RU2852014C1 - Способ получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата формулы (I). Способ включает введение метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата в реакцию с пара-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, выбранного из триэтиламина или N-метилморфолина, в растворителе, выбранном из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана или толуола, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-5-метил-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата; полученное на предыдущей стадии соединение растворяют в ацетоне и вводят в реакцию с бензилмеркаптаном в присутствии основания, выбранного из метилата натрия или калия или гидроксида натрия или калия, в растворителе, выбранном из метанола или водного метанола, при температуре 0-25°С в течение 2-3 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(бензилсульфанил)-5-метил-2,5-дигидротиофен-3-тиофенкарбоксилата; полученное на предыдущей стадии соединение вводят в реакцию с сульфурилхлоридом в растворителе, выбранном из дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(бензилсульфанил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата; полученное на предыдущей стадии соединение вводят в реакцию с газообразным хлором или водным раствором гипохлорита натрия в присутствии соляной кислоты в водном метаноле при температуре 0-25°С в течение 0,5-1 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(хлорсульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата; полученное на предыдущей стадии соединение вводят в реакцию с водным раствором гидроксида аммония в растворителе, выбранном из дихлорметана или метанола, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с получением соединения формулы (I), его выделением и очисткой. Технический результат – улучшение технических показателей и повышение безопасности и эффективности процесса получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата. 2 пр.

Description

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности - к получению ценных «строительных блоков» для использования в органическом синтезе, более конкретно - к способу получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата (I) (регистрационный номер CAS [317815-81-9], далее по тексту - сульфонамид I), являющегося, среди прочего, ключевым исходным сырьем в промышленном синтезе гербицида тиенкарбазон-метила и его аналогов (см., напр., Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, pp. 151-171; патенты DE №19933260A1, DE №19937118A1, WO №2006072376A1).

Известная общая схема получения сульфонамида I является линейной и включает 7-9 синтетических стадий исходя из доступного исходного сырья, в качестве которого используют метиловые эфиры 3- или 2-меркаптопропионовой, 2-хлор- или 2-бромпропионовой и акриловой кислот (Схема 1). Из анализа доступных литературных и патентных данных следует, что эту последовательность реакций можно условно разделить на 3 ключевых этапа: 1) синтез метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата (II) (далее по тексту - оксотиолан II) из исходных метиловых эфиров (2 стадии), 2) дальнейшее превращение оксотиолана II в метил 4-амино-5-метилтиофен-3-карбоксилат (III) (далее по тексту - аминотиофен III) (2-3 стадии) и 3) трансформация аминотиофена III в целевой сульфонамид I (3-4 стадии).

Схема 1.

Способы получения оксотиолана II из исходных метиловых эфиров (Этап 1, Схема 1) разнообразны и хорошо изучены (см., напр., патенты US №4272507A, US №4317915A, US №4428963A, DE №19933260A1, DE №19937118A1, DE №2737738A1, EP №0371594A1, ES №2008632A6, WO №2013050508A1; A. Mosandl et al., Liebigs Ann. Chem., 1989, 9, 859-862). С другой стороны, в литературных и патентных источниках предложено лишь две схемы синтеза целевого сульфонамида I, в которых исходным сырьем служит оксотиолан II (Этап 2 + 3, Схема 2) или аминотиофен III (Этап 3, Схема 3) (патенты DE №19933260A1, DE №19937118A1, CN №116265451A).

Так, в патентах DE №19933260A1 и DE №19937118A1 раскрыт способ синтеза сульфонамида I (Схема 2), включающий первоначальную трансформацию исходного оксотиолана II в гидрохлорид аминотиофена III x HCl, которую осуществляют а) его кипячением с гидрохлоридом гидроксиламина в безводном ацетонитриле (см. J.M. Barker et al., Synth. Commun., 2002, 32(16), 2565-2568) или в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при температуре 80-85°С (патент WO №2024079734A1) с выходом 66-91% или б) двухстадийным методом (патент DE №102004063191A1), включающим его реакцию с формиатом аммония или ацетатом аммония с образованием промежуточного 4-аминодигидротиофена IV с его последующей ароматизацией с формированием системы тиофена под действием сульфурилхлорида в хлорбензоле, приводящей к получению гидрохлорида аминотиофена III x HCl с выходом до 76% на 2 стадии. Эту стабильную соль III x HCl превращают в свободное основание (аминотиофен III) действием гидрокарбоната натрия или непосредственно используют на следующей стадии синтеза целевого сульфонамида I.

