RU2197227C2 - Фармацевтическая композиция, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2197227C2 RU2197227C2 RU2000131592/14A RU2000131592A RU2197227C2 RU 2197227 C2 RU2197227 C2 RU 2197227C2 RU 2000131592/14 A RU2000131592/14 A RU 2000131592/14A RU 2000131592 A RU2000131592 A RU 2000131592A RU 2197227 C2 RU2197227 C2 RU 2197227C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- granules
- composition according
- enteric coating
- coating
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 50
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 36
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 34
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 28
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 2
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 21
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 10
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 0 CCC(CC*)[n]1c(N=CNC2=O)c2nc1 Chemical compound CCC(CC*)[n]1c(N=CNC2=O)c2nc1 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 240000005428 Pistacia lentiscus Species 0.000 description 1
- 235000004768 Pistacia lentiscus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000175 Pistacia lentiscus Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике и касается фармкомпозиции в виде гранул, содержащих ядро и энтеросолюбильную оболочку, при этом ядро включает 80-100% диданозина, 0-10% связующего при соотношении энтеросолюбильной оболочки и ядра от 0,05:1 до 0,6:1. Гранулы обладают повышенной химической стабильностью. 2 с. и 24 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, содержащей неустойчивый в кислоте препарат с высокой лекарственной нагрузкой, чувствительный при значениях рН окружающей среды ниже 3, такой как ddI, причем эта композиция также находится в виде гранул или таблеток с энтеросолюбильной оболочкой, такой как Eudragit L-30-D 55, и пластификатором, но не требует подслоя; гранулы также имеют антиадгезивное покрытие. Так называемые гранулы имеют высокое сопротивление разрыву при рН менее 3, но прекрасно высвобождают препарат при рН выше 4,5. Раскрыт также новый способ приготовления указанной фармацевтической композиции.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Энтеросолюбильные оболочки применяются многие годы для предотвращения выделения лекарственного вещества из перорально вводимых лекарственных форм. В зависимости от состава и/или плотности энтеросолюбильные покрытия устойчивы к кислоте в желудке в течение требуемого периода времени перед тем, как они начнут распадаться и обеспечивать пролонгированное выделение лекарственного вещества в нижней части желудка или верхней части тонкой кишки. Примеры таких энтеросолюбильных покрытий описаны в патенте США 5225202. Как описывается в этом патенте, некоторыми примерами таких оболочек, которые применялись ранее, являются пчелиный воск и глицерилмоностеарат; пчелиный воск, шеллак и целлюлоза; это могут быть также цетиловый спирт, смола мастикового дерева и шеллак, или шеллак и стеариновая кислота (патент США 2809918); поливинилацетат и этилцеллюлоза (патент США 3835221); и нейтральный сополимер эфиров полиметакриловой кислоты (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragits), или нейтральный сополимер полиметакрилатов, содержащий стеараты металлов (Mehta et al., патенты США 4728512 и 4794001).
Энтеросолюбильные оболочки применяются многие годы для предотвращения выделения лекарственного вещества из перорально вводимых лекарственных форм. В зависимости от состава и/или плотности энтеросолюбильные покрытия устойчивы к кислоте в желудке в течение требуемого периода времени перед тем, как они начнут распадаться и обеспечивать пролонгированное выделение лекарственного вещества в нижней части желудка или верхней части тонкой кишки. Примеры таких энтеросолюбильных покрытий описаны в патенте США 5225202. Как описывается в этом патенте, некоторыми примерами таких оболочек, которые применялись ранее, являются пчелиный воск и глицерилмоностеарат; пчелиный воск, шеллак и целлюлоза; это могут быть также цетиловый спирт, смола мастикового дерева и шеллак, или шеллак и стеариновая кислота (патент США 2809918); поливинилацетат и этилцеллюлоза (патент США 3835221); и нейтральный сополимер эфиров полиметакриловой кислоты (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragits), или нейтральный сополимер полиметакрилатов, содержащий стеараты металлов (Mehta et al., патенты США 4728512 и 4794001).
Большинство энтеросолюбильных полимеров начинают растворяться при рН 5,5 и выше, достигая максимальной скорости растворения при рН выше 6,5.
Многочисленные энтеросолюбильные фармацевтические композиции и/или фармацевтические композиции пролонгированного действия и способы приготовления таких композиций были уже описаны. Хотя некоторые из таких ранее описанных композиций получают в виде малых гранул или пилюль, они часто содержат многие другие ингредиенты помимо лекарственных веществ, такие как наполнители, буферирующие агенты, связующие и смачиватели, которые добавляют для увеличения объема композиции и уменьшения количества активного лекарственного вещества, которое должно содержаться в композиции. Способы получения таких вышеуказанных фармацевтических композиций требует многих длительных стадий, включая стадии получения подслоя (подложки) и внешнего слоя. Кроме того, многие из этих фармацевтических композиций предназначены для доставки в нижнюю часть ЖКТ, т.е. в толстую кишку, в противоположность верхней части ЖКТ, т.е. двенадцатиперстной кишки тонкого кишечника.
В патенте США 5225202 описаны энтеросолюбильные композиции, использующие полимерные покрытия из нейтрализованного фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР). Описываемые фармацевтические композиции содержат сердцевину из лабильного в кислоте лекарственного препарата, измельчителя, одного или более буферирующих веществ для обеспечения дополнительной защиты в желудке, помимо энтеросолюбильной оболочки, а также энтеросолюбильную оболочку и пластификатор. Фармацевтическая композиция также может включать один или более наполнителей - лактозу, сахар или крахмал. Согласно изобретению, описываемому в этой ссылке, когда ядро (сердцевина) содержит лекарственное вещество, несовместимое со слоем энтеросолюбильного покрытия, для предотвращения взаимодействия лабильного лекарственного вещества и кислой энтсросолюбильной оболочки применяют дополнительную подложку (подслой), которая ведет себя как физический барьер между ядром и внешним слоем энтеросолюбильной оболочки. Энтеросолюбильное покрытие из HPMCP начинает растворяться при рН 5,0. Процесс приготовления этой фармацевтической композиции требует для покрытия многих стадий для получения подслоя, а затем энтеросолюбильной оболочки.
В патенте США 5026560 описана фармацевтическая композиция и способ получения указанной фармацевтическая композиции, причем фармацевтическая композиция содержит сердцевину из семян "чудесницы" (Nonpareil), получаемую покрытием сахарозы пшеничным крахмалом, напылением сердцевины с водным связующим в растворе воды или этанола и с напылением порошка, содержащего лекарственное вещество и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу с последующим применением энтеросолюбильной оболочки.
Патент США 4524060 описывает фармацевтическую композицию пролонгированного действия для лечения гипертонии и содержит смесь микрочастиц индорамина или его фармацевтически приемлемой соли, агент для каналирования воды, смачивателя (увлажнителя), измельчителя, причем смесь находится в виде некомпримированной пилюли и имеет энтеросолюбильную оболочку для пролонгированного выделения, проницаемую для желудочного сока.
Патент США 5536507 относится к фармацевтической композиции с покрытием для пролонгированного выделения или энтеросолюбильной оболочкой, при этом предполагается, что преобладающее количество активного вещества композиции высвобождается в месте вблизи входа в толстую кишку или внутри нее при рН примерно 6,4-7,0.
