RU2232017C2 - Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) для лечения боли и состояния тревоги - Google Patents
Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) для лечения боли и состояния тревоги Download PDFInfo
- Publication number
- RU2232017C2 RU2232017C2 RU2001111868/14A RU2001111868A RU2232017C2 RU 2232017 C2 RU2232017 C2 RU 2232017C2 RU 2001111868/14 A RU2001111868/14 A RU 2001111868/14A RU 2001111868 A RU2001111868 A RU 2001111868A RU 2232017 C2 RU2232017 C2 RU 2232017C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mglur
- antagonist
- pharmaceutically acceptable
- pain
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 claims description 46
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 claims description 46
- 229940124807 mGLUR antagonist Drugs 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- -1 cyano, ethynyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- LOCPVWIREQIGNQ-UHFFFAOYSA-N chembl88553 Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N=NC=2C=CC=CC=2)=N1 LOCPVWIREQIGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- SISOFUCTXZKSOQ-ZHACJKMWSA-N sib-1893 Chemical compound CC1=CC=CC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 SISOFUCTXZKSOQ-ZHACJKMWSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 12
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 11
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- GQSLKBHGURRQLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=C(F)C=CC=2)=N1 GQSLKBHGURRQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTAARTQTOOYTES-UHFFFAOYSA-N 2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC2C(C(O)=O)C12 VTAARTQTOOYTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYJSGWVPWUBKGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-pyridin-3-ylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=NC=CC=2)=N1 KYJSGWVPWUBKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 2
- 238000011795 OF1 mouse Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N (2S)-2-amino-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHBUEMSSQXMIN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-chloro-3-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC(O)=C1Cl AKHBUEMSSQXMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,5-dihydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONJJBQNBKMFFT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[2-(2,3,5-trichlorophenyl)ethynyl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)=N1 OONJJBQNBKMFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINVUTIGCMRSDL-VOTSOKGWSA-N 3-[2-[(e)-2-(3,5-dichlorophenyl)ethenyl]-6-methylpyridin-3-yl]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(C)N=C1\C=C\C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GINVUTIGCMRSDL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- NLCWQOQGIMHJHX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methyl-2-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC(C)=C1 NLCWQOQGIMHJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMJKPGFERYGJF-ZETCQYMHSA-N 4-[(s)-amino(carboxy)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VTMJKPGFERYGJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001032845 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 101001071426 Rattus norvegicus Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001032838 Rattus norvegicus Metabotropic glutamate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000003572 second messenger assay Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано в неврологии и психиатрии. Используют антагонисты рецепторов mGluR5 2-арилалкенил-2-гетероарилалкенил-, 2 арилалкинил-, 2-гетероарилалкинил-, 2-арилазо- и - 2-гетероарилазо, более конкретно 6-метил-2-(фенилазо)-3-пиридинол, (Е)-2-метил-6-стирилпиридин для лечения боли и состояния страха путем введения указанных средств в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемых солей или в составе фармацевтической композиции. Изобретение расширяет арсенал лекарственных средств. 6 с. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям соединений, обладающим антагонистической активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR).
Глутамат является основным медиатором возбуждения в центральной нервной системе, осуществляющим свое действие посредством ионотропных глутаматных рецепторов. Он также играет основную роль в активации путей модуляции метаболизма посредством mGluR.
На основе гомологии их аминокислотных последовательностей, фармакологических характеристик агонистов и участия в механизмах трансдукции 8 известных в настоящее время подтипов mGluR подразделяют на три группы. Было установлено, что рецепторы группы I (mGluR1 и mGluR5) участвуют в стимуляции фосфолипазы С (PLC), вызывающей гидролиз фосфоинозитида и повышение уровней Са++, и в некоторых экспрессионных системах участвуют в модуляции ионных каналов, таких как К+-каналы, Са++-каналы, катионные каналы неизбирательного действия или NMDA-рецепторы. Рецепторы группы II (mGluR2 и mGluR3) и рецепторы группы III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8) взаимодействуют с аденилилциклазой по типу отрицательной связи, и было установлено, что они принимают участие в ингибировании образования цАМФ при гетерологичной экспрессии в клетках млекопитающих и во внутренней очистке активированных протеином G калиевых каналов в ооцитах Xenopus и в однополярных щеточных клетках мозжечка. За исключением mGluR6, который экспрессируется практически только в сетчатке, mGluR, по-видимому, широко экспрессируются в центральной нервной системе (ЦНС).
Указанные mGluR представляют собой потенциальные важные терапевтические мишени при многочисленных неврологических и психических нарушениях, это мнение в значительной степени основано на исследованиях соединений, которые не обладают избирательностью в отношении подтипов mGluR (см. обзор Knopfel и др., J. Med. Chem. 38, 1417-1426, 1995; Conn и Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-237, 1997). В частности, для группы I mGluR выяснение роли отдельных подтипов рецепторов в значительной степени сдерживается отсутствием соединений, обладающих выраженной системной активностью и избирательным действием в отношении отдельных подтипов.
При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что избирательные антагонисты mGluR5 обладают высокой эффективностью в отношении лечения боли и состояния тревоги.
