BRPI0116397B1 - Composto, processo para preparar o mesmo, uso de um composto, método para produzir um efeito inibidor de ibat em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Description
“COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” Esta invenção diz respeito aos derivados de benzotiazepina ou aos sais, solvatos, solvatos de tais sais e pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis. Estas benzotiazepinas possuem atividade inibidora do transporte de ácido de bile ileal (IBAT) e conseqüentemente têm valor no tratamento de estados de doença associados com condições hiperlipidêmicas e elas são úteis nos métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o ser humano. A invenção também diz respeito aos processos para a fabricação dos ditos derivados de benzotiazepina, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para inibir o IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano. É bem conhecido que as condições hiperlipidêmicas associadas com concentrações elevadas de colesterol total e de colesterol de lipoproteína de baixa densidade são fatores de risco principais para a doença aterosclerótica cardiovascular (por exemplo “Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930 a 1938 e “Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al\ Circulation, 1999, 100, 1134 a 1146). Verificou-se que interferir com a circulação de ácidos de bile dentro do lúmem dos tratos intestinais reduz o nível de colesterol. As terapias anteriormente estabelecidas para reduzir a concentração de colesterol envolve, por exemplo, o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase, preferivelmente estatinas tais como sinvastatina e fluvastatina ou o tratamento com aglutinantes de ácido de bile, tais como resinas. Os aglutinantes de ácido de bile ffeqüentemente usados são por exemplo colestiramina e colestipol. Uma terapia recentemente proposta (“Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era” Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269 a 74) envolveu o tratamento com substâncias com um efeito inibidor de IBAT. A re-absorção de ácido de bile a partir do trato gastrointestinal é um processo fisiológico normal que ocorre principalmente no íleo pelo mecanismo de IBAT. Os inibidores de IBAT podem ser usados no tratamento da hipercolesterolemia (ver por exemplo “Interaction of Bile Acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties”, Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255 a 287). Assim, os compostos adequados tendo tal atividade inibidora de IBAT também são úteis no tratamento de condições hiperlipidêmicas. Os compostos que possuem tal atividade inibidora de IBAT foram descritos, ver por exemplo os compostos descritos na WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 eEP 0 864 582.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito ao uso dos compostos da invenção no tratamento de condições dislipidêmicas e distúrbios tais como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipo-proteinemia (LDL alto), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baixo). Além disso, espera-se que estes compostos sejam úteis para a prevenção e tratamento de condições clínicas diferentes tais como aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, condições hiper-trombóticas, disfunção vascular, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, infartação miocárdica, angina de peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares tais como coração, válvulas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenoses, restenoses, placas vasculares, camadas graxas vasculares, infiltrados de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento intimital, afinamento mediai, trauma infeccioso ou cirúrgico e trombose vascular, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios. A presente invenção está fundamentada na verificação que certos compostos de benzotiazepina surpreendentemente inibem o IBAT. Espera-se que tais propriedades sejam de valor no tratamento de estados de doença associados com condições hiperlipidêmicas.
Consequentemente, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I): d) em que: Rv e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci^; 1 2 R e R sao independentemente selecionados de alquila Cj.g, Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_6 ou um de Rx e Ry é hidrogênio ou alquila Q.6 e o outro é hidróxi ou alcóxi Ci_6;
Rz é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.6, alquinila C2_6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci.6, TV-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila C 1.5)2 amino, alcanoíla Ci.6 amino, TV-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci.6 S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, alcóxi Ci.6 carbonilamino, ureído, AT-(alquila Cm) ureído, N-(alquila Cm) ureído, AyV’-(alquila Ci.6)2 ureído, ^-(alquila Ci.6)-TV-(alquila Ci_6) ureído, N\^-(alquila Ci.6)2-TVr-(alquila Ci.6) ureído, TV-(alquila Ci.6) sulfamoíla e A(TV-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla; v é de 0 a 5; um de R4 e R5 é um grupo da fórmula (IA): R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2_4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, TV-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, TV-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, A-(alquila Cm) sulfamoíla e A,TV-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; D é -O-, -N(Ra)-, -S(0)b- ou -CH(Ra)-; em que Ra é hidrogênio ou alquila Cm e b é de 0 a 2; O anel A é arila ou heteroarila; em que 0 anel A é 17 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; R7 é hidrogênio, alquila Ci„4, carbociclila ou heterociclila; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R18; R8 é hidrogênio ou alquila Ci_4; R9 é hidrogênio ou alquila Cj_4; R10 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R19; R11 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolila, -P(0)(0Rc)(0Rd), -P(0)(0H)(0Rc), -P(0)(0H)(Rd) ou -P(0)(0Rc)(Rd) em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila Cm; ou R11 é um grupo da fórmula (IB): m em que: X é -N(Rq)-, -N(Rq)C(0)-, -O-, e -S(0)a; em que a é de 0 a 2 e Rq é hidrogênio ou alquila Cm; R12 é hidrogênio ou alquila Cm; R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm, carbociclila, heterociclila ou R ; em que as ditas alquila Cm, carbociclila ou heterociclila podem ser independente e opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de R ; R15 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolila, -P(0)(0Re)(0Rf), -P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(ORe)(Rf) em que Re e R são independentemente selecionados de alquila Cm5 ou R é um grupo da fórmula (IC): αο em que: R24 é selecionado de hidrogênio ou alquila Ci_4; R25 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci_4, carbociclila, heterociclila ou R27; em que as ditas alquila Cm, carbociclila ou heterociclila podem ser independente e opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de R ; R26 é selecionado de carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolila, -P(0)(0Rg)(0Rh), -P(0)(OH)(ORs), -P(0)(OH)(Rg) ou - P(0)(ORg)(Rh) em que Rg e Rh são independentemente selecionados de alquila Ci_6; p é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; q é de 0 a 1; r é de 0 a 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; m é de 0 a 2; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; n é de 1 a 3; em que os valores de R7 podem ser os mesmos ou diferentes; z é de 0 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; \(\ 17 io R , R e R são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, 7V-(alquila CM) amino, 7V,7V-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, A/-(alquila Cm) carbamoíla, 7V,7V-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Ci_4 S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, iV-(alquila Cm) sulfamoíla e 7V,TV-(alquila C 1.4)2 sulfamoíla; em que R16, R17 e R18 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R21; R19, R20, R23, R27 e R28 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, ^-(alquila Cm) amino, 7V,yV-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Ci.4 amino, 7V-(alquila Cm) carbamoíla, iV,iV-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, jV-(alquila Cm) sulfamoíla, A/,jV-(alquila Cm)2 sulfamoíla, carbociclila, heterociclila, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0)(0Ra)(0Rb), -P(0)(OH)(ORa), -P(0)(0H)(Ra) ou -P(0)(0Ra)(Rb), em que Ra e Rb são independentemente selecionados de alquila Cm; em que R19, R20, R23, R27 e R28 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R22; R21 e R22 são independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, carbamoíla, ureído, amino, nitro, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, trifluorometila, trifluorometóxi, metila, etila, metóxi, etóxi, vinila, alila, etinila, metoxicarbonila, formila, acetila, formamido, acetilamino, acetóxi, metilamino, dimetilamino, 7V-metilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, metiltio, metilsulfinila, mesila, iV-metilsulfamoíla e N,N-dimetilsulfamoíla; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (Γ): (Ό em que: R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila Ci_6; um de R4 e R5 é um grupo da fórmula (IA’): mi R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1.4, alquenila C2_4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, A-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, 7V-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, A-(alquila Cm) sulfamoíla e 7V,JV-(alquila Cm)2 sulfamoíla; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R12; O anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; R7 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R14; R8 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R8 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados deR15; R9 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(0Rc)(0Rd), -P(0)(0H)(0Rc), -P(0)(0H)(Rd) ou -P(0)(0Rc)(Rd) em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila Ci_6; ou R9 é um grupo da fórmula (IB’): ΡΒ*> em que: R10 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R16; R11 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(ORe)(ORf), -P(0)(OH)(ORe), -P(0)(OH)(Re) ou -P(0)(ORe)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm; p é de 1 a 3; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; m é de 0 a 2; em que os valores de R8 podem ser os mesmos ou diferentes; n é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, TV-(alquila Cm) amino, ////-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, //-(alquila Cm) carbamoíla, iV,//-(alquila C 1.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, //-(alquila Cm) sulfamoíla e ////-(alquila ¢1.4)2 sulfamoíla; em que R12, R13 e R14 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R15 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, /V,/V-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila CM) carbamoíla, ////-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, 7V-(alquila Cm) sulfamoíla e N,N-(alquila Cm)2 sulfamoíla, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0)(0Ra)(0Rb), -P(0)(0H)(0Ra), -P(0)(0H)(Ra) ou -P(0)(0Ra)(Rb), em que Ra e Rb são independentemente selecionados de alquila Cm; em que R15 e R16 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R17 e R18 são independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, carbamoíla, ureído, amino, nitro, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, trifluorometila, trifluorometóxi, metila, etila, metóxi, etóxi, vinila, alila, etinila, metoxicarbonila, formila, acetila, formamido, acetilamino, acetóxi, metilamino, dimetilamino, iV-metilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, metiltio, metilsulfinila, mesila, A-metilsulfamoíla e N,N-dimetilsulfamoíla; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I”): (i ) em que: R’eR2 sao independentemente selecionados de alquila Ci_6, um de R4 e R5 é um grupo da fórmula (IA”): (IA") R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi C1.4, //-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Ci.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, //-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, //-(alquila Cm) sulfamoíla e //,//-(alquila Cm)2 sulfamoíla; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; O anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R17; R7 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R18; R8 é hidrogênio ou alquila Cm; R9 é hidrogênio ou alquila Cm; R10 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R19; R11 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(0Rc)(0Rd), -P(0)(OH)(ORc), -P(0)(0H)(Rd) ou -P(0)(0Rc)(Rd) em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila Ci_6; ou R11 é um grupo da fórmula (IB”): (IB") em que: X é -N(Rq)-, -N(Rq)C(0)-, -O-, e -S(0)a-; em que a é de 0 a 2 e Rq é hidrogênio ou alquila CM; R12 é hidrogênio ou alquila Cm; R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R13 e R14 podem ser independente e opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de R ; R15 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(ORe)(ORf), -P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(ORe)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm; p é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; q é de 0 a 1; r é de 0 a 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; m é de 0 a 2; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; n é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; 1 /? γη ίο R10, R e R° são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila Cm, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, ^-(alquila Cm) amino, TV,//-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, //-(alquila Cm) carbamoíla, ////-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila C1.4 S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, iV-(alquila Cm) sulfamoíla e TV,/'/-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla; em que R16, R17 e R18 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R21; R19 e R20 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, /V-(alquila Cm) amino, ////-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla C1.4 amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, ///V-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, A-(alquila Cm) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, carbociclila, heterociclila, sulfo, sulfíno, amidino, fosfono, -P(0)(0Ra)(0Rb), -P(0)(0H)(0Ra), -P(0)(0H)(Ra) ou - P(0)(0Ra)(Rb), em que Ra e Rb são independentemente selecionados de alquila Cm; em que R19 e R20 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R21 e R22 são independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, carbamoíla, ureído, amino, nitro, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, trifluorometila, trifluorometóxi, metila, etila, metóxi, etóxi, vinila, alila, etinila, metoxicarbonila, formila, acetila, formamido, acetilamino, acetóxi, metilamino, dimetilamino, A-metilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, metiltio, metilsulfinila, mesila, iV-metilsulfamoíla e N,N-dimetilsulfamoíla; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Nos parágrafos seguintes da descrição e nas reivindicações, onde um composto da fórmula (I) é aludido, deve ser entendido que este aspecto também diz respeito aos compostos da fórmula (Γ) e aos compostos da fórmula (I”).
Além disso, a pessoa habilitada avaliará que o sistema de numeração difere entre os compostos da fórmula (I) e os compostos da fórmula (Γ). O sistema de numeração usado abaixo refere-se aos compostos da fórmula (I), mas deve ser entendido que estas declarações também se aplicam aos valores correspondentes na fórmula (Γ).
Neste relatório descritivo o termo “alquila” inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas referências a grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, “alquila Cm” inclui alquila CM, alquila Cl-3, propila, isopropila e t-butila. Entretanto, referências a grupos alquila individuais tais como ‘propila’ são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como ‘isopropila’ são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção similar se aplica a outros radicais, por exemplo “fenilalquila Ci_6” pode incluir fenilalquila Cm, benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. O termo “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais” grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes que são escolhidos de um dos grupos especificados ou dos substituintes que são escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados. “Heteroarila” é um anel totalmente insaturado, mono ou bicíclico contendo de 3 a 12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem ser, a menos que de outro modo especificado, ligados a carbono ou nitrogênio. Preferivelmente “heteroarila” refere-se a um anel totalmente insaturado, monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicí clico contendo 9 ou 10 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser, a menos que de outro modo especificado, ligado a carbono ou nitrogênio. Em outro aspecto da invenção, “heteroarila” refere-se a um anel totalmente insaturado, monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 8, 9 ou 10 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser, a menos que de outro modo especificado, ligado a carbono ou nitrogênio. Os exemplos e valores adequados do termo “heteroarila” são tienila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila, tiadiazolila, isotiazolila, triazolila, piranila, indolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, piridila e quinolila. Preferivelmente o termo “heteroarila” refere-se a tienila ou indolila. “Arila” é um anel carbônico totalmente insaturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos. Preferivelmente “arila” é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para “arila” incluem fenila ou naftila. Particularmente “arila” é fenila.
Um “heterociclila” é um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo de 3 a 12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser, a menos que de outro modo especificado, ligado a carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- ou um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Preferivelmente um “heterociclila” é um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser, a menos que de outro modo especificado, ligado a carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)- ou um átomo de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Os exemplos e valores adequados do termo “heterociclila” são tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2-benzoxazolinonila, 1,1-dioxotetraidrotienila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 2-oxo-l,3,4-(4-triazolinila), 2-oxazolidinonila, 5,6-diidrouracilila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,4-oxadiazolila, 2- azabiciclo[2.2.1]heptila, 4-tiazolidonila, morfolina, 2-oxotetraidrofuranila, tetraidrofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, benzotienila, tetraidropiranila, piperidila, l-oxo-l,3-diidroisoindolila, piperazinila, tiomorfolina, 1,1-dioxotiomorfolina, tetraidropiranila, 1,3-dioxolanila, homopiperazinila, tienila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila, tiadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, piranila, indolila, pirimidila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, piridila, 4-piridonila, quinolila e 1-isoquinolonila.
Um “carbociclila” é um anel carbônico mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-.
Preferivelmente “carbociclila” é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para “carbociclila” incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Particularmente “carbociclila” é ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, fenila ou 1-oxoindanila.
Um exemplo de “alcanoilóxi Ci_6” e “alcanoilóxi Cm” é acetóxi. Os exemplos de “alcóxi Cm carbonila” e “alcóxi Cm carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, N- e t-butoxicarbonila. Os exemplos de “alcóxi Cm” e “alcóxi Cm” incluem metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de “alcanoíla Cm amino” e “alcanoíla Cm amino” incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de “alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2” e “alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2” incluem metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de “alcanoíla Cm” e “alcanoíla Cm” incluem alcanoíla Cl-3, propionila e acetila. Os exemplos de “//-(alquila Cm) amino” e ‘W-(alquila C1.4) amino” incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de “iV,iV-(alquila C 1.0)2 amino” e “N,N-(alquila Cm)2 amino” incluem di-JV-metilamino, di-(7V-etil) amino e JV-etil-N-metilamino. Os exemplos de “alquenila C2-6” e “alquenila C2.4” são vinila, alila e 1-propenila. Os exemplos de “alquinila C2.6” e “alquinila C2.4” são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Os exemplos de “//-(alquila Ci.6) sulfamoíla” e “//-(alquila Cm) sulfamoíla” são //-(alquila Cl-3) sulfamoíla, //-(metil) sulfamoíla e AT-(etil) sulfamoíla. Os exemplos de “//-(alquila Cm)2 sulfamoíla” e “7V-(alquila C 1-4)2 sulfamoíla” são N,N-(dimetil) sulfamoíla e N-(metil)-TV-(etil) sulfamoíla. Os exemplos de “//-(alquila Cm) carbamoíla” e ‘W-(alquila Cm) carbamoíla” são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Os exemplos de “N,//-(alquila Cm)2 carbamoíla” e “A(7/-(alquila Cm)2 carbamoíla” são dimetilamino-carbonila e metiletilaminocarbonila. Os exemplos de “alcóxi Ci_6 carbonilamino” são etoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilamino. Os exemplos de ‘W’-(alquila Q-ô) ureído” são N’~ metilureído e ΛΓ-etilureído. Os exemplos de ‘W-(alquila Ci„6) ureído são N-metilureído e TV-etilureído. Os exemplos de ‘W,A-(alquila Ci.6)2ureído são A^TV^dimetilureído e Α’-metil-A^-etilureído. Os exemplos de ‘W’-(alquila Cj. 6)-vV-(alquila Ci.6) ureído são A^-metil-TV-metilureído e iV-propil-iV-metilureído. Os exemplos de ‘WyV’-(alquila Ci_6)2-A/r-(alquila Ci-ô) ureído são Α’,Α’-dimetil-iV-metilureído e N ’-metil-A '-etil-TV-propilureído.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produza um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)-amina.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um pró-medicamento que é decomposto no corpo humano ou animal para dar um composto da fórmula (I). Os exemplos de pró-medicamentos incluem ésteres hidrolisáveis in vivo e amidas hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursor. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem os ésteres alcóxi Ci_6 metílicos por exemplo metoximetila, os ésteres alcanoilóxi Ci_6 metílicos por exemplo pivaloiloximetila, ésteres flalidílicos, os ésteres cicloalcóxi C3.8 carbonilóxi-alquila Ci_6 por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; os ésteres 1,3-dioxoleiV-2-onilmetílicos por exemplo 5 -metil-1,3 -dioxolevV-2-onilmetila; e os ésteres alcóxi Ci.6 carboniloxietílicos por exemplo 1-metoxicarboniloxietila e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres de α-aciloxialquila e os compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster para dar o grupo hidróxi precursor. Os exemplos de éteres a-aciloxialquilícos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de grupos que forma éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila, alcoxicarbonila (para dar ésteres de carbonato de alquila), dialquilcarbamoíla e A-(dialquilaminoetil)-A-alquil-carbamoíla (para dar carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila substituídos. Os exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolina e piperazina ligadas a partir de um átomo de nitrogênio do anel via um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoíla.
Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida de A-alquila Cj.6 ou A^A-di-alquila Cj.6 tal como jV-metila, A-etila, N-propila, A,iV-dimetila, JV-etil-iV-metila ou Α,Α-dietil amida.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z) e deve ser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros óticos, diastereoisômeros e isômeros geométricos que possuam atividade inibidora de IBAT. A invenção diz respeito a qualquer e a todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuam atividade inibidora de IBAT.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas de tais formas solvatadas que possuam a atividade inibidora de IBAT.
Os valores preferidos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como segue. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas anteriormente ou a seguir.
Preferivelmente Rv e Rw são ambos hidrogênio.
Preferivelmente R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila Cm.
Mais preferivelmente R1 e R2 são independentemente selecionados de etila ou butila.
Mais preferivelmente R1 e R2 são independentemente selecionados de etila, propila ou butila.
Em um aspecto da invenção particularmente R e R são ambos butila.
Em um outro aspecto da invenção particularmente R1 e R2 são ambos propila.
Em outro aspecto da invenção particularmente um de R1 e R2 é etila e o outro é butila.
Preferivelmente Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cm.
Mais preferivelmente Rx e Ry são ambos hidrogênio. Preferivelmente Rz é selecionado de halo, amino, alquila Cm, alcóxi Ci_6 carbonilamino ou A’-(alquila Ci_6) ureído.
Mais preferivelmente Rz é selecionado de cloro, amino, t-butila, t-butoxicarbonilamino ou A^'-(t-butil) ureído.
Preferivelmente v é 0 ou 1.
Em um aspecto da invenção, mais preferivelmente v é 0.
Em um aspecto da invenção, mais preferivelmente v é 1.
