MX2012011908A - Composicion de acetaminofen. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición líquida inyectable que contiene paracetamol, almidón de hidroxietilo y al menos un agente de osmolalidad. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la profilaxis y el tratamiento del dolor y la fiebre que contiene dicha composición inyectable. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de la composición, así como un contenedor que comprende dicha composición líquida inyectable.

Description

COMPOSICIÓN DE ACETAMINOFEN Campo de la Invención La invención se refiere a una composición líquida inyectable que contiene paracetamol, almidón de hidroxietilo y al menos un agente de osmolalidad. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la profilaxis y el tratamiento del dolor y la fiebre que contiene dicha composición inyectable. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de la composición, así como un contenedor que comprende dicha composición líquida inyectable.

Antecedentes de la Invención Se ha sabido durante muchos años que el acetaminofén (paracetamol) en presencia de humedad, y especialmente en solución acuosa puede ser hidrolizado a p-aminofenol que posteriormente puede ser convertido quinina-imina. El peso de la descomposición de paracetamol aumenta ya que se aumenta la temperatura y la exposición a la luz.

Además, la inestabilidad del paracetamol en solución acuosa como una función del pH de la solución se ha descrito extensamente. Así, de acuerdo con la publicación "Estabilidad de la solución acuosa de N-acetil-p-aminofenol" (Koshy KT y Lach J.I.J. Pharm. Sci., 50 (1961), Págs. 113-118), el paracetamol en solución acuosa es inestable, un hecho que principalmente se correlaciona con la hidrólisis tanto en medio ácido como básico. Este proceso de degradación es mínimo a un pH cercano a 6.

Además de la hidrólisis, la molécula de paracetamol por separado se somete a otro tipo de descomposición que implica la formación de un quinina-imina que fácilmente puede polimerizar con generación de polímeros que contienen nitrógeno.

Estos polímeros y, en particular, los derivados de N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPBQI) se han descrito como el metabolito aún más tóxico del paracetamol, que está dotado en particular con efecto citotóxico y hemolítico.

En el estado de la técnica y en vista de los requisitos de control de calidad específicos de las regulaciones de la práctica farmacéutica, la estabilidad del paracetamol en solución acuosa es por lo tanto insuficiente y no permite la formulación de composiciones farmacéuticas líquidas para inyección. Como resultado, no se ha logrado la preparación con éxito de formulaciones farmacéuticas líquidas para la administración parenteral, en base de paracetamol. se ha realizado un número de ensayos para reducir la velocidad de la descomposición del paracetamol en una solución acuosa. En algunos trabajos, la adición de EDTA se utiliza para disminuir la velocidad de descomposición del paracetamol.

El documento US-6,028,222 describe una formulación líquida que consiste esencialmente de acetaminofén disperso en un medio acuoso que contiene un agente tampón y al menos un miembro del grupo que consiste de un eliminador de radicales libres y un antagonista de radicales. Para evitar la degradación las soluciones de acetaminofén se desoxigenan burbujeando un gas inerte insoluble en agua tal como nitrógeno a través de la formulación acuosa.

El documento WO-A1 -2004/071502 describe una formulación farmacéutica líquida inyectable de paracetamol que contiene paracetamol, un disolvente acuoso, un tampón con un pKa de entre 4.5 y 6.5, un agente isotónico, así como un dímero de paracetamol. El dímero de paracetamol se utiliza como un agente estabilizante para la formulación acuosa que comprende paracetamol .

El documento WO-A2-2009/047634 describe una formulación acuosa de paracetamol que comprende 200 a 1400 mg de paracetamol, y de 200 a 10000 mg de manitol. Con el fin de estabilizar la formulación contra la degradación se utiliza povidona así como fosfato monobásico de sodio.

El documento EP-AI-1 992 334 describe una formulación líquida estable a la oxidación que comprende paracetamol y un disolvente acuoso, en el que se caracteriza la formulación por un pH de entre 5.0 y 6.0 y una concentración de oxígeno por debajo de 2 ppm. Por lo tanto, la formulación descrita necesariamente requiere una etapa de desoxigenación con el fin de estabilizar la formulación de paracetamol.

El documento EP-A1-1 752 139 describe una formulación líquida, acuosa que comprende paracetamol y un antioxidante seleccionado de entre el grupo de estabilizadores que contienen ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína y SH-grupo que contienen. Además, es necesario mantener el contenido de oxígeno inferior a 1 mg/l.

