RU2123999C1 - 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия - Google Patents
9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2123999C1 RU2123999C1 RU93041456A RU93041456A RU2123999C1 RU 2123999 C1 RU2123999 C1 RU 2123999C1 RU 93041456 A RU93041456 A RU 93041456A RU 93041456 A RU93041456 A RU 93041456A RU 2123999 C1 RU2123999 C1 RU 2123999C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alpha
- dimethylamino
- amino
- dioxo
- tetrahydroxy
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino, hydroxylamino Chemical group 0.000 claims description 417
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 71
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 9
- AQZJAXQIADUQDD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C(C(=O)N)C(O)=C4)=O)(O)C4=CC3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C(C(=O)N)C(O)=C4)=O)(O)C4=CC3=CC2=C1 AQZJAXQIADUQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- HUKJYNXDTWJWQN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)N1CCCCC1 HUKJYNXDTWJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims 1
- PDEXVFFLTPQXBB-UHFFFAOYSA-N CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C(=CC=C4CC3CC12)NC(CNOCC1=CC=CC=C1)=O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C Chemical compound CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C(=CC=C4CC3CC12)NC(CNOCC1=CC=CC=C1)=O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C PDEXVFFLTPQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OAZYAPOSQALFER-UHFFFAOYSA-N cl-329,998 Chemical compound C1C2C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C2(O)C(O)=C2C1CC1=CC=C(NC(=O)CN(C)C)C(O)=C1C2=O OAZYAPOSQALFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- KAAFITYEGJMVMY-UHFFFAOYSA-N tetracene-2-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC(C(=O)N)=CC=C4C=C3C=C21 KAAFITYEGJMVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 21
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 13
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 13
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 8
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 8
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 8
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 8
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoimidazolidin-2-one Chemical compound NN1CCNC1=O DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 0 C=C1C=C*C1 Chemical compound C=C1C=C*C1 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical group C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAXDKDOPWPFML-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(Cl)=O MVAXDKDOPWPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC=NN1 PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJNPIVHANQICR-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C(C(=O)N)C(O)=C4)=O)(O)C4=CC3=CC2=C1 Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C(C(=O)N)C(O)=C4)=O)(O)C4=CC3=CC2=C1 FUJNPIVHANQICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUCZZADURWLNZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C(C(=O)N)C(O)=C4)=O)(O)C4=CC3=CC2=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(C(C(C(=O)N)C(O)=C4)=O)(O)C4=CC3=CC2=C1 VAUCZZADURWLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- GMHPWGYTSXHHPI-UHFFFAOYSA-N azepan-4-one Chemical group O=C1CCCNCC1 GMHPWGYTSXHHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHWMWKMDJWTSF-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyloxymethanamine Chemical compound CNOC1CCC1 LTHWMWKMDJWTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение раскрывает новые 6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II (обозначения см. в формуле изобретения), которые обладают повышенной антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину. 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к новым /4S-(4альфа, 12 альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(замещенный амино)-замещенный /амино/- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам, называемым ниже 9-/(замещенный глицил)-амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, которые проявляют антибиотическую активность по отношению к широкому спектру организмов, включая организмы, которые устойчивы к тетрациклинам, и полезны в качестве антибиотиков.
Изобретение также относится к новым интермедиатам 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, пригодным для получения новых соединений данного изобретения и к новым способам получения новых соединений и интермедиатных соединений.
Это изобретение раскрывает новые 9-/(замещенный глицил)-амидо /-6-деметил-6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II, которые обладают антибактериальной активностью, а также способы лечения инфекционных заболеваний у теплокровных животных с использованием этих новых соединений, фармацевтические препараты, содержащие эти соединения, новые интермедиатные соединения и способы получения этих соединений. В частности, это изобретение касается соединений формулы I и II, которые обладают повышенной in vitro и in vivo антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину.
где R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- -меркапто (C1-C4)алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- - меркаптоэтил, α- - меркапто-I-метилэтил, α- - меркаптопропил и α- - меркаптобутил, α- - гидрокси (C1 - C4)алкил группы выбранной из гидроксиметил, α- -гидроксиэтил, α- -гидрокси-I-метилэтил, α- - гидроксипропил и α- - гидроксибутил, карбоксил(C1 - C8)алкил группы, (C6-C10)-арил группы, выбранной из фенил, α- - нафтил и β- - нафтил, замещенной (C6 -C10)арил группы, (замещение выбрано из гидрокси, галоид (С1 - С4) алкокси, галоид (C1 - C4) алкокси, тригалоид (C1-C3 алкил, нитро, амино, циано (C1 - C4) алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино и карбокси), (C7 - C9)аралкил группы, выбранной из бензил, I-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C7-C9)аралкил группы/замещение выбрано из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-замещенной (C1-C4)алкиламино, (С1-С4)алкокси, (C1-C4) алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W выбирают из амино, гидроксиламино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метил-пропил-, 2-метилпропил,1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил,2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил,1,3-диметилбутил,1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, децил, нонил, ундецил и додецил) и диастереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной аминогруппы, (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из циклопропил, транс-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло/2.2.1/гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2./окт-2-ил) и дистереомеров и энантиомеров указанной (С3-С8)-циклоалкил монозамещенной амино группы /(C4-C10) циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из (циклопропил)-метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, замещенной (C3-C10)-алкенил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил,2,3-диметил-2-бутенил,3-метил-2-бутенил,2-циклопентенил и 2-циклогексенил), замещенной (C6-C10)арил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из фенил и нафтил), замещенной (C7-C10)-аралкиламино группы (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил), замещенной (C6-C10)арил монозамещенной аминогруппы /замещение выбирают из (C1-C5)ацил, (C1-C5)ациламино, (C1-C4) алкил, моно или дизамещенной (C1-C8) алкиламино, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонил, (С1-С4) алкилсульфонил)амино карбокси, циано, галоид, гидрокси, нитро и тригалоид (C1-C-C3)алкил/, замещенной разветвленной или неразветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14) алкиламино группы/замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил, ди-н-пропил, ди-н-бутил и диизобутил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламино группы/замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, (C2-C8) азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы/замещение выбирают из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил, 2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил, 5-азабицикло/2.1.1. / гекс-5-ил, 2-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 7-азабицикло/2.2.1/гепт-7-ил, и 2-азабицикло/2.2.2/окт-1-ил/ и диастереомеров и энанатиомеров указанных (C2-C8) азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил, и 1-аза-5-оксоциклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы /замещение выбирают из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)-алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C4)алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и диастереомеров или энантиомеров указанной /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной /1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6)-циклоалкилтиоморфолинил, N-азилил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 4-(1,2,4)-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил(гетероцикл)амино группы, и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гереоцикл)амино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C1 -C6)алкил, (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2-, или 3- фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)-метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C1-C6)алкил, карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы, замещенной (C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и 2-метилпропоксикарбонил), замещенной (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы, выбранной из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексоски, циклогептокси, циклооктокси, бицикло/2.2.1/гепт-2-илокси и бицикло/2.2.2/окт-2-илокси, и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоалкоксиамино группы /замещение выбирают из бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси, и фенилпропокси/;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил - , α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце,
Z = N, O, S или Se.
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятчленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированных в бензо- или пиридокольце
Z или Z1=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом:
(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон, или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-тиазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1- пиперизинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксо-морфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Z=N, O, S или Se
таком, как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуран, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце.
Z или Z1=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом:
(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон, или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-тиазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1- пиперизинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксо-морфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Z=N, O, S или Se
таком, как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуран, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце.
Z или Z1 = N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилмидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным o-гетероатомом
(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают из галоида, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)-алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопиридазинил или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-дитоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n = 0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C1-C3)алкила, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арила, выбранного из фенила, γ- нафтила, или β- нафтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородами, или R2 и R3, взятые вместе являются -(CH2)B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0 - 1, -NH, -N(C1-C3)алкила, /неразветвленного или разветвленного), -N-(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролин, этил (L или D)пролинат, морфолин, пирролидин или пиперадин, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
Предпочтительными соединениями являются соединения согласно упомянутым выше формулам I и II, в которых R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8)алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто(C1-C4)алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил, α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, гидрокси (C1-C4)алкил группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил карбокси (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C7-C9)аралкил группы /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно-, или ди-замещенной (C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R1 выбирают из водорода и (C1-C6)алкил выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R не равен R1, стереохимия асиметрического углерода (т. е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлен либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D). W выбирают из амино, гидроксиамино, (C1-C12) неразветвленной или разветвленной алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил-, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил-, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил/и дистереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2/ окт-2ил/ и диастереомеров и энантимеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещенные выбирают из(циклопропил)метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил (цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил/,
(C6-C10)арил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из фенил и нафтил), (C7-C11)аралкиламино группы /замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)-, метил и фенилпропил/, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) циклоалкиламино группы /замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, несимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил.
(C6-C10)арил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из фенил и нафтил), (C7-C11)аралкиламино группы /замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)-, метил и фенилпропил/, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) циклоалкиламино группы /замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, несимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил.
2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил,
5-азабицикло/2.1.1./гекс-5-ил,
2-азабицикло/2.1.1./гепт-2-ил,
7-азабицикло/2.2.1/ гепт-7-ил, и
2-азабицикло/2.2.2. /окт-2-ил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфодинил и 1-аза-5-оксациклогептан, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизоксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C4)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабоцикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил и диастереоизомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6) циклоалкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-L пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 4-(1,2,4-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил, (гетероцикл)амино группы и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-триенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гетероцикл)амино группы (замещение выбирают из разветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, (гетероцикл)-метиламино группы, выбранной из 2-или 3-фурил-метиламино, 2- или 3-триенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино, 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)-метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила), карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы /замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил, (C1-C4)алкоксиамино группы /замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы /замещение выбирают из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло /2.2.1/ гепт-2-илокси, и бицикло /2.2.2./ окт-2-илокси/ и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8) циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоксиамино группы /замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2/(нафтил)метокси, 1-(нафтил)-метокси, 2-(нафтил)-метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси),
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10) арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце:
L или L1=N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
(А выбирают из водорода, неразветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)-алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C3)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси, (C7-C9)аралкил группы, выбранный из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил), такого как γ- бутилолактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероамтомов, такого как пиридил, пирадазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или - (CH2)nCOOR4, где n = 0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, β- нафтил, R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
L=N, O, S или Se
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагирофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S, или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
L или N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
(А выбирают из водорода: неразветвленного или разветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6-арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4) алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон.
