JP2001520978A - アンパカインおよび神経遮断薬を用いる精神分裂病の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、精神分裂病および関連する精神障害の処置に関し、これは上位の行動を担う脳ネットワーク中のシナプスにおけるレセプター機能を増強することを含む。特定の局面では、本発明は、精神分裂病の処置のための抗精神病薬に関連するＡＭＰＡレセプター上方調節因子の使用についての方法に関する。投与のために適切な形態である組成物を含むキットもまた提供される。図は、代表的なアンパカイン（ＣＸ５１６）が、メタンフェタミンで誘起された立ち上がり活性のクロザピンアンタゴニズムを相乗的に増大する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、１９９７年１０月２７日に出願された米国仮出願第６０／０６３，
６２７号に対して優先権を主張し、この出願は本明細書において参考として援用
される。

【０００２】 （発明の背景） 本発明は、精神分裂病および他の精神障害の処置に関する。本発明は特に、上
位の行動を担う脳ネットワーク中のシナプスにおいて機能するレセプターの増強
による、精神分裂病および他の精神障害の処置に関する。とりわけ、本発明は、
精神分裂病の処置のための、抗精神病薬と組み合わせたＡＭＰＡレセプター上方
調節因子の使用方法を提供する。

【０００３】 哺乳類の前脳の多くの部位でのシナプスにおけるグルタミン酸の放出は、２つ
のクラスのシナプス後レセプターを刺激する。これらのクラスは、通常はα−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰ
Ａ）／キスカル酸塩レセプター、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭ
ＤＡ）レセプターとして言及される。ＡＭＰＡ／キスカル酸塩レセプターは、電
圧非依存性の高速興奮性シナプス後電流（高速ｅｐｓｃ）を媒介するが、ＮＭＤ
Ａレセプターは、電圧依存性の低速興奮性電流を発生する。海馬または皮質のス
ライスで行われた研究から、ＡＭＰＡレセプター媒介高速ｅｐｓｃは、大部分の
状況下、ほとんどのグルタミン酸作動性シナプスにおいて、はるかに優位な構成
要素であるということが示される。

【０００４】 ＡＭＰＡレセプターは、脳を横切って均等に分配されないが、代わりに終脳お
よび小脳にほとんど限定される。これらのレセプターは、Ｍｏｎａｇｈａｎらに
よって報告されたように（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２４：１６０−１
６４（１９８４））、新皮質の表面層で、海馬の主要なシナプス帯のそれぞれで
、線条体複合体において高濃度で見出される。動物およびヒトにおける研究から
、これらの構造体は、複雑な知覚運動プロセスを組織し、そして上位の行動のた
めの基体を提供することが示される。このように、ＡＭＰＡレセプターは、ほと
んどの認知活動を担うこれらの脳ネットワークにおける伝達を媒介する。

【０００５】 精神分裂病は、陽性症状（幻覚、妄想）、陰性症状（社会的な引きこもり、平
坦な情動）、および認知症状（形式的な思考障害、執行記憶機能障害）によって
特徴付けられる慢性疾患である。精神分裂病は、過剰な中脳ドパミン伝達に由来
するというドパミンの仮説は、臨床的な効力と、ドパミン代謝に対する効果（Ｃ
ａｒｌｓｓｏｎおよびＬｉｎｄｑｖｉｓｔ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．２０：１４０−１４４，１９６７）と、ドパミンレセプターへの
結合（Ｃｒｅｅｓｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９２：４８１−４８２、１９７６）
との間の相関関係を明らかにした神経遮断薬を用いた研究に由来する。さらに、
シナプスドパミン濃度を高める薬物（例えば、アンフェタミン）は、動物におい
て異常で常同症の行動（ＷＴ ＭｃＫｉｎｎｅｙ、ＳＣ ＳｈｕｌｔｚおよびＣ
Ａ Ｔａｍｍｉｎｇａ編 Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ： Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ． Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ１４１−１５４，１９８９）、そしてヒトにおいて精神
分裂病様症状（Ｓｎｙｄｅｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．１３０：６１−６７
，１９７６）をもたらす。

【０００６】 しかし、蓄積する証拠は、精神分裂病はまた、減少した新皮質グルタミン酸作
動性機能によって引き起こされ得るということを示唆する。インビボの画像化研
究は、グルタミン酸作動性（興奮性）シナプスが豊富である、前頭皮質および側
頭皮質における減少した代謝活性を示した（Ａｎｄｒｅａｓｅｎら、Ｌａｎｃｅ
ｔ ３４９：１７３０−１７３４，１９９７；ＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒおよびＢｅ
ｒｍａｎ，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ Ｂｉｏｌ．
Ｓｃｉ ３５１：１４９５−１５０３，１９９６）。組織病理学的研究は、細胞
構造異常（ＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒおよびＬｉｐｓｋａ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ
ｉａ Ｒｅｓ．１６：８７−１１０，１９９５に概説される）、ならびに精神分
裂病の死後の脳でのこれらの同じ領域（海馬を含む（Ｂｒｅｅｓｅら、Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．６７４：８２−９０，１９９５））における減少したニューロンま
たはシナプス密度、および減少したＡＭＰＡレセプター（ＡＭＰＡ−Ｒ）密度（
Ｅａｓｔｗｏｏｄら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４１：６３６−６４３
，１９９７）を実証した。この証拠は、新皮質（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、Ｍｏｌ．
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２９：２１１−２２３，１９９５）および精神分裂病の脳
の海馬（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４４：９２−９８
，１９９７）における減少したＡＭＰＡ−ＲサブユニットｍＲＮＡ有病率を示し
た最近の分子研究によってさらに支持される。神経化学的研究では、脳脊髄液に
おける減少したグルタミン酸濃度（Ｋｉｍら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ ２０：３７９−３８２，１９８０）、および前頭前野領域および側
頭辺縁領域における低下したグルタミン酸およびアスパラギン酸レベル（Ｔｓａ
ｉら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５２：８２９−８３６，１９
９５）が分かった。最終的に、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミンおよびＮ
ＭＤＡ−Ｒにおける他の頻度依存性アンタゴニストは、動物における異常行動（
Ｆｒｅｅｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７１：２９１−２９７
，１９８０）、患者における悪化症状（Ｌａｈｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３：９−１９，１９９５）を与え、そして精神分
裂病の患者の症状を正確に模倣し得るボランティアにおいて、ある範囲の精神病
を与える（Ｋｒｙｓｔａｌら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５１
：１９９−２１４，１９９４）。このように、有意な最近の証拠は、精神分裂病
の脳の前頭−側頭皮質における減少した興奮性緊張の「前脳低下（ｈｙｐｏｆｒ
ｏｎｔａｌｉｔｙ）」仮説を支持する。

【０００７】 上に示した理由のために、ＡＭＰＡレセプターの機能性を増強する薬物は、精
神分裂病の処置に顕著な利点を有する。米国特許出願第０８／５２１，０２２を
参照のこと。このような薬物はまた、現在使用される抗精神病薬によって検討さ
れていない認知性症状を改善するはずである。実験的研究（例えば、Ａｒａｉお
よびＬｙｎｃｈ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９８：１７３−１８４（１
９９２）で報告されたもの）は、ＡＭＰＡレセプター媒介シナプス応答（単数ま
たは複数）のサイズの増加は、長期記憶増強（ＬＴＰ）の誘導を増大させる。Ｌ
ＴＰは、シナプス接触の強さにおける安定した増加であり、これは学習の間に脳
で生じることが公知の型の反復的な生理学的活性に続く。グルタミン酸レセプタ
ーのＡＭＰＡ型の機能を増強する化合物は、ＬＴＰの誘導および多数の例によっ
て測定されたような学習したタスクの獲得を容易にする（Ｇｒａｎｇｅｒら、Ｓ
ｙｎａｐｓｅ １５：３２６−３２９（１９９３）；Ｓｔａｕｂｌｉら、ＰＮＡ
Ｓ ９１：７７７−７８１（１９９４）；Ａｒａｉら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６
３８：３４３−３４６（１９９４）；Ｓｔａｕｂｌｉら、ＰＮＡＳ ９１：１１
１５８−１１１６２（１９９４）；Ｓｈｏｒｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．
１８６：１５３−１５６（１９９５）；Ｌａｒｓｏｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．１５：８０２３−８０３０（１９９５）；Ｇｒａｎｇｅｒら、Ｓｙｎａｐｓｅ
２２：３３２−３３７（１９９６）；Ａｒａｉら、ＪＰＥＴ ２７８：６２７
−６３８（１９９６）；Ｌｙｎｃｈら、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９（１９９６）；Ｌｙｎｃｈら、Ｅｘｐ．Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ １４５：８９−９２（１９９７）；Ｉｎｇｖａｒら、Ｅｘｐ．
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １４６：５５３−５５９（１９９７）；ならびにＬｙｎｃ
ｈおよびＲｏｇｅｒｓ，ＷＯ９４／０２４７５（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６
））。

【０００８】 ＬＴＰが記憶の基盤であるということを示す考え得る多数の証拠がある。ｄｅ
ｌ ＣｅｒｒｏおよびＬｙｎｃｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４９：１−６（
１９９２）で報告されるように、例えば、ＬＴＰをブロックする化合物が、動物
において記憶形成を妨害し、そしてヒトにおいて学習を破壊する特定の薬物は、
ＬＴＰの安定化と拮抗する。ＡＭＰＡレセプターを選択的に容易にする化合物に
ついての可能な原型が、Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４２４：５３３−５４
３（１９９０）で開示された。これらの著者は、向知性薬物であるアニラセタム
（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カイ
ニン酸（ＫＡ）、またはＮＭＤＡレセプターによる応答に影響することなく、ア
フリカツメガエルの卵母細胞に発現した脳ＡＭＰＡレセプターによって媒介され
る電流を増加することを発見した。アニラセタムの海馬のスライスへの注入はさ
らに、静止する膜特性を変更することなく速いシナプス電位のサイズを実質的に
増加することが示された。アニラセタムは、海馬のいくつかの部位においてシナ
プス応答を増強し、そしてそれは電位を媒介するＮＭＤＡ−レセプターに影響し
ないということが以前に確認されている。例えば，Ｓｔａｕｂｌｉら（Ｐｓｙｃ
ｈｏｂｉｏｌｏｇｙ １８：３７７−３８１（１９９０））およびＸｉａｏら（
Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ １：３７３−３８０（１９９１））を参照のこと。ア
ニラセタムはさらに、極端に速い発生および流失を有することが見出され、そし
て明らかな継続効果もなく、繰り返し適用され得る。これらは、行動関連薬物に
とって価値のある特徴である。不運なことに、アニラセタムの末梢投与は、脳レ
セプターに影響を与えるようではない。この薬物は高濃度（約１．０ｍＭ）での
み作用し、そしてＧｕｅｎｚｉとＺａｎｅｔｔｉ（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．
５３０：３９７−４０６（１９９０））は、ヒトにおける末梢投与に続いて、約
８０％の薬物がアニソイル−ＧＡＢＡに転換されるということを報告する。代謝
物アニソイル−ＧＡＢＡは、弱いアニラセタム様効果のみを有することが分かっ
た。

【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、ＡＭＰＡレセプターによって媒介されるシナプス応答が、アンパカ
イン（Ａｍｐａｋｉｎｅ）として公知の新規なクラスの化合物の投与によって増
加されるという発見に基づく。特に本発明は、アンパカインが、精神分裂病また
は分裂病様障害、または分裂感情性障害、または妄想障害、または短期精神病性
障害、または一般的な医療状態に起因する精神病性障害、または他の特定されな
い精神病性障害の処置に有用であるという発見に基づく。アンパカインのファミ
リーの化合物は、精神分裂病または関連する障害に罹患していると診断された被
験体の処置における成功を予測する方法で、動物における行動を反転するときに
神経遮断薬／抗精神病薬と相互作用し得る。これらの動物の精神分裂病のモデル
における抗精神分裂病薬との相互作用は、相加的であるばかりでなく、驚くこと
に、相乗的である。このように、精神分裂病は、グルタミン酸作動性神経伝達を
増強する化合物によって処置可能である。

【００１０】 本発明は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−
プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）レセプターの天然リガンドの刺激効果を上方に調
節することで、それを必要とする被験体において、精神分裂病を処置するための
方法、組成物およびキットを包含する。多数のグルタミン酸作動性上方調節因子
は本発明で使用され得、例えば、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，２，４ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドである。