Em um aspecto da invenção preferivelmente R4 é um grupo da fórmula (IA) (como representado acima).
Em outro aspecto da invenção preferivelmente R5 é um grupo da fórmula (IA) (como representado acima).
Preferivelmente R3 e R6 são hidrogênio.
Preferivelmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de halo, alcóxi Cm ou alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2; em que esse R4 ou R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi e A,A-(alquila CM)2 amino.
Mais preferivelmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de bromo, metóxi, isopropóxi, metiltio, etiltio, isopropiltio ou mesila; em que esse R4 ou R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi e A(A-dimetilamino.
Particularmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de bromo, metóxi, isopropóxi, metiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(A,A-dimetilamino)etiltio ou mesila.
Mais particularmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é metiltio.
Preferivelmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de hidrogênio, halo, alcóxi Cm ou alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2; em que esse R4 ou R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi e iY,7V-(alquila €1.4)2 amino.
Mais preferivelmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de hidrogênio, bromo, metóxi, isopropóxi, metiltio, etiltio, isopropiltio ou mesila; em que esse R4 ou R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi e A,A-dimetilamino.
Particularmente 0 outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de hidrogênio, bromo, metóxi, isopropóxi, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,N-dimetilamino)etiltio ou mesila.
Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de hidrogênio, cloro, bromo, metóxi, isopropóxi, metiltio, etiltio ou isopropiltio; em que esse R4 ou R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi e N,N-dimetilamino.
Em outro aspecto da invenção, particularmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de hidrogênio, cloro, bromo, metóxi, isopropóxi, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio ou 2-(A,7V-dimetilamino)etiltio.
Em outro aspecto da invenção, mais particularmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é bromo ou cloro.
Em outro aspecto da invenção, mais particularmente o outro de R4 e R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é metóxi.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente 0 anel A é arila.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente 0 anel A é heteroarila.
Quando o anel A é arila, preferivelmente o anel A é fenila.
Quando o anel A é heteroarila, preferivelmente o anel A é tienila ou indolila.
Preferivelmente o anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R17; em que R17 é selecionado de halo, hidróxi ou alquila Cm; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R21 é selecionado de halo.
Preferivelmente D é -O- ou -S-.
Em um aspecto da invenção, mais preferivelmente D é -0-.
Em um aspecto da invenção, mais preferivelmente D é -S-.
Mais preferivelmente o anel A é fenila, tienila ou indolila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou trifluorometila.
Particularmente o anel A é selecionado de fenila, 4-hidróxi-fenila, tieA-2-ila, 4-trifluorometilfenila, 3-hidroxifenila, 2-fluorofenila, 2,3-diidroxifenila ou indol-3-ila.
Mais particularmente o anel A é fenila.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente o anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R17; em que R é selecionado de halo, hidróxi, alquila Cm ou alcóxi Cm;
1H em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R é selecionado de halo.
Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente o anel A é fenila, tienila ou indolila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, metóxi ou trifluorometila.
Em outro aspecto da invenção, particularmente o anel A é selecionado de fenila, 4-hidroxifenila, 4-metoxifenila, tieA-2-ila, 4- trifluorometilfenila, 3-hidroxifenila, 2-flúorofenila, 2,3-diidroxifenila ou indol-3-ila.
Em um outro aspecto da invenção, particularmente o anel A é selecionado de fenila, 4-hidroxifenila, 4-metoxifenila, tieA-2-ila, 4- trifluorometilfenila, 3-hidroxifenila, 2-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,3-diidroxifenila ou indol-3-ila.
Preferivelmente R7 é hidrogênio, alquila Ci.4 ou carbociclila.
Mais preferivelmente R é hidrogênio, metila ou fenila.
Particularmente R7 é hidrogênio.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R8 é hidrogênio. o Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R é alquila Ci. 4· Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente R8 é hidrogênio ou metila.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R9 é hidrogênio.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R9 é alquila Ci. 4- Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente R9 é hidrogênio ou metila.
Preferivelmente R10 é hidrogênio.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R11 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(ORc)(ORd), -P(0)(0H)(0Rc), -P(0)(0H)(Rd) ou -P(0)(0Rc)(Rd) em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila Ci_6.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R11 é um grupo da fórmula (IB) (como representado acima).
Preferivelmente R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Rc) ou um grupo da fórmula (IB) (como representado acima).
Mais preferivelmente R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Et) ou um grupo da fórmula (IB) (como representado acima).
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R11 é carbóxi, sulfo, -P(0)(0H)(0Rc) em que Rc é selecionado de alquila Cm ou um grupo da fórmula (IB) (como representado acima).
Preferivelmente X é -NH- ou -NHC(O)-.
Mais preferivelmente X é -NHC(O)-.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R12 é hidrogênio.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R12 é alquila CM.
Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente R12 é hidrogênio ou metila.
Preferivelmente R é hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R20; em que R20 é hidróxi.
1 "X
Mais preferivelmente R é hidrogênio, metila ou fenila; em que R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R20; em que R20 é hidróxi.
Particularmente R13 é hidrogênio, hidroximetila ou fenila.
Mais particularmente R é hidrogênio ou hidroximetila.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R13 é 1 Λ hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que ΛΛ ΛΛ R é hidróxi, carbóxi, carbociclila ou amino; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; R22 é hidróxi. 13 ' Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente R é 1 Λ hidrogênio, metila, etila, butila ou fenila; em que R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R20 é hidróxi, carbóxi, fenila ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; R22 é hidróxi. 13 r Em outro aspecto da invenção, particularmente R é hidrogênio, hidroximetila, 4-aminobutila, 2-carboxietila, 4-hidroxibenzila ou fenila. 13 Em um outro aspecto da invenção, preferivelmente R é 1 Λ hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R20; em que R20 é hidróxi, carbóxi, carbociclila, heterociclila ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é hidróxi. 13 Em um outro aspecto da invenção, mais preferivelmente R é hidrogênio, metila, etila, butila ou fenila; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R20 é hidróxi, carbóxi, fenila, imidazolila ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é hidróxi.
Em um outro aspecto da invenção, particularmente R13 é hidrogênio, hidroximetila, 4-aminobutila, 2-carboxietila, 4-hidroxibenzila, imidazol-5-ilmetila ou fenila.
Em outro aspecto adicional da invenção, preferivelmente R é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R20 é hidróxi, alquila Cm S(0)a em que a é 0, alcóxi Cm, ΛΛ amino, carbociclila, heterociclila ou mercapto; em que R pode ser independente e opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é selecionado de hidróxi; e R23 é carbóxi.
Em outro aspecto adicional da invenção, mais preferivelmente R13 é hidrogênio, metila, etila, butila ou fenila ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R20 é hidróxi, metiltio, metóxi, amino, imidazolila ou mercapto; em que R20 pode ser independente e opcionalmente substituído no 22 carbono por um ou mais R ; ΛΛ R é selecionado de hidróxi; e R23 é carbóxi. 1 λ Em outro aspecto adicional da invenção, particularmente R é hidrogênio, carbóxi, hidroximetila, mercaptometila, metoximetila, metiltiometila, 2-metiltioetila, 4-aminobutila, 4-hidroxibenzila, inidazol-5-ilmetila ou fenila. 1 í Em um outro aspecto mais particularmente R é metiltiometila, metilsulfmilmetila ou metilsulfonilmetila.
Preferivelmente R14 é hidrogênio.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R14 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que os ditos alquila C m ou carbociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de R ; e R20 é hidróxi.
Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente R14 é selecionado de hidrogênio, metila ou fenila; em que os ditos metila ou fenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de R20; e R20 é hidróxi.
Em outro aspecto da invenção, particularmente R14 é hidrogênio, fenila ou hidroximetila.
Particularmente R15 é carbóxi ou sulfo.
Em um aspecto da invenção, mais particularmente R15 é carbóxi.
Em outro aspecto da invenção, mais particularmente R15 é sulfo.
Preferivelmente R15 é carbóxi, sulfo, -P(0)(0Re)(0Rf), -P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm.
Mais preferivelmente R15 é carbóxi, sulfo, -P(0)(0Re)(0Rf), -P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de metila ou etila.
Preferivelmente R15 é carbóxi, sulfo, -P(0)(0Et)(0Et), -P(0)(0H)(0Et), -P(0)(0H)(Me) ou -P(0)(0Et)(Me).
Preferivelmente R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, P(0)(0Re)(0Rf), -P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(ORe)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como representado acima).
Mais preferivelmente R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, -P(0)(0Re)(0Rf), -P(0)(OH)(ORe), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de metila ou etila ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como representado acima).
Preferivelmente R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, P(0)(0Et)(0Et), -P(0)(0t-Bu)(0t-Bu), -P(0)(OH)(OEt), -P(0)(0H)(Me) ou -P(0)(0Et)(Me) ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como representado acima).
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R15 é um grupo da fórmula (IC) (como representado acima).
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R15 não é um grupo da fórmula (IC) (como representado acima).
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R15 é carbóxi.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R15 é sulfo.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R15 é -P(0)(0H)(0Et).
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R15 é -P(0)(0H)(Me).
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R15 é -P(0)(0Et)(Me).
Em um aspecto da invenção, preferivelmente R24 é hidrogênio.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente R24 é alquila CM.
Preferivelmente R25 é hidrogênio.
Preferivelmente R26 é carbóxi.
Preferivelmente p é 1 ou 2; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes.
Em um aspecto da invenção, mais preferivelmente p é 1.
Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente p é 2; em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes.
Em um outro aspecto da invenção, mais preferivelmente p é 3; em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente q é 0.
Em um outro aspecto da invenção, preferivelmente q é 1.
Em um aspecto da invenção, preferivelmente r é 0.
Em um aspecto da invenção, mais preferivelmente r é 1.
Em outro aspecto da invenção, mais preferivelmente r é 2; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes.
Em um outro aspecto da invenção, mais preferivelmente r é 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes.
Preferivelmente m é 0.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente m é 0 ou 1.
Preferivelmente n é 1.
Em outro aspecto da invenção, preferivelmente n é 1 ou 2.
Preferivelmente z é 1. O grupo da fórmula (IA’) em que R é hidrogênio, metila ou fenila, n é 1, o anel A é fenila, tienila ou indolila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi ou trifluorometila, m é 0 e R9 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Rc) ou um grupo da fórmula (IB). O grupo da fórmula (IA) em que: D é -O- ou -S-; o anel A é fenila, tienila ou indolila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, metóxi ou trifluorometila; R7 é hidrogênio, metila ou fenila; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; m é de 0 a 2 em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; e R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Et) ou um grupo da fórmula (IB) (como descrito na reivindicação 1); O grupo da fórmula (IB’) em que R10 é hidrogênio, hidroximetila ou fenila, p é 1 ou 2; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes e R11 é carbóxi ou sulfo. O grupo da fórmula (IB) em que: 10 R é hidrogênio ou metila; R13 é hidrogênio, metila, etila, butila ou fenila ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R20; R20 é hidróxi, metiltio, metóxi, amino, imidazolila ou ΛΛ mercapto; em que R pode ser independente e opcionalmente substituído no carbono por um ou mais hidróxi; R é carbóxi; X é -NH- ou -NHC(O)-; R14 é selecionado de hidrogênio, metila ou fenila; em que os ditos metila ou fenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi; R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, -P(0)(0Re)(0Rf), P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de metila ou etila ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como descrito na reivindicação 1); p é de 1 a 3 em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes; q é de 0 a 1; e r é de 0 a 3 em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; O grupo da fórmula (IC) em que R24 é hidrogênio; R25 é hidrogênio; R26 é carbóxi; e z é 1; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (Γ) como representado acima em que: 1 o R e R são independentemente selecionados de etila ou butila; R3eR6 são hidrogênio; R4 é selecionado de halo, alcóxi C1-C4 ou alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2; em que este R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi e TV, TV-(alquila Cm)2 amino; R5 é um grupo da fórmula (IA’); o anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que 17 17 R é selecionado de halo, hidróxi ou alquila Cm; em que R podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R21; em que Λ 1 R é selecionado de halo; R7 é hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Rc) ou um grupo da fórmula (IB’) (como representado acima); 1 Λ 1 ·} R é hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que R é ΛΑ opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R20 é hidróxi; R15 é carbóxi ou sulfo; p é 1 ou 2; em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes; m é 0; e n é 1; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da fórmula (Γ) como representado acima em que: R1 e R2 são ambos butila ou um de R1 e R2 é etila e o outro é butila; R4 é metiltio; R5 é um grupo da fórmula (IA’) (como representado acima); R3 e R6 são hidrogênio; o anel A é fenila; R7 é hidrogênio; R11 é um grupo da fórmula (IB’) (como representado acima); R13 é hidrogênio ou hidroximetila; R15 é carbóxi ou sulfo; p é 1 ou 2; em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes; m é 0; n é 1; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em um outro aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I”) como representado acima em que: R1 e R2 são independentemente selecionados de etila ou butila; R3eR6 são hidrogênio; R4 é selecionado de halo, alcóxi C1.4 ou alquila CM S(0)a em que a é de 0 a 2; em que esse R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi e A,A-(alquila C 1.4)2 amino; R5 é um grupo da fórmula (IA”); o anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é 17 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; R7 é hidrogênio, alquila C 1.4 ou carbociclila; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é hidrogênio ou metila; R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Rc) ou um grupo da fórmula (IB”) (como representado acima); X é -NH- ou -NHC(O)-; R é hidrogênio ou metila; 1 Λ 11 R é hidrogênio, alquila Ci_4 ou carbociclila; em que R é -1Λ opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; R14 é hidrogênio; R15 é carbóxi ou sulfo; R17 é selecionado de halo, hidróxi, alquila Ci.4 ou alcóxi Cm; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; ΛΛ ΛΛ R é hidróxi, carbóxi, carbociclila ou amino; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; R21 é selecionado de halo; R22 é hidróxi; p é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes. q é de 0 a 1; r é de 0 a 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; e em que se q é 1, r não é 0; m é de 0 a 2; e n é de 1 a 3; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em ainda outro aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) como representado acima em que: Rv e Rw são ambos hidrogênio; R e R são independentemente selecionados de alquila Cm;
Rx e Ry são ambos hidrogênio;
Rz é selecionado de halo, amino, alquila Cm, alcóxi Cm carbonilamino ou TV-(alquila Ci.6) ureído; V é 0 ou 1; R3 e R6 são hidrogênio; um de R4 e R5 é um grupo da fórmula (IA) (como representado acima) e o outro é selecionado de hidrogênio, halo, alcóxi C^ou alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2; em que esses R4 ou R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi e TV,TV-(alquila Cm)2 amino; D é -O- ou -S-; R é hidrogênio, metila ou fenila; R8 é hidrogênio ou metila; o anel A é arila ou heteroarila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R17; em que R17 é selecionado de halo, hidróxi, alquila Cm ou alcóxi Cm; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R é selecionado de halo; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Rc) em que Rc é selecionado de alquila Cm ou um grupo da fórmula (IB) (como representado acima); R é hidrogênio ou metila; X é -NH- ou -NHC(O)-, R13 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R20; em que R20 é hidróxi, alquila Cm S(0)a em que a é 0, alcóxi Cm, amino, carbociclila, heterociclila ou mercapto; em que R20 pode ser independente e opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é selecionado de hidróxi; e R23 é carbóxi; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que os ditos alquila Cm ou carbociclila podem ser opcionalmente ΛΛ ΛΛ substituídos por um ou mais substituintes selecionados de R ; e R é hidróxi; R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, -P(0)(ORe)(ORf), P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como representado acima); R24 é hidrogênio; R25 é hidrogênio; R26 é carbóxi; p é de 1 a 3; em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes; q é de 0 a 1; r é de 0 a 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; m é de 0 a 2; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; n é de 1 a 2; em que os valores de R7 podem ser os mesmos ou diferentes; z é de 0 a 1; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) selecionado dos Exemplos 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 e 69 ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) que é dos Exemplos 73, 74, 95, 96, 97, 98, 99 e 100 ou um farmaceuticamente aceitáveis sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes.
Em outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos 43, 50, 51 e 52 ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto adicional da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59,61,62, 63,69,81,83, 85,94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 ou 117.
Os aspectos preferidos da invenção são aqueles que dizem respeito ao composto da fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitável, cujo processo (em que grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, como definidos na fórmula (I)) compreende de: (Processo 1): oxidar uma benzotiazepina da fórmula (II): (II); (Processo 2): para os compostos da fórmula (I) em que D é -O-, -NRa ou -S-; reagir um composto da fórmula (Illa) ou (Illb): com um composto da fórmula (IV): em que L é um grupo deslocável;
Processo 3): reagir um ácido da fórmula (Va) ou (Vb): ou um derivado ativado destes; com uma amina da fórmula (VI): Processo 4): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é um grupo da fórmula (IB); reagir um composto da fórmula (I) em que R11 é carbóxi com um amina da fórmula (VII): Processo 5): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é carbóxi; desproteger um composto da fórmula (VHIa): ou (VlIIb): em que Rp é alquila Ci.4;
Processo 6): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é um grupo da fórmula (IB) e R15 é carbóxi; desproteger um composto da fórmula (IXa): ou (IXb) em que Rp é alquila Cm;
Processo 7) para os compostos da fórmula (I) em que um de R4 e R5 é independentemente selecionado de alquila Cm tio opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; reagir um composto da fórmula (Xa) ou (Xb): em que L é um grupo deslocável; com um tiol da fórmula (XI): Ry-H (XI) em que Ry é alquila Cm tio opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16;
Processo 8) para os compostos da fórmula (I) em que R15 é um grupo da fórmula (IC) reagir um composto da fórmula (IXa) ou (IXb) em que Rp é hidrogênio com um composto da fórmula (XII): Processo 9): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é um grupo da fórmula (IB) e R15 é um grupo da fórmula (IC) e R26 é carbóxi; desproteger um composto da fórmula (XHIa): ou (XlIIb) e Rp é alquila Ci_4;
Processo 10): para os compostos da fórmula (I) em que X é -N(Rq)C(0)-; reagir um composto da fórmula (XIVa): ou (XlVb) com um composto da fórmula (XV): e depois disso se necessário ou desejável: i) converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis. A pessoa habilitada também avaliará que processos similares que correspondem aos processos acima também podem ser usados para preparar os compostos da fórmula (Γ) e os compostos da fórmula (I”) em que as definições dos grupos variáveis podem diferir. L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são por exemplo, um grupo halogênio ou sulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.
Rp é alquila Cm. Preferivelmente Rp é metila ou etila. Mais preferivelmente Rp é metila.
As condições de reação específicas para as reações acima são como segue.
Processo 1): As benzotiazepinas da fórmula (II) podem ser oxidadas sob condições de oxidação de enxofre padrão; por exemplo usando peróxido de hidrogênio e ácido trifluoroacético a uma temperatura na faixa de 0°C ao refluxo, preferivelmente na temperatura ambiente ou próximo a ela.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema I para os compostos da fórmula (I) em que Rx e Ry são hidrogênio. O técnico habilitado avaliará que onde Rx e Ry não são ambos hidrogênio a seguinte via sintética precisa ser manipulada usando procedimentos conhecidos pela pessoa habilitada.
Esquema 1 em que L é um grupo deslocável como definido acima e Y é um grupo deslocável, por exemplo halo.
Os compostos da fórmula (lia) e (IIc) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são conhecidos na literatura ou eles são preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Processo 2): Os álcoois da fórmula (IHa) ou (IHb) podem ser reagidos com os compostos da fórmula (IV) na presença de uma base por exemplo uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou uma base orgânica tal como base de Hunigs, na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila, diclorometano ou tetraidrofurano em um temperatura na faixa de 0°C até o refluxo, preferivelmente no refluxo ou próximo a ele.
Os compostos da fórmula (Illa) ou (Illb) podem ser preparados de uma maneira similar aos compostos da fórmula (II) (mas em que R4 ou R5 é hidróxi) seguido pela etapa de oxidação do Processo 1).
Os compostos da fórmula (IV) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são conhecidos na literatura ou eles são preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Processo 3), Processo 4, Processo 8) e Processo 10): Os ácidos e aminas podem ser ligados juntos na presença de um adequado reagente de ligação. Os reagentes de ligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de ligação adequados ou por exemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador tal como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base por exemplo trietilamina, piridina ou 2,6-di-alquil-piridinas tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.
