكسي كربونيل ميثوكسي -7؛ 7 4؛ 0 رابع هيدرو ‎Om‏ ©- بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎٠00‏ ‏05 ,؛ ‎١,747 aa‏ ملي مول) في إيثانول ‎A)‏ ملي لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند ‎V0‏ درجة حرارة الغرفة ‎Ve sad‏ دقيقة ومن ثم أخمد بإضافة حمض أسيتيك ‎١7(‏ ملي لتر). وبخر المذيب المذيب تحت ضغط مختزل واستخلص الراسب بواسطة ‎[DCM‏ ماء. وفصلت الطبقة العضوية؛ غسلت بالمحلول الملحي؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل ‏لإعطاء مركب العنوان 0,174 جم (9691). ‎NMR (500 MHz, CD;0D) 0.86 (t, 6H), 1.11-1.28 (m, 8H), 1.37-1.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.26 (s, Y+ 1H), 7.28-7.32 (m, 2H). ‎٠١١ ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorophenyl)-7-methylthio-8-[ N- {(R)-a-[ 77 -)+ butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy]-2,3.4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine Yo
-لم١-‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو ‎MEF (Fo‏ بيوتيل -ه- )8 — كلورو فنيل) -7- مثيل ثيو - ‎(BU) -N'] -»- (R)} -<[ -8‏ - بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل كربامويل ميثوكسي ميثوكسي] ‎of (FY‏ 0— رابع هيدرو ‎=O (Y=‏ بنزو ثيازيبين أضيف ‎oY‏ +- لوتيدين )£0 ‎١77 came‏ ملي مول) و ‎AQ) TBTU‏ مجم ‎٠,78‏ ‏0 ملي مول) إلى محلول من ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو -3» ‎BF‏ بيوتيل ‎om‏ (4- كلورو فنيل) -7- مثيل ثيو ‎AS‏ كربوكسي ميثوكسي -7؛ 7 4 0 رابع هيدرو ‎TO NT‏ بنزو ثيازيبين (الطريقة ‎VAC cana ٠٠١ ٠0١‏ ملي مول) و ‎“Nl mem (R)‏ (ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل أمين (الطريقة 487 07 ‎0,71١ cana‏ ملي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )€ ملي لتر). وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‎٠‏ ساعة ومن ثم أضيف 8082 وغسل المحلول بالماء. وفصلت الطبقة العضوية؛ جففت وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج الخام بالعمود الكروماتوجرافي باستخدام ‎:٠٠١( DCM/MeOH‏ ) كمروق لإعطاء المركب الناتج 0,179 جم ‎(PAR)‏ ‎NMR (600 MHz) 0.78-82 (m, 6H), 1.01-1.23 (m, 8H), 1.30-1.42 (m, 13H), 2.32‏ ‎(s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.95-4.03 (m,‏ ‎1H), 4.52 (dd, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, ٠5‏ ‎8H), 8.02 (d, 1H).‏ الطريقة ‎Voy‏ ‎3.3-Dibutyl-4-0x0-5-(4-nitrophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine‏ ‎٠‏ © #- ثاني بيوتيل -؛- أوكسو -ه- (؛- نيترو فنيل) ‎A=‏ ميثوكسي ‎FY‏ 4؛ ‎-٠‏ رابع هيدرو -٠؛‏ 0— بنزو ثيازيبين أضيف بارا- نيترو فنيل بروميد ‎١١ can YE)‏ ملي مول)؛ 16:00 )157 جم؛ ملي مول) و ‎VAY) Cul‏ مجم؛ ‎١.95‏ ملي مول) إلى ؛ “- ثاني بيوتيل -؛- أوكسو - 4- ميثوكسي -7؛ 9 4؛ ©- رابع هيدرو = ©- بنزو ثيازيبين (المحضر بإجراء ‎Yo‏ الطلب الدولي رقم 161560951 لنظير “*- بيوتيل -*- ‎J)‏ المناظر؛ 7,9 جم؛ 9.0 ملي مول). وسخن مخلوط التفاعل إلى ١٠٠”م‏ طوال الليل. ومن ثم بالتبريد إلى درجة حرارة
-١م7-‎ الغرفة ونقيت المادة الصلبة الناتجة بالكروماتوجرافي باستخدام 0014 كمروق. وركزت الأجزاء المحتوية على الناتج تحت ضغط مختزل وأضيف ‎EtOH‏ )%30( وبعد ذلك رشح بارا- نيترو فنيل بروميد الغير مذاب. ونقي الراسب مرة أخرى بالكروماتوجرافي الومضي باستخدام 0014 كمروق. وكان الناتج غير نقي لذا كان الراسب منقى بعد ذلك © بواسطة الكروماتوجرافي الومضي باستخدام ‎4:١ (lim (EtOAc‏ كمروق لإعطاء .)96764( ‏جم‎ Y,0V ‏مركب العنوان‎
NMR (600 MHz) 0.77-0.87 (m, 6H), 1.12-1.31 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 3.09 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 8.3 (d, 2H). الطريقة 4 ‎٠١‏ ‎1,1-Diox0-3.3-dibutyl-4-0x0-5-(4-nitrophenyl)-8-methoxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- ٠١‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو ‎Fo‏ “- ثاني بيوتيل -؛- أوكسو —0— (؛- نيترو فنيل) -8- ميثوكسي -7؛ 7 ‎of‏ 0— رابع هيدرو ‎٠ Y=‏ - بنزو ثيازيبين أضيف ‎١١( DCM‏ ملي لتر)ء ماء ‎١١(‏ ملي لتر) و :2:00 )6£,¥ جم؛ ‎١7,1 Vo‏ ملي ‎(Use‏ إلى ؛ ‎SBF‏ بيوتيل -؛- أوكسو —0— (؛- نيترو ‎(J‏ -8- ميثوكسي -7ء ؛ 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو ‎Om‏ *- بنزو ثيازيبين (الطريقة ¥ 0 )6 لاد جم؛ ‎OA‏ ملي مول). وبرد مخلوط التفاعل إلى صفر"م وحمض ميتا كلوروفوق أوكسي بنزويك ‎١,4 can TET)‏ ملي مول) في جزء واحد. وسمح للتفاعل بالإكتمال طوال الليل بدرجة حرارة ترتفع ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. ومن ثم أضيف ‎NaHCO;‏ مائي ‎٠‏ (مشبع) وفصلت طبقتين. ومن ثم إستخلصت طبقة الماء ثلاث مرات بواسطة ‎DCM‏ ‏وجففت الطبقات العضوية المتحدة» رشحت وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقى الناتج بواسطة التحليل الكروماتوجرافيا الومضي باستخدام 0014 كمروق لاعطاء مركب العنوان 7,4 جم ‎M/Z 475.4 (%AY)‏ ‎yay‏
م١‏ الطريقة ه١٠‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-methoxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- ‎oF‏ “- ثاني بيوتيل- 0— )8 ~ أمينو فنيل)- ‎—A‏ ميثوكسي- ‎oF‏ ‎mo 4 Fo‏ رابع هيدرو- ‎١١‏ *- بنزوثيازيبين أضيف ‎Yo +) THF‏ ملي لتر) إلى يتااهنآ (5,736 ‎١١١ an‏ ملي مول). وبرد محلول التفاعل إلى صفر"م. وأضيف ,11:50 (5,05 ملي لترء 76 ملي مول) ببطئ بسرنجة وبعد إكتمال الاضافة يقلب التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. ومن ثم أضيف ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- » *- ثاني بيوتيل- ١؛‏ ؛- أوكسو- ‎=O‏ (©- نيترو فنيل)- 4- ميثوكسي- ‎٠‏ 7ء 9 4 ©- رابع هيدرو- ١ء‏ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎Or Vea YoY ٠04‏ ملي ‎(Use‏ مذاب في ‎THF‏ )04 ملي لتر) عند صفرءم. وبعد التقليب بشدة ‎١ sad‏ ساعة يزال حمام التبريد وسخن التفاعل إلى 2080 طوال الليل. ومن ثم أضيف ‎N2;SO4. 10H0‏ ‎—Y)‏ ؛ تيسبون)؛ الماء ‎A)‏ ملي لتر)؛ ‎NaOH‏ (9616؛ مائي) ‎A)‏ ملي لتر)؛ ماء )¥0 ملي لتر) و ‎©١( MeOH‏ ملي لتر) في ذلك الترتيب. وأزيل الراسب بالترشيح وغسل بواسطة ‎١‏ 0014046011. وجففت المذيب؛ رشح وركز تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة الكروماتوجرافيا الومضي باستخدام ‎١ : (DCM:EtOAC‏ ثم ؟: ‎١‏ كمروق لاعطاء مركب العنوان 0.7 جم ‎M/z431.3 (%YY)‏ الطريقة ‎٠١١‏ ‎1.1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-hydroxy-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine Ye‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- ‎oF‏ ¥- ثاني بيوتيل- 0— (4- أمينو فنيل)- ‎—A‏ هيدروكسي- ‎oF oY‏ 4 ©- رابع هيدرو- ‎١٠١‏ = بنزوثيازيبين ‎-١ Gg‏ ثاني أوكسو- © 7- ثاني بيوتيل- ©- (4- أمينو فنيل)- 8- ميثوكسي- ‎(FoF‏ 4؛ 0— رابع هيدرو- ‎=o)‏ بنزوثيازيبين (الطريقة ‎WA Veo‏ ‎Yo‏ مجمء ‎YY‏ ملي مول) في ‎DMF‏ (جاف»؛ ‎٠١‏ ملي لتر). وأضيف ثيوميثوكسيد الصوديوم
4م ‎-١‏ ‎AY )‏ مجمء؛ ‎١١,6١‏ ملي مول). وعولج مخلوط التفاعل عند ‎-٠٠١‏ ١٠7٠م‏ لمدة أربع ساعات ثم درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وغسل مخلوط التفاعل بنيتروجين )8( ووضع في دورق محتوي على هيبوكلوريت لتدمير ميركابتا المثيل المتكون. وأضيف الماء وإستخلصت طبقة الماء مرتين بواسطة ‎(EtOAc‏ وغسلت الطبقة العضوية المتحدة بمحلول ملحي؛ جفف؛ رشح وبخر تحت ضغط مختزل. وأضيف المخلوط المحتوي على ‎DMF‏ وطولوين ومحلول ملحي ‎JS)‏ شئ لم يذاب). وإستخلصت طبقة الماء مرتين بطولوين. وغسلت الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحي. وغسل قمع الفصل بواسطة ‎EtOAc‏ لاذابة كل شئ. وإتحدت محاليل ‎EtOAc‏ والطولوين؛ جففت؛ ‎Candy‏ وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقى الراسب بواسطة الكروماتوجرافيا الومضي باستخدام ‎iV (DCM:EtOAc ٠‏ © كمروق لاعطاء مركب العنوان ‎٠,7‏ جم (9671). 417.4 11/2. الطريقة ‎٠١١‏ ‎1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-hydroxy-2.3.4.5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ‎CF oF‏ ثاني بيوتيل- 0— )1 ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو ‎١‏ __فنيل)- ‎A‏ هيدروكسي- ‎cf FY‏ 0 رابع هيدرو- ‎١‏ *- بنزوثيازيبين ذوب ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- 7- ثاني بيوتيل- ©- (4- أمينو فنيل)- ‎—A‏ ‏هيدروكسي-7؛ 7 4؛ ©- رابع هيدرو- ١؛‏ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎0٠06‏ 600 مجم؛ ‎٠,44‏ ملي ملي مول في ‎٠١( THE‏ ملي لتر). وأضيف ثاني- ثلاثي- بيوتيل ثاني كربونات ( ‎١,44 cana TYE‏ ملي مول) وقلب المخلوط عند ١٠م‏ لمدة ساعتين ودرجة ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. وأضيف ‎FIOAC‏ وغسلت الطبقة العضوية مرة بمحلول ,161150 ‎١7(‏ مولارء مائي) ومرة بمحلول ملحي؛ جفف؛ رشح وبخر تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بالكروماتوجرافيا الومضي باستخدام 0011:506؛ 14 ‎١‏ كمروق لاعطاء مركب العنوان ‎+,08Y‏ جم (9680). 517.3 11/2. ححا