5-азабицикло/2.1.1./гекс-5-ил,
2-азабицикло/2.1.1./гепт-2-ил,
7-азабицикло/2.2.1/ гепт-7-ил, и
2-азабицикло/2.2.2. /окт-2-ил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфодинил и 1-аза-5-оксациклогептан, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизоксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C4)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабоцикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил и диастереоизомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6) циклоалкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-L пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 4-(1,2,4-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил, (гетероцикл)амино группы и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-триенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гетероцикл)амино группы (замещение выбирают из разветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, (гетероцикл)-метиламино группы, выбранной из 2-или 3-фурил-метиламино, 2- или 3-триенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино, 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)-метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила), карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы /замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил, (C1-C4)алкоксиамино группы /замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы /замещение выбирают из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло /2.2.1/ гепт-2-илокси, и бицикло /2.2.2./ окт-2-илокси/ и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8) циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоксиамино группы /замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2/(нафтил)метокси, 1-(нафтил)-метокси, 2-(нафтил)-метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси),
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10) арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце:
L или L1=N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
(А выбирают из водорода, неразветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)-алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C3)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси, (C7-C9)аралкил группы, выбранный из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил), такого как γ- бутилолактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероамтомов, такого как пиридил, пирадазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или - (CH2)nCOOR4, где n = 0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, β- нафтил, R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
L=N, O, S или Se
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагирофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S, или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
L или N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
(А выбирают из водорода: неразветвленного или разветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6-арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4) алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон.
имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N-гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами, такое как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4, и R4 выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C1-C3)алкил, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил или (C6-C10)арила, выбранного из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородами,
или R2 и R3, взятые вместе, являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)h и n= 0-1, -NH,-N(C1-C3)алкил/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина, или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
или R2 и R3, взятые вместе, являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)h и n= 0-1, -NH,-N(C1-C3)алкил/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина, или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
Особенно предпочтительными являются соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, где:
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил, группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- мерокапто (C1-C4), алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил-, α- меркапто-1-метилэтил и α- меркаптопропил, α- гидрокси (C1-C4) алкил, группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, и α- гидроксипропил, карбоксил (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил α- нафтил и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, R1 выбирают из водорода, и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из амино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1/диметибутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил и децил) и диастеромеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, трасн-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил) и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из (циклопропил)метил, (циклопропил)этил и (циклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из алкил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил.
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил, группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- мерокапто (C1-C4), алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил-, α- меркапто-1-метилэтил и α- меркаптопропил, α- гидрокси (C1-C4) алкил, группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, и α- гидроксипропил, карбоксил (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил α- нафтил и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, R1 выбирают из водорода, и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из амино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1/диметибутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил и децил) и диастеромеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, трасн-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил) и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из (циклопропил)метил, (циклопропил)этил и (циклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из алкил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил.
(C7-C10)аралкиламино группы/замещение выбирают из бензил, 2-фенил-этил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C4-C14)циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более, чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, и транс-3,4-диметилпирролидинил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азацикллогруппы,
1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил и 1-аза-5-оксациклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил и тетрагидрооксазинил, /1,n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, диастереомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил и 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил) и 4-(1,2,4-триазолил), (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2- или 3-фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2-, или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной(гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, карбокси(C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты, и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси(C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил), (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C7-C11)арилалкоксиамино группы (замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси), R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или придокольце:
Z или Z'=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
(A выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенный C6-арил(замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид(C1-C3)алкил), нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбонил), (C7-C9) -аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутилактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил,- сим-тиазинил, асим-тиазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-этил, 2,3-диоксо-1- пиперазинил, 4-метил-2,3- диоксо-1- пиперазинил, 4- циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленная или разветвленная (C1-C3)-алкил группа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метил-этил, или (C6-C10) арилгруппа, выбранная из фенил, α- нафтил, β- -нафтил,
R3 выбирают из водород, неразветвленная или разветвленная (C1-C3) алкилгруппа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группа, такая как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклическая группа, выбранная из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензи- или пиридокольце
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
Z или Z'=N, O, S, или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
(А выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, С6-арил, замещенный C6-арил (замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3) алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3) алкиламино или карбокси), (C7-C9) аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ-бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водород: неразветвленный или разветвленный (C1-C3)алкил, выбранный из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10) арил, выбранный из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом,
или R2 и R3 взятые вместе являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0-1, NH, -N(C1-C3) алкила/неразветвленный или разветвленный, -N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы, или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил и 1-аза-5-оксациклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил и тетрагидрооксазинил, /1,n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, диастереомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил и 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил) и 4-(1,2,4-триазолил), (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2- или 3-фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2-, или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной(гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, карбокси(C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты, и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси(C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил), (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C7-C11)арилалкоксиамино группы (замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси), R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или придокольце:
Z или Z'=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
(A выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенный C6-арил(замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид(C1-C3)алкил), нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбонил), (C7-C9) -аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутилактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил,- сим-тиазинил, асим-тиазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-этил, 2,3-диоксо-1- пиперазинил, 4-метил-2,3- диоксо-1- пиперазинил, 4- циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленная или разветвленная (C1-C3)-алкил группа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метил-этил, или (C6-C10) арилгруппа, выбранная из фенил, α- нафтил, β- -нафтил,
R3 выбирают из водород, неразветвленная или разветвленная (C1-C3) алкилгруппа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группа, такая как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклическая группа, выбранная из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензи- или пиридокольце
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
Z или Z'=N, O, S, или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
(А выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, С6-арил, замещенный C6-арил (замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3) алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3) алкиламино или карбокси), (C7-C9) аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ-бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водород: неразветвленный или разветвленный (C1-C3)алкил, выбранный из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10) арил, выбранный из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом,
или R2 и R3 взятые вместе являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0-1, NH, -N(C1-C3) алкила/неразветвленный или разветвленный, -N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы, или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Соединения, представляющие специальный интерес, есть соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, в которых
R выбирают из водород, неразветвленная и разветвленная (C1-C2)-алкил группа, выбранная из метил, этил,
R1 выбирают: из: водород, или (C1-C2)алкил, выбранный из метил, или этил
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из: амино (C1-C8) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из метил, этил, -н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-гексил и -н-окстил (C3-C6) циклоалкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из циклопропил, циклопентил и циклогексил).
R выбирают из водород, неразветвленная и разветвленная (C1-C2)-алкил группа, выбранная из метил, этил,
R1 выбирают: из: водород, или (C1-C2)алкил, выбранный из метил, или этил
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из: амино (C1-C8) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из метил, этил, -н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-гексил и -н-окстил (C3-C6) циклоалкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из циклопропил, циклопентил и циклогексил).
/(C4-C5) циклоалкил/алкил монозамещенная амино группа/замещение выбирают из (циклопропил)метил и (циклопропил)этил/, (С3 - С4)алкенил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из аллил и 3-бутенил)
(С7 - С10)аралкиламино группа (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил и 1-фенилэтил), неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (С2 - С4)алкиламино группа (замещение выбирают из диметил и диэтил), неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3)алкиламино группа (замещение выбирают из метил (этил), (С2 - С5)азациклоалкил группа, выбранная из пирролидинил и пиперидинил, 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из морфолина, замещенная 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из 2-(C1 - C3) алкилформолинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенная /1, n/-диазациклоалкил группа, выбранная из пиперазинил 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1 - C3)алкилпиперазинил, и 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и диастереомеры и энантиомеры указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенная 1-азатиациклоалкил группа, выбранная из тиоморфолинил и 2-(C1 - C3)алкилтиоформолинил, N - азолил группа, выбранная из 1-имидазолил, (гетероцикл)метиламино группа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3 или 4-пиридилметиламино, (C1 - C4)алкоксикарбониламино группа (замещение выбирают из метоксикарбонил), этоксикарбонил, и 1,1-диметилэтоксикарбонил,
R2 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил,
R3 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть водородом, или R2 и R3 взятые вместе есть -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n = 0 - 1, -NH, -N(C1 - C3) алкила/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1 - C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил(L или D)пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически органических и неорганических солей или комплексов металла.
(С7 - С10)аралкиламино группа (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил и 1-фенилэтил), неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (С2 - С4)алкиламино группа (замещение выбирают из диметил и диэтил), неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3)алкиламино группа (замещение выбирают из метил (этил), (С2 - С5)азациклоалкил группа, выбранная из пирролидинил и пиперидинил, 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из морфолина, замещенная 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из 2-(C1 - C3) алкилформолинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенная /1, n/-диазациклоалкил группа, выбранная из пиперазинил 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1 - C3)алкилпиперазинил, и 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и диастереомеры и энантиомеры указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенная 1-азатиациклоалкил группа, выбранная из тиоморфолинил и 2-(C1 - C3)алкилтиоформолинил, N - азолил группа, выбранная из 1-имидазолил, (гетероцикл)метиламино группа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3 или 4-пиридилметиламино, (C1 - C4)алкоксикарбониламино группа (замещение выбирают из метоксикарбонил), этоксикарбонил, и 1,1-диметилэтоксикарбонил,
R2 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил,
R3 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть водородом, или R2 и R3 взятые вместе есть -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n = 0 - 1, -NH, -N(C1 - C3) алкила/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1 - C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил(L или D)пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически органических и неорганических солей или комплексов металла.
