DK200200229U3 - Enterisk overtrukket farmaceutisk sammensætning - Google Patents

Description

DK 2002 00229 U3

Kortfattet beskrivelse af frembringelsen

Den foreliggende frembringelse angår en enterisk overtrukket farmaceutisk sammensætning indeholdende et syrelabilt medikament med højt lægemiddelindhold, der er følsom over for et lavt pH-miljø på mindre end 3, f.eks. ddl, hvilken sammensætning også er i form af småperler eller tabletter, der omfatter et enterisk overtræk som Eudragit L-30-D 55 og et blødgøringsmiddel, men ikke kræver et underovertræk. Småperlerne har også et anti-adhærerende overtræk. De såkaldte småperler har fortrinlig modstandsdygtighed mod desintegration ved en pH-værdi mindre end 3, men har fortrinlige lægemiddelfrigivelsesegenskaber ved en pH-værdi højere end 4,5.

Frembringelsens baggrund

Enteriske overtræk har været anvendt i mange år til at standse frigivelsen af lægemidlet fra oralt indgivelige doseringsformer. Afhængigt af sammensætningen / og/eller tykkelsen er de enteriske overtræk bestandige over for mavesyre i påkrævede tidsrum, inden de begynder at blive desintegreret og tillader langsom frigivelse af lægemidlet i den nedre del af maven eller den øvre del af tyndtarmen. Eksempler på nogle enteriske overtræk er beskrevet i US patent nr. 5.225.202. Som angivet i US patent nr. 5.225.202 er nogle eksempler på overtræk, der tidligere har været anvendt, bivoks og glycerylmonostearat, bivoks, shellak og cellulose, samt cetylalkohol, mastiks og shellak, samt shellak og stearinsyre (US patent nr. 2.809.918), polyvinylacetat og ethylcellulose (US patent nr. 3.835.221) og en neutral copolymer af polymethacrylsyreestere (Eudragit L30D)(F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., side 64-71, april 1984), copolymerer af methacrylsyre og methacrylsyre-methylester (Eudragit-produkter), eller en neutral copolymer af polymethacrylsyreestere indeholdende metalstearater (Mehta et al., US patenterne nr. 4.728.512 og nr. 4.794.001).

De fleste enteriske overtrækspolymerer begynder at blive opløselige ved en pH-værdi på 5,5 og derover, idet de maksimale opløselighedshastigheder foreligger ved pH-vaerdier, der er højere end 6,5.

2 DK 2002 00229 U3

Talrige enterisk overtrukne og/eller farmaceutiske sammensætninger med udstrakt frigivelse samt fremgangsmåderne til fremstilling af disse sammensætninger er blevet beskrevet. Om end nogle af disse tidligere beskrevne sammensætninger er tildannet til små perler eller pellets, omfatter de ofte talrige ekstra bestanddele ud over medikamenterne, f.eks. fyldstoffer, puffermidler, bindemidler og fugtemidler, som alle bidrager til sammensætningens bulkmasse og reducerer den mængde aktiv medikament, der kan være indeholdt i sammensætningen. Fremgangsmåderne til fremstilling af disse førnævnte farmaceutiske sammensætninger kræver flere tidsrøvende trin, herunder trin til underovertrækning og ydre overtrækning. Endvidere er mange af disse farmaceutiske sammensætninger beregnet til afgivelse i den nedre del af mavetarmkanalen, f.eks. i kolon, i modsætning til den øvre del af tarmene, f.eks. duodenum i tyndtarmen.

I US patent nr. 5.225.202 beskrives enterisk overtrukne farmaceutiske sammensætninger under anvendelse af neutraliseret hydroxypropylmethylcellulosephthalat-polymer (HPMCP)-overtræk. De beskrevne farmaceutiske sammensætninger omfatter en syrelabil medikamentkerne, et desintegreringsmiddel, et eller flere puffermidler til tilvejebringelse af forøget gastrisk beskyttelse ud over det enteriske overtræk, samt det enteriske overtræk og et blødgøringsmiddel. Den farmaceutiske sammensætning kan også omfatte et eller flere lactose-, sukker- eller stivelsesfyldstoffer. Ifølge den opfindelse, der er angivet i denne reference, anvendes der, når kernen omfatter et lægemiddel, som ikke er kompatibelt med det enteriske overtrækslag, et yderligere underovertrækslag, der fungerer som en fysisk barriere mellem kernen og det ydre enteriske overtrækslag til hindring af interaktion mellem det syrelabile lægemiddel og den sure enteriske overtrækning. Det enteriske HPMCP-overtræk begynder sin opløsningsproces ved pH-værdi på 5,0. Fremgangsmåden til fremstilling af denne farmaceutiske sammensætning kræver talrige overtrækstrin til påføring af underovertrækket og dernæst det enteriske overtræk.

I US patent nr. 5.026.560 er der beskrevet en farmaceutisk sammensætning og en fremgangsmåde til fremstilling af denne farmaceutiske sammensætning, hvor den farmaceutiske sammensætning omfatter en nonpareil-kimkerne dannet ved overtrækning af sukrose med majsstivelse, spraying af kernen med et vandigt bindemiddel i en opløsning af vand eller ethanol og med et spraypulver indeholdende et lægemiddel og lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, efterfulgt af påføring af et enterisk overtræk.

3 DK 2002 00229 U3 I US patent nr. 4.524.060 beskrives der en farmaceutisk sammensætning med langsom frigivelse, der tilvejebringer en sammensætning med opretholdt frigivelse til behandling af hypertensive patienter, og som omfatter en blanding af mikroniseret indoramin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, et vand-kanaldannende middel, et fugtemiddel, et desintegrationsmiddel, idet blandingen er i form af en ikke-sammenpresset pellet og har et enterisk overtræk eller et overtræk med opretholdt frigivelse, der er gennemtrængeligt for gastrointestinale safter.

US patent nr. 5.536.507 angår en farmaceutisk sammensætning, der har et overtræk med forhalet frigivelse eller enteriske overtræk, hvori det aktive middel i sammensætningen er beregnet til frigivelse af en overvejende mængde af lægemidlet ved et punkt nær indgangen til eller i tyktarmen og ved en pH-værdi på ca. 6,4-7,0.