Полученный аминотиофен III или его гидрохлорид III x HCl диазотируют в стандартных условиях (NaNO₂ + HCl, H₂O), а сгенерированную соль диазония V без ее выделения из водного раствора превращают в условиях реакции Зандмейера (диоксид серы в дихлорметане (DCM) или 1,2-дихлорэтане (1,2-DCE) + каталитические количества хлорида меди(I) или меди(II) + додецилтриметиламмоний бромид или хлорид в качестве катализатора межфазного переноса (PTC)) в периодическом (патенты DE №19933260A1, DE №19937118A1) или непрерывном (поточном) (патент CN №109265436A) режиме, в сульфохлорид VI, из которого сульфонамид I может быть получен действием карбоната аммония в DCM. Общий выход целевого сульфонамида I по этой схеме составляет 15-44% (4-6 стадий) в расчете на исходный оксотиолан II (Схема 2).

Схема 2.

В целом, несмотря на то, что Схема 2 дает возможность получать сульфонамид I из доступного исходного сырья (оксотиолан II), к ее недостаткам можно отнести а) сложное аппаратурное оформление процесса из-за большого количества присутствующих в нем технологических операций; б) применение в процессе реакции диазотирования с генерированием опасной в работе, особенно при масштабировании, соли диазония V; в) необходимость применения специальных мер промышленной безопасности при проведении процесса; г) дороговизну промышленного оборудования (например, специальной системы микроканальных проточных реакторов), требуемого при использовании эффективной непрерывной схемы получения промежуточного сульфохлорида VI из соединений III x HCl или III.

В патенте CN №116265451A раскрыт другой способ получения сульфонамида I (Схема 3), в котором в качестве исходного сырья используют аминотиофен III, доступный с выходом 35-48% из оксотиолана II в 2-3 стадии по Схеме 2. Это исходное соединение III также вводят в реакцию диазотирования, при этом сгенерированную в результате этой реакции соль диазония V без выделения из водного раствора обрабатывают при охлаждении предварительно приготовленным из сульфида натрия, элементарной серы и гидроксида натрия водным раствором дисульфида натрия с образованием стабильного тиофенового дисульфида VII. Этот дисульфид VII выделяют и используют далее в реакции окислительного сульфохлорирования под действием смеси сульфурилхлорида и нитрата калия в 1,2-DCE, DCM и др. в присутствии PTC, в качестве которого используют тетрабутиламмоний бромид, триэтилбензиламмоний хлорид и др. В результате этой реакции получают раствор сульфохлорида VI в используемом органическом растворителе, обработка которого газообразным аммиаком приводит к получению целевого сульфонамида I с выходом 72-82% в расчете на исходный аминотиофен III (4 стадии) или с выходом 25-39% (6-7 стадий) в расчете на оксотиолан II.

Схема 3.

Несмотря на хороший общий выход целевого сульфонамида I, к недостаткам этой синтетической схемы можно вновь отнести применение в процессе реакции диазотирования аминотиофена III с генерированием в растворе опасной в обращении соли диазония V, а также необходимость использования в нем нестабильного при хранении и в присутствии воздуха водного раствора дисульфида натрия, что, в свою очередь, усложняет и удорожает процесс.

Суммируя вышеизложенное, очевидно, что обе известные из доступных литературных и патентных источников многостадийные схемы синтеза целевого сульфонамида I (4-7 стадий из оксотиолана II; Схемы 2, 3) являются сложными и, как правило, требуют использования большого разнообразия сырья и реагентов, множества технологических операций, разнопланового оборудования и др. При этом также остро стоят вопросы с безопасностью и экономическими показателями основанных на этих схемах производств. Таким образом, очевидно, что проблема поиска новых, хорошо масштабируемых и эффективных способов синтеза сульфонамида I, позволяющих получать его из доступного сырья более безопасным и быстрым путем, является актуальной.

Задачей предлагаемого технического решения является создание нового эффективного, удобного и безопасного способа получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата исходя из метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата.