В данное изобретение включены также соединения, полезные в качестве интермедиатов для получения вышеупомянутых соединений формул I или II. Таким интермедиатом является интермедиат, имеющий формулу III:
где
Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил: α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, -α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил (C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, замещенная (C6 - C10)арил группа (замещение выбирают из гидрокси, галоид, (C1 - C4)алкокси, тригалоид(C1 - C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1 - C4)алкоксикарбонил, (C1 - C3)алкиламино или карбокси) (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
где
Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил: α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, -α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил (C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, замещенная (C6 - C10)арил группа (замещение выбирают из гидрокси, галоид, (C1 - C4)алкокси, тригалоид(C1 - C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1 - C4)алкоксикарбонил, (C1 - C3)алкиламино или карбокси) (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Предпочтительными соединениями являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода, R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил(C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, α-меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил, α- гидрокси-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил и α- гидроксипропил, карбоксил(C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил и β-/ нафтил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил; R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Соединениями, представляющими специальный интерес, являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C2)алкил группы, выбранной из метила и этила,
R выбирают из водорода, и (C1 - C2)алкила, выбранного из метила и этила,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D) и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
R выбирают из водорода, и (C1 - C2)алкила, выбранного из метила и этила,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D) и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Новые соединения данного изобретения могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами:
Схема I
9-/замещенный глицил)амидо/6-деметил-6-дезокситетрациклины, или соли минеральных кислот, могут быть получены по методике, описанной в схеме I. В соответствии со схемой 1,9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты,
1, растворяют в смеси 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона и ацетонитрила. Добавляют карбонат натрия и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют кислый хлорид формулы
где
R, R1, W и X были описаны выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов, получая соответствующий 9-/замещенный глицил)амидо/-6 деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 3
Cхема II
Предпочтительный способ получения 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 3, представлен схемой II.
Схема I
9-/замещенный глицил)амидо/6-деметил-6-дезокситетрациклины, или соли минеральных кислот, могут быть получены по методике, описанной в схеме I. В соответствии со схемой 1,9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты,
1, растворяют в смеси 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона и ацетонитрила. Добавляют карбонат натрия и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют кислый хлорид формулы
где
R, R1, W и X были описаны выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов, получая соответствующий 9-/замещенный глицил)амидо/-6 деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 3
Cхема II
Предпочтительный способ получения 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 3, представлен схемой II.
Этот способ использует обычные интермедиаты, которые легко получают взаимодействием коммерчески доступных галоидальных галогенидов формулы
где
Y, R и R1 такие, как определены выше:
O - галоид, выбранный из брома, хлора, йода и фтора.
где
Y, R и R1 такие, как определены выше:
O - галоид, выбранный из брома, хлора, йода и фтора.
с 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, или их солью минеральной кислоты 1, с получением неразветвленных или разветвленных 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 2 с почти количественных выходом. Вышеупомянутые интермедиаты, неразветвленные или разветвленные 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины и их соль минеральной кислоты 2, взаимодействуют с широким рядом нуклеофилов, особенно аминами, имеющими формулу NH, где W такой, как определено выше, образуя новые 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6- дезокситетрациклины или соль минеральной кислоты 3 данного изобретения.
В соответствии со Схемой II, 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 1, смешивают с
a) полярным -апротонным растворителем, таким как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидон, называемом в дальнейшем ДМПМ, гексаметилфосфорамид, называемом в дальнейшем НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,2-диметиоксиэтан или их эквивалент.
a) полярным -апротонным растворителем, таким как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидон, называемом в дальнейшем ДМПМ, гексаметилфосфорамид, называемом в дальнейшем НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,2-диметиоксиэтан или их эквивалент.
b) инертным растворителем, таким как ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорэтан, диэтиловый эфир, т-бутил метиловый эфир, изопропиловый эфир или их эквивалент,
c) основанием, таким как карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, триэтиламин, карбонат цезия, карбонат лития или эквиваленты бикарбоната, и
d) неразветвленным или разветвленным галоидацильным галогенидом формулы:
где
Y, R, R1 и O такие, как определено выше, такие как бромацетил бромид, хлорацетил хлорид или 2-бромпропионил бромид или их эквивалент, галоид, Y и галогенид, O, в галоидацильном галогениде могут быть одинаковым или различным галогеном и их выбирают из брома, хлора, йода и фтора, E есть (CH2)nX, n = 0-5, X есть галоген,
e) в течение от 0,5 до 5 часов при комнатной температуре до температуры кипения реакционной смеси, с образованием соответствующего 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина 2 или его соли минеральной кислоты.
c) основанием, таким как карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, триэтиламин, карбонат цезия, карбонат лития или эквиваленты бикарбоната, и
d) неразветвленным или разветвленным галоидацильным галогенидом формулы:
где
Y, R, R1 и O такие, как определено выше, такие как бромацетил бромид, хлорацетил хлорид или 2-бромпропионил бромид или их эквивалент, галоид, Y и галогенид, O, в галоидацильном галогениде могут быть одинаковым или различным галогеном и их выбирают из брома, хлора, йода и фтора, E есть (CH2)nX, n = 0-5, X есть галоген,
e) в течение от 0,5 до 5 часов при комнатной температуре до температуры кипения реакционной смеси, с образованием соответствующего 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина 2 или его соли минеральной кислоты.
Интермедиат, 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин или соль минеральной кислоты 2 обрабатывают, в инертной атмосфере гелия, аргона или азота, с
a) нуклеофилом WH, таким как амин или замещенный амин или эквивалент, например метиламин, диметиламин, этиламин, н-бутиламин, пропиламин или н-гексиламин,
b) полярным-апротонным растворителем, таким как ДМПМ, НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, -метилпирролидон или 1,2-диметоксиэтан,
c) в течение от 0,5-2 часов при комнатной температуре или при температуре кипения флегмы с получением требуемого 9-/(Замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, 3, или его соли минеральной кислоты.
a) нуклеофилом WH, таким как амин или замещенный амин или эквивалент, например метиламин, диметиламин, этиламин, н-бутиламин, пропиламин или н-гексиламин,
b) полярным-апротонным растворителем, таким как ДМПМ, НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, -метилпирролидон или 1,2-диметоксиэтан,
c) в течение от 0,5-2 часов при комнатной температуре или при температуре кипения флегмы с получением требуемого 9-/(Замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, 3, или его соли минеральной кислоты.
Схема III
В соответствии со Схемой III, соединения формулы 3, N- алкилируют в присутствии формальдегида или первичного амина, такого как метиламин, этиламин, бензиламин, метилглюценат, (L- или D)аланин, (L или D)лизин или их замещенные представители того же рода, или вторичного амина, такого как морфолин, пирролидин, пиперидин или их замещенные представители того же рода, получая соответствующий аддукт основания Манниха, 4 9-/8(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-деметил-6-дезокситетрациклины могут быть получены в виде комплексов металла, такого как алюминий, кальций, железо, магний, марганец, и комплексных солей, неорганических и органических солей и соответствующих аддуктов основания Манниха, используя способы, известные специалисту данной области техники (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415, 1989). Специалисту данной области хорошо известно, что тип соответствующей соли выбирают с учетом физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. Предпочтительно, 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины получают в виде неорганической соли такой как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфорной, азотной или сульфатной соли, или органической соли, такой как ацетат, бензоат, цитрат, цистеин, или других аминокислот, фумарат, гликолят, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат. В зависимости от стехиометрии используемых кислот, образование соли происходит с C(4)-диметиламино группой (1 эквивалент кислоты) или с обеими с (C(4)-диметиламино группой и с W группой (2 эквивалента кислоты). Соли предпочтительны для орального и парентерального введения.
В соответствии со Схемой III, соединения формулы 3, N- алкилируют в присутствии формальдегида или первичного амина, такого как метиламин, этиламин, бензиламин, метилглюценат, (L- или D)аланин, (L или D)лизин или их замещенные представители того же рода, или вторичного амина, такого как морфолин, пирролидин, пиперидин или их замещенные представители того же рода, получая соответствующий аддукт основания Манниха, 4 9-/8(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-деметил-6-дезокситетрациклины могут быть получены в виде комплексов металла, такого как алюминий, кальций, железо, магний, марганец, и комплексных солей, неорганических и органических солей и соответствующих аддуктов основания Манниха, используя способы, известные специалисту данной области техники (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415, 1989). Специалисту данной области хорошо известно, что тип соответствующей соли выбирают с учетом физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. Предпочтительно, 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины получают в виде неорганической соли такой как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфорной, азотной или сульфатной соли, или органической соли, такой как ацетат, бензоат, цитрат, цистеин, или других аминокислот, фумарат, гликолят, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат. В зависимости от стехиометрии используемых кислот, образование соли происходит с C(4)-диметиламино группой (1 эквивалент кислоты) или с обеими с (C(4)-диметиламино группой и с W группой (2 эквивалента кислоты). Соли предпочтительны для орального и парентерального введения.
Некоторые из соединений вышеописанных Схем имеют центры асимметрии при углероде, несущем W заместитель. Соединения, поэтому, могут существовать, по крайней мере, в двух (2) стереоизомерных формах. Настоящее изобретение касается рацемической смеси стереоизомеров, а также всех стереоизомеров соединений, либо в свободных от других стереоизомеров, либо смешанных со стереоизомерами в любом соотношении энантиомеров. Абсолютная конфигурация любого соединения может быть определена обычным методом рентгеновской кристаллографии.
Стереохимические центры на тетрациклине (т.е. C-4, C-4a, C-5a и C-12a) остаются неповрежденными на протяжении всей последовательности реакций.
Биологическая активность.
Способ для in vitro Антибактериальной оценки (Таблицы I, II и V)
Минимальную концентрацию ингибитора (МКИ), наименьшую концентрацию антибиотика, которая ингибирует рост испытываемого организма определяют способом разбавления на агаре, используя Muller-Hinton II агар (Baltimore Biological Laboratories). Используют плотность инокулята 1-5 • 105 CFU/мл и область концентраций антибиотика (32-0,004 мкг/мл). Пластины инкубируют в течение 18 часов при 35oC в воздушном инкубаторе для выращивания. Испытываемые организмы включают штаммы, которые чувствительны к тетрациклину, и генетически определенные штаммы, которые устойчивы к тетрациклину вследствие неспособности образовывать бактериальные рибосомы (tet M) или благодаря tet K кодированному мембранному белку, который придает устойчивость к тетрациклину благодаря энергозависимому оттоку антибиотика из клетки. E, coli in vitro белковая трансляционная система (Таблица III) Pa. На основе методик описанных в литературе I.M.Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.I. Higgins, eds p. 179-209, LRL Press. Oxford-Wasnington 1984), разработана in vitro, на свободной клетке, белковая трансляционная система с использованием экстрактов из E. coli штамм MRE600 (чувствительный к тетрациклину) и производного MRE600, содержащего tet M детерминант.