El documento EP-A1-1 465 663 describe una solución farmacéutica inyectable de paracetamol lista para usarse obtenible mezclando paracetamol con agua, propilenglicol como el único co-disolvente y un tampón de citrato por calentamiento de dicha solución desde 70°C a 130°C. Las formulaciones de paracetamol obligatoriamente requieren disolventes orgánicos tales como propilenglicol. Asimismo, el documento EP-A1-1 094 802 describe una composición farmacéutica que comprende paracetamol, así como polietilenglicol y etanol.

El documento EP-A1-1 889 607 describe una formulación líquida inyectable de paracetamol. Con el fin de evitar la degradación del paracetamol en la formulación acuosa, se proponen antioxidantes tales como sulfóxido de formaldehído sódico. Sin embargo, el sulfoxilato sódico de formaldehído conducen a una liberación de una cierta cantidad de sulfuro de sodio que es de hecho un metasulfuro orgánico relacionado. Se sabe que los sulfuros causan problemas y es bien sabido que muchas personas sufren reacciones anafilácticas y/o de hipersensibilidad, debido a la presencia de derivados de sulfuro.

El objetivo de la presente invención es la provisión de una composición farmacéutica que comprende paracetamol que tiene una estabilidad mejorada a largo plazo en términos de resistencia a la oxidación y estabilidad a la hidrólisis. Además, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una formulación de paracetamol que se puede preparar fácilmente, ya que no se requiere la etapa de desoxigenación y el acetaminofén se puede disolver fácilmente en agua a temperatura ambiente. Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado sorprendentemente que los problemas anteriormente mencionados pueden ser resueltos por una composición líquida inyectable que comprende a) acetaminofén, b) almidón de hidroxietilo y c) al menos un agente de osmoialidad.

El paracetamol (acetaminofén) es un analgésico (alivia del dolor) y antipirético (reduce fiebre) de venta directa ampliamente utilizado. Es comúnmente usado para el alivio de la fiebre, dolores de cabeza y otros dolores y molestias menores y es un ingrediente importante en muchos remedios para el resfriado y la gripe. En combinación con medicamentos antiinflamatorios no esferoides (NSAIG) y opioides analgésicos, el paracetamol se utiliza también en el tratamiento del dolor más grave (como el cáncer o el dolor postoperatorio).

El nombre sistemático de la IUPAC de acetaminofén es N-(4-hidroxifenil) etanamida.

Descripción Detallada de la Invención La composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención comprende preferiblemente acetaminofén en una concentración que varía de 0.05 a 5.0 por ciento en peso, más preferiblemente de 0.5 a 3.0 por ciento en peso y especialmente de 0.8 a 1.8 por ciento en peso, en el que las cantidades mencionadas se basan en el peso total de la composición.

Otro componente esencial de la composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención es almidón de h id roxieti lo . Se ha encontrado sorprendentemente que el almidón de hidroxietilo aumenta significativamente la tasa de disolución de acetaminofén en una solución especialmente en una solución acuosa. Así, la presencia de almidón de hidroxietilo en una formulación de paracetamol aumenta la solubilidad del paracetamol y, como consecuencia, es posible disolver el acetaminofén rápidamente en una formulación acuosa a temperaturas más bajas, es decir, en un intervalo de temperatura de 5 a 50°C, preferiblemente de 15 a 40°C y más preferiblemente 18 a 30°C. Puesto que es posible disolver el acetaminofén en una formulación acuosa a bajas temperaturas el grado de hidrolización y el grado de los productos de oxidación durante el proceso de fabricación se puede reducir significativamente. Además, la presencia de almidón de hidroxietilo reduce significativamente la degradación de una formulación acuosa que comprende paracetamol que se almacena al aire o en un contenedor que es semipermeable para el oxígeno. Así, las composiciones líquidas inyectables de acuerdo con la presente invención no necesitan ser desoxigenada y, sobre todo, no necesitan ser almacenada bajo una atmósfera de nitrógeno.