Фармацевтические композиции, которые содержат лекарственный препарат, неустойчивый в кислой среде, например в желудке, и не забуференный соответствующим образом, требуют энтеросолюбильной защитной оболочки для предотвращения выделения такого лекарственного вещества прежде, чем оно достигнет кишечника.
ddI (также известный как диданозин, или 2',3'-дидезоксиинозин, и выпускаемый Bristol-Myers Squibb Co. под торговой маркой VidexT) является неустойчивым в кислоте лекарственным веществом, имеющим формулу
и, как было показано, является эффективным при лечении больных вирусом ВИЧ, который вызывает СПИД. Описан состав и способ ингибирования ВИЧ-репликации 2', 3'-дидезоксиинозином (см. патенты США 4861759, 5254539 и 5616566). Позднее VidexT стал применяться более широко в качестве компонента новых лечебных коктейлей, применяемых в терапии СПИД'а. Он также является неустойчивым в кислоте лекарственным веществом, чувствительным к среде с низким рН и распадающимся в желудке.
и, как было показано, является эффективным при лечении больных вирусом ВИЧ, который вызывает СПИД. Описан состав и способ ингибирования ВИЧ-репликации 2', 3'-дидезоксиинозином (см. патенты США 4861759, 5254539 и 5616566). Позднее VidexT стал применяться более широко в качестве компонента новых лечебных коктейлей, применяемых в терапии СПИД'а. Он также является неустойчивым в кислоте лекарственным веществом, чувствительным к среде с низким рН и распадающимся в желудке.
VidexT обычно выпускается в различных дозировках для перорального применения, включая жевательные/сосательные забуференные таблетки, содержащие 25, 50, 100 или 150 мг диданозина. Каждая таблетка забуферена карбонатом кальция и гидроксидом магния. Таблетки VidexT также содержат аспартам, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, PolyplasdoneT (полиплаздон), ароматизатор с мандариново-апельсиновым запахом и стеарат магния. Забуференный порошок VidexT для перорального раствора выпускают для перорального применения в одноразовых (на одну дозу) пакетиках, содержащих 100, 167 или 250 мг диданозина. Пакетики с любой из этих дозировок содержат также цитрат-фосфатный буфер (состоящий из двухосновного фосфата натрия, цитрата натрия и лимонной кислоты) и сахарозы. Также выпускается детский порошок VidexT для перорального раствора для введения через рот в стеклянных бутылочках на 4 или 8 унций (примерно, 120-240 мл), содержащих 2 или 4 грамма диданозина соответственно, и перед приемом через рот его нужно смешивать с пероральным антацидом.
Хотя делается акцент на таблетки, вводимые отдельно или как часть смеси ("коктейль") при терапии, данные жевательные/сосательные забуференные таблетки не очень хороши с точки зрения удобства для больного. В то время как другие продукты, являющиеся частью терапевтического коктейля при СПИД'е, представляют собой капсулы или таблетки и легко глотаются, жевательные/сосательные забуференные таблетки VidexT (называемые в данном описании "ddI") нужно тщательно прожевать, вручную раскрошить или сделать однородную суспензию перед употреблением. Так как ddI быстро разлагаются в среде с кислым рН, ddI в своей жевательной/сосательной форме и в виде забуференного порошка для перорального раствора, содержит буферирующие агенты и вводится с анатацидами в виде детского порошка. Однако наличие больших количеств анатацидных компонентов в рецептуре может привести к значительному дисбалансу в ЖКТ, выражающемуся в сильной диарее. Многие больные также недовольны тем, что приходится жевать большие таблетки ddI (доза=2 таблетки по 2,1 г каждая), вкусом ddI или временем, которое требуется, чтобы рассосать таблетки, и объемом жидкости (4 унции) на дозу. Все эти факторы вкупе с тем, что другие лекарственные нуклеозидные аналоги выпускаются в более удобной лекарственной форме (т.е. капсула или таблетки меньшего размера), вызывают необходимость в создании новой лекарственной формы ddI, которую легко жевать и которая не вызывает неприятных побочных эффектов (вызывающих дискомфорт).
В настоящее время доза для взрослых, 200 мг дважды в день или, возможно, 400 мг ежедневно, требует гранул или частиц с очень высокой нагрузкой по лекарственному веществу так, чтобы дозу 400 мг можно было поместить в одну капсулу. При низкой лекарственной нагрузке рецептура требует нескольких капсул/доза, что менее удобно с точки зрения больного.
Поэтому здесь предлагается покрытие (оболочка), которая предотвращает выделение лекарственного вещества в желудке и обеспечивает выделение лекарственного вещества в тонком кишечнике, что позволяет избежать необходимости в антациде, который может вызвать дисбаланс в ЖКТ при постоянном употреблении. Т.е., фармацевтические композиции, которые содержат лекарственное вещество, неустойчивое в кислой среде, например в желудке, требуют такой защитной оболочки для предотвращения выделения такого препарата до попадания в кишечник.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
Чертеж представляет собой общую схему, иллюстрирующую процесс получения энтеросолюбильной фармацевтической композиции по данному изобретению.
Чертеж представляет собой общую схему, иллюстрирующую процесс получения энтеросолюбильной фармацевтической композиции по данному изобретению.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с данным изобретением предлагается покрытая энтеросолюбильной оболочкой фармацевтическая композиция с высокой нагрузкой по лекарственному веществу и способ получения указанной фармацевтической композиции, которая включает лекарственное вещество, которое может распадаться при низком рН среды, но защищено от такого разложения энтеросолюбильной оболочкой. Фармацевтическая композиция по изобретению, преимущественно в виде гранул, пилюль или таблеток, включает ядро (сердцевину), содержащее лекарственное вещество, чувствительное к среде с низким рН, например, такое как ddI, и, при необходимости, связующее, дезинтегрант или вещество, вызывающее набухание, и наполнитель. Ядро, кроме того, содержит энтеросолюбильную оболочку, окружающую ядро, которая включает сополимер метакриловой кислоты и пластификатор. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать антиадгезионное покрытие.
В соответствии с данным изобретением предлагается покрытая энтеросолюбильной оболочкой фармацевтическая композиция с высокой нагрузкой по лекарственному веществу и способ получения указанной фармацевтической композиции, которая включает лекарственное вещество, которое может распадаться при низком рН среды, но защищено от такого разложения энтеросолюбильной оболочкой. Фармацевтическая композиция по изобретению, преимущественно в виде гранул, пилюль или таблеток, включает ядро (сердцевину), содержащее лекарственное вещество, чувствительное к среде с низким рН, например, такое как ddI, и, при необходимости, связующее, дезинтегрант или вещество, вызывающее набухание, и наполнитель. Ядро, кроме того, содержит энтеросолюбильную оболочку, окружающую ядро, которая включает сополимер метакриловой кислоты и пластификатор. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать антиадгезионное покрытие.
Новый фармацевтический препарат по изобретению, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, обеспечивает защиту лекарственного вещества или терапевтически активного агента, такого как ddI, при значениях рН ниже 3 (таких, как в желудке), но позволяет лекарственному веществу выделяться при рH 4,5 или выше (как в верхних отделах кишечника).
Соответственно, фармацевтическая композиция по изобретению обычно включает лекарственные вещества, химически неустойчивые в кислых средах. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает прекрасную защиту в очень кислых средах (рН<3), в то же время не мешая быстро выделяться при рН выше 4, вне зависимости от того, происходит ли это в верхней части кишечника или в двенадцатиперсной кишке.
Большинство известных из уровня техники энтеросолюбильных оболочек по своей природе являются кислыми и, следовательно, могут быть причиной химической нестабильности, когда находятся в контакте с неустойчивыми в кислой среде ингредиентами. Это справедливо особенно при высокой температуре и во влажной среде, что подтверждается на опыте в процессе нанесения покрытия в водной среде. Чтобы свести к минимуму эту вызванную кислотой неустойчивость, между частицами, гранулами, шариками и т.п. и энтеросолюбильной оболочкой используют обычно защитную оболочку или подслой. Эта защитная оболочка физически отделяет лабильное в кислоте лекарственное вещество от кислой энтеросолюбильной оболочки и, следовательно, повышает устойчивость рецептуры.