Минимальную концентрацию ингибитора (МКИ), наименьшую концентрацию антибиотика, которая ингибирует рост испытываемого организма определяют способом разбавления на агаре, используя Muller-Hinton II агар (Baltimore Biological Laboratories). Используют плотность инокулята 1-5 • 105 CFU/мл и область концентраций антибиотика (32-0,004 мкг/мл). Пластины инкубируют в течение 18 часов при 35oC в воздушном инкубаторе для выращивания. Испытываемые организмы включают штаммы, которые чувствительны к тетрациклину, и генетически определенные штаммы, которые устойчивы к тетрациклину вследствие неспособности образовывать бактериальные рибосомы (tet M) или благодаря tet K кодированному мембранному белку, который придает устойчивость к тетрациклину благодаря энергозависимому оттоку антибиотика из клетки. E, coli in vitro белковая трансляционная система (Таблица III) Pa. На основе методик описанных в литературе I.M.Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.I. Higgins, eds p. 179-209, LRL Press. Oxford-Wasnington 1984), разработана in vitro, на свободной клетке, белковая трансляционная система с использованием экстрактов из E. coli штамм MRE600 (чувствительный к тетрациклину) и производного MRE600, содержащего tet M детерминант.
Используя систему, описанную выше, тетрациклиновые соединения данного изобретения тестируют на их способность ингибировать синтез белка in vitro. Кратко каждые 10 мкл реакционной смеси содержат S30 экстракт (весь экстракт), полученный из либо чувствительных к тетрациклину клеток, либо изогенного устойчивого к тетрациклину (tet M) штамма, низкомолекулярные компоненты, необходимые для транскрипции и трансляции (т.е. АТФ и ГТФ), смесь 19 аминокислот (не метионин), 35S меченый метионин, ДНК, матрица (либо pBR322, либо pUC119), и либо DMCO (контроль), либо новое соединение тетрациклина, подлежащее испытанию ("новый ТЦ"), растворенное в DMCO.
Реакционные смеси инкубируют в течение 30 минут при 37oC. Отсчет времени ведут после добавления последнего компонента, экстракта S30. По истечении 30 минут, 2,5 мкл реакционной смеси удаляют и смешивают с 0,5 мл IN, NaOH, чтобы разрушить РНК и тРНК. Добавляют два мл 25% трихлоруксусной кислоты и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут. Вещество, осажденное трихлоркусусной кислотой, собирают на Wnatman CF/C фильтрах и промывают раствором 10% трихлоруксусной кислоты. Фильтры сушат и подсчитывают остаточную радиоактивность, представляющую включение 35S-метионина в полипептиды, используя стандартные методы жидкостной сцинтилляции.
Процент ингибирования (П.И.) синтеза белка определяют
In vivo Антибактериальная оценка (Таблица IV)
Терапевтическое действие тетрациклинов определяют по отношению к острой латентной инфекции со Stapnylococcus aurlus штаммов Smitn (чувствительных к тетрациклину). Женские особи, мыши, штамм СД-1 (Cnarles Riwer Laboratories) 20 ± 2 граммов, подвергают контрольному заражению с помощью интраперитональной инъекции достаточного количества бактерий (суспедированных в свином муцине), для того, чтобы убить нелеченые особи в течение 24-48 часов. Антибактериальные средства, содержащиеся в 0,5 мл 0,2% водного агара, вводят подкожно или орально через 30 минут после заражения. При использовании оральной схемы применения, животных лишают приема пищи на протяжении 5 часов до и 2 часов после заражения. Пять мышей подвергают лечению при каждом уровне дозы. 7-дневные индексы выживания из 3 отдельных испытаний объединяют для расчета средней эффективной дозы (ЕД50)
Результаты тестирования.
In vivo Антибактериальная оценка (Таблица IV)
Терапевтическое действие тетрациклинов определяют по отношению к острой латентной инфекции со Stapnylococcus aurlus штаммов Smitn (чувствительных к тетрациклину). Женские особи, мыши, штамм СД-1 (Cnarles Riwer Laboratories) 20 ± 2 граммов, подвергают контрольному заражению с помощью интраперитональной инъекции достаточного количества бактерий (суспедированных в свином муцине), для того, чтобы убить нелеченые особи в течение 24-48 часов. Антибактериальные средства, содержащиеся в 0,5 мл 0,2% водного агара, вводят подкожно или орально через 30 минут после заражения. При использовании оральной схемы применения, животных лишают приема пищи на протяжении 5 часов до и 2 часов после заражения. Пять мышей подвергают лечению при каждом уровне дозы. 7-дневные индексы выживания из 3 отдельных испытаний объединяют для расчета средней эффективной дозы (ЕД50)
Результаты тестирования.
Заявляемые соединения демонстрируют антибактериальную активность по отношению к спектру чувствительных к тетрациклину и стойких Грам-положительных и Грам-отрицательных бактерий, особенно, штаммов E.Coli и S.aureus, содержащих tet A, tet B, tet C и tet D устойчивые детерминанты. Примечательно, что 9-/(N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин, СС, представленный в Таблице I, демонстрирует превосходную in vitro активность против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tet M устойчивый детерминант, (такой как S.aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 и 90-2, E. Coli UBMS 89-1 и 90-4), и против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tet B устойчивые детерминанты (такие как E. coli UBMS 88-1 и E. coli TN10C tet C B). 9-/N,N-диметилгнлицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин также имеет хорошую активность по отношению E. coli штаммов, содержащих tet A, tet C и tet D устойчивые детерминанты. Он также эффективен как миноциклин против чувствительных штаммов и превосходит миноциклин по отношению к ряду недавно выделенных бактерий из клинических источников (Таблица II).
Представленные в Таблице II, свободное основание, дисульфат, дигидрохлорид, моногидрохлрид и основания Манниха 9-/N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, показывают аналогичную in vitro антибактериальную активность. Миноциклин и 9-/N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин испытывают на их способность ингибировать синтез белка, происходящий на либо диком типе, либо tet M модифицированных рибосомах, используя связанную транскрипционную и трансляционную систему. Оба соединения эффективно ингибируют синтез белка, происходящий на рибосомах дикого типа, при эквивалентных уровнях активности. Миноциклин не эффективен в ингибировании синтеза белка, происходящего на tet M модифицированных рибосомах. Наоборот, 9-/N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин эффективен при ингибировании синтеза белка, происходящем на tet M модифицированных рибосомах, требуется слегка более высокая концентрация для достижения аналогичных уровней ингибирования по сравнению с рибосомами дикого типа. (Таблица III).
9-/N-, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин связывается обратимо со своей мишенью (рибосома), с тех пор бактериальный рост прекращается, о момента, когда соединение не удаляют путем промывки организма. Поэтому, способность 9-(N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина ингибировать бактериальный рост, по-видимому, является прямым следствием его способности ингибировать синтез белка на рибосомном уровне.
Представленные в Таблице IV заявляемые соединения AA, BB, DD, CC, H, C, D, G и Q демонстрирует хорошую in vivo активность при тестировании внутривенно по отношению к организму S.aureus Smitn, чувствительному к миноциклину. Заявляемое соединение CC при введении внутривенно демонстрирует сильнодействующую активность (ED50 1,6 мг/кг) по отношению к E. Coli UBMS 90 - 4 (Te t M), который устойчив к моноциклину (т.е. ED50 UBMS 90 - 4 (Te t M), который устойчив к моноциклину (т.е. ED50 > 32 мг/кг)
Представленный в Таблице V 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин показывает сильнодействующую in vitro антибактериальную активность по отношению к широкому спектру недавно полученных клинических изолятов, включая ряд из ветеринарных источников. Он более активен, чем миноциклин и тетрациклин по отношению к большинству тестированных изолятов. Заявляемое соединение особенно активно против E. faeralis E. Faecium, включая штаммы, устойчивые к ванкомуцину, 9-/(диметилглицил)/-6-деметил-7 6-дезокситетрациклин также демонстрирует высокую активность против E. coli, Salmonella spp Snigella spp, Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella, morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, spp, Clastridium spp, и Streptococcus spp
Активность 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина обычно выше, чем миноциклина и тетрациклина.
Представленный в Таблице V 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин показывает сильнодействующую in vitro антибактериальную активность по отношению к широкому спектру недавно полученных клинических изолятов, включая ряд из ветеринарных источников. Он более активен, чем миноциклин и тетрациклин по отношению к большинству тестированных изолятов. Заявляемое соединение особенно активно против E. faeralis E. Faecium, включая штаммы, устойчивые к ванкомуцину, 9-/(диметилглицил)/-6-деметил-7 6-дезокситетрациклин также демонстрирует высокую активность против E. coli, Salmonella spp Snigella spp, Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella, morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, spp, Clastridium spp, и Streptococcus spp
Активность 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина обычно выше, чем миноциклина и тетрациклина.
Как можно видеть из Таблиц I-V, соединения изобретения могут быть использованы для предотвращения или контроля важных заболеваний млекопитающих и ветеринарных заболеваний, таких как понос, заболевания мочевого тракта, заболевания кожи и кожной структуры, уха, носа и заболевания горла, инфекции ран, мастит и тому подобное.
Так, повышенная эффективность, 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина подтверждается in vitro активностью по отношению к изогенным штаммам, в которых клонируют устойчивые детерминанты, такие как tetM (Таблица I), ингибированием синтеза белка TetM модифицированными рибосомами (Таблица III), и in vivo активностью по отношению к экспериментальным инфекциям, вызванным штаммами, устойчивыми к тетрациклинам, благодаря присутствию резистентных детерминантов, таких как tetM (Таблица IV)
Когда соединения применяют в качестве антибактериальных средств они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворители, разбавители и тому подобное, и могут быть введены орально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы, или суспензии, содержащие, например от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например от около 20 до 50% этанола и тому подобное, или парентерально в форме стерильно вводимых растворов или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 25 до около 90% активного ингредиента в комбинации с носителем, более часто между около 5% и 60% по весу.
Когда соединения применяют в качестве антибактериальных средств они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворители, разбавители и тому подобное, и могут быть введены орально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы, или суспензии, содержащие, например от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например от около 20 до 50% этанола и тому подобное, или парентерально в форме стерильно вводимых растворов или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 25 до около 90% активного ингредиента в комбинации с носителем, более часто между около 5% и 60% по весу.
