[go: up one dir, main page]

RU2313362C2 - Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью - Google Patents

Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью Download PDF

Info

Publication number
RU2313362C2
RU2313362C2 RU2005100959/15A RU2005100959A RU2313362C2 RU 2313362 C2 RU2313362 C2 RU 2313362C2 RU 2005100959/15 A RU2005100959/15 A RU 2005100959/15A RU 2005100959 A RU2005100959 A RU 2005100959A RU 2313362 C2 RU2313362 C2 RU 2313362C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
insulin
composition according
polysorbate
concentration
Prior art date
Application number
RU2005100959/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005100959A (ru
Inventor
Анетте БРУННЕР-ШВАРЦ (DE)
Анетте БРУННЕР-ШВАРЦ
Норберт ЛИЛЛЬ (DE)
Норберт ЛИЛЛЬ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29723248&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2313362(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2005100959A publication Critical patent/RU2005100959A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2313362C2 publication Critical patent/RU2313362C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается композиции, содержащей Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин; по меньшей мере одно химическое вещество, выбранное из многоатомных спиртов и их сложных и простых эфиров; по меньшей мере один консервант и воду, причем фармацевтическая композиция имеет значение рН в кислой области (рН 1-6,8). При этом заявленная композиция обладает повышенной стабильностью и устойчивостью к агрегации при хранении, продолжительным периодом действия, что позволяет вводить заявленную композицию только 1 раз в течение суток. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 11 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей полипептид, выбранный из группы, состоящей из инсулина, метаболита инсулина, аналога инсулина, производного инсулина или их комбинаций; поверхностно-активное вещество или комбинации нескольких поверхностно-активных веществ; необязательно консервант или комбинации нескольких консервантов; и необязательно изотонизирующее средство, буфер или другие вспомогательные вещества или их комбинации, причем фармацевтическая композиция имеет значение рН в кислой области.
Эти композиции можно использовать для лечения диабета и они особенно пригодны для препаратов, в случае которых необходима высокая стабильность по отношению к термической и/или физико-механической нагрузке. Изобретение относится также к парентеральным препаратам, которые содержат такие композиции и могут применяться при диабете, а также к способам получения препаратов и повышению стабильности инсулиновых препаратов.
Во всем мире от сахарного диабета страдают примерно 120 миллионов людей. Среди них примерно 12 миллионов страдают диабетом типа I, для которых замена отсутствующей эндокринной секреции инсулина представляет собой единственную возможную в настоящее время терапию. Пораженным болезнью людям показаны продолжающиеся всю жизнь, как правило, несколько раз в сутки, инъекции инсулина. В противоположность диабету типа I, при диабете типа II, в принципе, нет недостатка в инсулине, однако, во множестве случаев, прежде всего в прогрессирующей стадии, предусматривается лечение инсулином, в случае необходимости, в комбинации с оральным антидиабетическим средством, как самой благоприятной формой терапии. В случае здоровых людей высвобождение инсулина поджелудочной железой связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенные уровни глюкозы в крови, которые возникают после приема пищи, быстро компенсируются соответствующим увеличением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме снижается до базального значения, которого достаточно для обеспечения непрерывного снабжения глюкозой чувствительных к инсулину органов и тканей и для поддержания низкого продуцирования глюкозы печенью в течение ночи. Путем замены присущей организму секреции инсулина за счет экзогенного, чаще всего подкожного, введения инсулина, как правило, не достигают близкого к описанному выше качеству физиологической регуляции уровня глюкозы в крови. Часто имеют место отклонения уровня глюкозы в крови в сторону уменьшения или увеличения, которые в самых тяжелых формах могут быть угрожающими жизни. Наряду с этим, однако, повышенные уровни глюкозы в крови в течение ряда лет при отсутствии первоначальных симптомов представляют собой значительную опасность для здоровья. Широкомасштабное исследование DCCT в США ("The Diabetes Control and Complications Trial Research Group", N. Engl. J. Med., 329, 977-986 (1993)) отчетливо показало, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови в значительной степени ответственны за развитие диабетических поздних повреждений. Диабетическими поздними повреждениями являются микро- и макроваскулярные повреждения, которые проявляются, смотря по обстоятельствам, в виде ретинопатии, невропатии или нейропатии и приводят к потере зрения, почечной недостаточности, а также к потере конечностей и, сверх того, связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Из этого можно сделать вывод, что целью улучшенной терапии диабета в первую очередь должно быть поддерживание содержания глюкозы в крови по возможности в узких пределах физиологической области. Согласно программе более интенсивной инсулиновой терапии это должно достигаться за счет осуществляемых многократно в сутки инъекций быстро и медленно действующих инсулиновых препаратов. Быстродействующие композиции вводят до момента приема пищи, чтобы компенсировать возникающее после приема пищи повышение уровня глюкозы в крови. Медленно действующие базальные инсулины должны обеспечивать, особенно в течение ночи, основное снабжение инсулином, не приводя к гипогликемии.
Инсулин представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, которые распределяются на 2 аминокислотные цепи: цепь А из 21 аминокислоты и цепь В из 30 аминокислот. Цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулиновые препараты уже многие годы используют для лечения диабета. При этом применяют не только встречающиеся в природе инсулины, но и с недавних пор также производные и аналоги инсулина.