Farmaceutiske sammensætninger, der omfatter et lægemiddel, der er instabilt i et surt miljø, f.eks. maven, og som ikke er passende pufrede, vil kræve et enterisk, beskyttende overtræk til hindring af frigivelse af et sådant lægemiddel, inden dette når frem til tarmene.

ddl (også kendt som didanosin eller 2\3'-dideoxyinosin, bg som markedsføres af Bristol-Meyers Squibb Co. under navnet Videx®), er et syrelabilt lægemiddel, som har formlen o

Η H

HOCH, og som har vist sig at være virksomt ved behandlingen af patienter med det HIV-virus, der forårsager AIDS. Sammensætningen og fremgangsmåden til inhibering af HIV-replikationen 2',3'-dideoxyinosin er blevet rapporteret, jf. US patenterne nr. 4.861.759, 5.254.539 og 5.616.566. For nylig er Videx® blevet anvendt i vid udstrækning som en bestanddel af de nye terapeutiske cocktails, der anvendes til behandling af AIDS. Det 4 DK 2002 00229 U3 er også et syrelabilt lægemiddel, der er følsomt overfor et lavt pH-miljø, og som vil nedbrydes i maven. ....

Videx® er i almindelighed tilgængelig i en række forskellige orale doseringer, herunder tyggelige/dispergerbare, pufrede tabletter med styrker på 25, 50, 100 eller 150 mg didanosin. Hver tablet er pufret med calciumcarbonat og magnesiumhydroxid. Videx®-tabletter indeholder også aspartam, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, Polyplasdone®, mandarin-appelsinaroma og magnesiumstearat. Videx®-pufret pulver til oral opløsning leveres til oral indgivelse i enkeltdosispakninger indeholdende 100, 167 eller 250 mg didanosin. Pakninger med hver produktstyrke indeholder også en citrat-phosphat-puffer (sammensat af dibasisk natriumphosphat, natriumcitrat og citronsyre) og sukrose. Et Videx®-pædiatrisk pulver til oral opløsning er også tilgængeligt og leveres til oral indgivelse i 4- eller 8-ounce-glasflasker indeholdende henholdsvis 2 eller 4 g didanosin, og dette skal blandes med kommercielt antacid inden oral indgivelse.

Med særlig vægt på tabletterne, hvad enten disse indgives alene eller som del af en kombinationsterapi ("cocktail"), giver de gængse tykkelige/dispergerbare, pufrede tabletter ikke noget bidrag set ud fra synspunktet med hensyn til let anvendelse for en patient. Medens de andre produkter, som er en del af den terapeutiske AlDS-cocktail, er kapsler eller tabletter og let kan siuges, skal Videx® (i det følgende betegnet "ddl") i form af tyggelige/dispergerbare, pufrede tabletter tygges grundigt, knuses manuelt eller dispergeres ensartet i vand inden indgivelsen. Eftersom ddl nedbrydes hurtigt ved sur pH-værdi, indeholder ddl i sin tyggelige/dispergerbare form og denne forbindelses pufrede pulver til oral opløsning puffermidler og indgives med antacider i den pædiatriske pulverform. Imidlertid kan tilstedeværelsen af store mængder antacidbestandele i sammensætningen føre til signifikant gastrointestinal ubalance som bemærket ved alvorlig diarré. Mange patienter klager også over tygning af de store ddl-tabletter (dosis = 2 tabletter med en vægt på hver 2,1 g), smagen af ddl eller den tid, der kræves til dispergering af tabletterne og det væskerumfang (4 oz), der kræves til doseringen. Alle disse faktorer, sammenkædet med den kendsgerning, at andre nukleosidanalog-lægemidler markedsføres i en mere bekvem doseringspræsentation (dvs. kapsier eller mindre tabletter), nødvendiggør udviklingen af en innovativ doseringsform for ddl, som er let at synke eller sluge, og som ikke bevirker generende bivirkninger.

5 DK 2002 00229 U3

Den gængse voksne dosis på 200 mg to gange dagligt eller muligvis 400 mg dagligt vil kræve perler eller partikler med meget høj lægemiddelbelastning, således at doseringen på 400 mg kan indkapsles i en enkelt kapsel. En sammensætning med lav lægemiddelbelastning vil kræve multiple kapsler/doseringer, hvilket vil være mindre bekvemt set ud fra en patients doseringssynspunkt.

Der tilvejebringes således et overtræk, som hindrer frigivelse af lægemidlet i maven og tillader frigivelse af lægemidlet i tyndtarmen, hvorved man eliminerer behovet for et antacid, der kan forårsage gastrointestinal ubalance ved kronisk anvendelse. Farmaceutiske sammensætninger, der omfatter et lægemiddel, som er instabilt i et surt miljø, f.eks. maven, vil således kræve et beskyttende overtræk til at hindre frigivelsen af et sådant lægemiddel, inden dette når tarmene.

Beskrivelse af tegningen

Den enterisk overtrukne farmaceutiske sammensætning ifølge den foreliggende frembringelse, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der generelt er illustreret ved et flowskema i diagramform på tegningen i fig. 1

Beskrivelse af frembringelsen I overensstemmelse med den foreliggende frembringelse tilvejebringes der en enterisk overtrukket farmaceutisk sammensætning med høj lægemiddelbelastning, som omfatter et lægemiddel, der kan nedbrydes i et miljø med lav pH-værdi, men beskyttes mod dette af det enteriske overtræk. Den farmaceutiske sammensætning ifølge den foreliggende frembringelse, der med fordel er i form af småperler, pellets eller tabletter, omfatter en kerne, som indeholder et lægemiddel, der er følsomt overfor et miljø med en lav pH-værdi, f.eks. ddl, og eventuelt et bindemiddel, et desintegrationsmiddel eller kvældningsmiddel samt et fyldstof. Kernen omfatter endvidere et enterisk overtræk, som omgiver kernen, der omfatter en methacrylsyre-copolymer og et blødgøringsmiddel. Den farmaceutiske sammensætning kan endvidere indeholde et anti-adhærerende overtræk.

Den nye enterisk overtrukne farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen vil tilvejebringe beskyttelse af medikamentet eller det terapeutiske aktive middel, f.eks. ddl, ved pH-værdier på mindre end 3 (som f.eks. findes i maven), men vil tillade 6 DK 2002 00229 U3 lægemiddelfrigivelse ved en pH-værdi på 4,5 eller højere (således som den f.eks. findes i tyndtarmen. ... . .

Den farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen vil således sædvanligvis omfatte lægemidler, der er kemisk instabile i sure miljøer. Den farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen giver fortrinlig beskyttelse i meget sure miljøer (pH < 3), medens den ikke forsinker den hurtige frigivelse i pH-områder højere end 4, hvad enten der er tale om tyndtarmen eller duodenum.

De fleste af de enteriske overtræksmaterialer, der er kendt i teknikken, er sure af natur og kan således forårsage kemisk instabilitet ved kontakt med syrelabile bestanddele. Dette er i særdeleshed tilfældet under betingelser med høj temperatur og fugtighed, som foreligger under en vandig overtrækningsproces. Til minimering af denne af syre forårsagede instabilitet påføres der sædvanligvis et beskyttende overtræk eller underovertræk mellem partiklerne, småperlerne, pellets, etc., og det enteriske overtræk. Dette beskyttende overtræk adskiller fysisk det syrelabile lægemiddel fra det sure enteriske overtræk og forbedrer derved sammensætningens stabilitet.

