RS52388B - Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću - Google Patents
Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošćuInfo
- Publication number
- RS52388B RS52388B YU105704A YUP105704A RS52388B RS 52388 B RS52388 B RS 52388B YU 105704 A YU105704 A YU 105704A YU P105704 A YUP105704 A YU P105704A RS 52388 B RS52388 B RS 52388B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- insulin
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- concentration
- polysorbate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži:Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-humani insulin; najmanje jedan surfaktant odabran od polisorbata 20 (Tween ®20) i polisorbata 80 (Tween®80) u koncentraciji od 15-200ug/ml; najmanje jedan konzervans i vodu; pri čemu je pH farmaceutske formulacije u kiseloj oblasti od 3,5 - 4,5.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrže neki polipeptid, koji je izabran iz grupe koju čine insulin, neki metabolit insulina, neki analog insulina, neki derivat insulina ili njihove kombinacije; tenzid (površinski aktivnu supstancu/surfaktant) ili kombinacije više tenzida; po izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinaciju više sredstava za konzerviranje; i po izboru neko sredstvo za izotonizaciju, pufer ili druge pomoćne supstance ili njihove kombinacije, pri čemu takva farmaceutska formulacija ima pH-vrednost u kiseloj oblasti.
Ove formulacije mogu da se koriste za lečenje dijabetesa i naročito su pogodne za pravljenje preparata kod kojih se zahteva velika stabilnost u odnosu na termička i/ili fizička i mehanička opterećenja. Ovaj pronalazak se odnosi isto tako na preparate za parenteralno ordiniranje, koji sadže ovakve formulacije te mogu da se koriste za lečenje dijabetesa, isto tako i na metode, kojima se proizvede ovi preparati i kojima se poboljšava stabilnost insulinskih preparata.
Širom sveta oko 120 miliona ljudi boluje od bolesti diabetes mellitus. Od toga oko 12 miliona su dijabetičari Tipa I, za koje supstitucija nedostajuće endokrine sekrecije insulina predstavlja danas jedinu moguću terapiju. Oboleli su upućeni celog života, po pravilu više puta na dan, da uzimaju injekcije insulina. Nasuprot tipu I- dijabetesa kod tipa II- dijabetesa ne postoji u osnovi nedostatak insulina, međutim u velikom broju slučajeva, pre svega u poodmaklom stadijumu, lečenje sa insulinom, u datom slučaju u kombinaciji sa nekim oralnim antidiabetičkim sredstvom, sagledava se kao najpovoljniji oblik terapije.
Kod zdravih osoba pankreas izlučuje insulin striktno povezano sa koncentracijom glukoze u krvi. Povećana koncentracija glukoze u krvi, kakva nastaje odmah posle jela, brzo se kompenzuje odgovarajućim povećanjem izlučivanja insulina. U umerenom stanju opada nivo insulina u krvi na bazalnu vrednost, koja je dovoljna da omogući da se kontinualno snabdevaju sa glukozom organi i tkiva, koji su osetljivi na insulin, i da drži tokom noći na niskom nivou jetrenu produkciju glukoze. Zamena sopstvenog insulina, koji izlučuje samo telo, sa insulinom stranog porekla, najčešće njegovom subcutanom aplikacijum, ne postiže po pravilu ni približno gore opisani kvalitet fiziološke regulacije glukoze u krvi. Često dolazi do odstupanja koncentracije glukoze u krvi na veće ili manje vrednosti, koje u najtežim oblicima može da bude opasno po život. Međutim, pored toga i visok nivo glukoze u krvi tokom više godina bez početnih simptoma predstavlja znatan zdravstveni rizik. Vrlo obimna DCCT - studija u SAD (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Eng. J. Med. 329, 977 - 986) ukazala je jasno, da hronično povećani nivoi glukoze u krvi su bitno odgovorni za razvoj dijabetskih kasnijih oštećenaja. Dijabetska kasnija oštećenja su mikro- i makrovaskularna oštećenja, koja se između ostalog manifestuju kao retino-, nefro-ili neuropatije i mogu da dovedu do slepila, otkazivanja rada bubrega, kao i do gubitka ekstremiteta i nadalje idu sa povećanim rizikom u pogledu srčanih bolesti i oboljenja krvotoka. Iz toga se može zaključiti, da poboljšana terapija dijabetičara na pvom mestu mora da bude usmerena na to, da se količina glukoze u krvi drži što je moguće blisko u fiziološkom opsegu. Prema konceptu intenzivirane insulinske terapije treba to da se postigne primenom više dnevnih injekcija preparata insulina koji imaju brzo i sporo dejstvo. Formulacije koje brzo deluju daju se pri uzimanju jela, da bi se otklonilo povećanje glukoze u krvi posle obeda. Bazalni insulini sa sporim dejstvom treba da pruže osnovno snabdevanjc sa insulinom naročito tokom noći, i da ne dovode do neke hipoglikemije.