Аналоги инсулина представляют собой аналоги встречающихся в природе инсулинов, а именно человеческого инсулина или животных инсулинов, которые отличаются заменой по меньшей мере одного естественно имеющегося аминокислотного остатка другими аминокислотами и/или добавлением/удалением по меньшей мере одного аминокислотного остатка из соответствующего, в остальном такого же, встречающегося в природе инсулина. При этом речь может идти также об аминокислотах, которые не встречаются в природе.
Производные инсулина представляют собой производные встречающегося в природе инсулина или аналога инсулина, которые получают путем химической модификации. Химическая модификация может состоять, например, в присоединении одной или нескольких определенных химических групп к одной или нескольким аминокислотам. Как правило, производные инсулина и аналоги инсулина по сравнению с человеческим инсулином обладают несколько измененным действием.
Аналоги инсулина с ускоренным действием описываются в Европейских патентах EP 0214826, EP 0375437 и EP 0678522. Патент EP 0124826 относится, в частности, к замещениям в положениях В27 и В28. В патенте EP 0678522 описываются аналоги инсулина, которые в положении В29 содержат различные аминокислоты, предпочтительно пролин, но не глутаминовую кислоту.
Европейский патент EP 0375437 относится к аналогам инсулина с лизином или аргинином в положении В28, которые необязательно могут быть дополнительно модифицированы в положениях В3 и/или А21.
В Европейском патенте EP 0419504 раскрываются аналоги инсулина, которые защищены от химических модификаций, согласно которому изменены аспарагин в положении В3 и по меньшей мере одна другая аминокислота в положениях А5, А15, А18 или А21.
Как правило, производные и аналоги инсулина по сравнению с человеческим инсулином обладают несколько измененным действием.
В Международной заявке WO-92/00321 описываются аналоги инсулина, в которых по меньшей мере одна аминокислота в положениях В1-В6 заменена лизином или аргинином. Такого рода инсулины, согласно заявке WO-92/00321, обладают пролонгированным действием. Пролонгированное действие проявляют также описанные в заявке на EP-А-0368187 аналоги инсулина.
Имеющиеся в продаже инсулиновые препараты с встречающимися в природе инсулинами различаются происхождением инсулина (например, инсулин крупного рогатого скота, свиньи, человеческий инсулин), а также составом, за счет чего можно влиять на профиль действия (наступление и продолжительность действия). Путем комбинации различных инсулиновых препаратов можно достигать самых различных профилей действия и устанавливать по возможности физиологические значения уровня сахара в крови. Технология рекомбинантной ДНК в настоящее время позволяет получать такие модифицированные инсулины. К ним относят инсулин Гларгин (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-человеческий инсулин) с удлиненной продолжительностью действия. Инсулин Гларгин инъецируют в виде кислого прозрачного раствора и благодаря его свойствам в отношении растворения в физиологической области рН подкожной ткани он осаждается в виде стабильного гексамерного ассоциата. Инсулин Гларгин вводят путем инъекции один раз в сутки, и по сравнению с другими медленно действующими инсулинами он отличается своим низким сывороточным профилем и связанным с этим уменьшением опасности появления ночных гипогликемий (Schubert-Zsilavecz и др., 2, 125-130 (2001)).
Специфический препарат инсулина Гларгина, который приводит к пролонгированному действию по сравнению с описанными ранее препаратами отличается образованием прозрачного раствора с кислым значением рН. Именно при кислом значении рН инсулины, однако, проявляют пониженную стабильность и повышенную склонность к агрегации при термической и физико-механической нагрузке, которая может стать заметной в виде помутнений и выпадений осадков (образование частиц) (Brange и др., J. Ph. Sci., 86, 517-525 (1997)).
Склонности к агрегации могут дополнительно способствовать гидрофобные поверхности, которые находятся в контакте с раствором (Sluzky и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 9377-9381 (1991)). В качестве гидрофобных поверхностей можно рассматривать стеклянные сосуды для препаратов, закупоривающий материал крышек или поверхность раздела раствор - находящийся сверху воздух. Наряду с этим могут действовать мельчайшие капли силиконового масла в качестве дополнительных гидрофобных зародышей агрегации при отборе суточной дозы инсулина с помощью стандартных силиконизированных инсулиновых шприцов и процесс может ускоряться.
В Международной заявке WO-01/43762 описываются водные парентеральные фармацевтические препараты, содержащие полипептид и глицерин, в случае которых должна достигаться стабилизация препарата за счет очистки от дестабилизирующих компонентов глицерина. В Международной заявке WO-00/23098 описываются инсулиновые препараты, стабилизированные полисорбатом 20 или полоксамером 188, для легочного применения, но не описывается стабилизация в кислом растворе против зародышей агрегации.