Tabletter, småperler, pellets og/eller partikler, der indeholder syrelabile lægemidler, kan således med godt resultat overtrækkes vandigt enterisk uden anvendelse af det beskyttende overtræk eller underovertræk, f.eks. som beskrevet heri. En sådan fremgangsmåde omfatter forøgelse af pH-værdien af den enteriske overtrækningssuspensionsopløsning ved anvendelse af alkaliserende midler. Overtrækssuspensionens pH-værdi forøges under det punkt, hvor polymerens enteriske integritet kan gå tabt. En sådan fremgangsmåde kan også omfatte inkluderingen af bindemidler, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, fyldstoffer, f.eks. mikrokrystallisk cellulose, desintegrationsmidler, f.eks. natriumstivelsesglycolat, og andre excipienser, f.eks. magnesiumoxid, der er forholdsvis alkaliske i natur, i de sammensætninger, der skal anvendes til enterisk overtrækning. Disse trin tilvejebringer en mere stabil sammensætning for det syrelabile lægemiddel i kernen. Som et resultat heraf er der ingen inkompatibilitet og intet behov for et beskyttende underovertræk mellem det syrelabile lægemiddel og det sure enteriske overtræk. Ved en sådan fremgangsmåde elimineres ikke blot det med høje omkostninger forbundne yderligere underovertrækstrin, men tillader også hurtigere frigivelse af lægemidlet, eftersom det tilføjede underovertrækslag forsinker lægemiddelfrigivelse.

7 DK 2002 00229 U3

Normalt dannes lægemiddelperler ved fremstilling af en fugtig masse, der ekstruderes til tråde eller nudler. Disse spindes på en roterende plade med høj hastighed, som opbryder disse i små stykker og afrunder enderne til dannelse af sfæriske partikler ved en proces, der er kendt som sfæronisering. Denne sfæronisering frembringer 5 centrifugalkraft. Under disse kræfter, såfremt partiklerne ikke har et tilstrækkeligt fugtighedsabsorberende middel, vil fugtigheden blive ekstraheres ud af partiklerne (trukket frem til overfladen), hvilket vil bevirke agglomerering. Mikrokrystallinsk cellulose er et godt fugtighedsabsorberende middel og er således et fortrinligt sfæronise-ringshjælpemiddel. Ofte kræves der mere end 15% og sædvanligvis mere end 30% til 10 opnåelse af gode sfæroniseringsegenskaber.

Det er blevet iagttaget, at når fugtighed trækkes op til overfladen under sfæronisering, kan tørt pulver påstøves på partiklerne til ophævelse af fugtigheden og hindring af agglomerering. Det antages af frembringerne,""at denne fremgangsmåde kan anven-15 des til fuldstændig eliminering af anvendelsen af fugtighedsabsorberende middel i sammensætningen ti! fremstilling af perler med høj lægemiddelbelastning. Det antages endvidere af frembringerne, at lægemidlet med tørt bindemiddel (om nødvendigt) og eventuelt desintegreringsmiddel kan blandes. En hoveddel af denne tørblanding kan omdannes til en fugtig masse og ekstruderes, og den, resterende tørblanding kan 20 anvendes til ophævelse af den fugtighed, der foreliggér på overfladerne under sfæronisering. Denne teknik tillader meget høje lægemiddelbelastninger og vil ikke ændre sammensætningen af perlen, uanset den mængde tørblanding, der anvendes til påstøvning.

25 Perler med meget høj lægemiddelbelastning (op til 100%) kan f.eks. dannes som beskrevet heri, almindeligvis ved fremstillingen af en tørblanding af et pulverformigt lægemiddelstof med eller uden en meget ringe mængde egnet bindemiddel og eventuelt et desintegrationsmiddel. Selve lægemidlet, lægemiddel-tørbinder-blandingen eller lægemiddel-tørbinder-desintegrationsblandingen skal være i stand til 30 at blive klæbrig ved befugtning. En hoveddel (70-95%) af denne blanding omdannes til en fugtig masse, ekstruderes og sfæroniseres, således som dette konventionelt udføres indenfor teknikken til perledannelse. En mindre del (5-30%) af blandingen sættes til side til påstøvning. Efterhånden som sfæroniseringsprocessen skrider frem, opbyrdes ekstrudatstrenge, og partiklerne afrundes. Under denne proces ekstraheres 35 der fugtighed ud fra disse partikler. Den del af tørblandingen, der tidligere er sat til side, påstøves på de fugtige partikler til ophævelse af overfladefugtigheden. Dette 8 DK 2002 00229 U3 bevirker, at partiklerne bliver forholdsvis tørre og frit kan bevæge sig i et konventionelt rebdannelsesmønster. Sfæronisering af perlerne foregår således uden agglomerering.

Ofte fremstilles enterisk overtrukne perler eller partikler eller perler eller partikler med 5 modificeret frigivelse til oral afgivelse af lægemidlerne i kapseldoseringsform. Ved oral indgivelse opløses kapselskallen og tillader indholdet i kapslen at blive udsat for maveindholdet. På grund af tilstedeværelsen af væskerne i maven bliver de eksponerede partikler befugtede. Såfremt de fugtige partikler ikke klæber sammen, vil de dispergeres i maveindholdet og kan begynde at træde ind i duodenum, baseret på 10 størrelsesfordelingen og andre faktorer, der regulerer den gastrisk transittid. Såfremt partiklerne imidlertid bliver klæbrige ved befugtning, kan de klæbe sammen som en eller flere klumper. I dette tilfælde kan sådanne klumper opføre sig som større partikler, og deres gastriske udtømningstid vil variere afhængigt af størrelsen og styrken af de dannede klumper. I dette tilfælde vil en sådan doseringsform ikke opføre 15 sig som et sandt multipartikelformigt system. Til løsning af dette problem overtrækkes enterisk overtrukne småperler, pellets, partikler eller tabletter med et hydrofobt materiale inden indkapsling. Mængden af hydrofobt overtræk holdes på et niveau, hvor det netop er tilstrækkeligt til at hindre partikelsammenklæbning, efter at kapselskallen er opløst, men ikke for meget til forsinkelse af opløsning. Ved denne 20 simple proces opfører partiklerne sig som individuelle partikler, og den gastriske transittid er tættere ved den, som forventes for den partikelstørrelse, for hvilken doseringsformen er udformet, hvilket således resulterer i en mere forudsigelig og mindre variabel doseringsform.