【００１１】 １つの実施態様において、本発明は、被験体に、以下の（示されるように、番
号付けされた環頂を有する）式：

【００１２】

【化１４】 を有する化合物の有効量を投与する工程を包含し、ここで： Ｒ¹は、ＮおよびＣＨからなる群から選択されるメンバーであり； ｍは、０または１であり； Ｒ²は、（ＣＲ⁸ ₂）_n-mおよびＣ_n-mＲ⁸ _2(n-m)-2からなる群から選択されるメン
バーであって、ここで、ｎは４、５、６または７であり、任意の単一の化合物中
のＲ⁸は同一であるかまたは異なり、各Ｒ⁸はＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる
群から選択されるか、あるいは１つのＲ⁸は、Ｒ³またはＲ⁷のいずれかと結合し て、第３’環頂を第２環頂もしくは第６環頂のいずれかと連結する単結合、また
は第３’環頂を第２環頂もしくは第６環頂のいずれかと連結する単一の二価連結
部分を形成し、連結部分はＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−
Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル）−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ³は、任意のＲ⁸と結合しない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆ア
ルコキシからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵と結合するか、またはＨ、ＯＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシからなる
群から選択されるメンバーであるかのいずれかであり； Ｒ⁵は、Ｒ⁴と結合するか、またはＨ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、モ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノおよびＣＨ₂Ｏ Ｒ⁹からなる群から選択されるメンバーであるかのいずれかであって、ここで、 Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族複素環式部分、芳 香族炭素環式アルキル部分、芳香族複素環式アルキル部分、ならびにＣ₁−Ｃ₃ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノおよびメチレンジオキシからなる群から選択される１つまたはそ
れ以上のメンバーで置換された任意のこのような部分から選択されるメンバーで
あり； Ｒ⁶は、ＨまたはＣＨ₂ＯＲ⁹であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合する場合、以下

【００１３】

【化１５】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここで： Ｒ¹⁰は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）からなる群から選択されるメ
ンバーであり； Ｒ¹¹は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）からなる群から選択されるメ
ンバーであり； Ｒ¹²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーであり
、そして２つ以上のＲ¹²が単一の化合物中に存在する場合、このようなＲ¹²は同
一であるかまたは異なり； ｐは、１、２または３であり；そして ｑは、１または２であり；そして Ｒ⁷は、任意のＲ⁸と結合しない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆ア
ルコキシからなる群から選択されるメンバーである。

【００１４】 好ましい実施態様ＣＸ５１６は、以下の構造：

【００１５】

【化１６】 を有する。

【００１６】 別の実施態様において、アンパカインは、以下の構造：

【００１７】

【化１７】 を有し、ここで： Ｒ¹は、酸素またはイオウであり； Ｒ²およびＲ³は、−Ｎ＝、−ＣＲ＝および−ＣＸ＝からなる群から独立して選
択され； Ｍは、＝Ｎまたは＝ＣＲ⁴−であって、ここでＲ⁴およびＲ⁸は、Ｒに独立して または一緒になって、Ｍを環頂２’に連結する単連結部分を形成し、この連結部
分は、単結合、−ＣＲ²−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ ）_y−、−ＮＲ−および−Ｎ＝からなる群から選択され； Ｒ⁵およびＲ⁷は、−（Ｃ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｃ
Ｘ−、−Ｃ（ＲＸ）−、−ＣＸ₂−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から独立し て選択され；そして Ｒ⁶は、−（ＣＲ₂）_m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ）−、 −ＣＲ₂−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択され； ここで、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ、−ＳＲ、 −ＮＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ−、−ＣＯ₂Ｒまたは−ＣＯＮＲ₂であり；そして Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆分岐または非分岐アルキル（これは置換されていなくて
も良いし、Ｘとして上記で定義した１つ以上の官能基で置換されていても良い）
、またはアリール（これは置換されていなくても良いし、Ｘとして上記で定義し
た１つ以上の官能基で置換されていても良い）であり； ｍおよびｐは、独立して０または１であり； ｎおよびｙは、独立して０、１または２である。

【００１８】 好ましい実施態様には、以下：

【００１９】

【化１８】 が挙げられる。

【００２０】 全身投与についての代表的なアンパカイン投薬量は、１投与につき被験体のｋ
ｇ重量当たりミリグラムからデシグラムの範囲であり得る。好ましくは、使用さ
れるグルタミン酸作動性薬物は、速い開始を有する。

【００２１】 本発明のアンパカイン化合物は、好ましくは定型抗精神病薬物または非定型抗
精神病薬物と共に投与される。定型抗精神病薬物には、ハロペリドール、フルフ
ェナジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、モリンドン、ピモジド、トリフ
ルオペラジンおよびチオリダジン、ならびに他のものが挙げられる。非定型抗精
神病薬には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ
）、セルチンドール、Ｍ１００９０７、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ
）、セロケル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、ゾテピン、アミスルプリド、イロペリドン
（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）および他のものが挙げられる。抗精神病薬物は、治
療量未満の用量（すなわち、抗精神病薬物単独での処置に代表的に使用される用
量よりも低い用量）で投与され得る。

【００２２】 錠剤、またはアンプル、または制御された投薬量の投与のために処方された他
の好適な梱包手段の形態の組成物を含むキットもまた提供される。

【００２３】 （発明の詳細な説明） 本発明は、ＡＭＰＡレセプターによって媒介されるシナプス応答が、アンパカ
イン（国際特許出願公開番号第ＷＯ９４／０２４７５（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６
９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ、Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）および関連米国特許第５，
７７３，４３４号に開示される）として公知である新規なクラスの化合物の投与
によって、増強されるという発見に基づいている。本発明は、詳細には、アンパ
カインファミリーの化合物が、精神分裂病と診断された被験体を処置することに
おける成功を予期する方法で、動物での逆転行動（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ｂｅｈ
ａｖｉｏｒ）における抗精神病薬／神経遮断薬と相互作用し得るという発見に基
づいている。

【００２４】 アンパカインは、神経活性化を直接的に刺激することではなく、神経活性化お
よびニューロンの伝達（グルタミン酸作動性レセプターを含む）を上方調節（「
アロステリック調節」）することによって、主に作用する。これらの化合物は、
グルタミン酸結合部位以外の部位で、グルタミン酸レセプターに結合するが、こ
のような結合は、それ自体では、イオン流出を引き起こさない。しかし、グルタ
ミン酸分子が本発明のグルタミン酸作動性化合物を結合したグルタミン酸レセプ
ターに結合した場合、それに続くイオン流出はずっと長い持続時間を有する。従
って、本明細書中で用いられる化合物の存在下では、シナプス後ニューロンは、
結合化合物を含まないシナプス後ニューロンよりも、ずっと低い濃度のグルタミ
ン酸で活性化される。

【００２５】 アンパカインについて意図された応用には、ＡＭＰＡレセプターを利用する脳
ネットワークに依存する感覚運動問題を有する被験体の性能を改善すること；Ａ
ＭＰＡレセプターを利用する脳ネットワークに依存する認知作業に障害のある被
験体の性能を改善すること；記憶欠損を有する被験体の性能を改善すること；な
どが挙げられる。アンパカインについて意図されたさらなる応用には、ＡＭＰＡ
レセプター電流の減少に起因して不均衡が生じている脳ネットワーク間の生化学
的均衡およびシナプスの均衡を回復することが挙げられる。このような治療的用
途には、精神分裂病および臨床的抑鬱のような精神医学的および神経学的な障害
が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２６】 アンパカインが認知性能を改善することを示す動物およびヒトの研究からのデ
ータに加えて、他の試験（下記される）は、精神分裂病において発生するおよび
典型的な抗精神病薬／神経遮断薬または異型の抗精神病薬／神経遮断薬のいずれ
かを投与した場合に相乗的様式で発生することが公知である、皮質／線状体不均
衡をアンパカインが除去し得ることを示す。精神分裂病のこれらの動物モデルに
おける抗精神病薬との相互作用は、相加的であるだけではなく驚くべきことに相
乗的でもある。本発明のこれらのおよびほかの局面および利点は、以下に続く説
明から明らかとなる。

【００２７】 （Ａ．定義） 他に定義していなければ、本明細書中で使用されるすべての技術的および科学
的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有
する。すべての参考文献がすべての目的のために参考として援用される。本明細
書中で記載されるものと類似かまたは均等の任意の方法および物質が、本発明の
実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および物質を記載する。
本発明の目的について、以下の用語が下記のように定義される。

【００２８】 特許請求の範囲における用語精神分裂病は、精神分裂病または分裂病様障害ま
たは分裂情動性障害または妄想性障害または一時的精神異常、または一般的医療
状態に起因する精神異常、または他に特定されない精神異常を包含し、そしてこ
れらの障害の症状は、大部分は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓ
ｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、第４版（ＤＳ
ＭＩＶ）において定義されるようなものである。これらの障害に関連するＤＳＭ
ＩＶのセクションは、本明細書中に参考として援用される。

【００２９】 「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。

【００３０】 「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素原子を示
す。

【００３１】 「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。

【００３２】 「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を示す。

【００３３】 「スルファモイル」は、−ＳＯ₂ＮＨ₂を示す。

【００３４】 「アルキル」は、１〜８個の炭素原子の、環状、分枝または直鎖アルキル基を
示す。用語「アルキル」は、置換および非置換アルキル基の両方への参照を含む
。この用語は以下のような基によってさらに例示される：メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（すなわち２−
メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ｉ−アミル、ｎ−
アミル、およびヘキシル。置換アルキルは、アリール、アシル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、アミド、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、シアノ
、ニトロ、チオアルキル、メルカプトなどのような、１つ以上の官能基を含む、
上に記載されたようなアルキルを示す。これらの基は、低級アルキル部分の任意
の炭素原子に結合され得る。「低級アルキル」は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを示すが、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルがより好ましい。「環状アルキル」には、単環式アルキル（例
えば、シクロヘキシル）および二環式アルキル（例えば、［３．３．０］ビシク
ロオクタンおよび［２．２．１］ビシクロヘプタン）の両方が含まれる。「フル
オロアルキル」は、水素のいくつかまたはすべてがフッ素で置換された、上で記
載されたようなアルキルを示す（例えば、−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃）。

【００３５】 「アリール」または「Ａｒ」は、ともに縮合されるか、共有結合されるか、ま
たはエチレンもしくはメチレン部分等の共有基に結合される、単環あるいは多環
であり得る芳香族置換基を示す。この芳香族置換基（単数または複数）はヘテロ
原子を含み得る（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル
、２，２−ジフェニル−１−エチル、チエニル、ピリジル、およびキノキサリル
）。用語「アリール」または「Ａｒ」は、置換アリール基および非置換アリール
基の両方への参照を含む。置換される場合、アリール基は、ハロゲン原子、また
は他の基（例えば、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、
フェノキシ、フルオロアルキルなど）で置換され得る。さらに、アリール基は、
それ以外では水素原子によって占められているアリール基の任意の位置で他の部
分に結合され得る（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル
）。

【００３６】 用語「アルコキシ」は−ＯＲ基を示し、ここでＲは、低級アルキル、置換低級
アルキル、アリール、置換アリール、以下で定義するようなアラルキルまたは置
換アラルキルである。

【００３７】 用語「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここでＲは、アルキル、置換アルキ
ル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、およびアルキルチオールで
ある。

【００３８】 「炭素環式部分」は、すべての環の頂点が炭素原子である環構造を示す。この
用語は、単環構造および縮合環構造の両方を包含する。芳香族炭素環式部分の例
には、フェニルおよびナフチルがある。

【００３９】 「複素環式部分」は、１つ以上の環の頂点が炭素原子以外の原子であり、その
残りが炭素原子である、環構造を示す。非炭素原子の例には、Ｎ、Ｏ、およびＳ
がある。この用語は、単環構造および縮合環構造の両方を包含する。芳香族複素
環式部分の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリル、イソキ
ナゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチオフリル、インドリル、
およびインドリジニルがある。

【００４０】 用語「アミノ」はＮＲＲ’基を示し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、水素
、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、以下で定義するような置換アリ
ール、またはアシルであり得る。

【００４１】 用語「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を示し、ここでＲおよびＲ’は、独立
して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、以下で定義するよう
な置換アリール、またはアシルであり得る。

【００４２】 用語「独立して選択される」は、２つのＲ基（Ｒ¹およびＲ²）が同一でも異な
っていてもよい（例えば、Ｒ¹およびＲ²の両方がハロゲンであり得るか、または
Ｒ¹がハロゲンであり得かつＲ²が水素であり得る、など）ことを示すために、本
明細書中で使用される。