Эти данные основаны на результатах экспериментов, проведенных с новым классом соединений, обладающих высокой избирательностью и афинностью в качестве антагонистов рецептора mGluR5 человека и крысы (избирательные антагонисты mGluR5). Избирательные антагонисты mGluR5 в контексте настоящего описания, как правило, обладают приблизительно в 100 раз большей активностью в отношении рецептора mGluR5, чем в отношении рецептора mGluR1, предпочтительно приблизительно в 200 раз большей активностью и наиболее предпочтительно приблизительно в 400 раз большей активностью. Эти избирательные антагонисты mGluR представляют собой 2-арилалкенил-, 2-гетероарилалкенил-, 2-арилалкинил-, 2-гетероарилалкинил-, 2-арилазо- и 2-гетероарилазопиридины, более конкретно 6-метил-2-(фенилазо)-3-пиридинол, (Е)-2-метил-6-стирилпиридин и соединения формулы I
где
R1 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, циано, этинил или диС1-С4алкиламино,
R2 обозначает водород, гидрокси, карбокси, С1-С4алкоксикарбонил, диС1-С4алкиламинометил, 4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-илкарбокси, 4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-илкарбокси, 4-(4-азидо-2-гидроксибензо-ил)пиперазин-1-илкарбокси или 4-(4-азидо-2-гидрокси-3-йодбензоил)пиперазин-1-илкарбокси,
R3 обозначает водород, С1-С4алкил, карбокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбамоил, гидроксиС1-C4алкил, диС1-С4алкиламинометил, морфолинокарбонил или 4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-илкарбокси,
R4 обозначает водород, гидрокси, карбокси, С2-С5алканоилокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминоС1-С4алкокси, диС1-С4алкиламиноС1-С4алкокси, диС1-С4алкиламиноС1-С4алкил или гидроксиС1-С4алкил и
R5 обозначает группу формулы
где Ra и Rb независимо друг от друга обозначают водород, галоген, нитро, циано, С1-С4алкил, С1-C4алкокси, трифторметил, трифторметокси или С2-С5алкинил и Rc обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидрокси, С1-С4алкил, С2-С5алканоилокси, С1-С4алкокси или циано и
Rd обозначает водород, галоген или С1-С4алкил, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей.
Более конкретно данные основаны на экспериментах, проведенных с соединениями, включающими 2-[2-(пиридин-3-ил)этинил]-6-метилпиридин, 3-метокси-6-метил-2-мета-толилэтинилпиридин, 2-метил-6-(2,3,5-трихлорфенилэтинил)пиридин, 2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин и 2-(3-фторфенилэтинил)-6-метилпиридин (используемыми в форме свободных оснований).
Соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II
с соединением формулы III
где один из Y1 и Y2 обозначает реакционноспособную этерифицированную гидроксигруппу или галоген, такой как бром или йод, а другой обозначает группу Y3-C≡C-, где Y3 обозначает водород или металл, и R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения и функциональные группы R1, R2, R3 и R4, а также функциональные заместители R5 могут быть временно защищены.
Реакция может быть проведена обычными методами, например, в условиях реакции сочетания Хека и Соногашира или Гриньяра. Исходные продукты являются известными или могут быть получены из известных продуктов общепринятыми методами.
Установлено, что соединения формулы I могут применяться в качестве модуляторов mGluR, прежде всего в качестве избирательных антагонистов mGluR5.
Возможность модулирования mGluR может быть продемонстрирована различными путями, в том числе с помощью анализов связывания и функциональных анализов, таких как анализы вторичных мессенджеров, или измерений изменений концентраций внутриклеточного кальция. Например, измерения превращения инозитолфосфата в рекомбинантных линиях клеток, экспрессирующих hmGluR5a, дают значения IС50 для соединений формулы I примерно от 1 нМ до приблизительно 50 нМ.
В частности, соединения формулы I обладают выраженным и избирательно модулирующим, прежде всего антагонистическим, действием в отношении человеческих mGluR, прежде всего mGluR5. Это может быть установлено в опытах in vitro, например, на рекомбинантных человеческих метаботропных глутаматных рецепторах, прежде всего на их подтипах, связанных с PLC, таких как mGluR5, с использованием различных методов, например, путем измерения ингибирования индуцированного агонистом увеличения внутриклеточной концентрации Са2+ согласно методу, описанному у L.P.Daggett и др., Neuropharm. том 34, стр. 871-886 (1995), P.J.Flor и др., J.Neurochem., том 67, стр. 58-63 (1996), или путем определения степени, в которой ингибируется индуцированное агонистом увеличение метаболизма инозитолфосфата, согласно методу, описанному у Knoepfel и др., Eur. J.Pharmacol. том. 288, стр. 389-392 (1994), L.P.Daggett и др., Neuropharm., том 67, стр. 58-63 (1996) и в цитированных там ссылках. Выделение и экспрессия человеческих подтипов mGluR описаны в патенте US 5521297. Значения IС50 соединений имели в отношении ингибирования индуцированного квискуалатом метаболизма инозитолфосфата, измеренные с использованием рекомбинантных клеток, экспрессирующих hmGluR5a, находятся в диапазоне от приблизительно 1 нМ до приблизительно 50 нМ.
Активность антагонистов mGluR5 в качестве аналгетиков по изобретению может быть продемонстрирована в опытах на моделях постоянной воспалительной боли и невропатической боли, проводимых, как описано ниже.