25 Fremstillingen af (uovertrukne) småperler med høj (op til 100 %) styrke til syrelabile lægemidler, f.eks, ddl, er her illustreret under anvendelse af en vandig fremgangsmåde. Der kræves ikke noget specialiseret udstyr, eftersom konventionel ekstrudering og sfæroniseringsudstyr har vist sig at være passende til småperledannelse. Anvendelse af et alkalisk bindemiddel, f.eks. natrium-30 carboxymethylcellulose, og påstøvning under sfæronisering med en tørblanding indeholdende lægemidlet og eventuelt bindemiddel og et disintegrationsmiddel sikrer kemisk stabilitet af medikamentet og maksimerer lægemiddelbelastningen. Resultatet er høje (>90%) udbytter af perler med snæver partikelstørrelsesfordeling.

35 Den her omhandlede frembringelse er særlig egnet til farmaceutiske sammensætninger såsom småperler, pellets eller tabletter, fortrinsvis småperler, der indeholder ddl 9 DK 2002 00229 U3 som lægemiddel, ddl vil være til stede i en mængde på op til 100% af sammensætningen i de overtrukne småperler.

De overtrukne småperler passerer først gennem maven. Transittiden for maven er ca. to timer, og pH-værdien i dette område er ca. 1 -3. Den enteriske overtræksbestanddel tillader lægemiddelkernen at forblive i det væsentlige intakt og hindrer således det farmakologisk aktive stof i at blive frigjort i dette område eller syren i at trænge gennem til perlekernen. Småperlerne passerer dernæst gennem tyndtarmen, hvor hovedparten af den enteriske overtræksbestanddel vil blive opløst og frigive det farmakologisk aktive stof deri. I normal strømningsretning gennem tyndtarmen består denne af duodenum, jejunum og ileum. Transittiden gennem tyndtarmen er ca. 2-4 timer, og pH-værdien i disse områder er fra ca. 5 til ca. 7,2.

Som her anvendt betegner "enterisk overtræk" et polymermateriale eller -materialer, der indeslutter lægemiddelkernen. Det polymere enteriske overtræksmateriale ifølge den foreliggende frembringelse indeholder ikke nogen aktiv forbindelse, dvs. ikke noget terapeutisk aktivt middel ifølge den foreliggende frembringelse. Fortrinsvis er en væsentlig mængde eller hele det enteriske polymerovertræksmateriale opløst, inden lægemidlet eller det terapeutisk aktive middel frigives fra,doseringsformen, således at der opnås forsinket opløsning af lægemiddelkernen. En egnet pH-følsom polymer er en sådan, der vil opløses med intestinale safter ved de højere pH-niveauer (pH større end 4,5), såsom i tyndtarmen, og derfor tillade frigivelse af det farmakologisk aktive stof i områder af tyndtarmen og ikke i den øvre del af mavetarmkanalen, f.eks. maven.

Det polymere overtræksmateriale vælges således, at det terapeutisk aktive middel vil blive frigjort, når doseringsformen når tyndtarmen eller et område, i hvilket pH-værdien er større end pH = 4,5. Foretrukne pH-følsomme overtræksmaterialer forbliver intakte i områderne i maven med lavere pH-værdi, men desintegreres eller opløses ved den pH-værdi, der i almindelighed findes i tyndtarmen hos patienten. Det enteriske polymere overtræksmateriale begynder at blive opløst i en vandig opløsning ved en pH-værdi på mellem ca. 4,5 og ca. 5,5. pH-opløseligheden af de enteriske polymere er således, at signifikant opløsning af det enteriske polymerovertræk ikke vil forekomme, inden doseringsformen er blevet udtømt fra maven. pH-værdien i tyndtarmen forøges gradvis fra ca. 4,5 til ca. 6,5 i bulbus duodeni til ca. 7,2 i de distale dele af tyndtarmen (ileum). Til tilvejebringelse af forudsigelig opløsning svarende til transittiden på ca. 3 timer i tyndtarmen og tilladelse af reproducerbar frigivelse deri skal overtrækket 10 DK 2002 00229 U3 begynde at blive opløst indenfor duodenum's pH-område og fortsætte med at opløses ved pH-området i tyndtarmen. Mængden af enterisk polymerovertræk skal derfor være således, at det i det væsentlige opløses under den ca. 3 timer lange transittid i tyndtarmen.

Det farmaceutiske lægemiddel, der er til stede i kernen, vil være et syrelabilt lægemiddel, f.eks. ddl, pravastatin, erythromycin, digoxin, pancreatin, ddA, ddC og lignende. Den foreliggende frembringelse er ikke begrænset til disse lægemidler, og andre lægemidler kan ligeledes anvendes.

Et eller flere bindemidler kan være til stede i kernen i en mængde i området fra ca. 0 til ca. 10% og fortrinsvis ca. 1 vægtprocent af sammensætningen. Natriumcarboxy-methylcellulose er det foretrukne bindemiddel, der er mest egnet til den omhandlede anvendelse. Eksempler på andre bindemidler, der kan anvendes, omfatter Avicel ™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611, (FMC Corp.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd ), poiyvinylpyrrolidon, kaliumalginat og natriumalginat.

Kernen i sammensætningen ifølge frembringelsen kan. også omfatte ét eller flere desintegrationsmidler eller kvældningsmidler i en mængde i området fra ca. 1 til ca. 4 vægtprocent af sammensætningen, f.eks. natriumstivelsesglycolat, der markedsføres under varemærket EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (tværbundet natriumcarboxymethylcellulose) (FMC Corp.), croscarmellose-natrium, majsstivelse eller tværbundet poiyvinylpyrrolidon.

Den kerne, der anvendes i den farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen, kan være tildannet af en småperle eller pellet med en diameter på fra ca. 0,5 til ca. 5 mm og fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 2 mm. Kernen vil fortrinsvis være i form af en småperle eller en pellet.

Ved dannelse af den enterisk overtrukne farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen vil der blive anvendt en enterisk overtræksopløsning af Eudragit L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 er en vandig acrylharpiksdispersion, en anionisk copolymer afledt af methacrylsyre og ethylacrylat med et forhold mellem frie carboxylgrupper og esteren på ca. 1:1 og en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 250.000, og produktet leveres som en vandig dispersion indeholdende 30% efter vægt/vægt af tørt lakstof og 11 DK 2002 00229 U3 markedsføres af Rohm-Parma Co., Tyskland. Som en vandig-baseret overtrækning anvendes der ingen farlige eller miljømæssigt skadelige organiske opløsningsmidler.

Om end Eudragit er den foretrukne overtrækspolymer, er frembringelsen ikke begrænset i denne henseende, og andre enteriske overtrækspolymerer, der er kendt i teknikken, f.eks. hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP50 (HPMCP-HP50)(USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55)(USP/NF-type 200731) og HP55S, der kan fås fra Shin Etsu Chemical, Coateric™ (polyvinylacetatphthalat)(Colorcon Ltd.), Sureteric™ (polyvinylacetatphthalat)(Colorcon Ltd.), eller Aquateric™ (celluloseacetatphtha-lat)(FMC Corp.) og lignende kan anvendes.

