DE60127997T2

DE60127997T2 - 1,5-benzothiazepine und ihre verwendung als antihyperlipidämika

Info

Publication number: DE60127997T2
Application number: DE60127997T
Authority: DE
Inventors: Ingemar Starke; Mikael Dahlstrom; David Blomberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-17
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2021-12-18
Also published as: PL219847B1; BG66342B1; HU229050B1; ATE360008T1; BR0116397A; KR100882342B1; SI1345918T1; EG26979A; ES2284587T3; CN1481373A; AR035723A1; SK7762003A3; AU2222802A; EP1345918B1; JP3665055B2; CZ305032B6; PL363380A1; NO326620B1; IS6852A; EP1345918A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzothiazepinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze und Prodrugs davon. Bei den erfindungsgemäßen Prodrugs handelt es sich um hydrolysierbare Ester oder Amide. Diese Benzothiazepine hemmen den ilealen Gallensäuretransport (IBAT, Ileal Bile Acid Transport) und haben demgemäß Wert bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit hyperlipidämischen Zuständen assoziiert sind, und eignen sich zur Verwendung bei Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters wie dem Menschen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Benzothiazepinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Hemmung von IBAT bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Es ist gut bekannt, daß hyperlipidämische Zustände, die mit erhöhten Konzentratioen von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin (LDL = low-density lipoprotein) verbunden sind, große Risikofaktoren für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen (beispielsweise „Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View", Assman G., Carmena R., Cullen P. et al.; Circulation 1999, 100, 1930–1938, und „Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association", Grundy S., Benjamin L., Burke G. et al.; Circulation, 1999, 100, 1134–46). Es hat sich herausgestellt, daß durch Störung der Zirkulation von Gallensäuren im Lumen des Intestinaltrakts der Cholesterinspiegel verringert wird. Zu den bereits etablierten Therapien zur Verringerung der Cholesterinkonzentration gehören beispielsweise die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, vorzugsweise Statinen wie Simvastatin und Fluvastatin, oder die Behandlung mit Gallensäurebindern, wie Harzen. Häufig verwendete Gallensäurebinder sind beispielsweise Cholestyramin und Cholestipol. Zu einer kürzlich vorgeschlagenen Therapie („Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era", Angelin B., Eriksson M., Rudling M.; Current Opinion an Lipidology, 1999, 10, 269–74) gehört die Behandlung mit Substanzen mit IBAT-hemmender Wirkung.
Die Reabsorption von Gallensäure aus dem Gastrointestinaltrakt ist ein normaler physiologischer Prozeß, der hauptsächlich im Ileum nach dem IBAT-Mechanismus stattfindet. IBAT-Inhibitoren können bei der Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet werden (siehe beispielsweise „Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255–287). Geeignete Verbindungen mit IBAT-hemmender Wirkung eignen sich daher auch zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen. Verbindungen, die eine derartige IBAT-hemmende Wirkung besitzen, sind bereits beschrieben worden, siehe beispielsweise die in WO 93/16055 , WO 94/18183 , WO 94/18184 , WO 96/05188 , WO 96/08484 , WO 96/16051 , WO 97/33882 , WO 98/38182 , WO 99/35135 , WO 98/40375 , WO 99/35153 , WO 99/64409 , WO 99/64410 , WO 00/01687 , WO 00/47568 , WO 00/61568 , WO 01/68906 , DE 19825804 , WO 00/38725 , WO 00/38726 , WO 00/38727 , WO 00/38728 , WO 00/38729 , WO 01/68906 und EP 0 864 582 beschriebenen Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperbetalipoproteinämie (hohem LDL), Hyperpräbetalipoproteinämie (hohem VLDL), Hyperchylomikronämie, Hypolipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipo proteinämie und Hypoalphalipoproteinämie (niedrigem HDL). Außerdem wird erwartet, daß diese Verbindungen zur Verwendung zur Prävention und Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Arrhythmie, hyperthrombotischen Zuständen, vaskulärer Dysfunktion, endothelialer Dysfunktion, Herzversagen, koronaren Herzerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Entzündungen von kardiovaskulären Geweben wie Herz, Klappen, Gefäßsystem, Arterien und Venen, Aneurysmen, Stenose, Restenose, vaskulären Plaques, vaskulären Fettstreifen, Leukozyten-, Monozyten- und/oder Makrophageninfiltrat, Intimaverdickung, Mediaverdünnung, infektiösem und chirurgischem Trauma und Gefäßthrombose, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte Benzothiazepinverbindungen überraschenderweise IBAT hemmen. Es wird erwartet, daß derartige Eigenschaften bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit hyperlipidämischen Zuständen assoziiert sind, von Wert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I):
worin:
R^v und R^w unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
R¹ und R² unabhängig voneinander aus C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
R^x und R^y unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ausgewählt sind oder einer der Reste R^x und R^y für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht und der andere für Hydroxy oder C_1–6-Alkoxy steht;
R^z unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkanoyl, C_1–6-Alkanoyloxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkanoylamino, N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–6-Alkoxycarbonyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino, Ureido, N'-(C_1–6-Alkyl)ureido, N-(C_1–6-Alkyl)ureido, N',N'-(C_1–6-Alkyl)₂ureido, N'-(C_1–6-Alkyl)-N-(C_1–6-alkyl)ureido, N',N'-(C_1–6-Alkyl)₂-N-(C_1–6-alkyl)ureido, N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist;
v für 0–5 steht;
einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) steht:
R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C₁_₄-Alkanoyl, C₁_₄-Alkanoyl oxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein können;
D für -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- oder -CH(R^a)- steht, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht und b für 0–2 steht;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁷ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁸ für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht;
R⁹ für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht;
R¹⁰ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R¹⁰ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R¹¹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Tetrazolyl, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder -P(O)(OR^c)(R^d) steht, wobei R^c und R^d unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
oder R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht:
worin:
X für -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O- und -S(O)_a- steht, wobei a für 0–2 steht und R^q für Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl steht;
R¹² für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht;
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder R²³ ausgewählt sind; wobei das C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Tetrazolyl, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
oder R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht:
worin:
R²⁴ unter Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl ausgewählt ist;
R²⁵ unter Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder R²⁷ ausgewählt ist; wobei das C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁸ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
R²⁶ unter Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Tetrazolyl, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) oder -P(O)(OR^g)(R^h) ausgewählt ist, wobei R^g und R^h unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
p für 1–3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
q für 0 oder 1 steht;
r für 0–3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können;
m für 0–2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können;
n für 1–3 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können;
z für 0–3 steht; wobei die Werte von R²⁵ gleich oder verschieden sein können;
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C₁_₄-Alkanoyloxy, N-(C_1–4-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C₁_₄-Alkoxycarbonyl, N-(C₁_₄-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein können;
R¹⁹ R²⁰, R²³, R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C₁_₄-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂amino, C₁_₄-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C₁_₄-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Sulfo, Sulfino, Amidino, Phosphono, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) oder -P(O)(OR^a)(R^b) ausgewählt sind, wobei R^a und R^b unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein können;
R²¹ und R²² unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl und N,N-Dimethylsulfamoyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I'):
worin:
R¹ und R² unabhängig voneinander aus C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA') steht:
R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹² substituiert sein können;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹³ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁷ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁴ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁸ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁸ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁵ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder -P(O)(OR^c)(R^d) steht, wobei R^c und R^d unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder R⁹ für eine Gruppe der Formel (IB') steht:
worin:
R¹⁰ für Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R¹⁰ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁶ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R¹¹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
p für 1–3 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können;
m für 0–2 steht; wobei die Werte von R⁸ gleich oder verschieden sein können;
n für 1–3 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können;
R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C₁_₄-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4- Alkanoyloxy, N-(C_1–4-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C₁_₂-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C₁_₄-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁷ substituiert sein können;
R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl, C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C₁_₄-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂sulfamoyl, Sulfo, Sulfino, Amidino, Phosphono, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) oder -P(O)(OR^a)(R^b) ausgewählt sind, wobei R^a und R^b unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁸ substituiert sein können;
R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl und N,N-Dimethylsulfamoyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I''):
worin:
R¹ und R² unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA'') steht:
R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C_1–4-Alkyl)amino, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C₁_₄-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein können;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁷ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁸ für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht;
R⁹ für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht;
R¹⁰ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R¹⁰ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R¹¹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder -P(O)(OR^c)(R^d) steht, wobei R^c und R^d unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder
R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB'') steht:
worin:
X für -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O- und -S(O)_a- steht, wobei a für 0–2 steht und R^q für Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl steht;
R¹² für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht;
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl ausgewählt sind; wobei R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind;
p für 1–3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
q für 0–1 steht;
r für 0–3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können;
m für 0–2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können;
n für 1–3 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können;
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C₁_₄-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C₁_₄-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4- Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁶ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein können;
R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C_1–4-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C₁_₄-Alkoxycarbonyl, N-(C₁_₄-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂sulfamoyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Sulfo, Sulfino, Amidino, Phospono, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) oder -P(O)(OR^a)(R^b) ausgewählt sind, wobei R^a und R^b unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein können;
R²¹ und R²² unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl und N,N-Dimethylsulfamoyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
In den folgenden Absätzen der Beschreibung und in den Ansprüchen bezieht sich bei Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel (I) dieser Aspekt auch auf Verbindungen der Formel (I') und Verbindungen der Formel (I'').
Außerdem ist für den Fachmann ersichtlich, daß sich das Numerierungssystem der Verbindungen der Formel (I) und der Verbindungen der Formel (I') unterscheidet. Das im folgenden verwendete Numerierungssystem bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), jedoch versteht es sich, daß diese Angaben auch für die entsprechenden Werte in der Formel (I') gelten.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. So schließt beispielsweise „C_1–6-Alkyl" C_1–4-Alkyl, C_1–3-Alkyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint and bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste; so schließt beispielsweise „Phenyl-C_1–6-alkyl" Phenyl-C₁_₄-alkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ein. Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Werden gegebenenfalls vorhandene Substituenten unter „einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition den Fall, daß alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, und den Fall, daß die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, einschließt.
Bei „Heteroaryl" handelt es sich um einen vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 3–12 Atomen, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann. Vorzugsweise bezieht sich „Heteroaryl" auf einen vollständig ungesättigten monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann. Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung bezieht sich „Heteroaryl" auf einen vollständig ungesättigten monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 8, 9 oder 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Begriff „Heteroaryl" sind Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl und Chinolyl. Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „Heteroaryl" auf Thienyl oder Indolyl.
„Aryl" ist ein vollständig ungesättigter, mono- oder bicyclischer Kohlenstoffring mit 3–12 Atomen. Vorzugsweise handelt es sich bei „Aryl" um einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für „Aryl" sind u.a. Phenyl oder Naphthyl. Insbesondere handelt es sich bei „Aryl" um Phenyl.
Bei „Heterocyclyl" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 3–12 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu den S-Oxiden oxidiert sein kann. Bei „Heterocyclyl" handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen mindestens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zu einem S-Oxid bzw. S-Oxiden oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Begriff „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2-Benzoxazolinonyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-(4-triazolinyl), 2-Oxazolidinonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo-[2.2.1]heptyl, 4-Thiazolidonyl, Morpholino, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Tetrahydropyranyl, Piperidyl, 1-Oxo-1,3-dihydroisoindolyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 4-Pyridonyl, Chinolyl und 1-Isochinolonyl.
Bei „Carbocyclyl" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Kohlenstoffring mit 3–12 Atomen, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann. Vorzugsweise handelt es sich bei „Carbo cyclyl" um einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. Geeignete Werte für „Carbocyclyl" sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Oxocyclopentyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Indanyl oder 1-Oxoindanyl. Insbesondere steht „Carbocyclyl" für Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Oxocyclopentyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl oder 1-Oxoindanyl.
Ein Beispiel für „C_1–6-Alkanoyloxy" und „C_1–4-Alkanoyloxy" ist Acetoxy. Beispiele für „C_1–6-Alkoxycarbonyl" und „C₁_₄-Alkoxycarbonyl" sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl. Beispiele für „C_1–6-Alkoxy" und „C₁_₄-Alkoxy" sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy. Beispiele für „C_1–6-Alkanoylamino" und „C_1–4-Alkanoylamino" sind Formamido, Acetamido und Propionylamino. Beispiele für „C_1–6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht," und „C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht," sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl. Beispiele für „C_1–6-Alkanoyl" und „C_1–4-Alkanoyl" sind C_1–3-Alkanoyl, Propionyl und Acetyl. Beispiele für „N-(C_1–6-Alkyl)amino" und „N-(C_1–4-Alkyl)amino" sind Methylamino und Ethylamino. Beispiele für „N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino" und „N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂amino" sind Di-N-methylamino, Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino. Beispiele für „C_2–6-Alkenyl" und „C_2–4-Alkenyl" sind Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Beispiele für „C₂_₆-Alkinyl" und „C_2–4-Alkinyl" sind Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. Beispiele für „N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl" und „N-(C_1–4-Alkyl)sulfamoyl" sind N-(C_1–3-Alkyl)sulfamoyl, N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl" und „N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl" sind N,N-(Dimethyl)sulfamoyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl" und „N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl" sind Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. Beispiele für „N,N-(C_1–6-Alkyl)₂carbamoyl" und „N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl" sind Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. Beispiele für Alkoxycarbonylamino" sind Ethoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino. Beispiele für „N-(C_1–6-Alkyl)ureido" sind N'-Methylureido und N'-Ethylureido. Beispiele für „N-(C_1–6-Alkyl)ureido" sind N-Methylureido und N-Ethylureido. Beispiele für „N',N'-(C_1–6-Alkyl)₂ureido" sind N',N'-Dimethylureido und N'-Methyl-N'-ethylureido. Beispiele für „N'-(C_1–6-Alkyl)-N-(C_1–6-Alkyl)ureido sind N'-Methyl-N-methylureido und N'-Propyl-N-methylureido. Beispiele für „N',N'-(C_1–6-Alkyl)₂-N-(C_1–6-Alkyl)ureido sind N',N'-Dimethyl-N-methylureido und N'-Methyl-N'-ethyl-N-propylureido.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Weiterhin ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend sauer ist, ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrugs, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester und in vivo hydrolysierbare Amide einer Verbindung der Formel (I).
Bei einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch annehmbaren Ester, der im Körper von Menschen oder Tieren unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind beispielsweise C_1–6-Alkoxymethylester, z.B. Methoxymethyl, C_1–6-Alkanoyloxymethylester, z.B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3–8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1–6-alkylester, z.B. 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, z.B. 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl, sowie C_1–6-Alkoxycarbonyloxyethylester, z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an jeder beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxygruppe sind u.a. anorganische Ester, wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxygruppe abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Benzoyl sind von einem Ringstickstoffatom aus über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
Ein geeigneter Wert für ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxygruppe ist beispielsweise ein N-C_1–6-Alkyl- oder N,N-Di-C_1–6-alkylamid, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.
Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit IBAT-hemmender Wirkung umfaßt.
Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit IBAT-hemmender Wirkung.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie nicht solvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit IBAT-hemmender Wirkung umfaßt.
Bevorzugte Werte für R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sind nachstehend aufgeführt. Derartige Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß vor- und nachstehenden Definitionen verwendet werden.
Vorzugsweise stehen R^v und R^w beide für Wasserstoff.
Vorzugsweise sind R¹ und R² unabhängig voneinander unter C₁_₄-Alkyl ausgewählt.
Besonders bevorzugt sind R¹ und R² unabhängig voneinander unter Ethyl oder Butyl ausgewählt.
Besonders bevorzugt sind R¹ und R² unabhängig voneinander unter Ethyl, Propyl oder Butyl ausgewählt.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung stehen R¹ und R² insbesondere beide für Butyl.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung stehen R¹ und R² insbesondere beide für Propyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht insbesondere einer der Reste R¹ und R² für Ethyl und der andere für Butyl.
Vorzugsweise sind R^x und R^y unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ausgewählt.
Besonders bevorzugt stehen R^x und R^y beide für Wasserstoff.
Vorzugsweise ist R^z unter Halogen, Amino, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino oder N'-(C_1–6-Alkyl)ureido ausgewählt.
Besonders bevorzugt ist R^z unter Chlor, Amino, t-Butyl, t-Butoxycarbonylamino oder N'-(t-Butyl)ureido ausgewählt.
Vorzugsweise steht v für 0 oder 1.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht v besonders bevorzugt für 0.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht v besonders bevorzugt für 1.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R⁴ vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung).
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R⁵ vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung).
Vorzugsweise stehen R³ und R⁶ für Wasserstoff.
Vorzugsweise ist der andere der Reste R⁴ und R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Halogen, C₁_₄-Alkoxy oder C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino ausgewählt ist.
Besonders bevorzugt ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Brom, Methoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio oder Mesyl ausgewählt; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy und N,N-Dimethylamino ausgewählt ist.
Insbesondere ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Brom, Methoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, 2-Hydroxyethylthio, 2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio oder Mesyl ausgewählt.
Speziell steht der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, für Methylthio.