Эффективное количество соединения от 2,0 мг/кг веса тела до 100,0 мг/кг веса тела следует вводить от одного до пяти раз в день путем любого стандартного маршрута применения, включая, но не ограничиваясь оральным, парентеральным (включая подкожное), внутривенное, внутримышечное, интрастернальное введение или путем вливания), локальное или ректальное, в формуляциях единичной дозы, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Следует понимать, однако, что уровень конкретной дозы и частота дозирования для любого отдельного пациента должна варьироваться и должна зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболитической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, схемы и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарства, тяжести заболевания и терапии, которой подвергается организм-носитель.
Эти активные соединения могут применяться орально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальций фосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностноактивные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, поскольку они соответствуют природе активного ингредиента и конкретной форме желаемого приема. Адъюванты, обычно применяемые при приготовлении фармацевтических композиций, могут включать такие агенты, как отдушки, окрашивающие агенты, консерванты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА.
Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения легкости приготовления и введения являются твердые композиции, в частности, таблетки и капсулы с твердым наполнением и жидким наполнением. Предпочтителен оральный прием соединения.
Эти активные соединения могут также применяться парентерально и внутрибрюшинно. Растворы и суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть получены в глицерине, текучей среде, полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для использования в виде инъекции включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления для немедленного приема стерильных растворов для вливания или дисперсий. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в том смысле, что ее можно было легко впрыскивать. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмами, такими как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси их, и растительное масло.
Изобретение будет описано более полное в сочетании с последующими конкретными примерами, которые не следует рассматривать, как ограничение объема изобретения.
Обозначения для соединений в таблицах.
A /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5.5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтафенил/-4-метил- 1-пиперидинацетамид дигидрохлорид
B /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//2(диметиламино)-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
C /4S-(4-альфа-, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси 1,11-диоксо-9//(пропил-амино)ацетил)/амино/-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
D /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(деметиламино) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12 -диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид
E /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(этиламино) цетил/-амино-/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
F /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-9-//(метиламино)ацетил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
G /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(гексиламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.
B /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//2(диметиламино)-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
C /4S-(4-альфа-, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси 1,11-диоксо-9//(пропил-амино)ацетил)/амино/-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
D /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(деметиламино) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12 -диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид
E /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(этиламино) цетил/-амино-/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
F /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-9-//(метиламино)ацетил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
G /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(гексиламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.
H /4S-(4 альфа, 12a альфа)-9-/(Бутиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-оактагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтенкарбоксамид дигидрохлорид
I /7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-9(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12 -октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-1-пиперадинацетамид дигидрохлорид (331, 404)
J /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-окатагидро-3,10,12,12а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-/// (фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
K /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пентиламино)ацетил/амино/-2- нафтенкарбоксамид моногидрохлорид
L /4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9 /// (2-тиенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
M /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9- /// (2-метилпропил)-амино/ацетил/амино/-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
N /4S-(4 альфа, 12a альфа)-/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-///(2-пиридинилметил)амино/ацетил/амино/- 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
O /4S-(4 альфа-12а альфа) /-9-/)Диметиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /7S-(7 альфа-10а альфа) -N-9-(Аминокарбонил) -7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/ -α- метил-1-пирролидинкарбоксамид
Q /4S-(4 альфа-12а альфа)/-9- /// (Циклопропилметил)амино/ацетил/-амино/-4-(диметиламино)1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /4S-(4 альфа-12а альфа) -/-9-/(Бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
/4S-(4 альфа-12а альфа)/-9-(2-Бром-1-оксопропил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
Т Тетрациклин
Миноциклин
AA /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(Диметиламино)-
ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дисульфат
BB /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12, 12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
CC /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
DD /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
моногидрохлорид
EE /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-N-(1-пирродинилметил)-2-нафталенарбоксамид.
I /7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-9(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12 -октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-1-пиперадинацетамид дигидрохлорид (331, 404)
J /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-окатагидро-3,10,12,12а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-/// (фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
K /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пентиламино)ацетил/амино/-2- нафтенкарбоксамид моногидрохлорид
L /4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9 /// (2-тиенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
M /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9- /// (2-метилпропил)-амино/ацетил/амино/-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
N /4S-(4 альфа, 12a альфа)-/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-///(2-пиридинилметил)амино/ацетил/амино/- 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
O /4S-(4 альфа-12а альфа) /-9-/)Диметиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /7S-(7 альфа-10а альфа) -N-9-(Аминокарбонил) -7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/ -α- метил-1-пирролидинкарбоксамид
Q /4S-(4 альфа-12а альфа)/-9- /// (Циклопропилметил)амино/ацетил/-амино/-4-(диметиламино)1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /4S-(4 альфа-12а альфа) -/-9-/(Бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
/4S-(4 альфа-12а альфа)/-9-(2-Бром-1-оксопропил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
Т Тетрациклин
Миноциклин
AA /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(Диметиламино)-
ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дисульфат
BB /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12, 12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
CC /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
DD /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
моногидрохлорид
EE /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-N-(1-пирродинилметил)-2-нафталенарбоксамид.
Пример 1.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (бромацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетаргидро-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
и
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (хлорацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 1,58 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин моносульфата, 20 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)пиримидона, называемому ниже ДМПМ, и 4 мл ацетонитрила добавляют 0,50 г карбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют 0,942 г бромацетил хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, и фильтрат по каплям добавляют к смеси 50 мл изопропанола и 500 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют, промывают сначала смешанным растворителем (изопропанол и диэтиловый эфир), а затем диэтиловым эфиром, и сушат, получая 1,6 г смеси желаемых продуктов.
и
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (хлорацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 1,58 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин моносульфата, 20 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)пиримидона, называемому ниже ДМПМ, и 4 мл ацетонитрила добавляют 0,50 г карбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют 0,942 г бромацетил хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, и фильтрат по каплям добавляют к смеси 50 мл изопропанола и 500 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют, промывают сначала смешанным растворителем (изопропанол и диэтиловый эфир), а затем диэтиловым эфиром, и сушат, получая 1,6 г смеси желаемых продуктов.
MC (FAB) : м/з 550 (M+H) и 506 (M+H)
Пример 2.
Пример 2.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (бромацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид
Названное соединение получают по методике Примера 1, используя 1,2 г бромацетил бромида для получения 1,49 г чистого требуемого продукта,
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8(с, 1H) 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 3.
Названное соединение получают по методике Примера 1, используя 1,2 г бромацетил бромида для получения 1,49 г чистого требуемого продукта,
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8(с, 1H) 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 3.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-(бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-4-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моносульфат.
К раствору при комнатной температуре 1,05 г 9-амино-6-деметил-6/-дезокситетрациклин моносульфата, 10 мл ДМПМ и 2 мл ацетонитрила добавляют 0,605 г бромацетил бромида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем медленно выливают в смесь 5 мл метилового спирта, 50 мл изопропилового спирта и 500 мл диэтилового эфира. Образующееся желтое твердое вещество отделяют, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат, получая 1,27 г требуемого продукта.
1H ЯМР (D6-DMCO)-: δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 4.
Пример 4.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/-(хлорацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 0,0465 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин гидрохлорида, 1,5 мл ДМПМ и 0,5 мл ацетонитрила добавляют 0,023 г хлорацетил хлорида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем выливают в смесь 0,5 мл метилового спирта, 2 мл изопропилового спирта и 20 мл диэтилового эфира. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,042 г требуемого продукта.
К раствору при комнатной температуре 0,0465 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин гидрохлорида, 1,5 мл ДМПМ и 0,5 мл ацетонитрила добавляют 0,023 г хлорацетил хлорида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем выливают в смесь 0,5 мл метилового спирта, 2 мл изопропилового спирта и 20 мл диэтилового эфира. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,042 г требуемого продукта.
MC (FAB): м/з 506 (M + H)
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 10,4 (шс, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,4 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 2,8 (с, 6H).
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 10,4 (шс, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,4 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 2,8 (с, 6H).
Пример 5.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)-9-(2-бром-1-оксопропил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид.
Названное соединение получают согласно методике Примера 1, используя 2,11 г 9-амино-4-(диметиламино)-6-деметил-6- дезокситетрациклин моносульфата, 0,7 г карботната натрия, 20 мл ДМПМ, 8 мл ацетонитрила и 1,73 г 2-бромпропионил бромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, получая 1,75 г требуемого продукта. Эта реакция протекает равным образом хорошо и без карбоната натрия.
Пример 6.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(гексаламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Смесь 0,23 продукта из Примера 2 0,80 г н-гексиламина и 5 мл ДМПМ, под аргоном, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют небольшим объемом метанола.
Смесь 0,23 продукта из Примера 2 0,80 г н-гексиламина и 5 мл ДМПМ, под аргоном, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют небольшим объемом метанола.
Разбавленный реакционный раствор добавляют по каплям к смеси 10 мл изопропилового спирта и 100 мл диэтиливого эфира.
2М соляную кислоту в диэтиловом эфире добавляют до тех пор, пока не наблюдают образования желтого твердого вещества. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,14 г требуемого продукта.
МС (FAB): м/з 571 (M + H).
В основном следуя методикам, описанным детально здесь выше в Примере 6, получают соединения данного изобретения, перечисленные ниже в примерах 7 - 22 (см. табл. VI).
Пример 23.
[4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9- [[(диметиламино)ацетил] амино] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкартоксамид сульфат, дигидроксихлорид, моногидрохлорид или свободное основание.
Смесь 0,264 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина, полученного по литературным методикам, 5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2-(1H)-пиримидинона, 2 мл ацетонитрила и 0,3 карбоната натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 0,094 г N,N-диметилглицил хлорид гидрохлорида. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 30 минут при комнатной температуре и затем фильтруют; фильтрат добавляют по каплям к приблизительно 300 мл диэтилового эфира, содержащего несколько капель либо концентрированной серной, либо соляной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,12 г требуемого продукта.
Гидрохлоридную соль превращают, путем обработки гидрооксисью аммония, в свободное основание.
MC(FAB): м/с 515 (M + H).
Пример 24. Общая методика для получения основания Манниха.