Таким образом, описывается способ, по которому таблетки, гранулы, пилюли и/или частицы, содержащие неустойчивые в кислоте лекарственные вещества, можно успешно покрывать водоэнтеросолюбильными оболочками без применения защитной оболочки или подслоя. Этот процесс включает повышение рН суспензии для получения энтеросолюбильной оболочки с помощью щелочных агентов. рН суспензии с покрывающим составом повышают до точки ниже той, при которой может быть нарушена целостность полимера в кишечнике. Способ может включать применение связующих, таких как натрийкарбоксиметилцеллюлозу, наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, измельчителей, таких как щелочной крахмал, и других эксципиентов, таких как оксид магния, который по своей природе является относительно щелочным, в рецептурах, предназначенных для энтеросолюбильного покрытия. Эти стадии обеспечивают более устойчивую композицию неустойчивого в кислоте лекарственного вещества в ядре. В результате отсутствует несовместимость и нет необходимости в защитном подслое между нестабильным в кислоте лекарственным веществом и кислой энтеросолюбильной оболочкой. Этот способ не только ликвидирует увеличивающую стоимость стадию нанесения подслоя, но обеспечивает более быстрое выделение лекарственного вещества, так как дополнительный подслой замедляет выделение лекарственного вещества.
Обычно гранулы лекарственного вещества получают, готовя сырую массу, которую экструдируют в виде нитей или ленты. Нити и ленты вытягиваются, попадая на вращающееся с высокой скоростью режущее устройство, которое разрезает их на мелкие отрезки и скругляет концы, при этом образуются сферические частицы с помощью процесса, называемого сфероидизацией. При этой сфероидизации возникает центробежная сила. Под действием этой силы, если частицы не содержат достаточно поглотителя влаги, влага будет извлекаться из частиц (через поверхность), что вызовет агломерацию. Микрокристаллическая целлюлоза является хорошим поглотителем влаги и, следовательно, прекрасной добавкой при сфероидизации. Часто требуется более 15% и обычно более 30% для получения хороших характеристик сфероидизации.
Наблюдения показали, что когда влага выходит на поверхность в процессе сфероидизации, сухой порошок может осаждаться на частицах, связывая влагу и предотвращая агломерацию. Авторы данного изобретения полагают, что этот процесс можно использовать, чтобы полностью исключить применение адсорбента влаги (влагопоглотителя) при приготовлении гранул с большим содержанием (нагрузкой) лекарственного препарата. Кроме того, заявители полагают, что лекарственное вещество можно смешивать с сухим связующим (если требуется) и, при необходимости, дезинтегрантом. Основную часть этой сухой смеси можно сделать влажной массой, экструдировать, а оставшуюся сухую смесь можно применять для связывания влаги, которая выйдет на поверхность в процессе сферондизации. Этот метод позволяет очень высокие нагрузки лекарственного вещества и не изменяет состава гранул вне зависимости от количества сухой смеси, применяемой для напыления.
Способ по данному изобретению допускает образование гранул с очень высокой нагрузкой лекарственного вещества (100%) и обычно включает приготовление сухой смеси порошкообразного лекарственного вещества с очень малым количеством подходящего связующего или без него и, при необходимости, с измельчителем. Само лекарственное вещество, смесь лекарственное вещество/сухое связующее или смесь лекарственное вещество/сухое связующее/измельчитель могут становиться липкими при увлажнении. Из основной части (70-95%) этой смеси делают сырую массу, ее экструдируют и сфероидизируют, как это делают обычно в технике для получения гранул. Меньшую часть (5-30%) смеси оставляют для напыления. В процессе сфероидизании нити экструдата разрезаются и частицы округляются. В ходе этого процесса из этих частиц извлекается влага. Часть сухой смеси, отставленная ранее, распыляется на влажных частицах для связывания поверхностной влаги. Это делает частицы относительно сухими и позволяет свободно двигаться, не распыляясь. Соответственно, сфероидизация гранул происходит без агломерации.
Часто гранулы или частицы с энтеросолюбильной оболочкой или с модифицированным выделением для перорального приема лекарства готовят в виде капсул. При глотании оболочка капсулы растворяется, вызывая экспозицию содержимого капсулы с содержимым желудка. Вследствие наличия жидкостей в желудке экспонированные частицы увлажняются. Если влажные частицы не слипаются вместе, они диспергируют в содержимом желудка и могут начать поступать в двенадцатиперсную кишку на основании гранулометрического состава и других факторов, которые регулируют время прохождения через желудок. Однако если частицы становятся при увлажнении липкими, они могут слипаться вместе в виде одного или более комков. В этом случае такие комки могут вести себя как большие частицы и время их выхода из желудка будет меняться в зависимости от размера и содержания образовавшихся комков. В этом случае такая лекарственная форма не будет вести себя как истинная система, состоящая из многих частиц. Чтобы решить эту задачу, согласно способу по данному изобретению, покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, пилюли, частицы или таблетки перед инкапсулированием покрывают гидрофобным материалом. Берут такое количество гидрофобного покрытия, которого как раз хватает для того, чтобы предотвратить слипание после растворения оболочки капсулы, по слишком много, чтобы замедлить растворение. В результате этого простого процесса частицы ведут себя как индивидуальные частицы и время прохождения через желудок близко времени, ожидаемому при том размере частиц, на который рассчитана лекарственная форма, что дает возможность получать более предсказуемую и мало меняющуюся лекарственную форму.
Способ по данному изобретению иллюстрирует приготовление непокрытых гранул с высокой (до 100%) активностью из нестабильных в кислоте лекарственных веществ, таких как ddI, с применением водного процесса. Не требуется специализированного оборудования, так как найдено, что традиционное оборудование для экструзии и сфероидизации применимо для образования гранул. Применение щелочного связующего, такого как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и напыления сухой смесью, содержащей лекарственное вещество, при сфероидизации и, при необходимости, связующего и дезинтегранта, гарантировало химическую стабильность препарата и максимизировало нагрузку лекарственного вещества. Способ по данному изобретению дал высокий (>90%) выход гранул с узким гранулометрическим составом (в узком интервале).
Изобретение в особенности адаптировано к фармацевтическим композициям, таким как гранулы, пилюли или таблетки, предпочтительно гранулы, содержащие ddI в качестве лекарственного вещества, ddI присутствует в гранулах, покрытых оболочкой, в количествах, составляющих примерно до 100% композиции.
Покрытые оболочкой гранулы сначала проходят через желудок. Время прохождения через желудок составляет около двух часов и рН в этой области, равно примерно 1-3. Энтеросолюбильный компонент оболочки позволяет медикаментозному ядру оставаться практически интактным, таким образом препятствуя выделению фармакологически активного вещества в этой области или препятствуя кислоте проникать в ядро гранулы. Затем гранулы проходят через тонкий кишечник, где большая часть энтеросолюбильного компонента оболочки растворяется и высвобождает фармакологически активное вещество, находящееся внутри. При нормальном направлении потока идет в тонкий кишечник, который состоит из двенадцатиперсной, тощей и подвздошной кишки. Время прохождения через тонкий кишечник составляет около 2-4 часов и рН на этих участках равно примерно 5-7,2.
