RU2583922C2 - Композиция ацетаминофена - Google Patents
Композиция ацетаминофена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2583922C2 RU2583922C2 RU2012148380/15A RU2012148380A RU2583922C2 RU 2583922 C2 RU2583922 C2 RU 2583922C2 RU 2012148380/15 A RU2012148380/15 A RU 2012148380/15A RU 2012148380 A RU2012148380 A RU 2012148380A RU 2583922 C2 RU2583922 C2 RU 2583922C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- acetaminophen
- brown
- osmolality
- hydroxyethylated starch
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 122
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 51
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 formaldehyde sodium sulfoxide Chemical class 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 150000004060 quinone imines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Polymers 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Polymers 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Polymers C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении описана жидкая композиция для инъекций, содержащая ацетаминофен, гидроксиэтилированный крахмал, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 500000 и молярное замещение (MS) от 0,3 до 0,7, и по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности. Дополнительно изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения боли и лихорадки, содержащей указанную выше композицию для инъекций. Дополнительно изобретение относится к способу получения композиции. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к жидкой композиции для инъекций, содержащей ацетаминофен, гидроксиэтилированный крахмал и по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и лечения боли и лихорадки, содержащей указанную выше композицию для инъекций. Дополнительно изобретение относится к способу получения композиции, а также к контейнеру, содержащему указанную выше жидкую композицию для инъекций.
На протяжении многих лет известно, что ацетаминофен (парацетамол) в присутствии влаги и конкретно в водном растворе может подвергаться гидролизу до н-аминофенола, который впоследствии сам может конвертироваться в хинонимин. Удельное значение распада парацетамола увеличивается при увеличении температуры и под действием света.
Кроме того, подробно описана нестабильность парацетамола в водном растворе в зависимости от pH раствора. Таким образом, согласно публикации "Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol" (Koshy K.T. and Lach J.I.J. Pharm. Sci., 50 (1961), c. 113-118) парацетамол в водном растворе является нестабильным, факт, который главным образом находится в соответствии с гидролизом в кислой и основной среде. Этот способ разрушения минимален при pH, близком к 6.
Кроме гидролиза молекула парацетамола отдельно подвергается другому виду распада, что приводит к образованию хинонимина, который может легко полимеризоваться с генерацией содержащих азот полимеров.
Эти полимеры и, в частности, те, которые происходят от N-ацетил-н-бензохинонимина (NAPBQI), также описаны как токсичный метаболит парацетамола, который обладает, в частности, цитотоксическим и гемолитическим действием.
При существующем уровне техники и ввиду требований контроля качества, конкретных для норм фармацевтической практики, стабильность парацетамола в водном растворе, таким образом, является недостаточной и не позволяет получение жидких фармацевтических композиций для инъекций. Таким образом, успешное получение жидких фармацевтических составов на основе парацетамола для парентерального введения не обеспечено.
Был проведен ряд испытаний для замедления распада парацетамола в водном растворе. В некоторых работах применяли добавление ЭДТА для замедления распада парацетамола.
В документе US-6028222 описан жидкий состав, состоящий в основном из ацетаминофена, диспергированного в водной среде, содержащей буферное средство и по меньшей мере один член из группы, состоящей из ловушки свободных радикалов и антагониста радикалов. Для предупреждения разложения растворы ацетаминофена дезоксигенируют посредством барботажа водного состава нерастворимым в воде инертным газом, таким как азот.
В документе WO-A1-2004/071502 описан жидкий фармацевтический состав парацетамола для инъекций, который содержит парацетамол, водный растворитель, буфер с pKa в диапазоне от 4,5 до 6,5, средство придания изотоничности, а также димер парацетамола. Димер парацетамола применяют в качестве стабилизатора для содержащего парацетамол водного состава.
В документе WO-A2-2009/047634 описан водный состав ацетаминофена, содержащий от 200 до 1400 мг ацетаминофена и от 200 до 10000 мг маннитола. Для стабилизации состава в отношении разложения применяют повидон, а также одноосновный фосфат натрия.
В документе EP-A1-1992334 описан жидкий, стабильный к окислению состав, содержащий парацетамол и водный растворитель, где состав характеризуется pH в диапазоне от 5,0 до 6,0 и концентрацией кислорода ниже 2 ч./млн. Таким образом, для описанного состава обязательно необходим этап дезоксигенирования для стабилизации состава парацетамола.
В документе EP-A1-1752139 описан жидкий водный состав, содержащий парацетамол и антиоксиданты, выбранные из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, N-ацетил-L-цистеина и группы SH, содержащей стабилизаторы. Дополнительно необходимо сохранять содержание кислорода ниже 1 мг/л.
В документе EP-A1-1465663 описан готовый к применению фармакологический инъекционный раствор парацетамола, получаемый смешиванием парацетамола с водой, пропиленгликолем в качестве единственного сорастворителя и цитратным буфером, нагреванием указанного выше раствора от 70°C до 130°C. Для составов парацетамола обязательно необходимы органические растворители, такие как пропиленгликоль. Кроме того, в документе EP-A1-1094802 описана фармацевтическая композиция, содержащая парацетамол, а также этанол и полиэтиленгликоль.
В документе EP-A1-1889607 описан жидкий состав парацетамола для инъекций. Для предупреждения разложения парацетамола в водном составе предлагают антиоксиданты, такие как формальдегид сульфоксида натрия. Однако формальдегид сульфоксилата натрия вызывает высвобождение определенного количества сульфида натрия, который в действительности является органически связанным метасульфидом. Известно, что сульфиды вызывают проблемы, и хорошо известно, что многие люди испытывают анафилактические и/или реакции гиперчувствительности, обусловленные присутствием производных сульфидов.
Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен, которая обладает улучшенной долговременной стабильностью в отношении устойчивости к окислению и стабильности гидролиза. Дополнительно предоставлен способ получения состава парацетамола, который можно легко получать после того, как не требуется этап дезоксигенирования, и ацетаминофен можно легко растворять в воде при комнатной температуре.