El almidón de hidroxietilo (HES) es un coloide sintético conocido. En todo el mundo, las diferentes preparaciones de HES se utilizan actualmente como reemplazos del volumen coloidal, que se distinguen principalmente por sus pesos moleculares y adicionalmente por su grado de eterificación con grupos hidroxietilo, y por otros parámetros. Los representantes más conocidos de esta clase de sustancias son el hetaalmidón llamada (HES 450/0.7) y pentaalmidón (HES 200/0.5). Este último es el HES estándar más extendido en la actualidad. Además, HES 200/0.62 y HES 70/0.5 juegan un papel menor. La información declarada en relación con el peso molecular, así como la relativa a los otros parámetros son cantidades promediadas, en donde la declaración de peso molecular se basa en el promedio de peso (Mw), expresado en Daltons (por ejemplo, para HES 200.000) o principalmente abreviado en kilodaltons (por ejemplo, para HES 200). El grado de eterificación con grupos hidroxietilo se caracteriza por la sustitución molar MS (por ejemplo, como 0.5, como en el HES 200/0.5; MS = relación molar media de grupos hidroxietilo de las unidades de anhidroglucosa) o por el grado de sustitución (DS = relación de mono - o glucosas polihidroxietiladas a las unidades de anhidroglucosa totales). De acuerdo con sus pesos moleculares, las soluciones de HES en el uso clínico se clasifican en preparaciones de alto peso molecular (450 kD), de peso molecular medio (200-250 kD) y de bajo peso molecular (70-130 kD).

Los hldroxletilalmidones de acuerdo con la invención están influidos por la sustitución molar MS. La sustitución molar MS se define como el número medio de grupos hidroxietilo por unidad de anhidroglucosa (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), págs 271 a 278). La sustitución molar puede determinarse de acuerdo con Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. (1983) 55, 334, y KL Hodges et al., Anal. Chem. (1979) 51, 2171. En este método, una cantidad conocida de HES se somete a escisión de éteres mediante la adición de ácido adípico y ácido yodhídrico (Hl) en xileno. Posteriormente, el yoduro de etilo liberado se cuantificó por cromatografía de gases utilizando un patrón interno (tolueno) y estándares externos (soluciones de calibración de yoduro de etilo). La sustitución molar MS influye en el efecto de los almidones de hidroxietilo de acuerdo con la invención. Si la MS se selecciona demasiado alta, esto puede causar un efecto de acumulación en la circulación cuando se emplean almidones de hidroxietilo. Por otra parte, si la MS se selecciona demasiado baja, esto puede resultar en una degradación demasiado rápida del almidón de hidroxietilo en la circulación y por lo tanto reducir la duración deseada de la vida media plasmática. Una sustitución molar MS de 0.3 a 0.7, preferiblemente 0.35 a 0.5 (0.35 <MS <0.50), más preferiblemente de 0.39 a menor que o igual a 0.45 (0.39 <MS <0.45) y, especialmente, un MS desde mayor a 0.4 a 0.44 (0.4 <MS <0.44), ha demostrado ser ventajosa.

Los almidones de hidroxietilo utilizados según la invención pertenecen preferentemente a las almidones de hidroxietilo de alto peso molecular y más preferiblemente tienen un peso molecular medio (Mw) que varía de 10.000 a 500.000, incluso más preferiblemente de 20.000 a 150.000. Debido a las condiciones de preparación, los almidones de hidroxietilo no están en la forma de una sustancia con un peso molecular definido uniforme, sino en forma de una mezcla de moléculas de diferentes tamaños que son también de manera diferente sustituidos por grupos hidroxietilo. Por lo tanto, la caracterización de tales mezclas requiere recurrir a una cantidad estadísticamente promedio. Por lo tanto, el peso molecular promedio en peso (Mw) sirve para caracterizar el peso molecular medio, la definición general de este valor medio se indica en Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), pp 271 a 278.

La determinación del peso molecular se puede efectuar por medio de GPC-MALLS utilizando las columnas de GPC TSKgel G 6000 PW, G 5000 PW, G 3000 PW y G 2000 PW (7.5 mm x 30 cm), el detector MALLS (DAWN EOS-; Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) y el detector Rl (Optilab DSP; Wyatt Deutschland GmbH, Woldert) a un caudal de 1.0 ml/minuto en un tampón de fosfato 50 mM, pH 7.0. La evaluación se puede realizar por medio de software ASTRA (Wyatt Deutschland GmbH, Woldert).

Se prefieren aquellos almidones de hidroxietilo que son obtenibles a partir de cereal nativo o parcialmente hidrolizado, o los almidones de papa. Debido a su alto contenido de amilopectina, el uso de almidones de variedades cerosas de los cultivos correspondientes, si es que existen (por ejemplo, maíz ceroso, arroz ceroso), es particularmente ventajoso.