Применяемый в данном описании термин "энтеросолюбильная оболочка (покрытие)" обозначает полимерный(-ые) материал или материалы, который(-е) покрывает(-ют) сердцевину (ядро) с лекарственным препаратом. Материал полимерной энтеросолюбильной оболочки по данному изобретению не содержит никакого активного соединения, т.е. никакого терапевтически активного агента по данному изобретению. Предпочтительно, когда основное (значительное) количество или все количество полимерного материала энтеросолюбильного покрытия растворяется прежде, чем препарат или терапевтически активный агент выделяется из лекарственной формы, так чтобы достичь замедленного растворения медикаментозного ядра. Подходящим рН-чувствительным полимером является такой, который растворяется в кишечном соке при более высоких значениях рН (рН выше 4,5), таких как в тонком кишечнике, и, следовательно, позволяет фармакологически активному веществу выделяться в области тонкого кишечника, а не в верхней части ЖКТ, например в желудке.
Полимерный материал оболочки выбирают так, чтобы терапевтически активный агент выделялся тогда, когда лекарственная форма достигает тонкого кишечника или участка, где рН выше 4,5. Предпочтительные рН-чувствительные материалы оболочки это те, которые остаются интактными при низких значениях рН в желудке, но разрушаются или растворяются при значениях рН, обычно обнаруживаемых в тонком кишечнике больного. Полимерный материал энтеросолюбилыюй оболочки начинает растворяться в водном растворе при рН около 4,5-5,5. Растворимость в зависимости от рН энтеросолюбильных полимеров по данному изобретению такова, что заметного растворения энтеросолюбильной полимерный оболочки не происходит до тех пор, пока лекарственная форма не выйдет из желудка. рН тонкого кишечника постепенно увеличивается примерно от 4,5 до 6,5 в луковице двенадцатиперсной кишки до примерно 7,2 в дистальных областях тонкого кишечника (подвздошная кишка). Чтобы обеспечить предсказуемое растворение, соответствующее времени прохождения через тонкий кишечник - 3 часа, и создать в нем возможность воспроизводимого выделения, оболочка должна начать растворяться в интервале рН, соответствующем двенадцатиперсной кишке, и продолжать растворяться в интервале рН в тонком кишечнике. Следовательно, количество полимерного энтеросолюбильного покрытия должно быть таким, чтобы оно практически растворилось в течение примерно трех часов, времени прохождения через тонкий кишечник.
Фармацевтический препарат, находящийся в ядре, является неустойчивым в кислоте лекарственным веществом, таким как ddI, правастатин, эритромицин, дигоксин, панкреатин, ddA, ddC и т.п. Данное изобретение не ограничивается этими лекарственными веществами, также могут применяться и другие лекарственные вещества.
В ядре (сердцевине) могут находиться одно или более связующих в количествах примерно от 0 до 10% и предпочтительно около 1% от веса композиции. Натрийкарбоксиметилцеллюлоза является предпочтительным связующим, наиболее пригодным для использования по данному изобретению. Примеры других связующих, которые можно использовать, включают AvicelФ РН101, AvicelФ RC 591, AvicelФ CL-611, (FMC Corp.), MethocelФ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd. ), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), поливинилпирролидон, альгинат калия и альгинат натрия.
Ядро композиции по изобретению может также включать один или более измельчителей или веществ, способствующих набуханию, в количествах примерно от 1% до 4% от веса композиции, таких, например, веществ, как щелочной крахмал, выпускаемый под торговой маркой EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза) (FMC Corp.), натрийкроскармеллоза, кукурузный крахмал или сшитый поливинилпирролидон.
Ядро (сердцевина), используемое в фармацевтической композиции по изобретению, может быть в виде гранулы или шарика с диаметром примерно 0,5-5 мм и предпочтительно около 1-2 мм. Сердцевина преимущественно делается в форме гранулы или шарика.
При получении фармацевтической композиции по изобретению, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, используется раствор энтеросолюбильного покрытия Eudragit L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 представляет собой водную дисперсию акрилового полимера, анионного сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата с соотношением свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп, примерно 1:1, и средним молекулярным весом, примерно 250 000, поставляется в виде водной дисперсии, содержащей 30 вес.% сухого лака и выпускается фирмой Rohm-Pharma Co. , Германия. Так как оболочка имеет водную основу, следовательно, не используются никакие экологически вредные органические растворители.
Хотя Eudragit является предпочтительным полимером для покрытия, изобретение не ограничивается им и в технике известны и могут применяться другие энтеросолюбильные полимерные покрытия, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы НР50 (НРМСР-НР50) (USP/NF 220824), НР55 (НРМСР-Н55) (USP/NF тип 200731) и HP55S, поставляемый Shin Etsu Chemical, CoatericФ (поливинилацетатфталат) (Colorcon, Ltd.) или AquatericФ (ацетатфталат целлюлозы) (FMC Corp.) и т.п.
Энтеросолюбильная оболочка по изобретению предпочтительно содержит пластификатор, предпочтительно диэтилфталат, хотя изобретение не ограничивается этим и могут применяться другие пластификаторы, такие как триэтилцитрат (Citroflex-2), триацетин, трибутилсебацат или полиэтиленгликоль. При необходимости после покрытия может применяться антиадгезив (антиагломерант), который преимущественно является гидрофобным материалом, таким как тальк, стеарат магния или коллоидальная двуокись кремния, причем более предпочтительным является тальк.
Применяемые энтеросолюбильные покрытия значительно проще в обращении, чем ранее описанные системы для покрытия. И особенно предпочтительны для покрытия частиц малого диаметра, с малой массой (гранулы), с минимальными трудностями при образовании (агломерация) и не требующими применения органических растворителей.
Вышеописанная энтеросолюбильная оболочка включает сополимер метакриловой кислоты в количестве примерно 5-30% и предпочтительно 10-20% от веса сухих веществ, содержащихся в растворе веществ, входящих в состав энтеросолюбильной оболочки, и пластификатор в количестве примерно 1-6% вес.% и предпочтительно 2-3 вес.%.
Все вышеуказанные весовые величины даны по отношению к общей концентрации твердых веществ, входящих в состав энтеросолюбильной оболочки, в растворе/суспензии.
Состав для получения энтеросолюбильной оболочки, следовательно, содержит около 5-35 вес.% твердых веществ и около 65-95 вес.% воды.
В целом, если ядро содержит лекарственное вещество, несовместимое с энтеросолюбильным покрывающим слоем, применяют подслой, который может состоять из одного или более пленкообразователей или пластификаторов и который ведет себя как физический барьер между ядром и внешним слоем энтеросолюбильной оболочки. Однако в отличие от ранее описанных покрытий, таких как оболочка, описанная в патенте США 5225202, новая фармацевтическая композиция по изобретению, в результате нового процесса, используемого для изготовления композиции по данному изобретению, и корректировки рН покрытия не требует подслоя, так как необходимость в таком изолирующем слое отпадает в связи со стабилизацией гранул подщелачивающим агентом и водным покрытием с рН 5. Так как покрытие создается так, чтобы распадаться при рН 5,5, то энтеросолюбильное покрытие, наносимое при рН 5, относительно быстро распадается в кишечнике, так как требуется очень ненамного увеличить щелочность до достижения рН 5,5.
Для того, чтобы высвобождать лекарственное вещество в тонком кишечнике, энтеросолюбильная оболочка должна составлять по весу примерно 5-30% от веса ядра, но это соотношение может быть увеличено примерно до 60% для выделения в толстом кишечнике.