Неожиданно обнаружено, что указанные выше проблемы можно решать посредством жидкой композиции для инъекций, содержащей:
a) ацетаминофен,
b) гидроксиэтилированный крахмал и
c) по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности.
Парацетамол (ацетаминофен) представляет собой широко применяемый безрецептурный анальгетик (обезболивающее) и антипиретик (жаропонижающее). Его широко используют для облегчения лихорадки, головных болей и других минорных болей и болей, и он является основным ингредиентом в многочисленных лекарствах от простуды и гриппа. В комбинации с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) и опиоидными анальгетиками парацетамол также применяют в терапии более тяжелой боли (такой, как рак или послеоперационная боль).
Систематическим названием ацетаминофена по ИЮПАК является N-(4-гидроксифинил)этанамид.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно содержит ацетаминофен в концентрации в диапазоне от 0,05 до 5,0 массовых процентов, более предпочтительно от 0,5 до 3,0 массовых процентов и, в частности, от 0,8 до 1,8 массового процента, где указанные количества указаны на основе от общей массы композиции.
Дополнительный основной компонент жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению представляет собой гидроксиэтилированный крахмал. Неожиданно обнаружено, что гидроксиэтилированный крахмал значительно повышает скорость растворения ацетаминофена в растворе, в частности в водном растворе. Таким образом, присутствие гидроксиэтилированного крахмала в составе ацетаминофена повышает растворимость ацетаминофена, и, как следствие, возможно быстро растворять ацетаминофен в водном составе при более низких температурах, т.е. при температуре в диапазоне от 5 до 50°C, предпочтительно от 15 до 40°C и более предпочтительно от 18 до 30°C. Поскольку возможно растворять ацетаминофен в водном составе при низких температурах, можно значительно понижать степень гидролизации и степень окисления продуктов при способе получения. Дополнительно присутствие гидроксиэтилированного крахмала значительно понижает разложение водного состава, содержащего ацетаминофен, который хранят на воздухе или в контейнере, который является полупроницаемым для кислорода. Таким образом, нет необходимости дезоксигенировать жидкие композиции для инъекций по настоящему изобретению и, главным образом, нет необходимости хранить в атмосфере азота.
Гидроксиэтилированный крахмал (HES) представляет собой хорошо известное синтетическое коллоидное вещество. Распространенные во всем мире различные составы HES в настоящее время применяют в качестве коллоидных наполнителей, которые различают главным образом по их молекулярным массам и дополнительно по их степени этерификации с гидроксиэтиленовыми группами и по другим параметрам. Наиболее известными представителями этого класса веществ являются так называемые гидроксиэтилкрахмал (HES 450/0,7) и пентакрахмал (HES 200/0,5). Последний является в настоящее время наиболее распространенным "стандартным HES". Кроме того, HES 200/0,62 и HES 70/0,5 играют незначительную роль. Приведенная информация, относящаяся к молекулярной массе, а также относящаяся к другим параметрам, представляет собой средние величины, где определение молекулярной массы основано на средневзвешенной молекулярной массе (Mw), выраженной в Дальтонах (например, для HES 200000) или преимущественно сокращенно в килодальтонах (например, для HES 200). Степень этерификации с гидроксиэтиленовыми группами характеризуется молярным замещением MS (например, так 0,5 как в HES 200/0,5; MS=среднему молярному отношению гидроксиэтиленовых групп к ангидроглюкозным остаткам) или степенью замещения (DS=отношению моно- или полигидроксиэтилированной глюкозы к общим ангидроглюкозным остаткам). Растворы HES в клиническом применении классифицируют по их молекулярным массам на высокомолекулярные (450 кДа), среднемолекулярные (200-250 кДа) и низкомолекулярные (70-130 кДа) составы.
На гидроксиэтилированный крахмал по изобретению оказывает влияние молярное замещение MS. Молярное замещение MS определяют как среднее количество гидроксиэтиленовых групп на ангидроглюкозный остаток (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp. 271-278). Молярное замещение можно определять согласно работам Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. (1983) 55, 334 и K.L. Hodges et al., Anal. Chem. (1979) 51, 2171. В этом способе известное количество HES подвергают эфирному расщеплению посредством добавления адипиновой кислоты и йодистоводородной кислоты (HI). Затем освобожденный йодистый этил количественно определяют посредством газовой хроматографии с применением внутреннего стандарта (толуола) и внешних стандартов (калибровочные растворы йодистого этила). Молярное замещение MS влияет на эффект гидроксиэтилированного крахмала по изобретению. Если MS выбирают избыточным, это может вызывать эффект аккумуляции при циркуляции, когда применяют гидроксиэтилированный крахмал. С другой стороны, если MS выбирают недостаточным, это может вызывать слишком быстрое разложение гидроксиэтилированного крахмала при циркуляции и, таким образом, понижать желаемую продолжительность периода полувыведения из плазмы. Молярное замещение от 0,3 до 0,7, предпочтительно от 0,35 до 0,5 (0,35<MS<0,50), более предпочтительно от 0,39 до менее или равно 0,45 (0,39<MS<0,45) и, в частности, MS от более 0,4 до 0,44 (0,4<MS<0,44) доказано предпочтительным.
Применяемые по изобретению гидроксиэтилированные крахмалы предпочтительно принадлежат к высокомолекулярным гидроксиэтилированным крахмалам и более предпочтительно обладают средней молекулярной массой (Mw) в диапазоне от 10000 до 500000, даже более предпочтительно от 20000 до 150000. Вследствие условий получения гидроксиэтилированные крахмалы не являются в виде вещества с одинаковой определяемой молекулярной массой, но являются в виде смеси молекул различного размера, которые также различным образом замещены гидроксиэтиленовыми группами. Таким образом, для характеристики такой смеси необходимо прибегать к статистически усредненным величинам. Таким образом, средневзвешенная молекулярная масса (Mw) служит для характеристики средней молекулярной массы, общее определение этого среднего значения сформулировано в работах Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), с. 271-278.