Os derivados de ácido ativado adequado incluem haletos ácidos, por exemplo cloretos ácidos e ésteres ativos, por exemplo ésteres pentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo eles podem ser reagidos na presença de uma base, tal como aquelas descritas acima e em um solvente adequado, tal como aqueles descritos acima. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na faixa de -40 a 40°C.
Os compostos das fórmulas (Va) ou (Vb) em que D é -O-, -NRa- ou -S- podem ser preparados de acordo com o Esquema 2: Esquema 2 em que L é um grupo deslocável como definido acima.
Os compostos das fórmulas (Va) e (Vb) onde D é -SO- ou -S02- podem ser preparados pela oxidação dos compostos resultantes da fórmula (Va) e (Vb) do Esquema 2 onde D é -S-.
Os compostos das fórmulas (Va) ou (Vb) em que D é -CH2-podem ser preparados de acordo com o Esquema 3.
Esquema 3 Os compostos das fórmulas (XlVa) ou (XlVa) podem ser preparados por qualquer um dos processos aqui descritos onde R11 é um grupo da fórmula (IB) mas em que (IB) é um grupo da fórmula (XVI): Os compostos das fórmulas (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) e (XVI) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são conhecidos na literatura ou eles são preparados por processos padrão conhecidos na técnica. Processo 5), Processo 6) e Processo 9): Os ésteres das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb) (XHIa) e (XlIIb) podem ser desprotegidos sob condições padrão tais como aquelas descritas abaixo, por exemplo eles podem ser desprotegidos com hidróxido de sódio em metanol na temperatura ambiente.
Os ésteres das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb) (XHIa) e (XlIIb) podem ser preparados por qualquer um dos procedimentos acima para a preparação de compostos da fórmula (I), mas em que R11, R15 ou R26 são alcóxi Cm carbonila.
Processo 7): Os compostos das fórmulas (Xa) e (Xb) podem ser reagidos com os tióis da fórmula (XI) na presença de base, por exemplo uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou uma base orgânica tal como a base de Hunigs, na presença de um solvente adequado tal como DMF ou THF a uma temperatura na faixa de 0°C até o refluxo.
Os compostos da fórmula (Xa) e (Xb) podem ser preparados por qualquer um dos procedimentos acima para a preparação de compostos da fórmula (I), mas em que um de R4 e R5 é L.
Os compostos da fórmula (XI) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são conhecidos na literatura ou eles são preparados por processos padrão conhecidos na técnica.
Será avaliado que certos dos vários substituirdes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição de aromático padrão ou gerados pelas modificações de grupo funcional convencionais antes ou imediatamente seguindo os processos mencionados acima e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição de aromático, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição de aromático incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro para um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/ desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os exemplos onde a proteção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em alguma das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Altemativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como o ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima variarão necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Altemativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um grupo etila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidos na técnica química.
Como anteriormente estabelecido os compostos definidos na presente invenção possuem atividade inibidora de IBAT. Estas propriedades podem ser estimadas, por exemplo, usando um ensaio de teste in vitro para estudar o efeito sobre a absorção de ácido de bile em células transfectadas com o IBAT (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. e Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227 a 230) ou in vivo estudando-se o efeito sobre a absorção de ácido de bile radiorrotulado em camundongos/ ratos (Lewis M. C., Brieaddy L. E. e Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098 a 1105).
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para a injeção parenteral (incluindo a intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para a administração tópica como um ungüento ou creme ou para a administração retal como um supositório.
No geral, as composições acima podem ser preparadas de uma maneira convencional pelo uso de excipientes convencionais. O composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, serão normalmente administrados a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 5 a 5000 mg por metro quadrado de área corpórea do animal, isto é, aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg ou 0,01 a 50 mg/kg e isto normalmente fornece uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um tablete ou cápsula usualmente conterá, por exemplo de 1 a 250 mg de ingrediente ativo. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizada. Em outro aspecto uma dose diária na faixa de 0,02 a 20 mg/kg é utilizada. Entretanto a dose diária necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de administração e da gravidade da enfermidade que é tratada.
Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo clínico que está tratando qualquer paciente particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos para o uso em um método de tratamento profilático ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores de IBAT eficazes e conseqüentemente têm valor no tratamento de estados de doença associados com as condições hiperlipidêmicas.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos para o uso como um medicamento.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições dislipidêmicas e distúrbios tais como a hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL alto), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfa-lipoproteinemia (HDL baixo) em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições clínicas diferentes tais como a aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, condições hiper-trombóticas, disfimção vascular, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, infartação miocárdica, angina de peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares tais como coração, válvulas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenoses, restenoses, placas vasculares, camadas graxas vasculares, infiltrados de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento intimital, afinamento mediai, trauma infeccioso ou cirúrgico e trombose vascular, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, infartação miocárdica, angina de peito, doenças vasculares periféricas, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar condições dislipidêmicas e distúrbios tais como a hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL alto), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baixo) em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar condições clínicas diferentes tais como a aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, condições hipertrombóticas, disfunção vascular, disfúnção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, infartação miocárdica, angina de peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares tais como coração, válvulas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenoses, restenoses, placas vasculares, camadas graxas vasculares, infiltrados de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento intimital, afinamento mediai, trauma infeccioso ou cirúrgico e trombose vascular, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar a aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, infartação miocárdica, angina de peito, doenças vasculares periféricas, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Existe evidência de que um inibidor de IBAT seria potencialmente útil no tratamento e/ou prevenção de cálculos biliares. De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar e/ou prevenir cálculos biliares em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis. O tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático será necessariamente variado dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da enfermidade que é tratada. Uma dose unitária na faixa, por exemplo, de 1 a 100 mg/kg, preferivelmente de 1 a 50 mg/kg é considerada. A atividade inibidora de IBAT anteriormente definida pode ser aplicada como uma terapia única ou pode envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais substâncias e/ou tratamentos outros. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. De acordo com este aspecto da invenção é fornecido um produto farmacêutico que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos e uma substância inibidora de IBAT adicional como anteriormente definida e um agente hipolipidêmico adicional para o tratamento conjunto da hiperlipidemia.
Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados em associação com um inibidor da HMG Co-A redutase ou sais, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis. Os inibidores da HMG Co-A redutase adequados, sais, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis são as estatinas bem conhecidas na técnica. As estatinas particulares são fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina e o ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidiA-5-il](3R,5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico (rosuvastatina) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis. Uma estatina particular é a atorvastatina ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis. Uma estatina mais particular é o sal cálcico de atorvastatina. Uma estatina ainda mais particular é o ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil) aminojpirimidiA-5 -il]- (3R,5S)-3,5-diidroxiept-6-enóico (rosuvastatina) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis. Uma estatina particular preferível é o sal cálcico da rosuvastatina.
Em um aspecto adicional da invenção, o composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados em associação com um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e/ou um aglutinante de ácido de bile evitando deste modo um risco possível do excesso de ácidos de bile no cólon causado pela inibição do sistema de transporte de ácido de bile ileal. Um excesso de ácidos de bile nos conteúdos viscerais pode causar diarréia. Assim, a presente invenção também fornece um tratamento de um efeito colateral possível tal como a diarréia em pacientes durante a terapia que compreende o composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Um inibidor da HMG CoA-redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis diminuirão pela sua ação o colesterol endógeno disponível para a síntese de ácido de bile e têm um efeito aditivo na combinação com o composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na diminuição de lipídeo.
Os aglutinantes de ácido de bile adequados para tal terapia de combinação são resinas, tais como colestiramina e colestipol. Uma vantagem é que a dose de aglutinante de ácido de bile pode ser mantida mais baixa do que a dose terapêutica para o tratamento da colesterolemia em tratamento isolado que compreende apenas um aglutinante de ácido de bile. Por uma dose baixa de aglutinante de ácido de bile quaisquer efeitos colaterais possíveis causados pela tolerância deficiente do paciente à dose terapêutica também podem ser evitados.
Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis em administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis em administração simultânea, seqüencial ou separada com um aglutinante de ácido de bile.
Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A redutase inibidor ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, na administração simultânea, seqüencial ou separada com um aglutinante de ácido de bile.
Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em uma característica adicional da invenção é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um aglutinante de ácido de bile.
Portanto em uma característica adicional da invenção é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis na administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, na administração simultânea, seqüencial ou separada com um aglutinante de ácido de bile.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um aglutinante de ácido de bile, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um aglutinante de ácido de bile em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um aglutinante de ácido de bile.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis e um aglutinante de ácido de bile.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis; em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um aglutinante de ácido de bile, em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma segunda forma de dosagem unitária; c) um aglutinante de ácido de bile; em uma terceira forma de dosagem unitária; e d) meios recipientes para conter as ditas primeira, segunda e terceira formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um aglutinante de ácido de bile, em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) um aglutinante de ácido de bile; em uma terceira forma de dosagem unitária; e d) meios recipientes para conter as ditas primeira, segunda e terceira formas de dosagem.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um aglutinante de ácido de bile, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis e um aglutinante de ácido de bile, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, de um aglutinante de ácido de bile, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis e de um aglutinante de ácido de bile, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um farmaceuticamente aceitáveis sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um aglutinante de ácido de bile, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A redutase ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um aglutinante de ácido de bile, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
De acordo com um outro aspecto adicional da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de um ou mais dos seguintes agentes selecionados de: ® um inibidor da CETP (proteína transferidora de éster colesterílico), por exemplo aqueles dados como referência e descritos na WO 00/38725 página 7 linha 22 - página 10, linha 17 que são aqui incorporados por referência; ® um antagonista da absorção de colesterol por exemplo azetidinonas tais como SCH 58235 e aqueles descritos na US 5.767.115 que são aqui incorporados por referência; ® um inibidor da MTP (proteína transferidora microssômica) por exemplo aqueles descritos em Science, 282, 751 a 754, 1998 que são aqui incorporados por referência; ® um derivado do ácido fíbrico; por exemplo clofibrato, genfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato e bezafibrato; ® um derivado do ácido nicotínico, por exemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox e niceritrol; ® um composto de fitosterol por exemplo estanóis; ® probucol; ® um composto anti-obesidade por exemplo orlistat (EP 129.748) e sibutramina (GB 2.184.122 e US 4.929.629); ® um composto antiipertensivo por exemplo um inibidor da enzima que converte a angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina II, um bloqueador andrenérgico, um bloqueador alfa andrenérgico, um bloqueador beta andrenérgico, um bloqueador alfa/ beta andrenérgico misto, um estimulante andrenérgico, bloqueador do canal de cálcio, um diurético ou um vasodilatador; ® insulina; ® sulfoniluréias incluindo glibenclamida, tolbutamida; ® metformina; e/ou ® acarbose; ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
Os inibidores de ACE particulares ou sais, solvatos, solvato de tais sais ou um pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo metabólitos ativos, que podem ser usados em combinação com um composto da fórmula (I) incluem mas não são limitados aos seguintes compostos: alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenin, benazepril, cloridreto de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, cloridreto de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, cloridreto de spirapril, spiraprilat, spiropril, cloridreto de spiropril, temocapril, cloridreto de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril e zofenoprilat. Os inibidores de ACE preferidos para o uso na presente invenção são ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril e enalaprilat. Os inibidores de ACE mais preferidos para o uso na presente invenção são ramipril e ramiprilat.
Os antagonistas de angiotensina II preferidos, sais, solvatos, solvato de tais sais ou um pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis para o uso em combinação com um composto da fórmula (I) incluem, mas não são limitados aos compostos: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan e eprosartan. Os antagonistas da angiotensina II particularmente preferidos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para o uso na presente invenção são candesartan e candesartan cilexetil.
Em outro aspecto da invenção, o composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados em associação com um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou sais, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis. Os agonistas de PPAR alfa e/ou gama adequados, sais, solvatos, solvatos de tais sais ou pró-medicamentos destes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Estes incluem os compostos descritos nas WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623 a 634 (em particular os compostos descritos nos pedidos de patente listados na página 634) e J Med Chem, 2000, 43, 527 que são todos aqui incorporados por referência. Particularmente um agonista de PPAR alfa e/ou gama refere-se a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 e GW 2433. Particularmente um agonista de PPAR alfa e/ou gama refere-se ao ácido (S)-2-etóxi-3-[4-(2-(4- metanossulfoniloxifenil}etóxi)fenil]propanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis em administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis em administração simultânea, seqüencial ou separada com uma quantidade eficaz de um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis; em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um conjunto que compreende: a) um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis e um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um tratamento de combinação que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, com a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de um agonista de PPAR alfa e/ou gama ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis a um animal de sangue quente, tal como o ser humano em necessidade de tal tratamento terapêutico.
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de IBAT em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos.
Muitos dos intermediários aqui descritos são novos e são assim fornecidos como uma outra característica da invenção. Por exemplo os compostos das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XHIa) e (XlIIb) apresentam atividade inibidora de IBAT quando testados nos ensaios de teste in vitro dados como referência acima e são assim reivindicados como um outra característica da invenção.
Assim em uma outra característica da invenção, é fornecido um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XHIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Portanto de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos para o uso em um método de tratamento profilático ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, como anteriormente definidos para o uso como um medicamento.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis como anteriormente definidos na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XHIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar condições hiperlipidêmicas em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XHIa) ou (XlIIb) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis.
Na outra composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento acima, as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos também se aplicam.
Exemplos A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitantes, em que as técnicas padrão conhecidas pelo químico habilitado e as técnicas análogas àquelas descritas nestes Exemplos podem ser usadas onde apropriadas e em que, a menos que de outro modo estabelecido: (i) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa a vácuo e os procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção dos sólidos residuais tais como dos agentes de secagem pela filtração; (ii) todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera inerte na temperatura ambiente, tipicamente na faixa de 18 a 25°C, com solventes de grau de HPLC sob condições anidras, a menos que de outro modo estabelecido; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento relâmpago) foi realizada em gel de sílica 40-63 gm (Merck); (iv) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo obtenível; (v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foram no geral confirmadas pela ressonância nuclear (no geral de próton) magnética (RMN) e técnicas espectrais de massa; os valores de mudança química da ressonância magnética foram medidos em CDCI3 deuterado (a menos que de outro modo estabelecido) na escala delta (ppm a montante de tetrametilsilano); os dados de próton são quotados a menos que de outro modo estabelecido; os espectros foram registrados em um Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz ou em Varian Inova-500 MHz espectrômetro a menos que de outro modo estabelecido os dados foram registrados a 400 MHz; e as multiplicidades de pico são mostradas como segue: s, singleto; d, dubleto; dd, dubleto duplo; t, tripleto; tt, tripleto triplo; q, quarteto; tq, quarteto triplo; m, multipleto; br, amplo; ABq, quarteto AB; ABd, dubleto AB, ABdd, dubleto de dubletos AB; dABq, dubleto de quartetos de AB; LCMS foram registrados em um Waters ZMD, coluna LC xTerra MS C8 (Waters), a detecção com um HP 1100 MS equipado com série de diodo detetor; espectro de massa (MS) (laço) foram registrados em VG Platform II (Fisons Instruments) com um HP-1100 MS equipado com série de diodo detetor; a menos que de outro modo estabelecido 0 íon de massa quotado é (MH+); a menos que outros detalhes sejam especificados no texto, a cromatografia líquida de alto desempenho analítica (HPLC) foi realizada em Prep LC 2000 (Waters), Cromasil Cs, 7 AM, (Akzo Nobel); MeCN e 10 mM de acetato de amônio em água desionizada como fases móveis, com composição adequada; (vii) os intermediários não foram no geral completamente caracterizados e a pureza foi ensaiada pela análise de cromatografia de camada fina (TLC), HPLC, infravermelho (IR), MS ou RMN; (viii) onde soluções foram secadas o sulfato de sódio foi o agente de secagem; (ix) onde uma coluna “ISOLUTE” é aludida, isto significa uma coluna contendo 2 g de sílica, a sílica estando contida em uma seringa descartável de 6 ml e sustentada por um disco poroso de 54 Â de tamanho de poro, obtido da International Sorbent Technology sob o nome de “ISOLUTE”; “ISOLUTE” é uma marca comercial registrada; (x) as seguintes abreviações podem ser usadas anteriormente ou a seguir: DCM diclorometano; DMF A,A-dimetilformamida; TBTU Tetrafluoroborato de o-Benzotriazol-1 -il-N,7V,N’,N’-tetrametil- urônio;
EtOAc EtOAC;
MeCN acetonitrila; TFA ácido trifluoroacético; IPA isopropanol; DIPEA di-isopropiletilamina; e THF tetraidrofurano.
Exemplo 1 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-((R)-1 ’-fenil-1 ’-carboximetil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-((R)-1 ’-fenil-1 metoxicarbonilmetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 29; 300 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido no metanol (5 ml). NaOH (100 mg em 0,2 ml de água) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Ácido acético (0,3 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada de DCM foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 270 mg (92%). RMN, 500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 (brs, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 7,8 (d, 1H).
Exemplos de 2 a 9 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 1 usando o material de partida apropriado. 1 Etanol ao invés de metanol, purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (55 : 45) como o eluente Exemplo 10 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8- { 1-[tV-((R)- 1 ’-fenil-r-carbóxi-metil)carbamoil]etóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8- {1-[7V-((R)-1 ’-fenil-r-metoxicarbonilmetil)carbamoil]etóxi} -2,3,4,5- tetraidro -1,5- benzo-tiazepina (Método 33; 103 mg, 0,15 mmol) foi dissolvida em uma mistura de THF e H2O (2 : 1,3 ml). LiOH (7 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 7 horas na temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (45 : 55) como o eluente para dar 0 composto do título 97 mg (96%). RMN (DMSO-dô) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 0,90 - 1,60 (m, 11H), 3,15 - 3,45 (m, 2H), 3,50 - 3,90 (m, 2H), 4,95 - 5,25 (m, 2H), 6,85 - 7,55 (m, 12H), 8,55 - 8,95 (m, 1H).
Exemplos de 11 a 16 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 10 usando o material de partida apropriado.
Exemplo 17 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[jV-((S)-l ’-fenil-r-carboximetil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[7V-((S)-l ’-fenil-1 *-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 46; 60 mg, 0,091 mmol) foi dissolvida em THF (1 ml) e adicionada a uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (12,6 mg, 0,29 mmol) em água (1 ml). A mistura foi agitada ocasionalmente durante 30 minutos, solução 2 M de HC1 (0,3 ml) foi adicionado e a camada de água foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, secada, filtrada e evaporada na pressão reduzida para dar o composto do título 48 mg (82%). RMN (CD3OD) 0,73 - 0,84 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 8H), 3,27 (brs, 2H), 3,60 - 3,90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 5,47 - 5,55 (m, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 3H), 7,25 - 7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5. Exemplos de 18 a 21 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 17 usando o material de partida apropriado. 12,2 equivalentes de LiOH em THF/ água (4/1) 2 Purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente Exemplo 22 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[A/-((R)-1 ’-fenil-1 ’-carboximetil)-carbamoihnetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina O composto do título foi sintetizado a partir de l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[iV-((R)-1 ’-fenil-1 ’-metoxicarbonilmetil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 61) pelo procedimento do Exemplo 17, exceto que a camada de água foi extraída com EtOAc. O produto foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente. RMN 0,75 - 0,83 (m, 6H), 1,0 - 1,25 (m, 4H), 1,32 - 1,52 (m, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65 - 3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); rn/z 643,1.
Exemplo 23 Sal de amônio de l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(A-{(S)-r-fenil-r-[A’-(2-sulfo-etil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,5-benzotiazepina l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[7V-((S)-r-fenil-r-carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Exemplo 17; 48 mg, 0,075 mmol) e ácido 2-aminoetanossulfônico (17 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos a 60°C. TBTU (31 mg, 0,097 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas a 60°C. O solvente foi evaporado na pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente. A Liofilização deu o composto do título 4 mg (7%). RMN (CD3OD) 0,75 - 0,83 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 8H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,27 (brs, 2H), 3,5 - 3,9 (m, 4H), 4,72 (ABq, 2H), 5,48 (s, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,25 - 7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Exemplos de 24 a 37 Os seguintes compostos foram preparados pelo mesmo procedimento. O ácido (1 equivalente) foi dissolvido em THF (1 ml) e adicionado a uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (12,6 mg, 2,9 a 6,6 equivalentes) em água (1 ml). A mistura foi agitada ocasionalmente e depois de 1,5 a 6 horas a desproteção foi completada (De acordo com a LC-MS). Solução 2 M de HC1 (0,3 ml) foi adicionada.