Vorzugsweise ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkoxy oder C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxy und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino ausgewählt ist.
Besonders bevorzugt ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Wasserstoff, Brom, Methoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio oder Mesyl ausgewählt; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxy und N,N-Dimethylamino ausgewählt ist.
Insbesondere ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Wasserstoff, Brom, Methoxy, Isopropoxy, Methylthio, Carboxymethylthio, Ethylthio, Isopropylthio, 2-Hydroxyethylthio, 2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio oder Mesyl ausgewählt.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, besonders bevorzugt unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio oder Isopropylthio ausgewählt; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxy und N,N-Dimethylamino ausgewählt ist.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, insbesondere unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy, Isopropoxy, Methylthio, Carboxymethylthio, Ethylthio, Isopropylthio, 2-Hydroxyethylthio oder 2-(N,N-Dimethylamino)ethylthio ausgewählt.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, speziell für Brom oder Chlor.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht der andere der Reste R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, speziell für Methoxy.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht der Ring A vorzugsweise für Aryl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht der Ring A vorzugsweise für Heteroaryl.
Wenn der Ring A für Aryl steht, so steht er vorzugsweise für Phenyl.
Wenn der Ring A für Heteroaryl steht, so steht er vorzugsweise für Thienyl oder Indolyl.
Vorzugsweise steht der Ring A für Aryl und Heteroaryl; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; worin
R¹⁷ unter Halogen, Hydroxy oder C_1–4-Alkyl ausgewählt ist; wobei R¹⁷ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert ist; worin
R²¹ unter Halogen ausgewählt ist.
Vorzugsweise steht D für -O- oder -S-.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht D besonders bevorzugt für -O-.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht D besonders bevorzugt für -S-.
Besonders bevorzugt steht der Ring A für Phenyl, Thienyl oder Indolyl; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
Insbesondere ist der Ring A unter Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, Thien-2-yl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl oder Indol-3-yl ausgewählt.
Speziell steht der Ring A für Phenyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht der Ring A vorzugsweise für Aryl oder Heteroaryl; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; worin
R¹⁷ unter Halogen, Hydroxy, C₁_₄-Alkyl oder C_1–4-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R¹⁷ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein kann; worin
R²¹ unter Halogen ausgewählt ist.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht der Ring A besonders bevorzugt für Phenyl, Thienyl oder Indolyl; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethyl ausgewählte Reste substituiert ist.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist der Ring A insbesondere unter Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, Thien-2-yl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl oder Indol-3-yl ausgewählt.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist der Ring A insbesondere unter Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, Thien-2-yl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl oder Indol-3-yl ausgewählt.
Vorzugsweise steht R⁷ für Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl oder Carbocyclyl.
Besonders bevorzugt steht R⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl.
Insbesondere steht R⁷ für Wasserstoff.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R⁸ vorzugsweise für Wasserstoff.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R⁸ vorzugsweise für C_1–4-Alkyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R⁸ besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R⁹ vorzugsweise für Wasserstoff.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R⁹ vorzugsweise für C_1–4-Alkyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R⁹ besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
Vorzugsweise steht R¹⁰ für Wasserstoff.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R¹¹ vorzugsweise für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder - P(O)(OR^c)(R^d), worin R^c und R^d unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹¹ vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung).
Vorzugsweise steht R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OR^c) oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung).
Besonders bevorzugt steht R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OEt) oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung).
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹¹ vorzugsweise für Carboxy, Sulfo, -P(O)(OH)(OR^c), worin R^c unter C_1–4-Alkyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung).
Vorzugsweise steht X für -NH- oder -NHC(O)-.
Besonders bevorzugt steht X für -NHC(O)-.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R¹² vorzugsweise für Wasserstoff.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹² vorzugsweise für C_1–4-Alkyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹² besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
Vorzugsweise steht R¹³ für Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl oder Carbocyclyl; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei
R²⁰ für Hydroxy steht.
Besonders bevorzugt steht R¹³ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei
R²⁰ für Hydroxy steht.
Insbesondere steht R¹³ für Wasserstoff, Hydroxymethyl oder Phenyl.
Speziell steht R¹³ für Wasserstoff oder Hydroxymethyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ vorzugsweise für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; wobei
R²⁰ für Hydroxy, Carboxy, Carbocyclyl oder Amino steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann; wobei
R²² für Hydroxy steht.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl oder Phenyl; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; worin
R²⁰ für Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder Amino steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann;
R²² für Hydroxy steht.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ insbesondere für Wasserstoff, Hydroxymethyl, 4-Aminobutyl, 2-Carboxyethyl, 4-Hydroxybenzyl oder Phenyl.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ vorzugsweise für Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl oder Carbocyclyl; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei
R²⁰ für Hydroxy, Carboxy, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder Amino steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann;
R²² für Hydroxy steht.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl oder Phenyl; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; worin
R²⁰ für Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Imidazolyl oder Amino steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann;
R²² für Hydroxy steht.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ insbesondere für Wasserstoff, Hydroxymethyl, 4-Aminobutyl, 2-Carboxyethyl, 4-Hydroxybenzyl, Imidazol-5-ylmethyl oder Phenyl.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ vorzugsweise für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder R²³; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei
R²⁰ für Hydroxy, C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 steht, C_1–4-Alkoxy, Amino, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder Mercapto steht; wobei
R²⁰ unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann;
R²² unter Hydroxy ausgewählt ist und
R²³ für Carboxy steht.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl oder Phenyl oder R²³; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei
R²⁰ für Hydroxy, Methylthio, Methoxy, Amino, Imidazolyl oder Mercapto steht; wobei R²⁰ unabhängig gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann;
R²² unter Hydroxy ausgewählt ist und
R²³ für Carboxy steht.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R¹³ besonders bevorzugt für Wasserstoff, Carboxy, Hydroxymethyl, Mercaptomethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Methylthioethyl, 4-Aminobutyl, 4-Hydroxybenzyl, Imidazol-5-ylmethyl oder Phenyl.
Nach einer anderen Ausgestaltung steht R¹³ speziell für Methylthiomethyl, Methylsulfinylmethyl oder Methyl sulfonylmethyl.
Vorzugsweise steht R¹⁴ für Wasserstoff.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist R¹⁴ vorzugsweise unter Wasserstoff, C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl ausgewählt; wobei das C₁_₄-Alkyl oder Carbocyclyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; und
R²⁰ für Hydroxy steht.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist R¹⁴ besonders bevorzugt unter Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ausgewählt; wobei das Methyl oder Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; und
R²⁰ für Hydroxy steht.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁴ insbesondere für Wasserstoff, Phenyl oder Hydroxymethyl.
Insbesondere steht R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ speziell für Carboxy.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ speziell für Sulfo.
Vorzugsweise steht R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder - P(O)(OR^e)(R^f), worin R^e und R^f unabhängig voneinander unter C_1–4-Alkyl ausgewählt sind.
Besonders bevorzugt steht R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, -P(O)(OR^e)(R^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f), worin R^e und R^f unabhängig voneinander unter Methyl oder Ethyl ausgewählt sind.
Vorzugsweise steht R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) oder -P(O)(OEt)(Me).
Vorzugsweise steht R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f), worin R^e und R^f unabhängig voneinander unter C₁_₄-Alkyl ausgewählt sind, oder eine Gruppe der Formel (IC) (gemäß obiger Darstellung).
Besonders bevorzugt steht R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f), worin R^e und R^f unabhängig voneinander unter Methyl oder Ethyl ausgewählt sind, oder eine Gruppe der Formel (IC) (gemäß obiger Darstellung).
Vorzugsweise steht R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) oder -P(O)(OEt)(Me) oder eine Gruppe der Formel (IC) (gemäß obiger Darstellung).
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (IC) (gemäß obiger Darstellung).
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise nicht für eine Gruppe der Formel (IC) (gemäß obiger Darstellung).
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise für Carboxy.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise für Sulfo.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise für -P(O)(OH)(OEt).
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise für -P(O)(OH)(Me).
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R¹⁵ vorzugsweise für -P(O)(OEt)(Me).
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht R²⁴ vorzugsweise für Wasserstoff.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R²⁴ vorzugsweise für C_1–4-Alkyl.
Vorzugsweise steht R²⁵ für Wasserstoff.
Vorzugsweise steht R²⁶ für Carboxy.
Vorzugsweise steht p für 1 oder 2; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht p besonders bevorzugt für 1.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht p besonders bevorzugt für 2; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht p besonders bevorzugt für 3; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht q vorzugsweise für 0.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht q vorzugsweise für 1.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht r vorzugsweise für 0.
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung steht r besonders bevorzugt für 1.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht r besonders bevorzugt für 2; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht r besonders bevorzugt für 3; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können.
Vorzugsweise steht m für 0.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht m vorzugsweise für 0 oder 1.
Vorzugsweise steht n für 1.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht n vorzugsweise für 1 oder 2.
Vorzugsweise steht z für 1.
Die Gruppe der Formel (IA'), worin R⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, n für 1 steht, der Ring A für Phenyl, Thienyl oder Indolyl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, m für 0 steht und R⁹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OR^c) oder eine Gruppe der Formel (IB) steht.
Die Gruppe der Formel (IA), worin:
D für -O- oder -S- steht;
der Ring A für Phenyl, Thienyl oder Indolyl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht;
R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R¹⁰ für Wasserstoff steht;
m für 0–2 steht, wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können; und
R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OEt) oder eine Gruppe der Formel (IB) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht.
Die Gruppe der Formel (IB'), worin R¹⁰ für Wasserstoff, Hydroxymethyl oder Phenyl steht, p für 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können, und R¹¹ für Carboxy oder Sulfo steht.
Die Gruppe der Formel (IB), worin:
R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht;
R¹³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl oder Phenyl oder R²³ steht; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R²⁰ für Hydroxy, Methylthio, Methoxy, Amino, Imidazolyl oder Mercapto steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert sein kann; R²³ für Carboxy steht;
X für -NH- oder -NHC(O)- steht;
R¹⁴ unter Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ausgewählt ist, wobei das Methyl oder Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig voneinander unter Methyl oder Ethyl ausgewählt sind, oder R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht;
p für 1–3 steht, wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
q für 0–1 steht; und
r für 0–3 steht, wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können.
Die Gruppe der Formel (IC), worin
R²⁴ für Wasserstoff steht;
R²⁵ für Wasserstoff steht;
R²⁶ für Carboxy steht und
z für 1 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I') gemäß obiger Darstellung, worin:
R¹ und R² unabhängig voneinander unter Ethyl oder Butyl ausgewählt sind;
R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen;
R⁴ unter Halogen, C₁_₄-Alkoxy oder C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt ist; wobei dieser Rest R⁴ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy und N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂amino ausgewählt ist;
R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA') steht;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; worin
R¹⁷ unter Halogen, Hydroxy oder C_1–4-Alkyl ausgewählt ist; wobei R¹⁷ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein kann; wobei
R²¹ unter Halogen ausgewählt ist;
R⁷ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl steht;
R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OR^c) oder eine Gruppe der Formel (IB') (gemäß obiger Darstellung) steht;
R¹³ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl steht; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei
R²⁰ für Hydroxy steht;
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht;
p für 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
m für 0 steht und
n für 1 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer zusätzlichen Ausgestaltung der Erfindung eine Verbindung der Formel (I') gemäß obiger Darstellung, worin:
R¹ und R² beide für Butyl stehen oder einer der Reste R¹ und R² für Ethyl steht und der andere für Butyl steht;
R⁴ für Methylthio steht;
R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA') (gemäß obiger Darstellung) steht;
R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen;
der Ring A für Phenyl steht;
R⁷ für Wasserstoff steht;
R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB') (gemäß obiger Darstellung) steht;
R¹³ für Wasserstoff oder Hydroxymethyl steht;
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht;
p für 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
m für 0 steht;
n für 1 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer zusätzlichen weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I'') gemäß obiger Darstellung, worin:
R¹ und R² unabhängig voneinander unter Ethyl oder Butyl ausgewählt sind;
R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen;
R⁴ unter Halogen, C₁_₄-Alkoxy oder C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt ist; wobei dieser Rest R⁴ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino ausgewählt ist;
R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA'') steht;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; worin
R⁷ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl steht;
R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OR^c) oder eine Gruppe der Formel (IB'') (gemäß obiger Darstellung) steht;
X für -NH- oder NHC(O)- steht;
R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht;
R¹³ für Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl oder Carbocyclyl steht; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Reste R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R¹⁴ für Wasserstoff steht;
R¹⁵ für Carboxy oder Sulfo steht;
R¹⁷ unter Halogen, Hydroxy, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R¹⁷ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein kann;
R²⁰ für Hydroxy, Carboxy, Carbocyclyl oder Amino steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann;
R²¹ unter Halogen ausgewählt ist;
R²² für Hydroxy steht;
p für 1–3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
q für 0–1 steht;
r für 0–3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können; und wobei r nicht für 0 steht, wenn q für 1 steht;
m für 0–2 steht und
n für 1–3 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer anderen zusätzlichen weiteren Ausgestaltung der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Darstellung, worin:
R^v und R^w beide für Wasserstoff stehen;
R¹ und R² unabhängig voneinander unter C_1–4-Alkyl ausgewählt sind;
R^x und R^y beide für Wasserstoff stehen;
R^z unter Halogen, Amino, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino oder N'-(C_1–6-Alkyl)ureido ausgewählt ist;
v für 0 oder 1 steht;
R³ und R⁶ beide für Wasserstoff stehen;
einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) (gemäß obiger Darstellung) steht und die andere unter Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkoxy oder C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt ist; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxy und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino ausgewählt ist;
D für -O- oder -S- steht;
R⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht;
R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht;
der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei R¹⁷ unter Halogen, Hydroxy, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R¹⁷ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein kann; wobei R²¹ unter Halogen ausgewählt ist;
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R¹⁰ für Wasserstoff steht;
R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OR^c), wobei R^c unter C₁_₄-Alkyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel (IB) (gemäß obiger Darstellung) steht;
R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht;
X für NH- oder -NHC(O)- steht;
R¹³ für Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl, Carbocyclyl oder R²³ steht; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei R²⁰ für Hydroxy, C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 steht, C₁_₄-Alkoxy, Amino, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder Mercapto steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann; R²² unter Hydroxy ausgewählt ist und R²³ für Carboxy steht;
R¹⁴ unter Wasserstoff, C₁_₄-Alkyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei das C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und R²⁰ für Hydroxy steht;
R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig voneinander unter C₁_₄-Alkyl ausgewählt sind, oder R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) (gemäß obiger Darstellung) steht;
R²⁴ für Wasserstoff steht;
R²⁵ für Wasserstoff steht;
R²⁶ für Carboxy steht;
p für 1–3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können;
q für 0–1 steht;
r für 0–3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können;
m für 0–2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können;
n für 1–2 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können;
z für 0–1 steht; wobei die Werte von R²⁵ gleich oder verschieden sein können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung die Verbindungen der Beispiele oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I), ausgewählt aus den Beispielen 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 und 69, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung eine Verbindung der Formel (I), bei der es sich um Beispiel 73, 74, 95, 96, 97, 98, 99 und 100 handelt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung die Verbindungen der Beispiele 43, 50, 51 und 52 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nach einer anderen zusätzlichen Ausgestaltung der Erfindung die Verbindungen der Beispiele 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 69, 81, 83, 85, 94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 oder 117.
Bevorzugt sind diejenigen Ausgestaltungen der Erfindung, die die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon betreffen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer anderen Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugss davon, bei dem man (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie in Formel (I) definiert sind):
Verfahren 1): ein Benzothiazepin der Formel (II):
oxidiert;
Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin D für -O-, -NR^a oder -S- steht, eine Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb):
mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt;
Verfahren 3): eine Säure der Formel (Va) oder (Vb):
oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VI):
umsetzt;
Verfahren 4): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VII):
umsetzt;
Verfahren 5): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (VIIIa):
oder (VIIIb):
worin R^p für C_1–4-Alkyl steht, entschützt;
Verfahren 6): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (IXa):
oder (IXb):
worin R^p für C_1–4-Alkyl steht, entschützt;
Verfahren 7): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter C₁_₄-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substitutiert ist, ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel (Xa):
oder (Xb):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Thiol der Formel (XI): R^y-H (XI)worin R^y für C₁_₄-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substitutiert ist, steht, umsetzt;
Verfahren 8): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht, eine Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb), worin R^p für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel (XII):
umsetzt;
Verfahren 9): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht und R²⁶ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIIIa):
oder (XIIIb):
worin R^p für C₁_₄-Alkyl steht, entschützt;
Verfahren 10): für Verbindungen der Formel (I), worin X für -N(R^q)C(O)- steht, eine Verbindung der Formel (XIVa):
oder (XIVb):
mit einer Verbindung der Formel (XV):
umsetzt;
und danach, falls erforderlich oder erwünscht:

i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet;
iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug bildet.

Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I') und Verbindungen der Formel (I'') in Anlehnung an die obigen Verfahren vorgehen, wobei die Definitionen der variablen Gruppen verschieden sein können.
L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
R^P steht für C_1–4-Alkyl. Vorzugsweise steht R^P für Methyl oder Ethyl. Besonders bevorzugt steht R^P für Methyl.
Für die obigen Umsetzungen kommen die folgenden speziellen Reaktionsbedingungen zur Anwendung.
Verfahren 1): Benzothiazepine der Formel (II) können unter Standardbedingungen für die Schwefeloxidation oxidiert werden; beispielsweise mit Wasserstoffperoxid und Trifluoressigsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (II) können gemäß Schema I für Verbindungen der Formel (I), worin R^x und R^y für Wasserstoff stehen, hergestellt werden. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, muß die folgende Syntheseroute dann, wenn R^x und R^y nicht beide für Wasserstoff stehen, nach dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen abgeändert werden.
Schema 1 wobei L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht und Y für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, steht.
Verbindungen der Formel (IIa) und (IIc) sind im Handel erhältlich, oder in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren 2): Alkohole der Formel (IIIa) oder (IIIb) können in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Hunig-Base, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß, vorzugsweise bei oder in der Nähe von Rückfluß, mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (IIIa) oder (IIIb) sind auf ähnliche Art und Weise wie Verbindungen der Formel (II) (worin aber R⁴ oder R⁵ für Hydroxy steht) und anschließende Oxidation gemäß Verfahren 1) zugänglich.
Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren 3), Verfahren 4), Verfahren 8) und Verfahren 10): Säuren und Amine können in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens miteinander gekuppelt werden. Als geeignete Kupplungsreagentien können an sich bekannte Standardreagentien für die Peptidkupplung oder beispielsweise Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Dialkylpyridinen wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin, eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
Als aktivierte Säurederivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, und aktive Ester, zum Beispiel Pentafluorphenylester. Die Umsetzung dieser Arten von Verbindungen mit Aminen ist an sich gut bekannt; sie können beispielsweise in Gegenwart einer Base wie den oben beschriebenen und in einem geeigneten Lösungsmittel wie den oben beschriebenen umgesetzt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (Va) oder (Vb), worin D für -O-, -NR^a- oder -S- steht, sind nach Schema 2 zugänglich:
Schema 2 wobei L für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht.
Verbindungen der Formel (Va) und (Vb), worin D für -SO- oder -SO₂- steht, sind durch Oxidation der resultierenden Verbindungen der Formel (Va) und (Vb) aus Schema 2, worin D für -S- steht, zugänglich.
Verbindungen der Formel (Va) oder (Vb), worin D für -CH₂- steht, sind nach Schema 3 zugänglich.
Schema 3
Verbindungen der Formel (XIVa) oder (XIVa) sind nach einem der hier beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht, (IB) aber für eine Gruppe der Formel (XVI) steht:
Verbindungen der Formel (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) und (XVI) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren 5), Verfahren 6) und Verfahren 9): Ester der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) und (XIIIb) können unter Standardbedingungen, wie den nachstehend beschriebenen, entschützt werden; sie können beispielsweise mit Natriumhydroxid in Methanol bei Raumtemperatur entschützt werden.
Ester der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) und (XIIIb) können nach einer der oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden, wobei aber R¹¹, R¹⁵ oder R²⁶ für C_1–4-Alkoxycarbonyl steht.
Verfahren 7): Verbindungen der Formel (Xa) und (Xb) können in Gegenwart von Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer organischen Base wie Hunig-Base, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie DMF oder THF bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluß mit Thiolen der Formel (XI) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (Xa) und (Xb) sind nach einer der oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahrensweisen zugänglich, wobei aber einer der Reste R⁴ und R⁵ für L steht.
Verbindungen der Formel (XI) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Hierzu gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie an sich gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen sind u.a. die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe. Besondere Beispiele für Modifikationen sind u.a. die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl.
Es versteht sich weiterhin, daß es bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen erforderlich/wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen eine Schätzung erforderlich bzw. wünschenswert ist, und hierfür geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise verwendet werden (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Recktanten also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abgespalten werden kann.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden kann.
Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, an sich gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
Wie oben ausgeführt, besitzen die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen IBAT-hemmende Wirkung. Diese Eigenschaften können beispielsweise mit einem in-vitro-Testassay zur Untersuchung der Wirkung auf die Gallensäureaufnahme in IBAT-transfizierten Zellen (Smith L. Price-Jones M. J., Hugnes K. T. und Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227–230) oder in vivo durch Untersuchung der Wirkung auf die Resorption radioaktiv markierter Gallensäure bei Mäusen/Ratten (Lewis M. C., Brieaddy L. E. und Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098–1105) beurteilt werden.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
Im allgemeinen sind die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe zugänglich.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Warmblüters verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 50 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Nach einer anderen Ausgestaltung liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,02–20 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise von dem behandelten Wirt, dem jeweiligen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß kann die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Verwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie dem Menschen.
Es wurde gefunden, daß die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon effektive IBAT-Inhibitoren sind und demgemäß bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit hyperlipidämischen Zuständen assoziiert sind, von Wert sind.
Gegenstand der Erfindung ist nach dieser Ausgestaltung daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Verwendung als Medikament.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperbetalipoproteinämie (hohem LDL), Hyperpräbetalipoproteinämie (hohem VLDL), Hyperchylomikronämie, Hypolipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Hypoalphalipoproteinämie (niedrigem HDL) bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Arrhythmie, hyperthrombotischen Zuständen, vaskulärer Dysfunktion, endothelialer Dysfunktion, Herzversagen, koronaren Herzerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Entzündungen von kardiovaskulären Geweben wie Herz, Klappen, Gefäßsystem, Arterien und Venen, Aneurysmen, Stenose, Restenose, vaskulären Plaques, vaskulären Fettstreifen, Leukozyten-, Monozyten- und/oder Makrophageninfiltrat, Intimaverdickung, Mediaverdünnung, infektiösem und chirurgischem Trauma und Gefäßthrombose, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose, koronaren Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal ein Verfahren zur Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem man Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperbetalipoproteinämie (hohem LDL), Hyperpräbetalipoproteinämie (hohem VLDL), Hyperchylomikronämie, Hypolipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Hypoalphalipoproteinämie (niedrigem HDL) bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Arrhythmie, hyperthrombotischen Zuständen, vaskulärer Dysfunktion, endothelialer Dysfunktion, Herzversagen, koronaren Herzerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Entzündungen von kardiovaskulären Geweben wie Herz, Klappen, Gefäßsystem, Arterien und Venen, Aneurysmen, Stenose, Restenose, vaskulären Plaques, vaskulären Fettstreifen, Leukozyten-, Monozyten- und/oder Makrophageninfiltrat, Intimaverdickung, Mediaverdünnung, infektiösem und chirurgischem Trauma und Gefäßthrombose, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose, koronaren Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß ein IBAT-Inhibitor möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prävention von Gallensteinen geeignet ist. Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Gallensteinen bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung erforderlichen Dosis hängt notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung ab. Vorgesehen ist eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg und vorzugsweise 1–50 mg/kg.
Die oben definierte IBAT-hemmende Wirkung kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Gegenstand der Erfindung ist nach dieser Ausgestaltung ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition und eine zusätzliche IBAT-hemmende Substanz gemäß obiger Definition und ein zusätzliches Hypolipidämikum für die Kombinationsbehandlung von Hyperlipidämie.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Solvaten derartiger Salze oder Prodrugs davon verabreicht werden. Geeignete HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze oder Prodrugs davon sind an sich gut bekannte Statine. Besondere Statine sind Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Bervastatin, Dalvastatin, Mevastatin und (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure (Rosuvastatin) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon. Ein besonderes Statin ist Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon. Ein spezielles Statin ist Atorvastatin-Calciumsalz. Ein weiteres besonderes Statin ist (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure (Rosuvastatin) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon. Ein spezielles Statin ist Rosuvastatin-Calciumsalz.
Nach einer zusätzlichen Ausgestaltung der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Solvaten derartiger Salze oder Prodrugs davon und/oder einem Gallensäurebinder verabreicht werden, wodurch eine mögliche Gefahr eines durch die Hemmung des Gallensäuretransportsystems im Ileum verursachten Gallensäureüberschusses im Kolon vermieden wird. Ein Gallensäureüberschuß im Viscerainhalt kann Diarrhöe verursachen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Behandlung einer möglichen Nebenwirkung wie Diarrhöe in Patienten bei der Therapie mit der Verbindung der Formel (I), einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder einem Prodrugs davon.
Ein HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein Prodrug davon wird durch seine Einwirkung das für die Gallensäuresynthese zur Verfügung stehende endogene Cholesterin verringern und in Kombination mit der Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder einem Prodrug davon eine zusätzliche Wirkung auf die Lipidsenkung aufweisen.
Geeignete Gallensäurebinder für eine derartige Kombinationstherapie sind Harze wie Cholestyramin und Cholestipol. Ein Vorteil besteht darin, daß die Dosis des Gallensäurebinders kleiner gehalten werden kann als die therapeutische Dosis für die Behandlung von Cholesterinämie in einer lediglich einen Gallensäurebinder umfassenden Einzelbehandlung. Durch eine kleine Dosis des Gallensäurebinders könnten auch mögliche Nebenwirkungen, die durch schlechte Toleranz des Patienten gegenüber der therapeutischen Dosis verursacht werden, vermieden werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Erzielung einer IBAT-Hemmwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einer wirksamen Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugss davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Erzielung einer IBAT-Hemmwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einem Gallensäurebinder verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Herstellung einer IBAT-Hemmwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einer wirksamen Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einem Gallensäurebinder verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einer wirksamen Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugss davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einer wirksamen Menge eines Gallensäurebinders verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einer wirksamen Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugss davon gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder separat mit einem Gallensäurebinder verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestalung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestalung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon, einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen Gallensäurebinder.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen Gallensäurebinder in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform;
c) einen Gallensäurebinder in einer dritten Einheitsdosisform und
d) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten, zweiten und dritten Dosisform.

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen Gallensäurebinder in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform;
c) einen Gallensäurebinder in einer dritten Einheitsdosisform und
d) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten, zweiten und dritten Dosisform.

Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, und eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines Gallensäurebinders zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie fallen nicht in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines Gallensäurebinders, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines Gallensäurebinders, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines oder mehrerer der folgenden Mittel, ausgewählt unter:

– einem CETP-Inhibitor (CETP = Cholesteryl Ester Transfer Protein), beispielsweise den in WO 00/38725 , Seite 7, Zeile 22 – Seite 10, Zeile 17, zitierten und beschriebenen;
– einem Cholesterinresorptionsantagonisten, beispielsweise Azetidinonen wie SCH 58235 und denjenigen gemäß der US 5,767,115 ;
– einem MTP-Inhibitor (MTP = Mikrosomales Transferprotein), beispielsweise denjenigen gemäß Science, 282, 751–54, 1998;
– einem Fibrinsäurederivat; beispielsweise Clofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat, Ciprofibrat und Bezafibrat;
– einem Nicotinsäurederivat, beispielsweise Nicotinsäure (Niacin), Acipimox und Niceritrol;
– einer Phytosterolverbindung, beispielsweise Stanolen;
– Probucol;
– einer Antiadipositas-Verbindung, beispielsweise Orlistat ( EP 129,748 ) und Sibutramin ( GB 2,184,122 und US 4,929,629 );
– einer antihypertonischen Verbindung, beispielsweise einem ACE-Inhibitor (ACE = Angiotensin Converting Enzyme), einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einem adrenergen Blocker, einem alpha-adrenergen Blocker, einem beta-adrenergen Blocker, einem alpha/beta-adrenergen Mischblocker, einem adrenergen Stimulans, Calciumkanalblocker, einem Diuretikum oder einem Vasodilatator;
– Insulin;
– Sulfonylharnstoffen einschließlich Glibenclamid, Tolbutamid;
– Metformin und/oder
– Acarbose;

Besondere ACE-Inhibitoren oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze oder Prodrugs davon einschließlich von aktiven Metaboliten, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden können, sind u.a. die folgenden Verbindungen: Alacepril, Alatriopril, Altiopril-Calcium, Ancovenin, Benazepril, Benazepril-Hydrochlorid, Benazeprilat, Benzoylcaptopril, Captopril, Captopril-Cystein, Captopril-Glutathion, Ceranapril, Ceranopril, Ceronapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Delaprildisäure, Enalapril, Enalaprilat, Enapril, Epicaptopril, Foroxymithin, Fosfenopril, Fosenopril, Fosenopril-Natrium, Fosinopril, Fosinopril-Natrium, Fosinoprilat, Fosinoprilsäure, Glycopril, Hemorphin-4, Idrapril, Imidapril, Indolapril, Indolaprilat, Libenzapril, Lisinopril, Lyciumin A, Lyciumin B, Mixanpril, Moexipril, Moexiprilat, Moveltipril, Muracein A, Muracein B, Muracein C, Pentopril, Perindopril, Perindoprilat, Pivalopril, Pivopril, Quinapril, Quinapril-Hydrochlorid, Quinaprilat, Ramipril, Ramiprilat, Spirapril, Spirapril-Hydrochlorid, Spiraprilat, Spiropril, Spiropril-Hydrochlorid, Temocapril, Temocapril-Hydrochlorid, Teprotid, Trandolapril, Trandolaprilat, Utibapril, Zabicipril, Zabiciprilat, Zofenopril und Zofenoprilat. Bevorzugte ACE-Inhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Ramipril, Ramiprilat, Lisinopril, Enalapril und Enalaprilat. Besonders bevorzugte ACE-Inhibitoren zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Ramipril und Ramiprilat.
Bevorzugte Angiotensin-II-Antagonisten, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze oder Prodrugs davon zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) sind u.a. die folgenden Verbindungen: Candesartan, Candesartan-Cilexetil, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Tasosartan, Telmisartan und Eprosartan. Besonders bevorzugte Angiotensin-II-Antagonisten oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind Candesartan und Candesartan-Cilexetil.
Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Solvaten derartiger Salze oder Prodrugs davon verabreicht werden. Geeignete PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten, pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Solvate derartiger Salze und Prodrugs davon sind an sich gut bekannt. Hierzu gehören die Verbindungen gemäß WO 01/12187 , WO 01/12612 , WO 99/62870 , WO 99/62872 , WO 99/62871 , WO 98/57941 , WO 01/40170 , J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinion an Therapeutic Patents, 10(5), 623–634 (insbesondere die in den auf Seite 634 aufgelisteten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen) und J. Med. Chem., 2000, 43, 527. Insbesondere bezieht sich ein PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonist auf WY-14643, Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat, GW 9578, Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon, Eglitazon, Proglitazon, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 und GW 2433. Insbesondere bezieht sich ein PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonist auf (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem einer derartigen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie dem Menschen, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem zusätzlichen Merkmal ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem einer derartigen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie dem Menschen, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon und einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Kit, enthaltend:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform.

Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon und eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung eine Kombinationsbehandlung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt eine wirksame Menge eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, an einen einer derartigen therapeutischen Behandlung bedürfenden Warmblüter wie den Menschen verabreicht.
Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein Prodrug davon auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von IBAT-Inhibitoren in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
Viele der hier beschriebenen Zwischenprodukte sind neu und werden daher als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. So zeigen beispielsweise Verbindungen der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) und (XIIIb) bei der Prüfung im oben angegebenen in-vitro-Testassay IBAT-hemmende Wirkung und werden daher als weiteres Merkmal der Erfindung beansprucht.
Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß einem weiteren Merkmal eine Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist daher nach einer zusätzlichen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß dieser Ausgestaltung somit eine Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon gemäß obiger Definition zur Verwendung als ein Medikament.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Merkmal die Verwendung einer Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei der man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung ein Verfahren zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Solvats eines derartigen Salzes oder eines Prodrugs davon verabreicht.
Bei den obigen anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, die Verwendung und die Medikamentenherstellung betreffenden Merkmalen treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
Beispiele
Die Erfindung wird nun in den folgenden nichteinschränkenden Beispielen erläutert, wobei gegebenen falls dem Fachmann bekannte Standardtechniken und an die in diesen Beispielen beschriebenen Techniken angelehnte Techniken zur Anwendung gelangen können und wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
(ii) alle Umsetzungen unter Inertatmosphäre bei Umgebungstemperatur, in der Regel im Bereich von 18–25°C mit HPLC-Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wurden, sofern nicht anders vermerkt;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) an Silicagel 40–63 μm (Merck) durchgeführt wurde;
(iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) (im allgemeinen Protonen-NMR) und massenspektrometrische Techniken bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR in deuteriertem CDCl₃ (sofern nicht anders vermerkt) auf der Delta-Skala (ppm Tieffeldverschiebung von Tetramethylsilan) gemessen wurden; Protonendaten angegeben sind, sofern nicht anders vermerkt; die Aufnahme der Spektren auf Spektrometern der Bauart Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz oder Varian Inova-500 MHz erfolgte, die Daten bei 400 MHz aufgenommen wurden, sofern nicht vermerkt, und die Peak-Multiplizitäten wie folgt angeführt sind: s, Singulett; d, Dublett; dd, Dublett von Dubletts; t, Triplett; tt, Triplett von Tripletts; q, Quartett; tq, Triplett von Quartetts; m, Multiplett; br, breit; ABq, AB-Quartett; ABd, AB-Dublett, ABdd, AB-Dublett von Dubletts; dABq, Dublett von AB-Quartetts; LCMS-Spektren auf einer LC-Säule der Bauart Waters ZMD × Terra MS C₈ (Waters) unter Detektion mit einem HP-1100-MS-Detektor-Diodenarray aufgenommen wurden; Massenspektren (MS) (Loop) auf einem Gerät der Bauart VG-Platform II (Fisons Instruments) mit einem HP-1100-MS-Detektor-Diodenarray aufgenommen wurden; das angegebene Massenion (MH⁺) ist, sofern nicht anders vermerkt;
(vi) sofern im Text keine weiteren Einzelheiten angegeben sind, die analytische Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C₈, 7 μm, (Akzo Nobel) durchgeführt wurde; MeCN und entionisiertes Wasser mit 100 mM Ammoniumacetat als mobile Phasen mit geeigneter Zusammensetzung;
(vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot-(IR-), MS- oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(viii) beim Trocknen von Lösungen Natriumsulfat als Trockenmittel verwendet wurde;
(ix) bei Bezugnahme auf eine „ISOLUTE"-Säule eine Säule gemeint ist, die 2 g Siliciumdioxid enthält, welches in einer 6-ml-Wegwerfspritze enthalten und auf einer porösen Scheibe mit einer Porengröße von 54 Å angeordnet ist, und von International Sorbent Technology unter der Bezeichnung „ISOLUTE" erhältlich ist; „ISOLUTE" ist ein eingetragenes Warenzeichen;
(x) vor- und nachstehend die folgenden Abkürzungen verwendet werden können:

DCM

Dichlormethan;

DMF

N,N-Dimethylformamid;

TBTU

o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat;

EtOAc

Essigsäureethylester;

MeCN

Acetonitril;

TFA

Trifluoressigsäure;

IPA

Isopropanol;

DIPEA

Diisopropylethylamin und

THF

Tetrahydrofuran.