Определение молекулярной массы можно проводить посредством GPC-MALLS с применением колонок GPC TSKgel G 6000 PW, G 5000 PW, G 3000 PW и G 2000 PW (7,5×30 см), детектора MALLS (DAWN-EOS, Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) и детектора RI (Optilab DSP, Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) при скорости потока 1,0 мл/минута в 50 мМ фосфатном буфере pH 7,0. Вычисление можно проводить посредством программного обеспечения ASTRA (Wyatt Deutschland GmbH, Woldert).
Предпочтительными являются те гидроксиэтилированные крахмалы, которые получают из природных или частично гидролизованных злаковых или картофельных крахмалов. Применение крахмалов из восковых сортов соответствующих зерновых, если они существуют (например, восковая кукуруза, восковый рис), является особенно предпочтительным вследствие их высокого содержания амилопектина.
Гидроксиэтилированный крахмал по изобретению можно дополнительно описать отношением замещения при атоме углерода C2 к замещению при атоме углерода C6 ангидроглюкозными остатками. Это отношение, которое также сокращенно обозначают как отношение C2/C6 в объем настоящего изобретения, означает отношение количества ангидроглюкозных остатков, замещенных в положении 2, к количеству ангидроглюкозных остатков, замещенных в положении 6, гидроксиэтилированного крахмала. Отношение C2/C6 HES может широко варьировать по количеству водного гидроксида натрия, используемого при гидроксиэтилировании. Чем большее количество NaOH применяют, тем больше гидроксигрупп в положении 6 ангидроглюкозы крахмала активированы для гидроксиэтилирования. Таким образом, с увеличением концентрации NaOH отношение C2/C6 при гидроксиэтилировании понижается. Определение проводят, как установлено в работе Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), с. 271-278. С увеличивающимся предпочтением в данном порядке являются предпочтительными отношения C2/C6 от 3 до ниже 8, от 2 до 7, от 3 до 7, от 2,5 до менее или равно 7, от 2,5 до 6 или от 4 до 6.
В основном все известные крахмалы являются подходящими для получения гидроксиэтилированных крахмалов, главным образом природные или частично гидролизованные крахмалы, предпочтительно злаковые или картофельные крахмалы, в частности крахмалы с высоким содержанием амилопектина. В конкретном варианте осуществления применяют крахмалы из восковых сортов, в частности восковой кукурузы и/или воскового риса. В конкретном варианте осуществления получение HES проводят посредством реакции суспендированного в воде злакового и/или картофельного крахмала, предпочтительно воскового кукурузного крахмала жидкой варки, с этиленоксидом. Предпочтительно реакцию катализируют добавлением подщелачивающих средств, предпочтительно гидроксидов щелочных металлов, например, гидроксида натрия или гидроксида калия. Предпочтительно подщелачивающее средство, предпочтительно гидроксид натрия, дополнительно добавляют к суспендированному в воде крахмалу. Подщелачивающее средство добавляют к суспендированному крахмалу предпочтительно в таком количестве, что молярное отношение подщелачивающего средства к крахмалу больше 0,2, предпочтительно от 0,25 до 1, в частности от 0,3 до 0,8. По отношению этиленоксида к крахмалу на этапе гидроксиэтилирования молярное замещение, т.е. молярное отношение гидроксиэтиленовых групп к ангидроглюкозным остаткам, можно достаточно контролировать до желаемого диапазона MS. Предпочтительно реакцию между этиленоксидом и суспендированным крахмалом проводят при температуре в диапазоне от 30 до 70°C, предпочтительно от 35 до 45°C. Как правило, после реакции удаляют любые остатки этиленоксида. На втором этапе, следующем после реакции, проводят частичный кислотный гидролиз дериватизированного крахмала. "Частичный гидролиз" означает гидролиз альфа-гликозидносвязанных глюкозных остатков крахмала. В основном все известные специалисту кислоты можно применять для кислотного гидролиза, но предпочтительными являются неорганические кислоты, в частности соляная кислота. Гидролиз также можно проводить ферментативным путем с применением коммерчески доступных амилаз.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению содержит гидроксиэтилированный крахмал в количестве предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 4 массовых процентов, более предпочтительно от 0,08 до 2 массовых процентов и, в частности, от 0,1 до 1,5 массовых процентов, где количество является от общей массы композиции.
Дополнительный основной компонент жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению представляет собой средство регуляции осмоляльности. Композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности. Предпочтительно средство регуляции осмоляльности представляет собой средство регуляции изоосмоляльности или средство придания изотоничности, предпочтительно неионное средство придания изотоничности.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления средство регуляции осмоляльности представляет собой алифатический полигидрокси алканол, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из маннитола, фруктозы, глюкозы, глюконолактона, глюконата и их смесей.
Особенно предпочтительным является маннитол.
Дополнительные предпочтительные средства регуляции осмоляльности выбраны из группы, состоящей из глюкозы, левулозы, глюконоглюкогептоната кальция, хлорида калия, хлорида кальция, хлорида натрия и их смесей.
Предпочтительно средство регуляции осмоляльности содержится в количестве в диапазоне от 0,5 до 10 массовых процентов, более предпочтительно от 1 до 7 массовых процентов и наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 массовых процентов и особенно предпочтительно от 2 до 4 массовых процентов. Указанные количества являются от общей массы композиции.
Предпочтительно осмоляльность композиции по изобретению находится в диапазоне от 250 мОсмоль/кг до 400 мОсмоль/кг, более предпочтительно в диапазоне от 290 мОсмоль/кг до 340 мОсмоль/кг.
Предпочтительно жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению дополнительно содержит буферное средство. Буфер, который можно использовать, представляет собой совместимый с парентеральным введением человеку буфер, pH которого можно доводить от 4 до 8. Предпочтительными являются буферы на основе ацетатов или фосфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Более предпочтительный буфер представляет собой ацетат натрия/гидрофосфат, доведенный до необходимого pH соляной кислотой или гидроксидом натрия. Более предпочтительное буферное средство выбрано из группы, состоящей из буфера на основе ацетата, цитрата и фосфата, а также их смесей. Особенно предпочтительным является буферное средство на основе ацетата/цитрата. В частности, получены хорошие результаты, где буфер представляет собой ацетат натрия/цитрат натрия, где необходимый pH доводят уксусной кислотой.