Введение пероральным путем избирательных антагонистов mGluR5, например, описанных выше изменяет в зависимости от дозы механическую гипералгезию при моделировании на крысах воспалительной боли с использованием полного адъюванта Фрейнда (Bartho и др., Naunyn Schmiedebergers Arch. Pharmacol. 342, 666-670, 1970). При использовании этой модели пероральное введение, например, антагониста формулы I приводит к максимальной реверсии на уровне 60-95% воспалительной гипералгезии, при этом значение ED50 находится в диапазоне от 4 до 25 мг/кг. Антигипералгезивное действие продолжается достаточно долго (более 5 ч) и начинается очень быстро.
Эти результаты свидетельствуют о том, что избирательные антагонисты mGluR5 могут применяться для лечения боли.
Введение в подошву определенных антагонистов mGluR5, например указанных выше, вызывает зависящую от дозы реверсию вызванной механическим путем гипералгезии при моделировании на мышах невропатической боли с помощью наложения частичной лигатуры на седалищный нерв (в соответствии с модификациями, описанными у Seltzer и др., Pain 43:205-218, 1990). При использовании этой модели введение в подошву, например, антагонистов формулы I в дозах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/кг вызывает значительную реверсию вызванной механическим путем гипералгезии.
Эти данные указывают на то, что применение антагонистов для лечения боли не ограничено лечением воспалительной боли.
Таким образом, анестезирующее действие, достигаемое согласно изобретению, может применяться для лечения боли различного происхождения или этиологии, в частности для лечения воспалительной боли и связанной с ней гипералгезии, невропатической боли и связанной с ней гипералгезии, хронической боли, например серьезной хронической боли, послеоперационной боли и боли, связанной с различными состояниями, включая рак, стенокардию, почечные или желчные колики, менструацию, мигрень и подагру.
Воспалительная боль может иметь различное происхождение, включая артрит и ревматоидное заболевание, тендосиновит и васкулит. Невропатическая боль включает тригеминальную невралгию или невралгию при опоясывающем лишае, диабетическую невропатическую боль, каузалгию, боль в нижней части спины и синдромы деафферентации, такие как авульсия плечевого сплетения.
Активность антагонистов mGluR5 по изобретению в отношении состояния страха может быть продемонстрирована на стандартных моделях, таких как тест с использованием каскадного лабиринта на мышах, тест с индуцированной стрессом гипотермией у мышей и тест по оценке социальных исследовательских способностей на крысах, как это описано ниже.
В тесте с использованием каскадного лабиринта, проводимом на мышах линии OF1 [R.G. Lister, Psychopharmacology-Berl. 92, 180-185 (1987)], соединения формулы I, например, при введении в дозах от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг приводят к увеличению случаев входа в ответвления (открытые плечи) лабиринта и времени, проведенного в открытых плечах каскадного лабиринта. Тест также может быть проведен на самцах мышей линии C57/BL6 согласно методу Razo и др. [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337. 675-678, 1988].
В тесте с индуцированной стрессом гипотермией у мышей [В. Oliver и др., Euro. Neuropsychopharmacol. 4, 93-102 (1994)], например, соединения формулы I в дозах от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг уменьшают индуцированную стрессом гипотермию у мышей линии OF1.
В тесте по оценке социальных исследовательских способностей на крысах, например, соединения формулы I в дозах от приблизительно 0,03 до приблизительно 3 мг/кг приводят к увеличению количества социальных контактов с животными-резидентами. Тест проводят следующим образом.
В тесте используют взрослых самцов крыс линии Sprague Dawley ("резиденты") и молодых самцов листерных крыс линии Hooded ("гости"), "Гостей" содержат парами, а "резидентов" содержат по одиночке в пластиковых клетках (Macrolon, 42×27×15 см) в течение двух недель до начала теста. Все обработки проводят только с использованием крыс-"гостей". Тестируемое соединение вводят перорально (2 мл/кг). В тест включают две дополнительные группы: крысам контрольной группы вводят 0,5%-ный метоцел, а дополнительную группу обрабатывают хлордиазэпоксидом бензодиазепина, который служит в качестве позитивного стандарта. В каждую группу включают по двенадцать крыс. Пары, состоящие из одной крысы-"гостя" и одной крысы-"резидента", причисляют случайным образом к одной из экспериментальных или контрольных групп. В каждой паре только "гостя" обрабатывают пероральным путем перед тем, как его помещают в клетку-дом животного-"резидента". Продолжительность активных типов поведения крысы-"гостя", направленных на сближение (фыркание, исследование аногенитальной области, обнюхивание, ухаживание, лизание, игра) с "резидентом" регистрируют вручную и записывают суммарные данные в течение 5-минутного периода. Все наблюдения проводят во время светлой фазы (с 11 ч утра до 4 ч дня) в клетке-доме "резидента".
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предложены:
а) применение антагониста mGluR5 для лечения боли и состояния страха,
б) применение антагониста mGluR5 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли и состояния страха,
в) фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества антагонист mGluR5, предназначенная для применения при лечения боли и состояния страха,
г) способ лечения боли и состояния страха у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение такому пациенту терапевтически эффективного количества антагониста mGluR5.