El almidón de hidroxietilo según la invención también puede ser descrito por la relación de sustitución en C2 a sustitución en C6 de las unidades de anhidroglucosa. Esta relación, que es también abreviada como relación C2/C6 dentro del alcance de esta invención, significa la relación del número de unidades de anhidroglucosa sustituidas en la posición 2 con el número de unidades de anhidroglucosa sustituidas en la posición 6 del almidón de hidroxietilo. La proporción de C2/C6 de un HES se pueden variar ampliamente por la cantidad de hídróxido de sodio acuoso usado en la hidroxietilación. Cuanto mayor es la cantidad de NaOH empleado, mayor será la activación de los grupos hidroxi en la posición 6 en la anhidroglucosa del almidón para la hidroxietilación. Por lo tanto, la relación C2/C6 disminuye durante la hidroxietilación con el aumento de la concentración de NaOH. La determinación se efectúa como se indica por Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie (1987), págs. 271 a 278. Con preferencia creciente en el orden dado, las proporciones C2/Ce son preferiblemente de 3 a menos de 8, de 2 a 7, de 3 a 7, de 2.5 a menor que o igual a 7, de 2.5 a 6, o de 4 a 6.

En principio, todos los almidones conocidos son adecuados para la preparación de los almidones de hidroxietilo, almidones nativos principalmente o parcialmente hidrolizados, preferiblemente de cereales o almidones de papa, especialmente los que tienen un alto contenido de amilopectina. En una modalidad particular, se emplean de variedades almidones cerosos, especialmente el maíz ceroso y/o de arroz ceroso. En una modalidad particular, la preparación de HES se efectúa haciendo reaccionar el agua suspendida de cereales y/o almidón de papa, preferentemente almidón de maíz céreo de baja ebullición, con óxido de etileno. Ventajosamente, la reacción se cataliza mediante la adición de agentes alcalinizantes, hidróxidos de metales alcalinos preferiblemente, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Preferiblemente, un agente alcalinizante, preferiblemente hidróxido de sodio, se añade adicionalmente al almidón suspendido en agua. El agente alcalinizante se añade al almidón suspendido preferiblemente en una cantidad tal que la relación molar de agente alcalinizante a almidón es mayor que 0.2, preferiblemente de 0.25 a 1, especialmente de 0.3 a 0.8. A través de la relación de óxido de etileno al almidón durante la etapa de hidroxietilación, la sustitución molar, esto es la relación molar de los grupos hidroxietilo de las unidades de anhidroglucosa, puede controlarse arbitrariamente el intervalo deseado de MS. Preferiblemente, la reacción entre el óxido de etileno y almidón suspendido se efectúa en un intervalo de temperatura de 30 a 70°C, preferiblemente de 35 a 45°C. Por lo general, cualquier residuo de óxido de etileno se elimina después de la reacción. En un segundo paso después de la reacción, se efectúa una hidrólisis ácida parcial del almidón derivatizado. "Hidrólisis parcial" significa la hidrólisis de las unidades de glucosa alfa-glucosídicas interconectadas del almidón. En principio, todos los ácidos conocidos por el experto en la técnica se puede emplear para la hidrólisis ácida, pero se prefieren ácidos minerales, especialmente el ácido clorhídrico. La hidrólisis también puede realizarse enzimáticamente usando amilasas disponibles comercialmente.

La composición líquida inyectable de la presente invención comprende el almidón de hidroxietilo en una cantidad que preferiblemente varía de 0.05 a 4 por ciento en peso, más preferiblemente de 0.08 a 2 por ciento en peso y especialmente de 0.1 a 1.5 por ciento en peso, en donde la cantidad se basa en la peso total de la composición.

Otro componente esencial de la composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención es un agente osmolalidad. La composición de acuerdo con la presente invención comprende al menos un agente de osmolalidad. Preferiblemente, el agente es un agente o de osmolalidad es un agente de isoosmolalidad o un agente isotónico, preferiblemente un agente isotónico no iónico.

En una modalidad preferida adicional, el agente de osmolalidad es un alcanol alifático polihidroxilado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de manitol, fructosa, glucosa, gluconolactona, gluconato y mezclas de los mismos.

Especialmente preferido es el manitol.

Otros agentes de osmolalidad preferidos se seleccionan del grupo que consiste en glucosa, levulosa, gluconoglucoheptonatoe cálcico, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de sodio y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el agente osmolalidad está presente en una cantidad que varía de 0.5 a 10 por ciento en peso, más preferiblemente de 1 a 7 por ciento en peso y más preferiblemente de 1.5 a 5 por ciento en peso y especialmente de 2 a 4 por ciento en peso. Las cantidades mencionadas se basan en el peso total de la composición.