مم ‎-١‏ ‏الطريقة ‎٠١78‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-r-butoxycarbonylaminophenyl)-8-‏ ‎ethoxycarbonylmethoxy-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١٠‏ ثاني أوكسو- ‎oF‏ *- ثاني بيوتيل- ه- (؛ - ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو © فنيل)- 8- إيثوكسي كربونيل ميثوكسي- ‎of FY‏ 0 رابع هيدرو - ‎=O)‏ ‏بنزوثيازيبين ‏ذوب ١ء ‎-١‏ ثاني أوكسو- ‎BFF‏ بيوتيل- ‎=o‏ (؛- ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو فنيل)- 4- هيدروكسي- ‎=O of FY‏ رابع هيدرو- ‎١‏ 5- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎1,١6 cana 8997 0٠097‏ ملي ‎(Use‏ في ‎Yo) MeCN‏ ملي لتر)ء؛ ‎٠‏ 1.00 (80؛ ‎V0 cane‏ ملي مول)؛ رابع بيوتيل أمونيوم بروميد )08 مجم؛ ‎١117‏ ملي ‎(Use‏ وأضيف برومو أسيتات الاثيل (697 ميكرولتر؛ 1,0 ملي مول). وسخن المخلوط إلى ١٠م‏ طوال الليل. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. وأضيف ‎EtOAC‏ وماء وإستخلصت طبقة الماء مرتين بواسطة ‎EtOAc‏ وغسلت الطبقة العضوية المتحدة مرة بالمحلول الملحي؛ جففت؛ رشحت وبخرت تحت ضغط مختزل لاعطاء مركب العنوان ‎NY VO‏ ,+ جم ‎M/z 603.3 .(%AY)‏ الطريقة ‎٠١6‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-carboxymethox y-‏ ‎2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-٠ ١‏ ثاني أوكسو- ‎oF‏ “- ثاني بيوتيل- 0— )1 — ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو ‎٠‏ ._فنيل)- ‎A‏ كربوكسي ميثوكسي- ‎eh oF OY‏ *- رابع هيدرو- ‎=O ١١‏ بنزوثيازيبين ذوب ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو- ‎JB FF‏ بيوتيل- 0— (4؛- ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو فنيل)- 8- إيثوكسي كربونيل ميثوكسي- ‎FY‏ 4؛ ©- رابع هيدرو- ١؛‏ 5- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎TeV ٠٠١8‏ مجم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎THF‏ (> ملي لتر)؛ )1 ملي لتر) و 11011 ‎VYY)‏ مجم؛ ‎5,١7‏ ملي ‎ese‏ أحادي هيدرات). وقلب © المخلوط لمدة ‎١‏ ساعة. وصب المخلوط في ‎ele‏ وحمض المحلول باستخدام محلول ‎HCl‏
حم ‎-١‏ ‏(مائي؛ ‎١‏ مولار)؛ وإستخلصت طبة الماء مرتين بواسطة ‎—FtOAc‏ وغسلت الطبقة العضوية المتحدة مرة بمحلول ملحي؛ جففت؛ رشحت وبخرت تحت ضغط مختزل لاعطاء مركب العنوان ‎٠.81/١‏ جم )%33( 575.4 ‎M/z‏ ‏الطريقة ‎١٠٠١١‏ ‎1,1-Diox0-3.3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-[ N-(a-(R)-methoxycarbonylbenzyl) ©‏ ‎carbamovlmethoxy]-2.3.4.5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ‎FF‏ ثاني بيوتيل- ه- )£— أمينو فنيل)- ‎=N] =A‏ (ه- ()- ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- ‎FY‏ 4؛ ‎m0‏ رابع هيدرو- ‎١‏ 5- بنزوثيازيبين ‎٠١‏ ذوب ١ء ‎-١‏ ثاني أوكسو- “#- ثاني بيوتيل- 0 (4؛- ثلاثي بيوتوكسي كربونيل أمينو فنيل)- ‎—(R) =o) -2<0[ =A‏ ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- ‎(FY‏ 4؛ ©- رابع هيدرو- ١٠؛‏ #- بنزوثيازيبين (الطريقة £0( 517 ‎cane‏ ‏74 ملي ‎(Use‏ في 0147 ‎YA)‏ ملي لتر). وأضيف )£ ملي لتر) ‎THE‏ وقلب مخلوط التفاعلات لمدة ؟ ساعات. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. وجزئ الراسب بين ‎EtOAc VO‏ ومحلول ‎١( NaOH‏ مولار؛ مائي). وإستخلص الطور المائي وأكثر من مرة واحدة بواسطة ‎(EtOAc‏ وغسلت الطبقة العضوية المتحدة بمحلول ملحي؛ جففت؛ رشحت وبخرت تحت ضغط مختزل لاعطاء مركب العنوان £60 مجم (9691). 622.5 14/2. الطريقة ‎١١١‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-[4-(N"-t-butylureido)phenyl]-8-[N-(a-(R)-‏ ‎methoxycarbonylbenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3.,4,5-tetrahydro-1,5- Ye.‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ‎=F oF‏ ثاني بيوتيل- 41-8 - ‎~N')‏ ثلاثي بيوتيل يوربيدو) ‎—(R) -»( NIA [J‏ ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- 7 7 4؛ - رابع هيدرو- ١؛‏ 0— بنزوثيازيبين
-١ ‏لام‎
ذوب ١ء ‎-١‏ ثاني أوكسو- ‎=F OF‏ ثاني بيوتيل- 0— )£— أمينو فنيل)- ‎NJ =A‏ (©- (8)- ميثوكسي كربونيل بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- 4 = رابع هيدرو- ١؛‏ ©- بنزوثيازيبين (الطريقة ‎cane 40 ٠٠١‏ 5064© ملي مول) في ‎١( DHF‏ ملي لتر). وأضيف ثلاثي بيوتيل أيزوسيانات ‎AY)‏ ميكرولترء ‎١071‏ ملي مول). وقلب © مخلوط التفاعل عند = ‎2A‏ طوال الليل. وأضيف ثلاثي- بيوتيل أيزوسيانات ‎Yo)‏ ‏ميكرولتر» ‎IVY‏ ملي مول). وقلب مخلوط التفاعل عند ‎PA =e‏ لمدة يومين ومن ثم درجة حرارة الغرفة لمدة قليلة. وبخر المذيب تحت ضغط مختزل. ونقي الناتج بواسطة ‎HPLC‏ التحضير باستخدام تدريج لمنظم من أسيتات الامونيوم/ ‎MeCN‏ )0[ 40 إلى
.11/2 721.6 .)96728( ‏مجم‎ Yo ‏صفر) كمروق لاعطاء منتج العنوان»‎ ٠
١١١ ‏الطريقة‎ ٠ 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(a- methoxycarbonylmethyl-benzyl)carbamoylmethoxy]-2.3.4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine ‏(ه-‎ oN] -8 ‏مثيل ثيو-‎ -١ ‏ثاني أوكسو- *- بيوتيل- إثيل- *- فنيل-‎ -١ ١ ‏رابع هيدرو-‎ -# of FY ‏ميثوكسي كربونيل مثيل- بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-‎ _
‎=o ١‏ بنزوثيازيبين حضر مركب العنوان من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو- ؟- بيوتيل-؟- إثيل- *- فنيل- ‎TY‏ مثيل ثيو- 4- كربوكسي ميثوكسي- ‎FY‏ 4؛ 9©- رابع هيدرو - ‎١‏ = بنزوثيازيبين (الطريقة ‎(VY‏ ومثيل “- ‎Jud = — gina‏ بروبانوات ‎(Helv.Chim.Acta;‏ ‎EN; 83: 6: 2000: 1256 — 1267) ٠‏ بإجراء المثال 0%. 639.4 ‎M/z‏ ‏الطريقة ‎VAY‏ ‎t-Butyl D-(S-trityl)cysteinate hydrochloride‏ ثلاثي بيوتيل 0- (5- ثالث تيل) سيستايينات كلوريد وأضيف 9670 ,11010 )1,1 ملي لتر) بالتنقيط إلى معلق مقلب بشدة من 8- ‎YO‏ .ثلث تيل- سيستليين (7.0 جم؛ 0,0 ملي مول) في ثلاثي- بيوتيل أسيتات ‎To)‏ مل لتر)؛ ‎yay‏
سام ‎-١‏ ‎67٠‏ ,11010 (1, ملي لتر). بالتنقيط. وقلب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة وأضيف ‎EtOAc‏ )+© ملي لتر) و ‎NaHCO;‏ (مائي؛ مشبع) إلى أس هيدروجيني ‎Ae‏ ورشح الراسب»؛ 5- ثالث تيل- ‎—D‏ سيستايين غير متفاعل. وفصلت الطبقة العضوية؛ غسلت بواسطة 0,+ مولار ‎VO XY) HCL‏ ملي لتر) ومحلول ملحي؛ © جففت وبخر لاعطاء مركب العنوان 7,07 جم ‎(BAY)‏ ‎NMR (500 MHz): 1.43 (s, 9H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 7.21-7.37‏ ‎(m, 9H), 7.46 (d, 6H).‏ الطريقة ؛ ‎١١‏ ‎1,1-Dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonyl-2.3.4,5-‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine Yo‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- ‎AF oF‏ بيوتيل- ه- فنيل- 7- مثيل ثيو- 8- إيثوكسي كربونيل- ‎of FY‏ 0— رابع هيدرو- ‎١‏ *- بنزوثيازيبين أضيف برومو أسيتات الاثيل (2,88 ملي لترء ‎TET‏ ملي مول)؛ رابع بيوتيل أمونيوم بروميد )4,470 ‎an‏ 1,874 ملي مول) وكربونات الصوديوم (17,828 جم؛ ‎١١٠,١ V0‏ ملي مول) إلى معلق من ١؛ ‎-١‏ ثاني أوكسو- ‎=F OF‏ ثاني بيوتيل- 0— فنيل- ‎-١‏ مثيل ثيو- 48- هيدروكسي- ‎FY‏ 4؛ ‎=O‏ رابع هيدرو- ‎=O ٠١‏ بنزوثبازيبين (الطريقة ‎YAY can ١7,88 (YT‏ ملي ‎(Use‏ في ‎MeCN‏ )104 ملي لتر). وسخن المخلوط بالارتجاع لمدة 0 ساعات. وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل وجزئ الراسب بين ‎DCM‏ و ‎١.5‏ مولار 1101. وغسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ جفف (,281850) ‎Yo‏ وركز. وقد أعطي التحليل الكروماتوجرافيا باستخدام ‎)١ 19) DCM/EtOAC‏ كمروق الناتج المطلوب ‎)١5,45(‏ كزيت أسود مصفر. ‎NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.55 (m, 15H), 2.15 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.70 (bs,‏ ‎2H), 4.25 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H).‏ الطريقة ‎١١١‏