【００４３】 用語「被験体」は、哺乳動物（詳細にはヒト）を意味する。この用語は、具体
的には、家畜化哺乳動物および一般の実験哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、畜
牛、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ラット、およびマウス）が含まれる。

【００４４】 「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオ
ン酸」もしくは「ＡＭＰＡ」または「グルタミン酸作動性」レセプターは、細胞
（詳細にはニューロン）の、通常はその表面膜に、存在する分子または分子の複
合体であり、グルタミン酸またはＡＭＰＡを認識して、それに結合する。ＡＭＰ
Ａまたはグルタミン酸のＡＭＰＡレセプターへの結合は、通常、生物学的応答を
生じる一連の分子事象または反応を引き起こす。この生物学的応答は、神経イン
パルスの活性化もしくは増強作用、細胞分泌もしくは代謝における変化、または
細胞に分化もしくは移動を受けさせるものであり得る。

【００４５】 用語「中枢神経系」または「ＣＮＳ」は、脳および脊髄を含む。用語「末梢神
経系」または「ＰＮＳ」は、ＣＮＳ部分ではない神経系のすべての部分を含み、
これには、脳神経および脊髄神経ならびに自律神経系が挙げられる。

【００４６】 語句「有効量」は、所望の結果を生じるのに十分な投薬量を意味する。一般的
に、この所望の結果は、精神分裂病の症状における主観的または客観的減少であ
り、これは、下記される技術によって測定される。

【００４７】 （Ｂ．精神分裂病を処置するために使用される化合物） 本発明の実施に有用な化合物は、概して、ＡＭＰＡレセプターの天然の刺激物
質の活性を、詳細には興奮性シナプス応答を増幅することによって、増幅（上方
調節）するものである。本発明者らは、本発明における使用に適切な広範な種々
の化合物を、本明細書中で記載する。他の化合物を同定する方法は、慣用的であ
る。これらには、所定の候補化合物がＡＭＰＡレセプターの上方調節因子である
かどうかを決定するための多様な容認された試験が挙げられる。一次アッセイは
、インビトロ脳スライス（例えば、ラット海馬脳スライス）における興奮性シナ
プス後電位（ＥＰＳＰ）の増大の測定である。

【００４８】 この種の実験では、哺乳動物（例えば、ラット）由来の海馬のスライスを調製
し、従来の方法を使用して、インターフェースチャンバ（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ
ｃｈａｍｂｅｒ）に維持する。ＥＰＳＰ野を、ＣＡ１ｂ領域の放線状層において
記録し、これはＳｃｈａｆｆｅｒ交連投影図（Ｓｃｈａｆｆｅｒ−ｃｏｍｍｉｓ
ｓｕｒａｌ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）に配置された複極式電極に２０秒に１回送
達される単一刺激パルスによって誘発される（Ｇｒａｎｇｅｒら、１９９３，Ｓ
ｙｎａｐｓｅ，１５：３２６−３２９；Ｓｔａｕｂｌｉら、１９９４ａ，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：７７７−７８１；およびＳｔａｕｂｌ
ｉ，Ｖ．ら、１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：１１
１５８−１１１６２；Ａｒａｉら、１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３８：
３４３−３４６；Ａｒａｉら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌ
ｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔ
ｉｃｓ」を参照のこと）。

【００４９】 正常ＥＰＳＰの波形は、以下から構成される： ＡＭＰＡ成分（脱分極方向に比較的速い立ち上がり時間（約５〜１０ミリ秒）
を有し、約２０ミリ秒以内で減衰する）； ＮＭＤＡ成分（ゆっくりとした約３０〜４０ミリ秒の立ち上がり時間およびゆ
っくりとした約４０〜７０ミリ秒の減衰）（ＮＭＤＡ部分は、ＮＭＤＡレセプタ
ーチャネル活性化についての電圧必要量に起因して、正常ＣＳＦ培養液では現れ
ないが、低マグネシウム培養液では、ＮＭＤＡ成分は現れ得る）； 約１０〜２０ミリ秒の立ち上がり時間および非常にゆっくりとした減衰（約５
０〜１００ミリ秒またはそれ以上）を有する時間経過を示す、グルタミン酸作動
性（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）成分としての、反対（過分極）方向のＧＡＢＡ成
分。

【００５０】 異なる成分は、推定ＡＭＰＡレセプター増強剤の効果をアッセイするために、
別々に測定され得る。これは、所望でない成分をブロックし、その結果、検出可
能な応答が本質的にＡＭＰＡ応答のみである薬剤を添加することによって達成さ
れる。例えば、ＡＭＰＡ応答を測定するために、ＮＭＤＡレセプター遮断薬（例
えば、ＡＰ−５または当該分野で公知の他のＮＭＤＡ遮断薬）および／またはＧ
ＡＢＡ遮断薬（例えば、ピクロトキシンまたは当該分野で公知の他のＧＡＢＡ遮
断薬）がスライスに添加される。ＧＡＢＡ遮断したスライスにおけるてんかん様
の活性を阻害するために、テトロドトキシン等の公知の試剤が使用され得る。

【００５１】 本発明に有用なＡＭＰＡ上方調節因子は、グルタミン酸作動性刺激に応答して
、ＡＭＰＡレセプター複合チャネルを介するイオン流出を増加させる物質である
。増加したイオン流出は、典型的には、例えばＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ成分をブ
ロックするために処置した調製物において、１つ以上の以下の非限定的パラメー
タとして測定される：減衰時間における少なくとも１０％の増加、波形の振幅お
よび／または波形の曲線下面積および／または波形の立ち上がり時間における少
なくとも１０％の減少。この増加または減少は、好ましくは、少なくとも２５〜
５０％であり；最も好ましくは、これは少なくとも１００％である。イオン流出
の増加がいかにして達成されるか（例えば、振幅の増加または減衰時間の増加）
が２番目に重要であり；上方調節は、ＡＭＰＡチャネルを介するイオン流出の増
加がどのように達成されようとも、反映する。

【００５２】 追加のおよびより詳細なアッセイは、切り取られたパッチ、すなわち、培養し
た海馬スライスから切り取られた膜パッチのアッセイであり；方法は、Ａｒａｉ
ら、１９９４に記載されている。アウトサイドアウト（Ｏｕｔｓｉｄｅ−ｏｕｔ
）パッチは、錐体海馬ニューロンから得られ、記録チャンバに移される。グルタ
ミン酸パルスを付加し、データをパッチクランプ増幅器を用いて収集し、デジタ
ル化する（Ａｒａｉら、１９９４）。

【００５３】 これらの膜パッチはグルタミン酸作動性レセプターのみを含むはずなので、Ｇ
ＡＢＡ作動性電流は見られない。いずれのＮＭＤＡ電流も上記のようにブロック
され得る（例えば、ＡＰ−５を用いて）。

【００５４】 薬物の中枢作用は、行動している動物（ｂｅｈａｖｉｎｇ ａｎｉｍａｌ）に
おけるＥＰＳＰ野の測定によって、証明され得（Ｓｔａｕｂｌｉら、１９９４ａ
を参照のこと）、体内分布の時間経過は、放射標識した薬物の注入およびＰＥＴ
測定により確認され得る（Ｓｔａｕｂｌｉら、１９９４ｂを参照のこと）。

【００５５】 １つのそのようなクラスの化合物は、式Ｉによって定義される；

【００５６】

【化１９】 この式中で； Ｒ¹はＮまたはＣＨのいずれかであり； ｍは０または１のいずれかであり； Ｒ²は（ＣＲ⁸ ₂）_n-mまたはＣ_n-mＲ⁸ _2(n-m)-2のいずれかであり、ここで； ｎは４、５、６または７であり；そして 任意の単一化合物において、Ｒ⁸は、同じであるかまたは異なるかのいずれか であり、各々のＲ⁸は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルのいずれかであり、あるいは １つのＲ⁸はＲ³またはＲ⁷のいずれかと結合して、第３’環頂と第２環頂もしく は第６環頂のいずれかとを架橋する単結合、または第３’環頂を第２環頂もしく
は第６環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、単一の二価の連
結部分の例は、ＣＨ₂、ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ （Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル）−Ｃ（Ｏ）であり； Ｒ³は、いずれのＲ⁸とも結合していない場合、Ｈ，Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ ₁ −Ｃ₆アルコキシのいずれかであり； Ｒ⁴は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルのいずれかであるか、あるいはＲ⁵ と結合している； Ｒ⁵は、Ｒ⁴と結合しているか、あるいは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ア
ミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、また
はＣＨ₂ＯＲ⁹であるかのいずれかであり、ここで； Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族ヘテロ環式部分 、芳香族炭素環式アルキル部分、芳香族へテロ環式アルキル部分、またはＣ₁− Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、およびメチレンジオキシの群の１つ以上のメンバーで置
換された任意のそのような部分であり； Ｒ⁶はＨまたはＣＨ₂ＯＲ⁹のいずれかであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合している場合、以下からなる群から選択されるメンバー
を形成し、

【００５７】

【化２０】 ここで：Ｒ¹⁰は、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）のいずれかであり； Ｒ¹¹は、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）のいずれかであり； Ｒ¹²は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルのいずれかであり、そして２個以上のＲ¹² が、単一の化合物に存在する場合、そのようなＲ¹²は同じであるかまたは異なり
； ｐは、１、２または３であり； ｑは、１または２であり；そして Ｒ⁷は、いずれのＲ⁸とも結合していない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または
Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシのいずれかである。

【００５８】 式Ｉの範囲内では、特定の下位分類が好ましい。それらのひとつは、Ｒ²が（ ＣＨＲ⁸）_n-mまたはＣ_n-mＨＲ⁸ _2(n-m)-3であり、そしてＲ³がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシである下位分類である。別のものは、Ｒ²が（ ＣＨＲ⁸）_n-mまたはＣ_n-mＨＲ⁸ _2(n-m)-3であり、そして、一つのＲ⁸が、Ｒ³また
はＲ⁷のいずれかと結合して、第２環頂と第３’環頂を架橋する単結合、あるい は第２環頂と第３’環頂を連結する単一二価連結部分を、結合部分として、ＣＨ ₂ 、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ＝ＣＨ 、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ
（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）と共に形
成する。Ｒ²の好ましい下位分類は、ＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂およびＣＨ Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂である。好ましい結合部分の下位分類は、Ｃ Ｈ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ（ＯＨ）で ある。さらに好ましい下位分類は、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ（ ＯＨ）である。

【００５９】 Ｒ⁴およびＲ⁵が結合している場合、Ｒ¹²に対して好ましい下位分類は、Ｈおよ
びＣＨ₃であり、そしてＲ⁴およびＲ⁵の結合を表す好ましい基は、

【００６０】

【化２１】 である。

【００６１】 これらの置換基において、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両方とも、好ましくはＯであり、
そしてｐは１または２である。さらに好ましい下位分類は、ｍが０であるもので
ある。

【００６２】 本発明の実施において有用な化合物のさらなる分類は、式ＩＩの化合物である
；

【００６３】

【化２２】 式ＩＩにおいて： Ｒ²¹は、Ｈ、ハロまたはＣＦ₃のいずれかであり； Ｒ²²およびＲ²³は、両方ともＨであるか、あるいは、合わさって３環頂および
４環頂を架橋する２重結合を形成するかのいずれかであり； Ｒ²⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロア
ルケニル、Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｘ、ＣＨＸ₂、ＣＨ₂ＳＣ
Ｈ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ−ＣＨ₂または

【００６４】

【化２３】 であり； そしてＲ²⁵は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキル基からなる群から選択されるメンバー
である。

【００６５】 式ＩＩの範囲内において、特定の下位分類が好ましい。それらのひとつは、Ｒ ²¹ がＣｌまたはＣＦ₃である下位分類であり、Ｃｌが好ましい。別の下位分類で は、全てのＸがＣｌである。さらに別の下位分類では、Ｒ²²およびＲ²³が両方と
もＨである。好ましいＲ₂₄の下位分類は、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｐｈおよび

【００６６】

【化２４】 を包含するものである。

【００６７】 式ＩＩの範囲内で好ましい化合物は、Ｒ²⁴が、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅ −Ｃ₇シクロアルケニル、またはＰｈ（「Ｐｈ」はフェニル基を示す）のいずれ かであるものである。他のこのグループの好ましい化合物は、Ｒ²¹がハロであり
、Ｒ²²がＨであり、Ｒ²³がＨであり、そしてＲ²⁵がＨであるものである。Ｒ²⁴に
ついて好ましい置換基は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニル
である。