Дополнительная предпочтительная буферная система содержит фосфат, предпочтительно двузамещенный фосфат натрия и фосфорную кислоту.
Для дополнительного улучшения гидролитической устойчивости ацетаминофен содержится в жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению, где pH композиции желательно доведен до значения pH в диапазоне от 4 до 8, предпочтительно от 4,5 до 6,5 и более предпочтительно от 5,0 до 6,0.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению предпочтительно является водной. Вследствие улучшенной растворимости ацетаминофена в жидкой композиции для инъекций по настоящему изобретению органические растворители, такие как спирты и/или гликоли, не являются необходимыми. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления по настоящему изобретению жидкая композиция в основном не содержит органические растворители, в частности в основном не содержит гликоли и/или спирты. «В основном не содержит» в значении по настоящему изобретению обозначает, что жидкая композиция содержит менее чем 10% по массе, предпочтительно менее чем 5% по массе, более предпочтительно менее чем 2% по массе и, в частности, 0% по массе соответствующих компонентов, где указанные количества являются от общей массы композиции.
В особенно предпочтительном варианте осуществления жидкая композиция для инъекций является водной и содержит:
a) от 9 до 11 ммоль/л цитрата,
b) от 20 до 36 ммоль/л ацетата и
c) от 29 до 33 г/л маннитола.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать добавки или активные ингредиенты, которые являются совместимыми с парентеральным введением человеку.
Жидкая композиция для инъекций по настоящему изобретению является подходящей для применения в качестве фармацевтической композиции. Таким образом, дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую жидкую композицию для инъекций по настоящему изобретению.
В частности, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению применяют для профилактики и лечения боли и/или лихорадки. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят человеку посредством инъекции или инфузии.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения композиции по настоящему изобретению, содержащий этап растворения ацетаминофена в растворителе в присутствии гидроксиэтилированного крахмала.
Гидроксиэтилированный крахмал, применяемый в способе по настоящему изобретению, уже определен выше. Предпочтительно растворитель представляет собой водный растворитель, предпочтительно воду. Поскольку в композициях по настоящему изобретению нет обязательной необходимости в органических растворителях, в частности нет необходимости в органических спиртах и/или гликолях, способ по настоящему изобретению можно проводить в водном растворителе, который предпочтительно в основном не содержит органических растворителей, в частности в основном не содержит спиртов и/или органических гликолей.
Предпочтительно ацетаминофен растворяют в присутствии гидроксиэтилированного крахмала при температуре в диапазоне от 5 до 50°C, предпочтительно от 15 до 40°C, более предпочтительно от 18 до 30°C.
Дополнительное преимущество настоящего способа по изобретению представляет собой то, что в способе нет необходимости в этапе дезоксигенирования, т.к. полученные составы являются стабильными в отношении оксигенирования и могут храниться на воздухе. Таким образом, предпочтительный вариант осуществления способа по настоящему изобретению не включает этап дезоксигенирования.
Дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой контейнер, содержащий композицию по настоящему изобретению. Контейнер можно изготовлять из органического полимера.
Поскольку композиции по настоящему изобретению являются нечувствительными к окислению, вызванному атмосферным кислородом, можно использовать контейнер, изготовленный из органического полимера, который может являться проницаемым для кислорода. Контейнеры, такие как изготовленные из органических полимеров ампулы, являются предпочтительными, т.к. они не ломаются и более удобны в эксплуатации.
Предпочтительно органический полимер является полупроницаемым для кислорода, предпочтительно выбранным из полиэтилена или полипропилена.
В дополнительном варианте осуществления контейнер, содержащий композицию по настоящему изобретению, представляет собой контейнер, изготовленный из непроницаемого для кислорода материала, предпочтительно материала из стекла.
Дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой применение гидроксиэтилированного крахмала, предпочтительно гидроксиэтилированного крахмала, как определено выше, для повышения скорости растворения ацетаминофена в водном растворе. Предпочтительно гидроксиэтилированный крахмал применяют для растворения ацетаминофена, предпочтительно при температурах в диапазоне от 5 до 50°C, более предпочтительно при от 15 до 40°C и, в частности, при от 18 до 30°C.
ПРИМЕРЫ
I. Композиции с F1 по F4
Получали 4 различные композиции по изобретению (с F1 по F4) и определяли эффект гидроксиэтилированного крахмала (HES), относящийся к скорости растворения порошка ацетаминофена (одинаково в каждой с F1 по F4). Скорость растворения определяли при 22°C.
Количества компонентов, указанные в таблице 1, представляют собой массовый процент (% масс.).
| Таблица 1 | ||||
| Композиция с F1 по F4 по изобретению | ||||
| Компоненты | F1 | F2 | F3 | F4 |
| Ацетаминофен | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Маннитол | 3,10 | 3,10 | 3,10 | 3,10 |
| HES1) | 0,10 | 0,2 | 0,5 | 1,0 |
| Тригидрат ацетата натрия | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Дигидрат цитрат натрия | 0,30 | 0,30 | 0,30 | 0,30 |
| Уксусная кислота в количестве для доведения pH 5,5 | pH 5,5 | pH 5,5 | pH 5,5 | pH 5,5 |
| Вода для инъекций | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 |
| Растворимость 22°C | + | + | ++ | +++ |
| 1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4 | ||||
Скорость растворения композиций определяли визуально, учитывая время, необходимое для полного растворения ацетаминофена. Наблюдения классифицировали в следующем порядке, где "+++" обозначает самую высокую скорость растворения, которая означает самое короткое время полного растворения ацетаминофена, и "+" обозначает самую низкую скорость растворения, которая означает самое долгое время, необходимое для полного растворения ацетаминофена.