-4م١-‏ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-carboxymethoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1.5-‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- ‎YF‏ بيوتيل-“- إثيل- ه- فنيل- ‎=A‏ كربوكسي ميثوكسي- ¥ ‎oF‏ 4 ©- رابع هيدرو- ١؛‏ 0— بنزوثيازيبين 2 أذيب ‎-١ ٠١‏ ثاني أوكسو- “7- بيوتيل- ‎YF‏ إثيل- 8- فنيل- 8- إيثوكسي كربونيل ميثوكسي- ‎FY‏ 4؛ 0 رابع هيدرو- ‎=o)‏ بنزوثيازيبين (الطريقة 117 ‎Vy fan 4‏ ملي مول) في ‎٠١( Js)‏ ملي لتر). وأضيف ‎NaOH‏ (70, جم؛ ملي مول) وسخن المخلوط بالارتجاع لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وأضيف حمض الاسيتيك ‎١(‏ ‏ملي لتر) . وبخر المذيب تحت ضغط مختزل وإستخلص الراسب بواسطة ‎[DCM‏ ماء. ‎٠‏ وفصلت الطبقة ‎(DCM‏ جففت وبخرت. وتم الحصول على ‎١44‏ جم ‎(BAY)‏ من مركب العنوان. ‎NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.5-3.8 (m,‏ ‎2H), 4.6 (s, 3H), 6.8-7.3 (m, 7H), 7.5 (s, 1H).‏ الطريقة ‎١١١‏ ‎1.1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-ethox ycarbonylmethoxy-2.3.4,5- \o‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine‏ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- 9“- بيوتيل- “*- إثيل- ه- فنيل- ‎—A‏ إيثوكسي كربونيل ميثوكسي- 7؛ ‎lf‏ 4؛ *- رابع هيدرو- ‎=O ١‏ بنزوثيازيبين أضيف ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ©- بيوتيل- *- إثيل- ‎=e‏ فنيل- 8- ‎YL‏ هيدروكسي- ‎FY‏ 4؛ ©- رابع هيدرو- ١ء‏ ©- بنزوثيازيبين (الطلب الدولي رقم ‎Ee 4315651‏ جمء ‎1,١7‏ ملي ‎(Use‏ برومو أسيتات الاثيل ‎YY)‏ جم؛ 74 ملي مول)؛ كربونات الصوديوم (0 ‎£,V can ١5‏ ملي مول) وبروميد رابع بيوتيل أمونيوم ‎(ana ١(‏ 0957© ملي مول) إلى ‎٠١( MeCN‏ ملي لتر). وسخن المخلوط بالارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة ومن ثم بخر ‎cand‏ ضغط مختزل. وإستخلص الراسب بواسطة ‎[DCM‏ ‎Yo‏ ماء. وفصلت الطبقة ‎DOM‏ وبخرت تحت ضغط مختزل. ونقي الراسب بواسطة العمود
-١9.- ‏ويتم الحصول على‎ .)٠١ 14+) DCM/EIOAC ‏الكروماتوجرافيا. وروق الناتج بواسطة‎ ‏من مركب العنوان.‎ (AY) ‏جم‎ LEA
NMR (300 MHz) 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 11H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.3 (m, 7H), 7.5 (d, 1H). © الطريقة ‎١١١‏ ‎1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine‏ ‎-١ ١١‏ ثاني أوكسو- ؛ *- ثاني بروبيل- 0 فنيل- 7- مثيل ثيو- ‎“A‏ هيدروكسي- ‎(FF‏ 4؛ = رابع هيدرو- ‎١‏ 0— بنزوثيازيبين ‎٠‏ أضيف ‎NaSMe‏ )140+ جم؛ ‎4,٠١‏ ملي مولء 1645) إلى معلق من ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو - 7- ثاني بروبيل- ‎=o‏ فنيل- ‎mV‏ برومو- 8- ميثوكسي- ‎(fF OY‏ ©- رابع هيدرو- ‎=O)‏ بنزوثيازيبين (المحضر وفقاً للطلب الدولي رقم 16/166051 باستخدام الخطوات التحضيرية المثالية بإستثناء أن المادة الاولية تختار لاعطاء مركب ثاني بروبيل ‎Ya‏ من مركب البيوتيل/ ‎(NI‏ 0787 جم؛ 1,17 ملي ‎(Use‏ في ‎DME‏ ‎Vo‏ وقلب المخلوط طوال الليل عند ‎Ye‏ )20 وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل وجزئ الراسب بين ‎EtOAC‏ و 4,0 مولار ‎JHCL‏ وإستخلصت الطبقة المائية أكثر من مرتين بواسطة 20/82 وجففت المستخلصات العضوية المتحدة على ‎(MgSOy)‏ وركزت. وتم الحصول على مركب العنوان في 100+ جم (9694). ‎NMR (500 MHz, DMSO-dg) 0.60-0.80 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H),‏ ‎(s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75-6.95 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), Yo‏ 3.20 ‎(s, 1H), 10.5 (s, 1H).‏ 7.30 ١١8 ‏الطريقة‎ ‎1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2.3.4,5- ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine
Ya)
-١41- ‏ثاني أوكسو- “؛ “- ثاني بروبيل- ه- فنيل- 7- مثيل ثيو- 8- كربوكسي‎ -١ ١ ‏بنزوثيازيبين‎ =O ١١ ‏رابع هيدرو-‎ m0 of (FY ‏ميثوكسي-‎ ‏ملي لترء 7,76 ملي مول)؛ بروميد رابع‎ YY) ‏أضيف برومو أسيتات الاثيل‎ ‏جم؛‎ AY) ‏وكربونات الصوديوم‎ (Use ‏ملي‎ VON ‏بيوتيل أمونيوم )0,00 جم؛‎ ‏ثاني بروبيل- 0~ فنيل-‎ YF ‏ثاني أوكسو-‎ -١ Ga ‏ملي مول) إلى معلق‎ 8,7١ 0 ‏بنزوثيازيبين‎ =O ON ‏رابع هيدرو-‎ =O cf ‏مثيل ثيو- 8- هيدروكسي- 7 ؛‎ -" ‏ملي لتر). وقلب‎ ٠١( MeCN ‏ملي مول) في‎ ٠,98 pa 0,178 117 ‏(الطريقة‎ ‏وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل وجزئ الراسب بين‎ oA ‏المخلوط طوال الليل عند‎ ‏و ©,+ مولار 1101. وغسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ جفف على‎ FtOAC )١ : “DCM:EtOAC) ‏وركز. ورشح الراسب خلال عمود سيليكا قصير‎ 48500 0٠ "10 ‏جي‎ +,Y0) NaOH ‏ملي لتر). وأضيف محلول من‎ ٠١( 21011 ‏ركز وذوب في‎ ‏ملي لتر) وقلب المحلول طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١( ‏ملي مول) في ماء‎
HCl ‏مولار‎ ١55 ‏و‎ EtOAc ‏وأزيل المذيب تحت ضغط مختزل وجزئ الراسب بين‎ ‏وإستخلصت الطبقة المائية مرتين بواسطة 208482 وغسلت المستخلصات العضوية‎ ‏التحضيري باستخدام‎ HPLC ‏المتحدة بمحلول ملحي وركز. ونقي الناتج الخام بواسطة‎ Vo ‏كمادة‎ (%0A) ‏لاعطاء مركب العنوان في )£8 ,+ جم‎ MeCN ‏منظم من أسيتات أمونيوم/‎ ‏صلبة بيضاء.‎
NMR ‏(و01180-0)‎ 0.55-0.75 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H). Y. ١١١ ‏مثال‎ ‏ما يلي يوضح أشكال الجرعة الصيدلية المقدمة المحتوية على المركب ذي‎ ‏الصيغة ()؛ أو ملح مقبول صيدلياً منه؛ ذواب؛ ذواب لذلك الملح أو عقار أولي منه‎ ‏للاستخدام العلاجي أو الوقائي في البشر:‎ (Xe Lag ‏(المركب‎
-١7-
Re | 0-0
-١97- ‏ا نوا ~ مح‎ ٍ ْ > . = ‏مجم/ كبسولة (د): كبسولة‎ ‏لاكتوز .1ط‎ 488.5 1 ‏بن مجم؛ ملي) (ه): حقن‎ ) > " ‏مولار محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ١ 15.0% v/v ‏مولار حمض هيدروكلوريك‎ ١ (to adjust pH to 7.6) 7 - ‏وى‎ ّْ 0
II ‏مجم/ ملي لتر (و): حقن‎ ٠
-١4- 0
BP ‏فوسفات صوديوم‎ 3.6% w/v 0 ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ١ 15.0% v/v 111 ‏مجم/ ملي لتر؛ منظم لاس (ز): حقن‎ ١( (V ‏هيدروجيني‎ ‎BP ‏فوسفات صوديوم‎ 2.26% wiv ‏ا إ ض‎ 0 ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ٠,١ 3.5% wiv ‏لاحظ‎ ‏يمكن الحصول على التكوينات السابقة بواسطة الاجراءات التقليدية المعروفة جيداً‎ ‏في المجال الصيدلي. ويمكن أن تكون الاقراص ()- (ج) مغلفة داخلياً بوسائل تقليدية؛‎ ‏على سبيل المثال لاعداد غلاف لفثالات أسيتات السيليلوز.‎ ©

Claims (1)

  1. -١98- ‏عناصر الحماية‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ ‏م‎ 0X ‏م‎ ‎RS S Re be . RY 8 (R?), 0 Y :C pg alkyl ‏أر ألكيل‎ hydrogen ‏فيها "8 و87 كل مختارة على حدة من هيدروجين‎ Cun YF (Cig alkyl ‏إختيارهما كل على حدة من ألكيل‎ RZ GRD 4 ‏أو تكون واحدة‎ «Cog alkyl ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏ولع تم إختيارهما كل على حدة من هيدروجين‎ 85 © ‏والأخرى هي‎ Cr alkyl ‏ىر أو ألكيل‎ alkyl ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏من 87 و18 هي هيدروجين‎ ‏مرن؛‎ alkoxy ‏أو الكوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ١١ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ cyano ‏سيانو‎ enitro ‏نيترو‎ chalo ‏مختارة من هالو‎ R* A ‏ألكيل‎ csulphamoyl ‏ميركابتو 00668010 سلفامويل‎ «carbamoyl ‏كربامويل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ 8 ‏الكانويل‎ «Cg alkoxy ‏الكوكسي‎ «Ch alkynyl ‏الكايتيل‎ «Cog alkenyl ‏ي©؛ الكينيل‎ alkyl 0٠ amino ‏أمينو‎ (C16 alkyl alkyl Jsi)-N «Cy. alkanoyloxy ‏الكانويلوكسي‎ «Cy alkanoyl ١ camino ‏أمينو‎ Cp alkanoyl ‏الكاتويل‎ camino ‏أمينو‎ + (Cis alkyl alkyl J—sl)-N N VY v(C1.6 alkyl alkyl ‏(الكيل‎ -N ‏لل‎ «carbamoyl Jw; sali S (Cy.6 alkyl alkyl ‏7(الكيل‎ ٠ ‏من‎ alkoxy SY ‏هي صفر إلى‎ a Cua ©. alkyl ‏ألكيل‎ S(O), carbamoyl ‏كربامويل‎ 4 ‏(ألكيل‎ =N' cureido sau ys ccarbonylamino sid ‏كربونيل‎ ©. alkoxy ‏كربونيل؛ الكوكسي‎ ٠