Фармацевтическую композицию в форме гранул или сфер, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, см. табл.1, можно приготовить по способу, содержащему стадии приготовления сначала непокрытых гранул из сухой смеси, состоящей из лекарственного препарата, связующего, такого как NaCMC, дезинтегранта, такого как щелочного (Na) крахмала, которую готовят с помощью барабанного смесителя, планетарной мешалки или мешалки с высоким сдвигом. Часть высушенной смеси, в количестве около 5-30% и предпочтительно 10-20%, отделяют для позднейшего использования в процессе сфероидизации. Затем к оставшемуся количеству - 70-95% - сухой смеси добавляют воду и гранулируют в соответствующую сырую грануляционную массу, применяя планетарную мешалку или мешалку с высоким сдвигом. Сырую массу экструдируют, например, применяя экструдер Nica или экструдер другого типа, получая экструдат, который затем помещают в сфероидизатор, такой как Caleva, Nica или другого типа, получают при этом сырые гранулы, на которые в процессе сфероидизации напыляют 5-30% предварительно оставленной сухой смеси. Затем гранулы сортируют по размеру, просеивая через сита и получая гранулы заданного размера. Затем гранулы можно высушить в тарельчатой сушилке или в псевдоожиженном слое. Общий процесс по данному изобретению с применением ddI в качестве нестабильного в кислоте лекарственного препарата показан схематически на чертеже.
Высушенные гранулы или шарики затем могут быть покрыты энтеросолюбильной пленкой с помощью суспензии, содержащей Eudragit L-30-D и пластификатор (диэтилфталат), с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, такого как система Wurster для нанесения покрытия распылением, или с помощью другой соответствующей системы для нанесения покрытия, а затем высушены. При получении суспензии пленочного покрытия раствор NaOH добавляют в суспензию до получения рН 5,0±0,1. Стабилизация гранул с помощью связующего и корректировки рН суспензии энтеросолюбильного пленочного покрытия до достижения значения 5 делает ненужным подслой или изолирующий слой. Преимуществом в данном случае является то, что процесс нанесения энтеросолюбильного покрытия при рН 5 позволяет относительно быстро разрушать его в кишечнике, так как требуется очень небольшое подщелачивание для доведения рН до 5,5.
Чтобы предотвратить комкование покрытых пленкой гранул, затем к ним добавляют гидрофобный антиадгезив (тальк) и перемешивают.
Полученные таким способом гранулы или шарики можно затем поместить в капсулы с твердой оболочкой, такие как желатиновые капсулы различного размера, в зависимости от требуемой дозировки препарата.
Примеры представляют предпочтительные варианты воплощения способа по данному изобретению. Следующие примеры дополнительно описывают материалы и методы, используемые при осуществлении способа по изобретению, и даны только в качестве иллюстрации, но не претендуют никоим образом на то, чтобы ограничить объем или сущность изобретения или формулы изобретения. Все температурные величины даны в градусах Цельсия, если не указано иначе, и все размеры ячейки сита даны в соответствии со стандартом ASTM (см.табл.2).
ПРИМЕР 1
Рецептуру ddI в виде гранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, имеющую следующий состав, получают описанным ниже способом.
Рецептуру ddI в виде гранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, имеющую следующий состав, получают описанным ниже способом.
Приготовление гранул начинают с просеивания и перемешивания смеси ddI, щелочного (Na) крахмала и натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Полученную смесь снова просеивают и повторно перемешивают. Затем отбирают около 10%-20% второй смеси и оставляют ее для распыления в процессе сфероидизации. Затем остальную смесь гранулируют до достижения соответствующего состояния сырой массы с помощью планетарной мешалки или мешалки с высоким сдвигом. При перемешивании добавляют около 200-360 г воды на 1 кг сухой смеси до достижения состояния сырой массы для экструзии. Сырую массу экструдируют через сито с помощью экструдера (Nica Model Е140, Feeder Speed 1, Agitator Speed 1), в результате чего после сфероидизации получают гранулы размером 10/18 меш. Экструдат переносят в подходящий сфероидизатор (Caleva Model 15 при 500 об/мин, или Q-400 MarumerizerФ при 700 об/мин) и сфероидизируют со средней скоростью, используя среднее сетчатое или звездообразное устройство для разрезания, в течение примерно 1-5 минут. Смесь - 10%-20% от веса ранее приготовленной смеси, - которая была оставлена, затем используют для напыления на гранулы с целью предотвращения агломерации. После сфероидизации в течение определенного времени продукт загружают в подходящий контейнер.
Сфероидизованные сырые гранулы затем осторожно пропускают через сита 10 и 18 (меш), собирая фракцию 10/18 меш. Фракции размером выше 10 и ниже 18 меш возвращают в экструдер на повторную экструзию и повторную сфероидизацию. Этот процесс повторяют до тех пор, пока не получат фракцию, составляющую по меньшей мере 90% продукта. Фракцию 10/18 меш затем сушат горячим воздухом в тарельчатой сушилке или в псевдоожиженном слое до достижения заранее определенного заданного содержания влаги. Высушенные гранулы просеивают через сита 10 и 20 меш для удаления комков и гранул меньшего размера. Фракцию продукта в виде гранул размером 10/20 меш переносят в соответствующий контейнер, соединенный с двумя полиэтиленовыми мешками. Определяют чистый вес, подсчитывают выход в % и эффективность процесса получения гранул.
Чтобы получить достаточные количества суспензии с пленочным покрытием для партии гранул, Eudragit L-30-D 55 фильтруют через сито 60 меш для удаления всех имеющихся комков. Отфильтрованный Eudragit взвешивают и добавляют при перемешивании в затаренную емкость, содержащую половину требуемой воды. Смесь непрерывно перемешивают в течение 5 минут или до получения четко видимой однородной смеси. При постоянном перемешивании добавляют в емкость диэтилфталат и продолжают перемешивание 20 минут до получения явной однородной смеси. Стандартизацию рН-метра осуществляют, применяя рН 4 и рН 7-буферные растворы. Продолжая перемешивать, в емкость добавляют раствор NaOH до достижения рН 5,0±0,1. Все рецептуры суспензии для покрытия корректируют водой и продолжают перемешивание еще 10 минут.
Для процесса покрытия гранул устанавливают процессор с псевдоожиженным слоем для системы Wurster для напыления покрытия или другой подходящей системы для нанесения покрытия. Идеальные параметры системы для напыления покрытия включают Aeromatic STREA-1, загрузка 300 г, наконечник (сопла) 0,8 мм, скорость распыления 8 г/мин, давление при распылении 1,0 бар (100 кПа), температура на входе 64oС, температура на выходе 42oС; Glatt GPCG-5 с колонной Wurster (Вурстера) 1500 г, наконечник (сопла) 1,2 мм, скорость распыления 20 г/мин, давление при распылении 1,0 бар (100 кПа), температура на входе 65oС, температура на выходе 42oС.
Перед началом нанесения пленочного покрытия с помощью суспензии гранулы при необходимости можно предварительно нагреть в течение примерно 5 минут до температуры около 50oС. Пленочное покрытие - 16-20 вес.% - наносят, используя ранее описанные параметры процесса покрытия. По завершении нанесения покрытия температуру на входе снижают, поддерживая температуру на входе около 50oС, и затем сушат гранулы в течение 25±10 мин. Определяют чистый вес покрытых пленкой гранул. Рассчитывают процентное содержание пленочного покрытия относительно веса гранул. Весовое количество талька, которое нужно добавить, определяют исходя из чистого веса гранул. Истинный прирост % вследствие покрытия пленкой зависит от эффективности операции покрытия. Количество нанесенного покрытия можно корректировать, чтобы достичь намеченного прироста веса за счет покрытия. Затем взвешивают определенное количество талька. Покрытые пленкой гранулы помещают в барабанный смеситель с тальком и перемешивают 15±5 минут. Затем гранулы переносят в подходящий(-е) контейнер(ы), соединенный(-е) с двумя полиэтиленовыми мешками, и определяют чистый вес.
Полученные таким способом гранулы можно помещать в капсулы или оболочки (скорлупу), такие как желатиновые капсулы, чтобы было легче глотать.
Найдено, что полученный таким образом продукт ddI в энтеросолюбильной оболочке прекрасно защищен от желудочной кислоты (рН 3), но очень хорошо выделяет ddI при рН выше 5.