Exemplos 24 a 33 A mistura de reação foi colocada em uma seringa cheia com hidramatrix®. O produto foi eluído com DCM. O DCM foi secado, filtrado e evaporado na pressão reduzida. O produto foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente.
Exemplos de 34 a 37 A camada de água foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi secada, filtrada e evaporada na pressão reduzida.
Exemplo 38 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[Af-((R)-r-fenil-r-carbóxi-metil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3 -butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8- [7V-((R)-1 ’-fenil-1 ’-carboximetil) carbamoil-metóxi] -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol) foi dissolvida em DMF (1,5 ml). Metanotiolato de sódio (20 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi r agitada durante 1,5 horas a 50°C. Acido acético (40 mg) foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (45 : 55) como o eluente para dar o composto do título 29 mg (61%). RMN (DMSO-d6): 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,6 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,1 - 3,7 (m, 4H), 4,6 -4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H).
Exemplo 39 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etiltio-8-|7V-((R)-Γ-fenil-Γ-carboximetil)-carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[7V-((R)-l ’-fenil-1 ’-carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), etanotiol (99 mg, 1,59 mmol) e carbonato de césio (253 mg, 0,78 mmol) foram adicionado à DMF (5 ml) e a mistura foi agitada durante 30 horas a 44°C. O solvente foi filtrado, evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (45 : 55) como o eluente. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM : metanol (100 : 15) para dar o composto do título 15 mg (31%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,7 -0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 11H), 2,65 (q, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H).
Exemplo 40 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(2-hidroxietiltio)-8-[77-((R)-1 ’-fenil-1 ’- carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[iV-((R)-l ’-fenil-1 carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-mercaptoetanol (281 mg, 3,59 mmoles) e carbonato de césio (228 mg, 0,7 mmol) foram adicionado à DMF (5 ml) e a mistura foi agitada durante 9 horas a 70°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (45 : 55) como o eluente. As frações coletadas foram liofilizadas para dar o composto do título 20 mg (40%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 -7,5 (m, 11H).
Exemplo 41 l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(2-7VrJ,A’-dimetilaminoetiltio)-8-[7V-((R)-r- fenil-r-carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[7V-((R)-l ’-fenil-1 carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), cloridreto de dimetilaminoetanotiol (99 mg, 0,94 mmol), carbonato de potássio (129 mg, 0,94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) e boroidreto de sódio (35 mg, 0,93 mmol) foram adicionados à DMF (10 ml) e a mistura foi agitada durante 24 horas a 85 °C. O solvente foi filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado duas vezes pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (40 : 60) como o eluente. As frações coletadas foram liofilizadas para dar o composto do título 15 mg (30%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0 -1,65 (m, 8H), 2,65 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95 - 7,4 (m, H), 7,5 (s, 1H).
Exemplo 42 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-isopropiltio-8-[/V-((R)-1 ’-fenil-1 ’carbóxi- metil)carbamoihnetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[7V-((R)-l ’-fenil-l’-carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-propanotiol (126 mg, 1,65 mmol), carbonato de césio (152 mg, 0,47 mmol), boroidreto de sódio (25 mg, 0,66 mmol) foram adicionados à DMF (5 ml) e a mistura foi agitada durante 5 minutos a 100°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (45 : 55) como o eluente. As frações coletadas foram liofilizadas para dar o composto do título 15 mg (30%). RMN (300 MHz, DMSO-dg) 0,7 -0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (brs, 1H), 6,75 - 7,4 (m, 12H), 8,5 (brs, 1H).
Exemplo 43 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A- {(R)-1 ’-fenil-1 ’-[7V’(carbóxi-metil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(Ar- {(R)-1 ’-fenil-1 [A’-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 63; 120 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml). TFA (0,7 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (50 : 50) como o eluente para dar o composto do título 95 mg (85%). RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H) 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 11H), 8,5 - 8,7 (m, 2H). Exemplos de 44 a 49 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 43 usando o material de partida apropriado.
Exemplo 50 Sal de amônio 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V-{(R)-1 ’-fenil-1 [A’-(2-sulfo-etil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi- 2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 22; 150 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-((2’R)-2’-amino-2’-femletanoilaimno)etanossulfônico (Método 28; contendo cloridreto de DIPEA, 150 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em DMF (6 ml). DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) e TBTU (114 mg, 0,36 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado na pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente para dar o composto do título 73 mg (32%). RMN (CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H) 3,5 - 3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97 (brt, 1H), 7,11 (brd, 2H), 7,23 - 7,45 (m, 8H); m/z 746,2.
Exemplo 51 Sal de amônio l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(/V-{(R)-r-fenil- r-[A7-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 17; 49 mg, 0,10 mmol) e ácido 2-((2’R)-2’-annno-2’feniletanoilammo)etanossulfônico (Método 28; contendo cloridreto de DIPEA; 52 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml). DIPEA (0,071 ml, 0,41 mmol) e TBTU (39 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado na pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente para dar o composto do título 59 mg (78%). RMN (CD3OD) 0,74 - 0,90 (m, 6H), 0,98 - 1,3 (m, 4H), 1,35 - 1,67 (m; 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85 - 3,02 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H) 3,52 - 3,90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (brt, 1H), 7,09 (brd, 2H), 7,21 -7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Exemplo 52 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V- {(R)-1 ’-fenil-1 ’-[A-(carbóxi-metil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo^-butil-S-etil-S-fenil^-metiltio-S^A- {(R)-l ’-fenil- r-[A-(etoxicarbonihnetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 72; 44 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em THF : H20, 1 : 1, (2 ml) e NaOH (1 M, 0,126 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi acidificada com HC1 (1 M), diluído a 10 ml e extraído com DCM (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04) e o solvente foi evaporado para dar o composto do título 33 mg (78%). RMN (300 MHz) 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,02 - 1,70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15/ 3,21 (ABq, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,94/ 4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98 - 7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
Exemplo 53 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(A-{(R)-r-fenil-r-[iV-(r’-carbóxi-l”-fenilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina O composto do título foi sintetizado a partir de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(A-{(R)-1 ’-fenil-1 ’-[7V-(l”-metoxicarbonil-1 ”-fenilmetil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 73) pelo procedimento do Exemplo 52. RMN (500 MHz) 0,76 - 0,84 (m, 6H), 1,05 - 1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97 -7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Exemplo 54 1.1- Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{1 - [A-((R)-a-carboxibenzil)-carbamoil]etóxi} -2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-{1 - [iV-((R)-l ’ -fenil-1 ’ -carboximetil)carbamoil]etóxi} -2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 10, 0,050 g, 7,6 x 10'5 moles) em DMF (4 ml) foi adicionado tiometilato de sódio (0,021 g, 3,0 x IO-4 moles) e a solução foi agitada durante 4 horas na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água e éter. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com éter e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgS04), concentrados e purificados pela HPLC. O composto do título foi obtido em 0. 030 g (63%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,75 - 0,90 (m, 6H), 1.00 - 1,30 (m, 4H), 1,40 - 1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,55 - 3,95 (m, 2H), 4,80 - 4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70 - 7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
Exemplo 55 1, -1 -Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8- (a-[AL((R)-a-carboxibenzil)-carbamoil]benzilóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{a-[A-((R)-a-carboxibenzil)carbamoil]benzilóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 11; 0,018 g, 2,5 x 10'5 moles) em DMF (3 ml) foi adicionado tiometilato de sódio (0,007 g, 1,0 x 10'4 mol) e a solução foi agitada durante 4 horas na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água e éter. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com éter e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgS04), concentrados e purificados pela HPLC. O composto do título foi obtido em 0,015 g (89%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,70 - 0,85 (m, 6H), 1.00 - 1,25 (m, 4H), 1,35 - 1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,50 - 3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 - 7,65 (m, 16H).
Exemplo 56 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A- {(R)-a-[A -(2-sulfoetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina O ácido 2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}-etanossulfônico (Método 80; 32,5 mg, 0,119 mmol) foi misturado com DMF (4 ml) e TV-metilmorfolina (30 μΐ, 0,272 mmol). Uma solução clara foi obtida e 1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina (Método 22; 50 mg, 0,099 mmol) e TBTU (38 mg, 0,119 mmol) foram adicionados sucessivamente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos e o DMF foi removido. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio (1 : 1). A liofilização deu 55 mg do composto do título (71%). RMN (500 MHz, MeOD) 0,78 - 0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55 - 3,68 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) 7,28 (t, 2H), 7,4 (s, 1H); m/z 762. Exemplos de 57 a 58 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 56 usando o material de partida apropriado exceto que a reação foi deixada processar durante 64 horas (Exemplo 57) ou 2 horas (Exemplo 58) e o produto foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (45/55 a 60/40) como o eluente.
Exemplo 59 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-a-[Ar’-(2-carboxietil)-carbamoiljbenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[Af-((R)-a-carbóxi-benzil)carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) e cloridreto do éster β-alanina etílico (23,0 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (2,5 ml) e TV-metil morfolina (0,07 ml, 0,64 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol) foi adicionado seguido por agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna curta e concentrada. O éster bruto foi dissolvido em THF (1,5 ml) e água (1,5 ml) e NaOH (1 M, 0,20 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 1 hora a reação foi extinta com HC1 1 Μ. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com DCM (3 x 5 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada com a HPLC preparativa para dar o composto do título (60 mg, 81%). RMN (300 MHz) 0,80 (m, 6H), 1,00 - 1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Exemplos de 60 a 63 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 59 usando o material de partida apropriado.
Exemplo 64 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-a-carbóxi-4-metóxi-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (iV-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 78; 48 mg, 0,070 mmol), bromoetil-(brometo de trimetilamônio) (57 mg, 0,230 mmol), brometo de tetrabutilamônio (3 mg, 0,009 mmol) e Cs2C03 (71 mg, 0,22 mmol) foram adicionados a CH3CN (1,0 ml) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi adicionado à água (10 ml), extraído com DCM (3x5 ml) e secado (MgS04). O éster bruto foi dissolvido em DCM (2,5 ml), TFA (0,3 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados e o produto bruto foi purificado com a HPLC preparativa para dar o composto do título (23 mg, 51%). RMN (DMSO-dô) 0,74 (m, 6H), 0,94 - 1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,70 (ABq, 2H), 4,95 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H).
Exemplo 65 Sal de amônio l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV-{(a-[iV'-(2- sulfoetil)-carbamoil]-a-metilbenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[Ar-(a-carbóxi-a- metilbenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 18; 27 mg, 0,041 mmol) foi dissolvida em DCM (2 ml). Sal de taurino tetrabutilamônio (45 mg, 0,123 mmol) e TBTU (16 mg, 0,050 mmol) foi adicionado sucessivamente e a mistura foi agitada durante 5 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio (50/50) como o eluente. A liofilização deu o composto do título em rendimento de 62% (20 mg). A RMN mostrou 16% do produto que permaneceu como um sal de tetrabutilamônio. RMN (500 MHz) 0,75 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,3 (m, 8H), 1,3 - 1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (brs, 2H), 3,05 (brs, 2H), 3,55 (ABd, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,6 (m, 12H), 8,2 - 8,3 (brs, 1H); m/z 777 (M + NH4+).
Exemplos 66 e 67 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 65 usando o material de partida apropriado.
Exemplo 68 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(/V- {α- [/V -(carboximetil)-carbamoil]-a-metilbenzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {a-[A^metóxi-carbonihnetil)carbamoil]-a-metilbenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina (Método 44; 20 mg, 0,028 mmol) foi dissolvido em 2,5 ml de uma mistura de THF/ água (4/1). LiOH (2 mg, 0,084 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. O composto do título foi purificado com a HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio (50/50) como o eluente. O MeCN foi evaporado e o tampão remanescente foi acidificado com ácido acético. A Liofilização deu 10 mg de produto (51%). RMN 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,35 (m, 8H), 1,35 - 1,6 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H), 3,65 - 3,85 (brs, 2H), 3,9 - 4.1 (d, 2H), 4,5 - 4,7 (ABq, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 8.1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH4+).
Exemplo 69 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(M- {a-[Ari-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8- {N- [a-carbóxi-2-fluorobenzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 15; 20 mg, 0,030 mmol), sal de taurino tetrabutilamônio (20 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,4 ml). TBTU (15 mg, 0,047 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. O produto foi separado da mistura de reação pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (50 : 50) como o eluente. 7 mg (29%) do composto do título foi obtido. M/z = 764,5. Exemplo 70 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(AL(R)- {a-[(7V’-(R)- {a-[N”- (carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoil)metilcarbamoil]benzil} -carbamoihnetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1 ,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V-{(R)-r-fenil-l [7V’'(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 43; 35 mg, 0,050 mmol) e (R)-a-[A-(t-butóxi-carbonilmetil)carbamoil]benzilamina (Método 86; 20 mg, 0,076 mmol) foram dissolvido em DCM (2 ml) e 2,6-lutidina (0,03 ml, 0,26 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos, TBTU (20 mg, 0,062 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna usando DCM : EtOAc; 3 : 1 como o eluente. O éster t-butílico foi depois dissolvido em DCM (6 ml) e TFA (1 ml) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite os solventes foram evaporados. Tolueno foi adicionado e evaporado duas vezes. Nenhuma outra purificação foi necessária para dar o composto do título (40 mg, 93%). RMN (500 MHz, DMSO-dg) 0,75 (m, 6H), 0,95 - 1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73/ 4,84 (ABq, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,18 - 7,46 (m, 13H), 8,51 - 8,73 (m, 4H).
Exemplo 71 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-(S)-(a-carbóxi-4-hidróxi-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 61 mg, 0,12 mmol) e cloridreto do (2S)-amino(4-hidroxifenil)acetato de metila (31 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DCM (4 ml) e 2,6-lutidina (0,04 ml, 0,34 mmol) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos TBTU (53 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna curta. O éster metílico bruto foi dissolvido em THF (1,5 ml) e água (1,0 ml) e NaOH (aq., 1 M, 0,39 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 8 horas, extinta com HC1 (1 M) e extraída com DCM (3x5 ml). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas e purificadas com a HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (50 : 50) para dar o composto do título (57 mg, 72%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,05 - 1,26 (m, 8H), 1,40 - 1,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H), 3,74 (brs, 1H), 4,66 (ABq, 2H), 6,70 - 6,75 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H).
Exemplo 72 Sal de amônio de l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A-(S)-{a-[A-(2- sulfoetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoihnetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-(S)-(a-carbóxi-4hidroxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 71; 31 mg, 0,047 mmol) e taurino tetrabutilamônio (57 mg, 0,155 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos TBTU (24 mg, 0,075 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 6 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado com a HPLC preparativa (duas vezes para remover todo o sal de tetrabutilamônio) usando tampão de MeCN/ acetato de amônio para dar o composto do título 6 mg (16%). M/z 762,2.
Exemplo 73 e Exemplo 74 1,1 -Dioxo-3-(R/S)-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(AL(R)- {a-[A’-(R)-(2-imidazol-5-il-l-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7-metiltio-8- [7V-((R)-1 ’ -fenil-l’carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) e dicloridreto de D-histidinato de metila (25,2 mg, 0,104 mmol) foram adicionados a DCM (3 ml). /V-metil morfolina (0,05 ml, 0,41 mmol) foi adicionada seguida por TBTU (40 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada a 4°C durante 1 hora 30 minutos e na temperatura ambiente durante 3 horas. Mais TBTU (15 mg, 0,047 mmol) e DIPEA (0,025 ml, 0,14 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante mais 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi filtrado através de uma coluna curta com MeOH como o eluente. O éster metílico bruto foi dissolvido em THF (1,0 ml) e água (1,0 ml) e NaOH (aq., 1 M, 0,15 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e foi extinta com HC1 (1 M). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado com a HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio. O composto eluído como dois picos, assumido ser os dois diastereômeros. Primeiro pico (10 mg, 14%). Segundo pico (16,8 mg, 24%). Primeiro pico: RMN (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95 - 1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,55 (brs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 - 7,28 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (brs, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,60 (brs, 1H); m/z 748,4. Segundo pico: RMN (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95 - 1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,92 (dABq, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16 - 7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, IH), 8,71 (d, 1H); m/z 748,4.
Exemplo 75 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butilfenil)-7-metiltio-8-(iV- {(R)-a-[2V -(carboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina O composto do título foi isolado como um subproduto na síntese de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V-{(R)-l’-fenil-l’-[Ari-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina (Exemplo 43). Aproximadamente 1 g deste composto foi purificado com a HPLC preparativa (tampão de MeCN/ acetato de amônio (50 : 50)) para dar o composto do título (32 mg). RMN (500 MHz, DMSO-dg) 0,73 (m, 6H), 0,90 - 1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/ 3,75 (dABq, 2H), 4,72/ 4,82 (ABq, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23 - 7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Exemplo 76 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(7V-((R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetil-tio)-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-metóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 81; 38 mg, 0,080 mmol) e cloridreto do éster D-fenilglicina metílico (24 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 ml) e A-metil morfolina (0,05 ml, 0,42 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos TBTU (44 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna curta. O produto resultante foi dissolvido em THF (1 ml) e água (1 ml) e NaOH (aq., 0,2 ml, 1 M) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com HC1 (1 M), diluída com água (10 ml) e extraído com DCM (3x3 ml). A purificação com a HPLC preparativa produziu o composto do título (40 mg, 82%). RMN (DMSO-d6) 0,75 (m, 6H), 0,96 - 1,60 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,81 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11 - 7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8,37 (m, 1H).
Exemplo 77 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-[7V-(a-carboxibenzil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etoxicarbonilmetiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 82; 21 mg, 0,038 mmol) e cloridreto do éster fenilglicina metílico (12 mg, 0,061 mmol) foram dissolvidos em DCM (1,5 ml) e A-metil morfolina (0,02 ml, 0,19 mmol) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos TBTU (18 mg, 0,056 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna curta. O diéster bmto foi dissolvido em THF (1 ml) e água (1 ml) e NaOH (aq., 0,1 ml, 1 M) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas, extinta com HC1 (1 M), diluída com água (10 ml) e extraída com DCM (3x3 ml). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas e purificadas com a HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (30 : 70 -» 40 : 60) para dar o composto do título (20 mg, 80%). RMN (CD3OD) 0,80 (m, 6H), 1,03 - 1,26 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,67 (brs, 1H), 3,76 (brs, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19 - 7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
Exemplo 78 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-(R)-(a- {A’-[(R)-N”-(2-hidróxi-l-carboxietil)carbamoilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1 ,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A- {(R)-r-fenil-l’-[A-(carboximetil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 43; 50 mg, 0,072 mmol), cloridreto de <9-(terc-butil)-D-serinato de terc-butila (22 mg, 0,087 mmol) e A-metilmorfolina (40 mg, 0,40 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 ml). TBTU (29 mg, 0,090 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi filtrado através de uma coluna curta (DCM : EtOAc, 1 : 4). A substância obtida (ca. 60 mg) foi dissolvida em DCM (1 ml). TFA (0,59 g, 5,2 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (50 : 50) como o eluente. 38 mg (72%) do composto do título foi obtido. RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 10H), 4,2 (brs, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Exemplo 79 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-|7V-(R)-(a- {A^-((S)-N”-(2-hidróxi-l-carboxietil)carbamoilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV-{(R)-r-fenil-r-[N ’-(carboximetil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 43; 50 mg, 0,072 mmol), cloridreto de 0-(terc-butil)-L-serinato de terc-butila (22 mg, 0,087 mmol) e A-metilmorfolina (40 mg, 0,40 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 ml). TBTU (29 mg, 0,090 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi filtrado através de uma coluna curta (DCM : EtOAc, 1 : 4). A substância obtida (ca. 60 mg) foi dissolvida em DCM (1 ml). TFA (0,44 g, 3,9 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (50 : 50) como o eluente. 33 mg (63%) do composto do título foi obtido. RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 10H), 4,2 (m, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Exemplo 80 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-a-[AJ-(l, 1 -dicarboximetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5- benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-a-carbóxi-benzil)carbamoihnetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 50 mg, 0,082 mmol), malonato de dimetilamina (60 mg, 0,13 mmol) e vV-metilmorfolina (55 μΐ, 0,5 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 ml), TBTU (42 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (95%) (2 ml) e uma solução de NaOH (80 mg, 2 mmoles) em água (80 μΐ) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando tampão de MeCN/ acetato de amônio (40 : 60) como o eluente. As frações coletadas foram liofilizadas para se obter 4 mg (7%) do composto do título. RMN (300 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,3 (m, 4H), 1,4 - 1,65 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,65 -4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9 - 7,55 (m, 11H).