    -١7- ‏ل 7-(ألكيل‎ «ureido ‏يورييدر‎ (Crs alkyl ‏(ألكيل‎ -N «ureido ‏يورييدو‎ (Crs alkyl M1 cureido sau) (Cie alkyl ‏-17-(ألكيل‎ (C16 alkyl ‏ألكيل‎ (7 cureido saws ‏من)؛‎ alkyl VY (Cr alkyl ‏(األكيل‎ cureido s2 3 (Cus alkyl ‏ى0),-ا- (الكيل‎ alkyl ‏لكيل‎ (<7 ONT VA ¢sulphamoyl ‏ستفامويل‎ (C6 alkyl ‏11-(الكيل‎ Ns sulphamoyl ‏سلتفامويل‎ 14 ‏صفرده؛‎ AV ٠ :)]8( ‏و-185 هي مجموعة لها الصيغة‎ RY ‏وواحدة من‎ 7١ ِ ١ ‏ض‎ 9 Aer mg N n rio R 1 rR’
    (IA) vy ss chalo ‏هالو‎ hydrogen ‏اد 5 الآخرتان مختارة كل على حدة من هيدروجين‎ ‏كربامويل‎ ccarboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ cyano ‏سيانو‎ «nitro Y¢ ‏الكينئيمل‎ «C4 alkyl ‏ألكعبل‎ sulphamoyl ‏سلتفامويل‎ smercapto ‏ميركابتو‎ «carbamoyl Yo «C14 alkanoyl ‏الكاتويل‎ «C4 alkoxy ‏الكوكسي‎ «Cy alkynyl ‏الكاينيسل‎ «Cyy alkenyl ١ ‏(ألكيل‎ -N «N amino ‏أمينو‎ (C16 alkyl J—SI)-N «Ci4 alkanoyloxy ‏الكانويلوكسي‎ TV (C14 alkyl JN camino ‏بر أمينو‎ alkanoyl ‏الكاتويل‎ camino ‏أمينسو‎ ٠ (Crs alkyl YA alkyl ‏ألكيل‎ S(O), «carbamoyl ‏كربامويل‎ ¢(C14 alkyl JSH)-N «N «carbamoyl ‏كربامويل‎ 4 (C14 alkyl ‏برج 7<-(ألكيل‎ alkoxycarbonyl ‏حيث 8 هي صفر إلى ؟ء الكوكسي كريوثيل‎ Cig v. ‏وكع‎ R® ‏وحيث‎ ¢sulphamoyl ‏سلفامويل‎ (Cy alkyl ‏ول 7< -(ألكيل‎ sulphamoyl ‏سلفامويل‎ ١ ‏واحدة أو‎ RY ‏بمجموعة‎ carbon ‏ود الأخرتان قد تستبدلان إختيارياً على ذرة الكربون‎ RY ‏وأيضاً‎ TY
    أكثر؛
    -١87- ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏هي هيدروجين‎ RY ‏أو -(110827©-؛ حيث‎ -5)0(- «-N(RY)- «-O- ‏هي‎ DT ‏الوللة .0 و5 هي صفر إلى ؟؛‎ Yo ‏إختيارياً بمستبدل واحد‎ A ‏تستبدل الحلقة‎ Cua cheteroaryl ‏أو أريل مخلط‎ aryl ‏الحلقة هه هي أريل‎ - RY ‏أو أكثر مختار من‎ YY ‏أو سيكليل مخلط‎ carboeyelyl ‏مر©؛ كربوسيكليل‎ alkyl ‏ألكيل‎ hydrogen ‏لع هي هيدروجين‎ YA RI ‏حيث تستبدل 17 إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من‎ ¢heterocyelyl 4 ¢Cpq alkyl ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏اج هي هيدروجين‎ 6 ‏مر؛‎ alkyl JS ‏أو‎ hydrogen ‏هي هيدروجين‎ 187 ١ ‏أو سيكليل مخلط‎ carboeyelyl ‏كربوسيكليل‎ «Cry alkyl ‏ألكيل‎ chydrogen ‏هي هيدروجين‎ RI ١ (RY ‏حيث "أ تستبدل إختيارياً بمستبدل واحد أو أكثر مختارة من‎ cheterocyclyl ‏رابع‎ «phosphono ‏فوسفونو‎ csulphino sil csulpho ‏سلفو‎ carboxy ‏للج هي كربوكسي‎ gt - J -P(O)OH)RY) ¢-P(O)(OH)(OR®) ¢-P(O)(OR)(ORY) «tetrazolyl ‏أزوليسل‎ fo ‏أو !18 هي‎ eC alkyl ‏و84 تم إختيارهما كل على حدة من ألكيل‎ RE ‏حيث‎ P(O)(ORH(RY) 7 :)15( ‏مجموعة لها الصيغة‎ ؟‎ R 14 R 13 0
    R r X q p A R 12 1B) 2 ‏حيث:‎ £9 ‏هي صفر-؟ و1853 هي هيدروجين‎ a ‏هي -89)لت -(20080000؛ -0- و5)0(0-؟ حيث‎ #٠ ‏ير‎ alkyl ‏ألكيل‎ of hydrogen ©) «Crs alkyl ‏أر ألكيل‎ hydrogen ‏هي هيدروجين‎ RZ oY
    -١-
    ‎ov‏ لع ‎SRM,‏ إختيارهما على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكيل ‎«Coy alkyl‏ كربوسيكليل ‎«carbocyclyl 4‏ سيكليل مخنط ‎RP ff heterocyclyl‏ حيث قد تسدل ألكيل ‎«Clq alkyl‏ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ أو سيكليل مخلط ‎heterocyclyl‏ المذكورة إختيارياً بمستبدل واحد أو أكثر 0% مختارة من 29؛ ‎ov‏ تلج هي كربوكسي ‎carboxy‏ سلفو ‎csulpho‏ سلفينو ‎csulphino‏ فوسفونو ‎«phosphono‏ رابع ‎oA‏ زرزريسس ل ‎¢-P(O)(OR®)(ORY) «tetrazolyl‏ قعم)(017) رم)ط ‎-P(O)(OH)(R®)‏ أ 4 0087087 حيث 8 ول18 تم إختيارهما كل على حدة من ألكيل ‎(Cig alkyl‏ أو ‎RY‏ هي ‎٠‏ مجموعة لها الصيغة ‎(IC)‏
    ‎R® ‏م‎
    ‎fly MN
    ‎R 27 N R 24 (IC) 1 ¢Cyq alkyl ‏أى ألكيل‎ chydrogen ‏حيث: 224 مختارة من هيدروجين‎ 7 ‏سيكليل‎ ccarboeyelyl ‏كربوسيكليل‎ «Cry alkyl ‏ألكيل‎ chydrogen ‏مختارة من هيدروجين‎ RP AY ‏أو‎ carbocyclyl ‏كربوسيكليل‎ «Cp alkyl ‏حيث قد تستبدل ألكيل‎ RY ‏أو‎ heterocyclyl ‏مخلط‎ 4 R® ‏المذكورة إختيارياً بمستبدل واحد أو أكثر مختارة من‎ heterocyclyl ‏سيكليل مخلط‎ 5 «phosphono sisi 58 ‏سلفو متاترايرى سلفينو مصتطاملنى‎ «carboxy ‏مختارة من كربوكسي‎ 8256 3 ‏أر‎ -P(O)(OH)(R®) «-P(O)(OH)(OR®) «-P(O)(OR®)(OR) «tetrazolyl ‏رابع أزوليل‎ 6" ‘Cus alkyl ‏تم إختيارهما كل على حدة من ألكيل‎ RH RE ‏حيث‎ —P(O)ORHRY ‏هه‎ ‏متماثلة أو مختلفة.‎ RZ ‏هي ١-”؛ حيث قد تكون قيم‎ 7 4 .١-رفص ‏هي‎ Ye ‏متماثلة أو مختلفة؛‎ RM ‏صفر-؟؛ حيث قد تكون قيم‎ ar V) ‏صفر-7ء؛ حيث قد تكون قيم "!8 متماثلة أو مختلفة؛‎ «© ١"
    -١4- ‏متماثلة أو مختلفة؛‎ RT af ‏حيث قد تكون‎ ؛؟-١‎ © VY ‏حيث قد تكون قيم 825 متماثلة أو مختلفة؛‎ (P= jaz VE ‏هيدروكسي‎ ccyano ‏سيانو‎ «nitro ji halo ‏كلو اللبروقاج مختارة كل على حدة من هالو‎ ve «mercapto ‏ميركابتر‎ carbamoyl ‏كربامويل‎ carboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏أمينو‎ chydroxy 7 ‏من‎ alkynyl ‏بيت الكايثيل‎ alkenyl ‏مرت الكيثيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ csulphamoyl ‏سلفامويل‎ VV Ji) -N «C4 alkanoyloxy ‏الكانو يلوكسي‎ «C4 alkanoyl ‏الكانويل‎ «C4 alkoxy ‏الكوكسي‎ VA ‏بن‎ alkanoyl ‏الكاتويل‎ camino ‏أمينو‎ v(C1.4 alkyl ‏-(ألكيل‎ 3 «amino sil (Crag alkyl V4 v(C1.4 alkyl J—<i)-N «N «carbamoyl ‏كربامويل‎ (C14 alkyl ‏ألكيل‎ (11 «amino ‏أمينو‎ ٠ ‏مر‎ alkoxy ‏الكوكسي‎ Y= ia ‏هي‎ a ‏بر حيث‎ alkyl ‏ألكيل‎ S(O), «carbamoyl ‏كربامويل‎ A) ‏سلتفامويل‎ (C4 alkyl ‏ول -(ألكيل‎ sulphamoyl ‏سلفامويل‎ (Cy.4 alkyl ‏ألكيل‎ (7 Jug SAY ‏واحدة‎ R?! ‏بواسطة‎ carbon ‏و15 إختيارياً على الكربون‎ RY ‏حيث قد تستبدل ك8‎ sulphamoyl 8" ‏أو أكثر؛‎ AE «cyano ‏سيائر‎ nitro ‏نيترو‎ <halo ‏رثع مختارة كل على حدة من هالو‎ RY ‏تقس‎ (R¥® (R” Ao ‏ميركابتو‎ carbamoyl ‏كربامويل‎ ccarboxy ‏كربوكسي‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ A ‏الكوكسي‎ «Cp alkenyl ‏الكينيل‎ «Cy4 alkyl ‏ألكيل‎ «sulphamoyl ‏سلتفامويل‎ cmercapto ‏لا‎ ‎(C14 alkyl ‏مرن؛ 7( ألكيل‎ alkanoyloxy ‏مرل؛ الكانويلوكسي‎ alkanoyl ‏الكانويل‎ «Cig alkoxy ‏هك‎ ‎camino ‏أمينو‎ Cy alkanoyl ‏الكانويل‎ camino ‏أمينو‎ v(C14 alkyl ‏-(األكيل‎ (N camino ‏أمينو‎ 8 S(0), «carbamoyl ‏بر0)؛ كربامويل‎ alkyl Jsi)-N «N «carbamoyl ‏كربامويل‎ (Cig JS)-N | ٠ Jl) -N «Cyy alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ oY ‏هي صفر إلى‎ 8 Cus Crgalkyl ‏ألكيل‎ 9) «sulphamoyl ‏ستفامويل‎ (Cyg alkyl 7 ‏سيكليل حلقي‎ ccarbocyclyl JiSu pS csulphamoyl ‏سلفامويل‎ ¢ (C4 alkyl Jsi)-N ‏كال‎ ‏فوسفونو‎ camidino ‏أميدينو‎ csulphino ‏سلفينو‎ csulpho ‏رابع أزوليل 1م002 سلفو‎ 4
    “Yam _P(O)(ORY)(RY) ‏أ‎ -P(O)OH)(R?) «-P(O)(OH)(OR?) «-P(O)(OR*)(OR®) «phosphono 5 (Cre alkyl ‏و80 تم إختيارهما كل على حدة من ألكيل‎ RY ‏حيث‎ 7 RZ ‏بواسطة‎ carbon ‏إختيارياً على حدة على الكربون‎ R% 5 RY RP ‏"تعن‎ (RY ‏وفيها قد تستبدل‎ AV ‏واحدة أو أكثر؛‎ 4 ‏كربامويل‎ ccyano ‏سيانو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalo ‏إختيارهما على حدة من هالو‎ RR 4 ‏كربامويل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ nitro ‏نيترو‎ «amino ‏أمينو‎ cureido ‏يورييدو‎ ccarbamoyl ٠ trifluoromethyl ‏سلفامويل 9010180071؛ ثالث فلورو مثيل‎ cmercapto ‏ميركابتو‎ ccarbamoyl ٠١١ «methoxy ‏ميثوكسي‎ cethyl ‏إثيل‎ «methyl ‏مثيل‎ trifluoromethoxy ‏ثالث فلورو ميثوكسي‎ VY ‏ميثوكسي كربونيسل‎ cethynyl ‏ايثايثنيل‎ callyl ‏الليل‎ vinyl ‏فينيل‎ cethoxy ‏ايثوكسي‎ ٠" ‏أسئيل أمينو‎ formamido ‏فورماميدو‎ cacetyl ‏أستيل‎ formyl ‏فورميل‎ emethoxycarbonyl ٠+4 ‏ثاني مثيل أمينو‎ imethylamino ‏مثيل أمينو‎ cacetoxy ‏أسيتوكسي‎ «acetylamino ٠ ‏مثيل كربامويل‎ SLE -N ‏آل‎ N-methylcarbamoyl ‏مثيل كربامويل‎ -N «dimethylamino ٠1 ‏ميسيل‎ emethylsulphinyl ‏مثيل سلفينيل‎ cmethylthio sf ‏مثيل‎ «V,N-dimethylcarbamoyl ٠١١ ‏سلفامويل‎ Jie ‏ثاني‎ -17 «Ny N-methylsulphamoyl ‏مثيسل سسلتفامويل‎ -N cmesyl ٠ ¢N,N-dimethylsulphamoyl | ٠ ‏مذاب من الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل‎ solvate ‏مذاب‎ salt ‏أو ملح‎ ٠١ ‏جمم الإنسان.‎ OY) ‏أو ملح‎ hydrogen ‏كلاهما هي هيدروجين‎ RY ‏حيث "© و‎ ١ ‏طبقاً للعنصر‎ (I) ‏مركب الصيغة‎ -7 ١ ‏مذاب 8017816؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل‎ csalt 7 ‏؟ جسم الإنسان.‎ ya)