La osmolalidad preferida de la composición según la invención va de 250 mOsm / kg a 400 mOsm/kg, más preferiblemente en el intervalo de 290 mOsm/kg a 340 mOsm/kg.

Ventajosamente, la composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención comprende adicionalmente un agente tampón. El tampón que puede ser utilizado es un tampón compatible con la administración parenteral en seres humanos, cuyo pH puede ajustarse entre 4 y 8. Los tampones preferidos están basados en acetatos o fosfatos metales alcalinos o de metales alcalinotérreos. Un tampón más preferido es acetato de sodio/fosfato de hidrogeno se ajusta al pH deseado con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Más preferiblemente, el agente tampón se selecciona de entre el grupo consistente en un tampón basado en acetato, citrato y fosfato, así como mezclas de los mismos. Especialmente preferido es un agente tampón de acetato/citrato. En particular, se han logrado buenos resultados cuando el tampón es acetato de sodio/citrato de sodio para lo que el pH deseado se ajusta con ácido acético.

Otro sistema tampón preferido comprende fosfato, preferiblemente fosfato disódico de hidrógeno y ácido fosfórico.

Con el fin de mejorar aún más la estabilidad hidrolítica del paracetamol presente en la composición líquida inyectable de la presente invención, el pH de la composición es deseablemente ajustado a un valor de pH que varía de 4 a 8, preferiblemente de 4.5 a 6.5 y más preferiblemente 5.0 a 6.0.

La composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención es preferiblemente acuosa. Debido a la mejor solubilidad del acetaminofén en la composición líquida inyectable de la presente invención, no son necesarios disolventes orgánicos tales como alcoholes y/o glicoles. Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la composición líquida está esencialmente libre de disolventes orgánicos, especialmente esencialmente libre de glicoles y/o alcoholes. Esencialmente libre en el sentido de la presente invención significa que la composición líquida comprende menos de 10% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 2% en peso y en particular 0% en peso del componente respectivo, las cantidades mencionadas se basan en el peso total de la composición.

Según una forma de modalidad especialmente preferida, la composición inyectable líquida es acuosa y comprende a) 9 a 11 mmol/l de citrato, b) 20 a 36 mmol/l de acetato y c) 29 a 33 g/l de manitol.

La composición de acuerdo con la presente invención puede además comprender aditivos o ingredientes activos que son compatibles con la administración parenteral en seres humanos.

La composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención es adecuada para ser utilizada como una composición farmacéutica. En consecuencia, una modalidad adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la composición líquida inyectable de la presente invención.

En particular, la composición farmacéutica de la presente invención se utiliza para la profilaxis y el tratamiento del dolor y/o fiebre. Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra al ser humano por inyección o infusión.

La composición de acuerdo con la presente invención se puede preparar fácilmente. Dado que la presencia de almidón de hidroxietilo en una formulación acuosa que comprende paracetamol mejora la velocidad de disolución del paracetamol, que al mismo tiempo evita la degradación (hidrólisis, así como la degradación oxidativa) que es una ventaja para el proceso de fabricación de la composición de la presente invención para disolver el acetaminofén en un disolvente en presencia de almidón de hidroxietilo. Debido a la mejora en la tasa de disolución del acetaminofén incluso en formulaciones acuosas que son esencialmente libre de disolventes orgánicos, el proceso de fabricación de la composición de la presente invención puede llevarse a cabo a temperaturas más bajas que los métodos para la preparación de formulaciones de paracetamol que se describen en la de la técnica anterior.

Una modalidad adicional de la presente invención es un procedimiento para la fabricación de una composición de la presente invención comprende la etapa de disolución de acetaminofén en un disolvente en presencia de almidón de hidroxietilo.

El almidón de hidroxietilo para ser utilizado en el proceso de la presente invención ya se ha definido anteriormente. Preferiblemente, el disolvente es un disolvente acuoso, preferiblemente agua. Dado que las composiciones de la presente invención no requieren necesariamente disolventes orgánicos, especialmente no requieren alcoholes orgánicos y/o glicoles puede realizarse el procedimiento de la presente invención se realiza en un disolvente acuoso que es preferiblemente esencialmente libre de disolventes orgánicos, en particular, esencialmente libre de alcoholes y/o glicoles orgánicos.