В Международной заявке РСТ/ЕР02/02625 (неопубликованная) описываются не содержащие цинка и обедненные цинком инсулиновые препараты с повышенной за счет добавки поверхностно-активных веществ стабильностью при комнатной температуре и температуре тела и механической нагрузке, но не описывается стабилизация кислых инсулиновых препаратов против гидрофобных зародышей агрегации.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение препаратов на основе растворимых в кислотах инсулинов с поверхностно-активными веществами, которые отличаются высокой долговременной стабильностью по отношению к нагрузкам за счет температуры или физико-механического стресса и претерпевают высокую нагрузку, обусловленную гидрофобными зародышами агрегации.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что добавка поверхностно-активных веществ сильно повышает стабильность кислых инсулиновых препаратов и тем самым возможно даже получать препараты, которые в течение нескольких месяцев при температурной нагрузке гарантируют превосходную стабильность по отношению к гидрофобным зародышам агрегации.
Фармацевтические препараты содержат 60-6000 нмоль/мл, предпочтительно 240-3000 нмоль/мл, инсулина, метаболита инсулина, аналога инсулина или производного инсулина.
В качестве поверхностно-активных веществ могут найти применение, среди прочих, неионогенные поверхностно-активные вещества. В особенности предпочтительны фармацевтически используемые поверхностно-активные вещества, как, например, неполные и полные эфиры жирных кислот и простые эфиры многоатомных спиртов, как глицерина, сорбита и других (Span®, Tween®, в особенности Tween®20 и Tween®80, Myrj®, Brij®), Cremophor® или полоксамеры. Поверхностно-активные вещества в фармацевтической композиции находятся в концентрации 5-200 мкг/мл, предпочтительно 5-120 мкг/мл и особенно предпочтительно 20-75 мкг/мл.
Композиция, далее, может содержать консерванты (как, например, фенол, крезол, парабен), изотонизирующие средства (как, например, маннит, сорбит, лактоза, декстроза, трегалоза, хлорид натрия, глицерин), буферные вещества, соли, кислоты и щелочи, а также другие вспомогательные вещества. Эти вещества могут находиться в виде индивидуальных соединений или также в виде смесей.
Глицерин, декстроза, лактоза, сорбит и маннит в фармацевтическом препарате обычно находятся в концентрации 100-250 ммоль, NaCl в концентрации вплоть до 150 ммоль. Буферные вещества, как, например, фосфатный, ацетатный, цитратный, аргининовый, глицилглициновый или ТРИС (то есть 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) буферы, а также соответствующие соли, находятся в концентрации 5-250 ммоль, предпочтительно 10-100 ммоль. Другими вспомогательными веществами могут быть, в частности, соли или аргинин.
Объектом изобретения поэтому является фармацевтическая композиция, содержащая полипептид, выбранный из группы, состоящей из инсулина, аналога инсулина, производного инсулина, активного метаболита инсулина или их комбинаций; поверхностно-активное вещество или комбинации нескольких поверхностно-активных веществ; необязательно консервант или комбинации нескольких консервантов; и необязательно изотонизирующее средство, буферные вещества и/или другие вспомогательные вещества или их комбинации, причем фармацевтическая композиция представляет собой прозрачный раствор со значением рН в кислой области (рН 1-6,8), предпочтительно рН 3,5-6,8, наиболее предпочтительно от 3,5 до 4,5.
Предпочтительной является такая фармацевтическая композиция, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из неполных и полных эфиров жирных кислот и простых эфиров многоатомных спиртов, как глицерина и сорбита, полиолов, причем неполные и полные эфиры жирных кислот и простые эфиры глицерина и сорбита выбраны из группы, состоящей из Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®, и полиолы выбраны из группы, состоящей из полипропиленгликолей, полиэтиленгликолей, полоксамеров, плюроникса, тетроникса; консервант выбран из группы, состоящей из фенола, крезола, парабена; изотонизирующее средство выбрано из группы, состоящей из маннита, сорбита, хлорида натрия, глицерина; вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из буферных веществ, кислот, щелочей; аналог инсулина выбран из группы, состоящей из Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-человеческого инсулина, Lys(B3)-Glu(B29)-человеческого инсулина, LysB28ProB29-человеческого инсулина, В28 Asp-человеческого инсулина; человеческого инсулина, в котором пролин в положении B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и где в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; AlaB26-человеческого инсулина, Des(B28-B30)-человеческого инсулина, Des(B27)-человеческого инсулина или Des(B30)-человеческого инсулина; производное инсулина выбрано из группы, состоящей из В29-N-миристоил-des(B30)-человеческого инсулина, В29-N-пальмитоил-des(B30)-человеческого инсулина, B29-N-миристоил-человеческого инсулина, B29-N-пальмитоил-человеческого инсулина, В28-N-миристоил-LysB28ProB29-человеческого инсулина, В28-N-пальмитоил-LysB28ProB29-человеческого инсулина, В30-N-миристоил-ThrB29LysB30-человеческого инсулина, В30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30-человеческого инсулина, B29-N-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-des(B30)-человеческого инсулина, В29-N-(N-литохолил-γ-глутамил)-des(B30)-человеческого инсулина, В29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30)-человеческого инсулина и В29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-человеческого инсулина.
Другим объектом изобретения является описанная выше фармацевтическая композиция, в которой инсулин, аналог инсулина, активный метаболит инсулина и/или производное инсулина находится в концентрации 60-6000 нмоль/мл, предпочтительно в концентрации 240-3000 нмоль/мл (это соответствует примерно концентрации 1,4-35 мг/мл или 40-500 единиц/мл); поверхностно-активное вещество находится в концентрации 5-200 мкг/мл, предпочтительно 5-120 мкг/мл и особенно предпочтительно 20-75 мкг/мл.