Det enteriske overtræk vil fortrinsvis også indeholde et blødgøringsmiddel, der fortrinsvis er diethylphthalat, om end frembringelsen ikke er begrænset i denne henseende, og der kan anvendes andre blødgøringsmidler såsom triethylcitrat (Citroflex- 2), triacetin, tributylsebecat eller polyethylenglycol. Eventuelt kan der efter overtrækning af småperlen eller pelleten påføres et anti-adhærerende (anti-agglomererende) middel, der med fordel er et hydrofobt materiale, f.eks. talkum, magnesiumstearat eller brændt silica, idet talkum foretrækkes.

/

Det anvendte enteriske overtræk er væsentligt lettere åt behandle end tidligere beskrevne overtrækssystemer og er især fordelagtigt til overtrækning af partikler (småperler) med lille diameter og lav masse med minimale behandlingsproblemer (agglomerering), og uden behov for organiske opløsningsmidler.

Det ovennævnte enteriske overtræk vil omfatte methacrylsyrecopolymer i en mængde på ca. 5-30% og fortrinsvis 10-20 vægtprocent, baseret på faststofindholdet af den enteriske overtræksopløsning, og blødgøringsmiddel i en mængde på ca. 1-6 vægtprocent, fortrinsvis 2-3 vægtprocent.

Alle de ovennævnte vægtangivelser er baseret på den totale koncentration af faste stoffer i den enteriske overtræksopløsning/suspension.

Det enteriske overtræk vil således indeholde fra ca. 5 til ca. 35 vægtprocent faste stoffer og fra ca. 65 til ca. 95 vægtprocent vand.

Når kernen indeholder et lægemiddel, som er inkompatibelt med det enteriske overtrækslag, vil der i almindelighed blive anvendt et underovertrækslag, der kan være 12 12DK 2002 00229 U3 sammensat af en eller flere filmdannere eller blødgøringsmidler, og som fungerer som en fysisk barriere mellem kernen og det ydre enteriske overtrækslag. I modsætning til tidligere rapporterede overtræk, f.eks. de, der er beskrevet i US patent nr. 5.225.202, kræver den nye farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen imidlertid som et 5 resultat af den fremgangsmåde, der anvendes til fremstilling af sammensætningen ifølge frembringelsen, og pH-indstillingen af overtrækket, ikke et underovertræk, eftersom behovet for et sådant isolerende lag elimineres ved stabilisering af småperlerne med et alkaliserende middel og med vandig overtrækning ved en pH-værdi på 5. Eftersom overtrækket er udformet til at blive nedbrudt ved en pH-værdi på 10 5,5, tillader det enteriske overtræk, der påføres ved en pH-værdi på 5, forholdsvis hurtig nedbrydning i tarmen, eftersom kun en ringe mængde yderligere alkalinitet kræves til at bringe pH-værdien på 5,5.

Det enteriske overtræk vil være til stede i et vægtforhold i forhold til kernen i området 15 fra ca. 5 til ca. 30% til frigivelse i tyndtarmen, men kan forøges til ca. 60% til frigivelse i kolon.

13 DK 2002 00229 U3

En foretrukken enterisk overtrukket småperlesammensætning er angivet nedenfor: Foretrukken Muligt sammensætning Materiale område, % Total-%

KERNE

Lægemiddel (didanosin) 50-100,0 95,0 NaCMC 0-10,0 1,00 Na-stivelsesglycolat 0-10,0 4,00 OVERTRÆK Eudragit L-30-D 55 5,0-30,0 10-20 Diethylphthalat 0,5-6,0 1,5-3,0 ANTI-ADHÆRERENDE OVERTRÆK Talkum 0,1-4,0 0,2-0,5 /

Den enteriske overtrukne farmaceutiske sammensætning Ί- form af småperler eller peflets kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter trinnene først fremstilling af uovertrukne småperler ved fremstilling af en tørblanding sammensat af et syrerlabilt lægemiddel, et bindemiddel, f.eks. NaCMC, og et desintegrationsmiddel, f.eks. natriumstivelsesglycolat, under anvendelse af en blander af tumblertypen, en planetblander eller en højforskydningsblander. En del i en mængde på fra ca. 5 til 30%, fortrinsvis 10-20% af den tørrede blanding sættes til side til senere påstøvning under sfæronisering. Der sættes derefter vand til de resterende 70-95% tørblanding, og der granuleres til en passende vådgranuleringsmasse under anvendelse af en planetblander eller højforskydningsblander. Den fugtige masse ekstruderes f.eks. under anvendelse af en Nica-ekstruder eller anden type ekstruder til dannelse af et ekstrudat, som derpå anbringes i et sfæroniseringsapparatur såsom Calveva, Nica eller en anden type til dannelse af fugtige småperler, der påstøves under sfæronisering med de 5-30% tørblanding, der tidligere er sat til side. Småperlerne sigtes dernæst gennem sigter til opnåelse af de ønskede småperlestørrelser. Småperlerne kan dernæst tørres ved tørring i bakker eller ved fluid bed-tørring. Den 14 DK 2002 00229 U3 generelle fremgangsmåde, der her er omhandlet, under anvendelse af ddl som det syrelabile lægemiddel, er illustreret i diagramform i fig. 1 på tegningen.

De tørrede småperler eller pellets kan derefter overtrækkes med en enterisk filmovertrækningssuspension indeholdende Eudragit L-30-D og blødgøringsmiddel (diethylphthalat) under anvendelse af et fluid bed-overtræksapparatur, f.eks. et Wurster-sprayovertrækningsysstem eller et andet egnet overtrækssystem, hvorpå der tørres. Under fremstilling af filmovertrækningssuspensionen sættes der en NaOH-opløsning til suspensionen, indtil der opnås en pH-værdi på 5,0 ±0,1. Stabilisering af småperlerne med et bindemiddel og indstilling af den enteriske filmovertrækningssuspension til en pH-værdi på 5 eliminerer nødvendigheden af et underovertræk eller isolerende lag. Fordelen er her, at et enterisk overtræk ved en pH-værdi på 5 tillader forholdsvis hurtig nedbrydning i tarmen, eftersom der kun kræves en ringe mængde alkalinitet til at bringe pH-værdien på 5,5.

For at forhindre klumpdannelse af de filmovertrukne perler sættes der dernæst et hydrofobt anti-adhærerende middel (talkum) til de filmovertrukne perler, og der blandes.

De således dannede småperler eller pellets kan dernæst fyldes i kapsler med hårde skaller, f.eks. gelatinekapsler af varierende størrelser, afhængigt af den ønskede dosering af lægemiddel.