Exemplos de 81 a 87 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 80 usando o material de partida apropriado exceto que a 2,6-lutedina foi usada ao invés da A-metilmorfolina e a relação de eluente foi tampão de MeCN/ acetato de amônio (45 : 55). O tempo de reação em cada estágio variou levemente. 1 Relação de eluente (55 : 45); 2 Relação de eluente - gradiente variável; 3 Relação de eluente (50 : 50);4 Relação de eluente (60 : 40) Exemplo 88 1,1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-(S)-(a-carboxibenzil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-(S)-(a-metóxi-carbonilbenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 87; 55,2 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e 0,5 ml de água. LiOH (3,1 mg, 0,127 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. Água (1 ml) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HC1 0,1 M e extraída com DCM (3x2 ml). A fase de DCM foi secada com e concentrada. O produto sólido foi co-evaporado com éter dietílico e dissolvido em água grau HPLC. A liofilização deu o composto do título como um sólido branco em rendimento de 68% (28 mg). RMN 0,77 - 0,85 (m, 6H), 1,03 - 1,25 (m, 8H), 1,34 - 1,57 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (brs, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
Exemplo 89 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V- {(S)-a-[7V’-(carboximetil)-carbamoil]benzil} carbamoilmetóxiJ-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A/-{(S)-a-[Ar-(metoxicarbonilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina (Método 88; 19 mg, 0,027 mmol) foi hidrolisado por LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) em THF (1 ml) e água (0,3 ml). Depois de 1 hora, água (3 ml) foi adicionada e a mistura acidificada usando HC1 0,1 M e extraído com DCM (3x3 ml). A camada orgânica foi secada e evaporada produzindo 16 mg (82% de rendimento) do composto do título. RMN 0,77 -0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,3 (m, 8H), 1,34 - 1,57 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 3,90 - 4,20 (m, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98 - 7,50 (m, 12H), 8,12 - 8,20 (m, 1H); m/z 696.
Exemplo 90 Sal sódico de l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-{(S)-a-[A,-(2-sulfoetil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi] -2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-(S)-(oc-carbóxi-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 88; 41 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em 3 ml DCM. Sal de amônio de tetrabutil taurino (70 mg, 0,191 mmol) e TBTU (25 mg, 0,078 mmol) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (45/55 a 55/45) como o eluente. A liofilização das frações coletadas e depois a cromatografia de troca iônica em 4 g Amberlite CG 120, forma Na+, deu o composto do título em 85% de rendimento (42 mg). RMN 0,7 - 0,8 (m, 6H), 0,9 - 1,2 (m, 8H), 1,3 - 1,5 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,9 - 3,2 (m, 2H + 2H), 3,3 - 3,8 (m, 2H + 2H), 4,4 - 4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 7,8 - 8,1 (m, 2H); m/z 746.
Exemplo 91 O seguinte composto foi sintetizado pelo procedimento do Exemplo 90 usando o material de partida apropriado exceto que o produto foi purificado usando um gradiente de tampão de 40/60 a 70/30 e depois liofilizado para dar o sal de amônio.
Exemplo 92 Sal sódico de l,l-Dioxo-34mtil-3-etil-5-fenil-7-[/V-{(R)-a-|W-(carbóxi-metil)carbamoil]-benzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina O sal sódico de l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carbóxi-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (WO 01/66533; 120 mg, 0,278 mmol) dissolvido em DCM (4 ml) foi adicionado a uma solução de a-[JV-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzilamina (Método 86; 90%, 150 mg, 0,511 mmol) em DCM (3 ml). 2,6-Dimetilpiridina (65 Dl, 0,559 mmol) e TBTU (137 mg, 0,427 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada em usando DCM / EtOAc (8/2) como o eluente. O solvente foi evaporado. DCM (4 ml) e TFA (0,6 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa em uma coluna Chromasil Cis- Um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (50/50 a 100/0) foi usado como a fase móvel. O MeCN foi evaporado e a liofilização deu o composto do título em 36% de rendimento (62 mg). RMN 0,73 - 0,82 (m, 6H), 1,00 - 1,23 (m, 4H), 1,30 - 1,65 (m, 4H), 3,05 - 3,18 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,79 - 7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H); m/z 622.
Exemplo de 93 a 94 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 92 usando o material de partida apropriado exceto que a cromatografia de HPLC foi realizada em uma coluna Chromasil C8 e o gradiente de eluente foi 45/55 a 60/40.
Exemplo 95 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- {jV-[(R)-a-(AT- (2-[(etóxi)(metil) fosforiljetil} carbamoil)benzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5- benzotiazepina A uma solução de 2-[(metil)(etil)fosforil]etilamina (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545 a 2552; 16 mg, 0,106 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada a 0°C l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-((R)-1 ’-fenil-1 ’-carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 50 mg, 0,082 mmol) DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) e TBTU (34 mg, 0,106 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 110 minutos e depois DCM foi adicionado e a solução lavada com NaHCOs (saturado aquoso) e salmoura. A camada orgânica foi secada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo purificado pela cromatografia e o produto eluído com DCM/ metanol (100 : 5). Rendimento de 43 mg (71%). RMN (500 MHz) 0,78 - 0,85 (m, 6 H), 1,02 - 1,54 (m, 12H), 1,6 - 1,75 (br, 1H), 1,8 - 2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,51 - 3,84 (m, 4 H), 3,9 - 3,99 (m, 1H), 4,01 - 4,09 (m, 1H), 4,54 - 4,69 (dd, 2H), 5,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 1H), 7,03 - 7,18 (m, 3H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 8,05 - 8,15 (m, 1H). Exemplos 96 e 97 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 95 usando o material de partida apropriado. 1 Amina: Tetrahedron; ΕΝ; 49; 47; 1993; 11055 a 11064 Exemplo 98 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- {N-[(R)-a-(N’- (2-[(hidróxi)-(metil)fosforil]etil} carbamoil)benzil]carbamoilmetóxi-1 -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{A-[(R)-a-(A’-{2-[(etóxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)benzil]carbamoil-metóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 95; 27 mg, 0,036 mmol) em etanol (1,5 ml) foi adicionada a NaOH 2 M aquoso a 0°C (0,22 ml, 0,44 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. Ácido acético (0,2 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada de DCM foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada sob pressão reduzida. a recristalização do resíduo a partir de DCM/ éter/ éter de petróleo deu o composto do título 23 mg (89%). RMN (600 MHz) 0,74 - 0,82 (m, 6H), 1,0 -1,70 (m, 11H), 1,90 - 2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,05 - 3,24 (m, 2H), 3,40 -3,85 (m, 4H), 4,50 - 4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93 - 7,07 (m, 3H), 7,20 - 7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
Exemplo 99 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-((R)-a-{A/r,-[(hidróxi)(etóxi)-fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-((R)-a-{A’-[(dietóxi)fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 96; 13 mg, 0,017 mmol) em MeCN (0,5 ml) foi adicionado LiOH 1 M aquoso (0,171 ml, 0,171 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. Ácido acético foi adicionado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (45 : 55) como o eluente para dar o composto do título 11 mg (88%). RMN (600 MHz, CD3OD) 0,77 - 0,84 (m, 6H), 1,00 - 1,30 (m, 7H), 1,40 - 1,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,6 - 3,85 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 3H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
Exemplo 100 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[TV-((R)-a- (A'-[(hidróxi)(metil)-fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-((R)-a-{A’-[(etóxi)(metil)fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoil-metóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 97; 85 mg, 0,12 mmol) em MeCN (2,4 ml) foi adicionado a 0°C LiOH 1 M aquoso (1,17 ml, 1,17 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. Ácido acético foi adicionado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bmto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM/ MeOH/ Et3N (100 : 15 : 0,2 e 100 : 30 : 0,2) como o eluente para dar o composto do título 62 mg (76%). RMN (CD3OD) 0,75 - 0,84 (m, 6H), 1,0 - 1,70 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (brs, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,60 - 3,90 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1 H), 7,09 (d, 2H), 7,23 - 7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3 Exemplo 101 O seguinte composto foi sintetizado pelo procedimento do Exemplo 100 usando o material de partida apropriado.
Exemplo 102 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-a- {A'-[di-(t-butóxi)-fosforilmetiljcarbamoil} benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-((R)-l ’fenil-r-carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 80 mg, 0,131 mmol) e di-(t-butóxi)fosforil-metiamina (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77 a 80; 37 mg, 0,164 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado 2,6-lutidina (28 mg, 0,262 mmol) e TBTU (53 mg, 0,164 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e 50 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM/ MeOH (100 : 4) como o eluente para dar o composto do título 92 mg (86%). RMN (500 MHz) 0,77 - 0,86 (m, 6H), 1,03 - 1,75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 3,45 - 3,90 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(t-butil)+2H].
Exemplo 103 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[AL((R)-a- {A’-[di-(hidróxi)-fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-a- {N [di-(t-butóxi)fosforilmetil]carbamoil} benzil)carbamoil-metóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 102; 72 mg, 0,088 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA a 0°C (1 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter e os cristais filtrados para dar o composto do título 60 mg (97%). RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0,70 - 0,80 (m, 6H), 0,99 - 1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80 - 4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80 - 7,02 (m, 3H), 7,15 - 7,35 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 8,50 - 9,20 (m, 2H); m/z 704,3 Exemplo 104 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {/V-[(R)-a-(7\T- {2-[(metil)(etil)-fosforil]etil}carbamoil)benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-(( R)-1 ’ -fenil-1 ’ -carboximetil)carbamoilmetóxi] -2,3,4,5 -tetraidro-1,5- benzotiazepina (Exemplo 1; 60 mg, 0,094 mmol) e 2-[(metil)(etil)fosforil]-etilamina (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545 a 2552; 20 mg, 0,132 mmol) foi adicionado 2,6-lutidina a 0°C (20 mg, 0,19 mmol) e TBTU (39 mg, 0,121 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 70 minutos e depois DCM foi adicionado e a solução lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM/ MeOH (100 : 5) como o eluente para dar o composto do título 67 mg (92%). RMN (300 MHz) 0,74-86 (m, 6H), 1,0 - 1,60 (m, 18H), 1,80 - 2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 3,47 - 3,80 (m, 4H), 3,88 - 4,10 (dd, 2H), 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 - 7,12 (m, 3H), 7,13 - 7,42 (m, 7H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 8,05 - 8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Exemplo 105 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(/V- {(R)-a-[A’-(2-mercapto-1 - carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[^-((R^a-IA^p^trifenilmetilsulfanity-l-^-butoxicarbonityetilJcarbamoil}-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 91; 37 mg, 0,036 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA a 0°C (1 ml) sob cortina de argônio. O banho de gelo foi removido e trietilsilano (42 mg, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e depois o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bmto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (40 : 60 a 60 : 40) como o eluente para dar o composto do título 16 mg (59%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,76 - 0,85 (m, 6H), 1,05 - 1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77 - 2,92 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,61 - 3,88 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Exemplo 106 O seguinte composto foi sintetizado pelo procedimento do Exemplo 105 usando o material de partida apropriado.
Exemplo 107 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2- {iV-[(R)-a-(carbóxi)benzil]-carbamoil} etóxi)-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-34)util-3-etil-5-fenil-7-bromo-8- (2-{A-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)benzil]carbamoil}etóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina (Método 90; 77 mg, 0,108 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA a 0°C (0,75 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e 45 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (40 : 60 a 50 : 50) como o eluente para dar o composto do título 60 mg (82%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,25 (m, 4H), 1,40 - 1,64 (m, 4H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50 - 3,90 (m, 2H), 4,30 - 4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 3H), 7,23 - 7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
Exemplo 108 O seguinte composto foi sintetizado pelo procedimento do Exemplo 107 usando 0 material de partida apropriado.
Exemplo 109 1,1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8- {N-[(R)-a-(N {2-[(metil)(etil) fosforil]etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5 -tetraidro- 1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-a-carbóxi-4-hidroxibenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 2; 80 mg, 0,122 mmol) e 2-[(metil)(etil)fosforil]-etilamina (Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545 - 2552; 24 mg, 0,159 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado 2,6-lutidina (26 mg, 0,244 mmol) e TBTU (51 mg, 0,159 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 60 minutos, depois diluída com DCM. A solução foi lavada com água, salmoura, secada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM/ MeOH (100 : 7) como o eluente para dar o composto do título 67 mg (92%). RMN (600 MHz), 0,74 - 0,80 (m, 6H), 1,0 - 1,55 (m, 18H), 1,82 - 1,98 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,14 (brs, 2H), 3,40 - 3,56 (m, 2H), 3,70 (brs, 2H), 3,89 - 4,02 (m, 2H), 4,51 (dd, 2H), 5,33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65 -6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,12 - 7,19 (m, 3H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56.
Exemplo 110 1.1 -Dioxo-3 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-|iV-[(R)-a-(AP-{2-[(metil)(hidróxi) fosforil]etil}carbamoil)-4-hidróxibenzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro- 1.5- benzotiazepina A uma solução de 1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N- [(R)-a-(A {2- [(metil)(etil)fosforil]etil} carbamoil)-4-hidroxibenzil] -carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 104; 37 mg, 0,047 mmol) em MeCN/ MeOH (4 ml, 1 : 1) foi adicionado LiOH 1 M aquoso (0,8 ml, 0,8 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 40 minutos. Ácido acético foi adicionado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (40 : 60 e 45 : 55) como o eluente para dar o composto do título 35 mg (96%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,06 - 1,28 (m, 11H), 1,39 - 1,57 (m, 4H), 1,72 -1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,65 - 3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,22 - 7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27 Exemplo 111 1.1 -Dioxo’-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A- {(R)-a-[(R)-AC-(2-metil-sulfinil-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1.5- benzotiazepina O composto do título foi separado como subproduto da síntese do Exemplo 108. RMN (500 MHz, CD3OD) 0,78 - 0,85 (m, 6H), 1,02 - 1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,35 (v br, 1H), 3,75 (v br, 2H), 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25. Exemplo 112 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(/V- {(R)-a-[(S)-Ar’-(3-metiltio-2-carboxipropil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5- benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a- [(8)-^-(3 -metiltio-2-metoxicarbonilpropil)carbamoil]benzil} -carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 94; 68 mg, 0,087 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado NaOH (9 mg em 0,4 ml de água) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas. Ácido acético foi adicionado e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (40 : 60 a 60 : 40) como o eluente para dar o composto do título 52 mg (76%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,79 - 0,86 (m, 6H), 1,05 - 1,29 (m, 8H), 1,40 - 1,58 (m, 4H), 1,84 - 1,93 (m, 4H), 2,01 -2,21 (m, 5H), 2,26 - 2,34 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,76 (brs, 2H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,70 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27 -7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
Exemplo 113 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(vV- {(R)-a-[(S)-A’-(2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-a-[(S)-A’-(2-mercapto-1 -carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoil-metóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 106; 15 mg, 0,02 mmol) em metanol (1,5 ml) foi adicionado metóxido de sódio (0,104 mmol em 0,14 ml de metanol) e iodeto de metila (0,16 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 50 minutos. Ácido acético foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 4 mg (26%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,75 - 8,30 (m, 6H), 1,03 - 1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,83 - 2,30 (m, 1H), 3,0 - 3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H), 4,58 - 4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,28 - 7,52 (m, 8H); m/z 756,25.
Exemplo 114 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[/V- {(R)-a-[AT-(carbóxi-metil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5“(4-clorofenil)-7- metil-tio-8-[A^(R)-a-[A^-(t-butoxicarbomlmetil)carbamoil]benzil} carbamoii -metóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 102; 129 mg, 0,164 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA a 0°C (1,5 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando MeCN e tampão de acetato de amônio (40 : 60 a 50 : 50) como o eluente para dar o composto do título 77 mg (63%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,84 (t, 6H), 1,10 - 1,22 (m, 8H), 1,35 - 1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 3H), 7,27 - 7,37 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 748,03 (M + NH3).
Exemplo 115 1 ,l-Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-[/V- {(R)-a-[Ar'-(2-sulfoetil)-carbamoil] -4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi] -2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 118; 0,050 g, 0,105 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}etanossulfônico (Método 80; 0,037 g, 0,135 mmol) e iV-metilmorfolina (0,040 ml, 0,363 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois foi adicionado TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). A mistura de reação foi agitada durante dois dias antes que o solvente fosse removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio para dar o composto do título em 0,042 g (55%) como um sólido branco. RMN (DMSO-d6) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,05 - 3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65 -6,75 (m, 3H), 6,80 - 7,05 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 1H), 8,45 (d, 1H).
Exemplo 116 1.1 -Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-[jV- {(R)-a- [A J-(carboximetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 118; 0,050 g, 0,105 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado (R)-a-[iV-(t-butoxicarbonil-metil)carbamoil]benzilamina (Método 86; 0,036 g, 0,136 mmol) e N-metilmorfolina (0,040 ml, 0,363 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois foi adicionado TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). A mistura de reação foi agitada durante dois dias e depois foi adicionado TFA (1,5 ml). Depois de 1,5 hora, a solução foi diluída com tolueno, antes que o solvente fosse removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio para dar o composto do título em 0,020 g (29%) como um sólido branco. RMN (DMSO-d6) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,10 - 3,80 (m, 6H), 4,70 (ABd, 1H), 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 - 7,05 (m, 3H), 7,15 - 7,50 (m, 8H), 8,35 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H).