Для новых применений по изобретению соответствующая доза должна, конечно, варьироваться в зависимости, например, от используемого соединения, хозяина, пути введения и природы и серьезности состояния, подлежащего лечению. Однако в целом установлено, что удовлетворительные результаты на животных могут быть получены при использовании суточной дозы от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг веса тела. Для крупных млекопитающих, например людей, показанная суточная доза находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг соединения при использовании согласно изобретению, вводимая обычным путем, например в виде разделенных доз до пяти раз в день.
Антагонист mGluR5 можно вводить перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, с помощью внутривенной, внутрибрюшинной, внутримышечной, подкожной, интраназальной или внутрикожной инъекции, а также путем трансдермального введения (например вместе с жирорастворимым носителем в форме кожного пластыря, помещаемого на кожу), или путем введения в желудочно-кишечный тракт (например, с помощью капсулы или таблетки). Предпочтительные терапевтические композиции для инокулята и доза варьируются в зависимости от клинических показаний. Инокулят обычно приготавливают из высушенного препарата антагониста mGluR5 (например, из лиофилизированного порошка) путем суспендирования препарата в физиологически приемлемом разбавителе, таком как вода, физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор.
Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества антагонист mGluR5, вводят индивидуально или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями в виде однократной дозы или в виде нескольких доз. Пригодные фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные нетоксичные органические растворители. Фармацевтические композиции, полученные путем объединения антагониста mGluR5 с фармацевтически приемлемым носителем, затем могут быть легко введены в различных дозируемых формах, таких как таблетки, лепешки, сиропы, инъецируемые растворы и т.п. Такие фармацевтические носители могут при необходимости содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Так, для целей перорального введения применяют таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, и предпочтительно картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и определенные комплексы силикатов, наряду со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь акации. Для целей таблетирования часто дополнительно применяют замасливатели, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции этого типа также могут применяться в качестве наполнителей желатиновых капсул с солевым и твердым наполнителем. Предпочтительные вещества для этой цели включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Если для перорального введения требуются водные суспензии эликсиров, то действующее вещество антагонист mGluR5 объединяют с различными подслащивающими веществами или корригентами, красителями и при необходимости с эмульгаторами или суспендирующими агентами, а также с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации. Для парентерального введения применяют растворы антагониста mGluR5 в кунжутном или арахисовом масле или в водном полипропиленгликоле, а также в стерильных водных физиологических растворах, содержащих соответствующие водорастворимые фармацевтически приемлемые соли металлов. Такой водный раствор должен быть при необходимости соответствующим образом забуферен, и жидкий разбавитель сначала делают изотоничным с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Такие специальные водные растворы особенно пригодны для внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. Все используемые стерильные водные среды легко могут быть получены стандартными методами, хорошо известными специалистам в данной области. Кроме того, можно вводить указанные выше соединения местно (например, через введенный катетер), используя соответствующий раствор, пригодный для данной цели.
Следующие варианты осуществления изобретения представляют собой виды продукта, содержащие вкладыш для упаковки с инструкциями по терапевтическому применению, упаковочный материал и фармацевтические композиции, включающие препаративную форму одного или нескольких антагонистов mGluR5. Инструкции по применению в целом должны содержать особенности применения антагониста mGluR5 для облегчения одного или нескольких симптомов дисфункций, сопровождающихся, в частости, болью и/или состоянием страха. Определенный вид продукта также обычно содержит этикетку, на которой приводятся данные о соединении или композиции и особенностях ее применения для облегчения одного или нескольких симптомов, связанных с указанной дисфункцией.
Способ лечения боли и состояния страха по изобретению в контексте настоящего описания означает способ введения в организм пациента, нуждающегося в этом, фармацевтической композиции, содержащей антагонист mGluR5, с целью лечения или предупреждения одного или нескольких симптомов дисфункций, сопровождающихся, в частости, болью и/или состоянием страха. Указанный способ предусматривает введение композиции в организм пациента I) до того, как дисфункция диагностирована, например, согласно профилактическим протоколам введения с целью предупреждения развития дисфункции, а также II) после того, как дисфункция диагностирована, например, согласно терапевтическим протоколам.
Согласно указанному способу лечения боли и состояния страха антагонист mGluR5 вводят в состав любой медицинской формы или композиции. Его применяют в качестве единственного агента лекарственной терапии или в сочетании с другими медицинскими препаратами. Поскольку фармакокинетика и фармакодинамика антагониста mGluR5 варьируется для различных пациентов, то наиболее предпочтительный метод достижения терапевтически эффективной концентрации в ткани заключается в постепенном увеличении дозы и наблюдении за клиническими воздействиями. Начальная доза для такого режима терапии с возрастающими дозами зависит от пути введения.
Помимо обнаружения выраженной активности избирательных антагонистов mGluR5 в отношении лечения боли неожиданно было установлено, что действия антагонистов mGluR в отношении гипералгезии в основном опосредуются mGluR, экпрессируемыми в периферической нервной системе (периферическими mGluR), прежде всего mGluR5. Этот результат является полностью неожиданным, принимая во внимание известные данные, основанные на следующих исследованиях.