Preferentemente, el acetaminofén se disuelve en presencia de almidón de hidroxietilo a una temperatura comprendida entre 5 y 50°C, preferiblemente de 15 a 40°C, más preferiblemente 18 a 30°C.

Una ventaja adicional del presente método de la invención es que el método no requiere una etapa de desoxigenación ya que las formulaciones obtenidas son estables contra la oxigenación y se pueden almacenar en aire. Por lo tanto, una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención no comprende una etapa de desoxigenación.

Una modalidad adicional de la presente invención es un contenedor que contiene una composición de la presente invención. El contenedor puede estar hecho de un polímero orgánico.

Dado que las composiciones de la presente invención no son sensibles con respecto a la oxidación causada por el oxígeno de la atmósfera, puede ser utilizado un contenedor hecho de polímeros orgánicos que pueden ser permeables al oxígeno. Los contenedores, tales como frascos hechos de polímeros orgánicos son ventajosos puesto que no se rompen y el manejo es mucho más fácil.

Preferiblemente, el polímero orgánico es semipermeable al oxígeno, preferiblemente es seleccionado de polietileno o polipropileno.

De acuerdo con una modalidad adicional, el contenedor que comprende la composición de acuerdo con la presente invención es un contenedor hecho de un material impermeable al oxígeno, preferiblemente un material de vidrio.

Una modalidad adicional de la presente invención es el uso de almidón de hidroxietilo, preferentemente un almidón de hidroxietilo como se define anteriormente, para el aumento de la velocidad de disolución del acetaminofén en una solución acuosa. Preferiblemente, el almidón de hidroxietilo se utiliza para la disolución de acetaminofén, preferiblemente a temperaturas que varían de 5 a 50°C, más preferiblemente a 15 a 40°C y especialmente de 18 a 30°C.

Ejemplos I. Composiciones F1 a F4 Se prepararon 4 composiciones diferentes de la invención (F1 a F4) y el efecto de almidón de hidroxietilo (HES) con relación a la velocidad de disolución de polvo de acetaminofén (idéntica en cada una de F1 a F4) se determinó. La velocidad de disolución se ha determinado a 22°C.

Las cantidades de los componentes mencionados en la Tabla 1 están en porcentaje en peso (% en peso.

Tabla 1: Composición Fl a F4 de la invención ) Almidón de hidroxietilo con un peso molecular medio 70000 y una sustitución molar (MS) de 0.4 La velocidad de disolución de las composiciones se ha determinado visualmente teniendo en cuenta el tiempo necesario para disolver completamente el acetaminofén. Las observaciones se clasifican en el orden siguiente, donde " + + + " indica mayor velocidad de disolución que significa menor tiempo para disolver completamente el acetaminofén y " + " denota menor velocidad de disolución que significa mayor tiempo necesario para disolver completamente el acetaminofén.

II. Las composiciones de C1 a C10 y E1 Se prepararon 11 diferentes composiciones (C1 a C10 corresponden a ejemplos comparativos y E1 es un ejemplo de acuerdo con la invención) con el fin de determinar el efecto de los componentes seleccionados y la estabilidad del paracetamol en solución acuosa.

Las cantidades mencionadas en la Tabla 2 están en porcentaje en peso.

O O Tabla 2: Composiciones de C1 a C10 E1 1) almidón de htdroxietilo con un peso molecular medio de 70000 i una sustitución molar (MS) de 0.4 2) dexfrano con un peso molecular medio de 70000 3) Solutol* HS-15 de BASF (polie8lengl¡a3l-15-hidroaestearato) 4} Kolímdon*'12 PF de BASF {polí nil pirrolidona) La estabilidad de la composición ha sido determinada por la monitorización del grado de coloración (que refleja la estabilidad del producto) de cada formulación después de 15 días de almacenamiento a 40, 55 y 70°C en un contenedor de 50 mi de vidrio (con tapón de goma en una cápsula metálica). Estas muestras se esterilizaron en una autoclave a 121°C durante 15 minutos antes del procedimiento de ensayo.

La estabilidad de las composiciones se ha determinado visualmente y se clasifican en el siguiente orden, donde "incoloro" significa mayor estabilidad y "partículas negras, visibles" denota menor estabilidad: incoloro > prácticamente incoloro> ligeramente incoloro> ligeramente cafe > ligeramente amarillo> cafe> amarillento> rosas> cafe rosado> amarillo> amarillento cafe> cafe> cafe intenso > amarillo intenso> cafe intenso> amarillo> partículas visibles cafe intenso > partículas negras, visibles A partir de los resultados proporcionados en la tabla 2, es evidente que el almidón de hidroxietilo (HES) juega un papel importante en la estabilización de paracetamol en una solución acuosa que permite la disolución del paracetamol en solución acuosa a temperatura ambiente y el establecimiento de una interacción positiva con el paracetamol en solución acuosa.