ПРИМЕР 2
Предпочтительную рецептуру ddI в форме гранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, получают нижеописанным способом, ddI (0,7774 кг), щелочной (Na) крахмал (0,0327 кг) и NaCMC (0,0082 кг) помещают в соответствующий смеситель/миксер. Если применяют смеситель барабанного типа, смесь перемешивают 10±2 мин. Если применяют планетарную мешалку, смесь перемешивают 10±2 мин. В случае мешалки с высоким сдвигом смесь перемешивают 5±2 мин. При применении барабанного смесителя или планетарной мешалки смесь размалывают на мельнице Eitzmill, снабженной молотками с поступательным движением, устройством для резки 1 и на средней скорости. Размолотый материал затем помещают в барабанный смеситель или в планетарную мешалку и перемешивают 10±2 мин. Перед перемешиванием, если в случае каких-либо ингредиентов требуется разбить комки, их пропускают через сито 20 меш из нержавеющей стали.
Предпочтительную рецептуру ddI в форме гранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, получают нижеописанным способом, ddI (0,7774 кг), щелочной (Na) крахмал (0,0327 кг) и NaCMC (0,0082 кг) помещают в соответствующий смеситель/миксер. Если применяют смеситель барабанного типа, смесь перемешивают 10±2 мин. Если применяют планетарную мешалку, смесь перемешивают 10±2 мин. В случае мешалки с высоким сдвигом смесь перемешивают 5±2 мин. При применении барабанного смесителя или планетарной мешалки смесь размалывают на мельнице Eitzmill, снабженной молотками с поступательным движением, устройством для резки 1 и на средней скорости. Размолотый материал затем помещают в барабанный смеситель или в планетарную мешалку и перемешивают 10±2 мин. Перед перемешиванием, если в случае каких-либо ингредиентов требуется разбить комки, их пропускают через сито 20 меш из нержавеющей стали.
Затем около 10%-20% второй смеси отделяют и оставляют для напыления в процессе сфероидизации. Остальную смесь затем гранулируют до состояния соответствующей сырой массы с помощью планетарной мешалки или мешалки с высоким срезом. При перемешивании добавляют 200-360 г воды на 1 кг сухой смеси до достижения состояния сырой массы, пригодной для экструзии. Сырую массу экструдируют через соответствующее сито, используя экструдер Nica Model Е140, скорость подачи 1, скорость перемешивания 1, который позволяет получать при сфероидизации фракцию гранул 10/18 меш. Затем экструдат переносят в сфероидизатор, либо Caleva Model 15 при 500 об/мин, либо Q-400 MarumerizerФ при 700 об/мин и проводят сфероидизацию при средней скорости и с решетчатым режущим устройством среднего размера (0,3-0,4 мм) или с режущим устройством звездообразного типа примерно 1-3 минуты 10-20% ранее приготовленной сухой смеси, отставленной ранее, затем используют для напыления на гранулы с целью предотвращения агломерации. После сфероидизации в течение определенного времени продукт выгружают в подходящий контейнер.
Сырые сферические гранулы затем осторожно пропускают через сита 10 меш и 18 меш, собирая фракцию 10/18 меш. Фракцию выше 10 и ниже 18 меш возвращают в экструдер на повторные экструзию и сфероидизацию. Этот процесс продолжают до тех пор, пока эта фракция не составит по меньшей мере 90% продукта. Затем продукт - фракции 10/18 меш - сушат горячим воздухом в тарельчатой сушилке или в сушилке с псевдоожиженным слоем при 55o-60oС (например, Glatt GPC-5, температура на входе 60oС, температура продукта 50oС, температура на выходе 42oС), пока не достигнут заранее определенного заданного содержания влаги. Сухие гранулы пропускают через сита 10 и 20 меш для удаления комков и гранул меньшего размера. Продукт в виде высушенных гранул размером 10/20 меш переносят в соответствующий контейнер, соединенный с двумя полиэтиленовыми мешками. Определяют чистый вес и рассчитывают выход в % и эффективность процесса получения гранул.
Для приготовления достаточного количества пленочного покрытия для партии гранул весом 1 кг количество сухих веществ в Eudragit, осажденных на 1 кг гранул, составляло 0,1562 кг. Количество диэтилфталата, осажденного на 1 кг гранул, составило 0,0234 кг. Eudragit L-30-D 55 фильтруют через сетчатый фильтр 60 меш для удаления имеющихся в нем комков. Отфильтрованный Eudragit (0,1562 кг, масса сухого вещества) затем добавляют при перемешивании в затаренный сосуд, содержащий половину требующегося количества воды. Смесь непрерывно перемешивают в течение 5 минут или до достижения четко видимой однородной смеси. При непрерывном перемешивании добавляют в емкость (сосуд) диэтилфталат (0,0234 кг) и продолжают перемешивание в течение 20 минут или до четко видного состояния однородной смеси. Затем рН-метр стандартизуют, используя буферные растворы с рН 4 и рН 7. При продолжающемся перемешивании в емкость добавляют раствор NaOH до достижения рН 5,0±0,1. Массу рецептуры суспензии для покрытия корректируют с помощью воды и продолжают перемешивание еще 10 минут.
Затем гранулы покрывают, используя систему Wurster для нанесения покрытия распылением. Идеальные характеристики системы для напыления покрытия включают Aeromatic STREA-1, загрузка 300 г, отверстие форсунки 0,8 мм, скорость распыления 8 г/мин, давление при распылении 1,4 бар (140 кПа), температура на входе 64oС, температура на выходе 42oС; Glatt GPCG-5 с Wurster-колонной, 1500 г, отверстие форсунки 1,2 мм, скорость распыления 20 г/мин, давление при распылении 1,0 бар (100 кПа), температура на входе 65oС, температура продукта 48oС, температура на выходе 42oС.
Перед началом нанесения пленочного покрытия с помощью суспензии гранулы, при необходимости, можно предварительно нагреть до 50oС в течение примерно 5 минут, и сушить в течение 25±10 минут. Наносят 16-20 вес.%-ное пленочное покрытие, используя заранее определенные характеристики для покрытия. По окончании нанесения пленки температуру на входе снижают, чтобы сохранять температуру продукта примерно 50oС, и затем сушат гранулы в течение 25±10 мин. Определяют чистый вес покрытых пленкой гранул. Вычисляют процентное содержание пленочного покрытия относительно веса гранул.
Определяют массу талька (величина 0,2%), которую надо добавить, исходя из чистого веса гранул. Затем взвешивают расчетную массу талька. Покрытые пленкой гранулы помещают в подходящий барабанный смеситель с тальком и перемешивают 15±5 минут. Затем гранулы переносят в подходящий(-е) контейнер(ы), соединенный(-е) с двумя полиэтиленовыми мешками, и определяют чистый вес.
Полученные таким способом гранулы затем можно поместить в капсулы или оболочки, такие как желатиновые капсулы, чтобы их было легче глотать.
Найдено, что полученный таким образом продукт ddI в энтеросолюбильной оболочке прекрасно защищен от желудочной кислоты (рН 3), но отлично высвобождает ddI при значениях рН выше 4,5.