Техническим результатом является улучшение технико-экономических показателей и повышение безопасности и эффективности процесса получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата за счет а) сокращения его общей продолжительности; б) исключения использования в нем нестабильных и опасных в обращении полупродуктов и (или) реагентов; в) исключения использования в нем повышенной или отрицательной температуры; г) упрощения его аппаратурного оформления; д) расширения сырьевой базы, пригодной для синтеза целевого продукта; е) получения целевого продукта высокого качества с общим выходом 35-49% в расчете на исходный метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилат.

Технический результат достигается при использовании способа получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата (I), заключающегося в том, что на первой стадии синтеза исходный метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилат (II) вводят в реакцию с пара-толуолсульфонилхлоридом (тозилхлоридом) в присутствии основания, выбранного из триэтиламина (TEA) или N-метилморфолина (NMM), в растворителе, выбранном из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана или толуола, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-5-метил-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (VIII), который далее на второй стадии синтеза растворяют в ацетоне и вводят в реакцию с бензилмеркаптаном (BnSH) в присутствии основания, выбранного из метилата натрия или калия или гидроксида натрия или калия, в растворителе, выбранном из метанола или водного метанола, при температуре 0-25°С в течение 2-3 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(бензилсульфанил)-5-метил-2,5-дигидротиофен-3-тиофенкарбоксилата (IX), который далее на третьей стадии синтеза вводят в реакцию с сульфурилхлоридом в растворителе, выбранном из дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(бензилсульфанил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата (X), который далее на четвертой стадии синтеза вводят в реакцию с газообразным хлором или водным раствором гипохлорита натрия в присутствии соляной кислоты в водном метаноле при температуре 0-25°С в течение 0,5-1 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(хлорсульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата (VI), который далее на заключительной пятой стадии синтеза вводят в реакцию с водным раствором гидроксида аммония в растворителе, выбранном из дихлорметана или метанола, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с получением целевого продукта I, его выделением и очисткой.

В ходе оптимизации условий осуществления этого нового пятистадийного синтеза предпочтительным оказалось использование: а) от 1,05 до 1,1 мол. экв. тозилхлорида и от 1,3 до 1,4 мол. экв. основания (TEA, NMM) по отношению к оксотиолану II на первой стадии; б) от 1,05 до 1,1 мол. экв. бензилмеркаптана (BnSH) и основания (метилата натрия или калия (MeONa или MeOK) или гидроксида натрия или калия (NaOH или KOH)) по отношению к тозилату VIII на второй стадии; в) от 1,0 до 1,1 мол. экв. сульфурилхлорида по отношению к дигидротиофену IX на третьей стадии; г) от 3,0 до 3,5 мол. экв. хлора в виде Cl₂ (г.) или NaOCl (водн.) по отношению к тиофену X на четвертой стадии; д) от 2,0 до 3,0 мол. экв. гидроксида аммония (водн.) по отношению к сульфохлориду VI на пятой стадии.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами 1 и 2 (Схема 4).

Схема 4.

Пример 1.

Стадия 1. К раствору оксотиолана II (20,0 г, 0,11 моль) и TEA (15,1 г, 0,15 моль) в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, охлажденному до температуры 0-5°С, при перемешивании дозируют раствор тозилхлорида (23,0 г, 0,12 моль) в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, после чего температуру реакционной массы повышают до 20-25°С и выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ). К полученному раствору добавляют воду, органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают тозилат VIII (29,4 г, 78%) в виде белого порошка с чистотой не менее 98,0% (по данным ГЖХ). Т.пл. 61-62°С (разл.). Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 1,32 (3Н, д, J = 6,8 Гц, CH₃), 2,44 (3Н, с, CH₃), 3,50 (3Н, с, OCH₃), 3,71-3,81 (2Н, м, CH₂), 4,30-4,35 (1Н, м, CH), 7,52 (2Н, д, J = 8,3 Гц, Ar), 7,87 (2Н, д, J = 8,3 Гц, Ar); ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3442 сл, 3091 сл, 3070 сл, 3058 сл, 2973 сл, 2954 сл, 2929 сл, 2870 сл, 2840 сл, 1726 с, 1689 сл, 1662 ср, 1596 сл, 1577 сл, 1497 сл, 1453 сл, 1430 ср, 1407 сл, 1372 с, 1316 сл, 1292 с, 1238 сл, 1219 ср, 1195 ср, 1185 с, 1165 с, 1132 с, 1092 ср, 1074 ср, 1051 с, 1027 с, 980 ср, 881 ср, 859 сл, 811 с, 781 с, 766 с, 730 с, 705 ср, 673 с, 657 с; масс-спектр (EI 70 eV, m/z (%)): 326 (2), 296 (10), 173 (80), 155 (60), 141 (80), 113 (70), 91 (100), 85 (20), 65 (35), 59 (50), 45 (15); масс-спектр (APCI+): [M+H]⁺ 329,0.