Insulin je jedan polipeptid sastavljen od 51 aminokiseline, koje se dele u dva lanca aminokiselina: A lanac sadrži 21 aminokiselinu i B lanac 30 aminokiselina. Ovi lanci su preko 2 disulfidna mosta međusobno povezani. Insulinski preparati se već mnogo godina koriste za terapiju dijabetesa. Pri tome se ne koriste samo insulini prirodnog porekla, nego se koriste od nedavno i derivati insulina i analozi insulina. Analozi insulina su analozi insulina prirodnog porekla, naime humanog insulina ili insulina iz životinja, koji se razlikuju po tome stoje izvršena supstitucija najmanje jednog ostatka prirodne aminokiseline sa drugim ostatkom aminokiseline i/ili adicija /odstranjivanje najmanje jednog ostatka aminokiseline od odgovarajućeg, inače istog insulina prirodnog porekla. Može pri tome da se radi o takvim aminokiselinama, koje nisu prirodnog porekla.
Derivati insulina su derivati insulina prirodnog porekla ili nekog analoga insulina, koji se dobijaju primenom hemijske modifikacije. Hemijska modifikacija može na primer da se sastoji od adicije jedne ili više određenih hemijskih grupa na jednu ili na više aminokiselina. Po pravilu derivati insulina i analozi insulina imaju u odnosu na humani insulin nešto promenjeno dejstvo.
Analozi insulina sa ubrzanim početnim dejstvom se opisuju u patentnim prijavama EP 0 214 826, EP 0 375 437 i EP 0 678 522. EP 0 214 826 se odnosi, između ostalog, na supstitucije B27 i B28. EP 0 678 522 opisuje analoge insulina, koji u poziciji B29 imaju različite aminokiseline, prvenstveno prolin, ali ne glutaminsku kiselinu.
EP 0 375 437 obuhvata analoge insulina sa lizinom ili argininom u B28 položaju, koji po izboru mogu da budu dodatno modifikovani u B3 i/ili A21 položaju.
U EP 0 419 504 obelodanjuju se analozi insulina, koji su zaštićeni od hemijske modifikacije, pri tome su promenjeni asparagin u poziciji B3 i najmanje još jedna aminokiselina u pozicijama A5, A15, Al 8 ili A21.
Po pravilu derivati insulina i analozi insulina imaju u odnosu na humani insulin nešto promenjeno dejstvo.
U WO 92/00321 opisuju se analozi insulina, kod kojih je najmanje jedna aminokiselina iz pozicija BI - B6 zamenjena sa lizinom ili sa argininom. Insulini tog tipa imaju prema W0 92/00321 produženo delovanje. Odloženo dejstvo imaju i analozi insulina koji su opisani u EP-A 0 368 187.
Insulinski preparati napravljeni od insulina prirodnog porekla, koji mogu da se nađu na tržištu, kao zamene insulina razlikuju se po poreklu insulina (na primer insulin od teleta, od svinje, humani insulin), kao i prema svom sastavu, kojim može da se utiče na profil njegovog delovanja (početak delovanja i trajanje delovanja). Primenom kombinacija različitih insulinskih preparata mogu se postići različiti profili delovanja i po mogućnosti da se uspostave fiziološke vrednosti šećera u krvi. Tehnologija rekombinantnih DNA omogućava danas proizvodnju takvih modifikovanih insulina. U to se ubraja insulin glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- humani insulin) sa jednim produženim trajanjem delovanja. Insulin glargin se daje pacijentu u obliku kiselog, bistrog rastvora putem injekcije i zahvaljujući osobinama svog rastvora u fiziološkoj pH-oblasti subkutanog tkiva taloži se u vidu stabilnih heksamernih asocijata. Insulin glargin se daje jednom dnevno putem injekcije i u odnosu na druge insuline sa produženim trajanjem delovanja odlikuje se ujednačenim profilom u serumu i sa tim je povezana smanjena opasnost od noćne hipoglikemije (Schubert- Zsilavecz et al., 2 : 125 - 130 (2001)).
Specifični preparat insulina glargina, koji vodi ka produženom trajanju dejstva, nasuprot do sada opisanim preparatima je okarakterisan bistrim rastvorom sa kiselom pH-vrednošću. Upravo pri kiselim pH-vrednostima imaju međutim insulini smanjenu stabilnost i povećanu težnju ka agregaciji pri termičkim i fizičko - mehaničkim opterećenjima, koje može da se primeti u obliku zamućenja i taloženja (stvaranje čestica) (Brange et al., J. Ph. Sci. 86 : 517 - 525 (1997)).
Težnja ka stvaranju agregata može dodatno da bude povećana preko hidrofobnih površina, koje su u kontaktu sa rastvorom (Sluzky et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 88 : 9377 - 9381 (1991). Kao hidrofobne površine mogu da se smatraju stakleni sudovi za preparate, supstance zapušača ili granične površine rastvora u odnosu na preostali vazduh. Pored toga mogu i najfinije silikonske čestice, pri uzimanju dnevne doze insulina primenom uobičajenih tržišnih, silikoniziranih špriceva za insulin, da u svojstvu dodatnih klica deluju na stvaranje agregata i da tako ubrzaju proces.
WO 01/43762 opisuje vodene, parenteralne farmaceutske preparate koji sadrže jedan polipeptid i glicerin, kod kojih treba da se postigne stabilizacija preparata prečišćavanjem glicerina od destabilišućih sastojaka.
WO 00/23098 opisuje insulinski preparat stabilizovan sa polisorbatom 20 ili sa poloksamerom 188 za pulmonalnu aplikaciju, ali ne opisuje stabilizaciju u odnosu na klice za stvaranje agregata u kiselom rastvoru.