Следующим объектом изобретения является указанная выше фармацевтическая композиция, в которой глицерин и/или маннит находится в концентрации 100-250 ммоль, и/или NaCl находится предпочтительно в концентрации вплоть до 150 ммоль.
Дальнейшим объектом изобретения является указанная выше фармацевтическая композиция, в которой буферное вещество находится в концентрации 5-250 ммоль.
Другим объектом изобретения является фармацевтический инсулиновый препарат, который содержит другие добавки, как, например, соли, которые замедляют высвобождение инсулина. В него также включаются смеси из таких замедленно действующих инсулинов с вышеописанными композициями.
Еще одним объектом изобретения является способ получения фармацевтических композиций.
Также другим объектом изобретения является применение композиций для лечения сахарного диабета.
Следующим объектом изобретения является применение или добавление поверхностно-активных веществ в качестве стабилизатора во время процесса получения инсулина, аналогов инсулина или производных инсулина или содержащих их препаратов.
Ниже изобретение поясняется с помощью нескольких примеров, которые ни в коем случае не должны ограничивать объем охраны изобретения.
Примеры
Следующие примеры должны подробнее пояснять сущность изобретения, не ограничивая его объема охраны.
Сравнительные исследования
Получают различные препараты с аналогом инсулина Гларгином (Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин). Для этого инсулин Гларгин суспендируют в одной части воды для целей инъекции, растворяют при рН 3-4, добавляют другие компоненты, устанавливают значение рН, равным 4,0±0,2, с помощью соляной кислоты/NaOH и дополняют до конечного объема. Концентрация инсулина Гларгина в каждом из нижеописанных опытов составляет 3,6378 мг/мл (соответствует 100 единиц/мл). Второй препарат получают аналогичным образом, однако, добавляют еще определенное количество поверхностно-активного вещества. Растворы разливают в стеклянные сосуды емкостью 10 мл (пузырьки) и закатывают. Эти сосуды теперь помещают в стрессовые условия, имитирующие условия использования или физико-механические стрессовые условия.
1. Тест на использование. Сосуды сортируют в коробках с уплотняемыми крышками и во время исследования в течение 28 дней выдерживают при температуре +25°С и контролируемой влажности окружающего пространства в отсутствие света. Для моделирования взятия раствора пациентом один раз в сутки отбирают примерно 5 МЕ раствора с помощью обычного шприца для инсулина и выбрасывают. В начале и в конце рабочей недели эту операцию осуществляют двукратно, чтобы регулировать отбор в конце недели. Перед каждым отбором осуществляют визуальную оценку раствора в сосудах на помутнение и/или образование частиц.
2. Тест на встряхивание. Сосуды, находящиеся в коробках с уплотняемыми крышками, устанавливают на лабораторном встряхивателе с инкубатором и термостатом и встряхивают при температуре 25°С со скоростью 90 движений/мин параллельно горизонтальному движению в течение 10 дней. Спустя определенные количества времени определяют величину мутности проб с помощью лабораторного фотометра для определения мутности (нефелометра) в формальдазиновых нефелометрических единицах (Formaldazine Nephelometric Unit = FNU). Величина мутности соответствует интенсивности рассеянного излучения падающего света на суспендированные частицы в пробе.
Пример 1
Стабилизация в период использования инсулина Гларгина с помощью полисорбата 20 (Tween®20).
a) Раствор стерильно фильтруют через комбинацию фильтров 0,2 мкм и 0,1 мкм. Затем им наполняют инъекционные бутылочки емкостью 10 мл и закатывают крышками с вложенным уплотняющим диском.
b) Аналогично готовят сравнительный раствор, однако, в воде для целей инъекций суспендируют сначала пригодное количество поверхностно-активного вещества (10-30 ч/млн. полисорбата 20).
Образцы выдерживают при температуре +5°С, 25°С и 37°С в течение установленного периода времени. Затем в каждом случае 10 образцов подвергают тесту на использование. Результаты представлены в нижеследующих таблицах (Таблицы 1-7).
Таблица 1
Выдерживание в течение 3 месяцев при температуре 5°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 7 10 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 1
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
Таблица 2
Выдерживание в течение 6 месяцев при температуре 5°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 1 10 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 1
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 1
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 1 0
Таблица 3
Выдерживание в течение 3 месяцев при температуре 25°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 9 10 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 2 2 2 2
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 1
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
Таблица 4
Выдерживание в течение 6 месяцев при температуре 25°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 10 10 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 1
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 1 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
Таблица 5
Выдерживание в течение 1 месяца при температуре 37°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 0 10 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 3 3 5
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
Таблица 6
Выдерживание в течение 3 месяцев при температуре 37°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 5 9 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 1 1 1 1
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
Таблица 7
Выдерживание в течение 6 месяцев при температуре 37°С
  Число пузырьков с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин 10 10 10 10
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 1 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 1 1 1 1
Без добавки полисорбата 20 в растворе уже спустя 7 дней при использовании может начаться образование частиц. За счет добавки полисорбата 20 образование частиц во время периода использования отчетливо подавляется.