Стадия 2. К раствору бензилмеркаптана (11,7 г, 0,09 моль) в метаноле, охлажденному до температуры 0-5°С, при перемешивании дозируют 30%-ный раствор метилата натрия (16,9 г, 0,09 моль) или метилата калия (22,0 г, 0,09 моль) в метаноле и через 30 мин к образовавшейся реакционной массе дозируют предварительно приготовленный раствор тозилата VIII (29,4 г, 0,09 моль) в ацетоне. По окончании дозирования содержимое реактора нагревают до комнатной температуры, выдерживают при этой температуре в течение 2-3 ч (контроль ТСХ), после чего выливают в ледяную воду. Выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают дигидротиофен IX (20,1 г, 80%) в виде белого порошка с чистотой не менее 98,0% (по данным ГЖХ). Т.пл. 89-90°С. Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1,62 (3Н, д, J = 6,8 Гц, CH₃), 3,76 (3Н, с, OCH₃), 3,85 (1Н, д, J = 14,8 Гц, СН), 4,00 (1Н, дд, J = 14,8, 4,2 Гц, CH), 4,09 (2Н, с, PhCH₂), 4,36-4,41 (1Н, м, CH), 7,25-7,36 (5Н, м, Ph); ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3374 сл, 3254 сл, 3078 сл, 3027 сл, 2965 сл, 2950 сл, 2925 сл, 2905 сл, 2864 сл, 2844 сл, 1693 с, 1654 сл, 1600 сл, 1584 сл, 1560 с, 1508 сл, 1492 сл, 1455 ср, 1436 ср, 1375 ср, 1298 с, 1274 с, 1243 сл, 1231 ср, 1200 с, 1137 с, 1076 ср, 1068 ср, 1024 ср, 994 с, 970 ср, 925 ср, 907 сл, 885 сл, 873 с, 851 ср, 816 ср, 804 сл, 781 ср, 761 с, 737 сл, 714 с, 698 с; масс-спектр (EI 70 eV, m/z (%)): 280 (40), 248 (25), 246 (25), 221 (10), 189 (75), 157 (70), 129 (40), 123 (15), 97 (30), 91 (100), 65 (60), 59 (40), 45 (25); масс-спектр (APCI+): [M+H]⁺: 281,0, масс-спектр (APCI-): [M-H]^- 279,1.

Стадия 3. К раствору дигидротиофена IX (20,1 г, 0,07 моль) в дихлорметане, охлажденному до температуры 0-5°С, при перемешивании дозируют сульфурилхлорид (9,7 г, 0,07 моль), после чего выдерживают реакционную массу при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ). Полученный раствор обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают тиофен X (18,0 г, 90%) в виде желтоватого масла с чистотой не менее 97,0% (по данным ГЖХ). Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 2,05 (3Н, с, CH₃), 3,90 (3Н, с, OCH₃), 3,97 (2Н, с, PhCH₂), 7,01-7,03 (2Н, м, Ph), 7,17-7,20 (3Н, м, Ph), 7,92 (1Н, с, CH); ИК-спектр (в пленке, ν, см^-1): 3446 сл, 3108 сл, 3060 сл, 3026 сл, 2996 сл, 2948 сл, 2919 сл, 2841 сл, 1720 с, 1654 сл, 1601 сл, 1560 сл, 1541 сл, 1504 сл, 1493 ср, 1451 с, 1362 ср, 1248 ср, 1211 с, 1168 с, 1120 с, 1069 ср, 1028 ср, 1003 ср, 911 ср, 877 ср, 804 сл, 788 ср, 766 ср, 739 с, 696 с, 668 с; масс-спектр (EI 70 eV, m/z (%)): 278 (50), 246 (40), 213 (5), 187 (5), 155 (25), 127 (10), 91 (100), 83 (10), 65 (55), 59 (10), 45 (10); масс-спектр (APCI+): [M+H]⁺ 279,0.