Электрофизиологические исследования mGluR продемонстрировали, что их активация оказывает сильное влияние на синаптическую модуляцию в центральной нервной системе (ЦНС). Результаты фармакологических и физиологических исследований рефлекса спинного мозга позволили предположить, что mGluR могут как ослаблять, так и усиливать моторную реакцию спинного мозга (см. Boxall и др., Neuroscience, 82:591-602, 1998). Внутриклеточные исследования выявили, что активация mGluR также оказывает непосредственное воздействие на свойства мембран интернейронов с широким моторным спектром и нейронов переднего рога спинного мозга (Morisset и Nagy, J.Neurophysiol. 76:2794-2798, 1996; Liu и King, Br. J.Pharmacol. 116, стр. 105, 1995).
Молекулярные биологические исследования подтвердили наличие экспрессии РНК mGluR в ЦНС млекопитающих. Также были описаны протеины рецепторов подтипов mGluR1-5, mGluR7 и mGluR8 в головном мозге млекопитающих. Эти подтипы рецепторов, по-видимому, локализованы на нейронах как пре-, так и постсинаптически, а также присутствуют в глиальных клетках. С помощью методов гибридизации in situ было продемонстрировано наличие мРНК mGluR в спинном мозге взрослых крыс (Boxall и др., 1998, см. выше). В спинном мозге крыс экпрессируются мРНК подтипов 1, 3-5 и 7 mGluR. Кроме того, иммуногистохимическими методами была выявлена экспрессия протеина mGluR5 в спинном мозге человека и крысы и в клетках спинно-мозговых узлов крысы (Valerio и др., Neuroscience Research. 28:49-57, 1997).
Электрофизиологическими исследованиями in vivo было выявлено, что активация mGluR спинного мозга оказывает влияние на развитие гипервозбудимости спинного мозга (обзор см. у Boxall и др., 1998).
Поведенческие фармакологические исследования на крысах показали, что вводимый внутриоболочечно агонист 3,5-дигидроксифенилглицин (ДГФГ) группы I mGluR индуцирует увеличение спонтанных ноцицептивных реакций у крыс (Fisher и Coderre, Neuroreport. 9:1169-1172, 1998). Другим доказательством роли рецепторов группы I mGluR в процессинге болезненных реакций спинного мозга являются данные о антиноцицептивном воздействии вводимых внутриоболочечно антител к крысиным mGluR1 и mGluR5. Оба эти антитела приводят к реверсии спонтанных ноцицептивных реакций, вызываемых внутриоболочечным введением ДГФГ (Fundytus и др., Neuroreport. 9:731-735, 1998). Кроме того, они оба приводят к реверсии холодной аллодинии, развивающейся после провреждения седалищного нерва у крысы, свидетельствуя о том, что рецепторы mGluR1 и mGluR5 спинного мозга могут играть роль в опосредовании невропатической боли.
Все известные данные, основанные на вышеуказанных исследованиях, свидетельствуют о том, что участие mGluR в процессинге ноцицептивной реакции ограничено ЦНС. Поэтому следует ожидать, что терапия с использованием антагонистов mGluR для того, чтобы она обладала аналгезирующей активностью, должна требовать доступа к ЦНС, например, введения в ЦНС, или способности антагониста проникать через гематоэнцефалический барьер.
Результат, полученный при создании изобретения, заключающийся в том, что гипералгезивные действия антагонистов mGluR в основном медиируются mGluR, экспрессируемыми в периферической нервной системе, прежде всего mGluR5, может быть продемонстрирован на стандартных моделях, описанных ниже.
После интрацеребровентрикулярного или внутриоболочечного введения антагонистов mGluR, способных проникать через гематоэнцефалический барьер, например, определенных антагонистов mGluR5, при моделировании на крысах с использованием полного адъюванта Фрейнда (Bartho и др., 1990, выше) антагонисты mGluR вызывают лишь слабые антигипералгезивные действия.
Поэтому маловероятно, что сайты головного мозга и спинного мозга являются основными сайтами действия при оральном введении.
В тесте с механической гипералгезией задней лапы необработанных крыс (Randall и Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111:409-419, 1957) агонисты глутаматных рецепторов по их эффективности могут быть расположены в следующум порядке: глутамат ~ 2-хлор-3-гидроксифенилглицин (ХГФГ) > ДГФГ > NMDA > АМРА > (±)-2-аминобицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота (LY 314582) > L-4-фосфоно-2-аминомасляная кислота (L-AP-4). Среди тестированных обладающих избирательным действием в отношении рецептра соединений наиболее сильными гипералгезивными агентами являются те, которые действуют на mGluR группы I.
Эти результаты свидетельствуют о том, что рецепторы mGluR группы I, в частности, участвуют в передаче ноницептивного импульса и что они экспрессируются в периферической нервной системе.
При совместном введении агониста mGluR группы I ДГФГ в заднюю лапу крысы при использовании той же модели, которая описана у Randall и Selitto, антагонисты mGluR5 ингибируют в зависимости от дозы индуцируемую ДГФГ гипералгезию, в то время как антагонист mGluR группы I (S)-4-карбоксифенил-глицин [(S)-4-C-PG], обладающий избирательным действием в отношении mGluRl по сравнению с рецепторами mGluR5, оказывает ограниченное действие.
Эти результаты свидетельствуют о том, что рецептор mGluR5, в частности, участвует в ноницептивной передаче и подтверждают, что он экспрессируется в периферической нервной системе.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что гипералгезию, связанную с воспалительной болью, можно лечить с помощью антагонистов mGluR, например, антагонистов mGluR, обладающих, в частности, антагонистическим действием в отношении mGluR5. Кроме того, они свидетельствуют о том, что антагонист mGluR, который практически не действует (или вводится таким образом, что он практически не действует) на рецепторы mGluR центральной нервной системы, практически не действуя на центральную нервную систему, не является менее активным в отношении его антигипералгезивной активности, чем антагонист mGluR, проникающий в ЦНС.