【００６８】 以下の１〜２５の化合物は、式Ｉの範囲内の化合物の例である：

【００６９】

【化２５】 以下の２６〜４０の化合物は、式ＩＩの範囲内の化合物の例である：

【００７０】

【化２６】 特に好ましい化合物は、下記の構造を有する、化合物ＣＸ５１６、つまり１−
（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジンである：

【００７１】

【化２７】 別の実施態様において、アンパカインは、式ＩＩＩの化合物である：

【００７２】

【化２８】 ここで： Ｒ¹は、酸素またはイオウであり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、−Ｎ＝，−ＣＲ＝，および−ＣＸ＝からなる群よ
り選択され； Ｍは、＝Ｎまたは＝ＣＲ⁴であり、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁸は独立してＲであり 、または、一緒になって単連結部分を形成して、Ｍが環頂２’に連結し、その連
結部分は、単結合、−ＣＲ₂−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ （Ｏ）_y−、−ＮＲ−、および−Ｎ＝からなる群から選択され； Ｒ⁵およびＲ⁷は、独立して、−（Ｃ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、
−ＣＲ＝ＣＸ−、−Ｃ（ＲＸ）−、−ＣＸ₂−、−Ｓ−、および−Ｏ−からなる 群から選択され；そして Ｒ⁶は、−（ＣＲ₂）_m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ）−、 −ＣＲ₂−、−Ｓ−、および−Ｏ−からなる群から選択され； ここで、 Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ₂Ｒ、または−ＣＯＮＲ₂であり；そして、 Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆の分枝したまたは分枝していないアルキルであり、これ
は、１つ以上の上記でＸと規定された官能基もしくはアリ−ルで置換されていて
も置換されていなくてもよく、このアリ−ルは、１つ以上の上記でＸと規定され
た官能基で置換されていても置換されていなくてもよく； ｍおよびｐは、独立して、０または１であり； ｎおよびｙは、独立して、０、１または２である。

【００７３】 好ましい実施態様は以下を包含する：

【００７４】

【化２９】 （１．式Ｉの化合物の調製） 前述した化合物は、合成有機化学の分野の当業者にで公知である従来の方法に
より、調製し得る。例えば、式Ｉの特定の化合物は、適切に置換させた安息香酸
から、アミド形成のためにカルボキシル基を活性化させるのに適切な条件下で、
この酸を接触させることによって、調製される。これは、例えば、この酸をカル
ボニルジイミダゾールまたは塩素化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサ
リル）を用いて活性化して、対応する塩化ベンゾイルを得ることによって達成さ
れる。次いで、活性化された酸を、所望するイミドまたはアミドを生成するため
に適切な条件下で、窒素を含むヘテロ環式化合物と接触させる。あるいは、この
置換した安息香酸を、塩化メチレンまたはアルコールを含まないクロロホルムの
ような不活性溶媒中で、少なくとも２当量のトリエチルアミンのような塩基と接
触させることによって、イオン化させ、次いで、そのイオン化された安息香酸を
、塩化ピバロイルまたは反応性無水カルボン酸（例えば、無水トリフルオロ酢酸
または無水トリクロロ酢酸）と反応させて、混合無水物を生成し得る。次いで、
この混合無水物を、窒素を含むヘテロ環式化合物と接触させて、所望のイミドま
たはアミドを生成する。

【００７５】 これらの方法に対するさらなる代替の方法は、式Ｉの化合物のいくつかに適切
であるが、適切に選択した３，４−（アルキレンジヘテロ）−ベンズアルデヒド
をアンモニアと接触させてイミンを形成させ、次いで、このイミンを塩化ベンゾ
イルオキシカルボニルと接触させてベンゾイルオキシカルボニルイミンを形成さ
せることである。適切な３，４−（アルキレンジヘテロ）−ベンズアルデヒドは
、３，４−（メチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチレンジオ
キシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（プロピレンジオキシ）−ベンズアルデヒ
ド、３，４−（エチリデンジオキシ）−ベンズアルデヒド、３，４−（プロピレ
ンジチオ）−ベンズアルデヒド、３，４−（エチリデンジチオ）−ベンズアルデ
ヒド、５−ベンズイミダゾールカルボキシアルデヒドおよび６−キノキサリンカ
ルボキシアルデヒドを包含する。次いで、ベンゾイルオキシカルボニルイミンは
、ブタジエンのような単一の共役ジエンと、環付加反応条件下で接触させ、次い
で、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化のために、適切な条件下で、Ｌｅｗ
ｉｓ酸と接触させる。適切な共役ジエンの例は、ブタジエン、１，３−ペンタジ
エンおよびイソプレンを包含し、そして適切なＬｅｗｉｓ酸の例は、ＡｌＣｌ₃ およびＺｎＣｌ₂を包含する。

【００７６】 なおさらなるに、式Ｉの範囲内の化合物は、２，３−ジヒドロキシナフタレン
から調製される。この出発材料を、塩基存在下で、１，２−ジブロモエタンと反
応させて、ナフタレンのエチレンジオキシ誘導体を生成する。次いで、これを、
例えば過マンガン酸カリウムのような酸化剤と反応させると、４，５−エチレン
ジオキシフタアルデヒド酸を生成する。後者は、無水アンモニアと接触させると
、イミンが生じ、次いで、それを、環化条件下で、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのような適切なカルボニル活性化剤で処理して、アシルイミンを生成する。
次いで、このアシルイミンを単一の共役ジエンと反応させて、付加環化を達成す
る。

【００７７】 さらなる式Ｉの範囲内の化合物は、エーテル結合を形成するために、Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓｏｎエーテル合成に従って、α−ハロトルイル酸を少なくとも２当量の
低級アルコールのアルカリ塩と接触させることによって調製する。その結果生じ
たアルコキシメチル安息香酸を、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、または他の任意の適切な活性化剤によって活性
化させ、そして適切なアミンと反応させて、カルボキシアミド結合を達成する。

【００７８】 前節のスキームに対する代替において、ホルミル基置換芳香族カルボキシアミ
ドは、適切なアミンに結合させるために混合無水物を生成するための三級アミン
（例えば、トリエチルアミン）および塩素酸（例えば、塩化ピバロイル）と共に
、適切な出発酸を活性化することによって調製される。次いで、このホルミル基
をホウ素水素化ナトリウムのような適切な還元剤によって、アルコールに還元さ
れる。次いで、このアルコールを、アルコールのアルカリ塩によって置き換えら
れ得る脱離基に転化させる。この脱離基は、塩化チオニル、臭化チオニル、無機
酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸）のような試薬によって、
または三級アミンと、適切な無水スルホン酸またはハロゲン化スルホニルのいず
れかとの共同作用によって、生成され得る。あるいは、このアルコールはプロト
ンを除去することによって活性化される。このことは、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基の作用によって達
成される。次いで、得られたアルコキシドを、適切なハロゲン化アルキル、また
は適切な脱離基を有する他のアルキル化合物と反応させると、所望のエーテル結
合が生じる。

【００７９】 式ＩのＲ³、およびＲ⁸の一つが結合して、２および３’位炭素原子に架橋する
単連結基を形成するために結合している縮合環構造は、以下の方法で合成され得
る。適切置換されたサリチル酸のカルボキシル基を、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、または他の無水溶媒中で、カルボニルジイミダゾー
ルで活性化する。次いで、Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂のようなアミ
ノアルキルアセタールを添加する。生じるアミドを、クロロホルムおよびジクロ
ロメタンのような弱塩基性の溶媒中、アリールまたはアルキルスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、または他の強酸で処理して、アセタールを開裂し、そして中間体
アルデヒドを、窒素化アミドおよび酸化フェノールと環化させる。

【００８０】 これら反応スキーム全てにおいて、各々の反応のそれぞれの方法および反応条
件は、合成化学者の慣用技術の充分範囲内であり、そして難なく理解される。

【００８１】 （２．式ＩＩの化合物の調製） 式ＩＩの化合物およびその調製法は、文献に記載される。これらの方法は、合
成化学者の慣用技術の範囲内である。ベンドロフルメチアジドのような化合物の
調製は、例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ（Ｓｑｕｉｂｂ）によって、米国特許第３，
２６５，５７３号（１９６６）に記載される。ベンズチアジド、エピチアジド、
メタルチアジドおよびポリチアジドのような化合物の調製は、ＭｃＭａｎｕｓ（
Ｐｆｉｚｅｒ）の米国特許第３，００９，９１１号（１９６１）によって、記載
される。ブチアジドの調製は英国特許第８６１，３６７号および同８８５，０７
８号（Ｃｉｂａ、１９６１）に記載される。クロロチアジドの調製はＨｉｎｋｌ
ｅｙ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許２，８０９，１９４号（１９５７）およ
び同２，９３７，１６９号（１９６０）によって記載される。ヒドロクロロチア
ジドの調製は、Ｎｏｖｅｌｌｏ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第３，０２５
，２９２号（１９６２）；ｄｅ ＳｔｅｖｅｎｓおよびＷｅｒｎｅｒ（Ｃｉｂａ
）の米国特許第３，１６３，６４５号（１９６４）；ならびに、Ｉｒｏｎｓら（
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の米国特許第３，１６４，５８８号（１９６５）によって
記載される。ヒドロフルメチアジドの調製は、Ｌｕｎｄら（Ｌｏｖｅｎｓ）の米
国特許第３，２５４，０７６号（１９６６）によって記載される。メチルクロチ
アジドの調製は、Ｃｌｏｓｅら、１９６０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８
２：１１３２に記載される。トリクロロメチアジドの調製は、ｄｅ Ｓｔｅｖｅ
ｎｓらによって、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、１６：１１３（１９６０）に記載さ
れる。これらそれぞれの特許および論文の開示を本明細書中で参考として援用す
る。

【００８２】 （３．化合物のスクリーニング） 多数の上記の属に属する化合物は、リガンド−ＡＭＰＡレセプター−複合体活
性化イオンゲートを増強することによって、グルタミン酸作動性伝達を上方調節
することが示された。Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ．ら，１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：７７７−７８１；Ｓｔａｕｂｌｉ，
Ｕ．ら，１９９４ｂ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９
１：１１１５８−１１１６２；Ａｒａｉ，Ａ．ら，１９９４．Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．，６３８：３４３−３４６；Ｇｒａｎｇｅｒ．Ｒ．ら，１９９３，Ｓｙｎａ
ｐｓｅ，１５：３２６−３２９；これらは全て参考として援用する。これらの化
合物は、速やかに血液脳関門を通過し（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ．ら，１９９４ｂ）
、そして自由に行動するラット内のＥＳＰＳを増加させる（Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ
．ら，１９９４ａ）。動物実験は、これらの中枢活性調節因子が、ラット（Ｇｒ
ａｎｇｅｒ，Ｒ．ら、１９９３；Ｓｔａｕｂｌｉ，Ｕ．ら，１９９４ａ）および
ヒトモデル（Ｌｙｎｃｈら，１９９６，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１：１３；Ｉｎｇｖａｒら，１９９
７，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１４６：５５３−５５９，両方とも参考として援用
する）の両方における記憶を改善することを示す。

【００８３】 一度調製されると、本発明の化合物は、ＡＭＰＡレセプターの天然の刺激因子
の活性を増幅する（上方調節する）能力について、特に、興奮性シナプス応答を
増幅することによってスクリーングされる。受け入れられた種々のテストは、所
定の化合物がＡＭＰＡレセプターの上方調節であるかどうかを決定するために用
いられる。主なアッセイは、ラットの海馬脳スライスのような、インビボ脳スラ
イスにおける、興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の増大の測定である。

【００８４】 この種の実験では、ラットのような哺乳動物からの海馬スライスを調製し、従
来の方法を用いて、インターフェースチャンバに維持する。ＥＰＳＰ野は、ＣＡ
１ｂ領域の放線状層に記録され、そしてＳｃｈａｆｆｅｒ交連投影図に配置され
た複極式電極へ２０秒毎に送達される単一刺激パルスによって誘発される（Ｇｒ
ａｎｇｅｒ，Ｒ．ら，Ｓｙｎａｐｓｅ，１５：３２６−３２９ １９９３；Ｓｔ
ａｕｂｌｉ，Ｕ．ら，１９９４ａ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９
１：７７７−７８１；およびＳｔａｕｂｌｉ，Ｖ．ら．，１９９４ｂ．Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：１１１５８−１１１６２：Ａｒａｉ，Ａ
．ら．，１９９４，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３８：３４３−３４６；Ａｒａｉ
，Ａ．ら「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄ
ｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ，（提出済）を
参照のこと）。正常ＥＰＳＰの波形は、ＡＭＰＡ成分から構成される。それは、
脱分極方向へ比較的速い立ち上がり時間（約５〜１０ｍｓｅｃ）を有し、そして
これは、約２０ｍｓｅｃ以内に減衰する；ＮＭＤＡ成分（遅い約３０〜４０ｍｓ
ｅｃ立ち上がり時間、および遅い約４０〜７０ｍｓｅｃ減衰）（ＮＭＤＡ部分は
、ＮＭＤＡレセプターチャンネル活性化に要求される電圧に起因する、正常また
は人工のＣＳＦ（脳脊髄液）媒体において現れないが、低マグネシウム媒体にお
いては、ＮＭＤＡ成分は現れ得る）：ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）成分は、反対
（過分極）方向に、グルタミン酸作動性（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）成分として
、約１０〜２０ｍｓｅｃの立ち上がり時間および非常に遅い減衰（約５０〜１０
０ｍｓｅｃ以上）を伴う時間経過を示す。