Стадия 4. Тиофен X (18,0 г, 0,06 моль) растворяют в водном метаноле, полученный раствор охлаждают до температуры 0-5°С и при перемешивании пропускают в него газообразный хлор (16,0 г, 0,23 моль) в течение 0,5-1 ч, после чего ток хлора прекращают. Реакционную массу выдерживают в течение 0,5 ч (контроль ТСХ) при этой температуре и выливают в смесь воды со льдом. Выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают на воздухе. Получают сульфохлорид VI (12,7 г, 77%) в виде белого или желтоватого порошка с чистотой не менее 97,0% (по данным ГЖХ). Т.пл. 52-53°С (разл.). Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 2,82 (3Н, с, CH₃), 3,93 (3Н, с, OCH₃), 7,74 (1Н, с, CH); ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3445 сл, 3110 ср, 3021 сл, 2961 сл, 2851 сл, 1727 с, 1502 сл, 1459 ср, 1436 ср, 1370 с, 1226 с, 1187 с, 1150 с, 1134 с, 1042 с, 1006 с, 914 ср, 881 сл, 837 ср, 802 с, 758 с; масс-спектр (EI 70 eV, m/z (%)): 256 (7), 254 (20), 225 (35), 223 (90), 219 (80), 189 (10), 171 (10), 154 (60), 140 (75), 130 (30), 124 (100), 112 (30), 96 (75), 83 (20), 69 (40), 59 (30), 45 (30).

Стадия 5. Сульфохлорид VI (12,7 г, 0,05 моль) растворяют в дихлорметане, полученный раствор охлаждают до температуры 0-5°С и при перемешивании дозируют к нему 25%-ный водный раствор гидроксида аммония (21,0 г, 0,15 моль). По окончании прибавления реакционную массу выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ) при этой температуре, после чего добавляют воду и подкисляют образовавшуюся смесь конц. соляной кислотой до pH 6-8. Органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают сульфонамид I (10,9 г, 93%) в виде белого порошка с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ). Т.пл. 140-141°С. Спектральные характеристики продукта: ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 2,64 (3Н, с, CH₃), 3,80 (3Н, с, OCH₃), 7,13 (2Н, уш.с, NH₂), 8,05 (1Н, с, CH); ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3358 сл, 3305 сл, 3258 сл, 3221 сл, 3102 ср, 3032 сл, 3007 сл, 2953 сл, 2852 сл, 1693 ср, 1655 сл, 1542 сл, 1451 ср, 1437 ср, 1380 сл, 1337 с, 1236 с, 1178 с, 1139 с, 1080 ср, 1052 ср, 1007 ср, 919 сл, 888 ср, 837 сл, 828 сл, 798 ср, 760 с, 740 ср, 699 ср, 669 ср; масс-спектр (EI 70 eV, m/z (%)): 235 (10), 218 (25), 204 (20), 203 (25), 170 (10), 154 (25), 139 (40), 124 (100), 111 (50), 96 (75), 84 (20), 70 (25), 69 (25), 59 (20), 53 (20), 45 (25); масс-спектр (APCI+): [M+H]⁺ 236,1; масс-спектр (APCI-): [M-H]^- 234,0.

Пример 2.

Стадия 1. К раствору оксотиолана II (20,0 г, 0,11 моль) и NMM (16,3 г, 0,16 моль) в толуоле, охлажденному до температуры 5-10°С, при перемешивании дозируют несколькими порциями тозилхлорид (24,1 г, 0,13 моль), после чего температуру реакционной массы повышают до 20-25°С и выдерживают при этой температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ). К полученному раствору добавляют воду, органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают тозилат VIII (31,3 г, 83%) в виде белого порошка с чистотой не менее 98,0% (по данным ГЖХ).