    ‎Y ٠ ١ _‏ — ‎١‏ *- مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من العنصرين ‎١‏ أو ؟ حيث فيه 18 و 82 تم إختيارهما كل على ‎Y‏ حدة من إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎propyl‏ أو بيوتيل ‎butyl‏ أو ملح ‎salt‏ مذاب ‎lia solvate‏ من الملح ‎solvate of such a salt‏ أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎١‏ ؛- مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي ¥ حيث ‎RY GRY‏ كلاما هيدروجين ‎hydrogen 7‏ أو ملح ‎csalt‏ مذاب ©501784؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما ؟ ‏ قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎١‏ #- مركب الصيغة ‎liga (I)‏ لأي من العناصر ‎١‏ إلي ؛ حيث 2 مختارة من هالو ‎chalo‏ أمينو ‎camino Y‏ ألكيل ‎«Cp alkyl‏ الكوكسي ‎Cy alkoxy‏ كربونيل ‎carbonylamino sud‏ أو 1 ‎(١‏ ألكيل ‎(Crs alkyl ¥‏ يورييدو ‎ureido‏ أو ملح ‎csalt‏ مذاب ‎csolvate‏ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح ؛ ‏ أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎١‏ +- مركب الصيغة () طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي © حيث 17 هي صفر أو ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ مذاب ¥ 801»816؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎١‏ 7- مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي 7 حيث 183 هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ملح ‎Y‏ +ل88؛ مذاب ©501781؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل ‎Y‏ جسم الإنسان ‎٠‏ ‎=A)‏ مركب الصيغة )1( طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي ‎V‏ حيث ‎JR‏ 18 التي ليست مجموعة لها ‎ ¥‏ الصيغة ‎(TA)‏ مختارة من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالو ‎halo‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ من أ ‎S(0),‏ ‏ألكيل ‎dus Crgalkyl‏ 8 صفر إلي ‎oY‏ حيث قد تستبدل ‎RY RY‏ إختيارياً على الكربون بواحدة أو
    بالا ا ؛ أكثر من ‎RY‏ حيث ‎RY‏ مختارة على حدة من هيدروكسي ‎hydroxy‏ كربوكسي ‎carboxy‏ و © 7 - (الكيل ‎alkyl‏ من)؟ أمينو ‎amino‏ أو ملح :ل58؛ مذاب ‎csolvate‏ مذاب من هذا الملح أو أميد 7 أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎١‏ 4- مركب الصيغة )1( طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي ‎A‏ حيث 18 هي مجموعة لها الصيغة ‎(TA)‏ ‎Y‏ (كما سبق الوصف في العنصر ‎)١‏ و ‎R*‏ هي ‎Jie‏ شيو ‎methylthio‏ أو ملح ‎¢salt‏ مذاب ‎«solvate‏ ‎YF‏ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎-٠١ ١‏ مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي 4 حيث ‎RS‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو " ملح ‎csalt‏ مذاب ‎solvate‏ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان. ‎-١١ ١‏ مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي ‎٠١‏ حيث في المجموعة ‎(IA)‏ ‎XY‏ © هي-0- أو ‎S-‏ ‏¥ الحلقة ‎A‏ هي فنيل ‎phenyl‏ ثاينيل ‎thienyl‏ أو اندوليل ‎Cus cindolyl‏ تستبدل الحلقة ‎A‏ اختيارياً ؛ ‏ بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ميثوكسي ‎methoxy‏ أو © ثالث فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏1 لع هي هيدروجين ‎methyl Jie chydrogen‏ أو فنيل ‎¢phenyl‏ ‏ثثج هي هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ ‎A‏ 87 هي هيدروجين 0860:لنيط؛ مثيل ‎methyl‏ ‎RY 1‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎٠‏ »دهي صفر-؟؛ حيث قد تكون قيم "18 متماثلة أو مختلفة؛
    ال ‎١١‏ للج هي كربوكسي ‎carboxy‏ 2)0()0117)020- أو مجموعة لها الصيغة ‎(IB)‏ (كما سبق الوصف ‎OY‏ في العنصر ‎)١‏ أو ملح؛ مذاب؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل ‎٠"‏ داخل جسم الإنسان. ‎١“ ١‏ مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي ‎١١‏ حيث في المجموعة ذات الصيغة ‎(IB)‏ ‏ا هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎¢methyl‏ ‎٠‏ لاج هي هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل الإطاع»؛ إثيل ‎cethyl‏ بيوتيل أو ‎phenyl Js‏ أو 123؛ حيث ‎RY 4‏ مستبدلة إختيارياً بواحدة أو أكثر من مستبدلات مختارة من ‎RY‏ و ‎RP‏ هي هيدروكسي ‎chydroxy |‏ مثيل شيو ‎cmethylthio‏ ميثوكسي ‎«methoxy‏ أمينو ‎camino‏ إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ ‏0 أو ميركابتو ‎cmercapto‏ حيث قد تستبدل 1829 إختيارياً على حدة على الكربون ‎carbon‏ بواحدة أو ‎١‏ أكثر من هيدروكسي ‎R* ¢thydroxy‏ هي كربوكسي ‎scarboxy‏ ‎X A‏ هي ‎-NH-‏ أو ‎~NHC(0)-‏ ‏4 خلج مختارة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو فنيل ‎¢phenyl‏ حيث قد تستبدل المثيل ‎methyl ٠‏ أو الفنيل ‎phenyl‏ المذكورة إختيارياً بواحدة او أكثر من مستبدلات مختارة من هيدروكسي ‎¢shydroxy ١‏ ‎١‏ تاج هي كربوكسي ‎«carboxy‏ ملقو مططاينى فوسفونو ‎«-P(O)(OR®)(ORY) «phosphono‏ ‎ -P(O)OH)R?) «-P(O)OH)(OR?) ٠‏ (فط/)(0)0()07- حيث ‎RT RE‏ تم إختيارهما كل على 4 حدة من مثيل ‎methyl‏ أو إقيل ‎RY J ethyl‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎LE) (IC)‏ سبق الوصف في ‎VO‏ العنصر ١)؛‏ ‎Cua ؟-١ a PVT‏ قد تكون قيم ‎RY‏ متماثلة أو مختلفة؛ ‎Q VY‏ هي صفر-١؛‏ و ‎ia AR ٠4‏ -¥ حيث قد تكون قيم ‎RM‏ متماثلة أو مختلفة؛ ‎yay‏
    مولا 4 أو ملح ‎salt‏ مذاب ع501781؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل ‎Vo‏ داخل جسم الإنسان.
    (IC) ‏حيث في المجموعة ذات الصيغة‎ VY ‏إلي‎ ١ ‏طبقاً لأي من العناصر‎ (I) ‏مركب الصيغة‎ -١“ ١ ‘hydrogen ‏ا هي هيدروجين‎ ‘hydrogen ‏هي هيدروجين‎ R® ¥
    ؛ ‎R*®‏ هي كربوكسي ‎tcarboxy‏ و
    7 هي 1
    1 أو ملح ‎salt‏ مذاب 8017816» مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل ‎١‏ داخل جسم الإنسان.
    ‎-١4 ١‏ مركب الصيغة ‎(I)‏ (كما سبق الوصف في العنصر ‎)١‏ حيث:
    ‎thydrogen ‏و2 كلاهما هي هيدروجين‎ RY Y
    ‎‘Crag alkyl ‏ل و82 تم إختيارهما كل على حدة من ألكيل‎ YF
    ‏¢ “8 و87 كلاهما هي هيدروجين ‎thydrogen‏
    ‏© 8# مختارة من هالو ‎camino sud <halo‏ ألكيل ‎«Cg alkyl‏ الكوكسي ‎Cp alkoxy‏ كربونيل أمينو ‎carbonylamino‏ أو ‎tureido syn» (Crs alkyl JsihN‏
    ‎؛١ ‏صفر أو‎ AVY
    ‎thydrogen ‏هي هيدروجين‎ R®, RA
    ‏4 وواحدة من ‎RORY‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎LS) (TA)‏ سبق الوصف) والأخرى مختارة من ‎chydrogen (pasa ٠‏ هالو ‎halo‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ بر أو ‎S(0),‏ ألكيل ‎alkyl‏ مر حيث ‎a‏ ‎١‏ هي صفر إلى ؛ حيث قد تستبدل *8 أو ‎RS‏ إختيارياً على الكربون بواحدة أو أكثر من ‎RY‏ حيث ‎VY‏ “لع مختارة على حدة من هيدروكسي ‎chydroxy‏ كربوكسي ‎«carboxy‏
    ٠7م‎ camino sid ‏بر©)ء‎ alkyl ‏الكيل‎ (<1 NY
    ‎2D VE‏ -0- § -8؛
    ‎¢phenyl ‏أو فنيل‎ methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏هي هيدروجين‎ 0: eo
    ‎R® 1‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎.methyl‏
    ‎VY‏ الحلقة له هي أريل ‎aryl‏ أو أريل مخلط ‎theteroaryl‏ حيث تستبدل الحلقة ‎A‏ إختيارياً بواحد أو أكثر ‎YA‏ من مستبدلات مختارة من ‎RY‏ وحيث ‎RY‏ مختارة من هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎J hydroxy‏
    ‏8 الله م أو الكوكسي ‎alkoxy‏ ى,©؛ ‎RY Cus‏ قد تستبدل إختيارياً على الكربون ‎carbon‏ بواحدة
    ‎thalo ‏أو أكثر من !82؛ وحيث !182 مختارة من هالو‎ Yo
    ‎¢methyl Jie ‏أو‎ hydrogen ‏ثئع هي هيدروجين‎ 7١
    ‎Jiydrogen ‏هي هيدروجين‎ RI YY
    ‎ARMY‏ كربوكسي ‎-P(O)(OH)(OR?) «carboxy‏ حيث ‎RE‏ مختارة من ألكيل ‎alkyl‏ ير أو ‎YE‏ مجموعة والصيغة ‎LS) (IB)‏ سبق الوصف).