Exemplo 117 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-[A-{(R)-a-[A,-(2-sulfoetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 6; 0,020 g, 4,09 * 10'5 moles) em DMF (4 ml) foi adicionado o ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}etanossulfônico (Método 80; 0,014 g, 5,10 * 10"5 moles) e A-metilmorfolina (0,020 ml, 1,81 * 10"4 moles). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois foi adicionado TBTU (0,016 g, 4,98 * 10" 5 moles). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio para dar o composto do título em 0,023 g (75%) como um sólido branco. RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0,65 - 0,80 (m, 6H), 0,80 - 1,50 (m, 12H), 2,40 - 2,60 (m, 2H), 3,15 - 3,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 4,60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,70 - 7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Exemplo 118 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-[7V- {(R)-a-[A’-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi]-2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-carbóxi-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 115; 0,020 g, 4,63 * 10"5 moles) em DMF (4 ml) foi adicionado ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}etanossulfônico (Método 80; 0,017 g, 6,20 * IO"5 moles) e A-metilmorfolina (0,016 ml, 1,46 * 10"4 mol). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois TBTU (0,019 g, 5,92 * 10"5 moles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio para dar o composto do título em 0,008 g (24%) como um sólido branco. RMN (500 MHz, DMSO-dô) 0,65 - 0,80 (m, 6H), 0,80 - 1,60 (m, 8H), 2,40 - 2,55 (m, 2Η), 3,20 - 3,40 (m, 4H), 3,65 (brs, 2H), 4,65 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,65 - 7,45 (m, 13H), 8,20 - 8,30 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Exemplo 119 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[iV-(a-(R)-carbóxi-benzil)carbamoilmetóxi]-2 3,4,5-tetraidro-l ,5-benzotiazepina O composto do título foi sintetizado a partir de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5 -(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8 - [7V-(a-(R)-metoxicarbonilbenzil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 45) pelo procedimento do Método 109. RMN (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,03 - 1,3 (m, 8H), 1,32 - 1,59 (m, 13H), 3,24 (brs, 2H), 3,57 - 3,77 (m, 2H), 4,61 (brs, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Exemplo 120 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-[4-(N-t-butilureído)fenil]-8-[A-(a-(R)-carbóxi-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3 4,5-tetraidro-l 5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-(Ar'-t-butilureído)fenil)-8-[AL(a-(R)metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 111; 30 mg, 0,042 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 ml), H20 (0,5 ml) e LiOH (42 mg, 0,064 mmol, monoidratado) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 horas. O composto foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente para dar o produto do título, 24 mg (82%). RMN (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,05 - 1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38 - 1,57 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,6 - 3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Preparação dos Materiais de Partida Os materiais de partida para os Exemplos acima são comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados pelos métodos padrão a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reações são um ilustração, mas não uma limitação, de alguns dos materiais de partida usados nas reações acima. Método 1 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[l ’-(etoxicarbonil)etóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Carbonato de sódio (0,30 g, 2,83 mmoles), éster etílico do ácido 2-bromopropanóico (0,145 g, 0,796 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,022 g, 0,07 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (WO 96/16051; 0,300 g, 0,663 mmol) em MeCN (10 ml). A suspensão foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado e a mistura bruta foi extraída (DCM/ H2O), secada (MgS04), evaporada e purificada pela cromatografia cintilante (Hex : EtOAc -5:1) para dar o composto do título 0,346 g (95%) como um sólido branco. RMN 0,70 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,75 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,55 - 3,90 (m, 2H), 4,20 - 4,35 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 7,00 - 7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H). Método 2 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[r-carboxietóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Hidróxido de sódio (0,045 g, 1,13 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[ 1 -(etoxicarbonil)- etóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 1; 0,050 g, 0,090 mmol) em EtOH (4 ml, 95%) e aquecida sob refluxo. Depois de 1,5 hora AcOH (0,2 ml) foi adicionado e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi extraído (DCM/ H2O), secado (MgS04) e evaporado para dar 0 composto do título 0,031 g (65%) como sólido branco. RMN (500 MHz, CD3OD) 0,70 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,25 (m, 4H), 1,35 - 1,70 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,10 - 3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,95 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 6,90 - 7,35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H). Método 3 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[r-fenil-r-etoxicarbonilmetóxi]- 2.3.4.5- tetraidro-1,5-benzotiazepina α-Bromofenilacetato de etila (0,139 g), Na2C03 (0,200 g) e brometo de tetrabutilamônio (0,034 g) foram adicionados a uma solução de 1.1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l ,5-benzotiazepina (WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmol) em MeCN (6 ml). A suspensão foi aquecida sob refluxo durante a noite antes que o solvente fosse removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi extraído (DCM/ H2O) e purificado pela cromatografia cintilante (Hex : EtOAc -5:1) para dar o composto do título 0,256 g (94%) como um sólido branco. RMN 0,65 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 8H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 2H), 3,70 -3,80 (2s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00 - 7,60 (m, 17H), 8,05 - 8,20 (2d, 1H). Método 4 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[r-fenil-r-carboximetóxi]- 2.3.4.5- tetraidro-1,5-benzotiazepina Hidróxido de lítio (0,019 g) foi adicionado a uma solução de 1.1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[r-fenil-1 ’-etoxicarbonilmetóxi]- 2.3.4.5- tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 3; 0,244 g, 0,397 mmol) em THF/ H20 (2/1, 3 ml). Depois de 2 dias o solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada pela HPLC para dar o composto do título 0,215 g (92%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 0,90 - 1,25 (m, 4H), 1,30 - 1,60 (m, 4H), 3,05 - 3,30 (m, 2H), 3,40 - 3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85 - 7,70 (m, 12H). Método 5 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Bromoacetato de etila (0,13 ml), Na2C03 (0,40 g) e brometo de tetrabutilamônio (0,030 g) foram adicionados a uma solução de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-hidroxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (sintetizados pelo da WO 9616051 para o análogo de 3-butil-3-etila correspondente; 0,400 g, 0,927 mmol) em MeCN (10 ml). A suspensão foi aquecida sob refluxo durante a noite antes que a maior parte do solvente fosse removida sob pressão reduzida. O produto bruto foi extraído (DCM/ H20) e filtrado através de uma coluna de sílica curta (DCM : EtOAc -1:4) para dar o composto do título 0,476 g (99%). RMN 0,65 - 0,85 (m, 6H), 0,95 - 1,65 (m, 8H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00 - 7,60 (m, 17H), 8,05 - 8,20 (d, 1H). Método 6 1.1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Hidróxido de lítio (0,062 g) foi adicionado a uma solução de 1.1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 5; 0,448 g, 0,865 mmol) em THF/ H20 (2/1, 6 ml). Depois de 1 hora AcOH (0,5 ml) foi adicionado e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O produto bmto foi purificado pela HPLC (MeCN) para dar o composto do título 0,408 g (96%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,30 (m, 8H), 1,35 -1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H). Método 7 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metóxi-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metóxi-8-hidróxi-2,3,4,5- tetraidro-l,5-benzotiazepina (WO 9616051; 1,0 g), bromoacetato de etila (0,50 g), carbonato de sódio (1,2 g) e brometo de tetrabutilamônio (60 mg) em MeCN (15 ml) foram submetidos ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído (DCM/ H20). A camada orgânica foi separada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo purificado pela cromatografia (DCM / EtOAc (90 : 10)) para dar o composto do título 1,2 g (98%). RMN (CD3OD) 0,75 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,30 (m, 8H), 1,35 - 1,55 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H). Método 8 1.1 -Dioxo-3 -butil-3 -etil-5 -fenil-7 -bromo-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina Uma mistura de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (WO 96116051; 0,3 g), bromoacetato de etila (0,14 g), carbonato de sódio (0,3 g), brometo de tetrabutilamônio (0,02 g) em MeCN (10 ml) foram submetidos a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre DCM/ H20 e a camada orgânica foi separada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia (DCM / EtOAc, 90 : 10) para dar o composto do título 0,34 g (95%). RMN (500 MHz) 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,8 (m, 11H), 3,2 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H). Método 9 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonil-metóxi-2,3,·4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 8; 0,34 g) e hidróxido de sódio (0,3 g) foram dissolvidos em etanol e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 hora. Ácido acético (1 ml) foi adicionado e o solvente foi removido na pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre DCM/ H20 e a camada orgânica foi separada e secada. A trituração do resíduo com A-hexano deu o composto do título 0,29 g (90%) como um sólido. RMN (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,6 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9 - 7,1 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H). Método 10 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metóxi-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metóxi-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 7; 1,2 g) foi dissolvido em etanol (20 ml). Hidróxido de sódio (0,5) dissolvido em H20 (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 40°C durante 30 minutos. Ácido acético (1 ml) foi adicionado e o solvente foi removido na pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre DCM/ H20 e a camada orgânica foi separada e secada. A trituração do resíduo com A-hexano deu o composto do título 1,19 (97%) como um sólido. RMN 0,75 - 0,85 (m, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H). Método 11 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (sintetizada pela da WO 9616051 para o análogo 3-butil-3-etila correspondente; 2,0 g, 4,16 mmoles), bromoacetato de etila (0,84 g, 5,03 mmoles), carbonato de sódio (2,0 g, 18,9 mmoles) e brometo de tetrabutilamônio (80 mg, 0,25 mmol) foram adicionados a MeCN (20 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada de DCM foi separada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna. O produto foi eluído com DCM / EtOAc (90 : 10) para dar o composto do título 2,2 g (93%). RMN 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H). Métodos de 12 a 13 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 11 usando o ácido e a amina apropriados (a fonte não indicada onde comercialmente disponível). Método 14 1,1 -Di°xo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5- benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetóxi- 2,3,4,5-tetratdro-1,5-benzotiazepina (Método 11; 2,2 g, 3,88 mmoles) foi dissolvida em etanol (15 ml). NaOH (0,8 g em 1,5 ml de água) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. Ácido acético (2 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EtOAc/ água. A camada de EtOAc foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 2,0 g (95%). RMN (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, ZH), 7,0 - 7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H). Método 15 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-isopropóxi-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Ao álcool isopropílico (12 ml) foi adicionado sódio (115 mg, 5 mmoles) e a temperatura foi então elevada a 80°C para deixar a forma salina do álcool. Depois que todo o sódio foi dissolvido l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 9; 100 mg, 0,2 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi então submetida ao refluxo durante a noite e depois esfriada até a temperatura ambiente e extinta com ácido acético. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água e MeCN (70/30) e parcialmente purificado pela HPLC. O resíduo foi dissolvido em etileno glicol e NaOH (500 mg) foi adicionado. Esta mistura de reação foi aquecida a 125°C durante a noite e depois esfriada até a temperatura ambiente e extinta com ácido acético e EtOAc (100 ml) foi adicionado. O etileno glicol foi removido lavando-se a camada orgânica com água ácida três vezes. A camada orgânica foi depois concentrada e o resíduo foi purificado mais uma vez como acima para dar o composto do título 40 mg (41%). RMN (300 MHz) 0,7 - 1,0 (m, 6H), 1,0 - 1,8 (m, 15H), 3,2 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,95 - 7,2 (m, 3H), 7,2 - 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H). Método 16 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina À 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 25; 500 mg, 1,2 mmol) foi adicionado MeCN (30 ml), brometo de tetrabutilamônio (30 mg, 0,08 mmol), carbonato de sódio anidro (500 mg, 4,7 mmoles), bromoacetato de etila (0,14 ml, 1,26 mmol) e carbonato de césio (20 mg, 0,06 mmol). Esta mistura de reação foi depois agitada durante a noite a 80°C. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida, água e DCM foram adicionados e a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram depois secadas, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante [DCM : EtOAc, 1 : 0, 9:1] para dar o composto do título 600 mg (99%). RMN (300 MHz) 0,8 -1,0 (m, 6H), 1,0 - 1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H) 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H). Método 17 l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina À 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 16; 478 mg, 0,95 mmol) foi adicionado THF (15 ml), água (3 ml) e LiOH (34 mg, 1,4 mmol). A reação foi então agitada durante 1 hora. Depois ácido acético (0,2 ml) foi adicionado junto com água (10 ml) e DCM (10 ml). A camada aquosa foi então extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram depois secadas e concentradas para dar o composto do título 450 mg (99%). RMN 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,4 (brs, 1H). Métodos de 18 a 19 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 17 usando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada onde comercialmente disponível) exceto que dois equivalentes de LiOH foi usado e a extração foi realizada depois de 2 horas de tempo de reação usando EtOAc. Método 20 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina Λ A l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 16; 122 mg, 0,24 mmol) foi adicionado DCM (3 ml), água (3 ml) e carbonato de potássio (120 mg, 0,87 mmol). A mistura de reação foi depois esfriada a 0°C e ácido m-cloroperoxibenzóico (160 mg, 0,51 mmol) foi adicionado em uma porção. Depois de 5 horas a reação foi extinta com DCM e solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio a fase aquosa foi então extraído três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante [DCM : EtOAc, 9:1] para dar o composto do título 46 mg (35%). RMN 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,65 (m, 11H), 3.2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (brs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 3Η), 7,2 - 7,3 (m, 2Η), 7,5 (s, 2H). Método 21 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1.5- benzotiazepina À 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-etoxicarbonil-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 20; 46 mg, 0,085 mmol) foi adicionado THF (5 ml), água (1 ml) e LiOH (10 mg, 0,4 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora e depois ácido acético em excesso foi adicionado para extinguir a reação. Água e DCM foram adicionados e a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para dar o composto do título 40 mg (91%). RMN 0,7 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (brs, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 7,3 - 7,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H). Método 22 ('Preparação D 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1.5- benzotiazepina 1 , l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi- 2.3.4.5- tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 14; 500 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Metanotiolato de sódio (200 mg, 2,85 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas a 50°C. Acido acético (0,4 ml) foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc/ água. A camada de EtOAc foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 450 mg (96%). RMN (300 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 -1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H), 3.2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 3H), 7,2 - 7,4 (m, 3H). Método 22 (Preparação 2) 1.1- Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1.5- benzotiazepina Uma solução de NaOH (4,67 g, 116 mmoles) em água (10 ml) foi adicionado a uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 114; 15,45 g, 28,71 mmoles) em EtOH (160 ml). A solução foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HC1 1,0 Μ. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para dar o composto do título (14,28 g, 98%) como um pó branco. RMN (500 MHz, DMSO-d^) 0,65 - 0,80 (m, 6H), 0,90 - 1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80 - 7,30 (m, 6H), 13,20 (s, 1H). Métodos 23 e 24 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 22 (Preparação 1) usando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada onde comercialmente disponível) exceto que as reações foram realizadas na temperatura ambiente e no Método 24 para tempo de reação prolongado. Método 25 l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metikio-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina À 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (WO 9616051; 600 mg, 1,29 mmol) foram adicionados DMF (5 ml) e metanotiolato de sódio (450 mg, 6,42 mmoles). A reação foi depois aquecida a 60°C durante 1 hora. O banho de óleo foi depois aquecido a 120°C durante 4 horas. Para extinguir a reação, a temperatura foi diminuída até a temperatura ambiente e ácido acético em excesso foi rapidamente adicionado. A reação foi mantida sob um fluxo de nitrogênio por meio de hipoclorito de sódio durante 2 horas. Água e EtOAc foram adicionados e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia cintilante [DCM : EtOAc, 9:1] para dar o composto do título 0,5 g (92%). RMN 0,65 - 0,8 (m, 6H), 0,95 - 1,6 (m, 8H), 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H). Método 26 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina À 1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (sintetizados pelo da WO 9616051 para o análogo de 3-butil-3-etila correspondente; 40 mg, 0,08 mmol) foi adicionado DMF (2 ml), metanotiolato de sódio (60 mg, 0,85 mmol) e boroidreto de sódio (60 mg, 1,6 mmol). A reação foi conduzida durante a noite a 60°C. Boroidreto de sódio (60 mg, 1,6 mmol) e metanotiolato de sódio (60 mg, 0,85 mmol) adicionais foram adicionados e a temperatura foi elevada até 120°C. A reação aquecida nesta temperatura durante 4 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. Depois ácido acético foi adicionado sob um fluxo de r nitrogênio, por meio de hipoclorito de sódio durante a noite. Agua e EtOAc foram adicionados e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 (1 M), secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc : heptano, 1 : 4] para dar o composto do título 0,34 g (93%). RMN 0,7 - 0,9 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,85 - 7,05 (m, 2H), 7,2 -7,4 (m, 2H). Método 27 Sal de amônio do ácido 2-[(2’R)-2’-(t-Butoxicarbonilamino)-2’-feniletanoil-aminojetanossulfônico O ácido 2-aminoetanossulfônico (740 mg, 5,91 mmoles) e ácido (2R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (1,09 g, 4,34 mmoles) foram dissolvidos em DMF (20 ml). DIPEA (2,8 ml, 16,1 mmoles) e TBTU (1,53 g, 4,78 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas a 60°C. O solvente foi evaporado na pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente para dar o composto do título 589 mg (32%). RMN (CD3OD) 1,43 (s, 9H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,53 -3,68 (m, 2H), 5,1 (brs, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 5H). Método 28 Sal de amônio do ácido 2-((2’R)-2’-amino-2’-feniletanoilamino)etano-sulfônico Sal de amônio do ácido 2-[(2’R)-2’-(t-Butoxicarbonilamino)-2’-feniletanoilamino]etanossulfônico (Método 27; 589 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo. Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado do começo ao fim da reação, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada repousar durante 30 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado na pressão reduzida. O resíduo foi depois redissolvido em EtOAc (20 ml) e esfriado em um banho de gelo. Gás de cloreto de hidrogênio foi mais uma vez borbulhado do começo ao fim da reação, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada repousar durante 30 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado na pressão reduzida. DIPEA em DCM foi adicionado e a mistura foi evaporada na pressão reduzida. Isto foi repetido duas vezes. A mistura foi liofilizada para dar o composto do título 563 mg (85%) contendo 1 equivalente de cloreto de di-isopropiletilamônio. RMN (D2O) 1,35 - 1,38 (m, 15H), 2,96 - 3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 4H), 5,11 (brs, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 5H). Método 29 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-l ’-fenil-1 ’-metóxi-carbonilmetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 250 mg, 0,49 mmol), cloridreto do éster (R)-2-fenilglicina metílico (120 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (300 mg, 2,3 mmoles) foram dissolvidos em DCM (10 ml) e a mistura foi agitada durante 5 minutos na temperatura ambiente. TB TU (210 mg, 0,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em uma coluna e 0 produto foi eluído com DCM / EtOAc (90 : 10) para dar 0 composto do título 306 mg (95%). RMN (500 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 brs, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 5H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H). Métodos de 30 a 45 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 29 usando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada onde comercialmente disponível) exceto que 0 tempo de reação foi prolongado para 2 horas para alguns métodos. Método 46 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[A^-((S)-r-fenil-1 ’metóxi-carbonilmetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 9; 50 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml). (2S)-amino(fenil)acetato de metila (19 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0,068 ml, 0,39 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 2 minutos. TBTU (42 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 hora na temperatura ambiente. A mistura foi colocada em uma coluna ISOLUTE pré empacotada e eluída com 10 ml de DCM/ EtOAc 8/2 para dar o composto do título 60 mg (93%). M/z 657,5. Métodos de 47 a 62 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 46 (exceto que os tempos de reação foram durante a noite) usando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada onde comercialmente disponível). 10 eluente foi DCM / EtOAc em um gradiente escalonado de 100/0, 9/1, 8/2 Método 63 l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A^(R)-r-fenil-r-[AT-(t-butóxi- carbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-((R)-1 ’-fenil-1 carboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 1; 110 mg, 0,17 mmol), éster glicina terc-butílico (30 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos na temperatura ambiente. TBTU (72 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado na pressão reduzida e o resíduo foi colocado em uma coluna e o produto foi eluído com DCM / EtOAc (90 : 10) para dar o composto do título 122 mg (94%). RMN (300 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1,0 - 1,6 (m, 21H), 2,2 (s, 3H) 3,2 (s, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 11H), 8,1 (d, 1H). Métodos de 64 a 69 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 63 usando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada onde comercialmente disponível). Método 70 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8- {tV-[(S)-1 ’-fenil-r(dietóxi-fosforil)metil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina O composto do título foi sintetizado a partir da l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzo-tiazepina (Método 9) e (S) amino(fenil)metilfosfonato de dietila pelo procedimento do Exemplo 33. RMN (600 MHz) 7,77 - 7,72 (1H, m), 7,47 -7,42 (3H, m), 7,36 - 7,27 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,10 - 7,03 (2H, m), 5,55 -5,48 (1H, m), 4,63 - 4,51 (2H, m), 4,14 - 4,02 (2H, m), 3,99 - 3,92 (1H, m), 3,81 - 3,60 (3H, m), 3,22 - 3,10 (2H, m), 1,65 - 1,25 (8H, m), 1,19 - 0,95 (6H, m), 0,78 - 0,73 (6H, m). Método 71 4-Trifluorometil-a-metoxicarbonilbenzilamina 4-Trifluorometil-a-carboxibenzilamina (1,4 g, 1,83 mmol) e cloreto de tionila foram adicionados a metanol (8 ml) e a mistura foi submetida ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter dietílico e o produto foi separado por filtração, lavado com éter e secado para dar o composto do título 0,34 g (69%). RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,3 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,7 - 7,9 (m, 4H); 9,25 (brs, 3H). Método 72 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-1 ’-fenil-1 ’-[7V-(etóxi-carboniletil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[7V-((R)-1 ’-fenil-rcarboximetil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 52 mg, 0,082 mmol) e cloridreto do éster glicina etílico (18 mg, 0,129 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 ml) e DIPEA (0,70 ml, 0,42 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos TBTU (34 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado com a cromatografia cintilante (DCM : EtOAc 10:3) para dar o composto do título 50 mg (88%). RMN (500 MHz) 0,86 (m, 6H), 1,10 - 1,75 (m, 5H), 1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99 - 4,25 (m, 4H), 4,64 (q, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29 - 7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H). Método 73 1,1 -Dioxo-3-butil-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-l’-fenil-l ’-[/V-(l”-metoxicarbonil-1 ”-fenilmetil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina O composto do título foi sintetizado pelo procedimento do Método 72 usando 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[A/'-((R)-1 ’-fenil-1 ’ -carboximetil)carbamoilmetóxi] -2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina (Exemplo 38) e cloridreto de (2R)-amino(fenil)acetato de metila. Método 74 Sal de cloridreto de l-(r-metoxicarbonil-r-aminometil)-2,3-diidroxifenila l-(r-Carbóxi-r-aminometil)-2,3-diidroxifenila (40 g, 0,218 mmol) foi misturado com metanol (230 ml). Gás de HC1 foi borbulhado do começo ao fim. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi cristalizado a partir de metanol/ EtOAc/ éter dietílico para produzir 35,5 g (70%) do produto do título. RMN (600 MHz, CD3OD) 3,76 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 6,68 - 6,75 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H) Método 75 Sal de cloridreto de (R)-l-(l’·-Metoxicarbonil-r-aminometil)-4-fluorofenila Ácido (2R)-amino(4-fluorofenil)acético (570 mg, 2,77 mmoles) foi dissolvido em metanol (5 ml) e esfriado em um banho de gelo. Cloreto de tionila (2 ml) foi adicionado às gotas e a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de 5 horas a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O procedimento foi repetido e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto do título em um rendimento quantitativo. RMN (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,53 (dd, 2H). Métodos 76 e 77 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Método 75 usando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada onde comercialmente disponível). 1 Tempo de reação total 5 dias Método 78 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- {N- [(R)-a-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina (2R)-amino(4-hidroxifenil)acetato de terc-butila (104 mg, 0,47 mmol) e 1,1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 17; 185 mg, 0,39 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 ml) e lutidina (0,09 ml, 0,77 mmol) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1 -i\)-N,N,N’,N -tetrametilurônio (208 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A purificação com a cromatografia cintilante (DCM : EtOAc 10 : 1—> 5 : 1) deu o composto do título (175 mg, 66%). RMN (300 MHz) 0,81 (m, 6H), 1,05 - 1,65 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 2,21 (s, 3Η), 3,17 (ABq, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (brs, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (brd, 1H). Método 79 O seguinte composto foi sintetizado pelo procedimento do Método 78 usando o material de partida apropriado. Método 80 Ácido 2- {[(2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino} etanossulfônico A-Boc-4-hidroxifenilglicina (1,00 g, 3,21 mmoles) foi dissolvido em DMF (5 ml) e tetrabutilamônio taurino (2,36 g, 6,42 mmoles) foi adicionado junto com adicionalmente 5 ml de DMF. A suspensão resultante foi esfriada em gelo e TBTU (1,24 g, 3,85 mmoles) foi adicionado. O banho de gelo foi removido depois de 30 minutos e a mistura foi agitada durante 2 horas antes que ela fosse filtrada e concentrada. TFA em DCM (20%, 20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Etanol (20 ml) foi adicionado e os solventes evaporados. O produto bruto foi submetido ao refluxo em etanol (100 ml) durante 1 hora. A filtração produziu o composto do título puro como um sólido branco, 626 mg (71%). RMN (DMSO-dô) 2,4 - 2,6 (m, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 (t, 1H), 8,4 (brs, 3H), 9,7 (s, 1H). Método 81 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5 -benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5- tetraidro-l,5-benzotiazepina (113 mg, 0,24 mmol), Cs2CC>3 (170 mg, 0,52 mmol) e tioglicolato de etila (0,060 ml, 0,54 mmol) em DMF (4,0 ml) foram submetidos à irradiação de microonda em um Sintetizador Smith a 80°C durante 3 minutos e depois a 90°C durante 8 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (250 ml) e extraída com DCM (5 x 10 ml) e as camadas orgânicas coletadas foram secadas (MgS04), concentradas e purificadas em um coluna curta (éter de petróleo : EtOAc 4 : 1 —» 2 : 1). O produto resultante foi dissolvido em THF (2 ml) e água (2 ml) e NaOH (aq., 0,5 ml, 1 M) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com HC1 (1 M) e a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraído com DCM (3x3 ml). A purificação com HPLC preparativa produziu o composto do título (58 mg, 59%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H), 1,00 - 1,70 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H). Método 82 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etoxicarbonilmetiltio-8-carboximetóxi- 2.3.4.5- tetraidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetóxi- 2.3.4.5- tetraidrol,5-benzotiazepina (Método 9; 50 mg, 0,098 mmol) e CS2CO3 (51 mg, 0,15 mmol) foram adicionados à DMF (2,0 ml) e tioglicolato de etila (0,02 ml, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida à irradiação de microonda em um Sintetizador de Smith a 150°C durante 5 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), feita ácida com HC1 (1 M), extraído com DCM (3x10 ml) e as camadas orgânicas coletadas foram secadas (MgS04) para dar o composto do título bruto (54 mg). M/z 550,2. Método 83 e Método 84 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Enanciômero 1); e l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo- 8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Enanciômero 2) Os dois enanciômeros de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (WO 96/16051) foram obtidos pela separação da mistura racêmica correspondente usando a HPLC preparativa. A coluna usada foi uma Chiralpak AD (20 x 250 mm i.d., 10 Dm) e a fase móvel foi uma mistura de heptano / IPA na relação de 90/10. O racemato injetado (17,3 mg em IPA (1 ml)) foi eluído com um fluxo de 10 ml/ minutos e o cromatograma foi seguido com detecção de UV a 285 nm. Totalmente 260 mg de racemato foi separado produzindo 121 mg do primeiro enanciômero de eluição (Enanciômero 1) e 115 mg do segundo enanciômero de eluição (Enanciômero 2). Rendimento total 91%. Cada um dos dois enanciômeros foi obtido em 99,4% e.e. Método 85 (R)-A-Benziloxicarbonil-a-[A’-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzilamina (R)-A-Benziloxicarbonil-a-carboxibenzilamina (10 g, 35,0 mmoles) e cloridreto de t-butilglicina (6,3 g, 37,4 mmoles) foram dissolvidos em DCM (200 ml) com 2,6-lutidina (8,2 ml, 70,4 mmoles). Depois de agitar 5 minutos TBTU a 0°C (12,4 g, 38,6 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada 1 hora e 30 minutos a 0°C e 3 horas e 45 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água (2 x 100 ml), secada (MgS04) e purificada com a cromatografia cintilante (DCM : EtOAc 7:15: 1) para dar o composto do título (13 g, 94%). RMN (500 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,84 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 6,13 (brs, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,30 - 7,44 (m, 10H). Método 86 (R)-a-[A-(t-Butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzilamina (R)-A-Benziloxicarbonil-a-[N ’-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoiljbenzilamina (Método 85; 12,8 g, 32,2 mmoles) foi dissolvido em EtOH (99%, 200 ml) e tolueno (50 ml). Pd/C (10%, 0,65 g) foi adicionado e a hidrogenação foi realizada na pressão atmosférica durante 5 horas e 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea e os solventes foram evaporados para dar o composto do título (8,4 g, 99%). RMN (600 MHz) 1,45 (s, 9H), 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 5H), 7,51 (brs, 1H). Método 87 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-(S)-(a-metoxicarbonilbenzil) carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 50 mg, 0,099 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml). Cloridreto do éster (S)-fenilglicina metílico (24,8 mg, 0,123 mmol) e diisopropil etil amina (70 Dl, 0,401 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 15 minutos e depois TBTU (38 mg, 0,118 mmol) foi adicionado. A reação foi completada depois de 1,5 hora (LC/MS). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante usando clorofórmio/ EtOAc (8/2) como o eluente (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653. Método 88 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A- {(S)-a-[A'-(metoxicarbonil-metil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[A-(S)-(a-carbóxi-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 88; 25 mg, 0,039 mmol) e éster glicina metílico (7,5 mg, 0,059 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 ml). Diisopropil etil amina (27 Dl, 0,158 mmol) e TBTU (15 mg, 0,047 mmol) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante usando DCM / EtOAc (8/2) como o eluente 79% de rendimento (22 mg). M/z 710. Método 89 l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-carboxietóxi)-2,3,4,5-tetraidro- 1.5- benzotiazepina Hidróxido de sódio (38 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em etanol (2,5 ml) e depois l,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidróxi- 2.3.4.5- tetraidro-l,5-benzotiazepina (WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 5 minutos, ácido 3-bromopropiônico (68 mg, 0,443 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 20 horas. Ácido acético foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EtOAc/ água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM/ MeOH (100 : 5) como o eluente para dar o composto do título 89 mg (38%). RMN (CD3OD) 0,75 - 0,83 (m, 6H), 1,0 - 1,25 (m, 4H), 1,38 - 1,65 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50 - 3,90 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H). Método 90 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2- {A-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)-benziljcarbamoil} etóxi)-2,34,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-carboxietóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 89; 70 mg, 0,134 mmol) e (R)-a-(t-butoxicarbonil)benzilamina (J. Amer. Chem. Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879 a 10888; 35 mg, 0,169 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado 2,6-lutidina (29 mg, 0,268 mmol) e TBTU (56 mg, 0,174 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas, depois diluída com DCM. A solução foi lavada com NaHC03 (saturado aquoso), água, secada e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter/ éter de petróleo e os cristais filtrados para dar o composto do título 85 mg (89%). RMN (500 MHz) 0,79 -0,86 (m, 6H), 1,04 - 1,28 (m, 4H), 1,35 - 1,56 (m, 11H), 1,60 - 1,77 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,13 - 3,25 (m, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,35 - 4,44 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29 - 7,43 (m, 6H), 7,52 (s, 1H). Métodos de 91 a 94 Os seguintes compostos foram sintetizados pelo procedimento do Exemplo 104 usando o material de partida apropriado (a fonte de amina é indicada onde não comercialmente disponível). 1 Cloridreto do L-(S-tritil)cisteinato de t-butila: Org. Pre. Proced. Int.; 1999, 31: 571 a 572’ 2 Éster S-metil-L-cisteína terc-butílico: Pestic. Sei.; EN; 45; 4; 1995; 357 a 362 Método 95 3,3-Dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina Uma mistura de 3,3-dibutil-4-oxo-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (WO 95/04534; 1,0 g, 2,5 mmoles), 4-bromo-clorobenzeno (4,78 g, 24,98 mmoles), brometo de cobre (36 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (0,35 g, 2,5 mmoles) foi submetida ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reação foi carregada em uma coluna e o produto eluído com 5% de EtOAc/ éter de petróleo (0,8 g, 63% de rendimento). RMN (500 MHz) 0,86 - 0,92 (m, 6H), 1,16 - 1,35 (m, 8H), 1,45 - 1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06 - 7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 2H). M/z 511. Método 96 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina A uma mistura de 3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo- 8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 ml), água (34 ml) e carbonato de potássio (0,554 g, 4,0 mmoles) foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico a 0°C (0,78 g, 3,2 mmoles) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 horas e depois na temperatura ambiente durante 14 horas. DCM (100 ml) e NaHC03 (aquoso, saturado; 150 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 0,68 g (96%). RMN (600 MHz) 0,7 - 0,92 (m, 6H), 1,0 - 1,60 (m, 10H), 1,70 - 1,92 (m, 2H), 2,30 - 3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543. Método 97 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina Metanotiolato de sódio (0,43 g, 6,08 mmoles) foi adicionado a uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 96; 0,66 g, 1,22 mmol) em DMF anidro (11 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com triclorometano/ água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM como o eluente para dar o composto do título 0,6 g (96%). RMN (500 MHz) 0,80 - 1,0 (m, 6H); 1,10 - 1,6 (m, 10H), 1,70 - 2,0 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,37 - 3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 3H); m/z 510,4. Método 98 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4- clorofenil)-7-metiltio-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 97; 0,41 g, 0,79 mmol) em éter anidro (15 ml) foi adicionado LiAlH4 (0,15 g, 3,97 mmoles) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas. O frasco de reação foi esfriado a 0°C e o LiAlH4 em excesso foi extinto pela adição de água (0,3 ml) e NaOH 2 M aquoso (0,3 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi secado e evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM como o eluente para dar o composto do título 0,265 g (68%). RMN (300 MHz) 0,8 - 0,90 (m, 6H), 1,0 - 1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03 - 7,08 (m, 3H), 7,23 - 7,32 (m, 3H); m/z 496. Método 99 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metifrio-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro- 1.5 -benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 98; 0,26 g 0,52 mmol) em DCM anidro (10 ml) foi adicionado tribrometo de boro (2,63 g, 10,48 mmoles) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 horas. O frasco de reação foi esfriado a 0°C, água (20 ml) e hidrazina monoidratada (0,5 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM / EtOAc (100 : 5 e 100 : 10) como o eluente para dar o composto do título 0,20 g (80%). RMN (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03 - 1,28 (m, 8H), 1,35 - 1,46 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482. Método 100 l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetóxi- 2.3.4.5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina Bromoacetato de etila (0,101 g, 0,604 mmol) foi adicionado a uma mistura de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-hidróxi- 2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 99; 0,194 g, 0,402 mmol), Na2C03 (0,192 g, 1,81 mmol) e brometo de tetrabutilamônio em MeCN (5 ml). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 3,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM / EtOAc (100 : 5 e 100 : 10) como o eluente para dar o composto do título 0,197 g (86%). RMN (300 MHz) 0,80 - 0,89 (m, 6H), 1,0 - 1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H). Método 101 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 100; 0,195 g, 0,343 mmol) em etanol (8 ml) foi adicionado NaOH (1,03 mmoles em 0,5 ml de água). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 70 minutos e depois extinta pela adição de ácido acético (0,3 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 0,169 g (91%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,86 (t, 6H), 1,11 - 1,28 (m, 5H), 1,37 - 1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H). Método 102 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[7V- {(R)-a-[A’-(t-butóxi-carbonilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 101; 100 mg, 0,185 mmol) e (R)-a-[A-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]-benzilamina (Método 86; 56 mg, 0,213 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado 2,6-lutidina (40 mg, 0,37 mmol) e TBTU (89 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e depois EtOAc foi adicionado e a solução lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando DCM/ MeOH (100 : 3) como o eluente para dar o composto do título 0,129 g (89%). RMN (600 MHz) 0,78 - 82 (m, 6H), 1,01 - 1,23 (m, 8H), 1,30 - 1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), 3,95 - 4,03 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01 - 7,07 (m, 3H), 7,20 - 7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H). Método 103 3,3-Dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina À 3,3-dibutil-4-oxo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina (sintetizada pelo procedimento da WO 9616051 para o análogo 3-butil-3-etila correspondente; 2,9 g, 9,0 mmoles) foi adicionado brometo de p-nitrofenila (24 g, 119 mmoles), K2C03 (1,6 g, 12 mmoles) e Cul (180 mg, 0,95 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 200°C durante a noite. Depois ela foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o sólido resultante foi purificado pela cromatografia usando DCM como o eluente. As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida e EtOH (95%) foi adicionado e o brometo de p-nitrofenila insolúvel foi depois separado por filtração. O resíduo foi purificado mais uma vez pela cromatografia cintilante usando DCM como o eluente. O produto ainda não foi puro de modo que o resíduo foi depois purificado pela cromatografia cintilante usando EtOAc : heptano, 1 : 9 como o eluente para dar o composto do título 2,57 g (64%). RMN (600 MHz) 0,77 - 0,87 (m, 6H), 1,12 - 1,31 (m, 8H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 3,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,72 - 6,83 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H). Método 104 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina À 3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina (Método 103; 2,57 g, 5,8 mmoles) foi adicionado DCM (130 ml), água (130 ml) e K2C03 (2,44 g, 17,6 mmoles). A mistura de reação foi esfriada até 0°C e ácido m-cloroperoxibenzóico (3,42 g, 13,9 mmoles) foi adicionado em uma porção. A reação foi deixada completar durante a noite com a temperatura lentamente se elevando até a temperatura ambiente. Depois NaHC03 aquoso (saturado) foi adicionado e as duas camadas foram separadas. A camada de água foi então extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante usando DCM como o eluente para dar o composto do título 2,4 g (87%). M/z 475,4. Método 105 1.1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5-(4-aminofenil)-8-metóxi-2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina Ao LiAlH4 (5,76 g, 151 mmoles) foi adicionado THF (200 ml). A mistura de reação foi esfriada até 0°C e H2S04 (4,06 ml, 76 mmoles) foram adicionados lentamente com uma seringa. Depois que a adição foi completada a reação foi agitada durante 10 minutos. Depois l,l-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 104; 2,57 g, 5,06 mmoles) dissolvido em THF (50 ml) foi adicionado a 0°C. Depois de agitação vigorosa durante 1 hora o banho de esfriamento foi removido e a reação foi aquecida a 40°C durante a noite. Depois Na2SO4.10H2O (3 a 4 colheres de chá), água (8 ml), NaOH (15%, aquoso) (8 ml), água (25 ml) e MeOH (30 ml) foram adicionados nesta ordem. O precipitado foi removido pela filtração e enxaguado com DCM/ MeOH. O solvente foi secado, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando DCM : EtOAc, 9 : 1 depois 3 : 1 como o eluente para dar o composto do título 0,6 g (27%). M/z 431,3. Método 106 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 105; 918 mg, 2,13 mmoles) foi dissolvido em DMF (seco, 20 ml). Tiometóxido de sódio (810 mg, 11,6 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi tratada entre 100 e 120°C durante quatro horas depois na temperatura ambiente durante a noite. Ácido acético (3 ml) foi adicionado e a mistura foi fluxada com nitrogênio (g) e o gás foi levado através de um frasco contendo hipoclorito de sódio de modo a destruir a metil mercaptana formada. Água foi adicionada e a camada de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura continha DMF então tolueno e salmoura foram adicionados (tudo não dissolveu). A camada de água foi extraída duas vezes com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura. O funil de separação foi lavado com EtOAc de modo a dissolver tudo. As soluções de tolueno e EtOAc foram combinadas, secadas, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando DCM : EtOAc, 7 : 3 como o eluente para dar o composto do título 0,6 g (27%). M/z 417,4. Método 107 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5 -(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-hidróxi-2,3,4,5 -tetraidro-1,5 -benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 106; 600 mg, 1,44 mmol foi dissolvido em THF (10 ml). Dicarbonato de di-t-butila (314 mg, 1,44 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante duas horas e na temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de KHSO4 (0,3 M, aquosa) e uma vez com salmoura, secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando DCM : EtOAc, 9 : 1 como o eluente para dar o composto do título 0,597 g (80%). M/z 517,3. Método 108 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-etoxicarbonil-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1,1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 107; 597 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em MeCN (20 ml), K2C03 (480 mg, 3,5 mmoles), brometo de tetrabutilamônio (54 mg, 0,17 mmol) e bromoacetato de etila (1671, 1,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. EtOAc e água foram adicionados e a camada de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com salmoura, secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 0,617 g (89%). M/z 603,3. Método 109 1.1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-carboximetóxi- 2,3,4,5-tetraidro-l, 5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-etóxi-carbonihnetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 108; 607 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml), H20 (6 ml) e LiOH (127 mg, 3,02 mmoles, monoidratado) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em água e a solução foi acidificada usando solução de HC1 (aquosa, 1 Μ). A camada de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com salmoura, secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 0,571 g (99%). M/z 575,4. Método 110 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-[yV-(a-(R)-metoxicarbonilbenzil)-carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[A-(a-(R)metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetóxi] -2,3,4,5 -tetraidro-1,5-benzotiazepina (Método 45; 562 mg, 0,78 mmol) foi dissolvida em DCM (18 ml). TFA (4 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de NaOH (1 M, aquosa). A fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título 440 mg (91%). M/z 622,5. Método 111 1.1 -Dioxo-3,3-dibutil-5-[4-(iVr-t-butilureído)fenil]-8-[7V-(a-(R)-metóxi-carbonilbenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3,3 -dibutil-5-(4-aminofenil)-8- [A-(a-(R)-metóxi-carbonilbenzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 110; 40 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml). Isocianato de t-butila (8,3 μΐ, 0,071 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada entre 60 e 80°C durante a noite. Isocianato de terc-butila (20 μΐ, 0,171 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada entre 60 e 80°C durante 2 dias e depois na temperatura ambiente durante alguns dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado pela HPLC preparativa usando um gradiente de tampão de MeCN/ acetato de amônio (5/95 a 100/0) como o eluente para dar o produto do título, 30 mg (65%). M/z 721,6. Método 112 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[iV-(a-metoxicarbonilmetil-benzil)carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina O composto do título foi sintetizado a partir de l,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 17) e 3-amino-3-fenilpropanoato de metila (Helv. Chim. Acta; EN; 83; 6; 2000; 1256 a 1267) pelo procedimento do Exemplo 56. M/z 639,4. Método 113 Cloridreto do D-(S-tritil)cisteinato de t-butila A uma suspensão vigorosamente agitada de S-tritil D-cisteína (2,0 g, 5,5 mmoles) em acetato de t-butila (35 ml), HCIO4 a 70% (1,6 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 70 minutos e EtOAc (50 ml) e NaHC03 (aquoso, saturado) até o pH 8,0 foram adicionado. O precipitado, a S-tritil-D-cisteína não reagida foi separado por filtração. A camada orgânica foi separada, lavada com HC1 0,5 M (2 x 75 ml) e salmoura, secada e evaporada para dar o composto do título 2.02 g (81%). RMN (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,41 - 3,48 (m, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 9H), 7,46 (d, 6H). Método 114 l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina A uma suspensão de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 26; 12,85 g, 28,71 mmoles) em MeCN (150 ml) foi adicionado bromoacetato de etila (3,85 ml, 34,6 mmoles), brometo de tetrabutilamônio (0,925 g, 2,869 mmoles) e carbonato de sódio (12,85 g, 121,2 mmoles). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e HC1 0,5 Μ. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e concentrada. A cromatografia usando DCM / EtOAc (9:1) como o eluente deu o produto desejado (15,45 g) como um óleo castanho. RMN 0,70 - 0,85 (m, 6H), 1,00 - 1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 6H). Método 115 1,1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-etoxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 116; 0,48 g, 1,04 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml). NaOH (0,30 g, 7,5 mmoles) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante 30 minutos. Ácido acético (1 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada de DCM foi separada, secada e evaporada. 0,44 g (97%) do composto do título foi obtido. RMN (300 MHz) 0,7 - 0,8 (m, 6H), 1.0- 1,6 (m, 8H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8 - 7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H). Método 116 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-etóxicarbonilmetóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina 1.1 -Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l ,5-benzotiazepina (WO 9616051; 0,40 g, 1,07 mmol), bromoacetato de etila (0,23 g, 1,38 mmol), carbonato de sódio (0,50 g, 4,7 mmoles) e brometo de tetrabutilamônio (30 mg, 0,093 mmol) foram adicionado a MeCN (10 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 18 horas e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM/ água. A camada de DCM foi separada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna. O produto foi eluído com DCM / EtOAc (90 : 10). 0,480 g (97%) do composto do título foi obtido. RMN (300 MHz) 0,7 - 0,85 (m, 6H), 1,0 - 1,7 (m, 11H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 7H), 7,5 (d, 1H). Método 117 1.1 -Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina A uma suspensão de l,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-bromo-8-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (preparada de acordo com a WO 96/16051 usando etapas sintéticas idênticas exceto que o material de partida foi escolhido para dar o composto de dipropila ao invés do composto de butila/etila; 0,756 g, 1,62 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado NaSMe (0,605 g, 8,20 mmoles, 95%) e a mistura foi agitada durante a noite a 120°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HC1 0,5 Μ. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO^ e concentrados. O composto do título foi obtido em 0,665 g (98%). RMN (500 MHz, DMSO-de) 0,60 - 0,80 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 - 6,95 (m, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H). Método 118 1.1 -Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetóxi-2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepina A uma suspensão de l,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-hidróxi-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina (Método 117; 0,665 g, 1,58 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado bromoacetato de etila (0,262 ml, 2,35 mmoles), brometo de tetrabutilamônio (0,051 g, 0,158 mmol) e carbonato de sódio (0,870 g, 8,21 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite a 80°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HC1 0,5 Μ. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e concentrada. O resíduo foi filtrado através de uma coluna de sílica curta (DCM : EtOAc-9 : 1), concentrado e dissolvido em EtOH (10 ml). Uma solução de NaOH (0,25 g, 6,25 mmoles) em água (1 ml) foi adicionada e a solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e HC1 0,5 Μ. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa usando um tampão de MeCN/ acetato de amônio para dar o composto do título em 0,441 g (58%) como um sólido branco. RMN (DMSO-d6) 0,55 - 0,75 (m, 6H), 1,05 - 1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,80 - 7,00 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,15 -7,25 (m, 2H).