【００８５】 異なる成分は、推定のＡＭＰＡレセプター増強剤の効果をアッセイするために
、別々に測定される。このことは、所望しない成分をブロックする薬剤を加える
ことによって達成され、そのため、検知可能な応答は、本質的にＡＭＰＡ反応の
みである。例えば、ＡＭＰＡ反応を測定するために、ＮＭＤＡレセプターブロッ
カー（例えば、ＡＰ−５、または当該分野で公知の他のＮＭＤＡブロッカー）お
よび／またはＧＡＢＡブロッカー（例えば、ピクロトキシンまたは当該分野で公
知の他のＧＡＢＡブロッカー）がそのスライスに添加される。ＧＡＢＡブロック
されたスライスにおけるてんかん様活性を防ぐために、テトロドトキシンのよう
な公知の薬剤が使用され得る。

【００８６】 本発明において有用なＡＭＰＡ上方調節因子は、グルタミン酸作動性刺激に応
答して、ＡＭＰＡレセプター複合体チャンネルを通るイオン流出を増加させる物
質である。増加したイオン流出は、代表的に、以下の制限のないパラメータのひ
とつ以上として測定される：例えば、ＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ成分をブロックす
るように処理された調製物における、減衰時間の少なくとも１０％増加、波形の
振幅、および／または波形の曲線下の面積、および／または波形の立ち上がり時
間の少なくとも１０％減少。この増加または減少は、好ましくは、少なくとも２
５〜５０％；最も好ましくは、少なくとも１００％である。増加したイオン流出
を達成する方法は（例えば、増加した振幅または増加した減衰時間）、第二に重
要であり；上方調節は、ＡＰＭＡチャンネルを通る増加したイオン流出の反映で
あるが、達成される。

【００８７】 追加のそしてさらに詳細なアッセイは、切除したパッチ、すなわち、培養した
海馬スライスから切除した膜パッチのアッセイであり；方法はＡｒａｉら（１９
９４）に記載される。アウトサイドアウトパッチは、錐体海馬ニューロンから得
られ、そして記録キャンバーに移される。グルタミン酸パルスが適用され、そし
てデータはパッチクランプ増幅器で収集され、そしてデジタル化される（Ａｒａ
ｉら，１９９４）。そのパッチに適用するＧＭＢＡがないので、ＧＡＢＡ作動性
電流は誘起されない。任意のＮＭＤＡ電流は上記のようにブロックされる（例え
ば、ＡＰ−５を用いて）。

【００８８】 薬物の中枢作用は、行動している動物におけるＥＰＳＰ野の測定によって確認
される（Ｓｔａｕｂｌｉら，１９９４ａを参照のこと）。そして生体分布の時間
経過は、注射そして続く種々の組織サンプルにおける薬剤レベルの定量化によっ
て、確認され得る。定量化は、当業者に公知の方法によってなされ、そしてその
薬物の化学的性質に依存して異なる。

【００８９】 （Ｃ．他の化合物） 上記の属および種の化合物は、単に、本発明に従って精神分裂病を処置するた
めに用いられ得るグルタミン酸作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）化合物の
一例を示すに過ぎない。本発明により提供される処置は、上記の化合物に限定さ
れない。本発明はまた、被験体におけるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）レセプターの刺激を増
強する他の化合物を、投与することを包含し、この増強は、精神分裂病の症状を
減少させるために充分である。他のこのようなＡＭＰＡ選択性化合物の例として
は、Ｚｉｖｋｏｖｉｃら，１９９５，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒａｐ．，２７２：３００−３０９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，１９９５，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７６６７−７６７１に記載される
通りの７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４ベンゾチ
アジアジンＳ，Ｓ，ジオキシドが挙げられる。

【００９０】 本発明の方法はまた、抗精神病薬の投与を含む。抗精神病薬（この用語は、神
経遮断薬の用語と交換可能に用いられる）は、ハロペリドール、および典型的で
ないメンバー（例えば、クロザピン、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、
およびリスペリドン）を含むクラスの化合物である。Ｃｈｉｏｄｏら，（１９８
３）「Ｔｙｐｉｃａｌ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ
：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｄｍ
ｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ａ−９ ａ
ｎｄ Ａ−１０ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎ
ｓ」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ３：１６０７−１６０９；Ｌｊｕｎｇｂｅｒｇ
ら，（１９８７），「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｅｐ
ｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ａｂｉｌｉｔｙ
ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｏｃｏ
ｍｏｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｎａｗｉｎｇ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｗｏ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ」，Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５６：２３９−２４７；Ｌｙｎｃｈら，（１９
８８），Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｒｏｌｅ
ｐｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ，２４：９５０−９５１；Ｒｕｐｎｉａｋら（１９８５），「Ｍｅｓｏｌ
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２：２４９−２６６；Ｓａｙｅｒｓら（１９７５），「Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ
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ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ
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ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１５９１６６；Ｗｙａｔｔ，Ｒ．Ｊ．（１９７６）
，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（第ＩＶ部
）：ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ−ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏ
ｆ ａｃｔｉｏｎ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．１２：５
−５０。

【００９１】 （Ｄ．被験体の選択） 本発明による処置が意図される被験体としては、ヒト、実験動物、および家畜
が挙げられる。詳細には、ヒト被験体は、精神障害の診断と統計の手引き（ＤＳ
ＭＩＶ）（第３版）において定義されるような、一般的な医学的状態に起因する
精神分裂病もしくは分裂病様障害もしく分裂感情性疾患もしくは妄想障害もしく
は短期精神障害もしくは精神障害、または他に特定されていない精神障害の症状
を示す個体である。

【００９２】 （Ｅ．化合物の投与） 本発明の化合物は、治療投与のための種々の処方物中に取り込まれる。例は、
カプセル剤、錠剤、シロップ剤、坐剤、および種々の注射可能な形態である。化
合物の投与は、経口、口腔（ｂｕｃａｌ）、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮
、などでの投与を含む種々の方法において達成される。化合物の好ましい処方物
は、経口用調製物、特にカプセル剤または錠剤である。

【００９３】 （Ｆ．投薬量） 上記の化合物および／または組成物は、精神分裂病および関連疾患（上記を参
照のこと）に罹患した被験体におけるこれらの疾患の症状を減少させながら、同
時に任意の副作用を最少にする投薬量で投与される。この組成物が、医師の指導
の下で得られ、そして用いられることが意図される。

【００９４】 全身性アンパカイン投与のための代表的投薬量は、約０．１ｍｇ／被験体のｋ
ｇ体重／投与〜約１００ｍｇ／被験体のｋｇ体重／投与の範囲である。代表的な
投薬量は、１日１回服用される１つの１０〜５００ｍｇの錠剤、または１日１回
服用され、そして比例して高い含量の活性成分を含有する１つの時間放出（ｔｉ
ｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）型カプセル剤もしくは錠剤であり得る。時間放出効果は
、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧により徐々に放出するカプセル
により、または任意の他の公知の徐放手段により得られ得る。

【００９５】 用量レベルは、特定の化合物、症状の重篤度、および副作用に対する被験体の
感受性の関数として変化し得る。グルタミン酸作動性レセプターを刺激するいく
つかの特定の化合物は、他の化合物よりも強力である。所定の化合物についての
好ましい投薬量は、当業者によって種々の手段により容易に決定され得る。好ま
しい手段は、投与の候補である所定の化合物の生理学的効力を、Ｂｅｈａｖｉｏ
ｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅに提出されたＤａｖｉｓら（１９９６）の方
法により測定することである。手短には、切り出されたパッチおよび興奮性シナ
プス応答を、種々の濃度の試験化合物の存在下で測定し、そして投薬量応答効力
における相違を記録し、そして比較する。Ｄａｖｉｓらは、ＢＤＰ−２０と名付
けられた１つの特定の化合物が、種々の行動試験（診査活性、動作の速さ）およ
び物理的試験（切り出したパッチおよび興奮性シナプス応答）においてＢＤＰ−
１２と名付けられた別の化合物よりも約１０倍強力であることを見出した。相対
的な生理学的効力は、それらの行動的効力についての正確な尺度であった。従っ
て、切り出したパッチおよび興奮性シナプス応答を用いて、既知の標準に関して
所定の化合物の相対的な生理学的（および行動的）効力を測定し得る。

【００９６】 精神分裂病の処置のためのグルタミン酸作動性化合物は、１０分未満〜２時間
を越える範囲の半減期を有し得る。いくつかの実施態様では、化合物は好ましく
は、迅速な機能発揮（ｏｎｓｅｔ）および短い除去半減期（≦９０分）を有する
。

【００９７】 本発明では、アンパカインは、代表的に、抗精神病化合物と共に投与される。
抗精神病薬物はその通常の治療範囲で有効であるが、化合物は好ましくは、治療
用量付近または治療用量以下、すなわち、精神分裂病のような障害を処置するた
めの抗精神病剤単独の投与のために代表的に用いられる用量よりも少ない用量で
投与される。例えば、米国特許第５，６０２，１５０号を参照のこと。哺乳動物
被験体についての治療有効用量の範囲は、投与される特定の神経遮断薬、投与経
路、投薬スケジュールおよび形態、ならびに薬物に対する全身応答および特異的
応答に依存して、約０．１〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または好ましくは
約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１０
ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。便宜上、総１日投薬量は、
所望により、１日を通じて部分に分けられ、そして投与され得る。成人ヒト患者
に投与される抗精神病薬物の治療有効用量はまた、投与経路、個体の年齢、体重
、および状態に依存する。１つの薬物に応答しなかった何人かの患者は、別の薬
物に応答し得、そしてこの理由から、個々の患者に対して最も有効な薬物を見出
すためにいくつかの薬物が試されなければならないかもしれない。いくつかの治
療用量を以下に示す：

【００９８】

【表１】 （実施例） 以下の実施例は、例示の目的のためにのみ提出され、そしていかなる方法にお
いても本発明を制限するとは解釈されるべきではない。本発明および先行技術に
ついての知識のある当業者は、以下の実施例において容易に置換される、他の被
験体、他の機能不全、および他のグルタミン酸作動性物質を容易に考える。また
、本開示において引用した特許および刊行物は、本発明が関係する当該分野の技
術レベルを反映し、そして本明細書中で用いられた方法論、技術、および／また
は組成物の背景を補足、説明、提供するかまたはそれを教示する程度まで、本明
細書中で個々に参考として援用される。当業者は、極くわずかな変更を加えて前
述のプロトコルを用いて、本発明の他の化合物を調製し得ることを容易に理解す
る。

【００９９】 （実施例１：インビトロでの生理学的試験） アンパカインの生理学的効果を、以下の手順に従って、ラットの海馬切片につ
いてインビトロで試験し得る。興奮性応答（ＥＰＳＰ野）を、海馬切片において
測定する。海馬切片は、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を連続的に灌流した記録チャ
ンバー中で保持する。１５〜３０分間の間隔の間に、灌流媒体を、種々の濃度の
試験化合物を含有する灌流媒体に交換する。薬物灌流の直前および終わりに採取
された応答を重ねて、ＥＰＳＰ幅の増加パーセントおよび２分の１のピーク高さ
での応答の幅（半値幅）の増加パーセントの両方を算出した。

【０１００】 これらの試験を行うために、麻酔をかけた２ヶ月齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラットから海馬を取り出し、そしてインビトロで切片（４００マイクロメー
タの厚さ）を調製し、そして３５℃にて界面チャンバー中で従来技術［例えば、
ＤｕｎｗｉｄｄｉｅおよびＬｙｎｃｈ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：３５３−
３６７（１９７８）を参照のこと］を用いて維持した。このチャンバーを、以下
を（ｍＭで）含有するＡＣＳＦを用いて０．５ｍＬ／分にて常に灌流した：Ｎａ
Ｃｌ １２４、ＫＣｌ ３、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２５、ＭｇＳＯ₄ ２．５、Ｃａ Ｃｌ₂ ３．４、ＮａＨＣＯ₃ ２６、グルコース１０およびＬ−アスコルベート ２。複極式ニクロム刺激電極を、ＣＡ３野の縁に近い海馬のＣＡ１野の樹状層
（放線状層）に配置した。