III. Composiciones E2 a E6 y C11 a C15 Las composiciones E2 a E6 según la invención se comparan con composiciones C11 a C15 que no están de acuerdo con la tn O Ui O Un Tabla 3: Ejemplos de E2 a E6 y C11 a C15 1) almidón de hidroxietilo con un peso molecular medio de 70000 y una sustitución molar (MS) de 0.4 2) Solutol® HS-15 de BASF (polietilenglicol-15-tiidroxiestearato) La estabilidad de la composición ha sido determinada por la monitorización del grado de coloración (que refleja la estabilidad del producto) de cada formulación después de 15 días de almacenamiento a 55 y 70°C en un contenedor de 50 mi de vidrio (con tapón de goma y cápsula metálica). Estas muestras se esterilizaron en una autoclave a 121°C durante 15 minutos antes del procedimiento de ensayo.

La estabilidad de las composiciones se ha determinado visualmente y se clasifican en el siguiente orden, donde "incoloro" significa mayor estabilidad y "partículas negras, visibles" denota menor estabilidad: incoloro > prácticamente incoloro> ligeramente incoloro> ligeramente cafe > ligeramente amarillo> cafe> amarillento> rosas> cafe rosado> amarillo> amarillento cafe> cafe> cafe intenso > amarillo intenso> cafe intenso> amarillo> partículas visibles cafe intenso > partículas negras, visibles Las composiciones según la invención (E2 a E5) son significativamente más estables en términos de hidrólisis del paracetamol, así como la degradación oxidativa del paracetamol.

Además, el manitol parece ser el más adecuado agente de osmolalidad no iónico para dar un isoosmolalidad adecuada para la formulación y al mismo tiempo para el control de la fuerza iónica de la composición.

IV. Composiciones E7 a E10 y C16 a C22 La comparación de las composiciones de la invención (E7 a E10) y las composiciones no conformes a la invención (C16 a C22) en contenedores semi-permeables de plástico (polietileno).

Las composiciones E7 a E10 y C16 a C22 se almacenan en contenedores semipermeables (polietileno) que fueron sellados bajo una atmósfera de aire (21% oxígeno).

Las cantidades de los componentes mencionados en la tabla 4 están en porcentaje en peso.

La estabilidad de la composición ha sido determinada por la monitorización del grado de coloración (que refleja la estabilidad del producto) de cada formulación después de 15 días de almacenamiento a 55 y 70°C en contenedores de polietileno semipermeables sellados de 100 mi que fueron esterilizados en el inicio del procedimiento de prueba a un autoclave a 112°C/70 minutos.

La estabilidad de las composiciones se ha determinado visualmente y se clasifican en el siguiente orden, donde "incoloro" significa mayor estabilidad y "partículas negras, visibles" denota menor estabilidad: incoloro > prácticamente incoloro> ligeramente incoloro> ligeramente cafe > ligeramente amarillo> cafe> amarillento> rosas> cafe rosado> amarillo> amarillento cafe> cafe> cafe intenso > amarillo intenso> cafe intenso> amarillo> partículas visibles cafe intenso > partículas negras, visibles Los ejemplos comparativos muestran que si se preparan sin una etapa de desoxigenación (burbujeo de N2) son aún menos estable en un contenedor de plástico semi-permeable (una coloración cafe intenso aparece después de la esterilización en autoclave). Las formulaciones más estables son la composición con manitol, HES y acetato/citrato como un agente tampón (E8 y E9).

Además, se demostró que las composiciones de la invención son estables sin desoxigenación (burbujeo de N2).

V. Demostración de la independencia en el contenido de oxígeno Con el fin de demostrar que la composición de la invención no es dependiente del contenido de oxígeno, la composición E11 referida en la tabla 5 se ha preparado bajo las siguientes condiciones: G1: Durante la disolución del acetaminofén con los otros componentes de la composición E11 no se aplica paso desoxigenación. Además, durante el llenado de la composición en frascos de vidrio no se aplica etapa de desoxigenación. El oxígeno (02) contenido en la composición líquida es de 8.7 ppm y el 02 contenido en el aire en el espacio de cabeza del frasco es 21%.