    ‎¢methyl Jie ‏أو‎ hydrogen ‏هي هيدروجين‎ RZ Yo
    ‎« NHC(O)- § -NH- 2X 1
    ‎R® YV‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكيل ‎«Cig alkyl‏ كربوسيكليل ‎carbocyclyl‏ أو ‎(RP‏ حيث ‎YA‏ تستبدل ‎RP‏ إختيارياً بواحد أو أكثر من مستبدلات مختارة من ‎(RP‏ حيث ‎RP‏ هي هيدروكسي ‎(O)a «hydroxy YA‏ ألكيل ‎Cus Cry alkyl‏ 8 هي ‎ha‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ بر أمينو ‎camino‏ ‎Yo‏ كربوسيكليل ‎ccarbocyelyl‏ سيكليل مخلط ‎heterocyclyl‏ أو ‎Cus amercapto sulS ye‏ قد ‎Jaf‏ ‎١‏ "تع إختيارياً وعلى حدة على الكربون ‎carbon‏ بواحدة أو أكثر من 827؛ ‎R25‏ مختارة من 7 هيدرركسي ‎hydroxy‏ و2 هي كربوكسي ‎tcarboxy‏ ‎YY‏ لاج مختارة من هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ‎Cig alkyl‏ أو كربوسيكليل ‎ccarbocyclyl‏ حيث قد ‎TE‏ _تتبدل ألكيل ‎Cra alll‏ أو كربوسيكليل ‎carbocyelyl‏ المذكورة إختيارياً بواحد أو أكثر من ‎YO‏ مستبدلات مختارة من ‎RY‏ و29 هي هيدروكسي ‎thydroxy‏
    ™ تلج هي كربوكسي ‎ccarboxy‏ مسلفو ‎¢sulpho‏ فوسفونو ‎«-P(O)(OR®)(OR") «phosphono‏ ‎-P(ONOH)(R?) »)0()010)08( TV‏ أو ‎Cus -PO)ORORY)‏ 18 و18 تم إختيارهما على حدة ‎YA‏ .من لكيل ولاه بن أى ‎RY‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎LS) (IC)‏ سبق الوصف)؛ ‎R* YA‏ هي هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎R® 6‏ هي هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎6١‏ اتج هي كربوكسي ‎tcarboxy‏ ‎AD 31‏ ١-؟؛‏ ‎ty‏ © هي صفر-١؛‏ ‎ar EE‏ صفر-”؛ حيث قد تكون قيم ‎RM‏ متماثلة أو مختلفة؛ ‎pm 5‏ صفر-؟؛ حيث قد تكون قيم "لي متماثلة أو مختلفة؛ 1 «هي ١-؟؛‏ حيث قد تكون قيم 187 متماثلة أو مختلفة؛ ‎az EY‏ صفر-١؛‏ حيث قد تكون قيم "182 متماثلة أو مختلفة؛ ‎esalt ale EA‏ مذاب ‎esalt‏ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل £4 جسم الإنسان. ‎١‏ 9- مركب الصيغة (1) (كما سبق الوصف في العنصر ‎)١‏ مختار من: ‎-١ ١"‏ ثاني أوكسو-3؛ ‎SBF‏ بيوتيل-* -فنيل -١-مثيل‏ 58 -4-(33-((8)-1-[11-(كربوكسي ¥ مثبل) كربامويل] ‎{Je‏ كربامويل ميثوكسي)-7ء ‎(oF‏ ©-رابع هيدرو-1؛ ©- بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)- 1'-phenyl-1'-[N"- ¢‏ ‎(carboxymethyl) carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- °‏ ‎benzothiazepine; 1‏ انتخا
    الال ‎-١ OY‏ ثاني ‎SOY (Fold‏ بيوتيل-* -فنيل-7١-مثيل‏ ثيو -4-(11-((8)-0-[:11-(كربوكسي ‎(Je A‏ كربامويل] ؛-هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-ء ‎ef oF‏ ©-رابع هيدرو ‎Vm‏ ه- 9 بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'"-(carboxymethyl) Vo‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- ١‏ ‎benzothiazepine; VY‏ ‎SEY OY‏ أوكسو -؟؛ 7- بيوتيل -©- إثيل-* -فنيل -١-مثيل‏ ثيو ‎(RON) A=‏ = )= )1 ‎NE‏ [20-(7-سلفو إثيل) كربامويل] مثيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ ؛ ‎cf‏ *-رابع هيدرو -ا؛ ‎Co‏ ‏8 - بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-1 "-phenyl-1'-[N"-(2- ١‏ ‎sulphoethyl)carbamoyl]methyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- VV‏ م ‎benzothiazepine;‏ ‎-٠ ١ 4‏ ثاني أوكسو-7-بيوتيل-؟-إثيل-*-فنيل-"-مثيل ثيو 801-30-4 = فيل ‎-١-‏ ‎٠‏ [0<-(*-سلفو إثيل) كربامويل] ميثوكسي) -ء » 4 ©-رابع ‎Vm‏ ©-بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-1 "-phenyl-1'-[N"-(2- AR‏ ‎sulphoethyl)carbamoylmethyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- YY‏ ‎benzothiazepine; yy‏ ‎-١ YE‏ ثاني ‎mss‏ ؟-ثاني بيوتيل-5- فنيل-١-مثيل ‎Alm VN a= (R)}N) A= sf‏ ‎Ye‏ إثيل) كربامويل] -؛-هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-ا © ‎ad me of‏ هيدرو -١ء‏ 5- - بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V- { (R)-a-[N'-(2-sulphoethyl) YY‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- YA‏ ‎benzothiazepine; Yq‏ ‎Yay‏
    م 7-
    ‎-١ ١ ©‏ ثاني أوكسو -7-بيوتيل-7-إثيل-*-فنيل-7-مثيل ثيو-4-(10-((8)-0-[10-(7-سلفو ‎١‏ إثيل) كربامويل] -؛-هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي) ‎of FY‏ #©-رابع هيدرو-1؛ ‎TO‏ ‎VY‏ بنزوثيازيبين؛ ٍ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[ N'-(2-sulphoethyl) vy‏ د ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-‏ ‎benzothiazepine; Yo‏ ‎-١ ١ ©‏ ثاني أوكسو--بيوتيل-7-إثيل-*-فنيل-7ا-مثيل ‎YN Tam (R}N) A= sd‏ ‎YY‏ كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ 3 4؛ ‎TO mia a m0‏ ‎TA‏ بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(2-carboxyethyl) va‏ ‎carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 2‏ ‎SEY)‏ أوكسو -ء ‎JB‏ بيوتيل -*-فنيل-/١-مثيل‏ ثبو -ه- (ل-زيق)-ه-[ ا( ‎-١‏ ‎£Y‏ كربوكسي إثيل) كربامويل] -؛-هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي)- ‎EY‏ 0 ‎EY‏ هيدرو-اء ©-بنزوثيازيبين؛
    ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V- ))6( ‏(البطاء<:160د2-2)-717]-ه-‎ ¢¢ carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- to benzothiazepine; £1 =) Nom (R)}N)=A= 5 ‏ثاني أوكسو -؟-بيوتيل-7-إثيل-*-فنيل-7-مثيل‎ -١ OEY TON Tenn ‏بنتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ 7 4؛ رابع‎ SS EA ‏بنزوثيازيبين؛‎ E19
    ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a.-[N'-(5-carboxypentyl) Oe carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepine; 0)
    -7.8-
    ‎SEY ١"‏ أوكسو-”؛ ‎SGT‏ بيوتيل ‎-٠-‏ فنيل-7-مثيل ثيو-ة-(1<-(رع--[11-(؟- ‎OT‏ كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-ا؛ © ‎ef‏ *-رابع هيدرو -؛ ه-
    ‎Of‏ بنزوثيازيبين؛
    ‎1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N'-(2-carboxyethyl) eo carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepine; a S53) Nam (RIN) A= 58 Jia V=si -*- ‏بيوتيل‎ =F ‏ثاني أوكسو-”؛‎ -٠ ١ oY ‏©-بنزوثيازيبين؛‎ ؛١-ورديه‎ ad m0 ef ‏إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7ء ؟؛‎ OA
    ‎1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { o-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl] 4‏ ‎-2-fluorobenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-b enzothiazepine; Te‏ ‎-٠ 0 TD‏ ثاني أوكسو-”»؛ 7-ثاني بيوتيل =0= فنيل-7-مثيل ثيو-4-(11-[0-[10- (7- سلفونيل ‎TY‏ إثيل) كربامويل] -7- فلورو بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ ‎of oF‏ *-رابع هيدرو -؛ 0 ‎AY‏ بنزوثيازيبين؛
    ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-(R)-(2-hydroxy-1- 1 carboxyethyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- no benzothiazepine; 11 ~(R)-N'T- a (R)}=N)=A= 5 ليثم-١-لينف‎ =0= ‏إثيل‎ -*- Jism ‏ثاني أوكسو-”-‎ -١٠ ١٠١ AY ‏كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)- ء 4 ©-رابع‎ -١- ‏(7-هيدروكسي‎ 4 ‏بنزوثيازيبين؛‎ -© ء١-ورديه‎ 4
    ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a- [N-(R)-(2-hydroxy-1- Va carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- YA benzothiazepine; ‏لا‎
    ا إلا
    -١( (RIN Jom (RF NIA= 5 ‏ثاني أوكسو-اء 7-ثاني بيوتيل -©-فنيل-ا-مثيل‎ -١ ١7 ed 4 ؛-)يسكوثيم ‏كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل‎ -١- ‏هيدروكسي‎ VE ‏©-بنزوثيازيبين؟‎ Ogu VO
    1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- va carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- vy benzothiazepine; YA TV =(RIN) =a (R)I-NI-A- ‏ثاني أوكسو-7؛ 7-ثاني بيوتيل —0— فنيل-١-مثيل ثيو‎ -١ ١١ 4 ‏كربوكسي إثيل) كربامويل] -7-هيدروكسي إثيل) كربامويل)‎ -١-يسكورديه-7(‎ -)©( -NT As ‏©-بنزوثيازيبين؛‎ ؛١-ورديه‎ wd mo of FY {uC de ‏بنزيل] كربامويل‎ AD 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-ot-(N"- {(R)-1 -[N"-(R)-(2- AY hydroxy-1 -carboxyethyl)carbamoyl] -2-hydroxyethyl} carbamoyl)benzyl] AY carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; At ‏ثاني أوكسو-”-بيوتيل-؟-إثيل-ه -فنيل-7١-مثيل ثيو-/-(11-[0-[117-(كربوكسي مثيل)‎ -١ ١ Ao ‏©-بنزوثيازيبين؛‎ ؛٠-ورديه‎ ail m0 ‏4؛‎ OF ‏كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛‎
    1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {a-[ N-(carboxymethyl) AY carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepine; AA (mS A) NTN) =A 5 ليثم-١-لينف-©-ليثإ-؟-ليتويب--وسكوأ‎ يناث-١‎ ١ AS me Nu m0 5 © ‏(مثيل) فوسفوريل مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛‎ ٠ ‏بنزوثيازيبين؛‎ ١
    1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V- {a-[N'"-((ethoxy)(methyl) 9 phosphoryl-methyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4, 5-tetrahydro-1,5- ay benzothiazepine; q¢
    ARE
    “YIN Tam (RON) A= sh ‏أوكسو -؟-بيوتيل-7- إثيل-*-فنيل-7-مثيل‎ يناث-١٠‎ ١ 5
    1 ([(هيدروكسي) (مثيل) فوسفوريل] إثيل) كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7ء ‎flo 4 oF‏
    ‎Ogu AY‏ ©-بنزوثيازيبين؛
    ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-a-(N- {2-[(hydrcxy) aA
    ‎(methyl)phosphoryl]ethyl} carbamoyl)benzyljcarbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro- ~~ 44‏ ‎1,5-benzothiazepine; ٠‏ ‎SEY ١ 0٠١١‏ أوكسو-؛ ‎SGT‏ بيوتيل-* -فنيل -١-مثيل‏ ثيو -/-(14-((8)-0-[:14-(7-مثيل ثيو- ‎-١ ٠١"‏ كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ ‎CF‏ 4؛ *-رابع هيدرو -1ء ‎mo‏ ‎VY‏ بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-o-[N"-(2-methylthio-1- Yo‏ ‎carboxyethyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠١5‏ ‎benzothiazepine; ٠١‏ ‎١٠١7‏ ١-ثاني‏ أوكسو-7» ‎SET‏ بيوتيل-* -فنيل -7١-مثيل‏ شيو -4-(11-[(8)-0ه-[77-[7- [(مثيل) ‎٠‏ (ثيل) فوسفوريل] إثيل) كربامويل)-؛ -هيدروكسي بنزيل] كربامويل ميثوكسي)-7ء ء 4 ©-رابع ‎Ved‏ هيدرو -٠١؛‏ *-بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-a-(N"- {2-[(methyl)(ethyl) ١١٠‏ ‎carbamoyl)-4-hydroxybenzyl|carbamoylmethoxy}-2,3,4,5- ١١١‏ ( انجطاء[انصمطم؟مطم ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ١٠١‏ ‎١ NY‏ ٠١-ثاني‏ أوكسو-”» ‎JET‏ بيوتيل-* -فنيل -١-مثيل‏ شيو -4-[31-[(8)-11:[1-0-(7-[(مثيل) ‎١6‏ (هيدروكسي) فوسفوريل] إثيل) كربامويل)-؛ -هيدروكسي ‎hydroxy‏ بنزيل] كربامويل ميثوكسي)- ‎TY NO‏ ©-رابع هيدرو-٠ء‏ *-بنزوثيازيبين؛
    أ ‎(methyl) (hydroxy)‏ [-2{ - 017)حه -() |-17) ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-‏ ‏ا ‎phosphoryl]ethyl} carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-‏ لا ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine;‏ ‎-١ ١١34‏ ثاني أوكسو-”» ‎JET‏ بيوتيل -ه -فنيل-7١-مثيل‏ نيو -4-(1-(رع)-ه-[ر(ه)-7 ‎“VN‏ ‎٠١‏ _مثيل سلفينيل-١-‏ كربوكسي إثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ ‎EF‏ *-رابع ‎Osu ١7١‏ ©-بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[(R)-N"-(2- ١77‏ ‎methylsulphinyl-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- ‘YY‏ ‎tetrahydro-1,5-benzothiazepine; YY ¢‏ ‎Yo‏ و ‎-١ ١١ 73‏ ثاني أوكسو-» ‎=F‏ ثاني بيوتيل-* -فنيل-١-ميثوكسي‏ -11[1-4-((08)-0-[11-( 7-سلفو ‎١7١‏ إثيل) كربامويل] -؛ -هيدروكسي ‎hydroxy‏ بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-؛ ‎fF‏ *©-رابع 14 - هيدرو-١؛‏ ©-بنزوثيازيبين؛ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[ N- {(R)-a-[ N'-(2-sulphoethyl) 174‏ ‎carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ٠١٠‏ ‎benzothiazepine; ١7١‏ ‎٠" 7‏ . أو ملح +ل8؛ مذاب ©501784؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل ‎YY‏ داخل جسم الإنسان. ‎-١١ ١‏ طريقة لتحضير مركب الصيغة (1) طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي 10 والتي تتضمن: " الطريقة ‎:)١(‏ أكسدة بنزوثيازيبين ‎oxidising a benzothiazepine‏ ذو الصيغة ‎(IT)‏
    RS R . R? S R 1 R 4 R? R N R* R3 ‏ض‎ RY (R?), (II); v ‏-5-؛ تفاعل مركب الصيغة‎ JNR® -O- ‏هي‎ D ‏حيث‎ (I) ‏؛ الطريقة (7): بالنسبة لمركبات الصيغة‎ (IIIb) ‏أر‎ (Illa) © RS OR R® OR" Ox 7 Ww Ox // R w HD 5 Ro RS 5 ‏ل‎ ‎4 Rr? R? R ‏ماي‎ HD NT gx Rr? ‏ض‎ R’ R? ) RY ‏ملت‎ (RY), (I11b) (Ia) 1 (IV) ‏مركب الصيغة‎ pV 0 ‏ناج‎ L R10 R R® R’ Iv) A ‏حيث ,1 هي مجموعة قابلة للإستبدال؛‎ 4 :(Vb) ‏أو‎ (Va) ‏له الصيغة‎ acid ‏الطريقة (7): تفاعل حمض‎ ٠
    إلا ‎R® 0 R RS OR"‏ 0 ‎w‏ الا 2 0 ‎HO n R! R’ R!‏ ‎R’ R? ro.