Exemplo 121 Os seguintes ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, solvato de tal sal ou um pró-medicamento deste farmaceuticamente aceitáveis (daqui em diante composto X), para o uso terapêutico ou profilático em seres humanos: Nota As formulações acima podem ser obtida pelos procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os tabletes (a) a (c) podem ser revestidos entéricos por meios convencionais, por exemplo para fornecer um revestimento de ftalato acetato de celulose.
Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): em que: Rv e Rw são independentemente selecionados de hidrogênio; R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila C^; Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio; Rz é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, V-(alquila C^) amino, N,N-(alquila Cw)2 amino, alcanoíla C^ amino, V-(alquila Ci^) carbamoíla, N,N-(alquila Ci^)2 carbamoíla, alquila Ci.6 S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, alcóxi C^ carbonilamino, ureído, V'-(alquila Ci^) ureído, N-(alquila Ci.6) ureído, JVyV-(alquila Ci.6)2ureído, IV-(alquila Ci.6)-V-(alquila Ci-é) ureído, V-(alquila Ci.6) sulfamoíla e 7V,iV-(alquila Ci^)2 sulfamoíla; v é de 0 a 2; um de R4 e R5 é um grupo da fórmula (IA): R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2-4, alcóxi C1.4, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, ^-(alquila Cm) amino, N,N-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla C1.4 amino, 7V-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila ¢1.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, iV-(alquila Cm) sulfamoíla e iV,iV-(alquila Cm)2 sulfamoíla; em que R3 e R6 e 0 outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; D, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é -O-, -N(Ra)-, -S(0)b- ou -CH(Ra)-; em que Ra é hidrogênio ou alquila Cm e b é de 0 a 2; D, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é -O-, -N(Ra)-, -S(0)b- ou -CH(Ra)-; em que Ra é hidrogênio ou alquila Cm e b é de 0 a 1; 0 anel A, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é arila ou heteroarila; em que 0 anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; 0 anel A, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é arila; em que 0 anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; R75 quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio, y alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; R7 quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R pode não representar mercapto; R8, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio ou alquila CM; e H quando R5 é um grupo de fórmula (IA); R9, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio ou alquila Cm; e H quando R5 é um grupo de fórmula (IA); R10, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R19; R10, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou heterociclila; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R19, em que quando R10 representa heterociclila, R19 não pode representar ciano; R11 é carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolila, -P(0)(0Rc)(0Rd), -P(0)(0H)(0Rc), -P(0)(0H)(Rd) ou -P(0)(0Rc)(Rd) em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila Cm; ou R11 é um grupo da fórmula (IB): em que: X, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é -N(Rq)-, -N(Rq)C(0)-, -O-, e -S(0)a; em que a é de 0 a 2 e Rq é hidrogênio ou alquila CM; X, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é -N(Rq)-, -N(Rq)C(0)-, -O-, e -S(0)a; em que a é de 0 a 1 e Rq é hidrogênio ou alquila Cm; R12, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio ou alquila Cm; R12, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é hidrogênio; R13 e R14, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm, carbociclila, ou R23; em que as ditas alquila Cm ou carbociclila ou heterociclila podem ser independente e opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes ΛΛ selecionados de R ; R13 e R14, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cm, carbociclila, ou heterociclila ou R23; em que as ditas alquila Cm, carbociclila ou heterociclila podem ser independente e opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de R ; R15 é carbóxi, sulfo, sulfrno, fosfono, tetrazolila, -P(0)(0Re)(0Rf), -P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm; ou R15 é um grupo da fórmula (IC): em que: quando R5 é um grupo de fórmula (IA), R15 não é -P(0)(0H)(Re), em que Re é alquila Cm, e em que R24 é selecionado de hidrogênio ou alquila Cm; R25 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm, carbociclila, heterociclila ou R27; em que as ditas alquila Cm, carbociclila ou heterociclila podem ser independente e opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de R28; R26 é selecionado de carbóxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolila, -P(0)(0Rg)(0Rh), -P(0)(0H)(0Rg), -P(0)(0H)(Rg) ou -P(0)(0Rg)(Rh) em que Rg e Rh são independentemente selecionados de alquila Cm; p, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; p, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é 1, 3; em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes; q, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é de 0 a 1; e q, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é 0; r, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é de 0 a 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; r, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é de 0,1 e 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; m, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é de 0 a 2; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; m, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é de 0 a 1; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; n, quando R4 é um grupo de fórmula (IA), é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; n, quando R5 é um grupo de fórmula (IA), é de 1 a 2; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; z é de 0 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; R16, R17 e R18 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2-4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, ^-(alquila Cm) amino, A,A-(alquila C 1.4)2 amino, alcanoíla Cm amino, N-(alquila Cm) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.4)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi CM carbonila, N-(alquila Cm) sulfamoíla e iV,iV-(alquila Cm)2 sulfamoíla; em que R16, R17 e R18 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R19, R20, R23, R27 e R28 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cm, alquenila C2.4, alquinila C2.4, alcóxi Cm, alcanoíla Cm, alcanoilóxi Cm, N-(alquila Cm) amino, iV,iV-(alquila Cm)2 amino, alcanoíla Cm amino, ^-(alquila Cm) carbamoíla, JV,iV-(alquila Cm)2 carbamoíla, alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2, alcóxi Cm carbonila, N-(alquila Ci.4) sulfamoíla, A^2V-(alquila Ci.4)2 sulfamoíla, carbociclila, heterociclila, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0)(0Ra)(0Rb), -P(0)(0H)(0Ra), -P(0)(0H)(Ra) ou -P(0)(0Ra)(Rb), em que Ra e Rb são 19 20 23 27 independentemente selecionados de alquila Cm; em que R , R , R , R e R28 podem ser independente e opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R22; R21 e R22 são independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, carbamoíla, ureído, amino, nitro, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, trifluorometila, trifluorometóxi, metila, etila, metóxi, etóxi, vinila, alila, etinila, metoxicarbonila, formila, acetila, formamido, acetilamino, acetóxi, metilamino, dimetilamino, TV-metilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, metiltio, metilsulfinila, mesila, iV-metilsulfamoíla e N,N-dimetilsulfamoíla; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados de etila, propila ou butila ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que Rz é selecionado de halo, amino, alquila Cj.6, alcóxi Cm carbonilamino ou A-(alquila Ci.6) ureído ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que v é 0 ou 1 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é hidrogêmo ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
6. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o R4 ou R5 que não é do grupo da fórmula (IA) é selecionado de hidrogênio, halo, alcóxi Cm ou alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2; em que esse R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi e A,A-(alquila Cm)2 amino ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
7. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo da fórmula (IA) (como descrito na reivindicação 1) e R4 é metiltio ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
8. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
9. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que no grupo da fórmula (IA): D é -O- ou -S-; o anel A é fenila, tienila ou indolila; em que o anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, metóxi ou trífluorometila; R7 é hidrogênio, metila ou fenila; R8 é hidrogênio ou metila; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; m é de 0 a 2 em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; e R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Et) ou um grupo da fórmula (IB) (como descrito na reivindicação 1); ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
10. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que no grupo da fórmula (IB): R é hidrogênio ou metila; R13 é hidrogênio, metila, etila, butila ou fenila ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R20; R20 é hidróxi, metiltio, metóxi, amino, imidazolila ou mercapto; em que R20 pode ser independente e opcionalmente substituído no carbono por um ou mais hidróxi; R é carbóxi; X é -NH- ou -NHC(O)-; R14 é selecionado de hidrogênio, metila ou fenila; em que o dito metila ou fenila podem ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi; R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, -P(0)(0Re)(0Rf), - P(0)(0H)(0Re), -P(0)(0H)(Re) ou -P(0)(0Re)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de metila ou etila ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como descrito na reivindicação 1); p é de 1 a 3 em que os valores de R13 podem ser os mesmos ou diferentes; q é de 0 a 1; e r é de O a 3 em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
11. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que no grupo da fórmula (IC): R24 é hidrogênio; R25 é hidrogênio; R26 é carbóxi; e zé 1; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
12. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que: R1 eR2 são independentemente selecionados de alquila Cm; Rz é selecionado de halo, amino, alquila Cm, alcóxi Cm carbonilamino ou A’-(alquila Cm) ureído; vé 1; 1 (\ R eR são hidrogênio; um de R4 e R5 é um grupo da fórmula (IA) (como descrito na reivindicação 1) e o outro é selecionado de hidrogênio, halo, alcóxi Cm ou alquila Cm S(0)a em que a é de 0 a 2; em que esse R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi e A,A-(alquila ¢1.4)2 amino; D é -O- ou -S-; R é hidrogênio, metila ou fenila; R8 é hidrogênio ou metila; 0 anel A é arila ou heteroarila; em que 0 anel A é ι η opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R17 é selecionado de halo, hidróxi, alquila Cm ou alcóxi Cm; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R é selecionado de halo; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; R11 é carbóxi, -P(0)(0H)(0Rc) em que Rc é selecionado de alquila Cm ou um grupo da fórmula (IB) (como descrito na reivindicação 1); 10 R é hidrogênio ou metila; Xé-NH-ouNHC(O)-; R13 é hidrogênio, alquila Cm, carbociclila ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de R ; em que R20 é hidróxi, alquila Cm S(0)a em que a é 0, alcóxi Cm, amino, carbociclila, heterociclila ou mercapto; em que R podem ser independente e opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; R é selecionado de hidróxi; e R23 é carbóxi; R14 é selecionado de hidrogênio, alquila Cm ou carbociclila; em que os ditos alquila Cm ou carbociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de R ; e R é hidróxi; R15 é carbóxi, sulfo, fosfono, -P(0)(ORe)(ORf), -P(0)(OH)(ORe), -P(0)(OH)(Re) ou -P(0)(ORe)(Rf) em que Re e Rf são independentemente selecionados de alquila Cm ou R15 é um grupo da fórmula (IC) (como descrito na reivindicação 1); R24 é hidrogênio; R25 é hidrogênio; R26 é carbóxi; Ι Λ p é de 1 a 3; em que os valores de R podem ser os mesmos ou diferentes; qédeOa 1; r é de 0 a 3; em que os valores de R14 podem ser os mesmos ou diferentes; m é de 0 a 2; em que os valores de R10 podem ser os mesmos ou diferentes; n é de 1 a 2; em que os valores de R7 podem ser os mesmos ou diferentes; z é de 0 a 1; em que os valores de R25 podem ser os mesmos ou diferentes; ou um sal, deste farmaceuticamente aceitável.
13. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 1.1 -dioxo-3,3 -dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(7V- {(R)-1 ’-fenil-1 ’-[7V’-(carbóxi-metil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(AA- {(R)-a-[iV -(carboximetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV-{(R)-r-fenil-r-[Ar’-(2-sulfo-etil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3 -butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V- {(R)-1 ’-fenil- r-[iV’-(2-sulfo-etil)carbamoil]metil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(jV-{(R)-a-[Ar’-(2-sulfoetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V- {(R)-(a-[7V’-(2-sulfoetil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(iY-{(R)-a-[7/,-(2-carboxietir)-carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A^ {(R)-a-[iV’-(2-carboxietil)-carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(Ar-{(R)-a-[Ar’-(5-carboxipentil)-carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A^(R)-a-[JV’-(2-carboxietil)-carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-8-(7V- {a-[N’-(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5 -benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-a-[iV-(R)-(2-hidróxi-l -carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(7V-{(R)-a-[A^,-(R)-(2-hidróxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{jV-[(R)-a-(iV,-{(R)-l-[N”-(R)-(2- hidróxi-1 -carboxietil)carbamoil] -2-hidroxietil} carbamoil)benzil] carbamoil-metóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1,1 -dioxo-3 -butil-3 -etil-5-fenil-7-metiltio-8-(jV-{a-[iT-(carboximetil)-carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)- 2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1,1 -dioxo-3 -butil-3-etil-5-fenil-7 - metiltio-8-(7V- {a-[N ’-((etóxi)(metil)fosforil-metil)carbamoil]benzil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{]V-[(R)-a-(iV,-{2-[(hidróxi)-(metil)fosforil]etil}carbamoil)benzil]carbamoilmetóxi}-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-a-[7V ,-(2-metiltio-1 -carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{iV- [(R)-a-(iV{2-[(metil)(etil)-fosforiljetil} carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro- 1,5-benzotiazepína; 1,1 -dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {N-[(R)-a-{N’-{2-[(metil)(hidróxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetóxi} -2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; 1.1 -dioxo-3,3-dibutil-5 -fenil-7-metiltio-8-(iV- {(R)-a-[(R)-N ’-(2-metilsulfmil-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepina; e 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metóxi-8-[iV- {(R)-a-[iV’-(2-sulfoetil)- carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetóxi]-2,3,4,5-tetraidro-l,5- benzotiazepina; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
14. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(jV-{(R)-1 ’-fenil- V-[N ’-(carbóxi-metil)carbamoil]metil} carbamoilmetóxi)-2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzotiazepina.
15. Processo para preparar um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende de: Processo 1): oxidar uma benzotiazepina da fórmula (II): Processo 2): para os compostos da fórmula (I) em que D é -0-,-NRa ou -S-; reagir um composto da fórmula (Illa) ou (Illb): com um composto da fórmula (IV): em que L é um grupo deslocável; Processo 3): reagir um ácido da fórmula (Va) ou (Vb): ou um derivado ativado destas; com uma amina da fórmula (VI): Processo 4): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é um grupo da fórmula (IB); reagir um composto da fórmula (I) em que R11 é carbóxi com uma amina da fórmula (VII): Processo 5): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é carbóxi; desproteger um composto da fórmula (VHIa): ou(VIIIb) em que Rp é alquila Ci_4; Processo 6): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é um grupo da fórmula (IB) e R15 é carbóxi; desproteger um composto da fórmula (IXa): ou (IXb) em que Rp é alquila Cm; Processo 7) para os compostos da fórmula (I) em que um de R4 e R5 são independentemente selecionados de alquila Cm tio opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; reagir um composto da fórmula (Xa)ou(Xb): em que L é um grupo deslocável; com um tiol da fórmula (XI): em que Ry é alquila Cm tio opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; Processo 8) para os compostos da fórmula (I) em que R15 é um grupo da fórmula (IC) reagir um composto da fórmula (IXa) ou (IXb) em que Rp é hidrogênio com um composto da fórmula (XII): Processo 9): para os compostos da fórmula (I) em que R11 é um grupo da fórmula (IB) e R15 é um grupo da fórmula (IC) e R26 é carbóxi; desproteger um composto da fórmula (XHIa): ou(XIIIb) e Rp é alquila Cm; Processo 10): para os compostos da fórmula (I) em que X é -N(Rq)C(0)-; reagir um composto da fórmula (XlVa): ou(XIVb) com um composto da fórmula (XV): e depois disso se necessário ou desejável: i) converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I); e ii) remover quaisquer grupos de proteção iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composto da fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizados pelo fato de que são para o uso como um medicamento.
17. Composto da fórmula (I) ou um sal ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizados pelo fato de que são para o uso em um método de tratamento profilático ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
18. Uso de um composto da fórmula (I) ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser empregado na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de IBAT em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composto, caracterizado pelo fato de ser das fórmulas (VHIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XHIa) ou (XlIIb) como definidas na reivindicação 15 ou um sal destes farmaceuticamente aceitáveis.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: ALBIREO AB (SE) |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/07/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/12/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE. |
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| B21H | Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2703 DE 25/10/2022 POR TER SIDO INDEVIDA, UMA VEZ QUE A VIGENCIA DA PATENTE FOI ATE 17/12/2021. |
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| B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 17/12/2021 |