RU2469724C2 - Профилактическое или терапевтическое вещество при воспалительных болезнях кишечника - Google Patents
Профилактическое или терапевтическое вещество при воспалительных болезнях кишечника Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469724C2 RU2469724C2 RU2010129447/15A RU2010129447A RU2469724C2 RU 2469724 C2 RU2469724 C2 RU 2469724C2 RU 2010129447/15 A RU2010129447/15 A RU 2010129447/15A RU 2010129447 A RU2010129447 A RU 2010129447A RU 2469724 C2 RU2469724 C2 RU 2469724C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- ibd
- inflammatory bowel
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 title abstract 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 21
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 115
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 32
- -1 1-isopropoxycarbonyloxy-2-methylpropyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 20
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 abstract description 16
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 abstract description 16
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 14
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 abstract description 8
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 abstract description 8
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 abstract description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 abstract description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 abstract description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 abstract description 4
- BVAYTJBBDODANA-UHFFFAOYSA-N Prednisolon Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 BVAYTJBBDODANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 76
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 16
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 16
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 13
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 12
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 7
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010023799 Large intestinal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940119155 Histamine release inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010074063 Ischaemic enteritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010054828 Rectal lesion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003301 histamine release inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007433 macroscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001809 melena Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001897 prednisolone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- LAJMYMCDHMBDQJ-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-c][1]benzazepine Chemical compound N1=CC2=NN=NC2=CC2=CC=CC=C21 LAJMYMCDHMBDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Предложены: фармацевтическая композиция для профилактики или лечения воспалительных болезней кишечника (ВБК), содержащая 7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензоазепин, или его пролекарство, предпочтительно 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензоазепин, или его фармацевтически приемлемую соль; соответствующие способ профилактики или лечения ВБК и применение перечисленных соединений для изготовления профилактического или терапевтического вещества против ВБК. Показана эффективность заявленной фармацевтической композиции, более мощная, чем сульфасалазина и преднизолона по указанному назначению, в сочетании с высокой безопасностью. Показаны немногочисленные побочные эффекты соединений, отсутствие ингибирования продукции ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-гамма, отсутствие сдерживания повышения веса в результате лечения. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может проявлять мощное профилактическое и терапевтическое действие даже при тяжелой форме заболевания при резистентности к общепринятым терапевтическим средствам. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка основана на предшествующей японской патентной заявке № 2007-326543 (поданной 18 декабря 2007 года), содержание которой полностью включено в описание изобретения, и заявляет об ее эффекте.
УРОВЕНЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству для лечения воспалительной болезни кишечника, такой как язвенный колит и болезнь Крона. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения воспалительных болезней кишечника, которая содержит 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, или 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин или его фармацевтически приемлемую соль.
Уровень техники
Воспалительная болезнь кишечника (далее в настоящем изобретении называемая "ВБК") означает идиопатический хронический неспецифический энтерит персистирующего типа, а именно распространенные заболевания, включающие язвенный колит, болезнь Крона (Koji Uraushibara, Mamoru Watanabe: "Definition and Epidemiology of Inflamatory Bowel Diseases"; Inflamatory Bowel Diseases, стр. 9-15, 2005, Ed. Norihumi Hibi; Saishin-Igaku (ссылка 1). Считается, что при ВБК в слизистой оболочке кишечника по ряду причин разрушаются иммунные механизмы, что вызывает чрезмерную реакцию энтеробактериальной флоры и бактериальных компонентов, в силу чего развивается энтерит и поддерживается состояние энтерита. Вместе с тем, не определена этиология заболевания. Известно, что при язвенном колите и болезни Крона, которые являются основными заболеваниями, входящими в понятие ВБК, неоднократно наступает активная фаза с выраженными симптомами, такими как образование язвы и кровотечение, и фаза ремиссии, при которой наблюдается отсутствие или улучшение симптоматики, и предполагается, что указанные заболевания могут рецидивировать более 10-20 лет.
Ключевой механизм ВБК до настоящего времени полностью не раскрыт.
Для объяснения ключевого механизма ВБК ранее предлагались теории аллергии и инфекции, но сейчас ВБК считается аутоиммунным заболеванием, и проводятся исследования, подтверждающие аутоиммунную теорию, которые включают, например, изучение явления повышения титра антинейтрофильных антител IgG в крови, сопровождающего указанную болезнь (Hibi N., Introduction Japanese J. Clin. Med., 63 (5): 741-743, 2005 (ссылка 2); Keiichi Mitsuyama, Makoto Toyonaga, и Michio Sata, "Pathology and Pathphysiology of Inflamatory Bowel Diseases"; Inflamatory Bowel Diseases, стр. 28-36, 2005, Ed. Norihumi Hibi; Saishin-Igaku (ссылка 3)). С другой стороны, исследователи Ishizaka и др. в 1966 году подтвердили присутствие антитела IgE, которое обуславливает аллергию, и показали, что аллергическая реакция представляет собой реакцию высвобождения гистамина, медиатором которой является антиген-специфическое антитело IgE (Mechanism of Body and Allergy, 1998 Shuichi Ueno, Nippon Jitsugyo Publishing (ссылка 4); и Ishizaka K., Ishizaka T, and Hornbrook MM. Physico-Chemical Properties of Human Reaginic Antibody IV: Presence of a Unique Immunoglobulin as a Carrier of Reaginic Activity. Journal of Immunology, 97 (1): 75-85, 1966 (ссылка 5)). Таким образом, возникло отрицание аллергической теории ВБК, утверждавшей об отсутствии продукции антиген-специфического антитела IgE. Также была подтверждена неэффективность при ВБК динатрия хромогликата, который общепринято одобрен в трех регионах в качестве типичного ингибитора высвобождения гистамина: в Японии, в Соединенных Штатах Америки и в Европе (ДНХГ; Akihide Koda, "History and Present Situation of Anti-allergic Agents", стр. 32-39, 1988, Ed. Terumasa Miyamoto, Hiroshi Baba and Minoru Okuda, Life Science Co., Ltd. (ссылка 6)). (Crotty В and Jewell DP. Drug therapy of ulcerative colitis. Br. J. Clin. Pharmc. 34(3): 189-198, 1992 (Reference 7); Binder V, Elsborg L, Greibe J, Hendriksen C, Hoj L, Jensen KB, Kristensen E, Madsen JR., Marner B, Riis P, and Willumsen L. Disodium cromoglycate in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. 22 (1): 55-60, 1981 (Reference 8); and, Buckell NA, Gould SR, Day DW, Lennard-Jones JE, and Edwards AM. Controlled trial of disodium cromoglycate in chronic persistent ulcerative colitis. Gut, 19 (12): 1140-1143. 1978 (Reference 9)).
Учитывая указанные обстоятельства, в общем в настоящее время по клиническим и теоретическим исследованиям признано, что аллергическая реакция очень редко участвует в ключевом механизме ВБК.