Beispiel 1
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-methoxycarbonylmethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 29; 300 mg, 0,46 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von NaOH (100 mg in 0,2 ml Wasser) wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure (0,3 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung (270 mg, 92%) ergab. NMR (500 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (br s, 2H), 3,6–3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9–7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
Beispiele 2–9
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 1 synthetisiert.
Beispiel 10
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-1-[N-((R)- 1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoyl]ethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-{1-[N-((R)-1'-phenyl-1'-methoxycarbonylmethyl)carbamoyl]ethoxy}- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 33; 103 mg, 0,15 mmol) wurde in einer Mischung von THF und H₂O (2:1, 3 ml) gelöst. Nach Zugabe von LiOH (7 mg, 0,3 mmol) wurde die Mischung 7 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des größten Teils des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (45:55) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung 97 mg (96%) ergab. NMR (DMSO-d₆) 0,60–0,80 (m, 6H), 0,90–1,60 (m, 11H), 3,15–3,45 (m, 2H), 3,50–3,90 (m, 2H), 4,95–5,25 (m, 2H), 6,85–7,55 (m, 12H), 8,55–8,95 (m, 1H).
Beispiele 11–16
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 10 synthetisiert.
Beispiel 17
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((S)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((S)- 1'-phenyl-1'-methoxycarbonylmethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 46; 60 mg, 0,091 mmol) wurde in THF (1 ml) gelöst und zu einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (12,6 mg, 0,29 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Min. gelegentlich gerührt. Nach Zugabe von 2 M HCl-Lösung (0,3 ml) wurde die Wasserschicht mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung 48 mg (82%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,73–0,84 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 8H), 3,27 (br s, 2H), 3,60–3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47–5,55 (m, 1H), 7,02 (br t, 1H), 7,08–7,17 (m, 3H), 7,25–7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
Beispiele 18–21
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 17 synthetisiert.
Beispiel 22
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17 aus 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-methoxycarbonylmethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 61) synthetisiert, wobei jedoch die Wasserschicht mit EtOAc extrahiert wurde. Das Produkt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt. NMR 0,75–0,83 (m, 6H), 1,0–1,25 (m, 4H), 1,32–1,52 (m, 3H), 1,55–1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65–3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04–7,15 (m, 4H), 7,3–7,5 (m, 8H), 7,87 (br d, 1H); m/z 643,1.
Beispiel 23
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-(N-{(S)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Ammoniumsalz
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((S)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 17; 48 mg, 0,075 mmol) und 2-Aminoethansulfonsäure (17 mg, 0,14 mmol) wurden in DMF (2 ml) und DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol) gelöst. Die Mischung wurde 15 Min. bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von TBTU (31 mg, 0,097 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Lyophilisierung wurde die Titelverbindung 4 mg (7%) erhalten. NMR (CD₃OD) 0,75–0,83 (m, 6H), 0,95–1,65 (m, 8H), 2,85–3,0 (m, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,5–3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (br t, 1H), 7,09–7,15 (m, 3H), 7,25–7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Beispiele 24–37
Die folgenden Verbindungen wurden nach der gleichen Vorgehensweise hergestellt. Die Säure (1 Äquiv.) wurde in THF (1 ml) gelöst und zu einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (12,6 mg, 2,9–6,6 Äquiv.) in Wasser (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde gelegentlich gerührt, und nach 1,5–6 Stunden war die Entschützung vollständig (gemäß LC-MS). Es wurde 2 M HCl-Lösung (0,3 ml) zugegeben.
Beispiele 24–33
Die Reaktionsmischung wurde auf eine mit Hydramatrix^® gefüllte Spritze gegeben. Das Produkt wurde mit DCM eluiert. Das DCM wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Das Produkt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt.
Beispiele 34–37
Die Wasserschicht wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Beispiel 38
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 22; 50 mg, 0,078 mmol) wurde in DMF (1,5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriummethanthiolat (20 mg, 0,29 mmol) wurde die Mischung 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure (40 mg) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (45:55) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung 29 mg (61%) ergab. NMR (DMSO-d₆): 0,7–0,8 (m, 6H), 0,9–1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1–3,7 (m, 4H), 4,6–4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8–7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
Beispiel 39
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-ethylthio-8-[N-((R')-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 22; 50 mg, 0,078 mmol), Ethanthiol (99 mg, 1,59 mmol) und Cäsiumcarbonat (253 mg, 0,78 mmol) wurden zu DMF (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 30 h bei 44°C gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (45:55) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM:Methanol (100:15) gereinigt, was die Titelverbindung, 15 mg (31%) ergab. NMR (300 MHz, CD₃OD) 0,7–0,85 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9–7,5 (m, 11H).
Beispiel 40
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-(2-hydroxyethylthio)-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-Mercaptoethanol (281 mg, 3,59 mmol) und Cäsiumcarbonat (228 mg, 0,7 mmol) wurden zu DMF (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 9 Stunden bei 70°C gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (45:55) als Elutionsmittel gereinigt. Die aufgefangenen Fraktionen wurden lyophilisiert, was die Titelverbindung (20 mg, 40%) ergab. NMR (300 MHz, CD₃OD) 0,75–0,85 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95–7,5 (m, 11H).
Beispiel 41
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-(2-N',N'-dimethylaminoethylthio)-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 22; 50 mg, 0,078 mmol), Dimethylaminoethanthiol-hydrochlorid (99 mg, 0,94 mmol), Kaliumcarbonat (129 mg, 0,94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) und Natriumborhydrid (35 mg, 0,93 mmol) wurden zu DMF (10 ml) gegeben, wonach die Mischung 24 Stunden bei 85°C gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (40:60) als Elutionsmittel gereinigt. Die aufgefangenen Fraktionen wurden lyophilisiert, was die Titelverbindung (15 mg, 30%) ergab. NMR (300 MHz, CD₃OD) 0,75–0,85 (m, 6H), 1,0–1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95–7,4 (m, 11), 7,5 (s, 1H).
Beispiel 42
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-isopropylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-Propanthiol (126 mg, 1,65 mmol), Cäsiumcarbonat (152 mg, 0,47 mmol) und Natriumborhydrid (25 mg, 0,66 mmol) wurden zu DMF (5 ml) gegeben, wonach die Mischung 5 Min. bei 100°C gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (45:55) als Elutionsmittel gereinigt. Die aufgefangenen Fraktionen wurden lyophilisiert, was die Titelverbindung (15 mg, 30%) ergab. NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0,7–0,85 (m, 6H), 0,95–1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (br s, 1H), 6,75–7,4 (m, 12H), 8,5 (br s, 1H).
Beispiel 43
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 63; 120 mg, 0,17 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von TFA (0,7 ml) wurde die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (95 mg, 85%) ergab. NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0,7–0,8 (m, 6H), 0,9–1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,5–3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8–7,5 (m, 11H), 8,5–8,7 (m, 2H).
Beispiele 44–49
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 43 synthetisiert.
Beispiel 50
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}- carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Ammoniumsalz
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxy- methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 22; 150 mg, 0,30 mmol) und 2-((2'R)-2'-Amino-2'-phenylethanoylamino)ethansulfonsäure (Methode 28; enthält DIPEA-hydrochlorid 150 mg, 0,36 mmol) wurde in DMF (6 ml) gelöst. Nach Zugabe von DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) und TBTU (114 mg, 0,36 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (73 mg, 32%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,75–0,85 (m, 6H), 1,0–1,3 (m, 8H), 1,3–1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85–3,0 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,5–3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (br t, 1H), 7,11 (br d, 2H), 7,23–7,45 (m, 8H); m/z 746,2.
Beispiel 51
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Ammoniumsalz
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 17; 49 mg, 0,10 mmol) und 2-((2'R)-2'-Amino-2'-phenylethanoylamino)ethansulfonsäure (Methode 28; enthält DIPEA-hydrochlorid; 52 mg, 0,12 mmol) wurde in DMF (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmol) und TBTU (39 mg, 0,12 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (59 mg, 78%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,74–0,90 (m, 6H), 0,98–1,3 (m, 4H), 1,35–1,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85–3,02 (m, 2H), 3,23 (br s, 2H), 3,52–3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (br t, 1H), 7,09 (br d, 2H), 7,21–7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Beispiel 52
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N-(ethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 72; 44 mg, 0,063 mmol) wurde in THF: H₂O, 1:1, (2 ml) gelöst und mit NaOH (1 M, 0,126 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit HCl (1 M) angesäuert, auf 10 ml verdünnt und mit DCM extrahiert (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was die Titelverbindung (33 mg, 78%) ergab. NMR (300 MHz) 0,78–0,85 (m, 6H), 1,02–1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15/3,21 (ABq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94/4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98–7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
Beispiel 53
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N-(1''-carboxy-1''-phenylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 52 aus 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N-(1''-methoxycarbonyl-1''-phenylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 73) synthetisiert. NMR (500 MHz) 0,76–0,84 (m, 6H), 1,05–1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97–7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Beispiel 54
1,1-Dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{1-[N-((R)-α-carboxybenzyl)carbamoyl]ethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-{1-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoyl]ethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 10, 0,050 g, 7,6 × 10^–5 mol) in DMF (4 ml) wurde mit Natriumthiomethylat (0,021 g, 3,0 × 10^–4 mol) versetzt und 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Mischung wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Ether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), aufkonzentriert und durch HPLC gereinigt wurden. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 0,030 g (63%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten. NMR (CD₃OD) 0,75–0,90 (m, 6H), 1,00–1,30 (m, 4H), 1,40–1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10–3,30 (m, 2H), 3,55–3,95 (m, 2H), 4,80–4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70–7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
Beispiel 55
1,1-Dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{α-(N-((R)-α-carboxybenzyl)carbamoyl]benzyloxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{α-[N-((R)-α-carboxybenzyl)carbamoyl]benzyloxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 11; 0,018 g, 2,5 × 10^–5 mol) in DMF (3 ml) wurde mit Natriumthiomethylat (0,007 g, 1,0 × 10^–4 mol) versetzt und 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Mischung wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Ether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄), aufkonzentriert und durch HPLC gereinigt wurden. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 0,015 g (89%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten. NMR (CD₃OD) 0,70–0,85 (m, 6H), 1,00–1,25 (m, 4H), 1,35–1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10–3,20 (m, 2H), 3,50–3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90–7,65 (m, 16H).
Beispiel 56
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonsäure (Methode 80; 32,5 mg, 0,119 mmol) wurde mit DMF (4 ml) und N-Methylmorpholin (30 μl, 0,272 mmol) vermischt. Die erhaltene klare Lösung wurde nacheinander mit 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 22; 50 mg, 0,099 mmol) und TBTU (38 mg, 0,119 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Min. bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das DMF entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffers (1:1) gereinigt. Durch Lyophilisierung wurden 55 mg der Titelverbindung erhalten (71%). NMR (500 MHz, MeOD) 0,78–0,86 (m, 6H), 1,0–1,3 (m, 8H), 1,4–1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85–3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55–3,68 (m, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762.
Beispiele 57–58
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 56 synthetisiert, wobei die Reaktion jedoch 64 Stunden (Beispiel 57) bzw. 2 Stunden (Beispiel 58) fortschreiten gelassen wurde und das Produkt durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (45/55 bis 60/40) als Elutionsmittel gereinigt wurde.
Beispiel 59
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) und β-Alaninethylester-hydrochlorid (23,0 mg, 0,15 mmol) wurde in DCM (2,5 ml) gelöst und mit N-Methylmorpholin (0,07 ml, 0,64 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol) zugegeben und dann 2 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung über eine kurze Säule filtriert und aufkonzentriert. Der rohe Ester wurde in THF (1,5 ml) und Wasser (1,5 ml) gelöst und mit NaOH (1 M, 0,20 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Ansatz mit 1 M HCl gequencht. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden aufkonzentriert und mittels präparativer HPLC gereinigt, was die Titelverbindung (60 mg, 81%) ergab. NMR (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00–1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Beispiele 60–63
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 59 synthetisiert.
Beispiel 64
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-carboxy-4-methoxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(t-butoxycarbonyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 78; 48 mg, 0,070 mmol), Bromethyl(trimethylammoniumbromid) (57 mg, 0,230 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (3 mg, 0,009 mmol) und Cs₂CO₃ (71 mg, 0,22 mmol) wurden zu CH₃CN (1,0 ml) gegeben, wonach die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zu Wasser (10 ml) gegeben, mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO₄). Der rohe Ester wurde in DCM (2,5 ml) gelöst, wonach TFA (0,3 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt, was die Titelverbindung (23 mg, 51%) ergab. NMR (DMSO-d₆) 0,74 (m, 6H), 0,94–1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (ABq, 2H), 4,95 (br s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H).
Beispiel 65
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-α-methylbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Ammoniumsalz
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(α-carboxy-α-methylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 18; 27 mg, 0,041 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Nach aufeinanderfolgender Zugabe von Taurintetrabutyl ammoniumsalz (45 mg, 0,123 mmol) und TBTU (16 mg, 0,050 mmol) wurde die Mischung 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50/50) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Lyophilisierung wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 62% (20 mg) erhalten. Gemäß NMR verblieben 16% des Produkts als Tetrabutylammoniumsalz. NMR (500 MHz) 0,75–0,9 (m, 6H), 1,0–1,3 (m, 8H), 1,3–1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 3,55 (ABd, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9–7,6 (m, 12H), 8,2–8,3 (br s, 1H); m/z 777 (M + NH₄ ⁺).
Beispiele 66–67
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 65 synthetisiert.
Beispiel 68
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]-α-methylbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(methoxycarbonylmethyl)carbamoyl]-α-methylbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 44; 20 mg, 0,028 mmol) wurde in 2,5 ml einer Mischung von THF und Wasser (4/1) gelöst. Nach Zugabe von LiOH (2 mg, 0,084 mmol) wurde die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Titelverbindung wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50/50) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des MeCN wurde der verbleibende Puffer mit Essigsäure angesäuert. Durch Lyophilisierung wurden 10 mg Produkt erhalten (51%). NMR 0,7–0,9 (m, 6H), 1,0–1,35 (m, 8H), 1,35–1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (br s, 2H), 3,65–3,85 (br s, 2H), 3,9–4,1 (d, 2H), 4,5–4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (br s, 1H), 6,9–7,5 (m, 11H), 8,1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH₄ ⁺).
Beispiel 69
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-2-fluorbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[α-carboxy-2-fluorbenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 15; 20 mg, 0,030 mmol), Taurintetrabutylammoniumsalz (20 mg, 0,054 mmol) und DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) wurden in DMF (0,4 ml) gelöst. Nach Zugabe von TBTU (15 mg, 0,047 mmol) wurde die Mischung 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) als Elutionsmittel aus der Reaktionsmischung abgetrennt. Es wurden 7 mg (29%) der Titelverbindung erhalten. m/z = 764,5.
Beispiel 70
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-{α-[(N'-(R)-{α-[N''-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoyl)methylcarbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 43; 35 mg, 0,050 mmol) und (R)-α-[N-(t-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 86; 20 mg, 0,076 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst und mit 2,6-Lutidin (0,03 ml, 0,26 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde TBTU (20 mg, 0,062 mmol) zugegeben und noch 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von DCM:EtOAc im Verhältnis 3:1 als Elutionsmittel über eine Säule filtriert. Der t-Butylester wurde dann in DCM (6 ml) gelöst und mit TFA (1 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden die Lösungsmittel abgedampft. Dann wurde zweimal Toluol zugegeben und abgedampft. Es war keine weitere Reinigung notwendig, um die Titelverbindung (40 mg, 93%) zu erhalten. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,75 (m, 6H), 0,95–1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73/4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18–7,46 (m, 13H), 8,51–8,73 (m, 4H).
Beispiel 71
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 22; 61 mg, 0,12 mmol) und (2S)-Amino-(4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester-hydrochlorid (31 mg, 0,14 mmol) wurden in DCM (4 ml) gelöst und mit 2,6-Lutidin (0,04 ml, 0,34 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde TBTU (53 mg, 0,17 mmol) zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über eine kurze Säule filtriert. Der rohe Methylester wurde in THF (1,5 ml) und Wasser (1,0 ml) gelöst und mit NaOH (Aq., 1 M, 0,39 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit HCl (1 M) gequencht und mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden aufkonzentriert und mittels präparativer HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) gereinigt, was die Titelverbindung (57 mg, 72%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,81 (m, 6H), 1,05–1,26 (m, 8H), 1,40–1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (br s, 2H), 3,74 (br s, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70–6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22–7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H).
Beispiel 72
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(S)-{α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Ammoniumsalz
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 71; 31 mg, 0,047 mmol) und Tetrabutylammoniumtaurin (57 mg, 0,155 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst. Nach 5 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde TBTU (24 mg, 0,075 mmol) zugegeben und noch 6 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC (zweimal zur Entfernung des gesamten Tetrabutylammoniumsalzes) unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt, was die Titelverbindung 6 mg (16%) ergab; m/z 762,2.
Beispiel 73 und Beispiel 74
1,1-Dioxo-3-(R/S)-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-(R)-{α-[N'-(R)-(2-imidazol-5-yl-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) und D-Histidinmethylester-dihydrochlorid (25,2 mg, 0,104 mmol) wurden zu DCM (3 ml) gegeben. Dann wurde N-Methylmorpholin (0,05 ml, 0,41 mmol) gefolgt von TBTU (40 mg, 0,12 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde 30 Min. bei 4°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem TBTU (15 mg, 0,047 mmol) und DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol) wurde die Reaktionsmischung noch 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit MeOH als Elutionsmittel über eine kurze Säule filtriert. Der rohe Methylester wurde in THF (1,0 ml) und Wasser (1,0 ml) gelöst und mit NaOH (Aq., 1 M, 0,15 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit HCl (1 M) gequencht. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt. Die Verbindung eluierte in Form von zwei Peaks, von denen angenommen wurde, daß es sich dabei um die beiden Diastereomere handelte. Erster Peak (10 mg, 14%). Zweiter Peak (16,8 mg, 24%). Erster Peak: NMR (DMSO-d₆) 0,74 (m, 6H), 0,95–1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (br s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14–7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (br s, 1H); m/z 748,4. Zweiter Peak: NMR (DMSO-d₆) 0,74 (m, 6H), 0,95–1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16–7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
Beispiel 75
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butylphenyl)-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt bei der Synthese von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 43) isoliert. Ungefähr 1 g dieser Verbindung wurde mittels präparativer HPLC (MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50)) gereinigt, was die Titelverbindung (32 mg) ergab. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,73 (m, 6H), 0,90–1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/3,75 (dABq, 2H), 4,72/4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23–7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Beispiel 76
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-(N-((R)-α-carboxybenzyl)carbamoylmethylthio)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-carboxymethylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 81; 38 mg, 0,080 mmol) und D-Phenylglycinmethylester-hydrochlorid (24 mg, 0,12 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst und mit N-Methylmorpholin (0,05 ml, 0,42 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde TBTU (44 mg, 0,14 mmol) zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über eine kurze Säule filtriert. Das erhaltene Produkt wurde in THF (1 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und mit NaOH (Aq., 0,2 ml, 1 M) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz mit HCl (1 M) gequencht, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Durch Reinigung mittels präparativer HPLC wurde die Titelverbindung (40 mg, 82%) erhalten. NMR (DMSO-d₆) 0,75 (m, 6H), 0,96–1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11–7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
Beispiel 77