Стадия 2. К раствору бензилмеркаптана (13,0 г, 0,1 моль) в водном метаноле, охлажденному до температуры 0-5°С, при перемешивании добавляют гидроксид натрия (4,2 г, 0,1 моль) или гидроксид калия (5,9 г, 0,1 моль) и через 30 мин к образовавшейся реакционной массе дозируют предварительно приготовленный раствор тозилата VIII (31,3 г, 0,10 моль) в ацетоне. По окончании дозирования содержимое реактора нагревают до комнатной температуры, выдерживают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ), после чего органический растворитель удаляют при пониженном давлении, выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают дигидротиофен IX (23,3 г, 87%) в виде белого порошка с чистотой не менее 98,0% (по данным ГЖХ).

Стадия 3. К раствору дигидротиофена IX (23,3 г, 0,08 моль) в 1,2-дихлорэтане при перемешивании дозируют сульфурилхлорид (12,3 г, 0,09 моль). По окончании прибавления полученную реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение 1-2 ч (контроль ТСХ), после чего удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Получают тиофен X (22,0 г, 95%) в виде желтоватого масла с чистотой не менее 95,0% (по данным ГЖХ).

Стадия 4. Тиофен X (22,0 г, 0,08 моль) растворяют в водном метаноле, полученный раствор охлаждают до температуры 0-5°С и при перемешивании к нему последовательно дозируют конц. соляную кислоту (24,0 г, 0,24 моль) и 15%-ный (182 г/л акт. Cl₂) водный раствор гипохлорита натрия (92,3 мл, 0,24 моль акт. Cl₂). Образовавшуюся реакционную массу нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 ч (контроль ТСХ), после чего выливают в смесь воды со льдом. Выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают на воздухе. Получают сульфохлорид VI (14,1 г, 70%) в виде желтоватого порошка с чистотой не менее 97,0% (по данным ГЖХ).

Стадия 5. Сульфохлорид VI (14,1 г, 0,06 моль) растворяют в метаноле и при перемешивании дозируют к нему 25%-ный водный раствор гидроксида аммония (15,5 г, 0,11 моль). По окончании прибавления реакционную массу выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ) при комнатной температуре, после чего разбавляют водой и подкисляют конц. соляной кислотой до pH 2-3. Выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают сульфонамид I (11,5 г, 88%) в виде белого порошка с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

В результате использования предлагаемого способа получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата удается улучшить технико-экономические показатели и повысить безопасность и эффективность процесса его получения за счет а) сокращения его общей продолжительности; б) исключения использования в нем нестабильных и опасных в обращении полупродуктов и (или) реагентов; в) исключения использования в нем повышенной или отрицательной температуры; г) упрощения его аппаратурного оформления; д) расширения сырьевой базы, пригодной для синтеза целевого продукта; е) получения целевого продукта высокого качества с общим выходом 35-49% в расчете на исходный метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилат.

Claims (1)

1. Способ получения метил 4-(аминосульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата, заключающийся в том, что на первой стадии синтеза исходный метил 5-метил-4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилат вводят в реакцию с пара-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, выбранного из триэтиламина или N-метилморфолина, в растворителе, выбранном из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана или толуола, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-5-метил-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата, который далее на второй стадии синтеза растворяют в ацетоне и вводят в реакцию с бензилмеркаптаном в присутствии основания, выбранного из метилата натрия или калия или гидроксида натрия или калия, в растворителе, выбранном из метанола или водного метанола, при температуре 0-25°С в течение 2-3 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(бензилсульфанил)-5-метил-2,5-дигидротиофен-3-тиофенкарбоксилата, который далее на третьей стадии синтеза вводят в реакцию с сульфурилхлоридом в растворителе, выбранном из дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(бензилсульфанил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата, который далее на четвертой стадии синтеза вводят в реакцию с газообразным хлором или водным раствором гипохлорита натрия в присутствии соляной кислоты в водном метаноле при температуре 0-25°С в течение 0,5-1 ч с образованием, выделением и очисткой метил 4-(хлорсульфонил)-5-метилтиофен-3-карбоксилата, который далее на заключительной пятой стадии синтеза вводят в реакцию с водным раствором гидроксида аммония в растворителе, выбранном из дихлорметана или метанола, при температуре 0-25°С в течение 1-2 ч с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.