Смесь 0,5 мл продукта из примера 20 (свободное основание), 3 мл т-бутилового спирта, 0,55 мл 37% формальдегида, и 0,55 мл пирролидина, морфолина или пиперидина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут с последующим нагреванием при 100oC в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают в порошок с диэтиловым эфиром и гексаном. Твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и гексаном, и сушат, получая требуемый продукт. Аналогичным путем получают следующее соединение: [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[[диметиламино)ацетил] амино] - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-N-(1-пирролидинил-метил)-2-нафтаценкарбоксамид.
1H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,5(м, 1H), 1,7 - 1,9 (м,4H), 2,5 (с, 12H), 4,25 - 4,5 (м, 3H), 6,7 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 9,45 (с, 1H), 10,2 (шс 1H).
В основном следуя методике, описанной в Примере 6, получают соединения данного изобретения, перечисленные ниже в Примерах 25 - 48, используя продукт из Примера 3 или 4.
Пример 25.
[4-(4 альфа, 12a альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- оксигидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-[[метоксиламино)- ацетил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 26.
[4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [[[(фенилметокси)амино] ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 27.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-4-этил-1H-пиразол-1-ацетамид.
Пример 28.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-// (циклобутилметиламино)- ацетил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 29.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//(2-бутениламино)ацетил/амино/- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 30.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//(гидроксиамино/ацетил/- амино/-1,11-диоксо-2/-нафтаценкарбоксамид.
Пример 31.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- ///метил)фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 32.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/N-/9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.1/гептан-2-ацетамид.
Пример 33.
/7S-(7 альфа, 10a альфа/-N-/9-(аминокарбонил)-7-диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-3-метил-4-морфолинацетамид.
Пример 34.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-2-азабицикло/2.2.1/гептан- 2-ацетамид.
Пример 35.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-6-метил-2- азабицикло/2.2.1/октан-2-ацетамид.
Пример 36.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/-4-метил-1-пиперазинкарбоксамид.
Пример 37.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7-диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтацетил/4-гидрокси-1-пиперазинацетамид.
Пример 38.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-2-метил-1- пиперазинкарбоксамид.
Пример 39.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-3/ циклопропилтетрагидро-4H-триазин-4-ацетамид.
Пример 40.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-3-этил-1H-пиррол-1- ацетамид.
Пример 41.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//(1H-имидазол-2- илметиламино)ацетил/амино/-1,11,-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 42.
/7S-(7-альфа, 10a альфа)/N-//9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/амино/-2-оксоэтил/аланин.
Пример 43.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/2-//9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-2-оксоэтил/карбаминовая кислота 1,1-диметилэтил сложный эфир.
Пример 44.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,6a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-////(2-метилциклопропил)- окси/амино/ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.
Пример 45.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-///(Вицикло/2,2.2./окт-2- илокси/амино/ацетил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 46.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-/// (3-метил-2-бутенил)амино)/- ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтацекарбоксамид.
Пример 47.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-////4-/-(2-метил-1- оксопропил/амино/фенил/амино/ацетил/амино/1,11-диоксо-2- нафтеценкарбоксамид.
Пример 48.
/7S-(7 альфа, 10a альфа))-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (Диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11- тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-3-этил-1-пирролидинацетамид.
В основном следуя методике, описанной в Примере 6, используя продукт из Примера 5 получают соединения согласно изобретению, перечисленные ниже в Примерах 49 - 55.
Пример 49.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-//(1-метил-1H-имидазол-2- ил)метил/амино/-1-оксопропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 50.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//2-(Дициклопропиламино)-1- оксопропил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 51.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/-4-метокси -α- метил-1- пиперазинкарбоксамид.
Пример 52.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/тетрагидро -α, 2-диметил- 4H-1,4,-триазин-4-ацетамид.
Пример 53.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-/2-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-2-оксо-1- метилэтил/карбаминовая кислота-2-пропенил сложный эфир.
Пример 54.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-4-(аминометил) -α- метил-1-пиперидинацетамид.
Пример 55.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9//2-//3-(метилсульфонил)- фенил/амино/-1-оксапропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
В основном, следуя методике, описанной детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 56.
Пример 56.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром,-2-метил-1- оксопропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4a, 5,5a, 7,11,12a-октагидро- -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидроксибромид.
Пример 57.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-метил-2-(метиламино)-1- оксопропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6.
Реагентами являются продукт из Примера 56 и метиламин.
Пример 58.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2- (диметиламино)-2-метил-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 56 и диэтиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 59.
Пример 59.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/9-(2-бром-1-оксобутил/амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 60.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-//(3- метилциклобутил)-окси/амино/-1-оксобутил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и метилциклобутилоксиамин.
Пример 61.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//2-/(1,1-диметилэтил)метиламино/- 1-оксобутил/амино/-4-(диметиламино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают согласно методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и N-метил-т-бутиламин.
Пример 62.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил -α- этил-4-метил-2-изоксазолидинацетамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6, реагентами являются продукт из Примера 59 и 4-метил-2-изоксазолидин.
Пример 63.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил -α- этил-3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ацетамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и 3-метил-1,2,4-триазол.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение примера 64.
Пример 64.
/4S-(4-альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром-1-оксопентил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 65.
/4S-(4-альфа, 12a альфа/-4-(Диметиламино)9-//2-(диметиламино)- 3,3-диметил-1-оксобутил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из примера 64 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения примера 66.
Пример 66.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-/(2-бром-1-оксобутил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 67.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2-(этиламино)- 2-метил-1-оксобутил/амино/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Название соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из примера 66 и этиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше, в примере 5, получают соединение изобретения примера 68.
Пример 68.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9/-(2-бром-3-гидрокси-1-оксопропил)/ амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 69.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9//2-(диметиламино)- 3-гидрокси-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 68 и диметиламин.
Пример 70.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил- -α- -(гидроксиметил)-4-метил-1H-имидазол-1- ацетамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 68 и 4-метилимидазол.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения Примера 71.
Пример 71.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром-3-меркапто-1-оксо-пропил) амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 72.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/9-//2-(Диметиламино)-3-меркапто- 1-оксо-пропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 71 и диэтиламин.
Пример 73.
/7S(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил- -α- -(меркаптометил)-1-пиперазинацетамид.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 74.
Пример 74.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино-/3-бром-4- оксобутановая кислота гидробромид.
Пример 75.
/7S-(7 альфа, 10a альфа/-4-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-3- (гексиламино)-4-оксобутановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и н-гексиламин.
Пример 76.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/тетрагидро-6- (гидроксиметил)-2H-1,2-изоксазин-2-пропановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и 6-(гидроксиметил)-1,2-изоксазин.
Пример 77.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил/амино/-3-/этил(фенилметил)амино/-4-оксобутановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и N-этилбензиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения Примера 78.
Пример 78.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-5-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-4-бром-5- оксопентановая кислота.
гидробромид.
Пример 79.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-5-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12- октагидро-1,8;10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтценил/амино/-4- (циклопропиламино)-5-оксопентановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 78 и циклопропилами.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 80.
Пример 80.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(бромфенилацетил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 81.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2- (диметиламино)-2-фенилацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3-1,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 80 и диметиламина.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 82.
Пример 82.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-/Бром/("-гидроксифенил)ацетил/ /амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 83.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-9-//(Бутиламино)-4- (гидроксифенил)ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 80 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше, в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 84.
Пример 84.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-9-//Бром-(4-метоксифенил)ацетил/амино/- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 85.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-/2-(диметиламино)- 3-(4-метоксифенил)-1-оксопропил/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 84 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 86.
Пример 86.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//Бром/4-(трифторметил)фенил/ /ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 87.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-9-//2- (этилметиламино)-3-/4-(трифторметил)фенил-1-оксопропил/амино- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-окстагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 86 и N-этилметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 88.
Пример 88.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9//Бром/4-(диметиламино)фенил/ ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 89.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-///4-(диметиламино)- фенил/(2-пропениламино)ацетил/амино/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 88 и N-аллиламин.