II. Композиции с C1 по C10 и E1
Получали 11 различных композиций (с C1 по C10 соответствуют сравнительным примерам, и E1 представляет собой пример по изобретению) для определения эффекта выбранных компонентов и стабильности ацетаминофена в водном растворе.
Количества, указанные в таблице 2, представляют собой массовый процент.
| Таблица 2 | ||||||||||||
| Композиции с C1 по C10 и E1 | ||||||||||||
| Активные ингредиенты | C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | C7 | E1 | C8 | C9 | C10 | |
| Парацетамол | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | |
| HES1) | 0,100 | |||||||||||
| Декстран2) | 0,100 | |||||||||||
| Solutol3) | 0,100 | 0,100 | 0,100 | |||||||||
| Kollindon4) | 0,100 | 0,100 | 0,100 | |||||||||
| Буферное средство | ||||||||||||
| Двузамещенный фосфат натрия 12H2O | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | |
| Средство регуляции осмоляльности | ||||||||||||
| Глюкоза | 4,000 | 4,000 | 4,000 | 4,000 | ||||||||
| Маннитол | 4,000 | 3,500 | 3,500 | |||||||||
| Пентагидрат глицерофосфата натрия | 3,000 | 3,000 | 3,000 | |||||||||
| Глюконолактон | 4,000 | |||||||||||
| Регулятор pH | ||||||||||||
| Фосфорная кислота в количестве для доведения pH 5,5 | ||||||||||||
| Вода | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | |
| Стабильность после 15 суток при | 40°C | Проз-рачный | Проз-рачный | Проз-рачный | Розо-вый | Проз-рачный | Проз-рачный | Розо-вый | Проз-рач-ный | Розо-вый | Проз-рачный | Желтый |
| 55°C | Прак-тичес-ки проз-рачный | Прак-тичес-ки проз-рачный | Светло-желтый | Розо-во-корич-невый | Прак-тичес-ки проз-рачный | Свет-ло-жел-тый | Розо-вато-корич-невый | Проз-рач-ный | Розо-вато-корич-невый | Свет-ло-жел-тый | Желто-вато-корич-невый | |
| 70°C | Желтый | Желтый | Желто-вато-корич-невый | Корич-невый | Желтый | Желто-вато-корич-невый | Корич-невый | Жел-тый | Корич-невый | Желто-вато-корич-невый | Корич-невый | |
| 1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4 2) Декстран со средней молекулярной массой 70000 3) Solutol® HS-15 ex BASF (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат) 4) Kollindon®12 PF ex BASF (поливинилпирролидон) |
||||||||||||
Стабильность композиции определяли, наблюдая степень окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 15 суток хранения при 40, 55 и 70°C в 50 мл стеклянной ампуле-контейнере (с резиновой пробкой и металлической крышкой). Эти образцы стерилизовали в автоклаве при 121°C/15 минут до тестового испытания.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>практически непрозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
По результатам, представленным в таблице 2, понятно, что гидроксиэтилированный крахмал (HES) играет важную роль в стабилизации парацетамола в водном растворе при комнатной температуре и установлении положительного взаимодействия с парацетамолом в водном растворе.
III. Композиции с E2 по E6 и с C11 по C15
Композиции с E2 по E6 по изобретению сравнивают с композициями с C11 по C15 не по изобретению (см. таблицу 3).
Количества, указанные в таблице 3, представляют собой массовый процент.
| Таблица 3 | ||||||||||
| Примеры с E2 по E6 и с C11 по C15 | ||||||||||
| Компоненты | E2 | E3 | E4 | E5 | C11 | C12 | E6 | C13 | C14 | C15 |
| Активные ингредиенты | ||||||||||
| Парацетамол | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| HES1) | 0,100 | 1,000 | 0,100 | 1,000 | 1,000 | |||||
| Solutol2) | 0,100 | 1,000 | ||||||||
| L-цистеин HCl | 0,025 | |||||||||
| Буферное и средство регуляции осмоляльности | ||||||||||
| Двузамещенный фосфат натрия 12H20 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,013 | ||
| Ацетат натрия 3H2O | 0,300 | 0,300 | ||||||||
| Цитрат натрия 2H2O | 0,300 | 0,300 | ||||||||
| Глюкоза | 4,000 | 4,000 | 4,000 | 3,300 | 3,300 | |||||
| Маннитол | 3,600 | 3,600 | 3,600 | 3,500 | ||||||
| Хлорид натрия | 0,800 | |||||||||
| HCl/NaOH в количестве для доведения pH 5,5 | ||||||||||
| Формальдегид сульфоксилата натрия | 0,020 | |||||||||
| Вода | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 |
| Стабильность после 15 суток при | 55°C | Практи-чески проз-рачный | Практи-чески проз-рачный | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Розовый | Корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый |
| 70°C | Корич-невый | Корич-невый | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый, замет-ные частицы | Темно-желто-вато-корич-невый | Темно-желто-вато-корич-невый | |
| 1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4 2) Solutol® HS-15 ex BASF (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат) |
|||||||||||
Стабильность композиции определяли, наблюдая за степенью окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 15 суток хранения при 55 и 70°C в 50 мл стеклянной ампуле-контейнере (с резиновой пробкой и металлической крышкой). Эти образцы стерилизовали в автоклаве при 121°C/15 минут до тестового испытания.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>слегка прозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
Композиция по изобретению (с E2 по E5) является значительно более стабильной в отношении гидролиза парацетамола, а также окислительного разложения парацетамола.
Дополнительно маннитол оказывается наиболее подходящим неионным средством регуляции осмоляльности для придания подходящей изоосмоляльности составу и в то же время для контроля регулирования ионной силы композиции.
IV. Композиции с E7 по E10 и с C16 по C22
Сравнение композиций по изобретению (с E7 по E10) и композиций не по изобретению (с C16 по C22) в пластиковом полупроницаемом контейнере (полиэтилене).