Стабилизирующее действие полисорбата 20 сохраняется также при выдерживании при повышенных температурах в течение периода времени 3 месяца. Уменьшение стабилизирующего действия за счет возможного гидролиза полисорбата в кислой среде раствора по сравнению с данными, полученными после 1 месяца выдерживания, нельзя установить.
Пример 2
Стабилизация инсулина Гларгина с помощью полисорбата 20 при физико-механической стрессовой нагрузке.
а) Раствор стерильно фильтруют через комбинацию фильтров 0,2 мкм и 0,1 мкм. Затем им наполняют инъекционные бутылочки емкостью 10 мл и закрывают крышками для закатки с вложенным уплотняющим диском.
b) Аналогичным образом готовят сравнительный раствор, однако, в воде для целей инъекций суспендируют сначала пригодное количество поверхностно-активного вещества (0,010-0,030 ч/млн. полисорбата 20).
Образцы выдерживают при температуре +5°С, 25°С и 37°С в течение установленного периода времени. Затем в каждом случае 5 образцов подвергают тесту на встряхивание. Результаты представлены в нижеследующих таблицах (табл.8-10), предел 15 FNU соответствует помутнениям, которые видимы в дневном свете.
Таблица 8
Выдерживание в течение 1 месяца при температуре 5°С
  Число пузырьков > 15FNU
Тестируемый образец 0 дней 0,5 дня 1 день 2 дня 3 дня 4 дня 6 дней 8 дней 10 дней
инсулин Гларгин 0 0 0 2 3 3 4 4 4
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 1 3 4 5
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Таблица 9
Выдерживание в течение 1 месяца при температуре 25°С
  Число пузырьков > 15FNU
Тестируемый образец 0 дней 0,5 дня 1 день 2 дня 3 дня 4 дня 6 дней 8 дней 10 дней
инсулин Гларгин 0 0 0 1 1 1 1 2 3
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 1 2 3
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Таблица 10
Выдерживание в течение 1 месяца при температуре 37°С
  Число пузырьков > 15FNU
Тестируемый образец 0 дней 0,5 дня 1 день 2 дня 3 дня 4 дня 6 дней 8 дней 10 дней
инсулин Гларгин 0 0 0 2 5 5 5 5 5
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,015 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,020 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
инсулин Гларгин + 0,030 мг/мл полисорбата 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Без добавки полисорбата 20 в растворе уже после 2 дней сильной физико-механической нагрузки может появляться видимое помутнение. За счет добавки полисорбата 20 образование мути во время физико-механического стресса можно отчетливо замедлять.
Стабилизирующее действие полисорбата 20 сохраняется также при выдерживании при повышенных температурах. Уменьшение стабилизирующего действия за счет возможного гидролиза полисорбата в кислой среде раствора нельзя установить.
Пример 3
Сравнение стабилизации в период использования инсулина Гларгина с помощью полисорбата 20 (Tween®20) и с помощью полисорбата 80 (Tween®80).
В каждом случае открывают 10 пузырьков с 5 мл раствора для инъекции инсулина Гларгина и осуществляют: а) добавку 0,001 мг/мл полисорбата 20; b) добавку 0,01 мг/мл полисорбата 20; с) добавку 0,001 мг/мл полисорбата 80; d) добавку 0,01 мг/мл полисорбата 80, в форме концентрированного исходного раствора. Образцы затем подвергают тесту на использование. Результаты представлены в нижеследующей таблице 11.
Таблица 11
  Пузырьки с образованием частиц спустя
Тестируемый образец 7 дней 14 дней 21 день 28 дней
инсулин Гларгин + 0,001 мг/мл полисорбата 20 нет да да, частицы образуются усиленно да, частицы образуются усиленно
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 20 нет нет нет нет
инсулин Гларгин + 0,001 мг/мл полисорбата 80 нет да да, частицы образуются усиленно да, частицы образуются усиленно
инсулин Гларгин + 0,010 мг/мл полисорбата 80 нет нет нет нет
Добавка полисорбата 20 или добавка полисорбата 80 в концентрации 0,01 мг/мл равным образом способны стабилизировать раствор против образования частиц во время периода использования.

Claims (23)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин, по меньшей мере одно химическое вещество, выбранное из многоатомных спиртов и их сложных и простых эфиров, по меньшей мере один консервант и воду, причем фармацевтическая композиция имеет значение рН в кислой области (рН 1-6,8).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере одно химическое вещество выбрано из Tween®20 и Tween®80.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере одно химическое вещество включает глицерин и Tween®20.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где по меньшей мере один консервант выбран из фенолов.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где по меньшей мере один консервант представляет собой м-крезол.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно включающая цинк.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере одно изотонизирующее средство, отличное от указанного по меньшей мере одного химического вещества.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере одно химическое вещество выбрано из полисорбата и полоксамеров.
9. Фармацевтическая композиция по п.3, где Tween®20 присутствует в эффективном количестве, позволяющем избежать мутности.
10. Фармацевтическая композиция по п.6 со значением рН в кислой области рН 3,5-6,8.