Claims (12)
1. 9-[(Замещенный глицил)амидо] -6-деметил-6-дезокситетрациклин общей формулы I
где L означает атом водорода или группу - CH2NR2R3;
R выбирают из водорода, фенила, неразветвленной или разветвленной (C1 - C8)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила;
R1 выбран из водорода или (C1 - C6)-алкила, выбранного из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила, причем когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода, несущего W - заместитель, может быть либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W - амино, гидроксиламино, (C1 - C8)-неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, н-гексила и н-октила, (C3 - C8)-циклоалкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила; (C4 - C5)-циклоалкил алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из (циклопропил)метила и (циклопропил)этила; (C3 - C4)-алкенил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из аллила и 3-бутенила; (C6 - C10)-арил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из фенила и нафтила; (C1 - C10)-аралкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из бензила, 2-фенилэтила и 1-фенилэтила; неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (C2 - C4)-алкиламиногруппа, причем замещение выбирают из диметила и диэтила; неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3 - C14)-алкиламиногруппа, в которой общее число С-атомов в замещении не более 14; (C2 - C5)-азациклоалкильная группа, выбранная из пирролидинила и пиперидинила; 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из морфолинила, замещенная 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из 2-(C1 - C3)-алкилморфолина; (1,n)-диазациклоалкильная и замещенная (1,n)- диазациклоалкильная группа, выбранная из пиперазинила, 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинила, 4-(C1 - C3)-алкилпиперазинила и 2,5-диаза-5-метилбицикло (2,2,1)-гепт-2-ила, и диастереомеры и энантиомеры указанной (1,n)- диазациклоалкильной и замещенной (1,n)- диазациклоалкильной группы, 1-азатиоциклоалкильная и замещенная 1-азатиоциклоалкильная группа, выбранная из тиоморфолинила и 2-(C1 - C3)-алкилтиоморфолинила; N-азолильная группа, выбранная из 1-имидазолила, (гетероцикл)метиламиногруппа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3- или 4-пиридилметиламино; (C1 - C4)-алкоксикарбониламиногруппа, где алкоксикарбонил выбирают из метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1-диметилэтоксикарбонила;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или метилэтила;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом или R2 и R3, вместе взятые, являются радикалом -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0 - 1, - NH-, -N (C1 - C3)-алкил неразветвленный или разветвленный, N-(C4 - C4)алкокси или кислород, таким образом образуя совместно с азотом, к которому они присоединены, радикал морфолина, пирролидина или пиперидина,
и их фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
где L означает атом водорода или группу - CH2NR2R3;
R выбирают из водорода, фенила, неразветвленной или разветвленной (C1 - C8)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила;
R1 выбран из водорода или (C1 - C6)-алкила, выбранного из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила, причем когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода, несущего W - заместитель, может быть либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W - амино, гидроксиламино, (C1 - C8)-неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, н-гексила и н-октила, (C3 - C8)-циклоалкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила; (C4 - C5)-циклоалкил алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из (циклопропил)метила и (циклопропил)этила; (C3 - C4)-алкенил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из аллила и 3-бутенила; (C6 - C10)-арил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из фенила и нафтила; (C1 - C10)-аралкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из бензила, 2-фенилэтила и 1-фенилэтила; неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (C2 - C4)-алкиламиногруппа, причем замещение выбирают из диметила и диэтила; неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3 - C14)-алкиламиногруппа, в которой общее число С-атомов в замещении не более 14; (C2 - C5)-азациклоалкильная группа, выбранная из пирролидинила и пиперидинила; 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из морфолинила, замещенная 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из 2-(C1 - C3)-алкилморфолина; (1,n)-диазациклоалкильная и замещенная (1,n)- диазациклоалкильная группа, выбранная из пиперазинила, 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинила, 4-(C1 - C3)-алкилпиперазинила и 2,5-диаза-5-метилбицикло (2,2,1)-гепт-2-ила, и диастереомеры и энантиомеры указанной (1,n)- диазациклоалкильной и замещенной (1,n)- диазациклоалкильной группы, 1-азатиоциклоалкильная и замещенная 1-азатиоциклоалкильная группа, выбранная из тиоморфолинила и 2-(C1 - C3)-алкилтиоморфолинила; N-азолильная группа, выбранная из 1-имидазолила, (гетероцикл)метиламиногруппа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3- или 4-пиридилметиламино; (C1 - C4)-алкоксикарбониламиногруппа, где алкоксикарбонил выбирают из метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1-диметилэтоксикарбонила;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или метилэтила;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом или R2 и R3, вместе взятые, являются радикалом -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0 - 1, - NH-, -N (C1 - C3)-алкил неразветвленный или разветвленный, N-(C4 - C4)алкокси или кислород, таким образом образуя совместно с азотом, к которому они присоединены, радикал морфолина, пирролидина или пиперидина,
и их фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанные соли включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, фосфорную, нитрат или сульфат, ацетат, бензоат, цитрат, цистеина или другой аминокислоты, фумарат, гликолят, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат.
3. Соединение по п.1, выбарнное из группы, включающей [4S-(4-альфа,1,2a альфа)] -4-диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[(метиламино)ацетил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-4- (диметиламино)-9-[((этиламино)ацетил)-амино]-1, 4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамил дигидрохлорид; [7S-(7-альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -1-пирролидинацетамид дигидрохлорид; [7S-(7-альфа,10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]-4-метил-1-пиперазинацетамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-9-[((пропиламино)ацетал)амино] -2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа,12а альфа)]-9-[((бутиламино)ацетил)амино] -4- (диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа,12а альфа)]-4-(диметамино) -9-[(2-(диметиламино)-1-оксо-пропил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа,12а альфа)] -4-(диметамино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[((пентиламино)ацетил)амино] -2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [7S-(7-альфа,10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2 -нафтаценил] -1-пиперидинацетамид дигидроксихлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4- (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -9-[[((фенилметил)-амино)ацетил]-амино] -2-нафтаценкарбоксамид дигидроксихлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -9-[[((2-тиенилметил)амино)ацетил]амино] -2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9-[[((2-метилпропил)амино)ацетил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино) -1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-9-[[((2-пиридинилметил)амино)ацетил] амино] 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; (4S-(4-альфа, 12а альфа)]-9-[((диметиламино)ацетил) амино]-4-(диметиламино) -1,4,4а,5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; {7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил) -7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а,7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-метил-1-пирролидинкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[((циклопропилметил) амино)-ацетил]-амино]-4-(диметиламино) -1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а, альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид сульфат; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид; [4S-(4 -альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2- нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)- 9-[((диметиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо -N-(1-пирролидинилметил)-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)- 9-[((гексиламино)ацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидроксихлорид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9-//(метоксиамино)-ацетил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)] 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[[((фенилметилокси)амино)ацетил] амино] -2- нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а,7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -4-этил-1Н-пиразол-1-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9- [((циклобутилметиламино)ацетил)- амино(-4-(диметиламино))-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[((2-бутениламино)ацетил) амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- окстагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[((гидроксиамино)-ацетил)амино]-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино) -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-9-[[(метил(фенилметил)амино)ацетил] амино] -2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а,7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12, -диоксо-2-нафтаценил] -5-метил-2,5-диазабицикло- (2,2.1) гептан-2-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12, -диоксо-2-нафтаценил] -3-метил-4-морфолинацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а,7,10,12- октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-2-азабицикло [2.2.1]-гептан-2-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12, - диоксо-2-нафтаценил]-6-метил-2-азабицикло [2.2.2]октан-2-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил] -4-метил-1-пиперазинкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]- N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил] -4-гидрокси-1-пиперазинацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]- N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а,6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12,- диоксо-2-нафтаценил] -3-метил-1-пиперазинкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]- N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -3-циклопропилтетрагидро-4Н-тиазин-4-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] - N-[9- аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -3-этил-1Н-пиррол-1-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,2а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[((1Н-имидазол-2-илметиламино)ацетил)амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-( 7 альфа, 10а альфа)]-N-[2-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино] -2-оксоэтил]-аланин; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[2-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино]-2-оксоэтил] -карбаминовая кислота 1,1-диметилэтиловый сложный эфир; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[[((2-метилциклопропил)окси)амино] ацетил]амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-9-[[(бицикло[2,2,2]- окт-2-илокси)-амино)ацетил] амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5а,5,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[((3-метил-2-бутенил)амино)ацетил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4-альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[((4-(2-метил-1-оксопропил)амино)фенил)амино)ацетил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -3-этил-1-пирролидинацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[2-[[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метиламино] -1-оксопропил-амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(2-(дициклопропиламино)-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -4-метокси-альфа-метил-1-пиперазинкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] тетрагидро-альфа, 2-диметил-4Н-1,4-тиазин-4-ацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -[2-[(9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино] -2-оксо-1-метилэтил] -карбаминовая кислота-2-пропениловый сложный эфир; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -4-(аминометил)-альфа-метил-1-пиперидинацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[2-((3-(метилсульфонил)-фенил)амино)-1-оксопропил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[(2-метил-2-(метиламино)-1-оксопропил)амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-9-[[2-(диметиламино)-2-метил-1-оксопропил]амино]-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[[2-(((3-метилциклобутил)-окси)амино)-1-оксобутил] амино] -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[2-((1,1-диметилэтил)метиламино)-1-оксобутил] амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-этил-4-метил-2-изоксазолидинацетамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-((диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-этил-3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(диметиламино)-3,3-диметил-1-оксобутил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11 диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(этиламино)-2-метил-1-оксобутил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(диметиламино)-3-гидрокси-1-оксопропил)амино] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил]-альфа-(гидроксиметил)-4-метил-1Н-имидазол-1-ацетамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-(диметиламино)-3-меркапто-1-оксопропил-амино)-4-(диметиламино] -1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил] -альфа-(меркаптометил)-1-пиперазинацетамид; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-4-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино]-3-(гексиламино)-4-оксобутановая кислота; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-4-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а,7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил)амино]тетрагидро-6-(гидроксиметил)-2Н-1,2-изоксазин-2-пропановая кислота; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-4-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а,7,10,10а,12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил)амино]-3-[этил(фенилметил)амино]-4-оксобутановая кислота; 7S-(7 альфа, 10а альфа)]-5-[(9-аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил)амино]-4-(циклопропиламино)-5-оксопентановая кислота; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(диметиламино)-2-фенилацетил)амино] -1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12 а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[((бутиламино) (4-гидроксифенил)ацетил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -4-(диметиламино)-9-[2-(диметиламино)-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропил] -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[(2-(этилметиламино)-3-)4-(трифторметил)фенил] -1-оксопропил]амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[[(4-(диметиламино)-фенил] (2-пропениламино)ацетил] амино]-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
4. Соединение общей формулы II
где Y выбирают их (CH2)nX, где n = 0 - 5, X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R и R1 имеют указанные в п.1 значения,
и фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
где Y выбирают их (CH2)nX, где n = 0 - 5, X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R и R1 имеют указанные в п.1 значения,
и фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Y выбирают из (CH2)nX, где n = 0 - 5, X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода; R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C2)-алкильной группы, выбранной из метила и этила; R1 выбирают из водорода и (C1 - C2)-алкила, выбранного из метила и этила; причем когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода, несущего Y - заместитель, может быть либо рацематом (DL) либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и их фармакологически приемлемые соли органической или неорганической кислоты.
6. Соединение по п.4, выбранное из группы, включающей [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(бромацетил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(хлорацетил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(бромацетил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(бромацетил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моносульфат; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-бром-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12-12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-бром-2-метил-1-оксопропил)-амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2 бром-1-оксобутил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2 бром-1-оксопентил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2 бром-1- оксобутил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)] -9-[(2-бром-3-гидрокси-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(2-бром-2-меркапто-1-оксопропил)амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)] -4-[(9-(аминокарбонил)-7-(метиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12а-диоксо-2-нафтаценил)амино] -3-бром-4-оксобутановая кислота гидробромид; [7S-(7 альфа, 10а альфа)]-5-[(9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил)амино] -4-бром-5-оксопентановая кислота гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа] -9-[(бромфенилацетил)амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(бром-(4-гидроксифенил)ацетил)-амино]-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[(бром-(4-метоксифенил)ацетил)-амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[бром-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)-амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид; [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-9-[[бром-(4-(диметиламино) фенил)ацетил)-амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
7. Способ получения соединения по п.1 или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы Iа
где R, R1 и W имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-[(галоидацил)амидо] -6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы II
по п.4, с нуклеофилом формулы
WH
в которой W определен в п.1,
в полярном апротонном растворителе и в инертной атмосфере.