【０１０１】 刺激電極を通る電流のパルス（０．１ミリ秒）は、ＣＡ３野におけるニューロ
ンから生じ、そしてＣＡ１ニューロンの樹状突起におけるシナプスで終結するシ
ャファー交連（ＳＣ）線維の集団を活性化する。これらのシナプスの活性化によ
り、伝達物質であるグルタメートをこれらが放出する。グルタメートは、シナプ
ス後ＡＭＰＡレセプターに結合し、このレセプターは次いで会合したイオンチャ
ネルを一時的に開け、そしてナトリウム流がシナプス後細胞に侵入するのを可能
にする。この流れは、細胞外空間における電圧（興奮性シナプス後電位野、すな
わち、「ＥＰＳＰ」野）を生じる。電圧を、ＣＡ１の放線状層の真中に配置した
高インピーダンス記録電極により記録する。

【０１０２】 化合物がＡＭＰＡレセプター電流を増強する能力を試験するために設計された
実験のために、刺激電流の強さを調整して、最大半値のＥＰＳＰ（代表的には約
１．５〜２．０ｍＶ）を生じた。対の刺激パルスを、２００ミリ秒のパルス間間
隔で４０秒毎に与えた（以下を参照のこと）。ＥＰＳＰ野の二次応答を、デジタ
ル化し、そして分析して、振幅、半値幅、および応答領域を決定した。応答が１
５〜３０分間安定した場合（ベースライン）、試験化合物を灌流ラインに約１５
分間添加した。次いで、灌流を、標準通りのＡＣＳＦに戻した。

【０１０３】 対のパルス刺激を用いた。なぜなら、ＳＣ線維の刺激は、一部は、介在ニュー
ロンを活性化し、これはＣＡ１の錐体細胞において抑制性シナプス後電位（ＩＰ
ＳＰ）を生じるからである。このフィードフォーワードＩＰＳＰは、代表的に、
ＥＰＳＰがそのピークに達した後にセットする。これは、再分極を加速し、そし
てＥＰＳＰの減衰期を短縮し、従って、試験化合物の効果を部分的にマスクし得
る。フィードフォーワードＩＰＳＰの関連する特徴の１つは、これが、刺激パル
スの後、数百ミリ秒間は再活性化され得ないことである。この現象を用いて、２
００ミリ秒間離れた対のパルスを送達し、そしてデータ分析のために第２の（「
プライムされた」）応答を用いることによりＩＰＳＰを除去することは有利であ
る。

【０１０４】 ＣＡ３軸索の刺激後にＣＡ１野において記録されたＥＰＳＰ野は、ＡＭＰＡレ
セプターにより媒介されることが公知である：このレセプターは、シナプスに存
在し［Ｋｅｓｓｌｅｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６０：３３７−３４１（１９
９１）］、そしてこのレセプターを選択的にブロックする薬物は、ＥＰＳＰ野を
選択的にブロックする［Ｍｕｌｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，前出］。アニラセタ
ムは、ＡＭＰＡレセプターチャネルの平均開口時間を増加させ、そしてこのこと
から予想されるように、シナプス電流の振幅を増加させ、そしてその持続時間を
長くする［Ｔａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，前出］。これらの効果は、文献［例え
ば、Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，前出；Ｘｉａｏら，Ｈｉ
ｐｐｏｃａｍｐｕｓ，前出；Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ２：
４９−５８（１９９２）を参照のこと］で報告されるように、ＥＰＳＰ野に反映
される。類似の結果が、以前に開示された、アニラセタムの安定なベンズアミド
誘導体について報告されている［国際特許出願公開第ＷＯ９４／０２４７５（Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，Ｒｅｇｅｎｔ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）］。

【０１０５】 ＥＰＳＰ応答における増加を生じる化合物の特徴は、８アーム放射状迷路課題
において記憶を向上させる能力についての信頼性のある予測物であった。さらに
、ＥＰＳＰ応答の振幅においてであって半値幅においてではない、信頼性のある
増加は、精神分裂病の動物モデルにおいて効果があることの化合物の顕著な特徴
である。非限定的な例として、ＥＰＳＰ野の振幅を増加させるＣＸ５１６および
ＣＸ６９１の作用についてのＥＣ₅₀値は、それぞれ、１８０μＭおよび３μＭで
ある。インビトロ切片モデルにおける能力の増加は、以下に考察するように、精
神分裂病の動物モデルにおけるメタンフェタミンの効果を逆転させる比較効力に
反映される。

【０１０６】 （実施例２：精神分裂病の動物モデルにおける、ＡＭＰＡレセプターのアロス
テリック増強剤と、クロザピンとの間の共同作用） 常同性行動のアンフェタミン誘導は、周知であり、広範囲に用いられている精
神分裂病の動物モデルである。これに関する論理は、主に、以下の２つの関連の
セットの知見に基づいている： １）ヒトにおけるアンフェタミンの乱用は、妄想性の思考過程、妄想、幻想、
および常同性の強迫行動を含む精神病症状を誘発することが公知である；および ２）ヒトの精神分裂病の処置において有効である抗精神病薬物はまた、アンフ
ェタミンによってラットに誘導される常同性行動を減衰させることが公知である
。

【０１０７】 （２）の知見は、ラットにおけるアンフェタミン誘導性の常同性行動が、潜在
的な抗精神分裂病薬物をスクリーニングするための有用なモデルであることを示
す。両方の知見は、精神病症状が、一部は、過活動ドパミン作用性伝達に起因す
るという仮説を確認する際の助けになっている。なぜなら、アンフェタミンは、
ドパミン放出を増強し、そして代表的な神経遮断薬物は、強力なドパミンレセプ
ターアンタゴニストであるからである。以下に記載した実験は、モデルとしての
ラットにおいてアンフェタミンにより誘導される、増強された歩行運動および常
同性立ち上がり活動（ｒｅａｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を用いた。このモデ
ルの使用および信頼性に関する公開された典拠は、以下に見出される：Ｊａｎｓ
ｓｅｎら，「Ｉｔ ｉｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ
ｓ （ｍａｊｏｒ ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｅｒｓ） ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌ
ｄａｔａ？ＩＶ．Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓ
ｉｇｎ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ａｍｐｈｅｔａ
ｍｉｎｅ− ｏｒ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ’Ｃｈｅｒｏｉ
ｎｇ’ ａｎｄ ’ａｇｉｔａｔｉｏｎ’ ｉｎ ｒａｔｓ」 Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ １７：８４１−８５４（１９６７）；Ｂｅｎ
ｔａｌｌ，Ａ．Ｃ．Ｃ．ら，「Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎ
ｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｅ
ｒｅｏｔｙｐｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ ｂｕｔ
ｎｏｔ ｂｙ ａｎ ａｔｙｐｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ，ｔｈｉｏｒ
ｉｄａｚｉｎｅ」，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９：６９９−７０
３（１９８０）；Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ，Ｃ．Ｊ．Ｅ．ら，「Ａ ｓｙｓｔｅｍ
ａｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃ
ｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」，Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４：２２０１−２２１６（１９７９）；およびＨｏｒ
ｎｙｋｉｅｗｉｃｚ，Ｏ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎ
ｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３：
７７３−７８３（１９７８）。

【０１０８】 本実験では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ；
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、食物および水を
適宜与え、そして午前６：００に光をつけて１２：１２時間の明期：暗期周期で
維持した。行動研究は、コンピュータ化Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ
Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ）を利用した。このシステムでは、１０個の試験ケージの各々（標
準的なポリカーボネート製動物用ケージ；２６ｃｍ×４８ｃｍ×２０ｃｍ；Ｗ×
Ｌ×Ｈ）が、低い方のアレイで歩行運動行動を、高い方のアレイで立ち上がり行
動を検出するために配置された２つの光ビームアレイで囲まれていた。歩行運動
活動および立ち上がり活動を、１０個全ての試験ケージについてコンピュータに
よって連続的にモニタリングした。試験ケージ（光ビームアレイを有する）を、
バックグラウンド雑音として部屋の換気を有する、部分的に暗くした部屋に配置
した。試験日に、ナイーブラットを、最初に、試験ケージ中に配置し、そして新
たな環境におけるベースラインの行動活動を、３０分間の馴化期間の間モニタリ
ングした。次いでラットに、ビヒクルまたはビヒクル中に溶解した薬物（単数ま
たは複数）を（ｉ．ｐ．）注射し、そして直ちに試験ケージも戻し、そして９０
分間、平静にしてモニタリングした。

【０１０９】 実験群（ｎ＝１０〜１２、ただし、ビヒクルはｎ＝６）は、以下の通りであっ
た：１）ビヒクル（生理食塩水または１％乳酸（ｐＨ５．０））；２）Ｓ−（＋
）−メタンフェタミンＨＣｌ（ＭＥＴＨ；２．０ｍｇ／ｋｇ）；３）ＭＥＴＨ（
２ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＸ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）；４）ＭＥＴＨ（２ｍｇ／ｋｇ
）＋クロザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）；および５）ＭＥＴＨ（２ｍｇ／ｋｇ）＋
ＣＸ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）。行動実験を
、各条件について少なくとも２回繰り返した。光ビームの途切れを、分析のため
にコンピュータによって１０分間にまとめた。群の平均および標準誤差を、図に
報告する；平均および標準偏差を、不等分散を想定する独立両側ｔ検定による統
計分析のために用いた。

【０１１０】 図１および２に示す活動の測定は、ＣＸ５１６が、通常用いられる抗精神病薬
であるクロザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）の拮抗活性を、上記のメタンフェタミン
動物モデルにおいて相乗的に増強したことを示す。クロザピン（１．０ｍｇ／ｋ
ｇ）単独は、ＭＥＴＨ誘導性立ち上がり活動に効果がなく（−５％）、一方、Ｃ
Ｘ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＥＴＨ誘導性常同性立ち上がりを中程度（３
４％）だが統計的に有意な拮抗作用を生じた。しかし、同時に、クロザピンとＣ
Ｘ５１６との組合せは、相乗的に作用し、そして一般に、９０分間の試験期間の
間にＭＥＴＨ誘導性立ち上がり活動を減少させた。ビヒクル処置コントロールラ
ットの立ち上がり活動についての補正を行った後、クロザピン／ＣＸ５１６の組
合せは、ＭＥＴＨ立ち上がり活動を９０％減少させた。

【０１１１】 さらなる実験において、ＣＸ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）と、典型的でない別の
抗精神病薬であるリスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）との組合せは、ＭＥＴＨ誘
導性立ち上がりをビヒクルレベルまで完全に減少させる（１００％減少）ことに
よって相乗的であるようであった。一方、各薬剤は、単独で、立ち上がりを、そ
れぞれ、２８％および５１％減少させた（ｐ＜０．０１対ＭＥＴＨ＋ＲＩＳＰ）
（Ａｍｐｈａｋｉｎｅと抗精神病薬との間の代表的な相乗的相互作用を表に編集
したものについては表１を参照のこと）。

【０１１２】 （実施例３：精神分裂病のメタンフェタミン過反応性動物モデルにおけるアン
パカインとハロペリドールとの共同作用） 先の実施例に記載したとの同じ方法を用いて、試験薬物を、通常用いられる代
表的な神経遮断薬であるハロペリドールと組み合わせた。図３および４に示すよ
うに、ハロペリドール（０．０６ｍｇ／ｋｇ）またはＣＸ５１６（３０ｍｇ／ｋ
ｇ）は、各々、それぞれ、１５％および２２％という、ＭＥＴＨ誘導性常同性立
ち上がり活動の中程度で、有意でない拮抗作用を生じた。しかし、同じ用量のハ
ロペリドールとＣＸ５１６との組合せは相乗的であり、いずれかの薬物の単独で
の効果の合計よりも完全にＭＥＴＨ誘導性常同性立ち上がり活動を減少させる（
６７％対３７％）。ハロペリドール／ＣＸ５１６組合せと、ハロペリドール単独
との間の、両側独立ｔ検定による分散分析は、高度に有意であった（ｐ＜０．０
００５）。この同じ用量の組合せはまた、歩行運動活動（ＬＭＡ）を測定した場
合に相乗効果を生じた：ハロペリドール（０．０６ｍｇ／ｋｇ）またはＣＸ５１
６（３０ｍｇ／ｋｇ）については、それぞれＭＥＴＨ ＬＭＡの９％または１０
％の減少、一方、薬物の組合せは、ＭＥＴＨ ＬＭＡを５６％減少させた（ｐ＜
０．００５対ＭＥＴＨ＋ＨＡＬ ０．０６ｍｇ／ｋｇ）。

【０１１３】

【表２】 （実施例４：レセプター相互作用） 古典的な代表的抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロルプラマジン、お
よびフルフェナジン）は全て、一般に、Ｄ２ドパミンレセプターを強力に拮抗し
、そしてドパミン作用性伝達をブロックする能力を有する。初期の研究は、代表
的な抗精神病薬の臨床的効力を、それらのドパミンレセプターアンタゴニストと
しての能力と関連付けた。その結果、精神分裂病のドパミン仮説が生み出された
（例えば、Ｃｒｅｅｓｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９２：４８１−４８２，（１９
７６））。より新しい、典型的でない抗精神病薬（例えば、クロザピン、リスペ
リドン、およびオランザピン）は一般に、セロトニンレセプターでの強力なアン
タゴニストであるが、依然として、ドパミンレセプターでの相対的に強力なアン
タゴニストであり得る。

【０１１４】 一方、本明細書中でＣＸ５１６およびＣＸ６９１により代表されるアンパカイ
ンは、ＡＭＰＡ型グルタミン酸レセプターにかなり特異的である。表２は、アン
パカインとドパミン作用性レセプターまたはセロトニン作用性レセプターとの間
に相互作用がないことを示す、放射リガンド結合研究の結果を表す。従って、当
業者は、アンパカインと代表的または典型的でない抗精神病薬との同時投与の際
に相加的効果または相乗効果のいずれかが生じるとは予想しない。

【０１１５】

【表３】 （実施例５：ヒトへの投与） ヒトの処置の第１段階は、一般に、一般的な医学状態に起因する精神分裂病も
しくは分裂病様障害もしく分裂感情性疾患もしくは妄想障害もしくは短期精神障
害もしくは精神障害、または他に特定されていない精神障害の症状のような精神
病性の行動の症状を示す特定の患者を決定することである。この決定は、当業者
によって、多数の容易に利用可能な診断手順を用いてなされる。一般に、ヒトに
おける代表的なＤＳＭＩＶ精神病的機能不全の存在は、観察、診断、家族歴、質
問票、または面接を介して確実にされ得る。処置の成功は、処置した行動障害の
症状の減少をモニタリングおよび記録することにより測定される。

【０１１６】 さらに、本発明は、ＡＭＰＡを上方調節する単位用量の薬物および神経遮断薬
を経口用量または注射可能な用量のいずれかで有するキットを提供する。単位用
量を含有する容器に加えて、記憶または学習に重大な影響を与えない、神経変性
病状の処置における薬物の用途および付随の利点を記載する情報パッケージ挿入
物である。好ましい化合物および単位用量は、本明細書中で上記に記載した化合
物および単位用量を含む。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、代表的なアンパカイン（ＣＸ５１６）が、メタンフェタミン誘導立ち
上がり活動（ｒｅａｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）のクロザピン拮抗作用を相乗
的に増強することを示す。 図１では、行動活動を、実施例２で記載したようなコンピュータ化フォトビー
ムシステムを用いてモニターした。各点は、その前の１０分間隔の間についての
、平均累積立ち上がりスコアを示す。生理食塩水ビヒクルに比較して、２．０ｍ
ｇ／ｋｇのメタンフェタミン（ｉ．ｐ．）により立ち上がり活動の大きな誘導が
存在した。クロザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）は、メタンフェタミン誘導ステレオ
タイプ立ち上がりには有意な影響を有さなかった。ＣＸ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ
）は、メタンフェタミン誘導立ち上がりの小さいが統計的に有意でない拮抗作用
を生じた。しかし、ＣＸ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピン（１ｍｇ／
ｋｇ）をともに用いると、相乗的相互作用を生じ、これは、メタンフェタミン誘
導ステレオタイプ立ち上がりを、ビヒクル処置ラット（メタンフェタミンなし）
のものとほぼ等しいレベルまで減少した。

【図２】 図２は、代表的なアンパカイン（ＣＸ５１６）が、メタンフェタミン誘導立ち
上がり活動のクロザピン拮抗作用を相乗的に増強することを示す。 図２は、薬物投与後の９０分間の総累積立ち上がり活動を示す棒グラフを提供
する。実験群についての平均±標準誤差および動物の数は以下の通りである：生
理食塩水、５６±９ ｎ＝１２；ＭＥＴＨ（２ｍｇ／ｋｇ）、７２４±１３６
ｎ＝２０；ＭＥＴＨ＋クロザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）、７６０±１４６ ｎ＝
１８；ＭＥＴＨ＋ＣＸ５１６（１０ｍｇ／ｋｇ）、４９５±７８ ｎ＝１９；Ｍ
ＥＴＨ＋ＣＸ５１６＋クロザピン、１２５±２２ ｎ＝１７（^**ｐ＜０．０００
５対ＭＥＴＨ＋クロザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）、不均一な分散を仮定する対応
のない（ｕｎｐａｉｒｅｄ）両側ｔ検定による；ｔ検定は平均±標準偏差を使用
する）。

【図３】 図３は、代表的なアンパカイン（ＣＸ５１６）が、メタンフェタミン誘導ステ
レオタイプ立ち上がり活動のハロペリドール拮抗作用を相乗的に増強することを
示す。 図３は、ＣＸ５１６（３０ｍｇ／ｋｇ）、ハロペリドール（ＨＡＬ；０．０６
ｍｇ／ｋｇ）、またはＨＡＬ（０．０６ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたＣＸ５１６
（３０ｍｇ／ｋｇ）の、メタンフェタミンによって誘導される立ち上がり活動に
対する拮抗作用的効果を示す。ＣＸ５１６（３０ｍｇ／ｋｇ）またはＨＡＬ（０
．０６ｍｇ／ｋｇ）のいずれも、メタンフェタミン誘導立ち上がり活動を有意に
は減少しなかった（それぞれ、２３％および１６％）。しかし、これらの同一用
量の組み合わせは、相乗的であり、メタンフェタミン誘導立ち上がり活動を６７
％減少した。

【図４】 図４は、代表的なアンパカイン（ＣＸ５１６）が、メタンフェタミン誘導ステ
レオタイプ立ち上がり活動のハロペリドール拮抗作用を相乗的に増強することを
示す。 図４は、９０分の試験期間の、総立ち上がり活動を示す棒グラフを提供する。
それらの群についての平均立ち上がり活動±標準誤差は以下の通りである：生理
食塩水：５３±１１ ｎ＝１６；ＭＥＴＨ：１１０５±１６１、ｎ＝１６；ＭＥ
ＴＨ＋ＨＡＬ（０．０６ｍｇ／ｋｇ）：９３４±１１９、ｎ＝１６；ＭＥＴＨ＋
ＣＸ５１６（３０ｍｇ／ｋｇ）：８６３±１６９、ｎ＝１６；ＭＥＴＨ＋ＨＡＬ
＋ＣＸ５１６：３６０±７７、ｎ＝１６（^**ｐ＜０．０００５対ＭＥＴＨ＋ＨＡ
Ｌ ０．０６ｍｇ／ｋｇ、不均一な分散を仮定する対応のない両側ｔ検定による
）。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１月１５日（２００１．１．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 であって、示されるように番号付けされた環頂を有する式を有し、ここで： Ｒ¹は、ＮおよびＣＨからなる群から選択されるメンバーであり； ｍは、０または１であり； Ｒ²は、（ＣＲ⁸ ₂）_n-mおよびＣ_n-mＲ⁸ _2(n-m)-2からなる群から選択されるメン
バーであって、ここで、ｎは４、５、６または７であり、任意の単一の化合物中
の該Ｒ⁸は同一であるかまたは異なり、各Ｒ⁸はＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからな
る群から選択されるメンバーであるか、あるいは１つのＲ⁸は、Ｒ³またはＲ⁷の いずれかと結合して、第３’環頂を第２環頂もしくは第６環頂のいずれかと連結
する単結合、または第３’環頂を第２環頂もしくは第６環頂のいずれかと連結す
る単一の二価連結部分を形成し、該連結部分はＣＨ₂、ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるメンバ
ーであり； Ｒ³は、いずれのＲ⁸とも結合しない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁− Ｃ₆アルコキシからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵と結合するか、またはＨ、ＯＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシからなる
群から選択されるメンバーであるかのいずれかであり； Ｒ⁵は、Ｒ⁴と結合するか、またはＨ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、モ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノおよびＣＨ₂Ｏ Ｒ⁹からなる群から選択されるメンバーであるかのいずれかであって、ここで、 Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族複素環式部分、芳 香族炭素環式アルキル部分、芳香族複素環式アルキル部分、ならびにＣ₁−Ｃ₃ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノおよびメチレンジオキシからなる群から選択される１つ以上のメ
ンバーで置換された任意のこのような部分から選択されるメンバーであり； Ｒ⁶は、ＨまたはＣＨ₂ＯＲ⁹のいずれかであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合する場合、以下

【化２】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここで： Ｒ¹⁰は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）からなる群から選択されるメ
ンバーであり； Ｒ¹¹は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）からなる群から選択されるメ
ンバーであり； Ｒ¹²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーであり
、そして２つ以上のＲ¹²が単一の化合物中に存在する場合、このようなＲ¹²は同
一であるかまたは異なり； ｐは、１、２または３であり；そして ｑは、１または２であり；そして Ｒ⁷は、いずれのＲ⁸とも結合しない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁− Ｃ₆アルコキシからなる群から選択されるメンバーである、キット。

【化３】 からなる群から選択されるメンバーを形成する、キット。

【化４】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここでＲ¹²は、ＨおよびＣＨ₃か らなる群から選択されるメンバーである、キット。

【化５】 からなる群から選択されるメンバーを形成し；そして Ｒ¹⁰は、Ｏであり； Ｒ¹¹は、Ｏであり； Ｒ¹²は、ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーである、キット。

【化６】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここでＲ¹⁰はＯであり、Ｒ¹¹はＯ
であり、そしてＲ¹²は、ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーであ る、キット。

【化７】 からなる群から選択されるメンバーを形成し；そして Ｒ¹⁰は、Ｏであり； Ｒ¹¹は、Ｏであり；そして Ｒ¹²は、ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーである、キット。

【化８】 を形成し； Ｒ⁶は、Ｈであり； Ｒ⁸は、Ｒ⁷と結合して、前記２環頂および前記３’環頂を連結する単一Ｏ原子
を形成し；そして Ｒ¹²は、Ｈである、キット。

【化９】 を有し、ここで： Ｒ²¹は、Ｈ、ハロまたはＣＦ₃のいずれかであり； Ｒ²²およびＲ²³は、両方ともＨであるか、または結合して、前記３環頂および
前記４環頂を架橋する二重結合を形成するかのいずれかであり； Ｒ²⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロア
ルケニル、Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｘ、ＣＨＸ₂、ＣＨ₂ＳＣ
Ｈ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ−ＣＨ₂または

【化１０】 のいずれかであり；そして Ｒ²⁵は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーである
、キット。

【化１１】 を有し、ここで： Ｒ¹は、酸素またはイオウであり； Ｒ²およびＲ³は、−Ｎ＝、−ＣＲ＝および−ＣＸ＝からなる群から独立して選
択され； Ｍは、＝Ｎまたは＝ＣＲ⁴−であって、ここでＲ⁴およびＲ⁸は、独立してＲで あるか、または一緒になって、Ｍを前記環頂２’に連結する単連結部分を形成し
、該連結部分は、単結合、−ＣＲ ₂ −、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）_y−、−ＮＲ−および−Ｎ＝からなる群から選択され； Ｒ⁵およびＲ⁷は、−（Ｃ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｃ
Ｘ−、−Ｃ（ＲＸ）−、−ＣＸ₂−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から独立し て選択され；そして Ｒ⁶は、−（ＣＲ₂）_m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ）−、 −ＣＲ₂−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択され； ここで、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ、−ＳＲ、 −ＮＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ−、−ＣＯ₂Ｒまたは−ＣＯＮＲ₂であり；そして Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆分岐もしくは非分岐アルキル（これは置換されていなく
ても良いし、Ｘとして上記で定義した１つ以上の官能基で置換されていても良い
）、またはアリール（これは置換されていなくても良いし、Ｘとして上記で定義
した１つ以上の官能基で置換されていても良い）であり； ｍおよびｐは、独立して０または１であり； ｎおよびｙは、独立して０、１または２である、キット。