Eksemplerne repræsenterer foretrukne udførelsesformer for den her omhandlede frembringelse. De følgende eksempler beskriver yderligere de materialer og metoder, der anvendes til udøvelse af frembringelsen, og skal kun tjene til illustrationsformål og skal ikke på nogen måde tjene til at begrænse omfanget af den foreliggende frembringelse eller brugsmodelkravene. Alle temperaturer er angivet i celsiusgrader, med mindre andet er anført, og alle mesh-størrelser er US standard ASTM.

15 DK 2002 00229 U3

Eksempel 1

En ddl-sam mensætning i form af enterisk overtrukne småperler med følgende sammensætning fremstilles som beskrevet nedenfor.

VÆGT-% VÆGT-%

AF AF FÆRDIG

SAMMENSÆTNING BESTANDDEL SAMMENSÆTNING

95 77,744 1 0,818 4 3,273 A: PELLETKERNE ddl

NaCMC

Na-stivelsesglycolat 87 15,621 13 2,343 B: OVERTRÆK Eudragit L-30-D 55 (tør basis)

Diethylphthalat (pH-indstilling til 5,0 ±0,1)

C: ANTIADHÆRERENDE OVERTRÆK

Talkum 100 0,200

D: KAPSEL

Størrelse 0 - klart legeme og top

Fremstillingen af ddl-småperler begynder med sigtning og blanding af en blanding af ddl, natriumstivelsesglycolat og natriumcarboxymethylcellulose. Den fremkomne blanding sigtes derpå igen og genblandes. Ca. 10-20% af den anden blanding fjernes derpå og sættes til side til påstøvning under sfæronisering. Den resterende blanding granuleres derefter til et passende vådmasse-slutpunkt under anvendelse af en planetblander eller højforskydningsblander. Der tilsættes ca. 200-360 g vand pr. 1 kg tørblanding, idet der blandes, indtil der opnås en egnet fugtig masse til ekstrudering. Den fugtige masse ekstruderes gennem en egnet sigte under anvendelse af en ekstruder {Nica model E140, fødehastighed 1, omrøringshastighed 1), der giver ca. 10/18 mesh-fraktion-perler ved sfæronisering. Ekstrudatet overføres til en egnet sfæronisator (Caleva model 15 ved 500 omdrejninger pr. minut, eller Q-400 Marumerizer™ ved 700 omdrejninger pr. minut) og sfæroniseres ved middelhøj 16 DK 2002 00229 U3 hastighed under anvendelse af en medium-tværplade eller en radialt udformet plade i ca. 1-5 minutter. De 10-20% af den tidligere fremstillede tørblanding, der er sat til side, anvendes derpå til at påstøve perlerne til hindring af agglomerering. Efter den pågældende sfæroniseringstid afgives produktet til en passende container.

De sfæroniserede fugtige perler ledes derpå forsigtigt gennem sigter med en størrelse på 10 og 18 mesh til opsamling af 10/18 mesh-produktfraktion. Fraktioner med størrelser over 10 og under 18 mesh returneres til ekstruderen til genekstrudering og gensfæronisering. Denne proces fortsættes, indtil der fås mindst 90% af produkt-fraktionen. Produktfraktionen med en størrelse på 10/18 mesh tørres derefter under anvendelse af en bakketørrer med varm luft eller en tørrer af fluid bed-type til et forud bestemt, i forvejen specificeret fugtighedsindhold. De tørrede perler sigtes dernæst gennem sigter med størrelser 10 mesh og 20 mesh til fjernelse af eventuelle klumper eller perler med understørrelse. Produktfraktionen af tørrede perler med størrelsen 10/20 mesh overføres til en egnet beholder foret med to polyethylenposer. Nettovægten bestemmes, og det procentvise udbytte og regnskabet for perlefremstillingsprocessen beregnes.

Til fremstilling af tilstrækkelige mængder filmovertrækningssuspension til overtrækning af perlebatchen filtreres Eudragit L-30-D-55 gennem en 60 mesh-sigte til fjernelse af eventuelle klumper, som er til stede deri. Det filtrerede Eudragit vejes og sættes dernæst under omrøring til en tareret beholder indeholdende halvdelen af den påkrævede vandmængde. Blandingen omrøres kontinuerligt i 5 minutter eller indtil en ensartet blanding er visuelt tydelig. Under kontinuerlig omrøring sættes der diethylphthalat til beholderen, og omrøringen fortsættes i 20 minutter, eller indtil en ensartet blanding er visuelt tydelig. Et pH-meter standardiseres derpå under anvendelse af puffere med en pH-værdi på 4 og en pH-værdi på 7. Under fortsat omrøring sættes der en NaOH-opløsning til beholderen, indtil der fås en pH-værdi på 5,0 ±0,1. Formelvægten af overtrækssuspensionen indstilles under anvendelse af vand, og omrøring fortsættes i yderligere 10 minutter.

Ved perleovertrækningsproceduren anvendes der en fluid bed-processor for et Wuster-sprayovertrækningssystem eller et andet egnet overtrækssystem. De ideelle parametre for sprayovertrækningssystemet omfatter en Aeromatic STREA-1, 300 g chargering, 0,8 mm spids, 8 g/min.-sprayhastighed, spraytryk 1,0 bar, indgangstemperatur 64°C, udgangstemperatur 42°C; Glatt GPCG-5 med Wurster-søjle, 1500 g, 17 DK 2002 00229 U3 1,2 mm spids, 20 g/min.-sprayhastighed, spraytryk 1,0 bar, indgangstemperatur 65°C, produkttemperatur 48°C og udgangstemperatur 42°C.

Inden påbegyndelse af påføring af filmovertrækningssuspensionen kan perlerne eventuelt forvarmes til ca. 50°C i ca. 5 min. Der påføres en 16-20% efter vægt/vægt filmovertrækning under anvendelse af de tidligere beskrevne overtræksparametre. Efter at filmovertrækningen er fuldstændig, formindskes indgangstemperaturen til opretholdelse af en produkttemperatur på ca. 50°C, og perlerne tørres derpå i 25 ± 10 minutter. Nettovægten af de filmovertrukne perler bestemmes. Procentmængden af filmovertrækning på perlerne beregnes. Vægten af det talkum, der skal tilsættes, baseret på nettovægten af perlerne, bestemmes. Faktisk procent-forøgelse på grund af filmovertrækningen afhænger af effektiviteten af overtræksoperationen. Den påførte overtræksmængde kan reguleres til opnåelse af den tilsigtede vægtforøgelse, der skyldes overtrækningen. Den bestemte vægt af talkum udvejes derpå. De filmovertrukne perler anbringes i en egnet blander af tumbler-type med talkum, og der blandes i 15 ± 5 minutter. Perlerne overføres derpå til en eller flere egnede beholdere foret med to polyethylenposer, og nettovægten bestemmes.