G2: Durante la disolución del acetaminofén con los otros componentes de la composición E 11 no se aplica paso de desoxigenación. Además, durante el llenado de la composición en frascos de vidrio una corriente de nitrógeno se utiliza para reducir el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza del frasco de vidrio.

El 02 contenido en la composición líquida es de 8.7 ppm y el 02 contenido en el aire en el espacio de cabeza del frasco es de 3%.

G3: Durante la disolución del acetaminofén con los otros componentes de la composición E 11 nitrógeno (N2) se hace burbujear a través de la mezcla acuosa. Sin embargo, durante el llenado de los frascos de vidrio no se aplica la etapa de desoxigenación. El oxígeno (02) contenido en la composición líquida es de 0.1 ppm y el 02 contenido en el espacio de cabeza del frasco es 21 %.

G4: Durante la disolución, así como durante el llenado de la composición se desoxigena con N2.

El 02 contenido de la composición líquida es de 0.1 ppm y el 02 contenido en el aire en el espacio de cabeza del frasco de vidrio es del 3%.

La Tabla 6 muestra los resultados en términos de estabilidad para la composición E11 preparada en las condiciones G1 a G4.

Tabla 5: Composición de la E 11 1) almidón de hidroxietilo con un peso molecular medio de 70000 y una sustitución molar (MS) de 0.4 Tabla 6: Estabilidad de E11 en condiciones G1 a G4 La estabilidad de la composición ha sido determinada por la monitorización del grado de coloración (que refleja la estabilidad del producto) de cada formulación después de 22 días de almacenamiento a (25, 30, 40, 55 y 70°C en contenedores de polietileno semipermeables selladas de 100 mi que fueron esterilizados antes del procedimiento de ensayo por una autoclave a 112°C/70 minutos.

La estabilidad de las composiciones se ha determinado visualmente y se clasifican en el siguiente orden, donde "incoloro" significa mayor estabilidad y "partículas negras, visibles" denota menor estabilidad: incoloro > prácticamente incoloro> ligeramente incoloro> ligeramente cafe > ligeramente amarillo> cafe> amarillento> rosas> cafe rosado> amarillo> amarillento cafe> cafe> cafe intenso > amarillo intenso> cafe intenso amarillo> partículas visibles cafe intenso > partículas negras, visibles Los resultados presentados en la tabla 6 muestran que las composiciones según la invención son estables independiente del oxígeno presente en el medio ambiente, es decir, el contenido de oxígeno en la composición o en la atmósfera que rodea la composición.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Composición líquida inyectable que comprende a) acetaminofén, b) almidón de hidroxietilo y c) al menos un agente de osmolalidad.

2. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente tampón, preferiblemente seleccionado del grupo consistente en un tampón basado en el acetato, citrato y fosfato, así como mezclas de los mismos.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, en donde la composición tiene un valor de pH comprendido entre 4 y 8, preferiblemente de 4.5 a 6.5, más preferiblemente de 5.0 a 6.0.

4. Composición de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes en donde la composición es acuosa.

5. Composición de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores en la que el agente de la osmolalidad es un alcanol alifático polihidroxilado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en manitol, fructosa, glucosa, gluconolactona, gluconato y mezclas de los mismos.

6. Composición de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores en el que el agente de la osmolalidad es el manitol.

7. Composición farmacéutica que comprende al menos una composición líquida inyectable tal como se define en al menos una de las reivindicaciones anteriores.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 para su uso en la profilaxis y el tratamiento del dolor y/o fiebre.

9. Método para la fabricación de una composición tal como se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende la etapa de: disolver el acetaminofén en un disolvente en presencia de almidón de hidroxietilo

10. Método según la reivindicación 9 en el que el disolvente es un disolvente acuoso, preferiblemente agua.

11. Método según la reivindicación 9 o 10 en el que se disuelve el acetaminofén en presencia de almidón de hidroxietilo a una temperatura comprendida entre 5 y 50°C, preferiblemente de 15 a 40° C, más preferiblemente 18 a 30°C.

12. Método de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 9 a 11 que no comprende una etapa de desoxigenación .

13. Contenedor que contiene una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8.

14. Contenedor según la reivindicación 13 hecho de un polímero orgánico o de vidrio.

15. El uso de almidón de hidroxietilo para el aumento de la velocidad de disolución del acetaminofén en una solución acuosa.