Internacionalna patentna prijava PCT/EP02/02625 (neobjavljena) opisuje insulinske preparate koji ne sadrže cink ili ga sadrže u malim količinama i u kojima je dodavanjem tenzida poboljšana stabilnost pri sobnoj i telesnoj temperaturi i pri mehaničkim opterećenjima, ali ne opisuje stabilizaciju kiselih insulinskih preparata u odnosu na hidrofobne klice za stvaranje agregata.
Ovom pronalasku samim tim je bio osnovni zadatak, da se pronađu preparati za insuline, rastvorene u kiseloj sredini, sa tenzidima, i da se oni odlikuju velikom dugotrajnom stabilnošću u odnosu na opterećenja usled temperature ili fizičkih i mehaničkih stresova i da podnose veliko opterećenje sa hidrofobnim klicama za stvaranje agregata.
Sada je iznenada utvrđeno, da dodatak tenzida može drastično da poveća stabilnost kiselih preparata insulina i da na taj način mogu čak da se proizvedu preparati koji u toku više meseci pri temperaturnim opterećenjima garantuju nadmoćnu stabilnost u odnosu na hidrofobne klice agregacije.
Frmaceutski preparati sadrže 60 - 6000 nmol/mL, prvenstveno 240 - 3000 nmol/mL nekog insulina, nekog metabolita insulina, nekog analoga insulina ili nekog derivata insulina.
U svojstvu tenzida mogu da nađu primenu između ostalog nejonski tenzidi. Naročito su cenjeni farmaceutski primenljivi tenzidi, kao na primer: estri masnih kiselina sa različitim stepenom esterifikacije i etri viševalentnih alkohola kao glicerola, sorbitola i sličnih (Span<®>, Tween<®>naročito Tvveen<®>20 i Tween<®>80, Myrj<®>, Brij<®>), Cremophor<®>ili poloksameri. Tenzidi su prisutni u farmaceutskom preparatu u nekoj koncentraciji od 5 - 200 p.g/mL, prioritetno od 5 - 120 u.g/mL i naročito prioritetno od 20 - 75 u.g/mL.
Preparat može nadalje da sadrži sredstvo za konzerviranje (na primer fenol, krezol, paraben), sredstvo za izotonizaciju (na primer manitol, sorbitol, laktozu, dekstrozu, trehalozu, natrij um-hlorid, glicerol), puferne supstance, soli, kiseline i baze, isto tako i druga pomoćna sredstva. Ove supstance mogu da se nalaze u preparatu uvek svaka pojedinačno, ali i kao mešavine.
Glicerol, dekstroza, laktoza, sorbitol i manitol se uobičajeno nalaze u farmaceutskom preparatu u nekoj koncentraciji od 100 - 250 mM, NaCl u koncentraciji sve do 150 mM. Puferne supstance, kao što su na primer fosfatni, acetatni, citratni, arginin, glicilglicin ili TRIS (t.j. 2-Amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol) pufer, kao i odgovarajuće soli, prisutne su u nekoj koncentraciji od 5 - 250 mM, prvenstveno od 10 - 100 mM. Druge pomoćne supstance mogu između ostalog da budu soli ili arginin.
Predmet ovog pronalaska je stoga jedna farmaceutska formulacija koja sadrži neki polipeptid izabran iz jedne grupe koja obuhvata insulin, neki analog insulina, neki derivat insulina, neki aktivni metabolit insulina ili njihovu kombinaciju; neki tenzid ili kombinaciju više tenzida; prema izboru neko sredstvo za konzerviranje ili kombinaciju više sredstava za konzerviranje; prema izboru neko sredstvo za izotonizaciju, puferne supstance i/ili druga pomoćna sredstva ili njihove kombinacije, pri tome farmaceutska formulacija je bistri rastvor, koji ima pH vrednost u kiseloj oblasti (pH 1 - 6,8), prvenstveno pH 3,5 - 6,8, sasvim posebno prioritetno 3,5 - 4,5.
Prioritet ima jedna takva farmaceutska formulacija, kod koje je tenzid izabran iz jedne grupe koju čine estri masnih kiselina i viševalentnih alkohola sa različitim stepenom esterifikacije i etri viševalentnih alkohola kao glicerola, sorbitola, polioli; pri čemu se estri masnih kiselina sa različitim stepenom esterifikacije i etri glicerola i sorbitola biraju iz jedne grupe koju čine Span<®>, Tween<®>, Myrj<®>, Brij<®>, Cremophor<®>; pri čemu se polioli biraju iz grupe koju čine polipropilen-glikoli, polietilen-glikoli, poloksameri, pluronics, tetronics; pri tome se sredstvo za konzerviranje bira iz grupe koja obuhvata fenol, krezol, paraben; pri tome se sredstvo za izotonizaciju bira iz grupe koja obuhvata manitol, sorbitol, natrijum-hlorid, glicerol; pri tome se pomoćna sredstva biraju iz grupe koja obuhvata puferne supstance, kiseline, baze; pri tome se analozi insulina biraju iz jedne grupe koja obuhvata Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)- humani insulin; Lys(B3)-Glu(B29)- humani insulin;LysB<28>Pro<B29>humani insulin, B28 Asp- humani insulin, humani insulin, kod kojeg je prolin supstituisan u poziciji B28 sa Asp, Lys, Leu, Val ili Ala i gde u poziciji B29 može Lys da bude supstituisan sa Pro; AlaB26-humani insulin; Des(B28 - B30)- humani isulin; Des(B27)- humani insulin ili Des(B30)- humani insulin;
pri tome derivat insulina se bira iz jedne grupe koja obuhvata B29-N-miristoil-des(B30) humani insulin, B29-N-palmitoil-des(B30) humani insulin, B29-N-miristoil humani insulin, B29-N-palmitoil humani insulin, B28-N-miristoilLysB<28>Pro<B29>humani insulin, B28-N-palmitoil Lys<B28>Pro<B29>humani insulin, B30-N-miristoil - Thr<B29>LysB30humani insulin, B30-N-palmitoil- Thr<B29>LysB30humani insulin, B29-N-(N-palmitoil-y-glutamil)-des(B30) humani insulin, B29-N-(N-litoholil-y-glutamil)-des(B30) humani insulin, B29-N-(co-karboksiheptadekanoil)-des(B30) humani insulin i B29-N-(co-karboksiheptadekanoil) humani insulin.