De således dannede småperler kan derpå fyldes i -kapsler eller skaller, f.eks. gelatinekapsler, som let kan siuges eller synkes.

Det således dannede enterisk overtrukne ddl-produkt viser sig at give fortrinlig beskyttelse mod mavesyre (ved en pH-værdi på 3), men har en fortrinlig frigivelse af ddl ved pH-værdier på over 5.

Eksempel 2

En foretrukken ddl-sammensætning i form af enterisk overtrukne småperler fremstilles som beskrevet nedenfor, ddl (0,7774 kg) natriumstivelsesglycolat (0,0327 kg) og NaCMC (0,0082 kg) anbringes i en egnet blender/mixer. Såfremt der anvendes en blender af tumbler-typen, blandes blandingen i 10 ± 2 min. Såfremt der anvendes en planetblander, blandes blandingen i 10 ± 2 min. Såfremt der anvendes en højforskydningsblander, blandes blandingen i 5 ± 2 min. Såfremt der anvendes en blender af tumbler-type eller en blander af planettype, formales blandingen gennem en Fitzmill, der er udstyret med fremadrettede hammere, plade nr. 1, og indstillet til middelhastighed. Dette formalede materiale anbringes derpå i en blender af tumbler- 18 DK 2002 00229 U3 type eller planetblander og blandes i 10 ± 2 min. Inden blanding, såfremt nogle af bestanddelene kræver opløsning af klumper, føres bestanddelene gennem en 20 mesh-sigte af rustfrit stål.

Ca. 10-20% af den anden blanding fjernes derpå og sættes til side til påstøvning under sfæronisering. Den resterende blanding granuleres derpå til et passende fugtig masse-slutpunkt under anvendelse af en planetbander eller en højforskyd-ningsblander. Der tilsættes ca. 200-360 g vand pr. 1 kg tørblanding under blanding, indtil der opnås en egnet fugtig masse til ekstrudering. Den fugtige masse ekstruderes gennem en egnet sigte under anvendelse af en Nica Model E140, fødehastighed 1, omrøringshastighed 1-ekstruder, som danner en 10/18-mesh-fraktionsperle ved sfæronisering. Ekstrudatet overføres til et egnet sfæroniseringsapparat, enten en Caleva Model 15 ved 500 omdr./min. eller en Q-400 Marumerizer™ ved 700 omdr./min., og sfæronisereres ved middelhøj hastighed under anvendelse af en middel-tværplade (0,3-0,4 mm) eller en radialt udformet plade i ca. 1-3 minutter. Derefter anvendes 10-20% af den tidligere fremstillede tørblanding, der er sat til side, til påstøvning af perlerne til hindring af agglomerering. Efter den pågældende sfæroniseringstid afgives produktet til en egnet beholder.

De sfæroniserede fugtige perler ledes derpå forsigtigt gennem sigter med en størrelse på 10 mesh og 18 mesh til opsamling af 10/18 mesh-produktfraktionen. Fraktionerne med en størrelse over 10 mesh og under 18 mesh returneres til ekstruderen til genekstrudering og sfæronisering. Denne proces fortsættes, indtil der fås mindst 90% af produktfraktionen. 10/18-mesh-produktfraktionen tørres derefter under anvendelse af en bakketørrer med varmluft eller en tørrer af fluid bed-type, der er indstillet ved 55-60aC (f.eks. Glatt GPC-5, indgangstemperatur 60°C, produkttemperatur 50°C, udgangstemperatur 42°C) til opnåelse af et forudbestemt, i forvejen specificeret fugtighedsindhold. De tørrede perler sigtes gennem sigter med en størrelse på 10- og 20-mesh til fjernelse af eventuelle klumper eller perler af understørrelse. 10/20-mesh-produktfraktionen af tørrede perler overføres til en egnet beholder foret med to polyethylenposer. Nettovægten bestemmes, og det procentvise udbytte og resultatet af perlefremstillingsprocessen beregnes.

Til fremstilling af tilstrækkelige mængder filmovertræk til overtrækning af 1 kg af perlebatchen er de faste mængder Eudragit afsat på 1 kg perler 0,1562 kg. Mængderne af diethylphthalat afsat på 1 kg perler er 0,0234 kg. Eudragit L-30-D 55 19 DK 2002 00229 U3 filtreres gennem en 60 mesh-sigte til fjernelse af eventuelle klumper, som er til stede deri. Det filtrerede Eudragit (0,1562 kg, tør vægt) tilsættes dernæst under omrøring til en tareret beholder indeholdende halvdelen af den påkrævede vandmængde. Blandingen omrøres kontinuerligt i 5 minutter, eller indtil en ensartet blanding er visuelt tydelig. Under kontinuerlig omrøring sættes der diethylphthalat (0,0234 kg) til beholderen, og omrøringen fortsættes i 20 minutter, eller indtil en ensartet blanding er synligt tydelig. Et pH-meter standardiseres derpå under anvendelse af puffere med en pH-værdi på 4 og en pH-værdi på 7. Under fortsat omrøring sættes en NaOH-opløsning til beholderen indtil der fås en pH-værdi på 5,0 ± 1. Formelvægten af overtrækssuspensionen reguleres under anvendelse af vand, og omrøringen fortsættes i yderligere 10 minutter.

Småperlerne overtrækkes dernæst under anvendelse af et Wurster-spray overtræk-ningssystem. Ideelle parametre for sprayovertrækningssystemet omfatter en Aeromatic STREA-1, 300 g charge, 0,8 mm spids, 8 g/min.-sprayhastighed, spraytryk 1,4 bar, indgangstemperatur 64°C, udgangstemperatur 42°C; Glatt GPCG-5 med Wurster-søjle, 1500 g, 1,2 mm spids, 20 g/min. sprayhastighed, spraytryk 1,0 bar, indgangstemperatur 65°C, produkttemperatur 48°C og udgangstemperatur 42°C.

• / i

Inden påbegyndelse af påføring af filmovertrækssuspensionen kan perlerne eventuelt forvarmes til ca. 50°C i ca. 5 minutter og tørres i 25 ± 10 min. En 16-20% filmover-trækning efter vægt/vægt under anvendelse af de tidligere angivne overtræks-parametre påføres. Efter at filmovertrækningen er fuldstændig, formindskes indgangs-temperaturen til opretholdelse af en produkttemperatur på ca. 50°C, og perlerne tørres derefter i 25 ± 10 minutter. Nettovægten af de filmovertrukne perler bestemmes. Procentmængden af filmovertrækning på perlerne beregnes.