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-carboxymethylthio-8-[N-(α-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-ethoxycarbonylmethylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 82; 21 mg, 0,038 mmol) und Phenylglycinmethylester-hydrochlorid (12 mg, 0,061 mmol) wurden in DCM (1,5 ml) gelöst und mit N-Methylmorpholin (0,02 ml, 0,19 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde TBTU (18 mg, 0,056 mmol) zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über eine kurze Säule filtriert. Der rohe Diester wurde in THF (1 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und mit NaOH (Aq., 0,1 ml, 1 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit HCl (1 M) gequencht, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden aufkonzentriert und mittels präparativer HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (30:70-40:60) gereinigt, was die Titelverbindung (20 mg, 80%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,80 (m, 6H), 1,03–1,26 (m, 4H), 1,38–1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (br s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19–7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
Beispiel 78
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(R)- (α-{N'-[(R)-N'-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 43; 50 mg, 0,072 mmol), O-(tert.-Butyl)-D-serin-tert.-butylester-hydrochlorid (22 mg, 0,087 mmol) und N-Methylmorpholin (40 mg, 0,40 mmol) wurden in DOM (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von TBTU (29 mg, 0,090 mmol) wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand über eine kurze Säule filtriert (DCM:EtOAc 1:4). Die erhaltene Substanz (etwa 60 mg) wurde in DCM (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von TFA (0,59 g, 5,2 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 38 mg (72%) der Titelverbindung erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0,7–0,8 (m, 6H), 0,9–1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2–3,9 (m, 10H), 4,2 (br s, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8–7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Beispiel 79
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(R)-(α-{N'-[(S)-N''-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 43; 50 mg, 0,072 mmol), O-(tert.-Butyl)-L-serin-tert.-butylester-hydrochlorid (22 mg, 0,087 mmol) und N-Methylmorpholin (40 mg, 0,40 mmol) wurden in DCM (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von TBTU (29 mg, 0,090 mmol) wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand über eine kurze Säule filtriert (DCM:EtOAc 1:4). Die erhaltene Substanz (etwa 60 mg) wurde in DCM (1 ml) gelöst. Nach Zugabe von TFA (0,44 g, 3,9 mmol) wurde die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (50:50) als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 33 mg (63%) der Titelverbindung erhalten. NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0,7–0,8 (m, 6H), 0,9–1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2–3,9 (m, 10H), 4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8–7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Beispiel 80
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(1,1-dicarboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(R)-α-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38; 50 mg, 0,082 mmol), Dimethylaminomalonat (60 mg, 0,13 mmol) und N-Methylmorpholin (55 μl, 0,5 mmol) wurden in DCM (3 ml) gelöst und mit TBTU (42 mg, 0,13 mmol) versetzt, wonach die Mischung 15 Min. gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ethanol (95%ig) (2 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (80 mg, 2 mmol) in Wasser (80 μl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäure neutralisiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer (40:60) als Elutionsmittel gereinigt. Die aufgefangenen Fraktionen wurden lyophilisiert, was 4 mg (7%) der Titelverbindung ergab. NMR (300 MHz, CD₃OD) 0,75–0,9 (m, 6H), 1,0–1,3 (m, 4H), 1,4–1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,65–4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9–7,55 (m, 11H).
Beispiel 81–87
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 80 hergestellt, wobei jedoch anstelle von N-Methylmorpholin 2,6-Lutedin verwendet wurde und als Elutionsmittel MeCN/Ammoniumacetatpuffer (45:55) verwendet wurde. Die Reaktionszeit variierte in jeder Stufe geringfügig.
Beispiel 88
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 87; 55,2 mg, 0,064 mmol) wurde in THF (2 ml) und 0,5 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von LiOH (3,1 mg, 0,127 mmol) wurde die Mischung 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser (1 ml) wurde die Mischung mit 0,1 M HCl angesäuert und mit DCM (3 × 2 ml) extrahiert. Die DCM-Phase wurde mitgetrocknet und aufkonzentriert. Das feste Produkt wurde zusammen mit Diethylether eingedampft und in Wasser für die HPLC gelöst. Durch Lyophilisierung wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 68% (28 mg) erhalten. NMR 0,77–0,85 (m, 6H), 1,03–1,25 (m, 8H), 1,34–1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (br s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H) 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,26–7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
Beispiel 89
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-α-[N'-(methoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 88; 19 mg, 0,027 mmol) wurde in THF (1 ml) und Wasser (0,3 ml) mit LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) hydrolysiert. Nach 1 Stunde wurde Wasser (3 ml) zugegeben und die Mischung mit 0,1 M HCl angesäuert und mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was 16 mg (Ausbeute 82%) der Titelverbindung ergab. NMR 0,77–0,85 (m, 6H), 1,0–1,3 (m, 8H), 1,34–1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 3,90–4,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98–7,50 (m, 12H), 8,12–8,20 (m, 1H); m/z 696.
Beispiel 90
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(S)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Natriumsalz
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 88; 41 mg, 0,064 mmol) wurde in 3 ml DCM gelöst. Nach aufeinanderfolgender Zugabe von Taurintetrabutylammoniumsalz (70 mg, 0,191 mmol) und TBTU (25 mg, 0,078 mmol) wurde die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (45/55 bis 55/45) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Lyophilisierung der aufgefangenen Fraktionen und anschließende Ionenaustauschchromatographie an 4 g Amberlite CG 120, Na⁺-Form, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 85% (42 mg) erhalten. NMR 0,7–0,8 (m, 6H), 0,9–1,2 (m, 8H), 1,3–1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9–3,2 (m, 2H + 2H), 3,3–3,8 (m, 2H + 2H), 4,4–4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9–7,5 (m, 11H), 7,8–8,1 (m, 2H); m/z 746.
Beispiel 91
Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 90 synthetisiert, wobei jedoch das Produkt unter Verwendung eines Puffergradienten von 40/60 bis 70/30 gereinigt und dann lyophilisiert wurde, was das Ammoniumsalz ergab.
Beispiel 92
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-[N-{(R)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Natriumsalz
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-Natriumsalz ( WO 01/66 533 ; 120 mg, 0,278 mmol) in DCM (4 ml) wurde zu einer Lösung von α-[N-(t-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 86; 90%ig, 150 mg, 0,511 mmol) in DCM (3 ml) gegeben. Nach Zugabe von 2,6-Dimethylpyridin (65 ml, 0,559 mmol) und TBTU (137 mg, 0,427 mmol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung unter Verwendung von DCM/EtOAc (8/2) als Elutionsmittel filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden DCM (4 ml) und TFA (0,6 ml) zugegeben, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC an einer Chromasil-C₁₈-Säule gereinigt. Dabei wurde als mobile Phase ein MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradient (50/50 bis 100/0) verwendet. Nach Abdampfen des MeCN und Lyophilisierung wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 36% (62 mg) erhalten. NMR 0,73–0,82 (m, 6H), 1,00–1,23 (m, 4H), 1,30–1,65 (m, 4H), 3,05–3,18 (m, 2H), 3,65 (br s, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79–7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (br s, 1H); m/z 622.
Beispiele 93–94
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 92 synthetisiert, wobei jedoch die HPLC-Chromatographie an einer Chromasil-C₈-Säule durchgeführt wurde und der Elutionsmittelgradient 45/55 bis 60/40 betrug.
Beispiel 95
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(ethoxy)(methyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 2-[(Methyl)(ethyl)phosphoryl]ethylamin (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545–2552; 16 mg, 0,106 mmol) in DCM (2 ml) wurde unter Argon bei 0°C mit 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38; 50 mg, 0,082 mmol), DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) und TBTU (34 mg, 0,106 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 110 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit DCM versetzt, wonach die Lösung mit NaHCO₃ (Aq., ges.) und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt und das Produkt mit DCM/Methanol (100:5) eluiert. Ausbeute 43 mg (71%). NMR (500 MHz) 0,78–0,85 (m, 6H), 1,02–1,54 (m, 12H), 1,6–1,75 (br, 1H), 1,8–2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10–3,25 (m, 2H), 3,51–3,84 (m, 4H), 3,9–3,99 (m, 1H), 4,01–4,09 (m, 1H), 4,54–4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,96–7,02 (m, 1H), 7,03–7,18 (m, 3H), 7,25–7,42 (m, 6H), 7,43–7,48 (m, 2H), 8,05–8,15 (m, 1H).
Beispiele 96–97
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 95 synthetisiert.
Beispiel 98
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(ethoxy)(methyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 95; 27 mg, 0,036 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde bei 0°C mit 2 M wäßriger NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure (0,2 ml) versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus DCM/Ether/Petrolether wurde die Titelverbindung 23 mg (89%) erhalten. NMR (600 MHz) 0,74–0,82 (m, 6H), 1,0–1,70 (m, 11H), 1,90–2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05–3,24 (m, 2H), 3,40–3,85 (m, 4H), 4,50–4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93–7,07 (m, 3H), 7,20–7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
Beispiel 99
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-[N'-[(hydroxy)(ethoxy)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-{N'-[(diethoxy)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 96; 13 mg, 0,017 mmol) in MeCN (0,5 ml) wurde tropfenweise mit 1 M wäßrigem LiOH (0,171 ml, 0,171 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (45:55) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (11 mg, 88%) ergab. NMR (600 MHz, CD₃OD) 0,77–0,84 (m, 6H), 1,0–1,30 (m, 7H), 1,40–1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6–3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25–7,31 (m, 3H), 7,32–7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
Beispiel 100
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-[N'-[(hydroxy)(methyl)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-{N'-[(ethoxy)(methyl)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 97; 85 mg, 0,12 mmol) in MeCN (2,4 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit 1 M wäßrigem LiOH (1,17 ml, 1,17 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH/Et₃N (100:15:0,2 und 100:30:0,2) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (62 mg, 76%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,75–0,84 (m, 6H), 1,0–1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60–3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23–7-38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3.
Beispiel 101
Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 100 synthetisiert.
Beispiel 102
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(R)-α-{N'-[di(t-butoxy)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbomoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38; 80 mg, 0,131 mmol) und Di(t-butoxy)phosphorylmethylamin (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77–80; 37 mg, 0,164 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit 2,6-Lutidin (28 mg, 0,262 mmol) und TBTU (53 mg, 0,164 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden und 50 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (100:4) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (92 mg, 86%) ergab. NMR (500 MHz) 0,77–0,86 (m, 6H), 1,03–1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10–2,25 (m, 2H), 3,45–3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (br s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26–7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(t-Butyl) + 2H].
Beispiel 103
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-{N'-[di-(hydroxy)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-{N'-[di-(t-butoxy)phosphorylmethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 102; 72 mg, 0,088 mmol) in DCM (4 ml) wurde bei 0°C mit TFA (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert, wonach die Kristalle abfiltriert wurden, was die Titelverbindung (60 mg, 97%) ergab. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,70–0,80 (m, 6H), 0,99–1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80–4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80–7,02 (m, 3H), 7,15–7,35 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 8,50–9,20 (m, 2H); m/z 704,3.
Beispiel 104
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 1; 60 mg, 0,094 mmol) und 2-[(Methyl)(ethyl)phosphoryl]ethylamin (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 20 mg, 0,132 mmol) wurde unter Argon bei 0°C mit 2,6-Lutidin (20 mg, 0,19 mmol) und TBTU (39 mg, 0,121 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 70 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit DCM versetzt, wonach die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (100:5) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (67 mg, 92%) ergab. NMR (300 MHz) 0,74–86 (m, 6H), 1,0–1,60 (m, 18H), 1,80–2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47–3,80 (m, 4H), 3,88–4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95–7,12 (m, 3H), 7,13–7,42 (m, 7H), 7,43–7,49 (m, 2H), 8,05–8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Beispiel 105
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-mercapto-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(triphenylmethylsulphanyl)-1-(t-butoxycarbonyl)ethyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 91; 37 mg, 0,036 mmol) in DCM (1 ml) wurde unter Argonüberlagerung bei 0°C mit TFA (1 ml) versetzt. Dann wurde das Eisbad weggenommen und Triethylsilan (42 mg, 0,36 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (40:60 bis 60:40) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (16 mg, 59%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,76–0,85 (m, 6H), 1,05–1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77–2,92 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,61–3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25–7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Beispiel 106
Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 105 synthetisiert.
Beispiel 107
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-(2-{N-[(R)-α-(carboxy)benzyl]carbamoyl}ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-(2-{N-[(R)-α-(t-butoxycarbonyl)benzyl]carbamoyl}ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 90; 77 mg, 0,108 mmol) in DCM (3 ml) wurde bei 0°C mit TFA (0,75 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h und 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (40:60 bis 50:50) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (60 mg, 82%) ergab. NMR (500MHz, CD₃OD) 0,75–0,85 (m, 6H), 1,0–1,25 (m, 4H), 1,40–1,64 (m, 4H), 2,75–2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50–3,90 (m, 2H), 4,30–4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05–7,13 (m, 3H), 7,23–7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
Beispiel 108
Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Beispiel 107 synthetisiert.
Beispiel 109
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 2; 80 mg, 0,122 mmol) und 2-[(Methyl)(ethyl)phosphoryl]ethylamin (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545–2552; 24 mg, 0,159 mmol) in DCM (2 ml) wurde unter Argon mit 2,6-Lutidin (26 mg, 0,244 mmol) und TBTU (51 mg, 0,159 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit DCM verdünnt. Dann wurde die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (100:7) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (67 mg, 92%) ergab. NMR (600 MHz), 0,74–0,80 (m, 6H), 1,0–1,55 (m, 18H), 1,82–1-98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (br s, 2H), 3,40–3,56 (m, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,89–4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65–6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12–7,19 (m, 3H), 7,22–7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56.
Beispiel 110
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(hydroxy)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 104; 37 mg, 0,047 mmol) in MeCN/MeOH (4 ml, 1:1) wurde mit 1 M wäßrigem LiOH (0,8 ml, 0,8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (40:60 und 45:55) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (35 mg, 96%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,78–0,85 (m, 6H), 1,06–1,28 (m, 11H), 1,39–1,57 (m, 4H), 1,72–1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40–3,50 (m, 2H), 3,65–3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,22–7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27.
Beispiel 111
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-methylsulfinyl-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt der Synthese von Beispiel 108 abgetrennt. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,78– 0,85 (m, 6H), 1,02–1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08–3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25–7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
Beispiel 112
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(3-methylthio-2-carboxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(3-methylthio-2-methoxycarbonylpropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 94, 68 mg, 0,087 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde bei 0°C mit NaOH (9 mg in 0,4 ml Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (40:60 bis 60:40) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (52 mg, 76%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,79–0,86 (m, 6H), 1,05–1,29 (m, 8H), 1,40–1,58 (m, 4H), 1,84–1,93 (m, 4H), 2,01–2,21 (m, 5H), 2,26–2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (br s, 2H), 4,52–4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27–7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
Beispiel 113
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(2-methylthio-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(2-mercapto-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 106; 15 mg, 0,02 mmol) in Methanol (1,5 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriummethoxid (0,104 mmol in 0,14 ml Methanol) und Methyliodid (0,16 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 50 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung (4 mg, 26%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,75–8,30 (m, 6H), 1,03–1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83–2,30 (m, 1H), 3,0–3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 4,58–4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28–7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
Beispiel 114
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-[N-{(R)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-[N-{(R)-α-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzyl]carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 102; 129 mg, 0,164 mmol) in DCM (5 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit TFA (1,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN und Ammoniumacetatpuffer (40:60 bis 50:50) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (77 mg, 63%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,84 (t, 6H), 1,10–1,22 (m, 8H), 1,35–1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19–3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09–7,15 (m, 3H), 7,27–7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M + NH₃).
Beispiel 115
1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 118; 0,050 g, 0,105 mmol) in DMF (4 ml) wurde mit 2-1[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonsäure (Methode 80; 0,037 g, 0,135 mmol) und N-Methylmorpholin (0,040 ml, 0,363 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Min. gerührt und dann mit TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,042 g (55%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (DMSO-d₆) 0,60–0,80 (m, 6H), 1,05–1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,45–2,55 (m, 2H), 3,05–3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65–6,75 (m, 3H), 6,80–7,05 (m, 3H), 7,10–7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20–8,30 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).
Beispiel 116
1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-N'-(carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 118; 0,050 g, 0,105 mmol) in DCM (4 ml) wurde mit (R)-α-[N-(t-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 86; 0,036 g, 0,136 mmol) und N-Methylmorpholin (0,040 ml, 0,363 mmol) ersetzt. Die Mischung wurde 5 Min. gerührt und dann mit TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage gerührt und dann mit TFA (1,5 ml) versetzt. Nach 1,5 h wurde die Lösung mit Toluol verdünnt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,020 g (29%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (DMSO-d₆) 0,60–0,80 (m, 6H), 1,05–1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,10–3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80–7,05 (m, 3H), 7,15–7,50 (m, 8H), 8,35 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H).
Beispiel 117
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 6; 0,020 g, 4,09 × 10^–5 mol) in DMF (4 ml) wurde mit 2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonsäure (Methode 80; 0,014 g, 5,10·10^–5 mol) und N-Methylmorpholin (0,020 ml, 1,81·10^–4 mol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann mit TBTU (0,016 g, 4,98·10^–5 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h gerührt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,023 g (75%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,65–0,80 (m, 6H), 0,80–1,50 (m, 12H), 2,40–2,60 (m, 2H), 3,15–3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (br s, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70–7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20–8,30 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Beispiel 118
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 115; 0,020 g, 4,63 × 10^–5 mol) in DMF (4 ml) wurde mit 2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethanosulfonsäure (Methode 80; 0,017 g, 6,20 × 10^–5 mol) und N-Methylmorpholin (0,016 ml, 1,46 × 10^–4 mol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Min. gerührt und dann mit TBTU (0,019 g, 5,92 × 10^–5 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,008 g (24%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,65–0,80 (m, 6H), 0,80–1,60 (m, 8H), 2,40–2,55 (m, 2H), 3,20–3,40 (m, 4H), 3,65 (br s, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65–7,45 (m, 13H), 8,20–8,30 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Beispiel 119
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-[N-(α-(R)-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Methode 109 aus 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-[N-(α-(R)-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 45) hergestellt. NMR (CD₃OD) 0,81 (br t, 6H), 1,03–1,3 (m, 8H), 1,32–1,59 (m, 13H), 3,24 (br s, 2H), 3,57–3,77 (m, 2H), 4,61 (br s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,26–7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Beispiel 120
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-[4-(N'-t-butylureido)phenyl]-8-[N-α-(R)-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-(N'-t-butylureido)phenyl)-8-[N-(α-(R)-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 111; 30 mg, 0,042 mmol) wurde in THF (1,5 ml) gelöst und mit H₂O (0,5 ml) und LiOH (42 mg, 0,064 mmol, Monohydrat) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt, was das Titelprodukt in einer Ausbeute von 24 mg (82%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,81 (br t, 6H), 1,05–1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38–1,57 (m, 4H), 3,25 (br s, 2H), 3,6–3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01–7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26–7,37 (m, 3H), 7,37–- 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Herstellung von Ausgangsstoffen
Die Ausgangsstoffe für die obigen Beispiele sind im Handel erhältlich oder nach Standardmethoden leicht aus bekannten Substanzen erhältlich. So stellen beispielsweise die folgenden Umsetzungen eine Erläuterung, aber keine Einschränkung, einiger der bei den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsstoffe dar.
Methode 1
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[1'-(ethoxycarbonyl)ethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 96/16051 ; 0,300 g, 0,663 mmol) in MeCN (10 ml) wurde mit Natriumcarbonat (0,30 g, 2,83 mmol), 2-Brompropansäureethylester (0,145 g, 0,796 mmol) und Tetrabutylammmoniumbromid (0,022 g, 0,07 mmol) versetzt. Die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die rohe Mischung extrahiert (DCM/H₂O), getrocknet (MgSO₄), eingedampft und mittels Flashchromatographie (Hex:EtOAc – 5:1) gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,346 g (95%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR 0,70–0,85 (m, 6H), 1,00–1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05–3,25 (m, 2H), 3,55–3,90 (m, 2H), 4,20–4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00–7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,25–7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
Methode 2
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[1'-carboxyethoxyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[1-(ethoxycarbonyl)ethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 1; 0,050 g, 0,090 mmol) in EtOH (4 ml, 95%ig) wurde mit Natriumhydroxid (0,045 g, 1,13 mmol) versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde AcOH (0,2 ml) zugegeben und der größte Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde extrahiert (DCM/H₂O), getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,031 g (65%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,70–0,85 (m, 6H), 0,95–1,25 (m, 4H), 1,35–1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,10–3,35 (m, 2H), 3,45–3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90–7,35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H).
Methode 3
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[1'-phenyl-1'-ethoxycarbonylmethoxyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 96/16051 ; 0,200 g, 0,442 mmol) in MeCN (6 ml) wurde mit α-Bromphenylessigsäureethylester (0,139 g), Na₂CO₃ (0,200 g) und Tetrabutylammoniumbromid (0,034 g) versetzt. Die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde extrahiert (DCM/H₂O) und durch Flashchromatographie (Hex:EtOAc – 5:1) gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,256 g (94%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR 0,65–0,85 (m, 6H), 0,95–1,65 (m, 8H), 3,00–3,15 (m, 2H), 3,50–3,80 (m, 2H), 3,70–3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00–7,60 (m, 17H), 8,05–8,20 (2d, 1H).
Methode 4
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[1'-phenyl-1'-carboxymethoxyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[1'-phenyl-1'-ethoxycarbonylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 3; 0,244 g, 0,397 mmol) in THF/H₂O (2/1, 3 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (0,019 g) versetzt. Nach 2 Tagen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und die rohe Mischung durch HPLC gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,215 g (92%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (CD₃OD) 0,60–0,80 (m, 6H), 0,90–1,25 (m, 4H), 1,30–1,60 (m, 4H), 3,05–3,30 (m, 2H), 3,40–3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85–7,70 (m, 12H).
Methode 5
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (synthetisiert in Analogie zu WO9616051 für das entsprechende 3-Butyl-3-ethyl-Analogon; 0,400 g, 0,927 mmol) in MeCN (10 ml) wurde mit Bromessigsäureethylester (0,13 ml), Na₂CO₃ (0,40 g) und Tetrabutylammoniumbromid (0,030 g) versetzt. Die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck vom größten Teil des Lösungsmittels befreit. Das Rohprodukt wurde extrahiert (DCM/H₂O) und über eine kurze Siliziumdioxidsäule filtriert (DCM:EtOAc – 1:4), was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,476 g (99%) ergab. NMR 0,65–0,85 (m, 6H), 0,95–1,65 (m, 8H), 3,00–3,15 (m, 2H), 3,50–3,80 (m, 2H), 3,70–3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,00–7,60 (m, 17H), 8,05–8,20 (d, 1H).
Methode 6
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 5; 0,448 g, 0,865 mmol) in THF/H₂O (2/1, 6 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (0,062 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurde AcOH (0,5 ml) zugegeben und der größte Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch HPLC (MeCN) gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,408 g (96%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (CD₃OD) 0,75–0,85 (m, 6H), 1,00–1,30 (m, 8H), 1,35–1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (br s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90–7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Methode 7
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methoxy-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methoxy-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 9616051 ; 1,0 g), Bromessigsäureethylester (0,50 g), Natriumcarbonat (1,2 g) und Tetrabutylammoniumbromid (60 mg) wurden in MeCN (15 ml) über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand extrahiert (DCM/H₂O). Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (DCM/EtOAc (90:10)) gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,2 g (98%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,75–0,85 (m, 6H), 1,00–1,30 (m, 8H), 1,35–1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (br s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90–7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
Methode 8
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Mischung aus 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 96116051 ; 0,3 g), Bromessigsäureethylester (0,14 g), Natriumcarbonat (0,3 g), Tetrabutylammoniumbromid (0,02 g) wurde in MeCN (10 ml) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen DCM/H₂O verteilt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie (DCM/EtOAc, 90:10) gereinigt, was die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 0,34 g (95%) ergab. NMR (500 MHz) 0,7–0,9 (m, 6H), 1,0–1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6–3,8 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
Methode 9
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 8; 0,34 g) und Natriumhydroxid (0,3 g) wurden in Ethanol gelöst, wonach die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von Essigsäure (1 ml) wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen DCM/H₂O verteilt, wonach die organische Schicht abgetrennt und getrocknet wurde. Durch Triturieren des Rückstands mit n-Hexan wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,29 g (90%) in Form eines Feststoffs erhalten. NMR (500 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,7 (m, 8H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,6 (br s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9–7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H).
Methode 10
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methoxy-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methoxy-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 7; 1,2 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxid (0,5 g) in H₂O (1 ml) wurde die Reaktionsmischung 30 Min. auf 40°C erwärmt. Nach Zugabe von Essigsäure (1 ml) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen DCM/H₂O verteilt, wonach die organische Schicht abgetrennt und getrocknet wurde. Durch Triturieren des Rückstands mit n-Hexan wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (97%) in Form eines Feststoffs erhalten. NMR 0,75–0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0–1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65–3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H).
Methode 11
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-brom-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (synthetisiert in Analogie zu WO9616051 für das entsprechende 3-Butyl-3-ethyl-Analogon; 2,0 g, 4,16 mmol), Bromessigsäureethylester (0,84 g, 5,03 mmol), Natriumcarbonat (2,0 g, 18,9 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (80 mg, 0,25 mmol) wurden zu MeCN (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit DCM/Wasser extrahiert. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde mit DCM/EtOAc (90:10) eluiert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,2 g (93%) ergab. NMR 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 15H), 3,2 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0–7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Methoden 12–13
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 11 synthetisiert.
Methode 14
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-brom-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-brom-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 11; 2,2 g, 3,88 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst. Nach Zugabe von NaOH (0,8 g in 1,5 ml Wasser) wurde die Mischung 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure (2 ml) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit EtOAc/Wasser extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,0 g (95%) ergab. NMR (500 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,5 (m, 12H), 3,2 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0–7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Methode 15
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-isopropoxy-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Isopropylalkohol (12 ml) wurde mit Natrium (115 mg, 5 mmol) versetzt, wonach die Temperatur zur Bildung des Alkoholsalzes auf 80°C erhöht wurde. Nach Auflösung des gesamten Natriums wurde 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 9; 100 mg, 0,2 mmol) in einer Portion zugegeben. Der Ansatz wurde dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäure gequencht. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser und MeCN (70/30) gelöst und durch HPLC teilgereinigt. Der Rückstand wurde in Ethylenglykol gelöst und mit NaOH (500 mg) versetzt. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 125°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäure gequencht und mit EtOAc (100 ml) versetzt.
Das Ethylenglykol wurde durch dreimaliges Waschen der organischen Schicht mit saurem Wasser entfernt. Dann wurde die organische Schicht aufkonzentriert und der Rückstand erneut wie oben gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 40 mg (41%) ergab. NMR (300 MHz) 0,7–1,0 (m, 6H), 1,0–1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95–7,2 (m, 3H), 7,2–7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H).
Methode 16
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 25; 500 mg, 1,2 mmol) wurde mit MeCN (30 ml), Tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,08 mmol), wasserfreiem Natriumcarbonat (500 mg, 4,7 mmol), Bromessigsäureethylester (0,14 ml, 1,26 mmol) und Cäsiumcarbonat (20 mg, 0,06 mmol) versetzt. Diese Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden Wasser und DCM zugegeben, wonach die wäßrige Phase dreimal mit DCM extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann getrocknet, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie [DCM:EtOAc, 1:0, 9:1] gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 600 mg (99%) ergab. NMR (300 MHz) 0,8–1,0 (m, 6H), 1,0–1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (br q, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H).
Methode 17
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 16; 478 mg, 0,95 mmol) wurde mit THF (15 ml), Wasser (3 ml) und LiOH (34 mg, 1,4 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,2 ml) zusammen mit Wasser (10 ml) und DCM (10 ml) wurde die wäßrige Schicht dann dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 450 mg (99%) ergab. NMR 0,7–0,9 (m, 6H), 1,0–1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (br s, 1H).
Methode 18–19
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 17 synthetisiert, wobei jedoch zwei Äquivalente LiOH verwendet wurden und die Extraktion nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden mit EtOAc durchgeführt wurde.
Methode 20
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-mesyl-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 16; 122 mg, 0,24 mmol) wurde mit DCM (3 ml), Wasser (3 ml) und Kaliumcarbonat (120 mg, 0,87 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und in einer Portion mit m-Chlorperoxybenzoesäure (160 mg, 0,51 mmol) versetzt. Nach 5 Stunden wurde der Ansatz mit DCM und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht, wonach die wäßrige Phase dreimal mit DCM extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie [DCM: EtOAc, 9:1] gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 46 mg (35%) ergab. NMR 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,65 (m, 11H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (br s, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0–7,1 (m, 3H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 2H).
Methode 21
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-mesyl-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-mesyl-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 20; 46 mg, 0,085 mmol) wurde mit THF (5 ml), Wasser (1 ml) und LiOH (10 mg, 0,4 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde gerührt und dann zum Quenchen mit einem Überschuß Essigsäure versetzt. Nach Zugabe von Wasser und DCM wurde die wäßrige Phase dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 40 mg (91%) ergab. NMR 0,7–0,85 (m, 6H), 1,0–1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (br s, 1H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,3–7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Methode 22 (Herstellung 1)
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-brom-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 14; 500 mg, 0,93 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriummethanthiolat (200 mg, 2,85 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,4 ml) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc/Wasser extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 450 mg (96%) ergab. NMR (300 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3,2 (br s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9–7,1 (m, 3H), 7,2–7,4 (m, 3H).
Methode 22 (Herstellung 2)
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 114; 15,45 g, 28,71 mmol) in EtOH (160 ml) wurde mit einer Lösung von NaOH (4,67 g, 116 mmol) in Wasser (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen EtOAc und 1,0 M HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und aufkonzentriert wurden, was die Titelverbindung (14,28 g, 98%) in Form eines weißen Pulvers ergab. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,65–0,80 (m, 6H), 0,90–1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80–7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H).
Methode 23–24
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 22 (Herstellung 1) synthetisiert, wobei die Reaktionen jedoch bei Umgebungstemperatur und bei Methode 24 über eine längere Reaktionszeit durchgeführt wurden.
Methode 25
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO9616051 ; 600 mg, 1,29 mmol) wurde mit DMF (5 ml) und Natriummethanthiolat (450 mg, 6,42 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde dann 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Dann wurde das Ölbad 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Zum Quenchen des Ansatzes wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gesenkt und schnell ein Überschuß Essigsäure zugegeben. Der Ansatz wurde 2 Stunden unter einem Stickstoffstrom durch Natriumhypochlorid gehalten. Nach Zugabe von Wasser und EtOAc wurde die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Flashchromatographie [DCM:EtOAc, 9:1] gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,5 g (92%) ergab. NMR 0,65–0,8 (m, 6H), 0,95–1,6 (m, 8H), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H).
Methode 26
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (synthetisiert in Analogie zu WO9616051 für das entsprechende 3-Butyl-3-ethyl-Analogon; 40 mg, 0,08 mmol) wurde mit DMF (2 ml), Natriummethanthiolat (60 mg, 0,85 mmol) und Natriumborhydrid (60 mg, 1,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei 60°C reagieren gelassen. Nach Zugabe von zusätzlichem Natriumborhydrid (60 mg, 1,6 mmol) und Natriummethanthiolat (60 mg, 0,85 mmol) wurde die Temperatur auf 120°C erhöht. Der Ansatz wurde 4 Stunden auf diese Temperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter einem Stickstoffstrom durch Natriumhypochlorit über Nacht Essigsäure zugegeben. Nach Zugabe von Wasser und EtOAc wurde die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit HCl (1M) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Flashchromatographie [EtOAc:Heptan, 1:4] gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,34 g (93%) ergab. NMR 0,7–0,9 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (br s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85–7,05 (m, 2H), 7,2–7,4 (m, 2H).
Methode 27
2-[(2'R)-2'-(t-Butoxycarbonylamino)-2'-phenylethanoylamino]ethansulfonsäure-Ammoniumsalz
2-Aminoethansulfonsäure (740 mg, 5,91 mmol) und (2R)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-phenylessigsäure (1,09 g, 4,34 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von DIPEA (2,8 ml, 16,1 mmol) und TBTU (1,53 g, 4,78 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 589 mg (32%) ergab. NMR (CD₃OD) 1,43 (s, 9H), 2,85–3,0 (m, 2H), 3,53–3,68 (m, 2H), 5,1 (br s, 1H), 7,25–7,45 (m, 5H).
Methode 28
2-((2'R)-2'-Amino-2'-phenylethanoylamino)ethansulfonsäure-Ammoniumsalz
2-[(2'R)-2'-(t-Butoxycarbonylamino)-2'-phenylethanoylamino]ethansulfonsäure-Ammoniumsalz (Methode 27; 589 mg, 1,57 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, wonach die Mischung in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Durchleiten von Chlorwasserstoffgas durch den Ansatz wurde das Eisbad weggenommen und der Ansatz 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand dann wieder in EtOAc (20 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Nach erneutem Durchleiten von Chlorwasserstoffgas durch den Ansatz wurde das Eisbad weggenommen und der Ansatz 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde DIPEA in DCM zugegeben und die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Dies wurde zweimal wiederholt. Die Mischung wurde lyophilisiert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 563 mg (85%) mit 1 Äquivalent Diisopropylethylammoniumchlorid ergab. NMR (D₂O) 1,35–1,38 (m, 15H), 2,96–3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50–3,80 (m, 4H), 5,11 (br s, 1H), 7,45–7,55 (m, 5H).
Methode 29
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R-1'-phenyl-1'-methoxycarbonylmethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 22; 250 mg, 0,49 mmol), (R)-2- Phenylglycinmethylester-hydrochlorid (120 mg, 0,60 mmol) und DIPEA (300 mg, 2,3 mmol) wurden in DCM (10 ml) gelöst, wonach die Mischung 5 Min. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von TBTU (210 mg, 0,65 mmol) wurde die Mischung 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand auf eine Säule gegeben und das Produkt mit DCM/EtOAc (90:10) eluiert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 306 mg (95%) ergab. NMR (500 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 brs, 2H), 3,6–3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9–7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H).
Methoden 30–45
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 29 hergestellt, wobei jedoch die Reaktionszeit für einige Methoden auf 2 Stunden verlängert wurde.
Methode 46
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-[N-((S)-1'-phenyl-1'-methoxycarbonylmethyl)carbamoylmethoxyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 9; 50 mg, 0,098 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von (2S)-Amino(phenyl)essigsäuremethylester (19 mg, 0,12 mmol) und DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmol) wurde der Ansatz 2 Minuten gerührt. Nach Zugabe von TBTU (42 mg, 0,13 mmol) wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf eine vorgepackte ISOLUTE-Säule gegeben und mit 10 ml DCM/EtOAc 8/2 eluiert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 60 mg (93%) ergab. M/z 657,5.
Methoden 47–62
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 46 synthetisiert (wobei jedoch über Nacht reagieren gelassen wurde).
Methode 63
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamo yl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 1; 110 mg, 0,17 mmol), Glycin-tert.-butylester (30 mg, 0,23 mmol) und DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst. Die Mischung wurde 5 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von TBTU (72 mg, 0,22 mmol) wurde die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand auf eine Säule gegeben und das Produkt mit DCM/EtOAc (90:10) eluiert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 122 mg (94%) ergab. NMR (300 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (s, 2H), 3,7–4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9–7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H).
Methoden 64–69
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 63 synthetisiert.
Methode 70
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-{N-[(S)-1'-phenyl-1'-(diethoxyphosphoryl)methyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 33 aus 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8- carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 9) und (S)-Amino(phenyl)methylphosphonsäurediethylester synthetisiert. NMR (600 MHz) 7,77–7,72 (1H, m), 7,47–7,42 (3H, m), 7,36–7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10–7,03 (2H, m), 5,55–5,48 (1H, m), 4,63–4,51 (2H, m), 4,14–4,02 (2H, m), 3,99–3,92 (1H, m), 3,81–3,60 (3H, m), 3,22–3,10 (2H, m), 1,65–1,25 (8H, m), 1,19–0,95 (6H, m), 0,78–0,73 (6H, m).
Methode 71
4-Trifluormethyl-α-methoxycarbonylbenzylamin
4-Trifluormethyl-α-carboxybenzylamin (1,4 g, 1,83 mmol) und Thionylchlorid wurden zu Methanol (8 ml) gegeben, wonach die Mischung 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diethylether suspendiert und das Produkt abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,34 g (69%) ergab. NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7–7,9 (m, 4H), 9,25 (br s, 3H).
Methode 72
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N-(ethoxycarbonylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38; 52 mg, 0,082 mmol) und Glycinethylester-hydrochlorid (18 mg, 0,129 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst und mit DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde TBTU (34 mg, 0,11 mmol) zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Flashchromatographie (DCM:EtOAc 10:3) gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50 mg (88%) ergab. NMR (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10–1,75 (m, 8H), 1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99–4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (br s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29–7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H).
Methode 73
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N-(1''-methoxycarbonyl-1''-phenylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Methode 72 unter Verwendung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-1'-phenyl-1'-carboxymethyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 38) und (2R)-Amino(phenyl)essigsäuremethylester-hydrochlorid synthetisiert.
Methode 74
1-(1'-Methoxycarbonyl-1'-aminomethyl)-2,3-Hydrochloridsalz
1-(1'-Carboxy-1'-aminomethyl)-2,3-dihydroxyphenyl (40 g, 0,218 mmol) wurde mit Methanol (230 ml) vermischt. Nach Durchleiten von HCl-Gas wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt aus Methanol/EtOAc/Diethylether kristallisiert, was 35,5 g (70%) des Titelprodukts ergab. NMR (600 MHz, CD₃OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68–6,75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H)
Methode 75
(R)-1-(1'-Methoxycarbonyl-1'-aminomethyl)-4-fluorphenyl-Hydrochioridsalz
(2R)-Amino(4-fluorphenyl)essigsäure (570 mg, 2,77 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zutropfen von Thionylchlorid (2 ml) wurde die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 5 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Wiederholung der Prozedur wurde der Ansatz über Nacht gerührt. Durch Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde das Titelprodukt in quantitativer Ausbeute erhalten. NMR (500 MHz, CD₃OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H).
Methoden 76–77

Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Säure und des entsprechenden Amins (Quelle nicht angegeben, falls im Handel erhältlich) in Analogie zu Methode 75 synthetisiert.

Meth.	Verbindung	NMR	AS
76	(S)-α-Methylamino-α-methoxycarbonylbenzyl	(CD₃OD) 2,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45–7,55 (m, 5H)	(S)-α-Methylamino-α-carboxybenzyl
77¹	α- Methoxycarbonyl-N-methylbenzylamin -hydrochiorid	(D₂O) 2,65 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45–7,48 (m, 2H), 7,52–7,59 (m, 3H)	(Methylamino)-(phenyl)essigsäure
¹ Gesamtreaktionszeit 5 Tage

Methode 78
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-(R)-α-(t-butoxycarbonyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
(2R)-Amino-(4-hydroxyphenyl)essigsäure-tert.-butylester (104 mg, 0,47 mmol) und 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 17; 185 mg, 0,39 mmol) wurden in DCM (5 ml) gelöst und mit Lutidin (0,09 ml, 0,77 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (208 mg, 0,55 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie (DCM:EtOAc 10:1 → 5:1) wurde die Titelverbindung (175 mg, 66%) erhalten. NMR (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05–1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (br s, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23–7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (br d, 1H).
Methode 79
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs in Analogie zu Methode 78 synthetisiert.
Methode 80
2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethansulfonsäure
N-Boc-4-hydroxyphenylglycin (1,00 g, 3,21 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumtaurin (2,36 g, 6,42 mmol) zusammen mit zusätzlichem 5 ml DMF versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf Eis gekühlt und mit TBTU (1,24 g, 3,85 mmol) versetzt. Nach 30 Min. wurde das Eisbad weggenommen und die Mischung 2 Stunden gerührt und dann filtriert und aufkonzentriert. Nach Zugabe von TFA in DCM (20%ig, 20 ml) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Ethanol (20 ml) wurden die Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde 1 Stunde in Ethanol (100 ml) unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtration wurde die reine Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 626 mg (71%) erhalten. NMR (DMSO-d₆) 2,4–2,6 (m, 2H), 3,2–3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (br s, 3H), 9,7 (s, 1H).
Methode 81
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-carboxymethylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (113 mg, 0,24 mmol), Cs₂CO₃ (170 mg, 0,52 mmol) und Thioglycolsäureethylester (0,060 ml, 0,54 mmol) in DMF (4,0 ml) wurden in einem Synthesiser von Smith 3 Min bei 80°C und dann 8 Min. bei 90°C mit Mikrowellen bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit DCM (5 × 10 ml) extrahiert, wonach die gesammelten organischen Schichten getrocknet (MgSO₄), aufkonzentriert und an einer kurzen Säule (Petrolether:EtOAc 4:1 → 2:1) gereinigt wurden. Das erhaltene Produkt wurde in THF (2 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und mit NaOH (aq., 0,5 ml, 1 M) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz mit HCl (1 M) gequencht und die Reaktionsmischung mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Durch Reinigung mittels präparativer HPLC wurde die Titelverbindung (58 mg, 59%) erhalten. NMR (300 MHz, CD₃OD) 0,81 (m, 6H), 1,00–1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H).
Methode 82
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-ethoxycarbonylmethylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 9; 50 mg, 0,098 mmol) und Cs₂CO₃ (51 mg, 0,15 mmol) wurden zu DMF (2,0 ml) gegeben und mit Thioglykolsäureethylester (0,02 ml, 0,15 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Synthesiser von Smith 5 Min. bei 150°C mit Mikrowellen bestrahlt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit HCl (1 M) angesäuert und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert, wonach die gesammelten organischen Schichten getrocknet wurden (MgSO₄), was die rohe Titelverbindung (54 mg) ergab. M/z 550,2.
Methode 83 und Methode 84
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Enantiomer 1) und 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Enantiomer 2)
Die beiden Enantiomere von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 96/16051 ) wurden durch Trennung des entsprechenden racemischen Gemischs mittels präparativer HPLC erhalten. Dabei wurde eine Säule vom Typ Chiralpak AD (20 × 250 mm im Durchmesser, 10 μm) und als mobile Phase eine Mischung aus Heptan und IPA im Verhältnis 90/10 verwendet. Das injizierte Racemat (17,3 mg in IPA (1 ml)) wurde mit 10 ml/min eluiert und das Chromatogramm mit UV-Detektion bei 285 nm verfolgt. Es wurden insgesamt 260 mg Racemat getrennt, was 121 mg des zuerst eluierenden Enantiomers (Enantiomer 1) und 115 mg des als zweites eluierenden Enantiomers (Enantiomer 2) ergab. Gesamtausbeute 91%. Jedes der beiden Enantiomere wurde in 99,4% e.e. erhalten.
Methode 85
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-α-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-α-carboxybenzylamin (10 g, 35,0 mmol) und t-Butylglycin-hydrochlorid (6,3 g, 37,4 mmol) wurde in DCM (200 ml) mit 2,6-Lutidin (8,2 ml, 70,4 mmol) gelöst. Nach 5 Min. Rühren bei 0°C wurde TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) zugegeben und noch 1 Stunde 30 Min. bei 0°C und 3 Stunden 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und mittels Flashchromatographie (DCM:EtOAc 7:1 → 5:1) gereinigt, was die Titelverbindung (13 g, 94%) ergab. NMR (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (br s, 1H), 6,13 (br s, 1H), 6,23 (br s, 1H), 7,30–7,44 (m, 10H).
Methode 86
(R)-α-[N-(t-Butoxycarbonymethyl)carbamoyl]benzylamin
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-α-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 85; 12,8 g, 32,2 mmol) wurde in EtOH (99%ig, 200 ml) und Toluol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von Pd/C (10%, 0,65 g) wurde 5 Stunden 30 Min. bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit, was die Titelverbindung (8,4 g, 99%) ergab. NMR (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31–7,42 (m, 5H), 7,51 (br s, 1H).
Methode 87
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 22; 50 mg, 0,099 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von (S)-Phenylglycinmethylesterhydrochlorid (24,8 mg, 0,123 mmol) und Diisopropylethylamin (70 μl, 0,401 mmol) wurde die Mischung 15 Min. gerührt und dann mit TBTU (38 mg, 0,118 mmol) versetzt. Die Reaktion war nach 1,5 h vollständig (LC/MS). Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Chloroform/EtOAc (8/2) als Elutionsmittel gereinigt (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653.
Methode 88
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-α-[N'-(methoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(S)-(α-carboxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Beispiel 88; 25 mg, 0,039 mmol) und Glycinmethylester (7,5 mg, 0,059 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst. Nach aufeinanderfolgender Zugabe von Diisopropylethylamin (27 μl, 0,158 mmol) und TBTU (15 mg, 0,047 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von DCM/EtOAc (8/2) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute 79% (22 mg). M/z 710.
Methode 89
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-(2-carboxyethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Natriumhydroxid (38 mg, 0,95 mmol) wurde in Ethanol (2,5 ml) gelöst und dann mit 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 96/16051 ; 200 mg, 0,443 mmol) versetzt. Nach 5 Min Rühren bei Raumtemperatur wurde 3-Brompropionsäure (68 mg, 0,443 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit EtOAc/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (100:5) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89 mg (38%) ergab. NMR (CD₃OD) 0,75–0,83 (m, 6H), 1,0–1,25 (m, 4H), 1,38–1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50–3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07–7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H).
Methode 90
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-pheny-7-brom-8-(2-{N-[(R)-α-(t-butoxycarbonyl)benzyl]carbamoyl}ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-brom-8-(2-carboxyethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 89; 70 mg, 0,134 mmol) und (R)-α-(t-Butoxycarbonyl)benzylamin (J. Amer. Chem. Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879–10888; 35 mg, 0,169 mmol) in DCM (2,5 ml) wurde mit 2,6-Lutidin (29 mg, 0,268 mmol) und TBTU (56 mg, 0,174 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit DCM verdünnt. Die Lösung wurde mit NaHCO₃ (aq., ges.) und Wasser gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ether/Petrolether suspendiert, wonach die Kristalle filtriert wurden, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 85 mg (89%) ergab. NMR (500 MHz) 0,79–0,86 (m, 6H), 1,04–1,28 (m, 4H), 1,35–1,56 (m, 11H), 1,60–1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13–3,25 (m, 2H), 3,72 (br s, 2H), 4,35–4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29–7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H).
Methoden 91–94
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsstoffs (Aminquelle angegeben, falls nicht im Handel erhältlich) in Analogie zu Beispiel 104 synthetisiert.
Methode 95
3,3-Dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Mischung aus 3,3-Dibutyl-4-oxo-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO 95/04534 ; 1,0 g, 2,5 mmol), 4-Bromchlorbenzol (4,78 g, 24,98 mmol), Kupferbromid (36 mg, 0,25 mmol) und Kaliumcarbonat (0,35 g, 2,5 mmol) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Säule gegeben und das Produkt mit 5% EtOAc/Petrolether eluiert (0,8 g, Ausbeute 63%). NMR (500 MHz) 0,86–0,92 (m, 6H), 1,16–1,35 (m, 8H), 1,45–1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06–7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33–7,38 (m, 2H). M/z 511.
Methode 96
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Mischung aus 3,3-Dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 ml), Wasser (34 ml) und Kaliumcarbonat (0,554 g, 4,0 mmol) wurde bei 0°C in einer Portion mit m-Chlorperoxybenzoesäure (0,78 g, 3,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 h bei 0°C und dann 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von DCM (100 ml) und NaHCO₃ (aq., ges.; 150 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,68 g (96%) ergab. NMR (600 MHz) 0,7–0,92 (m, 6H), 1,0–1,60 (m, 10H), 1,70–1,92 (m, 2H), 2,30–3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16–7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34–7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543.
Methode 97
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 96; 0,66 g, 1,22 mmol) in wasserfreiem DMF (11 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriummethanthiolat (0,43 g, 6,08 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Trichlormethan/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,6 g (96%) ergab. NMR (500 MHz) 0,80–1,0 (m, 6H), 1,10–1,6 (m, 10H), 1,70–2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37–3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25–7,30 (m, 2H), 7,35–7,42 (m, 3H); m/z 510,4.
Methode 98
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 97; 0,41 g, 0,79 mmol) in wasserfreiem Ether (15 ml) wurde unter Stickstoff mit LiAlH₄ (0,15 g, 3,97 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Reaktionskolben auf 0°C abgekühlt und das überschüssige LiAlH₄ durch Zugabe von Wasser (0,3 ml) und 2 M wäßrigem NaOH (0,3 ml) gequencht. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,265 g (68%) ergab. NMR (300 MHz) 0,8–0,90 (m, 6H), 1,0–1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03–7,08 (m, 3H), 7,23–7,32 (m, 3H); m/z 496.
Methode 99
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-hydroxy-2-3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 98; 0,26 g, 0,52 mmol) in wasserfreiem DCM (10 ml) wurde unter Stickstoff mit Bortribromid (2,63 g, 10,48 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Reaktionskolben auf 0°C abgekühlt, wonach Wasser (20 ml) und Hydrazinmonohydrat (0,5 ml) zugegeben wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/EtOAc (100:5 und 100:10) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,20 g (80%) ergab. NMR (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03–1,28 (m, 8H), 1,35–1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29–7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482.
Methode 100
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Mischung aus 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 99; 0,194 g, 0,402 mmol), wasserfreiem Na₂CO₃ (0,192 g, 1,81 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid in MeCN (5 ml) wurde mit Bromessigsäureethylester (0,101 g, 0,604 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/EtOAc (100:5 und 100:10) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,197 g (86%) ergab. NMR (300 MHz) 0,80–0,89 (m, 6H), 1,0–1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05–7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29–7,35 (m, 2H).
Methode 101
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 100; 0,195 g, 0,343 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit NaOH (1,03 mmol in 0,5 ml Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 70 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von Essigsäure (0,3 ml) gequencht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,169 g (91%) ergab. NMR (500 MHz, CD₃OD) 0,86 (t, 6H), 1,11–1,28 (m, 8H), 1,37–1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10–7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28–7,32 (m, 2H).
Methode 102
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-[N-{R)-α-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzyl}carbomoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-chlorphenyl)-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 101; 100 mg, 0,185 mmol) und (R)-α-[N-(t-Butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamin (Methode 86; 56 mg, 0,213 mmol) in DCM (4 ml) wurde mit 2,6-Lutidin (40 mg, 0,37 mmol) und TBTU (89 mg, 0,28 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc versetzt, wonach die Lösung mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH (100:3) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,129 g (89%) ergab. NMR (600 MHz) 0,78–82 (m, 6H), 1,0–1,23 (m, 8H), 1,30–1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10–3,16 (m, 2H), 3,62–3,68 (m, 2H), 3,81–3,87 (m, 1H), 3,95–4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01–7,07 (m, 3H), 7,20–7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H).
Methode 103
3,3-Dibutyl-4-oxo-5-(4-nitrophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
3,3-Dibutyl-4-oxo-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (synthetisiert in Analogie zu WO9616051 für das entsprechende 3-Butyl-3-ethyl-Analogon; 2,9 g, 9,0 mmol) wurde mit p-Nitrophenylbromid (24 g, 119 mmol), K₂CO₃ (1,6 g, 12 mmol) und CuI (180 mg, 0,95 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 200°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde der erhaltene Feststoff durch Chromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach EtOH (95%ig) zugegeben und das unlösliche p-Nitrophenylbromid abfiltriert wurde. Der Rückstand wurde erneut durch Flashchromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt war immer noch nicht rein, so daß der Rückstand dann durch Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc:Heptan im Verhältnis 1:9 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 2,57 g (64%) ergab. NMR (600 MHz) 0,77–0,87 (m, 6H), 1,12–1,31 (m, 8H), 1,4–1,6 (m, 4H), 3,09 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72–6,83 (m, 2H), 7,18–7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H).
Methode 104
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-nitrophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
3,3-Dibutyl-4-oxo-5-(4-nitrophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 103; 2,57 g, 5,8 mmol) wurde mit DCM (130 ml), Wasser (130 ml) und K₂CO₃ (2,44 g, 17,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und in einer Portion mit m-Chlorperoxybenzoesäure (3,42 g, 13,9 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bis zur Vollständigkeit ablaufen gelassen, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur anstieg. Nach Zugabe von NaHCO₃ aq. (ges.) wurden die beiden Schichten getrennt. Die Wasserschicht wurde dann dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,4 g (87%) ergab. M/z 475,4.
Methode 105
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
LiAlH₄ (5,76 g, 151 mmol) wurde mit THF (200 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und über eine Spritze langsam mit H₂SO₄ (4,06 ml, 76 mmol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 10 Minuten gerührt. Dann wurde bei 0°C eine Lösung von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-4-oxo-5-(4-nitrophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 104; 2,57 g, 5,06 mmol) in THF (50 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde kräftigem Rührem wurde das Kühlbad weggenommen und der Ansatz über Nacht auf 40°C erhitzt. Dann wurden Na₂SO₄·10H₂O (3–4 Teelöffel), Wasser (8 ml), NaOH (15%, aq.) (8 ml), Wasser (25 ml) und MeOH (30 ml) in der angegebenen Reihenfolge zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit DCM/MeOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von DCM:EtOAc im Verhältnis 9:1 und dann 3:1 als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,6 g (27%) ergab. M/z 431,3.
Methode 106
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 105; 918 mg, 2,13 mmol) wurde in DMF (trocken, 20 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumthiomethoxid (810 mg, 11,6 mmol) wurde die Reaktionsmischung vier Stunden bei 100–120°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Nach Zugabe von Essigsäure (3 ml) wurde die Mischung mit Stickstoff (g) gespült und das Gas durch einen Kolben mit Natriumhypochlorit geleitet, um das gebildete Methylmercaptan zu zerstören. Nach Zugabe von Wasser wurde die Wasserschicht zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Da die Mischung DMF enthielt, wurden Toluol und Kochsalzlösung zugegeben (es löste sich nicht alles auf). Die Wasserschicht wurde zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der Scheidetrichter wurde mit EtOAc gewaschen, um alles aufzulösen. Die Toluol- und EtOAc-Lösungen wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von DCM:EtOAc im Verhältnis 7:3 als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,6 g (27%) ergab. M/z 417,4.
Methode 107
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 106; 600 mg, 1,44 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Di-t-butyldicarbonat (314 mg, 1,44 mmol) wurde die Mischung 2 Stunden bei 60°C und drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Zugabe von EtOAc wurde die organische Schicht einmal mit KHSO₄-Lösung (0,3M, aq.) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von DCM:EtOAc im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,597 g (80%) ergab. M/z 517,3.
Methode 108
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 107; 597 mg, 1,16 mmol) wurde in MeCN (20 ml) gelöst und mit K₂CO₃ (480 mg, 3,5 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (54 mg, 0,17 mmol) und Bromessigsäureethylester (167 μl, 1,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Zugabe von EtOAc und Wasser wurde die Wasserschicht zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,617 g (89%) ergab. M/z 603,3.
Methode 109
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 108; 607 mg, 1,0 mmol) wurde in THF (6 ml) gelöst und mit H₂O (6 ml) und LiOH (127 mg, 3,02 mmol, Monohydrat) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Mischung in Wasser gegossen und die Lösung mit HCl-Lösung (aq., 1M) angesäuert. Die Wasserschicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,571 g (99%) ergab. M/z 575,4.
Methode 110
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-[N-(α-(R)-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenyl)-8-[N-(α-(R)-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 45; 562 mg, 0,78 mmol) wurde in DCM (18 ml) gelöst. Nach Zugabe von TFA (4 ml) wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen EtOAc und NaOH-Lösung (1M, aq.) verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 440 mg (91%) ergab. M/z 622,5.
Methode 111
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-[4-(N'-t-butylureido)phenyl]-8-[N-(α-(R)-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-(4-aminophenyl)-8-[N-(α-(R)-methoxycarbonylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 110; 40 mg, 0,064 mmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst und mit t-Butylisocyanat (8,3 μl, 0,071 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60–80°C gerührt. Nach Zugabe von tert.-Butylisocyanat (20 μl, 0,171 mmol) wurde die Reaktionsmischung über 2 Tage bei 60–80°C und dann einige Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt durch präparative HPLC unter Verwendung eines MeCN/Ammoniumacetatpuffer-Gradienten (5/95 bis 100/0) als Elutionsmittel gereinigt, was das Titelprodukt in einer Ausbeute von 30 mg (65%) ergab. M/z 721,6.
Methode 112
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-(α-methoxycarbonylmethylbenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 56 aus 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 17) und 3-Amino-3-phenylpropansäuremethylester (Helv. Chim. Acta; EN; 83; 6; 2000; 1256–1267), hergestellt. M/z 639,4.
Methode 113
D-(S-Trityl)cysteinsäure-t-butylester-hydrochlorid
Eine kräftig gerührte Suspension von S-Trityl-D-cystein (2,0 g, 5,5 mmol) in Essigsäure-t-butylester (35 ml) wurde tropfenweise mit 70%igem HClO₄ (1,6 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc (50 ml) und NaHCO₃ (aq., ges.) bis pH 8,0 versetzt. Der aus nicht umgesetztem S-Trityl-D-cystein bestehende Niederschlag wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 0,5 M HCl (2 × 75 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,02 g (81%) ergab. NMR (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83–2,95 (m, 2H), 3,41–3,48 (m, 1H), 7,21–7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H).
Methode 114
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Suspension von 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 26; 12,85 g, 28,71 mmol) in MeCN (150 ml) wurde mit Bromessigsäureethylester (3,85 ml, 34,6 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (0,925 g, 2,869 mmol) und Natriumcarbonat (12,85 g, 121,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen DCM und 0,5 M HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert. Durch Chromatographie unter Verwendung von DCM/EtOAc (9:1) als Elutionsmittel wurde das gewünschte Produkt (15,45 g) in Form eines hellbraunen Öls erhalten. NMR 0,70–0,85 (m, 6H), 1,00–1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,90–7,30 (m, 6H).
Methode 115
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 116; 0,48 g, 1,04 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von NaOH (0,30 g, 7,5 mmol) wurde die Mischung 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure (1 ml) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit DCM/Wasser extrahiert. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es wurden 0,44 g (97%) der Titelverbindung erhalten. NMR (300 MHz) 0,7–0,8 (m, 6H), 1,0–1,6 (m, 8H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,5–3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8–7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H).
Methode 116
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-ethoxycarbonylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin ( WO9616051 ; 0,40 g, 1,07 mmol), Bromessigsäureethylester (0,23 g, 1,38 mmol), Natriumcarbonat (0,50 g, 4,7 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (30 mg, 0,093 mmol) wurden zu MeCN (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit DCM/Wasser extrahiert. Die DCM-Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt wurde mit DCM/EtOAc (90:10) eluiert. Es wurden 0,480 g (97%) der Titelverbindung erhalten. NMR (300 MHz) 0,7–0,85 (m, 6H), 1,0–1,7 (m, 11H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9–7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H).
Methode 117
1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Suspension von 1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-brom-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (hergestellt gemäß WO 96/16051 unter Verwendung identischer Syntheseschritte, außer daß der Ausgangsstoff so gewählt wurde, daß sich die Dipropylverbindung anstelle der Butyl/Ethyl-Verbindung ergab; 0,756 g, 1,62 mmol) in DMF (40 ml) wurde mit NaSMe (0,605 g, 8,20 mmol, 95%ig) versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei 120°C gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen EtOAc und 0,5 M HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 0,665 g (98%) erhalten. NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0,60–0,80 (m, 6H), 1,05–1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (br s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75–6,95 (m, 3H), 7,10–7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Methode 118
1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin
Eine Suspension von 1,1-Dioxo-3,3-dipropyl-5-phenyl-7-methylthio-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (Methode 117; 0,665 g, 1,58 mmol) in MeCN (10 ml) wurde mit Bromessigsäureethylester (0,262 ml, 2,35 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (0,051 g, 0,158 mmol) und Natriumcarbonat (0,870 g, 8,21 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen EtOAc und 0,5 M HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über eine kurze Siliziumdioxidsäule filtriert (DCM:EtOAc – 9:1), aufkonzentriert und in EtOH (10 ml) gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von NaOH (0,25 g, 6,25 mmol) in Wasser (1 ml) wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen EtOAc und 0,5 M HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und aufkonzentriert wurden. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von MeCN/Ammoniumacetatpuffer gereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,441 g (58%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. NMR (DMSO-d₆) 0,55–0,75 (m, 6H), 1,05–1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80–7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15–7,25 (m, 2H).
Beispiel 121