Jedan dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija kao što je gore opisana, u kojoj je insulin, analog insulina, aktivni metabolit insulina i /ili derivat insulina prisutan u nekoj koncentraciji od 60 - 6000 nmol/mL, prvenstveno u nekoj koncentraciji od 240 - 3000 nmol/mL (ovo odgovara otprilike nekoj koncentraciji od 1,4 - 35 mg/mL ili 40 - 500 jedinica/mL); u kojoj se tenzid nalazi u nekoj koncentraciji od 5 - 200 u.g/mL, prvenstveno u nekoj koncentraciji od 5 - 120l_ig/mL i naročito prioritetno od 20 - 75 u.g/mL.
Jedan dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija kao što je gore izvedena, u kojoj se nalaze glicerol i /ili manitol u nekoj koncentraciji od 100 - 250 mM, i / ili NaCl prvenstveno u nekoj koncentraciji sve do 150 mM.
Još jedan predmet pronalaska je farmaceutska formulacija kako je gore izvedena, u kojoj se nalazi neka puferna supstanca u jednoj koncentraciji od 5 - 250 mM.
Nadalje predmet ovog pronalaska je i farmaceutska insulinska formulacija, koja sadrži druge dodatke, kao na primer soli, koje usporavaju oslobađanje insulina. Isto tako su uključene u ovaj pronalazak i mešavine takvih insulina sa usporenim dejstvom sa gore opisanim formulacijama.
Još jedan predmet ovog pronalaska je metoda za proizvodnju takvih farmaceutskih formulacija. Isto tako je još predmet ovog pronalaska primena takvih formulacija za lečenje diabetes mellitus. Dalji predmet ovog pronalaska je korišćenje odnosno dodatak tenzida u svojstvu stabilizatora u toku procesa proizvodnje insulina, analoga insulina ili derivata insulina ili njihovih preparata.
~U sledećem tekstu prijava je opisana pomoću nekoliko primera, koji ni u kojem slučaju ne treba da deluju ograničavajuće.
Primer i:
Sledeći primeri treba bliže da objasne smisao ovog pronalaska, a da ne deluju ograničavajuće.
Uporedna ispitivanja: Prave se različiti preparati sa analogom insulina insulin glargin (Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)- humani isulin). U tom cilju se napravi suspenzija insulina glargina u jednom delu vode za injekcione potrebe, pri pH 3 - 4 se rastvori, dodaju se ostali sastojci, podesi se pH vrednost primenom sone kiseline/NaOH na 4,0 ± 0,2 i dopuni do krajnje zapremine. Koncentracija insulina glargin iznosi u svakom dole opisanom opitu 3,6378 mg/mL (odgovara 100 jedinica/mL). Još jedan preparat se pravi na identičan način, međutim doda mu se još određena količina nekog tenzida. Rastvori se razliju u staklene bočice (Vials) zapremine od 10 mL i učvrste se zatvarači za bočice. Ove bočice se tada izlažu stresnim uslovima koji simuliraju uslove u upotrebi (in use-) odnosno fizičko - mehanička opterećenja: 1. U upotrebi -testiranje : Stakleni sudovi se poredaju u kutije sa poklopcima i u toku vremena ispitivanja u trajanju od 28 dana drže se na + 25 °C i pri kontrolisanoj vlažnosti prostorije uz odsustvo svetlosti. U cilju simulacije uzimanja preparata za pacijente uzima se svakog dana jedan put cea 5 internacionalnih jedinica rastvora pomoću jednog trgovački uobičajenog šprica za insulin i baci se. Početkom i na kraju radne nedelje ovaj postupak se izvodi dva puta, da bi se nadoknadilo propušteno uzimanje za vreme vikenda. Pre svakog uzimanja vizuelno se ocenjuje rastvor u sudovima u pogledu
zamućenosti i stvaranja čestica.
2. Testiranje mućkanjem: Sudovi , koji se nalaze u kutijama sa poklopcima, se postave na laboratorijsku mućkalicu sa inkubatorom i termostatom postavljenim na temperaturu od 25 °C i mućkaju se u toku od 10 dana pri 90 pokreta/min paralelno sa horizontalnim kretanjem. Posle definisanih vremena određuje se vrednost zamućenja uzoraka primenom jednog laboratorijskog fotometra za određivanje zamućenja (nefelometra) u formaldazin nefelometarskim jedinicama ( FormaldazineNephelometric Unit = FNU). Vrednost zamućenja odgovara intezitetu rasutog zračenja svetlosti usmerene
na suspendirane čestice u uzorku.