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении также предложены:
а) Применение антагониста mGluR для лечения боли, где аналгезирующее действие достигается в результате взаимодействия указанного антагониста прежде всего или в основном с периферическими рецепторами mGluR.
б) Применение антагониста mGluR для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли путем взаимодействия указанного антагониста прежде всего или в основном с периферическими рецепторами mGluR.
в) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества антагонист mGluR, предназначенная для лечения боли, где аналгезирующее действие достигается в результате взаимодействия указанного антагониста прежде всего или в основном с периферическими рецепторами mGluR.
г) Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение антагониста mGluR, где аналгезирующее действие достигается в результате взаимодействия указанного антагониста прежде всего или в основном с периферическими рецепторами mGluR.
Предпочтительно указанное аналгезирующее действие достигается исключительно или практически исключительно в периферических рецепторах mGluR.
Основное взаимодействие с периферическими рецепторами mGluR предпочтительно достигается за счет выбора действующего вещества, которое практически не проникает в ЦНС или вводится таким образом, что оно практически не проникает в ЦНС.
Пути введения, при которых вводимый антагонист mGluR практически не проникает в ЦНС, включают местное, прежде всего трансдермальное введение.
Для осуществления трансдермального введения антагонист mGluR может вводиться в составе любой общепринятой жидкой или твердой трансдермальной фармацевтической композиции, например, из числа таких, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е изд., изд-во Mack; Sucker, Fuchs и Spieser, Pharmaceutische Technologie, 1-е изд., изд-во Springer и в GB 2098865 A или DOS 3212053, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Дозы антагониста mGluR, требующиеся для оказания указанного аналгезирующего действия, соответствуют таковым, описанным выше для применения антагонистов mGluR5 для лечения боли и состояния страха.
Предпочтительные антагонисты mGluR5 для применения согласно изобретению включают указанные выше соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей. Репрезентативные соединения формулы I включают 2-метил-6-(фенилэтинил) пиридин, 2-[(пиридин-3-ил)этинил]-6-метилпиридин, 2-(3-фторфенилэтинил)-6-метилпиридин и (3-{2-[2-транс-(3,5-дихлорфенил)винил]-6-метилпиридин-3-илокси} пропил) диметиламин. Эти и другие соединения и группы соединений формулы I, пригодные для применения согласно изобретению, а также их получение описаны, например, в WO 99/02497, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
Переносимость антагонистов mGluR5 формулы I может быть определена общепринятым методом. При введении в дозах, указанных в описанных выше тестах, не обнаружено никакого существенного токсикологического действия.
Также и в стандартных анализах мутагенности, например в скрининге Эймса, у соединений не обнаружено наличия потенциальнй мутагенной активности.
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество антагониста mGluR5 формулы I
где R1 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, циано, этинил или диС1-С4алкиламино;
R2 обозначает водород, гидрокси, карбокси, С1-С4алкоксикарбонил, диС1-С4алкиламинометил, 4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-илкарбокси, 4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-илкарбокси, 4-(4-азидо-2-гидроксибензоил)пиперазин-1-илкарбокси или 4-(4-азидо-2-гидрокси-3-йодбензоил)пиперазин-1-илкарбокси;
R3 обозначает водород, С1-С4алкил, карбокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбамоил, гидроксиС1-С4алкил, диС1-С4алкиламинометил, морфолинокарбонил или 4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-илкарбокси;
R4 обозначает водород, гидрокси, карбокси, С2-С5алканоилокси, С1-С4алкоксикарбонил, аминоС1-С4алкокси, диС1-С4алкиламиноС1-С4алкокси, диС1-С4алкиламиноС1-С4алкил или гидроксиС1-С4алкил;
R5 обозначает группу формулы
где Ra и Rb независимо друг от друга обозначают водород. галоген, нитро, циано, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, трифторметил, трифторметокси или С2-С5алкинил;
Rc обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидрокси, С1-С4алкил, С2-С5алканоилокси, С1-С4алкокси или циано;
Rd обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, предназначенная для лечения состояния страха.
2. Способ лечения состояния страха у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение такому пациенту терапевтически эффективного количества антагониста mGluR5 формулы I, как определено в п.1, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество антагониста mGluR5 формулы I, как определено в п.1, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и разбавителями, предназначенная для лечения боли.
4. Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение такому пациенту терапевтически эффективного количества антагониста mGluR5 формулы I, как определено в п.1, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество антагониста mGluR формулы I, как определено в п.1, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, предназначенная для лечения боли, где аналгезирующее действие достигается в результате взаимодействия указанного антагониста прежде всего или в основном с периферическими рецепторами mGluR.
6. Способ лечения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества антагониста mGluR формулы I, как определено в п.1, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей, где аналгезирующее действие достигается в результате взаимодействия указанного антагониста прежде всего или в основном с периферическими рецепторами mGluR.
7. Композиция или способ по любому из пп.5 и 6, где преобладающее взаимодействие с периферическими рецепторами достигается за счет введения антагониста mGluR таким путем, при котором он практически не проникает в ЦНС.