Композиции с E7 по E10 и с C16 по C22 хранили в полупроницаемом контейнере (полиэтилене), который герметично закрывали в атмосферном воздухе (21% кислорода).
Количества компонентов, указанные в таблице 4, представляют собой массовый процент.
| Таблица 4 | |||||||||||
| Композиции с E7 по E10 и с C16 по C22 | |||||||||||
| Активные ингредиенты | E10 | E7 | E8 | E9 | C16 | C17 | C18 | C19 | C20 | C21 | C22 |
| Парацетамол | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| HES1) | 0,100 | 1,000 | 0,100 | 1,000 | |||||||
| Solutol2) | 0,100 | 0,100 | |||||||||
| Kollindon3) | 0,100 | 0,100 | |||||||||
| L-цистеин HCl | 0,025 | ||||||||||
| Буферные и эксципиенты регуляции осмоляльности | |||||||||||
| Двузамещенный фосфат натрия 12H2O | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,120 | 0,013 | ||||||
| Однозамещенный фосфат натрия 2H2O | |||||||||||
| Ацетат натрия 3H2O | 0,300 | 0,300 | 0,300 | 0,300 | 0,300 | 0,300 | |||||
| Цитрат натрия 2H2O | 0,300 | 0,300 | 0,300 | 0,300 | 0,300 | 0,300 | |||||
| Ледяная уксусная кислота в количестве для подведения pH 5,5 | X мл | X мл | X мл | X мл | X мл | X мл | |||||
| Глюкоза | 3,300 | 3,300 | |||||||||
| Маннитол | 3,600 | 3,600 | 3,600 | 3,600 | 3,600 | 3,600 | 3,300 | 3,300 | 3,500 | ||
| HCl/NaOH в количестве для подведения pH 5,5 | X мл | ||||||||||
| Формальдегид сульфоксилата натрия | 0,020 | |||||||||||
| Фосфорная кислота | X мл | X мл | X мл | X мл | ||||||||
| Вода | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | |
| Стабильность после 15 суток при | 55°C | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Светло-корич-невый | Желто-ватый | Желто-ватый | Корич-невый | Желто-ватый | Светло-желтый |
| 70°C | Корич-невый | Корич-невый | Корич-неватый | Корич-неватый | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый | Темно-желтый | Темно-желтый | Темный, замет-ные частицы | Темно-корич-невый | Темно-корич-невый | |
| 1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4 2) Solutol® HS-15 ex BASF (полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат) 3) Kollindon®12 PF ex BASF (поливинилпирролидон) |
||||||||||||
Стабильность композиции определяли, наблюдая за степенью окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 15 суток хранения при 55 и 70°C в 100 мл запечатанных полупроницаемых полиэтиленовых контейнерах, которые стерилизовали в начале тестового испытания посредством автоклавирования при 112°C/70 минут.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>слегка прозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
В сравнительных примерах продемонстрировано, что если они получены без этапа дезоксигенирования (барботаж N2), то являются даже менее стабильными в полупроницаемом пластиковом контейнере (темно-коричневая окраска появляется после стерилизации в автоклаве). Наиболее стабильные составы представляют собой композиции с маннитолом, HES и ацетатом/цитратом в качестве буферного средства (E8 и E9).
Дополнительно продемонстрировано, что композиции по изобретению являются стабильными без дезоксигенирования (барботаж N2).
V. Демонстрация независимости от содержания кислорода
Для демонстрации, что композиция по изобретению не зависит от содержания кислорода, указанную в таблице 5 композицию E11 получали в следующих условиях:
G1: При растворении ацетаминофена с другими компонентами композиции E11 не проводили этап дезоксигенирования. Дополнительно при заливке композиции в стеклянную ампулу не проводят этап дезоксигенирования. Содержание кислорода (O2) в жидкой композиции составляет 8,7 ч./млн, и содержание O2 в воздухе в свободном пространстве над жидкостью ампулы составляет 21%.
G2: При растворении ацетаминофена с другими компонентами композиции E11 не проводили этап дезоксигенирования. Дополнительно при заливке композиции в стеклянную ампулу использовали струю азота для понижения содержания кислорода в свободном пространстве над жидкостью стеклянной ампулы. Содержание O2 в жидкой композиции составляет 8,7 ч./млн, и содержание O2 в воздухе в свободном пространстве над жидкостью ампулы составляет 3%.
G3: При растворении ацетаминофена с другими компонентами композиции E11 азотом (N2) барботировали водную смесь. Однако при заливке стеклянных ампул не проводят этап дезоксигенирования. Содержание кислорода (O2) в жидкой композиции составляет 0,1 ч./млн, и содержание O2 в свободном пространстве над жидкостью ампулы составляет 21%.
G4: При растворении, а также при заливке композицию дезоксигенировали N2.
Содержание O2 в жидкой композиции составляет 0,1 ч./млн, и содержание O2 в воздухе в свободном пространстве над жидкостью стеклянной ампулы составляет 3%.
В таблице 6 продемонстрированы результаты в отношении стабильности композиции E11, полученной в условиях с G1 по G4.
| Таблица 5 | |
| Композиция E11 | |
| Жидкая композиция для инъекций по изобретению | |
| Парацетамол | 1,00 |
| Маннитол | 3,10 |
| HES 700001) | 1,00 |
| Тригидрат ацетата натрия | 0,30 |
| Дигидрат цитрата натрия | 0,30 |
| Уксусная кислота 50% (об./об.) | для доведения pH до 5,5 |
| Вода для инъекций | до 100 |
| 1) гидроксиэтилированный крахмал со средней молекулярной массой 70000 и молярным замещением (MS) 0,4 | |
| Таблица 6 | |||||
| Стабильность E11 в условиях с G1 по G4 | |||||
| Стабильность после 22 суток при | G1 | G2 | G3 | G4 | |
| 25°C | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | |
| 30°C | прозрачный | прозрачный | прозрачный | прозрачный | |
| 40°C | практически прозрачный | практически прозрачный | практически прозрачный | практически прозрачный | |
| 55°C | светло-коричневый | светло-коричневый | светло-коричневый | светло-коричневый | |
| 70°C | коричневатый | коричневатый | коричневатый | коричневатый | |
Стабильность композиции определяли, наблюдая за степенью окраски (которая отражает стабильность продукта) каждого состава после 22 суток хранения при 25, 30, 40, 55 и 70°C в 100 мл запечатанном полупроницаемом полиэтиленовом контейнере, который стерилизовали до тестового испытания посредством автоклавирования при 112°C/70 минут.