Primer 1: Stabilizacija perioda u upotrebi insulina glargin sa polisorbatom 20
(Tween<®>20)
a) Rastvor je sterilno profiltriran preko jedne kombinacije filtera od 0,2 um i 0,1 u.m. Na kraju je rastvor sipan u injekcione bočice zapremine 10 mL koje su
zatvorene sa posuvraćenim poklopcima sa umetnutim zaptivkama.
b) Jedan rastvor za poređenje napravljen je identično, ali je u vodi za injekcione potrebe najpre suspendovana podesna količina tenzida (0,001 - 0,003 mas %
polisorbata 20).
Uzorci se čuvaju pri temperaturama +5 °C, 25 °C i 37 °C u toku utvrđenog vremenskog intervala. Zatim je uvek po 10 uzoraka podvrgavano jednom testiranju u upotrebi (in use-test).
Rezultati su prikazani u sledećim tabelama.
Čuvanje u toku 3 meseca pri temperaturi 5 °C
Čuvanje u toku 6 meseci pri temperaturi 5 °C Čuvanje u toku 3 meseca pri temperaturi 25 °C Čuvanje u toku 6 meseci pri temperaturi 25 °C Čuvanje u toku 1 meseca pri temperaturi 37 °C Čuvanje u toku 3 meseca pri temperaturi 37 °C Čuvanje 6 meseci pri temperaturi 37 °C
Kada se ne doda polisorbat 20 može u rastvoru već posle 7 dana u upotrebi da nastane stvaranje čestica. Dodatkom polisorbata 20 može razgovetno da se potisne stvaranje čestica u toku perioda u upotrebi.
Stabilišuće dejstvo polisorbata 20 ostaje i posle čuvanja preparata pri povećanim temperaturama u toku vremenskog perioda od 3 meseca.
Smanjenje stabilišućeg dejstva usled moguće hidrolize polisorbata u kiseloj sredini rastvora nije moglo da se utvrdi poređenjem sa podacima posle čuvanja u toku 1 meseca.
Primer 2: Stabilizacija insulina glargin sa polisorbatom 20 pri fizičko-mehaničkim
stresnim opterećenjima
a) Rastvor je sterilno profiltriran preko jedne kombinacije filtera od 0,2 pm i 0,1 pm. Na kraju je rastvor sipan u injekcione bočice zapremine 10 mL i zatvoren sa
posuvraćenim poklopcima sa umetnutim zaptivkama.
b) Jedan rastvor za poređenje napravljen je identično, ali je u vodi za injekcione potrebe najpre suspendovana određena količina tenzida (0,010 - 0,030 mg/mL
polisorbata 20).
Uzorci su čuvani pri temperaturama +5 °C, 25 °C i 37 °C u toku utvrđenog vremenskog intervala. Zatim su uvek po 5 uzorka podvrgavana testiranju mućkanjem. Rezultati su prikazani u sledećim tabelama, granica od 15 FNU odgovara zamućenjima, koja mogu da se primete pri dnevnom svetlu.
Čuvanje u toku 1 meseca pri"temperaturi 5 °C'
Čuvanje u toku 1 meseca pri temperaturi 25 °C Čuvanje u toku 1 meseca pri temperaturi 37 °C
Kada se ne doda polisorbat 20 može u rastvoru već posle 2 dana jakog fizičko-mehaničkog naprezanja da nastane vidljivo zamućenje. Dodavanjem polisorbata 20 može stvaranje zamućenja u toku fizičko-mehaničkog naprezanja da se znatno odloži.
Stabilišuće dejstvo polisorbata 20 opstaje i pri čuvanju preparata pri povišenim temperaturama. Smanjenje stabilišućeg dejstva usled moguće hidrolize polisorbata u kiseloj sredini rastvora nije moglo da bude utvrđeno.
Primer 3: Poređenje stabilizovanja perioda u upotrebi insulina glargin sa polisorbatom 20 (Tvveen<®>20) i sa polisorbatom 80 (Tween<®>80)
Svaki put je otvoreno 10 bočica sa po 5 mL injekcionog rastvora insulina glargin i
a) dodato je 0,001 mg/mL polisorbata 20
b) dodato je 0,01 mg/mL polisorbata 20
c) dodato je 0,001 mg/mL polisorbata 80
d) dodato jeO,01 mg/mL polisorbata 80
u obliku koncentrovanog matičnog rastvora.
Uzorci su tada podvrgnuti jednom testiranju u upotrebi (in use-test).
Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.
Dodatak polisorbata 20 ili polisorbata 80 u koncentraciji od 0,01 mg/mL su u stanju da u istoj meri stabilišu rastvor u odnosu na stvaranje čestica u toku perioda u upotrebi.
Claims (13)
1. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži: Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-humani insulin; najmanje jedan surfaktant odabran od polisorbata 20 (Tween ®20) i polisorbata 80 (Tween®80) u koncentraciji od 15-200u,g/ml; najmanje jedan konzervans i vodu; pri čemu je pH farmaceutske formulacije u kiseloj oblasti od 3,5 - 4,5.
2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je surfaktant, Tween® 20.
3. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je surfaktant, Tween® 80
4. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je konzervans odabran od fenola.
5. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što konzervans je krezol.
6. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što dalje sadrži i bar jedan izotonični agens.
7. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 6, naznačena time, što je izotonični agens odabran od manitola, sorbitola, laktoze, dekstroze, trehaloze, natrijum hlorida i glicerola.
8. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži i pufer.
9. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 8, naznačena time, što je pufer odabran od TRIS, fosfatnog, citratnog, acetatnog, glicinglicina, ili kiselina, baza i njihovih soli.
10. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što se Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-humani insulin prisutan u koncentraciji od 60 - 6000 nmol/ml.
11. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 10, naznačena time, što je Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-humani insulin prisutan u koncentraciji od 240 - 3000 nmol/ml.
12. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 11, naznačena time, što je surfaktant prisutan u koncentraciji od 20 - 75 pg/mL.
13. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 7, naznačena time, što je bar jedan izotonični agens odabran od glicerola i manitola i što je bar jedan izotonični agens prisutan u koncentraciji od 100 - 250 mM.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-287A ME00180B (me) | 2002-06-18 | 2003-06-05 | Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10227232A DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2002-06-18 | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| PCT/EP2003/005887 WO2003105888A1 (de) | 2002-06-18 | 2003-06-05 | Saure insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS105704A RS105704A (sr) | 2007-02-05 |
| RS52388B true RS52388B (sr) | 2013-02-28 |
Family
ID=29723248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU105704A RS52388B (sr) | 2002-06-18 | 2003-06-05 | Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040048783A1 (sr) |
| EP (2) | EP2305288B1 (sr) |
| JP (2) | JP5237522B2 (sr) |
| KR (1) | KR101040029B1 (sr) |
| CN (2) | CN102133393B (sr) |
| AR (1) | AR039688A1 (sr) |
| AU (1) | AU2003238471B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0311877B8 (sr) |
| CA (1) | CA2490116C (sr) |
| CR (1) | CR7614A (sr) |
| CY (1) | CY1113537T1 (sr) |
| DE (1) | DE10227232A1 (sr) |
| DK (1) | DK1517697T3 (sr) |
| EC (1) | ECSP045496A (sr) |
| ES (2) | ES2817879T3 (sr) |
| HN (1) | HN2003000184A (sr) |
| HR (1) | HRP20041200B1 (sr) |
| IL (1) | IL165788A (sr) |
| MA (1) | MA27205A1 (sr) |
| ME (1) | ME00180B (sr) |
| MX (1) | MXPA04012233A (sr) |
| MY (1) | MY142354A (sr) |
| NO (1) | NO328567B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ537211A (sr) |
| OA (1) | OA12870A (sr) |
| PA (1) | PA8575701A1 (sr) |
| PE (1) | PE20040560A1 (sr) |
| PL (1) | PL208773B1 (sr) |
| PT (2) | PT1517697E (sr) |
| RS (1) | RS52388B (sr) |
| RU (1) | RU2313362C2 (sr) |
| SV (1) | SV2004001556A (sr) |
| TN (1) | TNSN04249A1 (sr) |
| TW (1) | TWI315201B (sr) |
| UA (1) | UA79477C2 (sr) |
| UY (1) | UY27854A1 (sr) |
| WO (1) | WO2003105888A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200409273B (sr) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| EP1740154B1 (en) * | 2004-03-12 | 2009-06-17 | Biodel, Inc. | Insulin compositions with improved absorption |
| US20080108787A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-05-08 | Maharaj K Sahib | Purification of Insulin-Like Material by Reverse Phase Chromatography |
| UA75030C2 (en) * | 2005-11-30 | 2006-03-15 | Viktor Oleksandrovych Bykov | Method for obtaining stable aqueous solutions of drugs |
| WO2007135117A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
| DE102006031955A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende |
| DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
| EP2514412A1 (en) * | 2007-04-30 | 2012-10-24 | Novo Nordisk A/S | Highly Concentrated Insulin Solutions and Compositions |
| WO2009089181A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Blodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| KR20100111683A (ko) | 2008-01-09 | 2010-10-15 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 |
| KR20100111682A (ko) | 2008-01-09 | 2010-10-15 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 |
| RU2543327C2 (ru) * | 2008-08-29 | 2015-02-27 | Джензим Корпорейшн | Лекарственные средства с контролируемым высвобождением, содержащие пептиды |
| WO2010028055A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
| LT3228320T (lt) | 2008-10-17 | 2020-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino ir glp-1 agonisto derinys |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| CA2767251C (en) * | 2009-07-06 | 2018-08-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin preparations containing methionine |
| KR101772372B1 (ko) | 2009-11-13 | 2017-08-29 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 |
| PE20121362A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina |
| TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
| US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
| AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| WO2011156476A2 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Biodel Inc. | Insulin with a basal release profile |
| EP2611458B1 (en) | 2010-08-30 | 2016-09-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| CN102188367B (zh) * | 2011-01-05 | 2012-11-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| PH12013501495A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-09-16 | Zealand Pharma As | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| EP2741765B9 (fr) * | 2011-08-10 | 2016-09-28 | Adocia | Solution injectable d'au moins une insuline basale |
| AU2012300978B2 (en) | 2011-08-29 | 2017-04-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| US10350139B2 (en) | 2011-10-25 | 2019-07-16 | Corning Incorporated | Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility |
| WO2013063277A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| EP2814461B1 (fr) | 2012-01-09 | 2019-07-24 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide substitue |
| US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| EP2919804B1 (fr) | 2012-11-13 | 2018-01-31 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| AU2013365945B2 (en) | 2012-12-19 | 2017-03-02 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| CA2894765A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
| CA2889162A1 (en) * | 2012-12-26 | 2014-07-03 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| MX369511B (es) | 2013-04-03 | 2019-11-11 | Sanofi Sa | Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada. |
| US9717649B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-08-01 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9700485B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707155B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707154B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9713572B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-25 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9717648B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-08-01 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9603775B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-03-28 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9849066B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-26 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707153B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| JP7173953B2 (ja) * | 2014-01-09 | 2022-11-16 | サノフイ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤 |
| US9895423B2 (en) | 2014-01-09 | 2018-02-20 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
| AU2015205624A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-07-14 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| CN116987172A (zh) | 2014-01-20 | 2023-11-03 | 韩美药品株式会社 | 长效胰岛素及其用途 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
| TWI684458B (zh) | 2014-05-30 | 2020-02-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| UA123763C2 (uk) * | 2014-10-23 | 2021-06-02 | Енджіем Байофармасьютикалз, Інк. | Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19 |
| HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
| AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
| WO2017179615A1 (ja) * | 2016-04-15 | 2017-10-19 | 富士フイルム株式会社 | マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法 |
| GB201607918D0 (en) * | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| US11396534B2 (en) | 2016-09-23 | 2022-07-26 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof |
| EP3518893A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Arecor Limited | Novel formulations |
| CN110536899B (zh) | 2017-03-23 | 2023-12-12 | 韩美药品株式会社 | 对胰岛素受体具有降低的亲和力的胰岛素类似物复合物及其用途 |
| NZ758298A (en) | 2017-06-01 | 2022-11-25 | Lilly Co Eli | Rapid-acting insulin compositions |
| US12357562B2 (en) | 2018-04-04 | 2025-07-15 | Arecor Limited | Injection pen system for the delivery of an insulin compound |
| JP2022534926A (ja) * | 2019-05-29 | 2022-08-04 | サノフイ | 薬物送達デバイス |
Family Cites Families (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3758683A (en) * | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| US3868358A (en) * | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
| GB1554157A (en) * | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS52156913A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Production of injectionable medicine |
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| DE3064888D1 (en) * | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
| JPS55153712A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
| DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| AU558474B2 (en) | 1981-07-17 | 1987-01-29 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) * | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US5177068A (en) * | 1984-04-19 | 1993-01-05 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
| DE3576120D1 (de) * | 1984-06-09 | 1990-04-05 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
| DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| US5008241A (en) * | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| EP0200383A3 (en) | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
| DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| US5496924A (en) * | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
| DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| DE3544295A1 (de) * | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
| ES2053723T3 (es) | 1987-02-25 | 1994-08-01 | Novo Nordisk As | Nuevos derivados de insulina. |
| US5034415A (en) * | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
| DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3837825A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| US5210038A (en) * | 1988-12-22 | 1993-05-11 | Becton, Dickinson And Company | Multiplate subculture solid media devices |
| JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| US4886164A (en) * | 1989-06-16 | 1989-12-12 | Enviro Med, Inc. | Containers for medical waste |
| US5358857A (en) * | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
| US5397771A (en) * | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| DE69129110T2 (de) * | 1990-05-10 | 1998-12-10 | Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole |
| DK155690D0 (da) * | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| DK10191D0 (da) * | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| US5614219A (en) * | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
| DE4140186C2 (de) | 1991-12-05 | 1996-07-04 | Alfatec Pharma Gmbh | Perorale Applikationsform für Peptidarzneistoffe, insbesondere Insulin |
| US6468959B1 (en) * | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
| SG46612A1 (en) * | 1992-12-02 | 1998-02-20 | Hoechst Ag | Process for obtaining proinsulin in processing correctly linked cystine bridges |
| HUT71583A (en) | 1992-12-18 | 1995-12-28 | Lilly Co Eli | Insulin-analogs |
| JP2743761B2 (ja) * | 1993-03-19 | 1998-04-22 | 松下電器産業株式会社 | 走査型プローブ顕微鏡および原子種同定方法 |
| US5514656A (en) * | 1993-05-28 | 1996-05-07 | Abbott Laboratories | Method of providing enteral nutritional support for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy |
| US5882944A (en) | 1993-06-23 | 1999-03-16 | The Regents Of The University Of California | Methods for G protein coupled receptor activity screening |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| WO1996007399A1 (en) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
| EP0637073A1 (en) * | 1993-07-29 | 1995-02-01 | STMicroelectronics S.r.l. | Process for realizing low threshold P-channel MOS transistors for complementary devices (CMOS) |
| US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
| DE4406467A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Dragoco Gerberding Co Ag | Isolongifolanol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
| US5496164A (en) * | 1994-10-20 | 1996-03-05 | The Conair Group, Inc. | In-line tubing die |
| US5824638A (en) * | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
| AU6011496A (en) | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
| ATE268591T1 (de) * | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5948751A (en) * | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
| US5656772A (en) * | 1996-07-19 | 1997-08-12 | Markel; Philip A. | Gas pressure gauge clamp |
| US5783556A (en) * | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| US6043214A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| ATE321783T1 (de) | 1997-03-20 | 2006-04-15 | Novo Nordisk As | Zinkfreie insulinkristalle für die verwendung in medikamenten, die über die lunge verabreicht werden. |
| US6310038B1 (en) * | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| ZA984697B (en) * | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
| ZA989744B (en) * | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| EP1028706B1 (en) | 1997-11-12 | 2003-07-09 | Alza Corporation | Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery |
| EP1044016B1 (en) * | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| ATE216258T1 (de) | 1998-10-16 | 2002-05-15 | Novo Nordisk As | Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung |
| EP1172114B1 (en) | 1998-10-16 | 2004-09-29 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| WO2000029013A1 (en) | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6489292B1 (en) * | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| DE19908041A1 (de) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP2003501404A (ja) | 1999-06-04 | 2003-01-14 | デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション | 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法 |
| JP2003503356A (ja) | 1999-06-25 | 2003-01-28 | メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド | 多剤糖尿病治療 |
| US6309663B1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| CN1174741C (zh) | 1999-09-21 | 2004-11-10 | Rtp药品公司 | 生物活性物质的表面改性微粒组合物 |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| CA2394213A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| WO2001052937A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| US6267481B1 (en) * | 2000-04-05 | 2001-07-31 | Jeng Tai Umbrella Mfg., Corp. | Illumination assembly for an umbrella |
| AU2001264789A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
| US20050013867A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-01-20 | Lehrman S. Russ | Use of proton sequestering agents in drug formulations |
| US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6960551B2 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-01 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Functionalized periodic mesoporous materials, their synthesis and use |
| US6906897B1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-06-14 | Western Digital Technologies, Inc. | Disk drive including an actuator main coil and an actuator secondary coil with a lateral segment and method of operating same |
-
2002
- 2002-06-18 DE DE10227232A patent/DE10227232A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-05-06 UA UAA200500437A patent/UA79477C2/uk unknown
- 2003-06-05 ME MEP-2008-287A patent/ME00180B/me unknown
- 2003-06-05 JP JP2004512789A patent/JP5237522B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 KR KR1020047020482A patent/KR101040029B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 BR BRPI0311877A patent/BRPI0311877B8/pt active IP Right Grant
- 2003-06-05 OA OA1200400332A patent/OA12870A/en unknown
- 2003-06-05 RU RU2005100959/15A patent/RU2313362C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 NZ NZ537211A patent/NZ537211A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 DK DK03732536.2T patent/DK1517697T3/da active
- 2003-06-05 PT PT37325362T patent/PT1517697E/pt unknown
- 2003-06-05 RS YU105704A patent/RS52388B/sr unknown
- 2003-06-05 WO PCT/EP2003/005887 patent/WO2003105888A1/de not_active Ceased
- 2003-06-05 PT PT101788420T patent/PT2305288T/pt unknown
- 2003-06-05 ES ES10178842T patent/ES2817879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 HR HRP20041200AA patent/HRP20041200B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 MX MXPA04012233A patent/MXPA04012233A/es active IP Right Grant
- 2003-06-05 AU AU2003238471A patent/AU2003238471B2/en not_active Expired
- 2003-06-05 EP EP10178842.0A patent/EP2305288B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 CN CN201110056210.9A patent/CN102133393B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 PL PL372072A patent/PL208773B1/pl unknown
- 2003-06-05 CA CA2490116A patent/CA2490116C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 CN CN038138107A patent/CN1662252A/zh active Pending
- 2003-06-05 ES ES03732536T patent/ES2397158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 EP EP03732536A patent/EP1517697B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 PE PE2003000581A patent/PE20040560A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-13 US US10/461,740 patent/US20040048783A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-13 PA PA20038575701A patent/PA8575701A1/es unknown
- 2003-06-16 SV SV2003001556A patent/SV2004001556A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-16 UY UY27854A patent/UY27854A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-06-16 TW TW092116208A patent/TWI315201B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 AR ARP030102141A patent/AR039688A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 HN HN2003000184A patent/HN2003000184A/es unknown
- 2003-06-17 MY MYPI20032252A patent/MY142354A/en unknown
-
2004
- 2004-11-16 MA MA27953A patent/MA27205A1/fr unknown
- 2004-11-18 ZA ZA2004/09273A patent/ZA200409273B/en unknown
- 2004-12-08 CR CR7614A patent/CR7614A/es unknown
- 2004-12-15 IL IL165788A patent/IL165788A/en active IP Right Grant
- 2004-12-15 EC EC2004005496A patent/ECSP045496A/es unknown
- 2004-12-16 TN TNP2004000249A patent/TNSN04249A1/en unknown
-
2005
- 2005-01-04 NO NO20050036A patent/NO328567B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-03-25 US US11/089,777 patent/US7476652B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-12-04 US US12/328,208 patent/US7713930B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-04 US US12/773,356 patent/US20100216692A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-15 JP JP2010232142A patent/JP2011006492A/ja active Pending
-
2013
- 2013-01-09 CY CY20131100021T patent/CY1113537T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS52388B (sr) | Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću | |
| JP4231292B2 (ja) | 改善された安定性を有するいかなる量の亜鉛も含有しないかまたはほんの少量の亜鉛しか含有しないインスリン製剤 | |
| HK1166266A (en) | Aqueous preparations comprising methionine |