8. Композиция или способ по любому из пп.5 и 6, где преобладающее взаимодействие с периферическими рецепторами достигается за счет введения антагониста mGluR трансдермальным путем.
9. Композиция или способ по любому из пп.5-8, где состояние, подлежащее лечению, представляет собой воспалительную или невропатическую боль.
Приоритет по пунктам:
23.12.1998 по пп.1-4;
02.10.1998 по пп.5-9.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9821503.1 | 1998-10-02 | ||
| GBGB9821503.1A GB9821503D0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Organic compounds |
| US22081398A | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
| US09/220,813 | 1998-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001111868A RU2001111868A (ru) | 2003-03-27 |
| RU2232017C2 true RU2232017C2 (ru) | 2004-07-10 |
Family
ID=26314451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001111868/14A RU2232017C2 (ru) | 1998-10-02 | 1999-09-30 | Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) для лечения боли и состояния тревоги |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1117403B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002526408A (ru) |
| KR (1) | KR20010088832A (ru) |
| CN (1) | CN1187048C (ru) |
| AT (1) | ATE255894T1 (ru) |
| AU (1) | AU765644B2 (ru) |
| BR (1) | BR9914215A (ru) |
| CA (1) | CA2345137A1 (ru) |
| DE (1) | DE69913548T2 (ru) |
| DK (1) | DK1117403T3 (ru) |
| ES (1) | ES2213389T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0200553A3 (ru) |
| ID (1) | ID29095A (ru) |
| IL (2) | IL142047A0 (ru) |
| NO (1) | NO20011440L (ru) |
| NZ (1) | NZ510743A (ru) |
| PL (1) | PL202906B1 (ru) |
| PT (1) | PT1117403E (ru) |
| RU (1) | RU2232017C2 (ru) |
| SK (1) | SK4382001A3 (ru) |
| WO (1) | WO2000020001A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2553461C2 (ru) * | 2009-12-17 | 2015-06-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные этинила |
| US11414395B2 (en) | 2017-09-26 | 2022-08-16 | Pragma Therapeutics | Heterocyclic compounds as modulators of mGluR7 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0005700D0 (en) * | 2000-03-09 | 2000-05-03 | Glaxo Group Ltd | Therapy |
| KR100545906B1 (ko) | 2000-12-22 | 2006-01-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | ｍＧｌｕＲ 1 길항물질로서의 테트라하이드로-(벤조 또는티에노)-아제핀-피라진 및 트리아진 유도체 |
| GB0128996D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE0303418D0 (sv) * | 2003-12-17 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | New use 1 |
| SE0303419D0 (sv) * | 2003-12-17 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | New use 11 |
| FR2883180B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2007-05-25 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation de l'acetyl-leucine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de troubles de l'equilibre |
| GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102005062985A1 (de) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| RS55585B1 (sr) | 2006-11-22 | 2017-06-30 | Clinical Research Associates LLC | Postupci za lečenje daunovog sindroma, krhkog x sindroma i autizma |
| US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
| WO2011092293A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
| AR080055A1 (es) | 2010-02-01 | 2012-03-07 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1 |
| WO2011095450A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
| EP2544688B1 (en) | 2010-03-02 | 2016-09-07 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for treatment of angelman syndrome |
| WO2011150380A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Xenoport, Inc. | Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
| US20120016021A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Xenoport, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
| WO2012054724A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of treating seizure disorders |
| US8546416B2 (en) | 2011-05-27 | 2013-10-01 | Novartis Ag | 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists |
| EP2557183A1 (de) | 2011-08-12 | 2013-02-13 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zum Betrieb einer Konti-Glühe für die Verarbeitung eines Walzguts |
| CA2867043A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Novartis Ag | L-malate salt of 2,7-diaza-spiro[4.5]dec-7-yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists |
| CN107849006B (zh) | 2015-06-03 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 乙炔基衍生物 |
| KR20200035035A (ko) | 2017-07-31 | 2020-04-01 | 노파르티스 아게 | 코카인 사용 감소 또는 코카인 사용 재발 예방에 있어서 마보글루란트의 용도 |
| KR102027368B1 (ko) * | 2018-05-29 | 2019-10-01 | 서울대학교산학협력단 | 통증의 강도를 측정하는 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334119B1 (en) * | 1988-03-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase-derived metabolites of arachidonic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW544448B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-01 | Novartis Ag | Pyridine derivatives |
-
1999
- 1999-09-30 WO PCT/EP1999/007239 patent/WO2000020001A1/en not_active Ceased
- 1999-09-30 KR KR1020017004152A patent/KR20010088832A/ko not_active Ceased
- 1999-09-30 EP EP99948905A patent/EP1117403B1/en not_active Revoked