11. Фармацевтическая композиция по п.10 со значением рН в кислой области рН 3,5-4,5.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один консервант выбран из фенола, крезола, хлоркрезола, бензилового спирта и парабенов.
13. Фармацевтическая композиция по п.7, где по меньшей мере одно изотонизирующее средство выбрано из маннита, сорбита, лактозы, декстрозы, трегалозы, хлорида натрия и глицерина.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая буфер.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где буфер выбран из ТРИС, фосфата, цитрата, ацетата, глицилглицина, кислот, щелочей и их солей.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин находится в концентрации 60-6000 нмоль/мл.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-человеческий инсулин находится в концентрации 240-3000 нмоль/мл.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно химическое вещество находится в концентрации 5-200 мкг/мл.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой по меньшей мере одно химическое вещество находится в концентрации 5-120 мкг/мл.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой по меньшей мере одно химическое вещество находится в концентрации 20-75 мкг/мл.
21. Фармацевтическая композиция по по п.13, в которой по меньшей мере одно изотонизирующее средство выбрано из глицерина и маннита и в которой указанное по меньшей мере одно изотонизирующее средство находится в концентрации 100-250 ммоль.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой NaCl находится в концентрации вплоть до 150 ммоль.
23. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой указанный буфер вещество находится в концентрации 5-250 ммоль.
RU2005100959/15A 2002-06-18 2003-06-05 Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью RU2313362C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227232.8 2002-06-18
DE10227232A DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2002-06-18 Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005100959A RU2005100959A (ru) 2005-06-27
RU2313362C2 true RU2313362C2 (ru) 2007-12-27

Family

ID=29723248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005100959/15A RU2313362C2 (ru) 2002-06-18 2003-06-05 Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью

Country Status (38)

Country Link
US (4) US20040048783A1 (ru)
EP (2) EP2305288B1 (ru)
JP (2) JP5237522B2 (ru)
KR (1) KR101040029B1 (ru)
CN (2) CN102133393B (ru)
AR (1) AR039688A1 (ru)
AU (1) AU2003238471B2 (ru)
BR (1) BRPI0311877B8 (ru)
CA (1) CA2490116C (ru)
CR (1) CR7614A (ru)
CY (1) CY1113537T1 (ru)
DE (1) DE10227232A1 (ru)
DK (1) DK1517697T3 (ru)
EC (1) ECSP045496A (ru)
ES (2) ES2817879T3 (ru)
HN (1) HN2003000184A (ru)
HR (1) HRP20041200B1 (ru)
IL (1) IL165788A (ru)
MA (1) MA27205A1 (ru)
ME (1) ME00180B (ru)
MX (1) MXPA04012233A (ru)
MY (1) MY142354A (ru)
NO (1) NO328567B1 (ru)
NZ (1) NZ537211A (ru)
OA (1) OA12870A (ru)
PA (1) PA8575701A1 (ru)
PE (1) PE20040560A1 (ru)
PL (1) PL208773B1 (ru)
PT (2) PT1517697E (ru)
RS (1) RS52388B (ru)
RU (1) RU2313362C2 (ru)
SV (1) SV2004001556A (ru)
TN (1) TNSN04249A1 (ru)
TW (1) TWI315201B (ru)
UA (1) UA79477C2 (ru)
UY (1) UY27854A1 (ru)
WO (1) WO2003105888A1 (ru)
ZA (1) ZA200409273B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578460C2 (ru) * 2011-08-10 2016-03-27 Адосиа Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина
US10335489B2 (en) 2012-01-09 2019-07-02 Adocia Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pi of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid
US10449256B2 (en) 2013-02-12 2019-10-22 Adocia Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP1740154B1 (en) * 2004-03-12 2009-06-17 Biodel, Inc. Insulin compositions with improved absorption
US20080108787A1 (en) * 2004-05-24 2008-05-08 Maharaj K Sahib Purification of Insulin-Like Material by Reverse Phase Chromatography
UA75030C2 (en) * 2005-11-30 2006-03-15 Viktor Oleksandrovych Bykov Method for obtaining stable aqueous solutions of drugs
WO2007135117A2 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations
DE102006031955A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
EP2514412A1 (en) * 2007-04-30 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Highly Concentrated Insulin Solutions and Compositions
WO2009089181A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Blodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
KR20100111683A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
KR20100111682A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
RU2543327C2 (ru) * 2008-08-29 2015-02-27 Джензим Корпорейшн Лекарственные средства с контролируемым высвобождением, содержащие пептиды
WO2010028055A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
LT3228320T (lt) 2008-10-17 2020-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
CA2767251C (en) * 2009-07-06 2018-08-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin preparations containing methionine
KR101772372B1 (ko) 2009-11-13 2017-08-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) * 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011156476A2 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Biodel Inc. Insulin with a basal release profile
EP2611458B1 (en) 2010-08-30 2016-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
CN102188367B (zh) * 2011-01-05 2012-11-07 山东新时代药业有限公司 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
PH12013501495A1 (en) 2011-01-20 2013-09-16 Zealand Pharma As Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
AU2012300978B2 (en) 2011-08-29 2017-04-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US10350139B2 (en) 2011-10-25 2019-07-16 Corning Incorporated Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility
WO2013063277A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
EP2919804B1 (fr) 2012-11-13 2018-01-31 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
AU2013365945B2 (en) 2012-12-19 2017-03-02 Wockhardt Limited A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
CA2894765A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
CA2889162A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
MX369511B (es) 2013-04-03 2019-11-11 Sanofi Sa Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada.