Vægten af talkum (ved et niveau på 0,2%), der skal tilsættes, baseret på nettovægten af perlerne, bestemmes. Den bestemte vægt af talkum udvejes. De filmovertrukne perler anbringes i en egnet blender af tumbler-type med talk og blandes i 15 ± 5 minutter. Perlerne overføres derpå til en eller flere beholdere foret med to polyethylenposer, og nettovægten bestemmes.

De således dannede småperler kan dernæst fyldes til kapsler eller skaller, f.eks. gelatinekapsler, der lettere kan synkes eller siuges.

DK 2002 00229 U3 20

Det således dannede enteriske overtrukne ddl-produkt viser sig at give fortrinlig beskyttelse mod mavesyre (ved en pH-værdi på 3), men har fortrinlig frigivelse af ddl ved pH-værdier på over 4,5.

5 21 DK 2002 00229 U3

BRUGSMODELKRAV

1. Farmaceutisk sammensætning omfattende en kerne og et enterisk overtræk for kernen, hvilken kerne omfatter fra ca. 50 til ca. 100 vægt% af et syrelabilt lægemiddel, som er 2', 3'-dideoxyinosin, fra ca. 0 til ca. 10 vægt% af et desintegrationsmiddel fra ca. 0 til 10 vægt% af et bindemiddel valgt fra gruppen bestående af natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, kalium-algiat, natrium-alginat og partielt forgelatineret majsstivelse i form af Starch 1500, og hvilket enterisk overtræk omfatter en copolymer af methacrylsyre og ethylacrylater, hvilken sammensætning er fri for et beskyttende overtræk imellem kernen og det enteriske overtræk.

2. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, der yderligere indeholder et anti-adhærerende overtræk anbragt på det ydre af det enteriske overtræk.

3. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, i hvilken kernen er i form af en lille perle.

4. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1-2, i hvilken det enteriske overtræk omfatter en copolymer og et blødgøringsmiddel.

5. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 4, i hvilken vægtforholdet mellem enterisk overtræk og kerne ligger mellem ca. 0,05:1 og ca. 0,6:1.

6. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 4, i hvilken det enteriske overtræk omfatter methacrylsyre-copolymeren i en mængde i området fra ca. 5 til ca. 30 vægt% af det faste stof i det enteriske overtræk, og blødgøringsmidlet i en mængde i området fra ca. 0,5 til ca. 6 vægt% af det faste stof i det enteriske overtræk.

7. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 4, i hvilken blødgøringsmidlet er et diethylphthalat, triethylcitrat, triacetin, tributylsebecat eller polyethylenglykol.

8. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, i hvilken blødgøringsmidlet er diethylphthalat.

22 22DK 2002 00229 U3 9. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 2, i hvilken det anti-adhærerende overtræk er et hydrofobt materiale.

10. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 9, i hvilken det anti-adhærerende overtræk er talkum, magnesiumstearat eller brændt silica.

11. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 10, i hvilken det anti-adhærerende overtræk er talkum.

12. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 6 og 11, i hvilken det anti-adhærerende middel er til stede i en mængde i området fra ca. 0,1 til ca. 4 vægt% af det faste stof i det enteriske overtræk.

13. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1-2, i hvilken desintegrationsmidlet er natrium-stivelsesglycolat, tværbundet natriumcarboxymethylcellulose, croscar-mellose-natrium, majsstivelse eller tværbundet polyvinylpyrrolidon.

14. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 13, i hvilken desintegrationsmidlet er natrium-stivelsesglycolat.

15. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, i hvilken bindemidlet har alkalisk natur.

16. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1-2 og 15, i hvilken bindemidlet er natriumcarboxymethylcellulose.

17. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, i hvilken kernen indeholder ca. 95 vægt% 2’,3'-dideoxyinosin, ca. 1 vægt% natriumcarboxymethylcellulose og ca. 4 vægt% natrium-stivelsesglycolat.

18. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter: (a) en opløselig kapsel og (b) den farmaceutiske sammensætning ifølge krav 1, 2 eller 17, der er indkapslet i den opløselige kapsel.

23 DK 2002 00229 U3 19. Sfæroniseret småperle, der omfatter: (a) fra ca. 50 til ca. 100 vægt% af et syrelabilt lægemiddel, (b) fra ca. 0 til ca. 10 vægt% af et desintegrationsmiddel og 5 (c) fra ca. 0 til ca. 10 vægt% af et bindemiddel valgt fra gruppen bestående af natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, kaliumalgi-nat, natriumalginat og partielt forgelatineret majsstivelse.

20. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1, 2 og 17, i hvilken et stort antal 10 småperler er indkapslet i en kapsel til oral indgivelse.

21. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 20, i hvilken kapslen er fyldt med et stort antal småperler til en mængde, der ækvivalent til opnåelse af en dosering af ddl, der kræves til to gange daglig indgivelse.

15 22. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 20, i hvilken kapslen er fyldt med et stort antal småperler til en mængde, der er ækvivalent til opnåelse af en dosering af ddl, der kræves til daglig indgivelse én gang dagligt.

DK 2002 00229 U3

Afvejning qf fpUgende bestanddele', bidet nesfn .NotriurusHve/sesylyoolqt N.F, Carboxjf/netbgl ctHu/ose - Λ/a sv.F, Gtnnentgan* gennem 20 tnes/t -S i gtr efter ben .ei/

Si GTE

tøfrj/W/jj Hpjfyrskt/dhitijsb/ander

Granulering, °f —f *Si = =1 trs t* blondt**} *rtoi | I >*eAje^ \/and i >—i 1—1

Hgj'for eKydtt) n$$ bk »der__ [passage tf den fug- I 1 itge masie JrtW*r T en etes trådet Mied en sigtebulséqr-re/st j>e? S, 2$ m/ti

Ekstruder ♦

SfaroniStritte af det* ekstruderede blanding Ined ru egnet plade > Pqsiwvtmtg fiu resterende forblanding efter behaV.

V

So-cr1 Sfceronisq-ior

Peturner/κβ af S mq prr Er-Hr til bag tb·/dt par ru /O wicsU- sigte ej jenne*· 18 rnesh -sigit. fU ekstruder οί i

Emaperlt Separatar

\jprring ‘if perler n^

Opsamling tf s mtper - ide·* an M Medias pa etr /g mesh-sigte

Fluid bed - ietrrer I

Opsa/nf‘‘*J tf Satdper- | lerne aennem en lOmedtl °3 p > r** 2λ tuesk -Sig te 1

Ffn

F

Sm<£perfes eparat or τ-ir Indkapsler OVertr^tC/r/ttg af S ma per lerne sneet Eifdr^gii L~ Stb-SS/ di · C tby ipftike lat - blanding fpfl-indtiiJlrt d N IVaOH-epJaS-* ni tig) _

8/ane/tHg < f en tdahtfinj af Siua°-perler *j talkum i S tt··»utter

pf^ \/-. b lauder F/uid bed- tørrer FIG.