    A, R?‏ ‎N x D N‏ ‎R X‏ ‎R’ 0 R3 Ry R‏ ض ‎R3‏ ‎(R?), (R9),‏ ‎(Va) (Vb) ١١‏ ‎١"‏ أو مشتق منشط منه؛ مع أمين ‎amine‏ الصيغة (171): ‎R! 1‏ 1 ماه ‎R10 R ie‏ ‎(VD; VY‏ ‎٠4‏ الطريقة (؛): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها ‎RM‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎¢(IB)‏ بتفاعل ‎٠5‏ .مركب الصيغة ‎(I)‏ التي فيها ‎RM‏ هي كربوكسي ‎ccarboxy‏ مع أمين ‎amine‏ الصيغة (1711): ‎RM R 13‏ 2 ‎R r Xf; Ts NH‏ ‎R 12‏ ‎VI) ١‏ ‎VY‏ الطريقة (*): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها ‎RY‏ هي كربوكسي ‎tcarboxy‏ يتم إزالة حماية ‎VA‏ مركب الصيغة ‎(VIIa)‏ ‎RS 0 RY‏ ‎w‏ // 0 ‎R? > 5 R‏ اج 0 ‎RIO‏ ‎RY |‏ ‎N R?‏ 0م ‎R m nn N R *‏ ‎RY‏ ض ‎R3‏ 0 0 ‎R=z‏ ‏ب ‎١1‏ ‎(VIIa)‏
    -YYo- (VIII) ‏أو الصبغة‎ 8 6 Vv 0 0 R Os 0 R" RP, D S R © mo 8 8 RY R$ R’ R? R N R X R3 | RY (R?), (VIIIb) Y. ‘Cg alkyl ‏هي ألكيل‎ RP ‏حيث‎ ١١ ‏هي‎ RY ‏و‎ (IB) ‏هي مجموعة الصيغة‎ RT ‏فيها‎ Cun (1) ‏الطريقة (6) : بالنسبة لمركبات الصيغة‎ YY ‏تتم إزالة حماية مركب الصيغة (ه0174):‎ ¢carboxy ‏كربوكسي‎ VY 6 v 1 NG ‏.ع م‎ 0 RI® ‏تج 58ج‎ R ‏اج‎ ‎NH 4 R’ x R? RO [ A - r X q p m ‏ولب‎ N R x RY" RE 0 ‏لم‎ 0 R3 ‏ض‎ RY (R?), (IXa) :(IXb) ‏؛؟ أو الصيغة‎ RM RB © 0 6 ‏لال‎ ‎RPO X D 5 8 rl 49 N Ro N 8 R 0 ‏قلي‎ RS ‏ع تر‎ N R X R3 ‏ض‎ RY (RY), ١1١ Xp)
    -؟١٠-‎
    (Crs alkyl ‏هي ألكيل‎ RP ‏حيث‎ Yo ‏و 87 مختارة على حدة من‎ RY ‏حيث فيها واحدة من‎ (I) ‏الطريقة (7): بالنسبة لمركبات الصيغة‎ YT ‏يتفاعل‎ R' ‏بواحدة أو أكثر من‎ carbon ‏مستبدلة إختيارياً على الكربون‎ Cry alkylthio ‏ألكيل ثيو‎ YY
    (Xb) ‏أو‎ (Xa) ‏الصيغة‎ S50 TA
    ‎Bo? R" ) R 0 2 R' ]‏ ا 5 ‎L S Rl RS‏ ‎Pe‏ 7 5ج : ض ‎R | N Rx L‏ م 0 ‎R’‏ . .0 ,لت ‎(Xa) (Xb)‏ ‎YA‏ حيث ‎AL‏ مجموعة قابلة للاستبدال؛ مع ثيول الصيغة ‎(XD)‏ ‎RY-H Ye‏ ‎TY‏ حيث ‎RY‏ هي ألكيل ثيو ‎Cry alkylthio‏ مستبدلة إختيارياً على الكربون ‎carbon‏ بواحدة أو أكثر من ‎vY‏ قل "© الطريقة (8): بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها “18 هي مجموعة لها الصيغة ‎(IC)‏ يتفاعل ‎VE‏ مركب الصيغة ‎(IXa)‏ او ‎(IXB)‏ حيث فيها ‎RP‏ هي هيدروجين ‎chydrogen‏ مع مركب الصيغة ‎(XI) Ye‏ ‎R?‏ ‎Hh‏ ‏24 : ‎(XII)‏
    ل إلا _ الطريقة (9): بالنسبة لمركبات الصيغة (1) التي فيها ‎RY‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎(IB)‏ و 11 هي ‎TV‏ مجموعة لها الصيغة (©1) و 1875 هي كربوكسي ‎carboxy‏ تتم إزالة حماية مركب الصيغة ‎(Xa) YA‏ 7 6 8 و ييه 1 5 ‎R® R3? FR’ R R!‏ م ‎R¥‏ ‎RS | ,‏ 11 8 هر ‎RO Nd N N‏ ‎N X m nD N‏ 2 ‎Rr"‏ 1 ٍ 1 | 0 ‎RY‏ ض ‎R 24 RM R! 3 0 30 0 R}‏ ‎(Ry), va‏ +£ أ ‎(XIILa) (XIIb)‏ ‎R13 0 0 RS 0 LOR‏ 4ل ‎fe‏ , ‎RO J R¥‏ ‎A‏ مرا ‎Tn HA A‏ ‎H RO )‏ نا ‎R®‏ 0 ‎R® FR’ Rr‏ الج ع ‎R N‏ ‎RY‏ َّ نج ‎(RY),‏ ‎(XIIIb) 3‏ ‎£Y‏ و ‎alkyl JSF ARP‏ ب؛ ‎£V‏ الطريقة ‎:)٠١(‏ بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ التي فيها ‎X‏ هي ‎-NRYC(0)-‏ يتفاعل مركب £4 الصيغة ‎XIVa‏ ‎Vv‏ 6 تع اج ‎R’‏ قج ‎RY‏ 0 ‎H RY | ,‏ ‎N N R-‏ ‎HO p m nD N R X‏ لا ‎R‏ ض 13 0 لم 0 13 ‎R‏ ‎(R2),‏ ‎١1 (XIVa)‏
    -YYA- (XIVb) ‏م أي‎ 6 7 RB ‏م‎ 0 R Os OR RY HO D 5 1 N ml oN n R H R? 0 RO ‏تع لج 5ج‎ N R" R? ‏ض‎ RY (R?), (XIVb) HXV) ‏مع مركب الصيغة‎ £7 R 14 ‏لزي‎ ‎R r NH bs (XV) gv ‏ذلك عند الضرورة أو الطلب؛‎ ayy A f(D) ‏له الصيغة‎ AT ‏تحويل مركب الصيغة (آ) إلي مركب‎ (i £9 ‏إزالة أي مجموعات حماية؛‎ (iE © ‏مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل‎ csolvate ‏مذاب‎ salt ‏تكوين ملح‎ (iii ©) ‏للتحلل داخل جسم الإنسان.‎ oY ‏مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح‎ csolvate ‏مذاب‎ csalt ‏إستخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح‎ -١7 ١ ‏في تصنيع‎ ٠٠ ‏إلي‎ ١ ‏أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان ؛ طبقاً لأي من العناصر‎ Y die ‏في الحيوانات ذات الدم الحار‎ TBAT inhibitory ‏دواء يستخدم في الحصول على تثبيط‎ ¥ ‏؛ الإنسان.‎
    ‎-١# ١‏ تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصيغة (1» أو ملح ‎esalt‏ مذاب 5017816؛ مذاب من هذا ‎Y‏ الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان ¢ طبقاً لأي من العناصمر ‎١ Y‏ إلي ‎gate‏ مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً. ‎YE)‏ تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصيغة ‎oD)‏ أو ملح؛ مذاب؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو "ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان ؛ طبقاً لأي من العناصر ‎١‏ إلي 0 ‎HMG Co-A hiss V‏ ريداكتيز؛ أو ملح ‎salt‏ مذاب ع501781؛ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح ‎ind €‏ وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان ؛ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً. ‎SHY)‏ صيدلية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح 4ل88؛ مذاب ‎solvate‏ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان ؛ طبقاً لأي من العنامسر
    ‎١ ."‏ إلي ‎Yo‏ ومادة ارتباط مع الحمض المراري ‎chile acid‏ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة ‎-”7١ ١‏ تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح ‎salt‏ مذاب ‎csolvate‏ مذاب من هذا " الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان + طبقاً لأي من العناصسر ‎١ F‏ إلي ‎de‏ ومثبط ‎HMG Co-A‏ ريداكتيز ‎reductase‏ أو ملح ‎esalt‏ مذاب ‎csolvate‏ مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان ؛ ومادة إرتباط مع © الحمض المراري ‎chile acid‏ مع مادة تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً. ‎١‏ ؟7- تركيبة طبقاً للعخصر ‎١١9‏ أو ‎7١‏ حيث مشبط ‎Co-A‏ 113406 ريداكتيز ‎reductase‏ هو 7 أتورفاستاتين ‎«atorvastatin‏ أو ملح ‎csalt‏ مذاب ©501781» مذاب من هذا الملح أو أميد أو ملح أستر ‎Y‏ وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان.