- 1999-09-30 DK DK99948905T patent/DK1117403T3/da active
- 1999-09-30 NZ NZ510743A patent/NZ510743A/en unknown
- 1999-09-30 DE DE69913548T patent/DE69913548T2/de not_active Revoked
- 1999-09-30 ID IDW20010730A patent/ID29095A/id unknown
- 1999-09-30 CN CNB998117110A patent/CN1187048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-30 SK SK438-2001A patent/SK4382001A3/sk unknown
- 1999-09-30 HU HU0200553A patent/HUP0200553A3/hu unknown
- 1999-09-30 JP JP2000573360A patent/JP2002526408A/ja active Pending
- 1999-09-30 AT AT99948905T patent/ATE255894T1/de active
- 1999-09-30 AU AU61984/99A patent/AU765644B2/en not_active Ceased
- 1999-09-30 IL IL14204799A patent/IL142047A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-30 RU RU2001111868/14A patent/RU2232017C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 ES ES99948905T patent/ES2213389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-30 CA CA002345137A patent/CA2345137A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-30 PL PL346876A patent/PL202906B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 PT PT99948905T patent/PT1117403E/pt unknown
- 1999-09-30 BR BR9914215-5A patent/BR9914215A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-15 IL IL142047A patent/IL142047A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 NO NO20011440A patent/NO20011440L/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334119B1 (en) * | 1988-03-21 | 1993-06-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase-derived metabolites of arachidonic acid |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2553461C2 (ru) * | 2009-12-17 | 2015-06-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные этинила |
| US11414395B2 (en) | 2017-09-26 | 2022-08-16 | Pragma Therapeutics | Heterocyclic compounds as modulators of mGluR7 |
| US12234218B2 (en) | 2017-09-26 | 2025-02-25 | Pragma Therapeutics | Heterocyclic compounds as modulators of mGluR7 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002526408A (ja) | 2002-08-20 |
| AU6198499A (en) | 2000-04-26 |
| PL346876A1 (en) | 2002-03-11 |
| AU765644B2 (en) | 2003-09-25 |
| IL142047A (en) | 2007-09-20 |
| PL202906B1 (pl) | 2009-08-31 |
| WO2000020001A1 (en) | 2000-04-13 |
| NZ510743A (en) | 2003-10-31 |
| SK4382001A3 (en) | 2001-08-06 |
| BR9914215A (pt) | 2001-07-03 |
| EP1117403B1 (en) | 2003-12-10 |
| ID29095A (id) | 2001-07-26 |
| CN1321087A (zh) | 2001-11-07 |
| IL142047A0 (en) | 2002-03-10 |
| ES2213389T3 (es) | 2004-08-16 |
| ATE255894T1 (de) | 2003-12-15 |
| NO20011440L (no) | 2001-05-15 |
| HUP0200553A3 (en) | 2002-11-28 |
| DE69913548D1 (de) | 2004-01-22 |
| DK1117403T3 (da) | 2004-04-13 |
| HUP0200553A2 (hu) | 2002-07-29 |
| PT1117403E (pt) | 2004-04-30 |
| DE69913548T2 (de) | 2004-09-23 |
| EP1117403A1 (en) | 2001-07-25 |
| KR20010088832A (ko) | 2001-09-28 |
| NO20011440D0 (no) | 2001-03-21 |
| CA2345137A1 (en) | 2000-04-13 |
| CN1187048C (zh) | 2005-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2232017C2 (ru) | Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) для лечения боли и состояния тревоги | |
| TWI472327B (zh) | Ｓ１ｐ受體激動劑劑量療法 | |
| Saini et al. | Therapeutic potentials of sarpogrelate in cardiovascular disease | |
| JP2001520978A (ja) | アンパカインおよび神経遮断薬を用いる精神分裂病の処置 | |
| Kean et al. | Management of chronic musculoskeletal pain in the elderly: opinions on oral medication use | |
| CN102307895A (zh) | 用于治疗或预防麻醉药停药症状的方法和组合物 | |
| US20010056084A1 (en) | MGluR5 antagonists for the treatment of pain and anxiety | |
| JP2021503480A (ja) | トラジピタントを用いた胃腸疾患の治療方法 | |
| CA2946153C (en) | Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors | |
| AU2017326013A1 (en) | Use of pridopidine for treating Rett syndrome | |
| JP2012131829A (ja) | そう痒状態の処置のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニストの使用 | |
| JP3832229B2 (ja) | フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬 | |
| JP2021506813A (ja) | 神経筋障害の治療のためのフェノキシ酸 | |
| KR20190019171A (ko) | 섬유증 치료에서 사용하기 위한 wnt 억제제 | |
| US9371335B2 (en) | Spirothienopyran-piperidine derivatives as ORL-1 receptor antagonists for their use in the treatment of alcohol dependence and abuse | |
| Jain et al. | The role of NMDA receptor antagonists in nicotine tolerance, sensitization, and physical dependence: a preclinical review | |
| Kohara et al. | Antinociceptive profile of a selective metabotropic glutamate receptor 1 antagonist YM-230888 in chronic pain rodent models | |
| JP2007519733A (ja) | アンパカインにより誘導されるシナプス応答促通のコリンエステラーゼ阻害剤による増強方法 | |
| WO1997032581A1 (en) | Use of 4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridyl derivatives as nmda receptor subtype blockers | |
| Mattes et al. | Serotonin type-4 (5-HT4) receptors as therapeutic targets: Past and future roles of 5-HT4 receptor agonists | |
| Fung | Studies of a novel analgesic identified by establishing a structure-activity relationship for the analgesic prototype, isovaline | |
| Freitas | The Antinociceptive Effects of Alpha 7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulators in Different Animal Pain Models | |
| EP3918056A1 (en) | Method of using human spheroids for drug discovery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061001 |