Стабильность композиций определяли визуально и классифицировали в следующем порядке, где "прозрачный" обозначает самую высокую стабильность и "темный, заметные частицы" обозначает самую низкую стабильность:
прозрачный>практически прозрачный>слегка прозрачный>светло-коричневый>светло-желтый>коричневатый>желтоватый>розовый>розовато-коричневый>желтый>желтовато-коричневый>коричневый>темно-коричневый>темно-желтовато-коричневый>темно-желтый>темно-коричневый, заметные частицы>темный, заметные частицы.
Представленные результаты в таблице 6 демонстрируют, что композиции по изобретению являются стабильно независимыми от присутствия кислорода, содержащегося в окружающей среде, т.е. содержания кислорода в композиции или окружающей композицию атмосфере.
Claims (13)
1. Жидкая композиция для инъекции, содержащая
a) ацетаминофен в количестве от 0,05 до 5,0 массовых процентов на основе общей массы композиции,
b) гидроксиэтилированный крахмал, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 500000 и молярное замещение (MS) от 0,3 до 0,7, и
c) по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности.
a) ацетаминофен в количестве от 0,05 до 5,0 массовых процентов на основе общей массы композиции,
b) гидроксиэтилированный крахмал, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 500000 и молярное замещение (MS) от 0,3 до 0,7, и
c) по меньшей мере одно средство регуляции осмоляльности.
2. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая буферное средство, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из буфера на основе ацетата, цитрата и фосфата, а также их смесей.
3. Композиция по п. 1 или 2, где композиция обладает значением рН в диапазоне от 4 до 8, предпочтительно от 4,5 до 6,5, более предпочтительно от 5,0 до 6,0.
4. Композиция по п. 1, где композиция является водной.
5. Композиция по п. 1, где средство регуляции осмоляльности представляет собой алифатический полигидрокси алканол, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из маннитола, фруктозы, глюкозы, глюконолактона, глюконата и их смесей.
6. Композиция по п. 1, где средство регуляции осмоляльности представляет собой маннитол.
7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения боли и лихорадки, содержащая по меньшей мере жидкую композицию для инъекций, как определено по меньшей мере в одном из предшествующих пунктов.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, которая помещена в ампулу из органического полимера.
9. Способ получения композиции, как определено по меньшей мере в одном из пп. 1-7, включающий этап: растворения ацетаминофена в растворителе в присутствии гидроксиэтилированного крахмала по меньшей мере одного средства регуляции осмоляльности.
10. Способ по п. 9, где растворитель представляет собой водный растворитель, предпочтительно воду.
11. Способ по п. 9 или 10, где ацетаминофен растворяют в присутствии гидроксиэтилированного крахмала при температуре в диапазоне от 5 до 50°С, предпочтительно от 15 до 40°С, более предпочтительно от 18 до 30°С.
12. Способ по п. 9, не включающий этап дезоксигенирования.
13. Применение гидроксиэтилированного крахмала для повышения скорости растворения ацетаминофена в водном растворе.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10159870A EP2377516B1 (en) | 2010-04-14 | 2010-04-14 | Acetaminophen composition |
| EP10159870.4 | 2010-04-14 | ||
| PCT/EP2011/055786 WO2011128364A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-04-13 | Acetaminophen composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012148380A RU2012148380A (ru) | 2014-05-20 |
| RU2583922C2 true RU2583922C2 (ru) | 2016-05-10 |
Family
ID=42648677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012148380/15A RU2583922C2 (ru) | 2010-04-14 | 2011-04-13 | Композиция ацетаминофена |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130178535A1 (ru) |
| EP (2) | EP2377516B1 (ru) |
| JP (1) | JP5781152B2 (ru) |
| KR (1) | KR101899947B1 (ru) |
| CN (1) | CN102834090B (ru) |
| AU (1) | AU2011240046B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012025521B1 (ru) |
| CA (1) | CA2796168C (ru) |
| ES (1) | ES2389760T3 (ru) |
| IL (1) | IL221681A (ru) |
| MX (1) | MX2012011908A (ru) |
| PT (1) | PT2377516E (ru) |
| RU (1) | RU2583922C2 (ru) |
| TW (1) | TWI396559B (ru) |
| WO (1) | WO2011128364A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201206517B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2414557B1 (es) * | 2012-01-16 | 2014-06-10 | Novocat Farma, S.A. | Composición acuosa de paracetamol para inyección |
| ZA201300398B (en) * | 2012-11-27 | 2013-09-25 | Genfarma Laboratories S L | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol |
| US20140303254A1 (en) * | 2013-04-08 | 2014-10-09 | InnoPharma Licensing LLC | Process Of Manufacturing A Stable, Ready To Use Infusion Bag For An Oxidation Sensitive Formulation |
| EP3171868B1 (en) * | 2014-07-25 | 2020-09-30 | Terumo Kabushiki Kaisha | Packaged acetaminophen injection solution preparation |
| TWI623310B (zh) * | 2014-07-30 | 2018-05-11 | 泰爾茂股份有限公司 | 被包裝的乙醯胺苯酚注射溶液製劑 |
| SI3411004T1 (sl) * | 2016-02-05 | 2021-08-31 | Innopharma, Inc. | Postopek proizvajanja stabilne vrečke za infuzijo za pripravek, občutljiv na oksidacijo, ki je pripravljen na uporabo |