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция в виде гранул, содержащих ядро и энтеросолюбильную оболочку, при этом ядро содержит примерно от 80 до 100 мас. % диданозина в качестве неустойчивого в кислой среде лекарственного препарата, примерно от 0 до 10 мас. % связующего, выбранного из группы, включающей натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат калия, альгинат натрия и частично желатинированный кукурузный крахмал, и примерно от 0 до 10 мас. % дезинтегранта, при массовом соотношении энтеросолюбильной оболочки и ядра примерно от 0,05: 1 до 0,6: 1.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что на энтерсолюбильную оболочку ядра нанесено антиадгезионное покрытие.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой энтеросолюбильная оболочка содержит полимер и пластификатор.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой полимер оболочки выбран из группы, включающей сополимер метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат и фталат ацетилцеллюлозы.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой энтеросолюбильная оболочка содержит сополимер метакриловой кислоты в количестве примерно от 5 до 30 мас. % от веса композиции и пластификатор в количестве примерно от 0,5 до 6%, от веса композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой сополимер метакриловой кислоты представляет собой сополимер типа С (Eudragic L-50-D 55).
7. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой пластификатор представляет собой диэтилфталат, триэтилцитрат, триацетин, трибутилсебацат или полиэтиленгликоль.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой пластификатор представляет собой диэтилфталат.
9. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой энтеросолюбильная оболочка содержит сополимер метакриловой кислоты и диэтилфталат.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой антиадгезив представляет собой тальк, стеарат магния или коллоидную двуокись кремния.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой антиадгезив представляет собой тальк.
12. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 10, в которой антиадгезив присутствует в количестве примерно от 0,1 до 4,0% от веса композиции.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой дезинтегрант выбран из группы, включающей гликолят натрия крахмала, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармелозу, кукурузный крахмал и сшитый поливинилпирролидон.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой дезинтегрант представляет собой гликолят натрия крахмала.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой связующее имеет щелочную природу.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 15, в которой связующее представляет собой натрийкарбоксиметилцеллюлозу.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой ядро содержит примерно 95 мас. % 2', 3'-дидеоксиинозина, примерно 1 мас. % натрийкарбоксиметилцеллюлозы и примерно 4 мас. % гликолята натрия крахмала.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, инкапсулированная в растворимую капсулу.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой некоторое количество гранул инкапсулировано в капсулу для перорального приема.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, заключенная в капсулу, заполненную гранулами в таком количестве, которое эквивалентно дозировке 2', 3'-дидеоксиинозина, требуемой для приема дважды в день.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19, заключенная в капсулу, заполненную гранулами в таком количестве, которое эквивалентно дозировке 2', 3'-дидеоксиинозина, требуемой для приема один раз в день.
22. Способ приготовления фармацевтической композиции по пп. 1-21, включающий: перемешивание растворителя для грануляции лекарственного препарата диданозина и, возможно, дезинтегранта и связующего, для образования сырой массы; экструдирование сырой массы для образования экструдата; сфероидизацию экструдата для образования гранул; посыпание гранул сухим порошком в ходе сфероидизации, который содержит лекарственный препарат и, возможно, дезинтегрант и связующее, в такой же пропорции, как и в сырой массе, для получения не образующих агломератов сфероидальных гранул; сушка не образующих агломератов сфероидальных гранул для получения сухих гранул; и нанесение энтеросолюбильной оболочки на сухие гранулы.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий операцию нанесения на энтеросолюбильную оболочку антиадгезионного покрытия.
24. Способ по п. 22, в котором указанным растворителем для грануляции является вода.
25. Способ по п. 22, дополнительно включающий операцию отделения сухих гранул с использованием сит размером 10 и 20 меш и получением фракции продукта в виде гранул размером 10/20 меш.
26. Способ по пп. 22-25, включающий дополнительную стадию инкапсулирования гранул в капсулу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8359798A | 1998-05-22 | 1998-05-22 | |
| US09/083,597 | 1998-05-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000131592A RU2000131592A (ru) | 2002-11-10 |
| RU2197227C2 true RU2197227C2 (ru) | 2003-01-27 |
Family
ID=22179393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000131592/14A RU2197227C2 (ru) | 1998-05-22 | 1998-08-04 | Фармацевтическая композиция, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, и способ ее получения |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6224910B1 (ru) |
| EP (1) | EP1079809B1 (ru) |
| JP (2) | JP3798625B2 (ru) |
| KR (1) | KR100484299B1 (ru) |
| CN (1) | CN1149075C (ru) |
| AP (1) | AP1206A (ru) |
| AR (1) | AR017747A1 (ru) |
| AT (2) | ATE311859T1 (ru) |
| AU (1) | AU750911B2 (ru) |
| BG (1) | BG65398B1 (ru) |
| BR (1) | BR9815861A (ru) |
| CA (1) | CA2332922C (ru) |
| CO (1) | CO5070679A1 (ru) |
| CY (1) | CY1119543T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300497B6 (ru) |
| DE (2) | DE1079809T1 (ru) |
| DK (2) | DK1079809T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2797A1 (ru) |
| EE (1) | EE04926B1 (ru) |
| ES (1) | ES2165833T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20033014B (ru) |
| HU (1) | HU226491B1 (ru) |
| ID (1) | ID27031A (ru) |
| IL (1) | IL139274A (ru) |
| LT (1) | LT4843B (ru) |
| LV (1) | LV12602B (ru) |
| MA (1) | MA26636A1 (ru) |
| NO (2) | NO322903B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ508194A (ru) |
| OA (1) | OA11512A (ru) |
| PL (1) | PL193294B1 (ru) |
| RO (1) | RO121674B1 (ru) |
| RU (1) | RU2197227C2 (ru) |
| SK (1) | SK284890B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN99097A1 (ru) |
| TR (1) | TR200003373T2 (ru) |
| UA (1) | UA69413C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999061002A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA993090B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2408364C2 (ru) * | 2005-08-15 | 2011-01-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия |
| RU2442572C1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-02-20 | Ольга Львовна Титова | Энтеросолюбильная оболочка и композиция для ее получения |
| RU2648353C2 (ru) * | 2011-06-01 | 2018-03-23 | Нитто Денко Корпорейшн | Композиция в виде частиц и способ ее получения |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8828432B2 (en) | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
| ATE438305T1 (de) | 1998-03-23 | 2009-08-15 | Gen Mills Inc | Verkapselung von komponenten in essbaren produkten |
| US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA73092C2 (ru) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетки с энтеросолюбильным покрытием и способ их получения |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6468568B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-10-22 | General Mills, Inc. | Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients |
| US6436453B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-08-20 | General Mills, Inc. | Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix |
| US6558718B1 (en) | 2000-06-19 | 2003-05-06 | General Mills, Inc. | Nutrient clusters for food products and methods of preparation |
| JP2004520275A (ja) * | 2000-11-10 | 2004-07-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 加水分解的に不安定な組成物 |
| WO2002081050A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Ngk Insulators, Ltd. | Rain water treating device in combined sewage, and backwashing method therefor |
| US6759058B1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-07-06 | Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences | Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs |
| US8658202B2 (en) * | 2001-04-25 | 2014-02-25 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
| NZ532097A (en) * | 2001-09-28 | 2006-02-24 | Mcneil Ppc Inc | Dosage forms having an inner core and outer shell |
| JP2005519052A (ja) | 2002-01-11 | 2005-06-30 | アスファルマ リミテッド | プラバスタチン医薬製剤及びその使用方法 |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| US8399414B2 (en) * | 2002-01-21 | 2013-03-19 | Nrl Pharma, Inc. | Analgesics |
| AU2002244881A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release drug delivery system of pravastatin |
| US7431986B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-10-07 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| EP1551356A2 (en) * | 2002-09-03 | 2005-07-13 | Biovail Laboratories Incorporated | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| CA2497832A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Biovail Laboratories International Srl | Pharmaceuticals formulations and methods for modified release of statin drugs |