где R, R1 и W имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-[(галоидацил)амидо] -6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы II
по п.4, с нуклеофилом формулы
WH
в которой W определен в п.1,
в полярном апротонном растворителе и в инертной атмосфере.
8. Способ получения соединения или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы II
по п. 4, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-амино-6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты формулы III
с неразветвленным или разветвелнным галоидацильным галогенидом общей формулы IV
в которой Y, R и R1 определены в п.4;
Q - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полиэфирном апротонном растворителе и в присутствии основания.
по п. 4, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-амино-6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты формулы III
с неразветвленным или разветвелнным галоидацильным галогенидом общей формулы IV
в которой Y, R и R1 определены в п.4;
Q - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полиэфирном апротонном растворителе и в присутствии основания.
9. Способ получения соединения или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы Iа по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты формулы III с хлорангидридом общей формулы V
в которой R, R1 и W определены в п.1;
Х - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полярном апротонном растворителе и в присутствии основания.
в которой R, R1 и W определены в п.1;
Х - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полярном апротонном растворителе и в присутствии основания.
10. Способ антибактериального воздействия путем введения химиотерапевтического вещества, отличающийся тем, что в качестве обладающего действием на бактерии, устойчивые к тетрациклину, используют вещество по п.1, а введение его осуществляют в дозе 2 - 100 мг/кг массы.
11. Антибактериальная композиция, состоящая из активного соединения и нейтральных носителей, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения, обладающего бактериальным действием на тетрациклинустойчивые бактерии, содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
12. Способ антибактериального воздействия при инфекции у теплотворных животных путем введения химиотерапевтического агента, отличающийся тем, что в качестве агента, обладающего активностью против бактерий, имеющих Tet M-и Tet K- резистентные детерминанты, используют соединение по п.1, которое вводят в дозе 2 - 100 мг/кг массы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/928,590 US5442059A (en) | 1992-08-13 | 1992-08-13 | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US07/928.590 | 1992-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93041456A RU93041456A (ru) | 1996-06-20 |
| RU2123999C1 true RU2123999C1 (ru) | 1998-12-27 |
Family
ID=25456487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93041456A RU2123999C1 (ru) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5442059A (ru) |
| EP (1) | EP0582829B1 (ru) |
| JP (1) | JP3633640B2 (ru) |
| KR (1) | KR100309541B1 (ru) |
| CN (1) | CN1033971C (ru) |
| AT (1) | ATE205472T1 (ru) |
| AU (1) | AU680616B2 (ru) |
| BR (1) | BR1100987A (ru) |
| CA (1) | CA2103845C (ru) |
| CZ (1) | CZ288174B6 (ru) |
| DE (1) | DE69330733T2 (ru) |
| DK (1) | DK0582829T3 (ru) |
| ES (1) | ES2161220T3 (ru) |
| FI (1) | FI116055B (ru) |
| HU (3) | HU212265B (ru) |
| IL (3) | IL119698A (ru) |
| MX (1) | MX9304756A (ru) |
| NO (1) | NO304884B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ248342A (ru) |
| PH (1) | PH30006A (ru) |
| PL (3) | PL174108B1 (ru) |
| PT (1) | PT582829E (ru) |
| RU (1) | RU2123999C1 (ru) |
| SG (1) | SG52326A1 (ru) |
| SK (1) | SK281974B6 (ru) |
| TW (1) | TW269678B (ru) |
| ZA (1) | ZA935890B (ru) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5563130A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| NZ304095A (en) * | 1995-05-03 | 1998-10-28 | Pfizer | 9-(substituted acylamino) tetracyclic derivatives and medicaments |
| GB9822945D0 (en) * | 1998-10-20 | 1998-12-16 | Isis Innovations Ltd | Epibatidine analogues |
| NZ511194A (en) * | 1998-11-18 | 2003-08-29 | Collagenex Pharm Inc | 4-dedimethylamino tetracycline derivatives |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| EA016099B1 (ru) * | 1999-09-14 | 2012-02-28 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | Замещенный аналог тетрациклина (варианты) и способ получения замещенного аналога тетрациклина |
| IL151971A0 (en) * | 2000-03-31 | 2003-04-10 | Tufts College | 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbabamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds |
| US20020128238A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-12 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20020132798A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| AU2001271642B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-01-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted tetracycline compounds |
| EA013908B1 (ru) * | 2000-07-07 | 2010-08-30 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| EA201000388A1 (ru) | 2001-03-13 | 2010-10-29 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта |
| US20040063674A1 (en) | 2001-07-13 | 2004-04-01 | Levy Stuart B. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
| US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| WO2003055441A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
| WO2003030819A2 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline derivatives and methods of use thereof |
| AU2003235759A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
| EP1482926A4 (en) * | 2002-03-08 | 2006-04-12 | Paratek Pharm Innc | AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS |
| KR101083498B1 (ko) * | 2002-03-21 | 2011-11-16 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 치환된 테트라시클린 화합물 |
| CA2492273C (en) * | 2002-07-12 | 2013-02-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| EP2319828A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-07-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US7786099B2 (en) * | 2004-01-15 | 2010-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
| AU2005299569B2 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| JP2008518025A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ４−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法 |
| US8088755B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| EP1848686A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-10-31 | Wyeth | 9-substituted tetracyclines |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| WO2007014154A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| AU2006285043A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Wyeth | 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines |
| AU2007249695A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| ES2627772T3 (es) | 2009-05-08 | 2017-07-31 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de tetraciclina |
| CN105622496B (zh) | 2009-08-28 | 2019-03-05 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
| SG10201801703RA (en) | 2012-08-31 | 2018-04-27 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Tetracycline compounds |
| MA46567A (fr) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Formes cristallines de l'éravacycline |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3226436A (en) * | 1963-05-17 | 1965-12-28 | American Cyanamid Co | 7-and 9-alkylamino-6-deoxytetracycline |
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3579579A (en) * | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| FR1430859A (ru) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3239499A (en) * | 1961-05-19 | 1966-03-08 | Pfizer & Co C | Tetracycline derivative |
| US3509184A (en) * | 1961-08-18 | 1970-04-28 | Pfizer & Co C | Anthracyclidine-acetic acid derivatives |
| US3697552A (en) * | 1961-08-18 | 1972-10-10 | Pfizer | Anthracyclidine-acetic acid derivatives |
| US3829453A (en) * | 1961-08-18 | 1974-08-13 | Pfizer | Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof |
| US3502696A (en) * | 1961-08-18 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
| US3772363A (en) * | 1961-08-18 | 1973-11-13 | Pfizer | 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof |
| US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| US3250809A (en) * | 1962-09-06 | 1966-05-10 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives |
| US3250810A (en) * | 1962-09-06 | 1966-05-10 | Pfizer & Co C | 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines |
| US3145228A (en) * | 1962-09-06 | 1964-08-18 | Pfizer & Co C | 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof |
| US3397230A (en) * | 1966-03-14 | 1968-08-13 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3433834A (en) * | 1966-03-14 | 1969-03-18 | American Cyanamid Co | Nitration of 11a-chloro tetracyclines |
| US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3515731A (en) * | 1966-06-17 | 1970-06-02 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
| US3849493A (en) * | 1966-08-01 | 1974-11-19 | Pfizer | D-ring substituted 6-deoxytetracyclines |
| US3345410A (en) * | 1966-12-01 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines |
| US3373196A (en) * | 1967-03-21 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines |
| US3373198A (en) * | 1967-04-27 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines |
| US3373197A (en) * | 1967-04-27 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines |
| US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| DE58907546D1 (de) * | 1988-05-27 | 1994-06-01 | Ciba Geigy | Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung. |
| US5281628A (en) * | 1991-10-04 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5248797A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
-
1992
- 1992-08-13 US US07/928,590 patent/US5442059A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 TW TW081108727A patent/TW269678B/zh active
-
1993
- 1993-07-05 DE DE69330733T patent/DE69330733T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-05 DK DK93110689T patent/DK0582829T3/da active
- 1993-07-05 ES ES93110689T patent/ES2161220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-05 SG SG1996002821A patent/SG52326A1/en unknown
- 1993-07-05 PT PT93110689T patent/PT582829E/pt unknown
- 1993-07-05 EP EP93110689A patent/EP0582829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-05 AT AT93110689T patent/ATE205472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 CZ CZ19931574A patent/CZ288174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-05 MX MX9304756A patent/MX9304756A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-08-06 SK SK848-93A patent/SK281974B6/sk unknown
- 1993-08-06 NZ NZ248342A patent/NZ248342A/en unknown
- 1993-08-09 PH PH46655A patent/PH30006A/en unknown
- 1993-08-11 JP JP21905493A patent/JP3633640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 CA CA002103845A patent/CA2103845C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 PL PL93300068A patent/PL174108B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93041456A patent/RU2123999C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 FI FI933568A patent/FI116055B/fi active IP Right Grant
- 1993-08-12 AU AU44611/93A patent/AU680616B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 ZA ZA935890A patent/ZA935890B/xx unknown
- 1993-08-12 HU HU9302335A patent/HU212265B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 KR KR1019930015646A patent/KR100309541B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 PL PL93316766A patent/PL174073B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93316765A patent/PL173448B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 IL IL11969893A patent/IL119698A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 NO NO932873A patent/NO304884B1/no unknown
- 1993-08-12 IL IL106672A patent/IL106672A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 CN CN93116403A patent/CN1033971C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-01 HU HU9401974A patent/HU215445B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-01 US US08/299,769 patent/US5495030A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-18 US US08/443,612 patent/US5567692A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00665P patent/HU211501A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-26 IL IL11969896A patent/IL119698A0/xx unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100987-0A patent/BR1100987A/pt active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3226436A (en) * | 1963-05-17 | 1965-12-28 | American Cyanamid Co | 7-and 9-alkylamino-6-deoxytetracycline |
| US3579579A (en) * | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2123999C1 (ru) | 9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик-лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия | |
| US5639742A (en) | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines | |
| EP0582788B1 (en) | 7-(Substituted)-9- (substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| KR100309542B1 (ko) | 신규한9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 중간체 및 이의 제조방법 | |
| HK1009960B (en) | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines as antibiotic agents | |
| HK1009598B (en) | 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| HK1067624A (en) | 9-[(substituted glycyl) amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050813 |