【化１２】 を有する、キット。

【化１３】 からなる群から選択される、キット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 ４Ｃ０７２ 31/4525 31/4525 ４Ｃ０８４ 31/453 31/453 ４Ｃ０８６ 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/498 31/498 31/519 31/519 31/535 31/535 31/5365 31/5365 31/5377 31/5377 31/5415 31/5415 31/55 31/55 31/5513 31/5513 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 235/08 235/08 263/56 263/56 271/12 271/12 498/14 498/14 // Ｃ０７Ｄ 241/42 Ｃ０７Ｄ 241/42 285/26 285/26 295/18 295/18 Ｚ 317/46 317/46 317/54 317/54 317/60 317/60 405/06 405/06 405/12 405/12 413/06 413/06 498/04 (Ａ６１Ｋ 31/36 (Ａ６１Ｋ 31/36 45:00） 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/4025 (Ａ６１Ｋ 31/4025 45:00） 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/4525 (Ａ６１Ｋ 31/4525 45:00） 45:00） Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｑ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョンソン， スティーブン エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92627， コスタ メサ， ブレントウッド スト リート 237 (72)発明者 ロジャーズ， ゲイリー エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 93105， サンタ バーバラ， フットヒル ロー ド 3056 (72)発明者 リンチ， ゲイリー エス． アメリカ合衆国 カリフォルニア 97612， アーバイン， ギッブズ コート ４ Ｆターム(参考） 4C022 AA01 BA02 DA01 4C036 AD05 AD12 AD16 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE02 CD06 4C063 AA01 BB04 BB08 CC26 CC34 CC58 CC81 DD03 DD10 DD11 EE01 4C072 AA01 AA06 AA07 BB02 BB03 BB06 CC01 CC03 CC11 EE06 FF03 GG07 4C084 AA17 MA52 MA66 NA14 ZA182 4C086 AA01 AA02 BC21 BC52 BC71 GA02 GA07 MA52 MA66 NA14 ZA18

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被験体における精神分裂病を処置する方法であって、該方法
   は有効量の組成物を投与する工程を包含し、該組成物は該被験体におけるα−ア
   ミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸（「Ａ
   ＭＰＡ」）レセプターの刺激を増強する第１の化合物および第２の抗精神病薬化
   合物を含む、方法。
2. 【請求項２】 前記組成物が経口投与される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記組成物が注射によって投与される、請求項１に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の組成物を含む容器、および被験体における
   精神分裂病を処置するために該組成物を使用することに関する説明書を備える、
   キット。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の方法であって、前記第１の化合物が以下の
   式： 【化１】 であって、示されるように番号付けされた環頂を有する式を有し、ここで： Ｒ¹は、ＮおよびＣＨからなる群から選択されるメンバーであり； ｍは、０または１であり； Ｒ²は、（ＣＲ⁸ ₂）_n-mおよびＣ_n-mＲ⁸ _2(n-m)-2からなる群から選択されるメン
   バーであって、ここで、ｎは４、５、６または７であり、任意の単一の化合物中
   の該Ｒ⁸は同一であるかまたは異なり、各Ｒ⁸はＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからな
   る群から選択されるか、あるいは１つのＲ⁸は、Ｒ³またはＲ⁷のいずれかと結合 して、第３’環頂を第２環頂もしくは第６環頂のいずれかと連結する単結合、ま
   たは第３’環頂を第２環頂もしくは第６環頂のいずれかと連結する単一の二価連
   結部分を形成し、該連結部分はＣＨ₂、ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、
   ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ（
   Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）およびＮ（
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ³は、いずれのＲ⁸とも結合しない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁− Ｃ₆アルコキシからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵と結合するか、またはＨ、ＯＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシからなる
   群から選択されるメンバーであるかのいずれかであり； Ｒ⁵は、Ｒ⁴と結合するか、またはＨ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、モ
   ノ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミノおよびＣＨ₂Ｏ Ｒ⁹からなる群から選択されるメンバーであるかのいずれかであって、ここで、 Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族複素環式部分、芳 香族炭素環式アルキル部分、芳香族複素環式アルキル部分、ならびにＣ₁−Ｃ₃ア
   ルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
   アルキルアミノおよびメチレンジオキシからなる群から選択される１つ以上のメ
   ンバーで置換された任意のこのような部分から選択されるメンバーであり； Ｒ⁶は、ＨまたはＣＨ₂ＯＲ⁹のいずれかであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合する場合、以下 【化２】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここで： Ｒ¹⁰は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）からなる群から選択されるメ
   ンバーであり； Ｒ¹¹は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）からなる群から選択されるメ
   ンバーであり； Ｒ¹²は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーであり
   、そして２つ以上のＲ¹²が単一の化合物中に存在する場合、このようなＲ¹²は同
   一であるかまたは異なり； ｐは、１、２または３であり；そして ｑは、１または２であり；そして Ｒ⁷は、いずれのＲ⁸とも結合しない場合、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁− Ｃ₆アルコキシからなる群から選択されるメンバーである、方法。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ²が、（ＣＨＲ⁸） _n-m およびＣ_n-mＨＲ⁸ _2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし てＲ³がＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシからなる群から選択さ れるメンバーである、方法。
7. 【請求項７】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ²が、（ＣＨＲ⁸） _n-m およびＣ_n-mＨＲ⁸ _2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし て１つのＲ⁸は、Ｒ³またはＲ⁷のいずれかと結合して、第３’環頂を第２環頂も しくは第６環頂のいずれかと連結する単結合、または第３’環頂を第２環頂もし
   くは第６環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結部分は
   ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ＝ ＣＨ、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、
   ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）からな
   る群から選択されるメンバーである、方法。
8. 【請求項８】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ²が、（ＣＨＲ⁸） _n-m およびＣ_n-mＨＲ⁸ _2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし て１つのＲ⁸は、Ｒ³またはＲ⁷のいずれかと結合して、第３’環頂を第２環頂も しくは第６環頂のいずれかと連結する単結合、または第３’環頂を第２環頂もし
   くは第６環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結部分は
   ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）、 からなる群から選択されるメンバーである、方法。
9. 【請求項９】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ²が、（ＣＨＲ⁸） _n-m およびＣ_n-mＨＲ⁸ _2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし て１つのＲ⁸は、Ｒ³またはＲ⁷のいずれかと結合して、第３’環頂を第２環頂も しくは第６環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結部分
   はＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）からなる群から選択されるメ ンバーである、方法。
10. 【請求項１０】 請求項５に記載の方法であって、ここでｍは０であり、Ｒ ² が、ＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂およびＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ⁸は、Ｒ⁷と結合して、 前記２環頂および前記３’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結
    部分はＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）からなる群から選択され るメンバーである、方法。
11. 【請求項１１】 請求項５に記載の方法であって、ここでｍは０であり、Ｒ ² が、ＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂およびＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ⁸は、Ｒ⁷と結合して、 前記２環頂および前記３’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結
    部分はＣＨ₂、ＯおよびＮＨからなる群から選択されるメンバーである、方法。
12. 【請求項１２】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ⁴およびＲ⁵は、
    結合して以下 【化３】 からなる群から選択されるメンバーを形成する、方法。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の方法であって、ここでＲ¹²は、Ｈおよ
    びＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーである、方法。
14. 【請求項１４】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ⁴およびＲ⁵は、
    結合して以下 【化４】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここでＲ¹²は、ＨおよびＣＨ₃か らなる群から選択されるメンバーである、方法。
15. 【請求項１５】 請求項５に記載の方法であって、ここで： ｍは、０であり； Ｒ²が、ＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂およびＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ⁸は、Ｒ⁷と結合し て、前記２環頂および前記３’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該
    連結部分はＣＨ₂、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ（ＯＨ）からなる群から選択 されるメンバーであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合して以下 【化５】 からなる群から選択されるメンバーを形成し；そして Ｒ¹⁰は、Ｏであり； Ｒ¹¹は、Ｏであり； Ｒ¹²は、ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーである、方法。
16. 【請求項１６】 請求項５に記載の方法であって、ここでＲ⁴およびＲ⁵は、
    結合して以下 【化６】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここでＲ¹⁰はＯであり、Ｒ¹¹はＯ
    であり、そしてＲ¹²は、ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーであ る、方法。
17. 【請求項１７】 請求項５に記載の方法であって、ここで： ｍは、０であり； Ｒ²が、ＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂およびＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ⁸は、Ｒ⁷と結合し て、前記２環頂および前記３’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該
    連結部分はＣＨ₂、ＯおよびＮＨからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合して以下 【化７】 からなる群から選択されるメンバーを形成し；そして Ｒ¹⁰は、Ｏであり； Ｒ¹¹は、Ｏであり；そして Ｒ¹²は、ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーである、方法。
18. 【請求項１８】 請求項５に記載の方法であって、ここで： ｍは、０であり； Ｒ¹は、Ｎであり； Ｒ²は、ＣＨＲ⁸−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり； Ｒ³は、Ｈであり； Ｒ³は、Ｈであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、結合して以下 【化８】 を形成し； Ｒ⁶は、Ｈであり； Ｒ⁸は、Ｒ⁷と結合して、前記２環頂および前記３’環頂を連結する単一Ｏ原子
    を形成し；そして Ｒ¹²は、Ｈである、方法。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の方法であって、前記第１の化合物が以下
    の式： 【化９】 を有し、ここで： Ｒ²¹は、Ｈ、ハロまたはＣＦ₃のいずれかであり； Ｒ²²およびＲ²³は、両方ともＨであるか、または結合して、前記３環頂および
    前記４環頂を架橋する二重結合を形成するかのいずれかであり； Ｒ²⁴は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロア
    ルケキル、Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＳＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｘ、ＣＨＸ₂、ＣＨ₂ＳＣ
    Ｈ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ−ＣＨ₂または 【化１０】 のいずれかであり；そして Ｒ²⁵は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択されるメンバーである
    、方法。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の方法であって、前記第１の化合物が以下
    の式： 【化１１】 を有し、ここで： Ｒ¹は、酸素またはイオウであり； Ｒ²およびＲ³は、−Ｎ＝、−ＣＲ＝および−ＣＸ＝からなる群から独立して選
    択され； Ｍは、＝Ｎまたは＝ＣＲ⁴−であって、ここでＲ⁴およびＲ⁸は、独立してＲで あるか、または一緒になって、Ｍを前記環頂２’に連結する単連結部分を形成し
    、該連結部分は、単結合、−ＣＲ²−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）_y−、−ＮＲ−および−Ｎ＝からなる群から選択され； Ｒ⁵およびＲ⁷は、−（Ｃ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｃ
    Ｘ−、−Ｃ（ＲＸ）−、−ＣＸ₂−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から独立し て選択され；そして Ｒ⁶は、−（ＣＲ₂）_m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ（ＲＸ）−、 −ＣＲ₂−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択され； ここで、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ、−ＳＲ、 −ＮＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ−、−ＣＯ₂Ｒまたは−ＣＯＮＲ₂であり；そして Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆分岐もしくは非分岐アルキル（これは置換されていなく
    ても良いし、Ｘとして上記で定義した１つ以上の官能基で置換されていても良い
    ）、またはアリール（これは置換されていなくても良いし、Ｘとして上記で定義
    した１つ以上の官能基で置換されていても良い）であり； ｍおよびｐは、独立して０または１であり； ｎおよびｙは、独立して０、１または２である、方法。
21. 【請求項２１】 前記第２の抗精神病化合物が、定型抗精神病薬化合物およ
    び非定型抗精神病薬化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記定型抗精神病薬化合物が、ハロペリドール、クロルプ
    ロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、モリンドン、ピモジド、トリフル
    オペラジンおよびチオリダジンからなる群から選択される、請求項２１に記載の
    方法。
23. 【請求項２３】 前記非定型抗精神病化合物が、クロザピン、リスペリドン
    、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、セルチンドール、Ｍ１００９０７、
    ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、セロケル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、ゾ
    テピン、アミスルプリドおよびイロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）からな
    る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記第２の抗精神病薬化合物が、治療量未満のレベルで投
    与される、請求項１に記載の方法。
25. 【請求項２５】 請求項５に記載の方法であって、ここで前記第１の化合物
    が、以下の構造： 【化１２】 を有する、方法。
26. 【請求項２６】 請求項２０に記載の方法であって、ここで前記第１の化合
    物が、以下の化合物： 【化１３】 からなる群から選択される、方法。