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Solvat eines derartigen Salzes oder ein Prodrug davon enthalten (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:

(a): Tablette I	mg/Tablette
Verbindung X	100
Lactose Ph.Eur	182,75
Croscarmellose-Natrium	12,0
Maisstärkepaste (5%ige Paste w/v)	2,25
Magnesiumstearat	3,0

(b): Tablette II	mg/Tablette
Verbindung X	50
Lactose Ph.Eur.	223,75
Croscarmellose-Natrium	6,0
Maisstärke	15,0
Polyvinylpyrrolidon (5%ige Paste w/v)	2,25
Magnesiumstearat	3,0

(c): Tablette III

mg/Tablette

Verbindung X	1,0
Lactose Ph.Eur	93,25
Croscarmellose-Natrium	4,0
Maisstärkepaste (5%ige Paste w/v)	0,75
Magnesiumstearat	1,0

(d): Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung X	10
Lactose Ph.Eur	488,5
Magnesiumstearat	1,5

(e): Injektionslösung I	(50 mg/ml)
Verbindung X	5,0% w/v
1 M Natronlauge	15,0% v/v
0,1 M Salzsäure	(zum Einstellen des pH-Wertes auf 7,6)
Polyethylenglykol 400	4,5% w/v
Wasser für Injektionszwecke	ad 100%

(f): Injektionslösung II	10 mg/ml
Verbindung X	1,0% w/v
Natriumphosphat BP	3,6% w/v
0,1 M Natronlauge	15,0% v/v
Wasser für Injektionszwecke	ad 100%

(g): Injektionslösung III	(1 mg/ml, gepuffert auf pH 6)
Verbindung X	0,1% w/v

Natriumphosphat BP	2,26% w/v
Citronensäure	0,38% w/v
Polyethylenglykol 400	3,5% w/v
Wasser für Injektionszwecke	ad 100%

Anmerkung
Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R^v und R^w unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; R¹ und R² unabhängig voneinander aus C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; R^x und R^y unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ausgewählt sind oder einer der Reste R^x und R^y für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht und der andere für Hydroxy oder C_1–6-Alkoxy steht; R^z unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkanoyl, C_1–6-Alkanoyloxy, N-(C_1–6-Alkyl)amino, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂amino, C_1–6-Alkanoylamino, N-(C_1–6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–6-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–6-Alkoxycarbonyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino, Ureido, N'-(C_1–6-Alkyl)ureido, N-(C_1–6-Alkyl)ureido, N',N'-(C_1–6-Alkyl)₂ureido, N'-(C_1–6-Alkyl)-N-(C_1–6-alkyl)ureido, N',N'-(C_1–6-Alkyl)₂-N-(C_1–6-alkyl)ureido, N-(C_1–6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1–6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist; v für 0–5 steht; einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) steht:
R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C₁_₄-Alkanoyl, C₁_₄-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C_1–4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂carbamoyl, C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–4-Alkyl)-sulfamoyl und N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R³ und R⁶ und der andere der Reste R⁴ und R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein können; D für -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- oder -CH(R^a)- steht, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl steht und b für 0–2 steht; der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht, wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁷ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁸ für Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl steht; R⁹ für Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl steht; R¹⁰ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl steht; wobei R¹⁰ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R¹¹ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Tetrazolyl, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) oder -P(O)(OR^c)(R^d) steht, wobei R^c und R^d unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht:
worin: X für -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O- und -S(O)_a- steht, wobei a für 0–2 steht und R^q für Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl steht; R¹² für Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl steht; R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder R²³ ausgewählt sind; wobei das C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Tetrazolyl, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht:
worin: R²⁴ unter Wasserstoff oder C₁_₄-Alkyl ausgewählt ist; R²⁵ unter Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder R²⁷ ausgewählt ist; wobei das C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁸ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R²⁶ unter Carboxy, Sulfo, Sulfino, Phosphono, Tetrazolyl, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) oder -P(O)(OR^g)(R^h) ausgewählt ist, wobei R^g und R^h unabhängig unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; p für 1–3 steht; wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können; q für 0 oder 1 steht; r für 0–3 steht; wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können; m für 0–2 steht; wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können; n für 1–3 steht; wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können; z für 0–3 steht; wobei die Werte von R²⁵ gleich oder verschieden sein können; R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C₁_₄-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C₁_₄-Alkoxy, C_1–4-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl, C₁_₄-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C_1–4-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–4-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt sind; wobei R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein können; R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander unter Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1–4-Alkyl, C_2–4-Alkenyl, C_2–4-Alkinyl, C_1–4-Alkoxy, C₁_₄-Alkanoyl, C_1–4-Alkanoyloxy, N-(C₁_₄-Alkyl)amino, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino, C_1–4-Alkanoylamino, N-(C₁_₄-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1–4-Alkyl)₂carbamoyl, C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, C₁_₄-Alkoxycarbonyl, N-(C_1–4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C₁_₄-Alkyl)₂sulfamoyl, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Sulfo, Sulfino, Amidino, Phosphono, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) oder -P(O)(OR^a)(R^b) ausgewählt sind, wobei R^a und R^b unabhängig voneinander unter C_1–6-Alkyl ausgewählt sind; wobei R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein können; R²¹ und R²² unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl und N,N-Dimethylsulfamoyl ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon; wobei Heteroaryl ein vollständig ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring ist, der 3–12 Atome, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, enthält und, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann; wobei Aryl ein vollständig ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring ist, der 3–12 Atome enthält; wobei Heteroaryl ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring ist, der 3–12 Atome, von denen mindestens eines unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, enthält und, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann; und wobei „Carbocyclyl" ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring ist, der 3–12 Atome enthält.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R^v und R^w beide für Wasserstoff stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ und R² unabhängig voneinander unter Ethyl, Propyl oder Butyl ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R^x und R^y beide für Wasserstoff stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^z unter Halogen, Amino, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino oder N'-(C_1–6-Alkyl)ureido ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin v für 0 oder 1 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R³ für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Rest R⁴ oder R⁵, der nicht für die Gruppe der Formel (IA) steht, unter Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkoxy oder C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt ist; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxy und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht und R⁴ für Methylthio steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R⁶ für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin in der Gruppe der Formel (IA): D für -O- oder -S- steht; der Ring A für Phenyl, Thienyl oder Indolyl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht; R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht; R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht; R¹⁰ für Wasserstoff steht; m für 0–2 steht, wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können; und R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OEt) oder eine Gruppe der Formel (IB) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin in der Gruppe der Formel (IB): R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht; R¹³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Butyl oder Phenyl oder R²³ steht; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R²⁰ für Hydroxy, Methylthio, Methoxy, Amino, Imidazolyl oder Mercapto steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert sein kann; R²³ für Carboxy steht; X für -NH- oder -NHC(O)- steht; R¹⁴ unter Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ausgewählt ist, wobei das Methyl oder Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Hydroxygruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter Methyl oder Ethyl ausgewählt sind, oder R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht; p für 1–3 steht, wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können; q für 0 oder 1 steht; r für 0–3 steht, wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin in der Gruppe der Formel (IC): R²⁴ für Wasserstoff steht; R²⁵ für Wasserstoff steht; R²⁶ für Carboxy steht und z für 1 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: R^v und R^w beide für Wasserstoff stehen; R¹ und R² unabhängig voneinander unter C_1–4-Alkyl ausgewählt sind; R^x und R^y beide für Wasserstoff stehen; R^z unter Halogen, Amino, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxycarbonylamino oder N'-(C_1–6-Alkyl)ureido ausgewählt ist; v für 0 oder 1 steht; R³ und R⁶ für Wasserstoff stehen; einer der Reste R⁴ und R⁵ für eine Gruppe der Formel (IA) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht und die andere unter Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkoxy oder C_1–4-Alkyl-S(O)_a, worin a für 0 bis 2 steht, ausgewählt ist; wobei dieser Rest R⁴ oder R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substituiert sein kann; wobei R¹⁶ unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxy und N,N-(C_1–4-Alkyl)₂amino ausgewählt ist; D für -O- oder -S- steht; R⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht; R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht; der Ring A für Aryl oder Heteroaryl steht; wobei der Ring A gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R¹⁷ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei R¹⁷ unter Halogen, Hydroxy, C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R¹⁷ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²¹ substituiert sein kann; wobei R²¹ unter Halogen ausgewählt ist; R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht; R¹⁰ für Wasserstoff steht; R¹¹ für Carboxy, -P(O)(OH)(OR^c), wobei R^c unter C_1–4-Alkyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel (IB) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht; R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht; X für -NH- oder -NHC(O)- steht; R¹³ für Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, Carbocyclyl oder R²³ steht; wobei R¹³ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei R²⁰ für Hydroxy, C_1–4-Alkyl- S(O)_a, worin a für 0 steht, C_1–4-Alkoxy, Amino, Carbocyclyl, Heterocyclyl oder Mercapto steht; wobei R²⁰ gegebenenfalls unabhängig an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R²² substituiert sein kann; R²² unter Hydroxygruppen ausgewählt ist; und R²³ für Carboxy steht; R¹⁴ unter Wasserstoff, C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei das C_1–4-Alkyl oder Carbocyclyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter R²⁰ ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und R²⁰ für Hydroxy steht; R¹⁵ für Carboxy, Sulfo, Phosphono, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) oder -P(O)(OR^e)(R^f) steht, wobei R^e und R^f unabhängig unter C_1–4-Alkyl ausgewählt sind, oder R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) (wie in Anspruch 1 dargestellt) steht; R²⁴ für Wasserstoff steht; R²⁵ für Wasserstoff steht; R²⁶ für Carboxy steht; p für 1–3 steht, wobei die Werte von R¹³ gleich oder verschieden sein können; q für 0–1 steht; r für 0–3 steht, wobei die Werte von R¹⁴ gleich oder verschieden sein können; m für 0–2 steht, wobei die Werte von R¹⁰ gleich oder verschieden sein können; n für 1–2 steht, wobei die Werte von R⁷ gleich oder verschieden sein können; z für 0–1 steht, wobei die Werte von R²⁵ gleich oder verschieden sein können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl] methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-carboxypentyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-2-fluorbenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-[N'-{(R)-1-[N''-(R)-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]-2-hydroxyethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-[N'-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{α-(N'-((ethoxy(methyl)phosphorylmethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-methylthio-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(ethyl)phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(methyl)(hydroxy)phosphoryl]ethyl} carbamoyl]-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-methylsulfinyl-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin und 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem man: Verfahren 1): ein Benzothiazepin der Formel (II):
oxidiert; Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin D für -O-, -NR^a oder -S- steht, eine Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb):
mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; Verfahren 3): eine Säure der Formel (Va) oder (Vb):
oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VI):
umsetzt; Verfahren 4): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ eine Gruppe der Formel (IB) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VII):
umsetzt; Verfahren 5): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (VIIIa):
oder (VIIIb):
worin R^p für C_1–4-Alkyl steht, entschützt; Verfahren 6): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (IXa):
oder (IXb):
worin R^p für C₁_₄-Alkyl steht, entschützt; Verfahren 7): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter C_1–4-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substitutiert ist, ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel (Xa):
oder (Xb):
worin L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Thiol der Formel (XI): R^y-H (XI)worin R^y für C₁_₄-Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹⁶ substitutiert ist, steht, umsetzt; Verfahren 8): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht, eine Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb), worin R^p für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel (XII):
umsetzt; Verfahren 9): für Verbindungen der Formel (I), worin R¹¹ für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R¹⁵ für eine Gruppe der Formel (IC) steht und R²⁶ für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIIIa):
oder (XIIIb):
worin R^p für C₁_₄-Alkyl steht, entschützt; Verfahren 10): für Verbindungen der Formel (I), worin X für -N(R^q)C(O)- steht, eine Verbindung der Formel (XIVa):
oder (XIVb):
mit einer Verbindung der Formel (XV):
umsetzt; und danach, falls erforderlich oder erwünscht: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon bildet.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Medikament.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzielung einer IBAT-hemmenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon und einen Gallensäurebinder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Zusammensetzung, Kombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 21, 23, 34, 36, 37 oder 39, bei der es sich bei dem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor um Atorvastatin, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon handelt.
Zusammensetzung, Kombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 21, 23, 34, 36, 37 oder 39, bei der es sich bei dem HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor um Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Zusammensetzung, Kombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 26, 46 oder 47, bei der es sich bei dem PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten um (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
Verbindung der Formel (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) oder (XIIIb) (wie in Anspruch 16 dargestellt) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Verbindung der Formel (IXb) nach Anspruch 28, bei der es sich um 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(t-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]methyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin handelt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperbetalipoproteinämie (hohem LDL), Hyperpräbetalipoproteinämie (hohem VLDL), Hyperchylomikronämie, Hypolipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Hypoalphalipoproteinämie (niedrigem HDL) bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen klinischen Zuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Arrhythmie, hyperthrombotischen Zuständen, vaskulärer Dysfunktion, endothelialer Dysfunktion, Herzversagen, koronaren Herzerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Entzündungen von kardiovaskulären Geweben wie Herz, Klappen, Gefäßsystem, Arterien und Venen, Aneurysmen, Stenose, Restenose, vaskulären Plaques, vaskulären Fettstreifen, Leukozyten-, Monozyten- und/oder Makrophageninfiltrat, Intimaverdickung, Mediaverdünnung, infektiösem und chrirurgischem Trauma und Gefäßthrombose, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose, koronaren Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, peripheren Gefäßerkrankungen, Schlaganfall und transitorischen ischämischen Attacken bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Kombination, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon.
Kombination, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen Gallensäurebinder.
Kombination, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen HMG-Co-A-Reduktaseinhibitor oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon und einen Gallensäurebinder.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysier baren Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und eines Gallensäurebinders bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15, eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon und eines Gallensäurebinders bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Zusammensetzung, Kombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 22, 23, 35, 36, 38 und 39, bei der es sich bei dem Gallensäurebinder um ein Harz handelt.
Zusammensetzung, Kombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 22, 23, 35, 36, 38 und 39, bei der es sich bei dem Gallensäurebinder um Cholestyramin oder Cholestipol handelt.
Kombination zur Verwendung als Medikament, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, mit einem Cholesterinresorptionsantagonisten zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder separaten Verabreichung.
Kombination nach Anspruch 42, bei der es sich bei dem Cholesterinresorptionsantagonisten um ein Azetidinon handelt.
Kombination nach Anspruch 42 oder 43, bei der es sich bei dem Cholesterinresorptionsantagonisten um SCH 58235 handelt.
Zusammensetzung, Kombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 21, 23, 34, 36, 37 oder 39, bei der es sich bei dem MHG-Co-A-Reduktaseinhibitor um Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Bervastatin, Dalvastatin, Mevastatin und Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon handelt.
Kombination, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und eines PPAR-alpha- und/oder PPAR-gamma-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Solvats eines derartigen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen bei einem Warmblüter wie dem Menschen.