    —YY.- ‏هو‎ reductase ‏ريداكتيز‎ HMG Co-A inhibitor ‏حيث مثبط‎ 7١ ‏أو‎ ١١ ‏تركيبة طبقاً للعنصر‎ -”7'7 ١ .pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول صيدلياً منه‎ rosuvastatin ‏روزوفاستاتين‎ 7 ‏مذاب من هذا‎ csolvate ‏مذاب‎ esalt ‏تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصيغة (1)؛ أو ملح‎ -YE ١ ١ ‏"_الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما قابل للتحلل داخل جسم الإنسان طبقاً لأي من العناصر‎ ‏مصحوباً بمادة‎ cdi ‏أو ملح مقبول صيدلياً‎ «gamma ‏و/أو جاما‎ alpha Wl PPAR ‏ومحفز‎ Yo ‏إلي‎ YF . ‏؛ تخفيف أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً‎ ‏هو‎ gamma ‏و أو جاما‎ alpha ‏الفا‎ PPAR ‏تركيبة صيدلية طبقاً للعنصر ؛ ؟ فيها محفز‎ —Yo ١ ‏حمض (8)-1- إيثوكسي-7-[؟-(7-(؛-ميثان سلفونيلوكسي فنيل) إيثوكسي) فنيل] بروبانويك‎ 7 (S)-2-ethoxy-3-[4-(2- {4-methanesulphonyloxyphenyl} ethoxy) ‏عتمصع 010[ اليصعطم‎ 41 3 ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول صيدلياً‎ ‏سبق الوصسف‎ WS) (XIII) ‏(ه20111) أو‎ «(IXb) «(IXa) «(VIIb) ‏مركب الصيغة (ه11ا17)»‎ -756 ١ ‏مذاب ©801781؛ مذاب من الملح أو أميد أو ملح أستر وما يتعلق بهما‎ salt ‏أو ملح‎ )١١ ‏في العنصر‎ 7 ‏قابل للتحلل داخل جسم الإنسان.‎ ¥
    Ya)
SA02220610A 2000-12-21 2002-01-01 1،5 بنزوثيازبينات benzothiazepines-1.5 واستخدامها كمضادات لارتفاع الدهون في الدم antihyperlipidemics SA02220610B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004811A SE0004811D0 (sv) 2000-12-21 2000-12-21 Chemical compounds
GB0112592A GB0112592D0 (en) 2001-05-24 2001-05-24 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02220610B1 true SA02220610B1 (ar) 2008-03-08

Family

ID=26246111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02220610A SA02220610B1 (ar) 2000-12-21 2002-01-01 1،5 بنزوثيازبينات benzothiazepines-1.5 واستخدامها كمضادات لارتفاع الدهون في الدم antihyperlipidemics

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7192945B2 (ar)
EP (1) EP1345918B1 (ar)
JP (2) JP3665055B2 (ar)
KR (1) KR100882342B1 (ar)
CN (1) CN1268618C (ar)
AR (1) AR035723A1 (ar)
AT (1) ATE360008T1 (ar)
AU (2) AU2222802A (ar)
BG (1) BG66342B1 (ar)
BR (1) BRPI0116397B8 (ar)
CA (1) CA2431461C (ar)
CY (1) CY1106664T1 (ar)
CZ (1) CZ305032B6 (ar)
DE (1) DE60127997T2 (ar)
DK (1) DK1345918T3 (ar)
EE (1) EE05158B1 (ar)
EG (1) EG26979A (ar)
ES (1) ES2284587T3 (ar)
HU (1) HU229050B1 (ar)
IL (2) IL156341A0 (ar)
IS (1) IS2833B (ar)
MX (1) MXPA03005637A (ar)
MY (1) MY137508A (ar)
NO (1) NO326620B1 (ar)
NZ (1) NZ526562A (ar)
PL (1) PL219847B1 (ar)
PT (1) PT1345918E (ar)
RU (1) RU2302414C2 (ar)
SA (1) SA02220610B1 (ar)
SI (1) SI1345918T1 (ar)
SK (1) SK287059B6 (ar)
WO (1) WO2002050051A1 (ar)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY131995A (en) * 2001-09-08 2007-09-28 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with illeal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0201850D0 (en) * 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1319938C (zh) * 2002-06-20 2007-06-06 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗胰岛素抵抗的邻位取代的苯甲酸衍生物
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1689378B1 (en) 2003-12-02 2009-04-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
JP4711953B2 (ja) * 2004-02-27 2011-06-29 旭化成ファーマ株式会社 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
AU2007260207B2 (en) 2006-06-15 2012-11-08 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
BRPI0808495A2 (pt) 2007-03-08 2014-07-22 Albireo Ab Derivados de ácido 2-substituído-3-fenilpropiônico e seu uso no tratamento de doença inflamatória intestinal
CN102316872B (zh) 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
EP4137137A1 (en) 2010-05-26 2023-02-22 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
CA2815749C (en) 2010-11-04 2019-12-03 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
US20120114588A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
AU2011326873B2 (en) * 2010-11-08 2015-02-19 Albireo Ab IBAT inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
SG190433A1 (en) * 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
PT2771003T (pt) 2011-10-28 2017-07-26 Lumena Pharmaceuticals Llc Inibidores da reciclagem de ácidos biliares para tratamento de doenças hepáticas colestáticas pediátricas
EP2770990A4 (en) 2011-10-28 2015-03-11 Lumena Pharmaceuticals Inc Gallic acid refluxing agent for the treatment of hypertension and chronic liver disease
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
AU2014228850A1 (en) 2013-03-15 2015-10-29 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
CN106573033A (zh) * 2014-06-25 2017-04-19 Ea制药株式会社 固体制剂及其稳定化方法
KR101674806B1 (ko) * 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3413878B1 (en) 2016-02-09 2021-04-14 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
JP6954926B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
WO2019032027A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
BR112020017353A2 (pt) * 2018-03-09 2020-12-15 Elobix Ab Processos para a preparação de um composto e de uma modificação de cristal iv de elobixibat.
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
TW202015699A (zh) 2018-06-05 2020-05-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245448A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021008981A (es) 2019-02-06 2021-09-08 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar.
CN118834175A (zh) * 2019-02-06 2024-10-25 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
WO2020167964A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency
JP7256540B2 (ja) * 2019-03-26 2023-04-12 国立大学法人東北大学 血中尿毒症物質の低減剤
US12344589B2 (en) 2019-09-09 2025-07-01 Elobix Ab Method for producing a 1,5-benzothiazepin compound
CN114761018B (zh) 2019-12-04 2025-12-02 阿尔比里奥公司 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
CN114761080B (zh) 2019-12-04 2024-07-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
WO2021110884A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
CA3158175A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TWI877263B (zh) 2019-12-04 2025-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CA3186857A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
WO2022117778A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) * 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023164179A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
JP2025516153A (ja) 2022-04-22 2025-05-27 アルビレオ・アクチボラグ Ａｓｂｔ阻害剤の皮下投与
CN119343140A (zh) 2022-06-09 2025-01-21 阿尔比里奥公司 治疗肝炎
AU2023304672A1 (en) 2022-07-05 2025-01-02 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20250040737A (ko) * 2022-08-02 2025-03-24 상하이 하오위안 케멕스프레스 컴퍼니, 리미티드 엘로빅시바트의 결정형 ii 및 이의 제조 방법
US20240173333A1 (en) 2022-11-03 2024-05-30 Albireo Ab Treating Alagille Syndrome (ALGS)
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases
WO2025093760A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Albireo Ab Treating pfic2 with odevixibat
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
CN1084741C (zh) 1994-09-13 2002-05-15 孟山都公司 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
CN1515567A (zh) 1996-03-11 2004-07-28 G.D.ɪ����˾ 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA99008417A (es) 1997-03-11 2005-02-03 Searle & Co Terapia de combinacion que emplaza benzotiepinas inhibidoras de transporte de acido biliar ileal e inhibidores de hmg co-a reductasa.
DK0864582T3 (da) 1997-03-14 2003-09-29 Aventis Pharma Gmbh Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
EP1042314B1 (en) 1997-12-19 2003-03-19 G.D. Searle & Co. Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EA005815B1 (ru) 1998-12-23 2005-06-30 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний
EP1354604A1 (en) 1998-12-23 2003-10-22 G.D. Searle LLC. Combinations for cardiovascular indications
ATE228012T1 (de) 1998-12-23 2002-12-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
KR20010102964A (ko) 1998-12-23 2001-11-17 윌리암스 로저 에이 심장혈관 징후를 위한 회장 담즙산 수송 억제인자 및피브린산 유도체의 조합물
AU776952B2 (en) 1998-12-23 2004-09-30 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
CN1195748C (zh) 1999-02-12 2005-04-06 G.D.瑟尔有限公司 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取抑制剂活性的新的1,2－苯并硫氮杂
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) * 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXYACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISORDERS
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20020061888A1 (en) 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6586434B2 (en) 2000-03-10 2003-07-01 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
WO2002053548A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY131995A (en) 2001-09-08 2007-09-28 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with illeal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
PL219847B1 (pl) 2015-07-31
BG66342B1 (bg) 2013-07-31
HU229050B1 (en) 2013-07-29
ATE360008T1 (de) 2007-05-15
BR0116397A (pt) 2003-11-11
KR100882342B1 (ko) 2009-02-12
SI1345918T1 (sl) 2007-10-31
EG26979A (en) 2015-03-01
ES2284587T3 (es) 2007-11-16
CN1481373A (zh) 2004-03-10
AR035723A1 (es) 2004-07-07
SK7762003A3 (en) 2004-01-08
AU2222802A (en) 2002-07-01
EP1345918B1 (en) 2007-04-18
JP3665055B2 (ja) 2005-06-29
CZ305032B6 (cs) 2015-04-08
PL363380A1 (en) 2004-11-15
DE60127997T2 (de) 2008-01-17
NO326620B1 (no) 2009-01-19
IS6852A (is) 2003-06-18
EP1345918A1 (en) 2003-09-24
NO20032829D0 (no) 2003-06-20
IS2833B (is) 2013-05-15
IL156341A (en) 2009-09-22
IL156341A0 (en) 2004-01-04
MXPA03005637A (es) 2003-10-06
US7192945B2 (en) 2007-03-20
SK287059B6 (sk) 2009-10-07
BRPI0116397B1 (pt) 2015-07-21
HK1056732A1 (en) 2004-02-27
CA2431461C (en) 2011-02-08
KR20030072572A (ko) 2003-09-15
CA2431461A1 (en) 2002-06-27
PT1345918E (pt) 2007-06-27
DE60127997D1 (de) 2007-05-31
CN1268618C (zh) 2006-08-09
JP2004196815A (ja) 2004-07-15
EE200300307A (et) 2003-10-15
DK1345918T3 (da) 2007-07-16
US20040067933A1 (en) 2004-04-08
BRPI0116397B8 (pt) 2021-05-25
MY137508A (en) 2009-02-27
NO20032829L (no) 2003-08-15
JP2004516285A (ja) 2004-06-03
RU2302414C2 (ru) 2007-07-10
CZ20031717A3 (cs) 2003-09-17
NZ526562A (en) 2005-01-28
BG107928A (bg) 2004-08-31
HUP0301953A2 (hu) 2003-10-28
WO2002050051A1 (en) 2002-06-27
EE05158B1 (et) 2009-04-15
CY1106664T1 (el) 2012-05-23
AU2002222228B2 (en) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02220610B1 (ar) 1،5 بنزوثيازبينات benzothiazepines-1.5 واستخدامها كمضادات لارتفاع الدهون في الدم antihyperlipidemics
SA02230379B1 (ar) مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم
JP4423191B2 (ja) 高脂血症状態の治療用のチアゼピン基を含むペプチド誘導体
TWI331143B (en) Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them
RU2125056C1 (ru) Соединения, содержащие конденсированное бициклическое ядро, промежуточные соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция для ингибирования превращения фермента ангиотензина и нейтральной эндопептидазы
AU2002331927B2 (en) Benzothiazepine derivatives for the treatment of hyperlipidaemia
MX2009001933A (es) Amidas en la forma de inhibidores de esfingomielina.
WO2001021583A1 (en) Hydroxamic acid derivatives, process for the production thereof and drugs containing the same as the active ingredient
US6919379B2 (en) Compounds useful in reflux disease
AU2002309420A1 (en) New compounds useful in reflux disease
UA77209C2 (en) Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants)
ZA200309384B (en) New compounds useful in reflux disease.
UA79085C2 (en) 1,5-benzothiazepins and their use as antihyperlipidaemia drugs
JPS58131968A (ja) チオ−ルエステル化合物