Дополнительно, согласно недавним сообщениям, сходный с ВБК воспалительный энтерит спонтанно развивается у мышей, нокаутных по гену ИЛ-2 (интерлейкина-2) и у мышей, нокаутных по ИЛ-10 (Ma A, Datta М., Margosian E, Chen K и Horak I. T-cells, but not B-cells are required for bowel inflammation in interleukin-2-deficient mice, J. Exp. Med. 182 (5): 1567-1572, 1995 (ссылка 10); и Kuhn R, Lohler J, Rennick D, Rajewsky K and Muller W. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell, 75 (2): 263-274, 1993 (ссылка 11)). О роли патологической T-клеточной иммунной реакции в манифестации заболевания свидетельствует то, что дефект ИЛ-2, обладающего активностью Т-клеточной пролиферации, или ИЛ-10, как обычного ингибирующего цитокина, вызывает энтерит, сходный с ВБК. Таким образом, в здоровом кишечнике предотвращается возникновение энтерита посредством пролиферации и активации Т-клеток, подавляющих иммунный ответ против веществ, распознаваемых как чужеродные, которые включают белки, поступающие из пищи, и чужеродные организмы из нормальной бактериальной флоры. Вместе с тем, предполагается, что в силу некоторых причин в слизистой оболочке кишечника возникает локальное нарушение специфической иммунной системы, поэтому иммунная реакция не контролирует чужеродные организмы, например кишечную бактериальную флору, иммунный ответ на которую изначально подавлен (Ohkusa T, Nomura T and Sato N., The Role of bacterial infection in the pathogenesis of inflammatory in the pathogenesis of inflammatory bowel disease, International Medidcine, 43 (7): 534-539, 2004 (ссылка 12)), и таким образом развивается ВБК. В целом считается, что иммунная патология, связанная с Т-клетками, в значительной степени вовлечена в ключевой механизм ВБК, как описано выше. (Tadao Baba, Inflammatory bowel diseases, Recent Trend. Matsushita Medical Journal 39 (1): 1-14, 2000 (ссылка 13)).
Цель лечения ВБК состоит в наступлении ремиссии (уменьшении симптомов в активной фазе) и предотвращении рецидива. Несмотря на отсутствие полного согласия в руководствах по лечению ВБК в рассматриваемых странах, терапевтическое лечение, обычно рекомендуемое в японских, американских и британских руководствах, является следующим:
А именно 5-аминосалициловая кислота (5-АСК) или сульфасалазин, в зависимости от типа, локализации и степени тяжести заболевания конкретного больного, применяется в качестве стандартного терапевтического средства для лечения больных ВБК в легкой и средней степени тяжести. 5-АСК представляет собой продукт расщепления сульфасалазина и считается активной субстанцией сульфасалазина. Больным со средней и тяжелой формой в дополнение к 5-АСК и сульфасалазину вводят стероиды пероральным или ректальным путем. В тяжелых случаях ремиссия достигается внутривенной инъекцией стероида или иммунного ингибитора циклоспорина. В последние годы также проводят лечение анти-ФНО антителом (к фактору некроза опухолей). 5-АСК и сульфасалазин рекомендованы для предотвращения рецидива после наступления ремиссии. Кроме того, для профилактики рецидива рекомендованы иммунодепрессанты, такие как азатиопурин (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).
Вместе с тем, широко применяемые для лечения ВБК 5-АСК и сульфасалазин часто проявляют недостаточный терапевтический эффект у больных со средней и тяжелой формой заболевания. В таких случаях при тяжелой форме ремиссии достигают применением иммунного ингибитора, например стероидов или циклоспорина, для контроля патологических реакций, обусловленных главным образом Т-клетками, от которых зависит состояние и степень тяжести болезней. Хирургическую резекцию толстой кишки проводят у больных в рефракторном состоянии, у которых трудно достичь ремиссии указанными препаратами. Известно, что, если после достижения ремиссии, то есть после улучшения состояния воспаления пищеварительного тракта, не проводится профилактическое лечение рецидива, ВБК рецидивирует или обостряется у 70% больных. Поэтому терапевтические руководства также рекомендуют поддерживать состояние ремиссии (поддержка ремиссии) путем продолжения профилактического лечения рецидива. Для поддержки ремиссии (предотвращения рецидива) рекомендовано введение 5-АСК или сульфасалазина, поэтому АЗА или 6-МП применяют в случае отсутствия удовлетворительных эффектов при лечении 5-АСК или сульфасалазином. Вместе с тем, для начала действия АЗА и 6-MP необходимо несколько месяцев, таким образом, остается задача для решения проблемы их эффективности.
Кроме того, терапевтические вещества, такие как стероиды, циклоспорин, АЗА или 6-МП, имеют сильные системные побочные эффекты, и таким образом существуют ограничения для их применения. В качестве примера, в дополнение к побочным эффектам, таким как иммунная недостаточность, стероиды подавляют остеогенез или рост, особенно у больных в пубертатном периоде; циклоспорины вызывают нарушения почек; АЗА и 6-МП вызывают симптомы, подобные гриппу, и тяжелые побочные эффекты, такие как подавление деятельности костного мозга и патологии печени. Дополнительно, имеются сообщения о тератогенном эффекте стероидов, циклоспорина, АЗА и 6-МП в экспериментах на животных, и таким образом не установлена их безопасность при беременности и кормлении грудью, что ограничивает их введение пациентам женского пола в возрасте ближе к двадцати годам, которые предрасположены к развитию ВБК.
Учитывая вышеописанные обстоятельства, в терапевтической практике существует потребность в разработке нового лекарства для профилактического лечения воспалительных болезней кишечника, которые могут безопасно и надежно вызывать ремиссию и применяться для поддерживающей терапии в течение длительного периода времени.
2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин (упоминаемый далее в настоящем изобретении как "соединение А") и 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин, (упоминаемый далее в настоящем изобретении как "соединение B") имеют структуры, представленные следующими формулами:
(Соединение A)
(Соединение B)
Известно, что соединение A является пролекарством соединения B и быстро превращается в соединение B в организме после проникновения через различные слизистые оболочки, включающие в себя слизистые пищеварительного тракта, таким образом проявляя ингибирующее действие на высвобождение гистамина (см. патенты WO 95/18130 (JP 3290664-B, USP 5686442)). Также было показано, что при пероральном введении соединение A обладает в семь раз лучшей абсорбирующей способностью по сравнению с соединением B (см. патенты WO 99/16770 (JP 3188482-B, USP 6372735)).
Вместе с тем, указанные литературные источники относятся к терапевтическим или профилактическим средствам против аллергических заболеваний и не относятся или не указывают на воспалительные болезни кишечника (ВБК), которые считаются слабо связанными с аллергическими заболеваниями, или к способам их профилактики или лечения. Таким образом, в этих примерах отсутствует безусловное раскрытие.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения неожиданно выявили, что оба из соединений A и соединений B обладают мощным эффектом для профилактики и лечения воспалительных болезней кишечника (ВБК), и, в частности, проявляют сильное профилактическое и терапевтическое действие также в тяжелых случаях резистентности к общепринятым терапевтическим средствам. В таких ситуациях, когда аллергическая реакция очень редко вовлечена в ключевой механизм ВБК, как описано выше, соединение A и соединение B имеют выдающиеся выраженные профилактические и терапевтические эффекты, которые действуют при ВБК. Возникло неожиданное предложение, что соединение A и соединение B проявляют профилактические и терапевтические эффекты, которые действуют при ВБК на основе другого механизма реакции, независимо от их противоаллергического действия, что также подтверждено в описанных ниже примерах. Было также подтверждено, что каждое из лекарственных средств, применяемых при лечении ВБК, обладает по меньшей мере одним из действий: эффективностью в каррагинин-индуцированной модели воспаления у крыс; ингибированием продукции цитокина из лейкоцитов селезенки. Конкретно, общеизвестным фактом является эффективность сульфасалазина и стероидов в каррагинин-индуцированной модели воспаления (Cronstein BN, Montesinos MC, and Weissman G.) Салицилаты и сульфасалазин, в отличие от глюкокортикоидов, препятствуют накоплению лейкоцитов аденозин-зависимым механизмом, который не зависит от ингибирования синтеза простагландина и p105 NF-κB, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 25 мая 1999 года, 96 (11): 6377-6381 (ссылка 14)), и указанные стероиды и иммунодепрессанты ингибируют выработку цитокина в иммуноцитах, таких как Т-клетки. С другой стороны, было подтверждено, что соединение A или соединение B не действуют в каррагинин-индуцированной модели воспаления и не влияют на продукцию цитокина Т-клетками селезенки. Таким образом, в настоящем изобретении подтверждено, что механизм проявления эффективного профилактического и терапевтического действия при ВБК у соединения A и соединения B отличается от механизма действия общепринятых терапевтических средств. Эти факты также были выявлены авторами настоящего изобретения. Кроме того, соединение A и соединение B имеют меньше побочных эффектов, наблюдаемых у общепринятых профилактических и терапевтических веществ, и считаются очень полезными для профилактики и лечения ВБК. Эти результаты представляют собой основу настоящего изобретения.
Таким образом, целью настоящего изобретения является новое профилактическое и терапевтическое вещество против воспалительных болезней кишечника, которое эффективно для профилактики и лечения воспалительных болезней кишечника и имеет немногочисленные побочные эффекты.
Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения воспалительных болезней кишечника (ВБК) согласно настоящему изобретению содержит 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]-бензоазепин (соединение B), его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Также фармацевтическая композиция для профилактики или лечения воспалительных болезней кишечника (ВБК) согласно настоящему изобретению содержит 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин (соединение A) или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию для профилактики или лечения воспалительных болезней кишечника (ВБК) вводят перорально.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения термин "профилактика" в фармацевтической композиции для профилактики или лечения ВБК означает предотвращение рецидива воспалительных болезней кишечника.
Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в отношении фармацевтической композиции воспалительная болезнь кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.
Способ профилактики или лечения воспалительной болезни кишечника (ВБК) согласно настоящему изобретению содержит введение млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1] бензоазепина, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения способ содержит введение млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепина или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительно, согласно настоящему изобретению, рассматривается применение 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепина, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления профилактического или терапевтического вещества против воспалительных болезней кишечника (ВБК).
Согласно другому дополнительному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, рассматривается применение 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]-бензоазепина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления профилактического или терапевтического вещества против воспалительных болезней кишечника (ВБК).
Дополнительно, другими словами, можно считать, что настоящее изобретение рассматривает:
(1) профилактическое или терапевтическое вещество против воспалительных болезней кишечника, который содержит 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин или его фармацевтически приемлемую соль; и
(2) профилактическое или терапевтическое вещество против воспалительных болезней кишечника, которое содержит 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно настоящему изобретению можно получать профилактическую или терапевтическую фармацевтическую композицию против воспалительных болезней кишечника, которая обладает немногочисленными побочными эффектами и проявляет мощный профилактический и терапевтический эффекты, в том числе при тяжелых формах, которые резистентны к общепринятым терапевтическим средствам.
В этой связи можно сказать, что "промышленная пригодность" в настоящем изобретении состоит в возможности получения полезного препарата, который эффективен для профилактики и лечения воспалительных болезней кишечника и имеет немногочисленные побочные эффекты.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 показывает результаты анализа терапевтического действия рассматриваемых веществ на сокращение толстой кишки с помощью декстрана сульфата натрия ДСН в тестовом примере 4 из раздела примеров (###: P<0,005 по сравнению с интактной группой (t-тест Стьюдента), **: P<0,01 по сравнению с группой с введением растворителя (тест множественного сравнения Данетта)).
Фигура 2 показывает (###: P<0,005 по сравнению с интактной группой (t-тест Стьюдента), ***: P<0,005, *: P<0,05 по сравнению с группой с введением растворителя (тест множественного сравнения Данетта)).
Фигура 3 показывает результаты анализа терапевтического эффекта ухудшения фекальных показателей рассматриваемых веществ в тестовом примере 4 из раздела примеров (###: P<0,005 по сравнению с интактной группой (t-тест Стьюдента), ***: p<0,005 по сравнению с группой, которой вводили растворитель (тест множественного сравнения Стила (Steel)).
Фигура 4 показывает результаты анализа терапевтического эффекта ухудшения показателей рассматриваемых веществ по сравнению с интактной группой в макроанализе в тестовом примере 4 из раздела примеров (##: P<0,01, **: P<0,01 по сравнению с группой, которой вводили растворитель (U-тест Манна-Уитни (Mann-Whitney)).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Действующие компоненты
Действующий компонент настоящего изобретения 7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-1H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин (соединение B) является общеизвестным соединением, и его можно получать согласно способу, описанному в разделе способов изготовления соединения, и в примере 43 из патента WO 95/18130.
Действующий компонент настоящего изобретения может представлять собой пролекарство соединения В или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или его пролекарство. Поэтому пролекарство соединения B является таким типом соединения, в котором можно модифицировать 1,2,3-триазольную группу соединения B и которое можно получать согласно способу, описанному в патенте WO 99/16770.
Действующий компонент настоящего изобретения 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5H),10-диоксо-2H-1,2,3-триазоло[4,5-c][1]бензоазепин (соединение A) представляет собой общеизвестное соединение, и его можно получать согласно способу, описанному в разделе способов изготовления соединения, и в примере 20 из патента WO 95/18130.
Действующие компоненты настоящего изобретения соединение A или соединение B можно превращать в их фармацевтически приемлемые соли, и такие соли можно использовать в качестве действующих компонентов. Фармацевтически приемлемые соли соединения A и соединения B включают в себя приемлемые в медицинской практике нетоксичные соли. Такие нетоксичные соли предпочтительно включают в себя соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например натриевую соль, калиевую соль и кальциевую соль; соли галоводородных кислот, такие как соль фтористоводородной кислоты, соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты и соль йодистоводородной кислоты; соли неорганических кислот, такие как соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты; соли органических кислот, такие как соль метансульфоновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты, соль виннокаменной кислоты, соль щавелевой кислоты и соль малеиновой кислоты; и соли аминокислот, такие как соль глутаминовой кислоты и соль аспарагиновой кислоты.
Фармацевтическая композиция
Известно, что действующие компоненты настоящего изобретения соединение A и соединение B обладают вышеописанным противоаллергическим действием.
Вместе с тем, в настоящем изобретении подтверждено, что:
(i) указанные соединения не имеют какого-либо прямого ингибирующего эффекта на Т-клеточную продукцию цитокинов, которые считаются основными клетками воспалительных болезней кишечника (ВБК) (тестовый пример 8), и
(ii) соединение A не обладает эффективностью в нестероидных противовоспалительных веществах (таких как индометацин), в сульфасалазине или в каррагинин-индуцированной модели воспаления, с помощью которой можно точно выявить эффективность стероидов (тестовый пример 2).
Дополнительно, как описано выше, обычный противоаллергический агент динатрия хромогликат ДНХГ неэффективен при ВБК. Авторам настоящего изобретения не известны какие-либо факты одобрения назначения при лечении ВБК противоаллергического препарата, обладающего сходным с ДНХГ действием ингибирования высвобождения гистамина, или антагониста гистаминовых рецепторов.
В этой связи можно предположить, что соединение A и соединение B слабо связано с механизмом действия известного терапевтического вещества против ВБК и что указанные соединения, даже имея противоаллергическое действие, обладают незначительным неспецифичным противовоспалительным эффектом. Также известно, как описано выше, что указанные профилактические и терапевтические эффекты при ВБК слабо связаны с аллергической реакцией. Можно сказать, что для специалиста в данной области техники было чрезвычайно трудно в таких ситуациях ожидать и предполагать проявление эффективного профилактического или терапевтического действия самого по себе. Поэтому предполагается, что профилактический или терапевтический эффект соединения A и соединения B при ВБК, который обнаружен согласно настоящему изобретению, является неожиданным и характерным действием соединения A и соединения B.
Согласно нижеприведенному описанию примеров было подтверждено, что после профилактического перорального введения одного из действующих компонентов настоящего изобретения соединения А крысам с моделью ВБК, индуцированной декстраном сульфата натрия (ДСН), область поражения прямой кишки уменьшалась в более значительной степени, чем при лечении сульфасалазином, который считается обычным терапевтическим средством в клинической практике. Соединение А также проявляло одинаковую со стероидом (преднизолоном) или более высокую эффективность, и без каких-либо побочных эффектов. С другой стороны, в качестве побочного эффекта наблюдалось значительное сдерживание повышения веса в группе, получавшей преднизолон (тестовый пример 3). Другими словами, было подтверждено, что соединение A в действительности обладает профилактическим действием против ВБК.
Модель ВБК представляет собой животную модель, которая соответствует степени тяжести болезни от умеренной до тяжелой и в которой только сульфасалазин проявлял очень незначительную ингибирующую тенденцию. Это хорошо согласуется с клиническими результатами.
Дополнительно, при подготовке хронической модели ВБК, индуцированной ДСН, и при пероральном введении, соответственно, соединения A или соединения B фактически подтвердились терапевтическое действие против ВБК и дозо-зависимая реакция (тестовый пример 4). Таким образом, как показано в тестовом примере 4, в значительной степени и дозо-зависимым образом патологические состояния сдерживались при введении соединения A, и в той же значительной степени сдерживались при введении соединения В, при условии, что соединение A или соединение B вводили на третий день и после трех дней введения ДСН (тестовый пример 5). Также, при лечении иммунно-супрессивным препаратом циклоспорином сдерживание повышения веса было интенсивным и приводило к ухудшению общей симптоматики, также не было достигнуто каких-либо терапевтических эффектов при лечении 5-АСК при тех же состояниях. Данные результаты явно предполагают, что соединение A и соединение B могут быть безопасными и мощными пероральными препаратами против ВБК.
В качестве патологических моделей ВБК, в дополнение к ДСН-индуцированной модели, широко используют модель, индуцированную 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС). Изучение терапевтического эффекта и дозо-зависимой реакции соединения A на ТНБС-индуцированной модели ВБК показало дозо-зависимое улучшение показателей у соединения А при язвах толстой кишки на второй день и через два дня после воздействия ТНБС (тестовый пример 6). Наблюдалось значительное (P<0,01) сдерживание повышения веса (побочный эффект) при лечении преднизолоном, используемым в качестве соединения положительного контроля, при этом такое сдерживание не выявлено в группе, получавшей соединение А.
Дополнительно была подтверждена высокая безопасность соединений A и B, используемых в настоящем изобретении, поскольку не наблюдалось каких-либо отклонений при повторном пероральном постоянном введении соединений в течение 26 недель (тестовый пример 7).
Таким образом, действующие компоненты настоящего изобретения проявляют превосходный профилактический или терапевтический эффект против воспалительных болезней кишечника (ВБК), предпочтительно при пероральном введении. Поэтому настоящее изобретение рассматривает профилактическую или терапевтическую фармацевтическую композицию против ВБК, которая содержит соединение B, его пролекарства или его фармацевтически приемлемые соли, или соединение A или его фармацевтически приемлемые соли.
Термин "воспалительные болезни кишечника" (ВБК) в настоящем изобретении относится к неспецифическому энтериту идиопатического хронического персистирующего типа, то есть к таким обычным заболеваниям, как язвенный колит и болезнь Крона. При этом, согласно общей клинической классификации, в понятие ВБК не входит инфекционный энтерит, псевдомембранозный энтерит, вызванный антибиотиками, ишемический энтерит или пептическая язва, или энтерит, связанный с общими аллергическими реакциями. Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, воспалительной болезнью кишечника являются язвенный колит или болезнь Крона.
Термин "профилактика" или "предотвращение" в настоящем изобретении означает полное или частичное предотвращение воспалительных болезней кишечника или их симптомов у млекопитающих, в частности у людей, и включает в себя, например, предотвращение или сдерживание рецидива воспалительных болезней кишечника у пациентов, которые ранее были больными и проходили лечение.
Дополнительно, термин "терапия" или "лечение" в настоящем изобретении означает полное или частичное лечение воспалительных болезней кишечника или их симптомов, или дальнейшего злокачественного перерождения, возникающего у млекопитающих, в частности у людей. Для примера, термин "терапия" может включать в себя сдерживание симптоматики заболевания, то есть торможение или отсрочку развития, улучшение симптоматики заболевания, то есть регресс болезни или симптома или прекращение развития симптома.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенным, внутримышечным, ректальным и трансдермальным путем), и можно применять в разных лекарственных формах, подходящих для перорального или парентерального введения людям и другим млекопитающим, кроме людей.
В качестве примера, композицию настоящего изобретения можно изготовлять в виде лекарственной формы (или рецептуры), включающей в себя пероральные препараты, такие как таблетка, капсула, гранулы, порошок, пилюля, тонкодисперсные порошки, пастилки, сироп и эмульсию; инъекционные препараты, такие как внутривенные и внутримышечные формы; интраректальные формы, суппозитории на жировой основе, водорастворимые суппозитории; пасты, такие как мазь, и тому подобное, в зависимости от применения. Указанные препараты можно изготовлять общепринятыми способами с помощью обычно используемых фармацевтически приемлемых носителей, таких как среда для лекарства, наполнитель, связующее вещество, увлажняющее вещество, дезинтегрирующее вещество, сурфактант, влагоудерживающее вещество, диспергирующее вещество, буфер, регулятор уровня pH, вещество для консервации, хелатирующее вещество, вещество, ускоряющее растворение, консервант, модификатор, смягчающее вещество, стабилизатор и тому подобное. Возможные для использования нетоксичные добавки включают в себя, например, лактозу, фруктозу, глюкозу, крахмал, желатин, магния карбонат, синтетический магния силикат, тальк, магния стеарат, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или их соли, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиакриловую кислоту и их соли, гуммиарабик, оливковое масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сироп, вазелин, глицерин, этанол, лимонную кислоту, натрия хлорид, натрия сульфит, фосфатный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер, ацетатный буфер, натрия фосфат, гидроокись натрия, гидроокись аммония, соляную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, сложные эфиры p-гидроксибензойной кислоты, такие как метил-p-гидроксибензоат или этил-p-гидроксибензоат, и тому подобное.
Дозу фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению можно соответственно менять в зависимости от содержания действующих компонентов и вводить нуждающимся пациентам профилактически или терапевтически эффективное количество действующих компонентов для предотвращения или лечения воспалительных болезни кишечника.
В этой связи понятие "профилактически или терапевтически эффективное количество" относятся к количеству, необходимому для целевого проявления профилактического или терапевтического эффекта при воспалительных болезнях кишечника у больных, и указанное количество можно определять индивидуально с учетом возраста, массы тела, пола пациента, его заболеваний, степени выраженности симптомов и т.п.
При использовании в настоящем изобретении соединения A его содержание в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от его лекарственной формы и обычно имеет концентрацию от 1 до 70% веса, предпочтительно от 5 до 30% веса. Конкретные способы изготовления фармацевтической композиции приведены далее в разделе «Примеры препаратов». Дозы для профилактики и лечения ВБК определяют, соответственно, с учетом способа применения, возраста, пола пациента, степени выраженности симптомов и т.п., и обычно дозы для взрослых находятся в примерном диапазоне от 0,1 до 2000 мг в день, предпочтительно около 10-1000 мг, более предпочтительно примерно от 25 до 500 мг, которые можно вводить однократно или порциями несколько раз в день.
При использовании в настоящем изобретении соединения В его содержание в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от его лекарственной формы и обычно имеет концентрацию от 1 до 70% веса, предпочтительно от 5 до 30% веса. Конкретные способы изготовления фармацевтической композиции приведены далее в разделе «Примеры препаратов». Дозы для профилактики и лечения ВБК определяют, соответственно, с учетом способа применения, возраста, пола пациента, степени выраженности симптомов и т.п., и обычно дозы для взрослых находятся в примерном диапазоне от 0,1 до 2000 мг в день, предпочтительно около 10-1000 мг, более предпочтительно примерно от 25 до 500 мг, которые можно вводить однократно или порциями несколько раз в день.
ПРИМЕРЫ
Далее в настоящем изобретении показаны следующие примеры, которые не предназначены ограничивать объем изобретения.
Тестовый пример 1: Тест на превращение соединения А в соединение B
Самцам крыс породы Вистар в возрасте 8 недель (приобретенным в фирме Japan SLC, Inc) в условиях голода перорально в дозе 1 мг/кг вводили соединение А, меченное 14C, и с помощью высокоэффективной жидкостной радиохроматографии (радио-ВЭЖХ) определяли количество соединения B в плазме, моче и желчи.
В результате соединение A в плазме не было обнаружено через 15 минут после перорального введения соединения A, но обнаружено соединение B в качестве основного метаболита. Также не обнаружено соединения A в моче, собранной в течение 24 часов после введения соединения A, но в качестве основного метаболита обнаружено соединение B. Также соединение A не было обнаружено в желчи, собранной в течение 8 часов после введения соединения A, но в качестве основного метаболита обнаружено соединение B.
Описанные выше результаты подтверждают, что соединение A при поступлении в организм почти полностью метаболизировалось в соединение B.
Тестовый пример 2: Действие соединения A и индометацина на каррагинин-индуцированный отек лап у крыс
Самцам крыс Вистар в возрасте 7 недель (n=5) (приобретенным в фирме Japan SLC, Inc) в правые задние лапы подкожно вводили 0,1 мл 1% λ-каррагинина, чтобы вызвать реакцию отека лапы. Перорально, за 15 и 60 минут до введения каррагинина вводили, соответственно, соединение А в дозах от 1 до 25 мг/кг и индометацин в дозе 5 мг/кг.
Оценку эффективности проводили по объему отека правой задней лапы через три часа после введения каррагинина, когда реакция отека лапы достигала максимума.
Полученные результаты показаны в таблице 1.
По результатам выявлено, что соединение А не проявляло ингибирующего действия в любых дозах, при этом индометацин показывал значительный (p<0,01) ингибирующий эффект.
| Таблица 1 Действие соединения A и индометацина на каррагинин-индуцированный отек лап у крыс |
|
| Группа | Объем отека (мл) |
| Контроль | 0,82±0,03 |
| Соединение A, 1 мг/кг | 0,87±0,04 |
| Соединение A, 5 мг/кг | 0,89±0,04 |
| Соединение A, 25 мг/кг | 0,67±0,05 |
| Индометацин, 5 мг/кг | 0,48±0,04** |
| Среднее значение±стандартная ошибка SE **: P<0,01 по сравнению с контрольной группой | |
Тестовый пример 3: Оценка эффективности на острой модели крыс при ВБК, индуцированной 3% декстраном сульфата натрия (ДСН), (профилактическое действие)
Одной из наиболее полезных моделей ВБК является модель ВБК, индуцированной 3% декстраном сульфата натрия (ДСН).
Развитие ВБК вызывали путем свободного доступа самцов крыс Вистар в возрасте 7 недель (n=8) (приобретенных в фирме Japan SLC, Inc) к поглощению 3% раствора ДСН. В течение 7 дней после начала приема ДСН наблюдали показатели мягкости фекалий и наличия крови по следующим критериям и получали результаты оценки мягкости фекалий и наличия крови как показатели фекалий отдельного животного.
Критерии:
- Оценка мягкости фекалий (от 0 до 3)
[0: не обнаружено какой-либо патологии (НП),
1: немного мягкие,
2: мягкие,
3: диарея]
- Оценка наличия крови (от 0 до 3)
[0: не обнаружено какой-либо патологии (НП),
1: кровь в фекалиях,
2: ярко-красная кровь, прилипшая к фекалиям,
3: мелена (кровавый понос)]
Через 8 дней после воздействия ДСН внутривенно вводили 1% краситель Эванс голубой в физиологическом растворе в количестве 1 мл на крысу и через 30 минут после этого введения животное умерщвляли для резекции толстой кишки. После фиксации 4% формалиновым буфером в течение 20 минут участка толстой кишки длиной 7-8 см от ануса кишку продольно вскрывали со стороны брыжейки для фотосъемки ректального участка. Зону язвы высчитывали по анализу изображения.
В агатовой ступке приготавливали в виде суспензии соединение А (10 мг/кг/в день), или сульфасалазин (100 мг/кг/в день), или преднизолон (1 мг/кг/в день) в качестве контрольного соединения, которые вводили перорально два раза в день в дозе 5 мл/кг каждой крысе, начиная со дня перед введением ДСН до дня перед вскрытием. При этом в качестве растворителя использовали 1% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), который вводили в дозе 5 мл/кг в группе, получавшей растворитель.
Полученные результаты показаны в таблицах 2 и 3.
Более конкретно, в таблице 2 показаны результаты эффективности (степень ингибирования) по оценке фекалий в модели ВБК (среднее значение ± стандартная ошибка) в каждой рассматриваемой группе, и в таблице 3 показаны результаты размеров язвы в модели ВБК (среднее значение ± стандартная ошибка) и действие по ее уменьшению (степень ингибирования) в каждой рассматриваемой группе.
| Таблица 2 Эффект уменьшения зоны язвы в ДСН-индуцированной модели ВБК (степень ингибирования) |
||
| Оценка фекалий | Степень ингибирования (%) | |
| Интактная группа (без лечения) | 8,6±3,6 | |
| Группа введения растворителя | 452,9±60,9 | 0,0 |
| Группа введения сульфазалина (100 мг/кг) | 407,0±30,9 | 8,2 |
| Группа введения преднизолона (1 мг/кг) | 337,5±34,1 | 26,1 |
| Группа введения соединения А (10 мг/кг) | 291,3±37,0* | 36,4 |
| *P<0,05 по сравнению с группой введения растворителя | ||
| Таблица 3 Эффективность по оценке показателей фекалий в ДСН-индуцированной модели ВБК (степень ингибирования) |
||
| Оценка фекалий | Степень ингибирования (%) | |
| Интактная группа (без лечения) | 0±0 | |
| Группа введения растворителя | 3,38±0,68 | 0,0 |
| Группа введения сульфазалина (100 мг/кг) | 2,63±0,50 | 22,2 |
| Группа введения преднизолона (1 мг/кг) | 2,00±0,42 | 40,7 |
| Группа введения соединения А (10 мг/кг) | 2,00±0,53 | 40,7 |
Тестовый пример 4: Оценка эффективности соединения А в ДСН-индуцированной крысиной хронической модели ВБК (терапевтический эффект)
В ДСН-индуцированной модели изучали терапевтический эффект введения соединения A.
Развитие колита вызывали путем свободного доступа самцов крыс Вистар в возрасте 7 недель (приобретенных в фирме Japan SLC, Inc) к поглощению 3% раствора ДСН в течение 3 дней и затем, начиная с 4 дня теста, вызывали развитие хронической ВБК путем свободного доступа к поглощению 1% раствора ДСН.
Соединение А (2, 20 мг/кг/в день), 5-аминосалициловая кислота в качестве контроля (5-АСК: 200 мг/кг/в день) и циклоспорин А(Ци-A: 25 мг/кг/в день) вводили животным, начиная с 4 дня теста до дня вскрытия (n=от 8 до 20).
Свойства фекалий у отдельных животных отслеживали до дня перед вскрытием и по тем же критериям, приведенным в тестовом примере 3, для оценки фекалий определяли показатели мягкости фекалий и наличие крови.
Также в день вскрытия внутривенно вводили 1% краситель Эванс голубой в физиологическом растворе в количестве 1 мл на крысу и через 30 минут после этого введения животное умерщвляли для резекции толстой кишки. После фиксации 4% формалиновым буфером в течение 20 минут участка толстой кишки длиной 7-8 см от ануса кишку продольно вскрывали со стороны брыжейки для фотосъемки ректального участка и измерения веса прямой кишки. Состояние и размер эрозивного поражения ректального участка высчитывали по следующим критериям на основе данных макроанализа.
Критерии:
Показатели макроанализа (0-5)
[0: норма,
1: образование эрозии малых размеров,
2: образование незначительных эрозий, без кровотечения,
3: умеренное образование эрозий и слабое кровотечение в малой степени,
4: значительное образование эрозий и кровотечение в малой степени,
5: значительное образование эрозий и обширное кровотечение]
Полученные результаты показаны в фигурах 1, 2, 3 и 4.
Более конкретно, фигура 1 показывает результаты анализа терапевтического действия рассматриваемых лекарств на сокращение толстой кишки при воздействии ДСН, фигура 2 показывает результаты анализа терапевтического действия рассматриваемых лекарств на увеличение веса прямой кишки, фигура 3 показывает результаты изучения терапевтического действия рассматриваемых лекарств на ухудшение показателей фекалий в день перед вскрытием и фигура 4 показывает результаты изучения терапевтического действия рассматриваемых лекарств на увеличение показателей макронаблюдения, соответственно, со средними значениями ± стандартной ошибкой.
Полученные результаты подтвердили значительный положительный эффект (P<0,01) на сокращение толстой кишки при введении соединения А (20 мг/кг/в день), наблюдаемый в группе с введением растворителя (фигура 1), и значительный положительный эффект (P<0,005, P<0,05) на заметное увеличение веса прямой кишки, наблюдаемый в группе с введением растворителя, показанный при введении соединения А (2, 20 мг/кг/в день) (фигура 2).
Дополнительно, значительный эффект (P<0,005) улучшения показателей фекалий в день перед вскрытием подтвержден введением соединения А (2, 20 мг/кг/в день) (фигура 3).
Кроме того, при макроанализе показателей как результат их оценки в категориальном тесте (U-тест) и сегментационном тесте (тест Фишера) подтверждено, что значительный положительный эффект (P=0,0006: категориальный тест, P=0,0003: сегментационный тест) наблюдался в группе с введением соединения (20 мг/кг/в день), и тенденция ингибирования (P=0,0509: категориальный тест, P=0,1161: сегментационный тест), наблюдалась в группе с введением 2 мг/кг (фигура 4).
Описанные выше результаты подтверждают дозозависимый характер терапевтического эффекта соединения А в хронической модели ВБК. С другой стороны, значительные ингибирующие эффекты не были выявлены ни по одному из оцениваемых показателей в случае иммунно-супрессивного препарата Ци-A и противовоспалительного препарата 5-АСК.
Тестовый пример 5: Оценка эффективности соединения B в ДСН-индуцированной крысиной хронической модели ВБК (оценка терапевтического эффекта)
Терапевтический эффект соединения B при пероральном введении изучали тем же образом, как показано в тестовом примере 4, за исключением того, что вместо соединения А применяли соединение B (20 мг/кг/в день) (n=12).
По результатам показатели фекалий в группе с введением растворителя в день перед вскрытием были значительно (P<0,01) увеличены до 1,9±0,25, при этом в группе с введением соединения В было выявлено значительное (P<0,05) их снижение до 0,9±0,24 и также ингибирующий эффект был выявлен при макрооценке показателей.
Тестовый пример 6: Оценка эффективности в крысиной модели ВБК, индуцированной тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС) (терапевтический эффект)
ТНБС-индуцированная модель как модель ВБК на животных широко используется в качестве модели болезни Крона. В этой связи ТНБС-индуцированная модель на крысах использовали для исследования терапевтического эффекта соединения A.
Самцам крыс линии SD в возрасте 8 недель (приобретенным в фирме Charles River Laboratories Japan, Inc) интраректально вводили ТНБС для развития энтерита и разделяли на группы через 2 дня после введения ТНБС, чтобы начать введение лекарств. Два раза в день перорально вводили растворитель, соединение А (в дозах 2, 20, 50 мг/кг/в день), или преднизолон (6 мг/кг/в день) и крыс вскрывали через 8 дней после введения для проведения макроанализа показателей. Оценку показателей проводили способом, описанном в таблице 4 согласно способу оценки исследователей Jhonh L. Wallace et al. (Gastroenterology 1989; 96: 29-36).
Кроме того, иссекали участок толстой кишки длиной 10 см для измерения веса кишечника во влажном состоянии. Результаты оценки показателей показаны в таблице 5 и результаты измерения веса влажной кишки показаны в таблице 6.
По данным результатам в группе с введением растворителя было выявлено значительное увеличение показателей в макроанализе и повышение веса влажной толстой кишки. Напротив, значительное (P<0,05) улучшение показателей и тенденция повышения веса влажной толстой кишки наблюдались в группа введения соединения А (50 мг/кг). В группах с низкими дозами (2, 10 мг/кг) также наблюдалась тенденция улучшения показателей. С другой стороны, значительное сдерживание (P<0,01) увеличения веса наблюдалось в группе положительного контроля с введением преднизолона. В этой связи значительного сдерживания повышения веса в группе введения соединения А не наблюдалось.
| Таблица 4 | |
| Значение показателя | Критерий |
| 0 | Отсутствие застоя, отсутствие кровотечения, отсутствие язв |
| 1 | Локальный застой, кровотечение, отсутствие язв |
| 2 | Язва с вовлечением застоя или гипертрофии стенки кишки |
| 3 | Язва с вовлечением воспаления (единичная) |
| 4 | Язвы на двух или больше участках, воспаление или географическая язва (ширина язвы: меньше 1 см) |
| 5 | Язвы на двух или больше участках, воспаление или географическая язва (ширина язвы: 1 см или больше) |
| 6 | Для оценки кишки добавить 1 пункт на 1 см язвы, которая превышает 2 см в длину |
| ~ | Добавить 1 пункт на 1 см язвы, измеряемой горизонтально |
| Таблица 5 Действие на количество язв толстой кишки в ТНБС-индуцированной модели ВБК |
|||
| Группа | Доза | Количество случаев | Количество язв толстой кишки |
| Группа без лечения | - | 6 | 0,0±0,0 |
| Группа с введением растворителя | - | 11 | 4,5±0,3## |
| Группа с введением соединения А - 1 мг/кг×2 | 1 мг/кг×2 | 10 | 3,5±0,4 |
| Группа с введением соединения А - 5 мг/кг×2 | 5 мг/кг×2 | 10 | 3,5±0,5 |
| Группа с введением соединения А - 25 мг/кг×2 | 25 мг/кг×2 | 11 | 3,3±0,3* |
| Группа с введением преднизолона - 3 мг/кг×2 | 3 мг/кг×2 | 9 | 3,0±0,5b |
| ##: P<0,01; группа без лечения по сравнению с группой введения растворителя в тесте Манна-Уитни | |||
| *: P<0,05; группа с введением растворителя по сравнению с группой введения соединения А в тесте Стила | |||
| b: P<0,05; группа с введением растворителя по сравнению с группой введения преднизолона в тесте Манна-Уитни | |||
| Таблица 6 Действие на вес толстой кишки во влажном состоянии в ТНБС-индуцированной модели ВБК |
|||
| Группа | Доза | Количество случаев | Количество язв толстой кишки |
| Группа без лечения | - | 6 | 0,70±0,03 |
| Группа с введением растворителя | - | 11 | 1,42±0,09** |
| Группа с введением соединения А - 1 мг/кг×2 | 1 мг/кг×2 | 10 | 1,31±0,08 |
| Группа с введением соединения А - 5 мг/кг×2 | 5 мг/кг×2 | 10 | 1,27±0,08 |
| Группа с введением соединения А - 25 мг/кг×2 | 25 мг/кг×2 | 11 | 1,20±0,04 |
| Группа с введением преднизолона - 3 мг/кг×2 | 3 мг/кг×2 | 9 | 1,05±0,09bb |
| ##: P<0,01; группа без лечения по сравнению с группой введения растворителя в тесте Манна-Уитни | |||
| bb: P<0,01; группа с введением растворителя по сравнению с группой введения преднизолона в тесте Стила | |||
Тестовый пример 7: Изучение перорального введения крысам соединения А в течение 26 недель (тест безопасности)
Самкам и самцам крыс линии SD в возрасте 6 недель(n=15) (приобретенным в фирме Charles River Laboratories Japan, Inc) перорально вводили растворитель (гидроксиметилцеллюлозу) или соединение А (в дозе 100, 300, 1000 мг/кг/в день) и продолжали введение на протяжении 26 недель.
В результате не было выявлено нарушения общего состояния, изменения веса, усвоения пищи и гистопатологии ни в одной группе, получавшей разные дозы.
По данным результатам был вычислен уровень отсутствия проявляющихся нежелательных эффектов (NOAEL) соединения А, составляющий 1000 мг/кг/в день или больше.
Тестовый пример 8: Изучение прямого действия активации Т-клеток с помощью соединения В
В ДСН-индуцированной модели изучали терапевтический эффект введения соединения A.
Самцов крыс линии Balb/c в возрасте 7 недель (приобретенных в фирме Japan SLC, Inc) сенсибилизировали суспензией геля гидроокиси алюминия и овальбумина, которую вводили интраперитонеально или подкожно в обе паховые области на 1 и 14 дни, и извлекали селезенку на 21 день для приготовления суспензии спленоцитов. После удаления эритроцитов к суспендированным в культуральной среде спленоцитам добавляли соединение В (10 мкМ) и овальбумин и смесь инкубировали при 37ºС в атмосфере 5% СО2.
После инкубирования в течение 6 часов в супернатанте проводили количественное определение ИЛ-4 и через 24 часа количественно определяли ИЛ-2, ИЛ-5 и ИФН-γ (интерферон-γ) с помощью твердофазного иммуноферментного анализа ELISA (набор для ELISA производства фирмы ENDOGEN).
В результате выявлено повышение уровней ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-5 и ИФН-γ в контрольной группе и в этой связи отсутствие ингибирования продукции указанных цитокинов соединением В. В то же время преднизолон практически полностью ингибировал ИЛ-2, ИЛ-5 и ИФН-γ, кроме ИЛ-4.
По вышеописанным результатам предполагается, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение А и соединение В в качестве действующих компонентов, в действительности обладает более мощным действием против ВБК, чем сульфасалазин или 5-АСК, и действует настолько эффективно, как преднизолон, или эффективнее. Дополнительно, считается, что пероральный препарат, содержащий соединение А и соединение В в качестве действующих компонентов, обладает не только профилактическим действием, но также имеет терапевтический эффект. Также считается, что, поскольку повышение веса очевидно сдерживается в группе с введением преднизолона и в группе с введением циклоспорина и не наблюдается побочных эффектов, таких как сдерживание повышения веса в группах, получавших соединение А и соединение В, пероральное лекарственное средство, содержащее в качестве действующих компонентов соединение А и соединение В, имеет высокую безопасность.
Примеры производства лекарств: Пример рецептуры профилактической или терапевтической композиции против воспалительных болезней кишечника
Ниже приведены примеры изготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения воспалительных болезней кишечника согласно настоящему изобретению и рецептуры для изготовления указанных композиций.
Пример рецептуры 1: Таблетки
| Таблица 7 | |
| Соединение А | 2,5 г |
| Гипромеллоза | 0,5 г |
| Лактоза | 11,5 г |
| 6% ГПЦ (гидроксипропилцеллюлоза) лактоза | 8 г |
| Картофельный крахмал | 2 г |
| Магния стеарат | 0,5 г |
| Всего | 25 г |
Пример рецептуры 2: Капсулы
| Таблица 8 | |
| Соединение А | 2,5 г |
| Гипромеллоза | 0,5 г |
| Картофельный крахмал | 4 г |
| Магния стеарат | 0,5 г |
| Всего | 25 г |
Пример рецептуры 3: Состав для клизмы
| Таблица 9 | |
| Соединение А | 1 мг/мл |
| Трис(гидроксиметил)аминометан | 1,2 мг/мл |
| Натрия карбокиметилцеллюлоза) лактоза | 15 мг/мл |
| Хлористоводородная кислота | q.v. |
| Магния стеарат | 0,5 г |
| Уровень рН | 7,0 |
Claims (28)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения воспалительных болезней кишечника (ВБК), содержащая 7,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензоазепин, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 2-(1-изопропок-сикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензоазепин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве пролекарства.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которую вводят перорально.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.3, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где профилактика означает предотвращение рецидива воспалительных болезней кишечника.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где воспалительная болезнь кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.
9. Способ предупреждения или лечения воспалительной болезни кишечника (ВБК), который включает введение млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества 7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1] бензоазепина, его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по п.9, в котором вводимое соединение представляет собой 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензоазепин или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ по п.9, в котором введение осуществляют пероральным путем.
12. Способ по п.10, в котором введение осуществляют пероральным путем.
13. Способ по п.9, включающий введение эффективного количества соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
14. Способ по п.10, включающий введение эффективного количества соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
15. Способ по п.11, включающий введение эффективного количества соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Способ по п.12, включающий введение эффективного количества соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
17. Способ по любому из пп.9-16, в котором предупреждение означает предотвращение рецидива воспалительных болезней кишечника.
18. Способ по п.17, в котором воспалительная болезнь кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.
19. Применение 7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]-бензоазепина, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли для изготовления профилактического или терапевтического вещества против воспалительных болезней кишечника.
20. Применение по п.19, где соединение представляет собой 2-(1-изопро-поксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензоазепин или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Применение по п.19, где профилактическое или терапевтическое средство представляет собой терапевтическое средство для перорального введения.
22. Применение по п.20, где профилактическое или терапевтическое средство представляет собой терапевтическое средство для перорального введения.
23. Применение по п.19, где профилактическое или терапевтическое средство дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
24. Применение по п.20, где профилактическое или терапевтическое средство дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
25. Применение по п.21, где профилактическое или терапевтическое средство дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
26. Применение по п.22, где профилактическое или терапевтическое средство дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
27. Применение по любому из пп.19-26, где предупреждение означает предотвращение рецидива воспалительных болезней кишечника.
28. Применение по п.27, где воспалительная болезнь кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007326543 | 2007-12-18 | ||
| JP2007-326543 | 2007-12-18 | ||
| PCT/JP2008/072999 WO2009078444A1 (ja) | 2007-12-18 | 2008-12-17 | 炎症性腸疾患の予防または治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010129447A RU2010129447A (ru) | 2012-01-27 |
| RU2469724C2 true RU2469724C2 (ru) | 2012-12-20 |
Family
ID=40795557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010129447/15A RU2469724C2 (ru) | 2007-12-18 | 2008-12-17 | Профилактическое или терапевтическое вещество при воспалительных болезнях кишечника |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7858612B2 (ru) |
| EP (1) | EP2123277B1 (ru) |
| JP (1) | JP4343268B2 (ru) |
| KR (1) | KR101216756B1 (ru) |
| CN (1) | CN101903027B (ru) |
| AT (1) | ATE497386T1 (ru) |
| AU (1) | AU2008339393A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0821302A8 (ru) |
| CA (1) | CA2709119C (ru) |
| DE (1) | DE602008004820D1 (ru) |
| DK (1) | DK2123277T3 (ru) |
| ES (1) | ES2360461T3 (ru) |
| PL (1) | PL2123277T3 (ru) |
| PT (1) | PT2123277E (ru) |
| RU (1) | RU2469724C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009078444A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7332167B2 (ja) | 2018-07-28 | 2023-08-23 | スージョウ・ファルマヴァン・カンパニー・リミテッド | 抗炎症性腸疾患の作用を有する医薬、その調製方法および使用 |
| AU2019322564A1 (en) * | 2018-08-15 | 2021-03-25 | Pharmacyl Ab | A new medical treatment for pathologic inflammation |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH637654A5 (en) * | 1977-02-18 | 1983-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolobenzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5686442A (en) * | 1993-12-28 | 1997-11-11 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| WO1999016770A1 (en) * | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic |
| US20040048875A1 (en) * | 1999-03-26 | 2004-03-11 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6093714A (en) * | 1995-06-15 | 2000-07-25 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tricyclic benzazepine compounds |
| MXPA03004832A (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-04 | Guilford Pharm Inc | Compuestos y sus usos. |
| ATE410427T1 (de) * | 2001-12-26 | 2008-10-15 | Meiji Seika Kaisha | Neues kristallines tricyclisches triazolobenzazepinderivat |
| WO2004113451A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法 |
| JP2007326543A (ja) | 2006-06-07 | 2007-12-20 | Giichi Ishikura | 排気ガス利用による保温ダンプ |
-
2008
- 2008-12-17 ES ES08863206T patent/ES2360461T3/es active Active
- 2008-12-17 BR BRPI0821302A patent/BRPI0821302A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-17 PL PL08863206T patent/PL2123277T3/pl unknown
- 2008-12-17 PT PT08863206T patent/PT2123277E/pt unknown
- 2008-12-17 CA CA2709119A patent/CA2709119C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-17 KR KR1020107015613A patent/KR101216756B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-17 US US12/449,371 patent/US7858612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-17 JP JP2009510216A patent/JP4343268B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-17 CN CN2008801215910A patent/CN101903027B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-17 WO PCT/JP2008/072999 patent/WO2009078444A1/ja not_active Ceased
- 2008-12-17 EP EP08863206A patent/EP2123277B1/en active Active
- 2008-12-17 DE DE602008004820T patent/DE602008004820D1/de active Active
- 2008-12-17 RU RU2010129447/15A patent/RU2469724C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-17 DK DK08863206.2T patent/DK2123277T3/da active
- 2008-12-17 AT AT08863206T patent/ATE497386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-12-17 AU AU2008339393A patent/AU2008339393A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH637654A5 (en) * | 1977-02-18 | 1983-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolobenzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5686442A (en) * | 1993-12-28 | 1997-11-11 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| WO1999016770A1 (en) * | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic |
| US20040048875A1 (en) * | 1999-03-26 | 2004-03-11 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BENCHIMOL El et al. Collagenous colitis and eosinophilic gastritis in a 4-year old girl: a case report and review of the literature. Acta Paediatr. 2007 Sep; 96(9): 1365-7. Реферат [он-лайн] [найдено 26.05.2011] Найдено из базы данных PubMed PMID:17718794. * |
| XU X. et al. Neutrophil histamine contributes to inflammation in mycoplasma pneumonia. J Exp Med. 2006 Dec 25; 203(13):2907-17. [он-лайн] [найдено 26.05.2011] Найдено из базы данных PubMed PMID: 17158962. * |
| XU X. et al. Neutrophil histamine contributes to inflammation in mycoplasma pneumonia. J Exp Med. 2006 Dec 25; 203(13):2907-17. [он-лайн] [найдено 26.05.2011] Найдено из базы данных PubMed PMID: 17158962. BENCHIMOL El et al. Collagenous colitis and eosinophilic gastritis in a 4-year old girl: a case report and review of the literature. Acta Paediatr. 2007 Sep; 96(9): 1365-7. Реферат [он-лайн] [найдено 26.05.2011] Найдено из базы данных PubMed PMID:17718794. * |
| НЕ SH et al. Inhibition oftryptase release from human colon mast cells by hist-amine receptor antagonists. Asian Рас J Allergy Immunol. 2005 Mar; 23(1):35-9. [он-лайн] [найдено 26.05.2011] Найдено из базы данных PubMed PMID: 15997873. * |
| РУКОВОДСТВО. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ. - М.: Медицина, 1992, т.3, с.158, 162-164, 180-182, 186, 187. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009078444A1 (ja) | 2009-06-25 |
| DE602008004820D1 (de) | 2011-03-17 |
| CA2709119C (en) | 2013-08-06 |
| ATE497386T1 (de) | 2011-02-15 |
| EP2123277A4 (en) | 2010-01-06 |
| ES2360461T3 (es) | 2011-06-06 |
| JPWO2009078444A1 (ja) | 2011-04-28 |
| US20100130475A1 (en) | 2010-05-27 |
| KR101216756B1 (ko) | 2012-12-28 |
| US7858612B2 (en) | 2010-12-28 |
| PT2123277E (pt) | 2011-04-20 |
| PL2123277T3 (pl) | 2011-08-31 |
| KR20100094576A (ko) | 2010-08-26 |
| CA2709119A1 (en) | 2009-06-25 |
| RU2010129447A (ru) | 2012-01-27 |
| EP2123277A1 (en) | 2009-11-25 |
| JP4343268B2 (ja) | 2009-10-14 |
| BRPI0821302A2 (pt) | 2015-06-16 |
| BRPI0821302A8 (pt) | 2015-12-08 |
| EP2123277B1 (en) | 2011-02-02 |
| DK2123277T3 (da) | 2011-03-14 |
| CN101903027A (zh) | 2010-12-01 |
| AU2008339393A1 (en) | 2009-06-25 |
| CN101903027B (zh) | 2013-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7403950B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ | |
| JP6584391B2 (ja) | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｐｉ３ｋ阻害剤との組み合わせ | |
| DK1982708T3 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient and method of treating inflammatory bowel disease | |
| JP2016536286A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ | |
| EP2059234B1 (en) | Method for reducing or alleviating inflammation in the digestive tract | |
| KR20210032439A (ko) | 염증성 장 질환을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카복스아미드 | |
| JP2012021025A (ja) | メロキシカムを含む組成物 | |
| CN113614070A (zh) | 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝病中的用途 | |
| RU2469724C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое вещество при воспалительных болезнях кишечника | |
| EP3797772B1 (en) | Rebamipide for use in prevention and treatment of crohn's disease | |
| JP2022535400A (ja) | 好酸球性消化管疾患の処置のためのイルソグラジン | |
| JPWO2006046528A1 (ja) | 糸球体疾患治療剤 | |
| JP2004002362A (ja) | くしゃみ抑制組成物 | |
| HK1147438A (en) | Preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease | |
| JP5440502B2 (ja) | 過敏性腸症候群の治療方法 | |
| KR20250124776A (ko) | 6-메톡시피리딘-3-일 유도체를 포함하는 위장관 질환의 치료 방법 | |
| US20170020867A1 (en) | Use of masitinib for the treatment of crohn's disease | |
| JP2000080030A (ja) | 肉芽腫予防・治療剤 | |
| JP2005035995A (ja) | イブプロフェン含有経口用組成物 | |
| JP2007326824A (ja) | 滑膜細胞増殖抑制剤、並びにこれを利用した薬用組成物及び治療方法 | |
| HU197214B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-etoxycarbonyl-1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidinium-methosulfate as active component for preventing and treating gastrointestinal damages |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131218 |