US9717649B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700485B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707155B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707154B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9713572B2 (en) 2013-04-24 2017-07-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9717648B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9849066B2 (en) 2013-04-24 2017-12-26 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707153B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
JP7173953B2 (ja) * 2014-01-09 2022-11-16 サノフイ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
US9895423B2 (en) 2014-01-09 2018-02-20 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CN116987172A (zh) 2014-01-20 2023-11-03 韩美药品株式会社 长效胰岛素及其用途
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TWI684458B (zh) 2014-05-30 2020-02-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
UA123763C2 (uk) * 2014-10-23 2021-06-02 Енджіем Байофармасьютикалз, Інк. Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19
HRP20230470T1 (hr) 2014-12-12 2023-07-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
UY36870A (es) 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
WO2017179615A1 (ja) * 2016-04-15 2017-10-19 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
GB201607918D0 (en) * 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
US11396534B2 (en) 2016-09-23 2022-07-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof
EP3518893A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Arecor Limited Novel formulations
CN110536899B (zh) 2017-03-23 2023-12-12 韩美药品株式会社 对胰岛素受体具有降低的亲和力的胰岛素类似物复合物及其用途
NZ758298A (en) 2017-06-01 2022-11-25 Lilly Co Eli Rapid-acting insulin compositions
US12357562B2 (en) 2018-04-04 2025-07-15 Arecor Limited Injection pen system for the delivery of an insulin compound
JP2022534926A (ja) * 2019-05-29 2022-08-04 サノフイ 薬物送達デバイス

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472376A (en) * 1976-06-21 1984-09-18 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical insertion compositions and a process for producing the same
US4767628A (en) * 1981-02-16 1988-08-30 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) * 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) * 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
GB1554157A (en) * 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) * 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US4783441A (en) * 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
DE3064888D1 (en) * 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
JPS55153712A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326472A1 (de) * 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5177068A (en) * 1984-04-19 1993-01-05 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
DE3576120D1 (de) * 1984-06-09 1990-04-05 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
US5008241A (en) * 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US5496924A (en) * 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) * 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
ES2053723T3 (es) 1987-02-25 1994-08-01 Novo Nordisk As Nuevos derivados de insulina.
US5034415A (en) * 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5210038A (en) * 1988-12-22 1993-05-11 Becton, Dickinson And Company Multiplate subculture solid media devices
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
US4886164A (en) * 1989-06-16 1989-12-12 Enviro Med, Inc. Containers for medical waste
US5358857A (en) * 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5397771A (en) * 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DE69129110T2 (de) * 1990-05-10 1998-12-10 Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) * 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) * 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
DE4140186C2 (de) 1991-12-05 1996-07-04 Alfatec Pharma Gmbh Perorale Applikationsform für Peptidarzneistoffe, insbesondere Insulin
US6468959B1 (en) * 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
SG46612A1 (en) * 1992-12-02 1998-02-20 Hoechst Ag Process for obtaining proinsulin in processing correctly linked cystine bridges
HUT71583A (en) 1992-12-18 1995-12-28 Lilly Co Eli Insulin-analogs
JP2743761B2 (ja) * 1993-03-19 1998-04-22 松下電器産業株式会社 走査型プローブ顕微鏡および原子種同定方法
US5514656A (en) * 1993-05-28 1996-05-07 Abbott Laboratories Method of providing enteral nutritional support for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy
US5882944A (en) 1993-06-23 1999-03-16 The Regents Of The University Of California Methods for G protein coupled receptor activity screening
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
WO1996007399A1 (en) 1994-09-09 1996-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
EP0637073A1 (en) * 1993-07-29 1995-02-01 STMicroelectronics S.r.l. Process for realizing low threshold P-channel MOS transistors for complementary devices (CMOS)
US5534488A (en) * 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4406467A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Dragoco Gerberding Co Ag Isolongifolanol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5496164A (en) * 1994-10-20 1996-03-05 The Conair Group, Inc. In-line tubing die
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
AU6011496A (en) 1995-06-08 1997-01-09 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
ATE268591T1 (de) * 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5656772A (en) * 1996-07-19 1997-08-12 Markel; Philip A. Gas pressure gauge clamp
US5783556A (en) * 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6043214A (en) * 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
ATE321783T1 (de) 1997-03-20 2006-04-15 Novo Nordisk As Zinkfreie insulinkristalle für die verwendung in medikamenten, die über die lunge verabreicht werden.
US6310038B1 (en) * 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
ZA984697B (en) * 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
EP1028706B1 (en) 1997-11-12 2003-07-09 Alza Corporation Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery
EP1044016B1 (en) * 1998-01-09 2005-03-16 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
ATE216258T1 (de) 1998-10-16 2002-05-15 Novo Nordisk As Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
EP1172114B1 (en) 1998-10-16 2004-09-29 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
WO2000029013A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US6489292B1 (en) * 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE19908041A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2003501404A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法
JP2003503356A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド 多剤糖尿病治療
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
CN1174741C (zh) 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
CA2394213A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001052937A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6267481B1 (en) * 2000-04-05 2001-07-31 Jeng Tai Umbrella Mfg., Corp. Illumination assembly for an umbrella
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20050013867A1 (en) 2001-10-19 2005-01-20 Lehrman S. Russ Use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6960551B2 (en) * 2002-08-23 2005-11-01 Exxonmobil Research And Engineering Company Functionalized periodic mesoporous materials, their synthesis and use
US6906897B1 (en) * 2003-02-28 2005-06-14 Western Digital Technologies, Inc. Disk drive including an actuator main coil and an actuator secondary coil with a lateral segment and method of operating same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472376A (en) * 1976-06-21 1984-09-18 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical insertion compositions and a process for producing the same
US4767628A (en) * 1981-02-16 1988-08-30 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4767628B1 (ru) * 1981-02-16 1990-07-17 Ici Plc
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.649-654. *
реф. Jeong В et al., Thermogelling biodegradable copolymer aqueous solutions for injectable protein delivery and tissue engineering., Biomacromolecules. 2002; 3(4):. 865-8. реф. Wilde MI, McTavish D., Insulin lispro: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of diabetes mellitus., Drugs. 1997; 54(4):597-614. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578460C2 (ru) * 2011-08-10 2016-03-27 Адосиа Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина
US10335489B2 (en) 2012-01-09 2019-07-02 Adocia Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pi of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid
US10449256B2 (en) 2013-02-12 2019-10-22 Adocia Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer

Also Published As

Publication number Publication date
HN2003000184A (es) 2008-01-15
TWI315201B (en) 2009-10-01
EP1517697A1 (de) 2005-03-30
TNSN04249A1 (en) 2007-03-12
IL165788A0 (en) 2006-01-15
MXPA04012233A (es) 2005-02-25
JP2011006492A (ja) 2011-01-13
ZA200409273B (en) 2005-08-31
CN1662252A (zh) 2005-08-31
EP2305288A2 (de) 2011-04-06
UA79477C2 (en) 2007-06-25
PL372072A1 (en) 2005-07-11
SV2004001556A (es) 2004-03-08
BR0311877A (pt) 2005-04-05
WO2003105888A1 (de) 2003-12-24
ES2397158T3 (es) 2013-03-05
PT2305288T (pt) 2020-09-16
CA2490116A1 (en) 2003-12-24
US7713930B2 (en) 2010-05-11
US7476652B2 (en) 2009-01-13
US20100216692A1 (en) 2010-08-26
RS105704A (sr) 2007-02-05
AU2003238471A1 (en) 2003-12-31
EP2305288A3 (de) 2013-12-11
NO328567B1 (no) 2010-03-22
NO20050036L (no) 2005-01-04
CN102133393A (zh) 2011-07-27
DE10227232A1 (de) 2004-01-15
UY27854A1 (es) 2003-12-31
CN102133393B (zh) 2014-05-28
OA12870A (en) 2006-09-15
MA27205A1 (fr) 2005-01-03
IL165788A (en) 2011-05-31
ECSP045496A (es) 2005-03-10
KR101040029B1 (ko) 2011-06-10
ES2817879T3 (es) 2021-04-08
PL208773B1 (pl) 2011-06-30
MY142354A (en) 2010-11-15
AU2003238471B2 (en) 2009-02-19
MEP28708A (en) 2010-10-10
US20040048783A1 (en) 2004-03-11
EP1517697B1 (de) 2012-10-10
CY1113537T1 (el) 2016-06-22
HRP20041200B1 (hr) 2013-05-31
RU2005100959A (ru) 2005-06-27
BRPI0311877B8 (pt) 2021-05-25
CR7614A (es) 2005-06-16
RS52388B (sr) 2013-02-28
CA2490116C (en) 2012-07-24
NZ537211A (en) 2006-08-31
PT1517697E (pt) 2012-12-17
ME00180B (me) 2010-10-10
US20050171009A1 (en) 2005-08-04
JP2005532365A (ja) 2005-10-27
HRP20041200A2 (en) 2005-06-30
DK1517697T3 (da) 2013-01-28
US20090082255A1 (en) 2009-03-26
KR20050010939A (ko) 2005-01-28
BRPI0311877B1 (pt) 2017-04-11
AR039688A1 (es) 2005-03-09
TW200409642A (en) 2004-06-16
EP2305288B1 (de) 2020-07-15
PA8575701A1 (es) 2004-02-07
PE20040560A1 (es) 2004-09-24
JP5237522B2 (ja) 2013-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2313362C2 (ru) Кислые инсулиновые препараты с повышенной стабильностью
JP4231292B2 (ja) 改善された安定性を有するいかなる量の亜鉛も含有しないかまたはほんの少量の亜鉛しか含有しないインスリン製剤
HK1079428A (en) Acidic insulin preparations with improved stability
HK1061521B (en) Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability

Legal Events

Date Code Title Description
MF4A Cancelling an invention patent