| EP3921367A1 (en) * | 2019-02-08 | 2021-12-15 | Kemira Oyj | Starch composition |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965732D1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-07-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
| US5482719A (en) * | 1992-10-30 | 1996-01-09 | Guillet; James E. | Drug delivery systems |
| FR2751875B1 (fr) | 1996-08-05 | 1998-12-24 | Scr Newpharm | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation |
| IT1301976B1 (it) | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo |
| DE19907257A1 (de) * | 1999-02-21 | 2000-09-14 | Bernd Horst Meier | Mittel zur Steuerung der Diffusion von Injektionslösungen |
| DE10112325A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols |
| ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| FR2851164B1 (fr) | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| DE102005037653A1 (de) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Theraselect Gmbh | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| JP4929352B2 (ja) | 2006-07-18 | 2012-05-09 | スペイン ファルマ ソシエダ アノニマ | 注入可能なパラセタモール液剤 |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
| WO2009047634A2 (en) | 2007-06-18 | 2009-04-16 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous formulations of acetaminophen for injection |
| JP5909750B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2016-04-27 | マリンクロット アイピー | 低用量静脈内アセトアミノフェン |
| CN101366695A (zh) * | 2008-10-16 | 2009-02-18 | 江苏四环生物股份有限公司 | 扑热息痛注射液及其制备方法 |
-
2010
- 2010-04-14 EP EP10159870A patent/EP2377516B1/en active Active
- 2010-04-14 ES ES10159870T patent/ES2389760T3/es active Active
- 2010-04-14 PT PT10159870T patent/PT2377516E/pt unknown
-
2011
- 2011-04-13 KR KR1020127026351A patent/KR101899947B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-13 CA CA2796168A patent/CA2796168C/en active Active
- 2011-04-13 EP EP11714046A patent/EP2558070A1/en not_active Withdrawn
- 2011-04-13 US US13/640,782 patent/US20130178535A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-13 WO PCT/EP2011/055786 patent/WO2011128364A1/en not_active Ceased
- 2011-04-13 RU RU2012148380/15A patent/RU2583922C2/ru active
- 2011-04-13 AU AU2011240046A patent/AU2011240046B2/en not_active Ceased
- 2011-04-13 JP JP2013504256A patent/JP5781152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-13 MX MX2012011908A patent/MX2012011908A/es active IP Right Grant
- 2011-04-13 CN CN201180018585.4A patent/CN102834090B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-13 BR BR112012025521-5A patent/BR112012025521B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-04-13 TW TW100112780A patent/TWI396559B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-29 IL IL221681A patent/IL221681A/en active IP Right Grant
- 2012-08-30 ZA ZA2012/06517A patent/ZA201206517B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Koshy K.T. and Lach J.I.J. "Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophen". Pharm. Sci., 50 (1961), c. 113-118. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201206517B (en) | 2013-05-29 |
| US20130178535A1 (en) | 2013-07-11 |
| ES2389760T3 (es) | 2012-10-31 |
| TWI396559B (zh) | 2013-05-21 |
| CA2796168A1 (en) | 2011-10-20 |
| EP2377516A1 (en) | 2011-10-19 |
| IL221681A (en) | 2015-09-24 |
| EP2558070A1 (en) | 2013-02-20 |
| RU2012148380A (ru) | 2014-05-20 |
| EP2377516B1 (en) | 2012-06-20 |
| CN102834090B (zh) | 2014-08-27 |
| PT2377516E (pt) | 2012-07-02 |
| CA2796168C (en) | 2018-08-28 |
| KR20130075724A (ko) | 2013-07-05 |
| MX2012011908A (es) | 2012-11-30 |
| JP5781152B2 (ja) | 2015-09-16 |
| WO2011128364A1 (en) | 2011-10-20 |
| AU2011240046A1 (en) | 2012-11-01 |
| KR101899947B1 (ko) | 2018-09-19 |
| BR112012025521B1 (pt) | 2021-09-21 |
| CN102834090A (zh) | 2012-12-19 |
| JP2013523864A (ja) | 2013-06-17 |
| AU2011240046B2 (en) | 2015-04-09 |
| BR112012025521A2 (pt) | 2020-09-15 |
| TW201134500A (en) | 2011-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2583922C2 (ru) | Композиция ацетаминофена | |
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| EA023208B1 (ru) | Фармацевтические композиции, которые содержат имидазохинолин(амины) и их производные, пригодные для местного введения | |
| JP2017533274A (ja) | メトトレキサート製剤 | |
| EP1767219A2 (en) | Stable injectable diclofenac compositions | |
| WO2011144335A1 (en) | Stable ready to use injectable paracetamol formulation | |
| KR20080083685A (ko) | 농축된 액체 갑상선 호르몬 조성물 | |
| CN103203017A (zh) | 医药组合物及其制造方法 | |
| NO327145B1 (no) | Blanding for nasal administrasjon omfattende metansulfonat-saltet av morfin og kitosan. | |
| JP3597239B2 (ja) | 安定な点眼剤 | |
| KR102872122B1 (ko) | 다회-사용 토라세미드 조성물 | |
| CN104080463A (zh) | 通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合 | |
| JPH11292767A (ja) | 歯周炎治療用ミノサイクリン組成物 | |
| ES2780363T3 (es) | Complejos de inclusión de voriconazol | |
| EP2544695B1 (en) | Sterile alginate-based aqueous composition for medical use and process for the preparation thereof | |
| WO2009081283A2 (en) | Aqueous formulations of acetaminophen for injection | |
| JPWO2019167979A1 (ja) | 保存安定性に優れた医薬組成物 | |
| WO2024102547A1 (en) | Anhydrous compositions of polysorbates and cyclodextrins for shelf stable drug combinations with macrocyclic lactone complexes | |
| JP2008031165A (ja) | ビタミンａ類を含有する水性組成物 | |
| JP2010132587A (ja) | 眼科用剤 | |
| JP2003095939A (ja) | 安定なプラバスタチンナトリウム錠 | |
| JP2011105764A (ja) | 外用剤組成物 | |
| MX2008008706A (en) | Concentrated liquid thyroid hormone composition |