| WO2004087175A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Oral extended release compressed tablets of multiparticulates |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| WO2005055955A2 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Pharmasset, Inc. | DOSING METHODS FOR ß-D-2’,3’-DIDEOXY-2’,3’-DIDEHYDRO-5-FLUOROCYTIDINE ANTIVIRAL THERAPY |
| PT1729797E (pt) * | 2004-03-22 | 2008-12-17 | Solvay Pharm Gmbh | Composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina, contendo tensioactivos |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| WO2006055742A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| CA2588400A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| EP1913138B1 (en) * | 2005-07-29 | 2016-08-24 | Abbott Laboratories GmbH | Processes for the manufacture of pancreatin powder with low virus content |
| US11744803B2 (en) | 2005-07-29 | 2023-09-05 | Stichting Groningen Centre for Drug Rese | PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| EP1931316B2 (en) | 2005-08-15 | 2017-02-22 | Abbott Laboratories GmbH | Controlled release pharmaceutical compositions for acid labile drugs |
| US7803413B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
| WO2007072060A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cipla Limited | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film |
| PT2535044T (pt) | 2006-01-27 | 2020-03-26 | Univ California | Cistamina e bitartarato de cisteamina revestidas entericamente |
| US8231907B2 (en) | 2006-03-21 | 2012-07-31 | Morehouse School Of Medicine | Nanoparticles for delivery of active agents |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| HRP20140783T1 (hr) | 2008-04-24 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Uporaba epotilona d u lijeäśenju tau-povezanih bolesti ukljuäśujuä†i alzheimerovu bolest |
| JP5964589B2 (ja) | 2008-12-03 | 2016-08-03 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの製剤およびその使用方法 |
| US20110142889A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-16 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for oral drug delivery |
| JP6393037B2 (ja) | 2010-09-15 | 2018-09-19 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの製剤および使用方法 |
| GB2484929A (en) | 2010-10-25 | 2012-05-02 | Maria Christiana Peter Geraedts | An edible product including plant protein |
| US10117447B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-11-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Extrusion of high density hydroxypropylmethylcellulose edible flexible gels |
| AR096628A1 (es) * | 2013-06-17 | 2016-01-20 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella |
| CN104758180A (zh) * | 2014-01-06 | 2015-07-08 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种复方制剂胶囊的二次填充方法 |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| JP6955648B2 (ja) | 2015-09-01 | 2021-10-27 | ファースト ウェーブ バイオ インコーポレイテッド | 異常炎症反応に関連する状態を処置するための方法および組成物 |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| US10588864B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-03-17 | Gateway Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery |
| RU2670447C2 (ru) * | 2016-11-17 | 2018-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
| US20180369296A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-12-27 | Animal Microbiome Analytics, Inc. | Products and Methods for Therapeutic Administration of Microorganisms to Non-Human Animals |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| US20230102999A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-03-30 | First Wave Bio, Inc. | Deuterated niclosamide |
| CN111280449B (zh) * | 2020-02-11 | 2022-11-11 | 浙江华康药业股份有限公司 | 一种肠内缓释糖醇添加剂及其制备方法和应用 |
| US10980756B1 (en) | 2020-03-16 | 2021-04-20 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treatment |
| US20230190684A1 (en) | 2020-03-16 | 2023-06-22 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating covid-19 with a niclosamide compound |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047258A (en) * | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
| US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| US5733575A (en) * | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| WO1987001284A1 (en) | 1985-08-26 | 1987-03-12 | United States Of America, Represented By The Unite | Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| SE460946B (sv) * | 1987-03-16 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av kinidinglukonat |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| PH30058A (en) * | 1989-11-24 | 1996-11-08 | Biochemie Gmbh | Pancreation preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| HU9202318D0 (en) * | 1991-07-22 | 1992-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| CA2141582C (en) | 1992-08-05 | 2003-09-30 | Angelo Mario Morella | Pelletised pharmaceutical composition |
| JPH0710747A (ja) * | 1993-04-28 | 1995-01-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤およびその製造方法 |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| EP0689840A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-03 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neues orales Erythromycinbase enthaltendes Arzneimittel |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
-
1998
- 1998-04-08 UA UA2000127405A patent/UA69413C2/ru unknown
- 1998-08-04 HU HU0101714A patent/HU226491B1/hu unknown
- 1998-08-04 RU RU2000131592/14A patent/RU2197227C2/ru active
- 1998-08-04 SK SK1630-2000A patent/SK284890B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 IL IL13927498A patent/IL139274A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 JP JP2000550462A patent/JP3798625B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 TR TR2000/03373T patent/TR200003373T2/xx unknown
- 1998-08-04 CZ CZ20004362A patent/CZ300497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 DE DE1079809T patent/DE1079809T1/de active Pending
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016128 patent/WO1999061002A1/en not_active Ceased
- 1998-08-04 NZ NZ508194A patent/NZ508194A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 AU AU86854/98A patent/AU750911B2/en not_active Expired
- 1998-08-04 AP APAP/P/2000/001988A patent/AP1206A/en active
- 1998-08-04 KR KR10-2000-7013073A patent/KR100484299B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 ES ES98938302T patent/ES2165833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 DK DK98938302T patent/DK1079809T3/da active
- 1998-08-04 EE EEP200000680A patent/EE04926B1/xx unknown
- 1998-08-04 CA CA002332922A patent/CA2332922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 EP EP98938302A patent/EP1079809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 GE GEAP19985637A patent/GEP20033014B/en unknown
- 1998-08-04 CN CNB988140608A patent/CN1149075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 AT AT98938302T patent/ATE311859T1/de active
- 1998-08-04 BR BR9815861-9A patent/BR9815861A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 ID IDW20002395A patent/ID27031A/id unknown
- 1998-08-04 RO ROA200001138A patent/RO121674B1/ro unknown
- 1998-08-04 PL PL344259A patent/PL193294B1/pl unknown
- 1998-08-04 DE DE69832731T patent/DE69832731T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-04 ZA ZA9903090A patent/ZA993090B/xx unknown
- 1999-05-19 DZ DZ990097A patent/DZ2797A1/xx active
- 1999-05-20 TN TNTNSN99097A patent/TNSN99097A1/fr unknown
- 1999-05-21 AR ARP990102435A patent/AR017747A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-21 CO CO99031289A patent/CO5070679A1/es unknown
- 1999-05-21 MA MA25594A patent/MA26636A1/fr unknown
- 1999-09-29 US US09/408,098 patent/US6224910B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-07 LT LT2000105A patent/LT4843B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 OA OA1200000317A patent/OA11512A/en unknown
- 2000-11-17 LV LVP-00-156A patent/LV12602B/en unknown
- 2000-11-21 NO NO20005879A patent/NO322903B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 BG BG105061A patent/BG65398B1/bg unknown
-
2001
- 2001-01-16 US US09/760,867 patent/US20010005716A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-03 AT AT0043402U patent/AT6311U1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 DK DK200200229U patent/DK200200229U3/da not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-30 JP JP2005248724A patent/JP2006022115A/ja active Pending
-
2006
- 2006-01-30 CY CY20061100120T patent/CY1119543T1/el unknown
- 2006-05-10 NO NO20062106A patent/NO20062106L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| US5047258A (en) * | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
| US5733575A (en) * | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2408364C2 (ru) * | 2005-08-15 | 2011-01-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия |
| RU2442572C1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-02-20 | Ольга Львовна Титова | Энтеросолюбильная оболочка и композиция для ее получения |
| RU2648353C2 (ru) * | 2011-06-01 | 2018-03-23 | Нитто Денко Корпорейшн | Композиция в виде частиц и способ ее получения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2197227C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, и способ ее получения | |
| RU2201217C2 (ru) | Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| US7122207B2 (en) | High drug load acid labile pharmaceutical composition | |
| DE29824797U1 (de) | Magensaftresistent überzogene Arzneimittel | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| HK1034461B (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |