[go: up one dir, main page]

RU2157368C2 - Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2157368C2
RU2157368C2 RU97106829/04A RU97106829A RU2157368C2 RU 2157368 C2 RU2157368 C2 RU 2157368C2 RU 97106829/04 A RU97106829/04 A RU 97106829/04A RU 97106829 A RU97106829 A RU 97106829A RU 2157368 C2 RU2157368 C2 RU 2157368C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isopropyl
imidazole
imidazol
ylmethyl
pyridin
Prior art date
Application number
RU97106829/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97106829A (ru
Inventor
Сугимото Хирохико
Фудзивара Тамио
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU97106829A publication Critical patent/RU97106829A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2157368C2 publication Critical patent/RU2157368C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Производные имидазола формулы I, где R1 - С1-20-алкил, C4-12-циклоалкил, C1-6-галогеналкил, оксоалкил, С8-13-ароилалкил, C7-13-аpалкил, алкенил, циклоалкил, галогеналкил, оксоалкил, аралкил, ароилалкил, гидрокси, нитро, NH2, -ННСО(С1-6-алкил) или амино, замещенный алкилом, аминоалкилом, карбамоилом или алкилсульфонилом; гетероарилалкил, включающий в качестве гетероарила 5-10-членный цикл, необязательно бензоконденсированный, имеющий в качестве гетероатома 1 атом серы или азота, необязательно замещенный оксогруппой, алкилом, алкенилом, циклоалкилом, галогеналкилом, оксоалкилом, аралкилом, ароилалкилом, гидрокси, алкокси или амино (другие заместители см. в п.1 формулы). Соединения формулы I и фармацевтическая композиция на их основе обладают способностью к специфическому ингибированию пролиферации патогенного вируса ВИЧ в лимфатических узлах при малой токсичности. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Изобретение относится к новому производному имидазола и к лекарственной композиции, содержащей это производное в качестве активного ингредиента.
СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) является трудноизлечимым вирусным заболеванием, вызываемым вирусом ВИЧ, и представляет серьезную социальную проблему во всем мире, а поэтому ученые всего мира проводят научные исследования в целях разработки лекарственного средства против ВИЧ. До настоящего времени главной целью таких исследований являлись производные нуклеиновых кислот, таких как азидодезокситимидин (AZT), дидезоксиинозин (DDI), дидезоксицитидин (DDC), дидезоксидидегидротимедин (D4T) и 3'-тиацитидин (3TC), которые предназначены для клинического применения, однако, тяжелые побочные эффекты и снижение эффективности, обусловленное появлением резистентных штаммов, создают новые проблемы, а поэтому разработка новых лекарственных средств является в настоящее время крайне актуальной.
Патологическая картина СПИДа пока еще полностью не выяснена, и недавно было установлено, что даже у пациентов, у которых симптомы болезни отсутствуют, и состояние которых рассматривается с точки зрения вирусологии как латентный период, происходит пролиферация вируса в лимфатических узлах. Таким образом, разработка более эффективного лекарственного средства против вируса ВИЧ имеет в настоящее время очень важное социальное значение.
В этих целях было предпринято исследование различных производных имидазола.
В патенте США (US, 3968228) описаны производные имидазола, являющиеся эффективными для лечения кокцидиоза у животных, а также ряд производных имидазола, используемых в качестве промежуточных соединений для синтеза указанных имидазоловых лекарственных соединений. Однако в производных имидазола, раскрываемых в этом патенте, заместитель, связанный непосредственно с имидазольным кольцом посредством -S-, -SO- или -SO2-, ограничен алкильными группами.
В патенте США 4592774 раскрываются производные имидазола, которые используются в качестве гербицидов, Однако все раскрытые производные имидазола имеют необязательно замещенный фенилметил во 2-положеиии имидазольного кольца.
В японской заявке Kokai-Hei-2-83373 раскрывается серия производных имидазола, обладающих ценными свойствами, благодаря которым они могут быть использованы в качестве ядохимикатов, лекарственных средств, косметических средств или полимерных материалов. Эти производные имидазола замешены в 4-и/или 5-положении водородом, циано-группой, карбамоильной группой, тиокарбамоильной группой иди группой формулы; у COOR2 (в этой публикации они представлены заместителем Y).
В японской заявке Kokai-Hei-5-252270 описаны производные имидазола, обладающие активностью против ВИЧ. Однако в раскрытых производных имидазола заместитель в 1-положении имидазольного кольца ограничен группами формулы: -(CH2)n-O-R3, имеющими эфирную связь.
Исходя из вышеописанного состояния современной науки, было разработано настоящее изобретение, целью которого является получение соединения, обладающего способностью к специфическому ингибированию пролиферации патогенного вируса ВИЧ в лимфатических узлах, а также обладающего низкой токсичностью.
Авторами настоящей заявки было обнаружено, что ряд производных имидазола, имеющих определенные ниже замещающие группы, удовлетворяют вышеуказанным целям, на основании чего было разработано настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится, в основном, к любому из таких производных имидазола, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные в качестве активного ингредиента.
Ниже приводится подробное описание настоящего изобретения.
Производные имидазола настоящего изобретения имеют следующую формулу (I):
Figure 00000003

где R1 представляет водород, алкильную группу с 1-20 атомами углерода, алкенильную группу с 2-7 атомами углерода, циклоалкилалкильную группу с 4-12 атомами углерода, галогеналкильную группу с 1-6 атомами углерода, оксоалкильную группу с 1-6 атомами углерода, ароилалкильную группу с 8-13 атомами углерода, замещенную или незамещенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную гетероарилалкильную группу, замещенную или незамещенную карбамоилоксиалкильную, карбамоилалкилоксиалкильную или ацилоксиалкильную группу или разветвленную гидроксиалкильную группу;
R2 представляет алкильную группу с 1-6 атомами углерода, ацильную группу с 1-6 атомами углерода, гидроксииминометильную группу, гидразонметильную группу или группу формулы: -(CH2)n-R4 (где R4 представляет собой галоген, алкокси-группу, гидрокси-группу, циано-группу, ацилокси-группу, арилоксикарбонилокси-группу, алкоксикарбонилокси-группу, карбокси-группу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, замещенную или незамещенную гидроксиалкилокси-группу, замещенную или незамещенную бензилокси-группу, замещенную или незамещенную карбамоилокси- или тиокарбамоилокси-группу, замещенную или незамещенную амино-группу или азидо-группу;
а n является целым числом 1-3);
R3 представляет замещенную или незамещенную алкильную группу с 1-6 атомами углерода;
X и У независимо представляют водород, алкильную группу с 1-3 атомами углерода, галоген или нитро-группу;
Z представляет S, SO, SO2 или CH2.
В вышеуказанной формуле "алкильная группа с 1-20 атомами углерода", представленная R1, означает пряную или разветвленную алкильную группу, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, т-тридецид, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, н-нонадецил, н-эйкозил и т.п.
Алкенильной группой с 2-7 атомами углерода, представленной R1, являются, без каких-либо ограничений, винил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и т.п.
Циклоалкильной группой с 4-12 атомами углерода, представленной R1, является, без каких-либо ограничений, циклопропилметил; 1- или 2-циклопропилэтил; 1-, 2- или 3-циклопропилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-циклопропилбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-циклопропилпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циклопропилгексил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-циклопропилгептил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циклопропилоктил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-циклопропилнонил; циклобутилметил, 1- или 2-циклобутилэтил, 1-, 2- или 3-циклобутилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-циклобутилбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-циклобутилпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циклобутилгексил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-циклобутилгептил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циклобутилоктил, циклопентилметил; 1- или 2-циклопентилэтил; 1-, 2- или 3-циклопентилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-циклопентилбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-циклопентилпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циклопентилгексил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, или 7-циклопентилгептил; циклогексилметил; 1- или 2-циклогексилэтил; 1-, 2- или 3-циклогексилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-циклогексилбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-циклогексилпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-циклогексилгексил; циклогептилметил; 1-или 2-циклогептилэтил; 1-, 2- или 3-циклогептилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-циклогептилбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-циклогептилпентил; циклогептилметил; 1- или 2-циклооктилэтил; 1-, 2- или 3-циклооктилпропил; 1-, 2-, 3- или 4- циклооктилбутил; 1- или 2-циклооктилэтил; 1-, 2- или 3-циклононилпропил и т.п.
Галогеналкильной группой с 1-6 атомами углерода, представленной R1, являются без каких-либо ограничений, хлорметил, 1- или 2-хлорэтил; 1-, 2- или 3-хлорпропил; 1-, 2-, 3- или 4-хлорбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-хлорпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-хлоргексил; бромметил; 1- или 2-бромэтил; 1-, 2- или 3-бромпропил; 1-, 2-, 3- или 4-бромбутил; 1-, 2-, 3-, 4-. или 5-бромпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-бромгексил; фторметил; 1- или 2-фторэтил; 1-, 2- или 3-фторпропил; 1-, 2-, 3- или 4-фторбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-фторпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-фторгексил; иодометил; 1- или 2-иодэтил; 1-, 2- или 3-иодпропил; 1-, 2-, 3- или 4-иодбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-иодпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-иодгексил; дифторметил; 1,2-дифторэтил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил и т.п.
Оксоалкильной группой с 1-6 атомами углерода, представленной R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются ацетилметил, пропионилметил, 2-оксоэтил и т.п.
Аралкильная группа, упомянутая в определении R1, означает аралкильную группу с 7-12 атомами углерода, такую как фенилметил; 1- или 2-фенилэтил; 1-, 2- или 3-фенилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-фенилбутил; 1-, 2-, 3-,4- или 5-фенилпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-фенилгексил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-фенилгептил; нафтилметил; 1- или 2-нафтилэтил; и т.п.
Ароилалкильной группой с 8-13 атомами углерода, представленной R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются бензоилметил; 1- или 2-бензоилэтил; 1-, 2- или 3-бензоилпропил; 1-, 2-, 3- или 4-бензоилбутил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-бензоилпентил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-бензоилгексил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоилгептил; и т.п.
Гетероарилалкильной группой, упомянутой в определении R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются 2-пиридилметил; 3-пиридилметил; 4-пиpидилметил, 1- или 2-(2-пиридил)этил; 1- или 2-(3-пиридил)этил, 1- или 2(4-пиридил)этил; 1-, 2- или 3-(2-пиридил)пропил; 2-тиенилметил; 3-тиенилметил, 4-тиенилметил, 2-хинолилметил, 3-хинолилметил, 4-хинолилметил; и т.п.
Карбамоилокси-группой, упомянутой в определении R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются карбамоилоксиметил; 1- или 2-карбамоилоксиэтил; 1-, 2- или 3-карбамоилоксипропил; 1-, 2-, 3- или 4-карбамоилоксибутил; и т.п.
Карбамоилалкилоксиалкильной группой, упомянутой в определении R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются карбамоилметилоксиметил, 1- или 2-карбамоилметилоксиэтил и т.п.
Ацилоксиалкильной группой, упомянутой в определении R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются ацетилоксиметил, пропионилоксиметил и т.п.
Гидроксиалкильной группой, упомянутой в определении R1 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, являются 2-гидрокси-1-пропил, 2-гидрокси-2-пропил, 2-гидрокси-3-пропил и т.п.
Заместителем, который может присутствовать на таких группах, представленных R1, как замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, или замещенный или незамещенный карбамоилоксиалкил, карбамоилалкилоксиалкил или ацилоксиалкил, и который не имеет каких-либо конкретных ограничений, являются алкил (например, метил, этил), алкенил (например, аллил), циклоалкил (например, циклопропил), галогеналкил (например, фторметил), оксоалкил (например, ацетилметил), аралкил (например, бензил), ароилалкил (например, бензоилметил), гидрокси-группа, замещенная или незамещенная амино-группа (например, N-метиламино-, N,N-диметиламино-, N-ацетиламино-, диаминометиленаминометил, уреидометил, метансульфонамидометил).
В вышеуказанной формуле алкильной группой с 1-6 атомами углерода, представленной R2, является прямая или разветвленная алкильная группа, включая алкильные группы с 1-6 атомами углерода, упомянутые в связи с определением R1. Ацильной группой с 1-6 атомами углерода, представленной R2 и R4 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, является формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и т.п.
Алкокси-группой, упомянутой в определении R4 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, может быть, например, метокси-, этокси-, пропокси- или бутокси-группа.
Арилоксикарбонилокси-группой, упомянутой в определении R4 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, является, например, фенилоксикарбонилокси-группа.
Алкоксикарбонилокси-группой, упомянутой в определении R4 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, является например, этоксикарбонилокси-группа.
Гидроксиалкилокси-группой, упомянутой в определении R4 и не имеющей каких-либо конкретных ограничений, является гидроксиметилокси-, гидроксиэтилокси-группа и т.п.
Заместителем, который может присутствовать в группах, представленных R4, таких как замещенный или незамещенный карбамоил, замещенная или незамещенная гидроксиалкилокси-группа, замещенная или незамещенная бензилокси-группа, замещенная или незамещенная карбамоилокси- или тиокарбамоилокси-группа или замещенная или незамещенная амино-группа, и который не имеет каких-либо ограничений, является алкил, алкенил, циклоалкилалкил, галогеналкил, оксоалкил, ацил, карбамоил и замещенная или незамещенная амино-группа (например, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-ацетиламино, диаминометиленаминометил, уреидометил, метансульфонамидометил).
В вышеуказанной формуле, алкильной группой с 1-6 атомами углерода, упомянутой в определении R3, является прямая или разветвленная алкильная группа, которая представляет собой те же самые алкильные группы с 1-6 атомами углерода, которые были указаны в определении R1. При этом, предпочтительной алкильной группой является изопропил. Заместитель для такой алкильной группы не имеет конкретных ограничений и представляет собой гидрокси, алкокси, ацилокси, алкенил, циклоалкил, галоген, оксоалкил, аралкил, ароилалкил, циано, карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) и т.п.
В вышеуказанной формуле алкильная группа с 1-3 атомами углерода, упомянутая в определении X, не имеет каких-либо конкретных ограничений, и может быть, например, метилом, этилом или пропилом. Галоген, представленный X, не имеет каких-либо конкретных ограничений и является хлором, бромом, фтором и иодом. При этом предпочтительным является хлор.
В вышеуказанной формуле, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, упомянутая в определении Y, не имеет каких-либо конкретных ограничений, и может быть, например, метилом, этилом или пропилом. Галоген, представленный для Y, не имеет конкретных ограничений и может быть хлором, бромом, фтором и иодом. При этом предпочтительным является хлор.
Ниже приводится список предпочтительных соединений настоящего изобретения.
(A-1) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(A-2) 2-[5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]этанол;
(A-3) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1H-имидазол;
(A-4) [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил]метанол;
(A-5) [1-(2-Гидроксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил]метанол;
(A-6) [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] ацетонитрил;
(A-7) [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(4-аминобензил)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил]метанол;
(A-8) [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(3-аминобензил)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил]метанол;
(A-9) 2-[5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-этил-1H-имидазол-2-ил] этанол;
(A-10) 2-[2-(Карбамоилокси)этил] -5-(3,5-дихлорфенилтио-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(A-11) [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол-2-ил]метанол; и
(A-12) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-4-изопропил-1H-имидазол.
Помимо вышеуказанных соединений настоящее изобретение включает в себя, например, следующие соединения:
(1) 2-Карбамоилоксиметил-5-изопропил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол;
(2) Оксим 5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(3) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(4) Метил-3-(5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(5) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(6) Гидразон 5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(7) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(8) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(9) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-H-имидазол;
(10) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(11) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(12) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(13) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(14) 1,5-Дибензил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(15) 2-Аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(16) 2-Азидометил-4-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(17) 4-Изопpопил-2-N-метил(тиокаpбамоил)окcиметил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол.
(18) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(19) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(20) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(21) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(22) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(23) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(24) 1-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(25) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(26) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(27) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(28) Метил-3-(5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(29) Гидразон 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(30) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(31) 3-(1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(32) 1-Бензил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(33) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(34) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(35) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(36) 2-Аминометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
37) 1-Бензил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(38) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(39) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(40) 2-2-(Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(41) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(42) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(43) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(44) 2-(2-Аминоэтил)-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(45) 1-Аллил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(46) 2-(1-Аллил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(47) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(48) α-(2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(49) 3-(1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(50) 2-Карбамоилоксиметил-1-циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(51) 2-Азидометил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(52) N-(5-(3,5-Дихлофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(53) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(54) α-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(55) 1-Аллил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(56) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(57) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридии-4-илметил)-1H-имидазол;
(58) 2-Азидометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(59) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(60) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(61) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(62) 1-Этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметанол;
(63) 4-Изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(64) α-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(65) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(66) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диметиламинометил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(67) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(68) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(69) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(70) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(71) Оксим 5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(72) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(73) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(74) 2-(1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H- имидазол-2-ил)этанол;
(75) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(76) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илацетат;
(77) 1-Бензил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(78) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(79) 1-Бензил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(80) 2-Ацетиламинометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(81) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(82) 4-Изопролил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(83) 2-Аминометил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(84) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(85) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(86) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(87) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(88) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(89) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(90) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(91) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-метил-5-фенилтио- 1H-имидазол;
(92) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-метил-1H-имидазол;
(93) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(94) α-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(95) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(96) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(97) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(98) 2-(4-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(99) 2-Ацетиламинометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(100) Гидразон 1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(101) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(102) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(103) 1,4-Дибензил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(104) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-илметилацетат;
(105) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(106) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(107) 2-2-(Ацетоксиэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(108) Гидразон 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(109) 1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(110) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(111) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(112) 1-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(113) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-н-бутил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(114) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(115) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(116) 1-н-Бутил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(117) 1-(2-Карбамоилоксиэтил)-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(118) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(119) Гидразон 4-изопропил-1-метил-5-(3-фторметилтио)- 1H-имидазол-2-карбальдегида;
(120) 1-н-Бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(121) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(122) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-метил-1H-имидазол;
(123) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол;
(124) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(125) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(126) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(127) 2-(1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-ил)-этанол;
(128) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-H-имидазол;
(129) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(130) 2-Аминометил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(131) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(132) 2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(133) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(134) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(135) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метил-карбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(136) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(137) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетат;
(138) N-(5-(3-Xлоpфенилтио)-4-изопpопил-1-(пиpидин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(139) Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(140) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(141) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио-1-этил-4-изопропил-1Н-имидазол-2-илметоксиэтилацетат;
(142) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1Н-имидазол;
(143) 1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(144) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(145) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(146) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(147) N-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(148) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(2-карбамоилоксиэтил)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(149) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол;
(150) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(151) N-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(152) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(153) N-(1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(154) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(155) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(156) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(157)α-(2-(2-Kаpбамоилокcиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(158) 2-Азидометил-4-(3-нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(159) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(160) Гидразон 5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(161) 2-Карбамоилоксиметил-1-этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол;
(162) 2-(1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(163) 1-Циклопропилметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(164) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(165) α-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(166) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(167) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(168) Метил 3-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(169) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(170) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(171) N-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(172) 1-(3-Аминобензил)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(173) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(174) 1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопpопил-1H-имидазол-2-илметанол;
(175) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(176) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(177) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1-циклопропилметил-5-(3,5- дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(178) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(179)-5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(180) 2-Ацетиламинометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(181) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(182) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1Н-имидазол-2-ил)этанол;
(183) N-(4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол- 4-илметил)ацетамидин;
(184) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(185) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(186) N-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(187) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(188) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(189) 4-(3,5-Диметилфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(190) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(191) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетат;
(192) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(193) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(194) 2-Азидометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(195) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(196) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(197) 1-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-2-пропанон;
(198) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-циклопропилметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(199) 1-Аллил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(200) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(201) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(202) 3-(1-Циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(203) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(204) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(205) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(206) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол;
(207) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(208) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(209) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(210) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(211) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(212) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(213) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(214) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(215) 3-(1,4-Диизопропил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(216) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-;
(217) 1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(218) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(219) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид
(220) 3-(1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопрпил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(221) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(222) 1-Аллил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(223) 2-(1-Бензил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(224) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол;
(225) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(226) 2-(2-Ацетоксиэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(227) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(228) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетат;
(229) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дихлорфеиилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(230) 2-(2-Ацетоксиэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(231) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-диметилфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(232) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(233) N-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(234) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(235) 2-Амидометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(236) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(237) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(238) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(239) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1,2-бис-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(240) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(241) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(242) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(243) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(244) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(245) 4-(3,5-Диметилфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(246) 2-Аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(247) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(248) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(249) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(250) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(251) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(252) Метил 3-(4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(253) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(254) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(255) N-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(256) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(257) 2-Аминометил-5-изопропил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол;
(258) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(259) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илацетат;
(260) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(261) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(262) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридии-4-илметил)-1H-имидазол;
(263) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(264) 2-(4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(265) Метил 3-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(266) 1-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(267) 2-(1-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(268) 4-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(269) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(270) 2-Аминометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(271) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(272) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокcи)этилацетат;
(273) Гидразон 5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида;
(274) N-(1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(275) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(276) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(277) 1-(2-Аминобензил)-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(278) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(279) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(280) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(281) 1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(282) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(283) 2-(4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(284) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(285) 1-н-Бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(286) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(287) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имилазол;
(288) Оксим 5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-каpбальдегида
(289) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(290) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(291) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(292) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(293) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(294) 1-н-Бутил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(295) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(296) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(297) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(298) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол;
(299) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3-нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(300) N-(4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(301) N-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(302) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(303) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(304) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)-оксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(305) 3-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(306) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(307) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(308) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(309) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(310) 2-Карбамоилоксиметил-1-циклопропилметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(311) 4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(312) 3-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(313) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(314) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(315) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(316) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(317) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(318) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-2-уpеидометил-1H-имидазол;
(319) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(320) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол;
(321) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(322) 2-Аминометил-4-(3-нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(323) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(324) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-фторфенил-4-изопропил-1H-имидазол;
(325) 4-Изопpопил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(326) 1-Бензил-4-(3,5-диметилфенилтио)-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(327) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиpидин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(328) 3-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(329) 1-(3-Аминобензил)-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(330) 1-Этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(331) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(332) 1-Этил-4-изопропил-2-метансульфониламидометил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(333) 2-Азидометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(334) 5-(3-Xлоpфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(335) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(336) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(337) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-диметилфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(338) 4-Изопpопил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(339) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(340) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(341) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(342) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(343) 2-Ацетиламинометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(344) 3-(1-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(345) 5-Изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметанол;
(346) 2-Ацетиламинометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(347) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1-циклопропилметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(348) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол;
(349) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(350) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(351) 4-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(352) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(353) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(354) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3-хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(355) 2-Аминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(356) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(357) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(358) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(359) 2-Аминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(360) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(361) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(362) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(363) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(364) 1-(2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанол;
(365) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(366) Метил-3-(1-этил-4-изодропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)пpопионат;
(367) 2-Аминометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(368) 1-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(369) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(370) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имилазол;
(371) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(372) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(373) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(374) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(375) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(376) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(377) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(378) 2-Азидометил-4-(3-нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(379) 1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(380) 1-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-2-гидpокcиметил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(381) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(382) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3-нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(383) 1-(4-Аминобензил)-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(384) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(385) 2-Азидометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(386) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(387) 2-Аминометил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(388) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопpопил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол; \\1 (389) 2-Ацетиламинометил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(390) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(391) 2-Аминометил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(392) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(393) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(394) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1,5-дибензил-4-изопропил-1H-имидазол;
(395) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-н-бутил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(396) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(397) 1-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(398) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(399) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(400) 5-(3-Hитpофенилтио)-4-изопpопил-2-N-метил(тиокаpбамоил)-оксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(401) 1-Бензил-2-карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1H-имидазол;
(402) 2-(1,5-Дибензил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(403) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(404) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(405) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(406) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имилазол;
(407) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(408) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(409) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол;
(410) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(411) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(412) 2-Азидометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(413) 1-(4-Аминобензил)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(414) 5-(3-Нитрофенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(415) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(416) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(417) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(418) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(419) 5-Изопропил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-илметанол;
(420) 1-Бензил-2-карбамоилоксиметил-4-(3,5-диметилфенилтио)-5-изопропил-1H-имидазол;
(421) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(422) Метил 3-(5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(423) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол;
(424) 2-Аминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(425) 2-Аминометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(426) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(427) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(428) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(429) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(430) α-(2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(431) 1-(2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(432) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(433) α-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(434) 2-Аминометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(435) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(436) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(437) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(438) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(439) 3-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(440) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1-циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-Имидазол;
(441) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(442) 2-(4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-ил)-этанол;
(443) 2-(5-Изопропил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(444) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(445) 2-Аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(446) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(447) 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(448) N-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(449) Метил 3-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(450) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(451) 2-(2-Аминоэтил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазод;
(452) 1-Бензил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(453) 1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(454) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(455) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(456) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1H-имидазол;
(457) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(458) 2-(1-н-Бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(459) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(460) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(461) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(462) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(463) 2-(1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(464) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(465) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(466) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(467) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(468) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(469) 4-Изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(470) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(471) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(472) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(473) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопpопил-2-N-метил(тиокаpбамоил)оксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(474) 1-(3-Аминобензил)-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(475) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(476) 2-Карбамоилоксиметил-1-циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(477) 1-н-Бутил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(478) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(479) 1-Этил-4-изопpопил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-каpбальдегид;
(480) 2-(5-Изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(481) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-тpифтоpэтил)-1H-имидазол;
(482) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(483) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(484) 2-(2-Аминоэтил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(485) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(486) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(487) 1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(488) 2-(1-Этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(489) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(490) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-1H-имидазол;
(491) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(492) 2-(4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(493) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(494) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(495) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол;
(496) 2-Аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(497) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(498) 2-Азидометил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(499) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(500) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(501) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтокси)-метил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(502) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(503) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имилазол-2-илметокcи)этилацетат;
(504) 5-(3-хлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(505) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(506) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(507) 2-(1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(508) 1-Аллил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(509) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(510) 2-Каpбамоилокcиметил-4-изопpопил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(511) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(512) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(513) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(514) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(515) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(516) 5-Изопpопил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(517) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(518) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(519) N-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(520) 2-(5-(3,5-Дифтоpфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(521) 2-Ацетиламинометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(522) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(523) 1-Бензил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(524) 1-Циклопропилметил-5-(3,5-дифтоpфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(525) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(526) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имилазол-2-илметокси)этанол;
(527) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-диметилфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(528) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(529) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(530) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(531) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(532) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(533) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(534) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(535) Метил 3-(5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(536) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(537) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илацетат;
(538) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(539) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(540) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(541) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(542) N-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(543) 2-Азидометил-4-(3,5-диxлоpфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(544) 5-(3-Xлоpфенилтио)-4-изопpопил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(545) 4-(3,5-Диметилфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(546) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(547) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(548) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(549) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(550) 2-Каpбамоилокcиметил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(551) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(552) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(553) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(554) 1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(555) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(556) 2-Азидометил-5-изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(557) 1-Бензил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(558) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(559) 3-(1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-ил)-пропанол;
(560) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(561) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(562) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(563) 2-2-(Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(564) 3-(1,5-Дибензил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(565) 1-(2-Аминобензил)-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(566) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(567) 4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(568) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(569) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(570) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(571) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол;
(572) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридил-3-илметил)-1H-имидазол;
(573) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2(1H)-пиридон-5-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(574) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(575) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(576) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(577) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(578) 2-2-(Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(579) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(580) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(581) 2-(4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(582) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(583) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(584) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-1-циклопропилметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(585) 2-(1,4-Диизопропил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(586) 2-Азидометил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(587) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазол-2-илметанол;
(588) 5-Изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(589) 1-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(590) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(591) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(592) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(593) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(594) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(595) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1H-имидазол;
(596) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(597) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(598) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(599) 2-2-(Ацетоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(600) 2-Аминометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(601) 2-Аминометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(602) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(603) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол;
(604) 1-(2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(605) 3-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(606) 3-(1-Циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(607) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(608) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(609) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(610) 1-Этил-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(611) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(612) 1-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(613) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(614) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(615) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(616) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(617) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетат;
(618) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(619) 5-Изопропил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(620) Метил-3-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(621) 4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(622) 2-Аминометил-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(623) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(624) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(625) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(626) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(627) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(628) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(629) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(630) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(631) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(632) 2-Аминометил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(633) 1-Аллил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(634) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(635) 2-Азидометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(636) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(637) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол;
(638) 1-(4-Аминобензил)-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(639) 2-Аминометил-5-изопропил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(640) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(641) 2-(2-Ацетокcиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(642) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(643) 3-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопpопил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(644) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопpопил-2-уpеидометил-1H-имидазол;
(645) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(646) 3-(5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(647) 1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(648) N-(5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(649) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(650) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(651) Метил-3-(4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(652) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(653) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(654) Альфа-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(655) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол;
(656) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(657) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(658) 3-(1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(659) 4-Изопpопил-2-метанcульфонамидометил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(660) 1-Аллил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(661) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1,5-дибензил-4-изопропил-1H-имидазол;
(662) 4-Изопpопил-2-N-метиламинометил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(663) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(664) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(665) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(666) 3-(5-(3,5-Дифтоpфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(667) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол;
(668) 1-н-Бутил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(669) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(670) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(671) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-хлофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(672) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(673) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(674) 2-(4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(675) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(676) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(677) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илацетат;
(678) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(679) 5-(3-Нитрофенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(680) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(681) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(682) 4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(683) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-5-(фенилтио-1-(пиридин- 4-илметил)-1H-имидазол;
(684) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(685) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(686) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1-циклопропилметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(687) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(688) Метил 3-(4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(689) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(690) 1,4-Диизопропил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-2-илметанол;
(691) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(692) 2-Азидометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(693) 1-Этил-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(694) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(695) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(696) Метил 3-(5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(697) 2-(2-Ацетокcиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиpидин-2-илметил)-1H-имидазол;
(698) 2-2-(Ацетокcиэтил)-5-(3,5-диxлоpфенилтио)-4-изопpопил-1-метил-1H-имидазол;
(699) 2-Азидометил-4-(3-хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(700) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(701) 2-(1-н-Бутил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(702) 1-(2-Каpбамоилокcиэтил)-5-(3,5-дифтоpфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(703) α-(2-(2-Каpбамоилокcиэтил)-5-(3,5-дифтоpфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(704) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(705) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(706) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопpопил-1H-имидазол-2-илметокcи)этанол;
(707) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(708) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(709) 2-Карбамоилоксиэтил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(710) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(711) 1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(712) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(713) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(714) 2-Каpбамоилокcиметил-5-(3-нитpофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(715) 2-Азидометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(716) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(717) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(718) 1-Бензил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(719) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(720) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(721) 2-(4-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(722) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(723) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(724) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(725) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-н-бутил-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(726) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(727) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(728) 2-Карбамоилоксиметил-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(729) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(730) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(731) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(732) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(733) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(734) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(735) 2-Ацетиламинометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(736) 2-(1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(737) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-илопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол;
(738) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиpидин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(739) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(740) 1-Бензил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(741) 4-Изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(742) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(743) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(744) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(745) 2-Ацетиламинометил-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(746) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(747) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(748) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол;
(749) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(750) Метил-3-(4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(751) 5-(3,5-Диxлоpфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтокси)-метил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(752) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2- метансульфонамидометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(753) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(754) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(755) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(756) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-н-бутил-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(757) 2-Аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(758) 2-Аминометил-4-(3-хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(759) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(760) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(761) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(762) 4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(763) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(764) 5-Изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2- илметилацетат;
(765) 2-Аминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(766) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиpидин-3-илметил)-1H-имидазол;
(767) 1-н-Бутил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(768) 2-(2-ацетокcиэтил)-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(769) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(770) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(771) α-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(772) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол;
(773) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(774) 2-(1-Циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(775) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(776) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(777) 2-Азидометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(778) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(779) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(780) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(781) 2-(1-Циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(782) 2-Диметиламинометил-1-этил-4-изопpопил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(783) 2-Аминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(784) 1-Аллил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имилазол;
(785) 2-Ацетиламинометил-4-изопpопил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(786) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(787) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(788) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(789) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(790) Метил-3-(5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(791) 2-(5-Изопpопил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокcи)этанол;
(792) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диметиламинометил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(793) 2-(4-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(794) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(795) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(796) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(797) 1-н-Бутил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(798) 3-(1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(799) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(800) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(801) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(802) 1-Бензил-2-карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1H-имидазол;
(803) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(804) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(805) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтокси)-метил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(806) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(807) N-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(808) α-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(809) 2-Азидометил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(810) 2-2-(Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(811) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(812) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(813) 2-(2-Аминоэтил)-4-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(814) 2-Карбамоилоксиметил-1,4-дибензил-5-изопропил-1H-имидазол;
(815) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(816) 1-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(817) 2-Азидометил-5-изопропил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол;
(818) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(819) 2-Ацетиламинометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(820) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(821) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол;
(822) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(823) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(824) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(825) 5-Изопропил-1-метил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(826) 2-Ацетиламинометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(827) 4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(828) 1-(2-Карбамоилоксиэтил)-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(829) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-1-циклопропилметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(830) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(831) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(832) Метил 3-(1-этил-4-изопропил-5-(фенилтио-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(833) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(834) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(835) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(836) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(837) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиpидин-2-илметил)-1H-имидазол;
(838) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(839) 2-2-(Ацетоксиэтил)-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(840) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(841) N-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(842) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(843) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(844) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(845) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(846) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(847) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(848) 2-Аминометил-4-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(849) 4-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(850) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио-4-изопропил-1-пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(851) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(852) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имилазол-2-карбальдегида гидразон;
(853) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(854) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(855) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(856) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(857) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(858) 2-Азидометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(859) 1-Этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-илметанол;
(860) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(861) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-1H-имидазол;
(862) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(863) 5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(864) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(865) 2-Азидометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(866) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(867) 2-(4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(868) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол;
(869) 2-Азидометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(870) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(871) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(872) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(873) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(874) Метил 3-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(875) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(876) 2-(4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(877) N-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(878) 2-(2-Ацетоксиэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(879) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(880) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(881) 2-Каpбамоилокcиметил-5-изопpопил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(882) 2-Аминометил-4-(3-нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(883) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(884) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(885) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(886) N-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(887) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(888) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(889) 4-(3,5-Диметилфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(890) 1-н-Бутил-2-(2-карбамоилоксиэтил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(891) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(892) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(893) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(894) 1-Этил-4-изопропил-2-N-метиламинометил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(895) 2-Азидометил-1-этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол;
(896) 5-(3,5-(Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(897) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(898) 2-(1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(899) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(900) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(901) 5-Изопропил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(902) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(903) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(904) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(905) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(906) 1-(2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон; \ \1 (907) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтокси)метил- 4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(908) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(909) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(910) 1-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(911) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-циклопропилметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(912) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(913) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(914) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(915) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(916) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол;
(917) 2-Карбамоилоксиметил-1,5-дибензил-4-изопропил-1H-имидазол;
(918) 2-(1-Циклопропилметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(919) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(920) 3-(5-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(921) Метил-3-(5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1-н-имидазол-2-ил)пропионат;
(922) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(923) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1-циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(924) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(925) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-илметилацетат;
(926) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(927) 3-(1,4-Диизопропил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(928) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(929) 2-Аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(930) 1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(931) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(932) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол;
(933) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил-1H-имидазол;
(934) 2-(3-Карбамоилоксипропил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол;
(935) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-н-бутил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(936) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(937) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(938) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(939) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(940) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(941) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(942) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(943) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол;
(944) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(945) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(946) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(947) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(948) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(1H)-пиридон-5-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(949) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(950) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1H-имидазол;
(951) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол;
(952) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(953) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(954) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(955) α-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(956) 1-Бензил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(957) Метил 3-(4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(958) 1-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(959)-5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(960) 2-(4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(961) 3-(5-3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(962) 2-Азидометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(963) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(964) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(965) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(966) 4-Изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(967) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(968) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(969) 3-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(970) α-(2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(971) 2-Аминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(972) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(973) α-(2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(974) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(975) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(976) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(977) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(978) 1-(2-Аминобензил)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(979) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол;
(980) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(981) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(982) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(983) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопpопил-1H-имилазол-2-ил)пропанол;
(984) α-(2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(985) 2-Азидометил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(986) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(987) 1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(988) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(989) 5-(3-Нитрофенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(990) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(991) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(992) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(993) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-метил-1H-имидазол;
(994) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(995) 2-Азидометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(996) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(997) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(998) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол;
(999) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1000) 3-(1-Бензил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1001) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1002) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1003) 4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1004) 2-(1,4-Диизопропил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1005) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1006) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиpидин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1007) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1008) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопpопил-2-N-метил-карбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(1009) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1010) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1011) α-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-(3-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1012) 2-Аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1013) 4-Изопpопил-2-N-метилкаpбамоилокcиметил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1014) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1015) 4-Изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1016) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1017) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1018) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1019) 2-Аминометил-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1020) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(1021) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1022) 1-Бензил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1023) 1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1024) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1025) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1026) 1-(2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1027) 3-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1028) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1029) 2-Карбамоилоксиметил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1030) 1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1031) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1032) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1033) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1034) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1035) 2-Аминометил-1-этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол;
(1036) 2-Аминометил-5-изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1037) 1-Этил-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1038) 1-Бензил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1039) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1040) 2-Карбамоилоксиметил-1-этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1041)α-(2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1042) 2-Ацетиламинометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1043) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1044) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1045) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1046) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1047) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1048) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол;
(1049) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетат;
(1050) 2-(1-Аллил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1051) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1052)-4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1053) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1054) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(1055) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1056) 1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1057) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегид;
(1058) 1-(2-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1059) 3-(4-Изопролил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1060) 1-Аллил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1061) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1062) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1063) 2-Аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1064) 3-(1-Аллил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1065) Метил 3-(5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1066) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1067) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетат;
(1068) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илацетат;
(1069) 4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1070) Метил 3-(4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1071) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1072) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1073) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1074) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1075) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1076) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1077) 2-Азидометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1078) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1079) 2-Ацетиламинометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1080) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1081) 3-(1-Аллил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1082) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1083) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1084) 4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1085) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1086) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1087) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1088) 1-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1089) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1090) N-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1091) Метил 3-(5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1092) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(1093) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1094) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(1095) 2-Азидометил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1096) 2-(2-Аминоэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1097) 2-Азидометил-5-(3-нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1098) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1099) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1100) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1101) α-(2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1102) 2-Азидометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1103) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1104) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1105) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол;
(1106) N-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-4-илметил)ацетомидин;
(1107) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1108) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1109) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1110) 1-Аллил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1111) 2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1112) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1113) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1114) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1115)-4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(1116) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1117) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1H-имидазол;
(1118) 1-Этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1119) 2-(5-(3-Нитроменилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1120) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1121) N-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1122) 5-Изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1123) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1124) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1125) 2-(1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1126) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1127) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1128) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1129) 2-(1-Аллил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1130) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол;
(1131) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1132) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1133) 4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1134) 2-Ацетиламинометил-4-изопpопил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1135) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1136) 2-(2-Ацетоксиэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1137) 3-(1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1138) 5-(3-Нитрофенилтио)-2-диметиламинометил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1139) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол;
(1140) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1141) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1142) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1143) 2-(1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1144) 5-(3-Hитpофенилтио)-4-изопpопил-2-N-метил(тиокаpбамоил)оксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1145) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1146) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1147) 2-2-(Ацетоксиэтил-)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1148) 4-Изопропил-2-N-метиламинометил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1149) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1150) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1151) Метил 3-(4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1152) 5-(3-Нитрофенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1153) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1154) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол;
(1155) 4-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1156) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1157) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1158) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1159) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1160) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1161) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1162) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1163) 2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1164) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1165) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1166) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1167) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1168) 2-Диаминометиленаминометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1169) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1170) 1-(2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифтоpфенилтио)- 4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1171) 3-(4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1172) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1173) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1-н-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1174) N-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1175) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1176) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1177) α-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1178) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1-н-имидазол;
(1179) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1180) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(1181) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1182) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1183) 2-Аминометил-4-(3,5-дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1184) 1-н-Бутил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1185) 2-(4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1186) 1-Аллил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1187) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1188) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1189) 2-(1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1190) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1191) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1192) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1193) 2-Азидометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1194) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(1195) 2-(1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1196) 2-Аминометил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1197) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1198) 2-Диметиламинометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1199) 2-Аминометил-4-(3-нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол;
(1200) α-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-2-гидроксиметил- 4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)ацетофенон;
(1201) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1202) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1-циклопропилметил-5-(3,5- дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1203) 2-Азидометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1204) 2-(5-Изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1205) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(1206) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1207) 3-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1208) 3-(1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1209) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1210) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1211) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1212) 4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1213) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1214) 5-Изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1215) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1216) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имилазол-2-илацетонитрил;
(1217) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1218) 1-Этил-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1219) 5-Изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1220) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(1221) 3-(1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1222) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1223) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1224) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1225) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1226) 4-(3-Нитрофенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1227) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1228) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(1229) 1-н-Бутил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1230) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1231) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(1232) 2-Карбамоилоксиметил-5-изопропил-1-метил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1233) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1234) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1235) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1236) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1237) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1238) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1239) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1240) 3-(4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1241) Метил 3-(5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1242) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1243) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1244) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1245) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметанол;
(1246) 2-(2-Аминоэтил)-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1247) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3,5-диметилфенилтио)-1-фторметил-5-изопропил-1H-имидазол;
(1248) 2-Аминометил-1-этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1249) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1250) 2-(2-Ацетоксиэтил)-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1251) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(1252) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(1253) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол;
(1254) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1255) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1256) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1257) 2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1258) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1259) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1260) 2-(5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1261) 4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1262) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1263) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1264) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1265) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-3-диметиламинометил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1266) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(2-карбамоилоксиэтил)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1267) 1,2-Ди-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1268) 2-Азидометил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1269) 2-Аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1270) 2-Ацетиламинометил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1271) 2-Ацетиламинометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1272) 2-Ацетиламинометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1273) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилитио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1274) α-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1275) α-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1276) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1277) N-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1278) 1-Циклопропилметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1279) 1-Аллил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1280) 2-Диметиламинометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1281) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(3-фенилпропил)-1H-имидазол;
(1282) 4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1283) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1284) 2-Ацетиламинометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1285) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1286) N-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1287) 4-Изопpопил-2-N-метил(тиокаpбамоил)окcиметил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1288) Метил 3-(5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1289) 2-(1-Этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1290) 1-Бензил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1291) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1292) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1293) 2-(2-Каpбамоилокcиэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1294) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопpопил-1-метил-1H-имидазол;
(1295) 2-(2-Азидоэтил)-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1296) 2-Аминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1297) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1298) 1-(2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1299) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1300) 2-Аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1301) 2-Аминометил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1302) 2-(1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1303) 2-(4-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1304) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-1,4-диизопропил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол;
(1305) 2-(1-Бензил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1306) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2- метансульфонамидометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1307) Метил 3-(4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1308) 2-(1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1309) Метил 3-(5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1310) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1311) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1312) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтокси)метил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1313) 2-Аминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1314) 1-Этил-5-изопропил-4-фенилтио-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1315) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1316) 3-(1-Аллил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1317) 2-(4-Изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1318) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1319) 2-Азидометил-4-(3-нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1320) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(1321) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1322) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(3-(пиридин-4-ил)пропил)-1H-имидазол;
(1323) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1324) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1325) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1326) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1327) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(1328) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1329) 2-Аминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1330) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1331) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1332) 2-(4-(3-Хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1333) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1334) N-(5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1335) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметилацетат;
(1336) 3-(5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1337) 3-(1-н-Бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1338) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1339) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метил(тиокарбамоил)оксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1340) 2-(2-Ацетокcиэтил)-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1341) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопpопил-2-N-метилтиокарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(1342) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1343) 2-(2-Каpбамоилокcиэтокcи)метил-4-изопpопил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1344) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1345) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(1346) N-(5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1347) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1348) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(1349) 2-Карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1350) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2- илметилацетат;
(1351) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1352) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1353) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1354) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1355) 4-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1356) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1357) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1358) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1359) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1360) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1H-имидазол;
(1361) 3-(1-Бензил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1362) 2-(4-(3,5-Дифторфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1363) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1364) 2-(2-Азидоэтил)-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1365) 3-(1-Бензил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1366) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1367) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1368) 4-Изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1369) 2-Ацетиламинометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1370) 2-Карбамоилоксиметил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1371) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илацетат;
(1372) 1-(2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1373) 2-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1374) 2-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1375) 3-(1-н-Бутил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1376) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1377) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1378) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1379) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1380) 2-Азидометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1381) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-тpифтоpэтил)-1H-имидазол;
(1382) 2-Азидометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1383) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)-этил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1384) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метиламинометил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1385) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1386) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1387) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1388) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-1-циклопропилметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1389) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1390) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1391) 5-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(1392) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1393) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1394) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1395) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-1,4-диизопропил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол;
(1396) 1-Этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1397) 2-(3-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1H-имидазол;
(1398) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1399) 1-Этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1400) 2-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1401) 1-Этил-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1402) 2-Аминометил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1403) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1404) 2-Диаминометиленаминометил-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1405) 2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1406) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метил-(тиокарбамоил)оксиметил-1H-имидазол;
(1407) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол;
(1408) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диаминометиленаминометил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1409) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-1,4-диизопропил-1H-имидазол;
(1410) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1411) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1412) 2-Азидометил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1413) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1414) 2-2-(Ацетоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1415) 2-(1-Бензил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1416) 2-Азидометил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1417) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетонитрил;
(1418) 2-(2-Ацетоксиэтил)-4-изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1419) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида гидразон;
(1420) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(1421) 2-Диаминометиленаминометил-4-изопpопил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1422) 2-Ацетиламинометил-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1423) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1424) 2-Карбамоилоксиметил-1,4-диизопропил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол;
(1425) 3-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1426) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1427) 5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1428) 3-(1-Циклопропилметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1429) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1430) 1-(3-Аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(3-карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1431) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1432) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопpопил-2-N-метил(тиокаpбамоил)-оксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1433) 1-(2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1434) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-4-изопропил-1-метил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1435) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-N-метиламинометил-1H-имидазол;
(1436) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1437) альфа-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)ацетофенон;
(1438) Метил 3-(5-(3-нитpофенилтио)-1-этил-4-изопpопил-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1439) 2-Азидометил-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1440) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1441) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-н-бутил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1442) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1443) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-циклопропилметил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1444) 2-(2-Ацетоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1445) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1446) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1447) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1448) 5-(3-Хлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1449) 2-(4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1450) 3-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1451) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1452) 1-Этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-илметанол;
(1453) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1454) 2-Азидометил-1-этил-5-изопропил-4-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1455) 3-(5-(3,5-Диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1456) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметокси)этанол;
(1457) 2-(2-Аминоэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1458) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1459) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1460) 1-Этил-4-изопропил-2-N-метиламинометил-5-фенилтио-1H-имидазол;
(1461) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1462) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегид;
(1463) 2-Диаминометиленаминометил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1464) 2-Азидометил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1465) 2-(1-н-Бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1466) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1467) 3-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1468) 2-(3-Карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1469) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1470) 2-Карбамоилоксиметил-4-(3-нитрофенилтио)-5-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1471) 5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-2-N-метилкарбамоилоксиметил-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1472) 4-(3-Нитрофенилтио)-1-этил-5-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1473) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1474) 2-(4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1475) Метил 3-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1476) 5-Изопропил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1477) 2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1478) 1-н-Бутил-2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1479) 3-(1-н-Бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1480) 4-Изопропил-1-метил-5-фенилтио-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1481) 5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-диметиламинометил-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1482) 1-(2-(2-Гидроксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1483) 2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол;
(1484) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1485) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфонамидометил-1-метил-1H-имидазол;
(1486) 2-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(2-фенилэтил)-1H-имидазол-2-ил)этанол;
(1487) 1-(4-Аминобензил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1488) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-карбальдегида оксим;
(1489) 2-Карбамоилоксиметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол;
(1490) 3-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1491) 2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1492) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1493) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-гексил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметанол;
(1494)5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илацетат;
(1495) 4-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-карбамоилоксиметил-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол;
(1496) 1,4-Диизопропил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1497) 2-(5-(3-Хлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметокси)этилацетат;
(1498) N-(4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-4-илметил)ацетамидин;
(1499) 2-Азидометил-5-изопропил-4-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол;
(1500) 2-(2-Карбамоилоксиэтокси)метил-1-этил-4-изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1H-имидазол;
(1501) 3-(5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-(2-карбамоилоксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил)пропанол;
(1502) 4-Изопропил-2-метансульфонамидометил-5-фенилтио-1-(пиридин-2-илметил)-1H-имидазол;
(1503) 1-Бензил-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол;
(1504) Метил 3-(5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пропионат;
(1505) 5-(3-Хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-илметилацетат;
(1506) 4-Изопропил-5-фенилтио-1-(пиридин-4-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол;
(1507) 1-(5-(3,5-Дифторфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-пропанон;
(1508) 5-(3-Нитрофенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-2-уреидометил-1H-имидазол;
(1509) 4-Изопропил-5-(3-фторфенилтио)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-имидазол-2-илметанол; и
(1510) 2-(2-Азидоэтил)-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол.
В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы любые соли вышеуказанных соединений, при условии, что они являются фармакологически приемлемыми. В качестве примера могут быть упомянуты соли, образованные минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.; соли, образованные органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и т.п.; и соли, образованные щелочными или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций и т.п.
Соединения настоящего изобретения являются новыми соединениями, полученными авторами настоящей заявки, и как будет показано ниже, они представляют собой низкомолекулярные соевинения, не являющиеся нуклеиновыми кислотами и специфически ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ-1 (NNRT1).
Активность вывеуказанных соединений сравнима с активностью АЗТ (азидотимидина), а в аналитической системе с использованием лимфоцитов периферической крови человека, инфицированных свежим изолятором вируса, эти соединения обнаруживают более высокую активность, чем АЗТ. Кроме того, вышеуказанные соединения обладают сильной активностью против АЗТ-резистентных штаммов вируса и мутантов, обнаруживающих перекрестную резистентность ко многим NNRT1, причем, возникновение резистентных штаммов in vitro в этом случае является более медленным, чем в случае использования невирапина, где локус мутации также является иным.
Кроме того, вышеуказанные соединения с высокой степенью эффективности переносятся в лимфатические узлы, и их концентрация в лимфатических узлах поддерживается на уровне, значительно превышавшем 90%-ю ингибирующую концентрации in vitro. Помимо этого, вышеуказанные соединения являются в высокой степени безопасным лекарственным средством и имеют очень низкую токсичность.
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть с успехом использованы в качестве лекарственных средств против ВИЧ, и, взятые вместе с АЗТ, они обладают синергическим действием при лечении СПИДа.
Все вышеописанные виды соединений настоящего изобретения могут быть химически синтезированы стандартными способами с использованием известных соединений. Общие методы получения соединений настоящего изобретения более подробно описаны ниже.
Характерные соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы путем конденсации имидазолов
Figure 00000004
с тиофенолом
Figure 00000005
в соответствии с нижеследующей реакционной схемой (все схемы см. в конце описания).
Кроме того, используя в качестве исходных соединений соединения, представленные общей формулой
Figure 00000006
или
Figure 00000007
, можно синтезировать соединения настоящего изобретения, имеющие различные 2-замещенные группы, путем модификации 2-боковой цепи имидазольного кольца.
В этом методе синтеза любой заместитель является реакционноспособным, и реакция может быть проведена с предварительной защитой заместителя соответствующей защитной группой.
B реакционной схеме I R1, R3, X и Y являются такими, как они были определены выше, A является галогеном, R2' представляет собой тип R2, который может быть использован в данной реакции, или водород. P представляет собой водород или группу формулы
Figure 00000008

(Стадия 1)
В этой стадии галоген (например, хлор, бром или иод) вводят в имидазольное производное
Figure 00000009
в присутствии основания. При этом, особенно предпочтительным галогеном является иод. Так, например, использование иода позволяет проводить реакцию в присутствии основания (например, гидроксида натрия или калия) в растворителе, таком как метиленхлорид или этиленхлорид. Соединение
Figure 00000010
может быть синтезировано способом, описанном в EP-585014.
(Стадия 2)
В этой стадии, соединение
Figure 00000011
подвергают конденсации с тиофеноловым производным соединения
Figure 00000012
Это тиофенольное производное (тиофенол или соответствующий дисульфид) растворяют в подходящем растворителе (например, в N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде) и к этому раствору, в присутствии сильного основания (такого как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия) добавляют имидазолиодид
Figure 00000013
, полученный в предыдущей стадии. В данной стадии получают фенилтиоимидазол формулы
Figure 00000014
или его таутомер.
(Стадия 3)
В этой стадии R1 вводят в N-положение имидазольного кольца. Таким образом, в N-положение вводят нужный заместитель. Для этого, например, галогенид нужного заместителя (т.е. R1A) подвергают реакции с фенилтиоимидазолом
Figure 00000015
или его таутомером, полученным в предыдущей стадии. Эту реакцию осуществляют в присутствии сильного основания (например, гидрида лития или гидрида натрия) в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид. В этой стадии получают соединения
Figure 00000016
которые являются изомерами положения в отношении R1. Используя соединение
Figure 00000017
или соединения
Figure 00000018
в качестве исходного соединения и выбирая нужные заместители для 2-положения имидазольного кольца, можно получить другой тип соединений настоящего изобретения. Способы (A) - (D) синтеза этих соединений описаны ниже со ссылками на соответствующие реакционные схемы.
В реакционной схеме II R1, R3, X и Y являются такими, как они были определены выше. Ra представляет гидрокси или замещенную или незамещенную аминогруппу).
(Стадия 1)
В этой стадии формильную группу вводят во 2-положение имидазольной части. Эту стадию осуществляют с помощью реакции соединения
Figure 00000019
c N,N-диметилформамидом в присутствии сильного основания, например, бутиллития, и в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
(Стадия 2)
В этой стадии формильную группу в 2-положении имидазольной части превращают в гидроксиметильную группу. Эту стадию осуществляют путем восстановления соединения
Figure 00000020
с использованием восстановителя, такого как борогидрид натрия, и в растворителе, таком как этанол или метанол.
(Стадия 3)
В этой стадии формильную группу в 2-положении имидазольной части превращают в оксимовуя или гидразон-группу. Для этого соединение
Figure 00000021
подвергают реакции с гидрохлоридом гидроксиламина или гидратом гидразина в растворителе, таком как метанол или этанол.
B реакционной схеме III R1, R3, X и Y являются такими, как они были определены выше. R2a представляет водород, ацил или замещенный или незамещенный карбамоил или тиокарбамоил, R2b представляет алкил.
(Стадия 1)
В этой стадии 2-гидроксиметильнув группу имидазольной части соединения
Figure 00000022
подвергают ацилированию. Эта стадия может быть осуществлена с помощью реакции соединения
Figure 00000023
c ацилирующим агентом (например, с хлоридом кислоты таким как ацетилхлорид или пропионилхлорид, или с ангидридом кислоты, таким как ангидрид уксусной кислоты) в присутствии основания например, триэтиламина) в растворителе, таком как метиленхлорид или этиленхлорид.
(Стадия 2)
В этой стадии 2-гидроксиметильную группу имидазольной части соединения
Figure 00000024
подвергают карбамоилированию. Эта стадия может быть осуществлена с помощью реакции соединения
Figure 00000025
с карбамоилирующим агентом (например, трихлорацетилизоцианатом или хлорсульфонилизоцианатом) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или глим.
(Стадия 3)
В этой стадии ацильную часть ациламино-группы соединения
Figure 00000026
подвергали гидролитическому элиминированию и получали карбамоильное соединение
Figure 00000027
Эта стадия может быть осуществлена путем нагревания соединения
Figure 00000028
в присутствии органического основания (например, триэтиламина или N,N-диметиланилина) в растворителе, таком как метанол или этанол.
(Стадия 4)
В этой и последующей стадии ацетальдегидную группу вводят в 2-гидрокси-группу имидазольной части соединения
Figure 00000029
Сначала соединение 9 подвергают реакции с 2-бром-1,3-диоксоланом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид.
(Стадия 5)
Альдегид-защитную группу в 2-боковой цепи имидазольного кольца соединения 14, полученном в предыдущей стадии, элиминируют путем кислотного гидролиза. Эта стадия может быть осуществлена путем обработки соединения
Figure 00000030
минеральной кислотой, такой как соляная кислота в метаноле.
(Стадия 6)
В этой стадии альдегидную группу в соединении
Figure 00000031
полученного в предыдущей стадии, восстанавливают до соответствующего спирта
Figure 00000032
(R2a = H), а затем, если это необходимо, вводят заместитель, такой как ацильная, карбамоильная или тиокарбамоильная группа. Так, например соединение
Figure 00000033
восстанавливают с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия, в растворителе, таком как этанол или метанол, в результате чего получают спирт
Figure 00000034
(R2a = Н). При ацилировании, карбамоилировании или тиокарбамоилировании спирта
Figure 00000035
с использованием хорошо известной техники получают соответствующие ацильное производное (R2a = ацил), карбамоильное производное (R2a = карбамоил) или тиокарбамоильное производное (R2a = тиокарбамоил). Конкретные способы получения описаны в примерах.
В реакционной схеме IV R1, R3, A, X и Y являются такими, как они были определены выше. R2c и R2d независимо представляют водород или алкил.
(Стадия 1)
В этой стадии галоген вводят в гидроксиметильную группу в 2-положение имидазольной части. Эту стадию осуществляют с помощью реакции соединения
Figure 00000036
с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксихлорид фосфора или трихлорид фосфора, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид.
(Стадия 2)
В этой стадии галогенид, полученный в предыдущей стадии, превращают в азид. Эту стадию осуществляют с помощью реакции соединения
Figure 00000037
с азидом, таким как азид натрия или азид калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид.
(Стадия 3)
В этой стадии азидное соединение, полученное в предыдущей стадии, восстанавливают до амино-соединения. Так, например, соединение
Figure 00000038
подвергают реакции с трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид.
В реакционной схеме V R1, R2c, R3, X и Y являются такими, как они были определены выше.
(Стадия 1)
В этой стадии галогенметильную группу в 2-положении имидазольной части соединения, полученного способом синтеза [C], подвергают цианированию. Эту стадию осуществляют с помощью реакции соединения
Figure 00000039
с цианирующим агентом, таким как цианид калия или цианид натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид.
(Стадия 2)
В этой стадии циано-соединение
Figure 00000040
полученное в предыдущей стадии, подвергают карбоксилированию или этерификации. Так, например, соединение
Figure 00000041
обрабатывают газообразным (сухим) хлорводородом в растворителе, таком как метанол или этанол, и нейтрализуют, например, бикарбонатом натрия или карбонатом калия, в результате чего получают метиловый или этиловый сложный эфир
Figure 00000042
(R2c = метил или этил). Этот сложный эфир подвергают традиционному щелочному гидролизу, в результате чего получают свободную карбоновую кислоту
Figure 00000043
(R2c = Н).
В реакционной схеме VI R1, R2', R3, X, Y и Z являются такими, как они были определены выше.
Соединения, в которых Z является SO или SO2, могут быть получены с помощью реакции сульфидного соединения с одним или более эквимолярным количеством окислителя, такого как периодат натрия, м-хлорбензойная кислота, водный раствор перекиси водорода, дихромат натрия, перманганат калия, хромовая кислота или диоксид селена, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, а затем, если необходимо, реакционный продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или двуокиси алюминия.
Кроме того, тем же самым способом, который описан в Основном способе синтеза (1), путем модификации 2-боковой цепи имидазольного кольца может быть получен класс соединений настоящего изобретения, имеющих различные заместители в 2-положении.
B реакционной схеме VII R1, R2, R3, X и Y являются такими, как они были определены выше.
(Стадия 1)
В основном способе синтеза (3) в качестве исходного соединения используют подходящее α-ациламино-α-замещенное кетоновое соединение
Figure 00000044
Это соединение
Figure 00000045
подвергают циклодегидратации путем нагревания с аммиаком или его солью, образованной органической или неорганической кислотой, в органическом растворителе, например, уксусной кислот, при комнатной температуре или в условиях нагревания с обратным холодильником, в результате чего образуется имидазольное кольцо.
(Стадия 2)
Эту стадию осуществляют тем же способом, который был описан в Стадии 3 Основного способа синтеза (1).
Путем модификации 2-боковой цепи имидазольного кольца тем же самым способом, который описан в Основном способе синтеза (1), может быть получен класс соединений настоящего изобретения, имеющих различные заместители во 2-положеиии.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально или парентерально. Для перорального введения соединения настоящего изобретения могут быть использованы в любой стандартной лекарственной форме, например, в виде твердых лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы и т. п. ; растворов, масляных суспензий; и жидких лекарственных форм, таких как сиропы и эликсиры. Для парентерального введения соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме инъецируемых водных или масляных суспензий. При изготовлении таких лекарственных форм могут быть выборочно использованы стандартные наполнители, связующие вещества, замасливатели, водные растворители, масляные растворители, эмульгаторы, суспендирующие агенты и т.п. Кроме того, в фармацевтические композиции могут быть также введены другие добавки, например, консерванты и стабилизаторы. Доза соединения настоящего изобретения или его соли зависит от способа введения, возраста, веса тела и клинического состояния пациента, а также от типа его заболевания. Однако, в основном, суточная доза для перорального введения соединения настоящего изобретения составляет от 0,05 до 3000 мг, а предпочтительно от 0,1 до 1000 мг; а суточная доза для парентерального введения составляет от 0,1 до 1000 мг, а предпочтительно от 0,05 до 500 мг; причем, указанная доза может быть введена в виде 1-5 разделенных доз.
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими примерами, примерами композиций и примерами испытаний, которые, однако, не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.
Пример 1
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1,2-диметил-4-изопропил-1H- имидазола (Соединение 1-1)
4-Изопропил-2-метилимидазол (3a) синтезировали способом, описанным в EP-A-585014, а 5-иод-4-изопропил-2-метилимидазол (4a) и 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метил-1H-имидазол (5a) синтезировали способом, описанным в японской заявке Koka Hei 5-255270.
В безводном N, N-диметилформамиде (8 мл) растворяли 400 мг (1,3 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метил-1H-имидазола (5a), а затем, при охлаждении льдом, добавляли 80 мг (2,0 ммоль) гидрида натрия. После выдерживания в течение 5 минут к смеси добавляли 245 мг (1,73 миллимоль) метилиодида. Через 30 минут реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан 1:2), а затем перекристаллизовывали из н-гексана, в результате чего получали 313 мг (выход 75%) 5-(3,5- дихлорфенилтио)-1,2-диметил-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-1). Т.пл.: 95-96oC.
1Н-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.; 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,47 (с, 3H), 3,10 (сеп., 1H), 3,42 (с, 3H), 6,82 (м, 2H), 7,10 (м, 1H).
Элементный анализ (C14H16Cl2N2S):
Вычислено: C 53,34 H 5,12 Cl 22,49 N 8,89 (%)
Найдено: C 53,05 H 5,21 Cl 22,40 N 8,96 (%).
Пример 2
Синтез 5-(3,5-диметилфенилтио)-1,2-диметил-4-изопропил-1H- имидазола (Соединение 1-2)
Соединение 1-2 получали способом синтеза, описанным в примере 1 для Соединения 1-1.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц. 6H), 2,22 (с, 6H), 2,46 (с, 3H), 3,16 (сеп., 1H), 3,42 (с, 3H), 6,58 (с, 2H), 6,75 (с, 1H).
Пример 3
Синтез 5-(3-хлорфенилтио)-1,2-диметил-4-изопропилимидазола (Соединение 1-3)
Соединение 1-3 получали из 5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-2- метилимидазола способом синтеза, описанным в примере 1 для Соединения 1-1 (выход 47%).
Т.пл.: 91-94oC.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д,J=7,2 Гц, 6H), 2,46 (с, 3H), 3,08-3,2 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 6,80 ~6,84 (м, 1H), 6,94 (т, J= 2,4 Гц, 1H), 7,1 ~7,2 (м, 1H)
Пример 4
Синтез 1-бензил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопpопил-2- метилимидазола (Соединение 1-4)
Соединение 1-4 получали способом синтеза, описанным в примере 1 для Соединения 1-1.
Т.пл.: 94-97oC.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д,J=6,6 Гц, 6H), 2,45 (с, 3H), 3,05-3,2 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 6,68 (д,J=1,8 Гц, 2H), 6,9 (дд,J=0,9, 1,8 Гц, 2H), 6,99 (т,J=1,8 Гц, 1H), 7,1-7,3 (м, 4H).
Элементный анализ для C20H20Cl2N2S (%):
Вычислено: C 61,38 H 5,15 Cl 18,12 N 7,16 S 8,19
Найдено: C 61,28 H 5,21 Cl 18,35 N 7,10 S 8,25.
Пример 5
Синтез 1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-этилимидазола (Соединение 1-5)
В безводном диметилформамиде (4 мл) растворяли 200 мг (0,8 миллимоль) 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-этил-2-метилимидазола (5 с), а затем добавляли 49 мг (1,2 миллимоль) 60% гидрида натрия, охлаждая при этом льдом, и полученную смесь перемешивали в течение пяти минут, К этой смеси добавляли 138 мг (1,00 ммоль) метилиодида, а затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой осушали сульфатом натрия. После этого растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:этилацетат/метиленхлорид = 1 : 1). Из первой фракции было получено 40 мг (выход 19%) изомера положения (бе') целевого соединения в виде маслообразного вещества. Из последней фракции было получено 140 мг 1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-4-этилимидазола (Соединение 1-5) в виде маслообразного вещества (выход 66%).
(бе'): 1Н-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,09 (т, J = 7,4 Гц, 3Н), 2,21 (с, 6Н), 2,40 (с, 3Н), 2,70 (кв, J = 7,4 Гц, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 6,70 (м, 1Н), 6,77 (м, 2Н).
Соединение 1-5 (маслообразное вещество): 1Н-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (т, J = 7,6 Гц, 3Н), 2,22 (с, 6Н), 2,44 (с, 3Н), 2,66 (кв, J = 7,4 Гц, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 6,59 (м, 1Н), 6,75 (м, 2Н).
Пример 6
Синтез 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (Соединение 1-6)
В 350 мл ацетонитрила растворяли 70 г (0,452 моль) 2,2-дихлор-3-метилбутиральдегида (1), а затем добавляли 74 г (0,913 моль) 37% формалина. К полученной смеси при охлаждении льдом добавляли 616 мл 28% водного раствора аммиака, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и образовавшийся остаток экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали смесь 4-изопропилимидазола (3b) и (4-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)изопропилкетона (3b') в виде желтого маслообразного вещества. 39,5 г вышеуказанного маслообразного вещества растворяли в 199 мл метиленхлорида, и к полученному раствору добавляли раствор гидроксида натрия (28,7 г) в воде (287 мл). После этого при охлаждении льдом и при перемешивании по капле добавляли раствор, содержащий иод (182 г, 0,716 моль) и метиленхлорид (910 мл) в метаноле (455 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при охлаждении льдом еще 30 минут. К подученному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и смесь нейтрализовали путем добавления соляной кислоты, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, а органический слой осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира, в результате чего получали 55,9 г (выход 43%) 2,5-дииодид-4- изопропил-1H-имидазола (7).
Фильтрат, полученный в результате фильтрации 2,5-дииод- 4-изопропил-1H-имидазола (7), концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя сначала 1% метанолом/метиленхлоридом, а затем 5% метанолом/метиленхлоридом. Элюат перекристаллизовывали из этилацетата/изопропилового эфира, в результате чего получали 7,6 г (выход 6%) (5-иод-4-изопропил-1H-нмидазол-2-ил)изопропилкетона (8). Температура плавления: 138-140oC. 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 1,35 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 3,88 (септ., 1H), 11,35 (жир.. 1H).
ИК (пленка) см-1: 3232, 1655.
Элементный анализ C10H15N2IO):
Вычислено (%): C 39,23 H 4,94 N 9,15 I 41,45
Найдено: (%): C 39,15 H 4,95 N 9,12 I 41,43.
В 240 мл этанола растворяли 48,1 г (0,144 моль) 2,5-дииод-4- изопропил-1H-имидазола (7), а затем добавляли 240 мл воды и 20,1 г (0,159 моль) сульфата натрия. Полученную смесь нагревали при температуре 85oC в течение 35 минут. Эту реакционную смесь концентрировали и экстрагировали метиленхлоридом, а затем экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. После фильтрации растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток промывали этилацетатом/диизопропиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 26,9 г (выход 86%) 4-изопропил-5-иод-1H-имидазола (4b).
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,08 (септ., 1H), 7,86 (с, 1H), 8,74 (пир., 1H).
В 30 мл безводного N,N-диметилформамида растворяли 4,0 г (16,9 миллимоль) 4-изопропил-5-иод-1H-имидазола (4b), а затем добавляли 4,68 г (33,9 миллимоль) 3,5-диметилтиофенола и 2,1 г (52,5 миллимоль) 60% гидрата натрия. Полученную смесь нагревали в течение 7 часов при температуре 140oC. Затем N, N-диметилформамид отгоняли при пониженном давлении, и после добавления сухого льда остаток экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженной давлении, остаток разделяли на фракции путем хроматографии на силикагеле (3% метанол/метиленхдорид). Проэлюированное неочищенное вещество перекристаллизовывали из этилацетата/диизопропилового эфира, в результате чего получали 2,2 г (выход 53%) 5-(3,5- диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (X = Y = Me) (9).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,25 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 2,19 (с, 6H), 3,25 (септ., 1H), 6,52 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 8.30 (шир., 1H).
В 10 мл безводного N,N-диметилформанида растворяли 1,0 г (4,1 миллимоль) 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (X = Y = Me) (9), а затем к раствору при охлаждении льдом добавляли 330 мг (8,3 миллимоль) 60%-ного гидрида натрия. Через 5 минут добавляли 690 мг (4,9 миллимоль) метилиодида, и смесь перемешивали в течение десяти минут. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток разделяли на фракции посредством хроматографии на двуокиси алюминия (элюент: этилацетат/н-гексан 1:1). Из первой фракции было выделено 833 мг (выход 79%) 5-(3,5- диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-4H-имидазола (X = Y = Me) (10) в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,27 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 2,22 (с, 6H), 3,17 (септ, 1H), 3,53 (с, 3H), 6,57 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,65 (с, 1H).
Из полярной фракции было получено 201 мг (выход 19%) метилового изомера положения (10') в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 2,21 (с, 6H), 3,30 (септ., 1H), 3,67 (с, 3H), 6,71 (с, 2H) 6,75 (с, 2H), 7,42 (с, 1H).
В 16 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 800 мг (3,1 миллимоль) 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазола (X = Y = Me) (10). Полученный раствор охлаждали до -78oC, а затем в атмосфере азота по капле добавляли 2,2 мл (1,66 моль) н-бутиллития в н-гексане. Через 5 минут добавляли 680 мг (9,3 миллимоль) безводного N,N-диметилформамида, и реакцию проводили в течение 15 минут при той же температуре, Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженной давлении остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан 1: 5), в результате чего получали 644 мг (выход = 73%) Соединения 1-6. Т.пл.: 93-94oC.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 2,23 (с, 6H), 3,26 (септ., 1H), 3,91 (с, 3H), 6,59 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 9,83 (с, 1H).
Пример 7
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол- 2-карбальдегида (Соединение 1-7)
Соединение 1-7 получали способом синтеза, описанным в примере 6 для Соединения 1-6. Подученное соединение представляло собой маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,19 (септ., 1H), 6,81 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 9,86 (с, 1H).
Пример 8
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-8)
В 4 мл этанола растворяли 440 мг (1,3 миллимоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (Соединение 1-6), а затем добавляли 51 мг (1,3 миллимоль) боргидрида натрия при комнатной температуре. После выдерживания в течение 10 минут смесь нейтрализовали путем добавления уксусной кислоты и бикарбоната натрия, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира/н-гексана, в результате чего получали 340 мг (выход 77%) Соединения 1-8.
Т.пл.: 157-158oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 3,59 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,76 (шиp.,1H), 6,81 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
Элементный анализ (C14H16Cl2N2OS):
Вычислено (%): C 50,76 H 4,87 N 8,46
Найдено (%): C 50,81 H 4,92 N 8,44.
Пример 9
Синтез [5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1Н-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-9)
Соединение 1-9 получали способом синтеза, описанным в примере 8 для Соединения 1-8. Т.пл.: 131~133oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д,: 1,23 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 2,23 (с, 6H), 3,19 (септ., 1H), 3,58 (с, 3H), 4,65 (с, 2H), 6,75 (шир., 1H), 6,59 (с, 2H), 6,77 (с, 1H).
Пример 10
Синтез оксима 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазол-2-карбальдегида (Соединение 1-10)
В 2 мл этанола растворяли 50 г (0,17 миллимоль) 5-(3,5- диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (Соединение 1-6), а затем добавляли 36 мг (0,5 миллимоль) гидроксиламин гидрохлорида и 43 мг (0,5 миллимоль) ацетат натрия, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия, а затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом для осаждения продукта, который затеи фильтровали и получали 32 мг (выход 60%) Соединения 1-10. Т.пл.: 240-241oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6-ТМС) δ млн.д.: 1,14 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 2,19 (с, 1H), 3.08 (септ. , 1H), 3,69 (с, 3H), 6,60 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 11,67 (с, 1H).
Пример 11
Синтез гидразона 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазол-2-карбальдегида (Соединение 1-11)
В 2 мл этанола растворяли 50 мг (0,17 миллимоль) 5-(3,5- диметилфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (Соединение 1-6), а затем добавляли 26 мг (0,5 миллимоль) гидразингидрата, и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, осушали сульфатом натрия, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном для осаждения продукта, который затем фильтровали, и получали 34 мг (выход 65%) Соединения 1-11. Т.пл.: 118-119oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,27 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 2,23 (с, 6H), 3,21 (септ., 1H), 3,77 (с, 3H), 5,67 (шир., 2H), 6,59 (с, 2H), 6,77 (с, 1H), 7,88 (с, 1H).
Пример 12
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] изопропилкетона (Соединение 1-12)
(1) К раствору безводного N,N-диметилформамида, содержащему 2,70 г (15 миллимоль) 3,5-дихлорфенилтиофенола и 0,36 г (15 миллимоль) гидроксида натрия, при перемешивании добавляли 3,06 г (10 миллимоль) 5-иод-2-изобутирил-4-изопропилимидазола (8) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение трех часов при нагревании при 150oC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали смесью воды и этилацетата. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия, после чего растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1:9), в результате чего получали 1,70 г (выход 48%) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил] изопропилкетона (14) в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,25-1,35 (м, 18H), 1,81 (с, 6H), 3,29 (септ. , 1H), 3,89 (септ., 1H), 6,98 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,10 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,30 (м, 1H).
(2) В 10 мл ацетона растворяли 340 мг (0,66 миллимоль) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил] изопропилкетона (14), а затем к раствору при перемешивании и при комнатной температуре добавляли 181 мг (13,0 миллимоль) карбоната калия и 191 мг (13,0 миллимоль) метилиодида. Полученную смесь выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан = 1:9), в результате чего получали 123 мг (выход 50%) Соединения 1-12 в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J = 5,6 Гц, 6H), 1,26 (д, J = 5,6 Гц, 6H), 3,36 (септ, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,00 (септ., 1H), 6,80 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,15 (т, J = 1,8 Гц, 1H).
Сравнительный пример 1
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-8)
(1) Бензилоксиацетальдегид (2С) синтезировали способом, описанным в Synthetic Communications, 18, 359 (1988).
В 200 мл ацетонитрила растворяли 53 г (339 миллимоль) 2,2-дихлор-3-метилбутиральдегида (1). К полученному раствору при температуре 0oC добавляли 45 г бензилоксиацетальдегида (2с) и 400 мл водного раствора аммиака (28%). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, осушали сульфатом натрия и фильтровали.
Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 2-(бензилоксиметил)-4-изопропил-1H-имидазол (3с). Выход: 77 г (96,5%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 2,89 (м, 1H), 4,54 (с, 2H) 4,61 (с, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,31 (с, 5H).
(2) В 250 мл метиленхдорида растворяли 70 г (304 миллимоль) 2-(бензилоксиметил)-4-изопропил-1H-имидазола (3с). Затеи к полученному раствору при температуре 0oC добавляли водный раствор, полученный путем растворения 13 г гидроксида натрия в 160 мл воды, и смесь перемешивали в течение пяти минут. После этого при температуре 0oC добавляли раствор иода (49 г, 386 миллимоль) в метиленхлориде (350 мл) и метаноле (150 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор сульфита натрия, а затеи экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, осушали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 2-бензилоксиметил- 5-иод-4-изопропил-имидазол (4с). Выход 93 г (85,5%).
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,20 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 2,98 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,57 (с, 2H), 7,31 (с, 5H).
(3) В 100 мл диметилсульфоксида растворяли 23 г (65 миллимоль) 2-бензилоксиметил-5-иод-4-изопропил-1H-имидазола (4с). К раствору при комнатной температуре добавляли 620 мг (78 миллимоль) гидрида лития, а затем 14 г (39 миллимоль) ди-3,5- дихлорфенилдисульфида. Полученную смесь перемешивали при нагревании при температуре 60oC в течение пяти часов. Затем реакционную смесь выливали в воду со льдом и дважды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенный органический слой дважды промывали водой и осушали сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в этаноле и добавляли 5,85 г (65 миллимоль) щавелевой кислоты. Выделенную таким образом соль собирали путем фильтрации, нейтрализовали путем добавления водного раствора аммиака и экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток промывали изопропиловым спиртом, в результате чего получали 20 г (выход 86%) 2-бензилоксиметил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропнл-1H-имидазола (16а).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,64 (септ., 1H), 4,62 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 6,92 (шир.с, 2H), 7,07 (шир.с, 1H) 7,36 (с, 5H), 9,2 (шир, 1H).
(4) В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 15 г (44 миллимоль) 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (16а). К полученному раствору при охлаждении льдом добавляли 6,87 г (48,4 миллимоль) метилиодида, а затем добавляли 1,94 г (48,4 миллимоль) гидроксида натрия и 100 мг бромида тетрабутиламмония. После удаления бани из воды со льдом смесь перемешивали в течение одного часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток нейтрализовали соляной кислотой и слегка подщелачивали путем добавления бикарбоната натрия, а затем дважды экстрагировал этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток разделяли на фракции, посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 3% этилацетат в метиленхлориде). Из первой фракции получали 3,5 г (выход 22%) целевого изомера положения (17а') в виде маслообразного вещества. Из второй фракции получали 10,4 г (выход 67%) целевого 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (17а) в виде маслообразного вещества.
(17a'): 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,30 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,19 (септ. , 1H), 3,66 (с, 3H), 4,55 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 6,97 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,05 (т, J = 1,8 Гц, 1H), 7,31-7,40 (м, 5H).
(17a) 1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ. , 1H), 3,51 (с, 3H), 4,55 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,79 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J = 1,8 Гц, 1H), 7,31-7,38 (м, 5H).
(5) В 20 мл этанола растворяли 10,4 г (29,3 ммоль) 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазола (17а), а затем добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении; остаток промывали изопропиловым спиртом и получали 7,1 г (выход 92%) целевого соединения [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-8).
Т.пл. 157-158oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС), δ млн. д.: 1,18 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 3,59 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,76 (шиp., 1H), 6,81 (м, 2H), 7,12 (м, 1H);
Элементный анализ (C14H16Cl2N2OS)
Вычислено: (%) C 50,76 H 4,87 N 8,46
Найдено: (%) C 50,81 H 4,92 N 8,44
Сравнительный пример 2
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-8)
(1) 1-п-метоксибензилглицерии синтезировали способом, описанном в Synthetic Communications, 18, 359 (1988). Это соединение (205,5 г, 0,968 моль) растворяли в 1060 мл метиленхлорида. К раствору по капле добавляли водный раствор (1883 мл) периодата натрия (269 г) при комнатной температуре, и полученную смесь размешивали в течение ночи. Эту реакционную смесь разводили 200 миллилитрами воды и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой осушали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 175 г (выход 100%) п-метоксибензилоксиацетальдегида (2d) в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 3,81 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 4,57 (с, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 2H), 9,71 (с, 1H).
(2) В 970 мл ацетонитрила растворяли 175 г (0,968 моль) п-метоксибензилоксиацетальдегида (2d), а затем добавляли 150 г (0,968 моль) 2,2-дихлор-3-метилбутиральдегида (1). После этого, при охлаждении льдом, по капле добавляли 1300 мл 28%-ного водного раствора аммиака. После завершения добавления смесь оставляли на 4 дня при комнатной температуре. Затем эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором и осушали сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате. К этому раствору добавляли раствор щавелевой кислоты (89,8 г, 0,968 моль) в этилацетате (70 мл), и полученный оксалат собирали путем фильтрации с последующим промыванием этилацетатом. Этот оксалат нейтрализовывали 2 Н гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 165 г (выход 69%) 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (3d) в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 3,81 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 4,57 (с, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 2H), 9,71 (с, 1H).
(3) В метиленхлориде (60) и метаноле (660 мл) растворяли 165 г (0,67 моль) 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (3d), а затем добавляли 170 г твердого иода. После этого, при охлаждении льдом, по капле добавляли водный раствор, полученный путем растворения 27,3 г (0,67 моль) гидроксида натрия в 85 мл воды. После завершения добавления по капле реакционную смесь размешивали 1,5 часа при комнатной температуре. Эту реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, и органический слой промывали водным раствором сульфита натрия и осушали безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток промывали изопропиловым эфиром и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 209,5 г (выход 81%) 5-иодо-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (4d).
Т.пл. 78-79oC.
1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.; 1,20 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,99 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2H), 9,18 (шир.с, 1H).
(4) В 140 мл диметилсульфоксида суспендировали 30 г (84 ммоль) ди-3,5-дихлорфенилдисульфида, а также 1,34 г (168 ммоль) порошка гидрида лития, и небольшими порциями при 50oC в атмосфере газообразного азота добавляли 59,1 г (153 ммоль) твердого 5-иод-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1Н-имидазола (4d). После завершения добавления полученную смесь размешивали 45 минут при нагревании при 60oC. Эту реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали два раза этиловым эфиром. Собранный органический слой два раза промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли раствор щавелевой кислоты (13,8 г, 65 ммоль) в этилацетате (140 мл). Отделенную соль собирали путем фильтрации и промывали примерно 100 миллилитрами этилацетата. Затем эту соль нейтрализовали 2 Н NaOH и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали два раза водой и осушали сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 51 г (выход 76%) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1Н-имидазола (16b).
Т.пл. 96 - 97oC.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.: 1,21 (д, J = 7,2 Гц, 6Н), 3,18 (септ., 1Н), 3,81 (с, 3Н), 4,54 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,88-6,92 (м, 4Н), 7,07 (м, 1Н), 7,26-7,30 (м, 2Н).
Элементный анализ C21H22Cl2N2O2S
Вычислено (%): С 57,67 Н 5,07 Cl 16,21 N 6,40 S 7,33
Найдено (%): С 57,62 Н 5,09 Cl 16,32 N 6,43 S 7,27
(5) В 25 мл сухого N,N-диметилформамида растворяли 11,0 г (25 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1Н-имидазола (16b), а затем добавляли 5,2 г (38 ммоль) порошка карбоната калия. После этого добавляли 3,90 г (27,7 ммоль) метилиодида, и полученную смесь размешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток фильтровали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1: 9). Из первой фракции получали 1,7 г (выход 15%) нужного изомера положения (17b') в виде маслообразного вещества. Из последующей фракции получали 9,14 г (выход 80%) целевого 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-метил-4-изопропил-2- (п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17b).
Т.пл. 79-80oC.
(17b') 1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,18 (септ. , 1H), 3,64 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 6,84-7,27 (м, 7H).
(17b) 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,26 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ. , 1H), 3,51 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 6,79-7,27 (м, 7H).
(6) В 45 мл этанола растворяли 9,10 г (20,1 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-метил-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1H-имидазола (17b), а затем добавляли 90 мл 6 Н соляной кислоты, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола, и остаток, образующий два слоя, два раза экстрагировали н-гексаном для удаления п-метоксибензилхлорида. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, а экстракт нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и осушали сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток промывали изопропиловым эфиром, в результате чего получали 6,3 г (выход 95%) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метанола (12 = Соединение 1-8).
Т.пл. 157-158oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,18 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 3,59 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 4,76 (шир., 1H), 6,81 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
Элементный анализ (C14H16Cl2N2OS)
Вычислено (%): C 50,76 H 4,87 N 8,46
Найдено (%): C 50,81 H 4,92 N 8,44.
Пример 13
Синтез [5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-13)
(1) 5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазол (16с) получали способом, описанным в Сравнительном примере 2 (1) - (4).
Оксалат: т.пл. 124-125oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,21 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,20 (септ., 1H), 4,53 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,89 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90-7,20 (м, 4H).
Элементный анализ (C22H25ClN2O2• (COOH)2•0,5•H2O)
Вычислено (%): C 55,86 H 5.46 Cl 6.87 N 5,43 S 6,21
Найдено (%)6 C 55,56 H 5.08 Cl 7,27 N 5,62 S 6,40
(2) Из 5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (16с) способом, описанным в Сравнительном примере 2 (5) были получены 2-(п-метоксибензилоксиметил)-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-4-изопропил-1H-имидазол (17c) и его изомер положения (17c') с выходами 46% и 8%, соответственно.
(17c') 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д. : 1,29 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,21 (септ, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,87 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,25 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,90~7,20 (м, 4H).
(17с) 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,15 (септ. , 1H), 3,50 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 3H), 4,65 (с, 3H), 6,86 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,25 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,75-7,20 (м, 4H).
(3) Из 2-(п-метоксибензилоксиметил)-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил- 4-изопропил-1H-имидазола (17с) способом, описанным в Сравнительном примере 2 (6), получали [5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил]метанол (Соединение 1-13).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,12 (септ, 1H), 3,58 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 6,70- 7,25 (м, 4H).
Элементный анализ (C14H17ClN2OS):
Вычислено (%): C 56,65 H 5,77 Cl 11,94 N 9,43 S 10,80
Найдено (%): C 56,81 H 5,78 Cl 11,88 N 9,16 S 10,47
Пример 14
Синтез [4-Изопропил-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол- 2-ил] метанол (Соединение 1-14)
(1) 4-Изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол (16d) был получен способом, описанным в Сравнительном примере 2 (16b).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,22 ( д, 6Н), 3,21 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,55 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 6,90 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,29 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,30-8,00 (м, 4H).
(2) Способом, описанном в Сравнительном примере 2 (17с), получали 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1-метил- 5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол (17d). Выходы 4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)-1H- имидазола (17d) и его изомера (17d') составляли 58% и 7%, соответственно.
(17d') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,21 (септ., 1H), 3,67 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,88 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,26 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,30-8,00 (м, 4H).
(17d) т.пл. 89~90oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 2,14 (септ., 1H), 3,80 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 6,87 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,25 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,41 (т,J = 7,8, Гц, 1H), 7,83 (т, J = 2,0 Гц, 1H), 7,98 (м, 1H).
Элементный анализ (C22H25N3O4S):
Вычислено (%): C 61,81 H 5,89 N 9,83 S 7,50
Найдено (%): C 61,78 H 5,86 N 9,80 S 7,48
(3) Соединение 1-14 было получено из 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазола (17d) способом, описанным в примере 2 для получения Соединения 1-8.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,19 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,61 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 7,21 (дд, J = 8,0; 2,0 Гц, 1H), 7,99 (дд, J = 8,0; 2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 7,85 (т, J = 2,0 Гц, 1H).
Пример 15
Синтез [1-н-бутил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-15)
Способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза 5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-метил-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1H-имидазола (17b), был получен 2-(бензилоксиметил)-1-н-бутил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол (17е). Выходы 2-(бензилоксиметил)-1-н-бутил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1H-имидазола (17е) и его изомера положения (17е') составляли 91% и 6%, соответственно.
(17е') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 0,93 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,33 (д, J = 7,2 Гц, 6H). 1,58-1,75 (м, 4H), 3,01 (септ., 1H), 3,90-3,98 (м, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,92 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,24-7,36 (м, 5H);
(17е) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,80 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,25 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 1,1-1,3 (м, 2H), 1,42~1,60 (м, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,84-3,92 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 6,79 (д, J = 2 Гц, 2H), 7,10 (т, J = 2 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 5H).
Соединение 1-15 было получено из 2-(бензилоксиметил)-1-н-бутил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (17е) способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза Соединения 1-8. Т.п. 104-106oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 1,20-1,40 (м, 2H), 1,50~1,65 (м, 2H), 3,06 (септ., 1H), 3,92-4,00 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 5,70 (с, 2H), 6,80 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J = 1,8 Гц, 1H).
Пример 16
Синтез [1-бензил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-16)
(1) В 10 мл сухого тетрагидрофурана растворяли 423 мг (1,00 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (16b), а затем, размешивая при комнатной температуре, добавляли 205 мг (1,20 ммоль) бензилбромида, 48 мг (1,2 ммоль) гидроксида натрия и 5 мг (0,015 ммоль) бромида тетрабутиламмония, и полученную смесь размешивали при той же температуре в течение 3 часов. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разводили водой и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и маслообразный остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1: 9). Из первой фракции получали 33 мг (выход 6,5%) нужного изомера положения 17f'). Из последующей фракции получали 450 мг (выход 88%) 1- беизил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17f).
(17f') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J = 6,6 Гц, 6H), 2,95 (септ., 1H), 3,79 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 6,83 (д, J = 6 Гц, 2H), 6,94-6,95 (м, 3H) 7,06 (м, 3H), 7,17 (д, J = 5,8 Гц, 2H), 7,26-7,40 (м, 4H).
(17f) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 3,80 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,63 (д, J=1,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=2 Гц, 2H), 6,90-6,93 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,11-7,21 (м, 4H), 7,26 (с, 4H).
В 25 мл метанола растворяли 1,41 г (2,67 ммоль) 1-бензил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1H-имидазола (17f), а затем, размешивая при комнатной температуре, добавляли 12,5 мл 6 H соляной кислоты, и полученную смесь размешивали в течение 3 часов при 60oC. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаточный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с получением слабо основного раствора и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из н-гексана и собирали путем фильтрации, в результате чего получали 1,0 г (выход 92%) [1-бензил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-16). Т. пл. 121-124oC.
1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,79 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,64 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 6,9-7,0 (м, 3H), 7,18-7,26 (м, 4H).
Пример 17
Синтез [1-аллил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-17)
(1) В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 744 мг (2,00 ммоль) 2-(бензилоксиметил)-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазола (16e), а затем добавляли 410 мг (2,40 ммоль) аллилбромида, 96 мг (2,40 ммоль) гидроксида натрия и 5 мг (0,015 ммоль) бромида тетрабутиламмония, размешивая при комнатной температуре, и полученную смесь размешивали при этой температуре в течение 3 часов. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали метиленхлоридом, а органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и маслообразный остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: метиленхлорид = 1:9). Из первой фракции получали 50 мг (выход 6,7%) нужного изомера положения (17g'), затем получали 480 мг (выход 58%) 1-аллил-2-бензилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил- 1H-имидазола (1g).
(17g') маслообразное вещество; 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,00 (септ., 1H), 4,53 (с,2H), 4,66 (с, 2H), 4,67 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,83 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,21 (д, J=11,1 Гц, 1H), 5,85-5,95 (м, 1H), 6,97-7,04 (м, 3H), 7,09-7,14 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H).
(17g) маслообразное вещество; 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 4,54 (с, 2H), 4,55-4,65 (м, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,82 (д, J=18,3 Гц, 1H), 5,01 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,60-5,75 (м, 1H), 6,81 (д, J= 10,5 Гц, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,05-7,50 (м, 2H), 7,30-7,40 (н, 5H).
(2) В 5 мл метиленхлорида растворяли 470 мг (1,13 ммоль) 1- аллил-2-бензилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазола (17g), охлаждая при этом до -40oC, а затем, размешивая, добавляли 0,7 мл (1,36 ммоль) метиленхлоридный раствор трихлорида бора (1,94 моль), и полученную смесь разменивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации, после чего метиленхлоридный слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли на фракции с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1:4). Из первой фракции получали 50 мг (выход 13%) 1-аллил-2-хлорметил-5-(3-хлорфенилтио)-4- изопропилимидазола (28а) в виде маслообразного вещества, а затем 155 мг (выход 43%) Соединения 1-17.
Т.пл. 84-86oC.
(28а) 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 4,66-4,68 (м, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,98 (д, J=18 Гц, 1H), 5,12 (д, J=12,6 Гц, 1H), 5,65-5,80 (м, 1H), 6,8 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H).
Соединение 1-17 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,16 (септ. , 1H), 4,61-4,66 (м, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,92 (д, J=18 Гц, 1H), 5,10 (д, J=12 Гц, 1H), 5,6- 5,8 (м, 1H), 6,80-6,84 (м, 1H), 6,95 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,1-7,2 (м, 2H).
Пример 18
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-додецил-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-18)
(1) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-додецил-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1H-имидазол (17h) получали способом синтеза, описанным в примере 16 для (17f) (выход 43%).
(17h) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 0,87 (т, J= 6,0 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,1-1,4 (м, 18H), 1,5 (шир., 2H), 3,07 (септ. , 1H), 3,81 (с, 3H), 3,85-3,90 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 6,80 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,27 (с, 2H).
(2) Соединение 1-18 получали из 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1- додецил-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17h) способом, описанным в примере 16 для синтеза Соединения 1-16. (Выход 68%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д. : 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,21 (д, 6H), 1,2-1,3 (м, 18H), 1,6 (шир., 2H), 3,10 (септ., 1H), 3,92 (т, J=10 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,82 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,12 (т, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 19
Синтез [1-аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-19)
(1) 1-Аллил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1H-имидазол (17i) получали способом, описанным в примере 16 для синтеза соединения (17f). Выходы (17i) и его изомера положения (17i') составляли 83% и 8%, соответственно.
(17i') маслообразное вещество; 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J= 7,5 Гц, 6H), 3,05 (септ, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,46 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,62-4,7 (м, 2H), 4,82 (д, J=15 Гц, 1H), 5,22 (д, J=11 Гц, 1H), 5,82-5,98 (м, 1H), 6,87 (д, J=6 Гц, 2H).
(17i) маслообразное вещество; 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,57-4,62 (м, 2H), 4,82 (д, J=18 Гц, 1H), 5,03 (д, J=10 Гц, 1H), 5,58-5,80 (м, 1H), 6,87 (д, J=2 Гц, 2H), 6,8-6,9 (м, 2H), 7,1 (т, J=3,4 Гц, 1H), 7,23 (с, 2H).
(2) [1-Аллил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил] метанол (Соединение 1-19) получали из 1-аллил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- имидазола (17i) способом, описанным в примере 16 для синтеза Соединения 1-16. (Выход 71%).
Т.пл. 100-102oC.
Элементный анализ (C16H18N2Cl2OS):
Вычислено (%): C 53,79 H 5.08 N 7,75 Cl 19,85 S 8,90
Найдено (%): C 53,68 H 5,16 N 7,75 Cl 19,57 S 8,99
Пример 20
Синтез [1-бензил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2- ил]метанола (Соединение 1-20).
(1) 1-Бензил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-2-бензилоксиметил- 1H-имидазол (17j) получали способом, описанным в примере 17 для синтеза соединения (17g). Выходы соединения (17j) и его изомера положения (17j') составляли 88% и 3%, соответственно.
(17j') маслянистое вещество; 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J=7 Гц, 6H), 2,97 (септ., 1H), 4,53 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 6,9-7,2 (м, 8H), 7,2-7,4 (м, 5H).
(17j) маслянистое вещество; 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,28 (д, J=7 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 4,51 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,72-6,80 (м, 3H), 6,88-6,93 (м, 2H), 7,02-7,05 (м, 2H), 7,14~7,26 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, 5H).
(2) 2- [1-Бензил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанол (Соединение 1-20) получали из 1-бензил-5-(3- хлорфенилтио)-4-изопропил-2-бензилоксиметил-1H-имидазола (17j) способом, описанным в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 35%). Т.пл. 120-122oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 4,70 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,75-6,82 (м, 2H), 6,90-7,06 (м, 4H), 7,1-7,3 (м, 3H).
Элементный анализ (C20H21N2ClOS):
Вычислено (%): C 64,42 H 5,68 N 7,51 Cl 9,51 S 8,60
Найдено (%): C 63,99 H 5,69 N 7,41 Cl 9,39 S 8,37.
Пример 21
Синтез [1-бензил-4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-21)
(1) 1-Бензил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-2-безилоксиметил- 1H-имидазол (17к) получали способом, описанным в примере 17 для синтеза (17g). Выходы соединения (17к) и его изомера положения (17к') составляли 92% и 2%, соответственно.
(17к') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 2,96 (септ., 1H), 4,53 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 6,98 (д, J=6,9 Гц, 2H) 7,23-7,41 (м, 8H), 7,49 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,80 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=10 Гц, 1H).
(17k) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,57 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,90-6,93 (м, 2H), 7,04-7,13 (м, 4H), 7,22- 7,33 (м, 5H), 7,56 (т, J= 2,1 Гц, 1H), 7,82-7,86 (м, 1H).
(2) [1-Бензил-4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол-2-ил] метанол (Соединение 1-21) получали из 1-бензил-5-(3-нитрофенилтио)-4- изопропил-2-бензилоксиметил-1H-имидазола (17к) способом, аналогичным способу синтеза Соединения 1-17, описанному в примере 17. (Выход 37%). Т.пл. 152-155oC.
В качестве побочного продукта получали 1-бензил-2-хлорметил-5- (3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол (28b), (выход 9%).
(28b) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.; 1,29 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,63 (с, 2H), 5,29 (с, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,05-7,14 (м, 5H), 7,63-7,90 (м, 2H).
Соединение 1-21 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,17 (септ. , 1H), 4,78 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,08-7,13 (м, 2H), 7,22-7,26 (м, 3H), 7,57 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=11 Гц, 3 Гц, 1H).
Элементный анализ (C20H21N3O3S):
Вычислено (%): C 62,64 H 5,52 N 10,96 S 8,36
Найдено (%): H 5,66 N 10,58 S 8,05
Пример 22
Синтез [1-аллил-4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-22)
(1) 1-Аллил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-2-бензилоксиметил)- 1H-имидазол (17l') получали способом, описанным в примере 17 для синтеза (17g). Выходы соединения (17l') и его изомера положения (17l') составляли 82% и 9%, соответственно.
(17I') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,00 (септ., 3H), 4,55 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,69-4,73 (м, 2H), 4,86 (дт, J=15 Гц, 2 Гц, 1H), 5,24 (дт, J=11 Гц, 2 Гц, 1H), 5,80-6,00 (м, 1H), 7,26-7,48 (м, 7H), 7,83 (т, J=2 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=9 Гц, 1,4 Гц, 1H).
(17l') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 4,56 (с, 2H), 4,56-4,66 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,55-5,75 (м, 1H), 7,19-7,43 (м, 7H), 7,83 (т, J=2 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=8,2 Гц, 1,2 Гц, 1H).
(2) Соединение 1-22 получали из (17l') тем же самым способом, который был описан в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 37%). Т.пл. 117-120oC.
В качестве побочного продукта получали 1-аллил-2-хлорметил- 5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол (28с). (Выход 11%).
(28с) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J=8,4 Гц, 6H), 3,14 (септ. , 1H), 4,64 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,9-5,0 (м, 2H), 5,6-5,8 (м, 1H), 7,2-7,5 (м, 2H), 7,8-8,0 (м, 2H).
Соединение 1-22 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 4,64- 4,69 (м, 2H), 4,71 (с, 2H), 4,9 (д, J=19,8 Гц, 1H), 5,08 (д, J=12 Гц, 1H), 5,65-5,63 (м, 1H), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,99 (д, J=9 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19N3O3S):
Вычислено (%): C 57,64 H 5,74 N 12,60 S 9,62
Найдено (%): C 57,45 H 5,84 N 12,70 S 9,33.
Пример 23
Синтез [1-этил-4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол-2- ил]метанола (Соединение 1-23)
(1) Способом, описанном в примере 17 для синтеза (17g), получали 1-этил-5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-2-бензилоксиметил-1H-имидазол (17m). Выходы соединения (17m) и его изомера положения (17m') составляли 89% и 12%, соответственно.
(17m') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,36 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H), 3,07 (септ., 1H), 4,09 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 7,26-7,45 (м, 7H), 7,86 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (дт, J=9 Гц, 1,2 Гц, 1H).
(17m) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CD-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J=7,5 Гц, 6H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H), 3,12 (септ., 1H), 3,99 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 7,20 (дд, J= 8,1 Гц, 0,9 Гц, 1H), 7,30-7,42 (м, 6H), 7,84 (д, J=2,1 Гц), 7,96 (дд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1H).
(2) Соединение 1-23 получали из 1-этил-5-(3-нитрофенилтио)-4- изопропил-2-бензилоксиметил-1H-имидазола (17m) тем же способом, который был использован для синтеза Соединения 1-17 и описан в примере 17. (Выход 52%). Т.пл. 121-123oC.
В качестве побочного продукта получали 1-этил-2-хлорметил- 5-(3-нитрофенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол (28d).
Выход 13%.
(28d) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7 Гц, 3H), 3,12 (септ, 1H), 4,03 (кв., J=7 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 7,18-7,45 (м, 2H), 7,84-7,95 (м, 2H).
Соединение 1-23 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,11 (септ., 1H), 4,06 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,77 (с, 2H), 7,22 (д, J=11 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7 Гц, 1H), 7,87 (т, J=2 Гц, 1H), 7,97 (дд. J=11 Гц, 1 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H19N3O3S• 0,2•H2O):
Вычислено (%): C 55,44 H 6,02 N 12,93 S 9,86
Найдено (%): C 55,36 H 6,90 N 12,91 S 9,70.
Пример 24
Синтез [4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1-н-пропил-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-24)
(1) Способом, описанном в примере 17 для синтеза (17g), получали 2-бензилоксиметил-4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1-н-пропил-1H- имидазол (17n). Выходы (17n) и его полимера положения (17n') составляли 93% и 7,5%, соответственно.
(17n') маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 0,96 (т, J= 10 Гц, 3H), 1,34 (д, 7,2 Гц, 6H), 1,7-1,8 (м, 2H), 3,04 (септ., 1H), 3.93-3,98 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 7,26-7,43 (м, 7H), 7,83 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1H).
(17n) маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3 - ТМС) δ млн.д.; 0,80 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,5-1,62 (м, 2H), 3,11 (септ., 1H), 3,84-3,89 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 7,18 (дд, J=4,8 Гц, 0,9 Гц, 1H), 7,26-7,41 (м, 4H), 7,82 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,96 (дд, J = 9,3 Гц, 1,2 Гц, 1H).
(2) Соединение 1-24 получали из 2-бензилоксиметил-4-изопропил- 5-(3-нитрофенилтио)-1-н-пропил-1H-имидазола (17n) способом, описанным в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 65%). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,58-1,70 (м, 2H), 3,10 (септ., 1H), 3,93 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 7,20 (д, J=9 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=11 Гц, J=0,9 Гц, 1H).
Пример 25
Синтез 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-25)
(1) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1H-имидазол (17o) получали способом, описанным в примере 16 для синтеза (17f). (Выход 35%). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д,: 1,18 (т, J= 7,0 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 3,80 (с, 3H), 3,96 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 6,80 (д, J=1,4 Гц, 2H), 6,85-6,89 (м, 2H), 7,11 (т, J=1,8, 1H), 7,24- 7,28 (м, 2H).
(2) Соединение 1-25 получали из 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил- 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17o) способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза Соединения 1-8. (Выход 80%). Т.пл. 120-121oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,07 (септ. , 1H), 4,05 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 5,79 (шир., 1H), 6,81 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,11 (т, J=1,6 Гц, 1H).
Пример 26
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H- имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-26)
(1) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1-н-пропил-1H-имидазол (17p) получали способом, описанным в примере 16 для синтеза (17f). (Выход 41%). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 0,81 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,0, 6H), 1,51-1,64 (м, 3H), 3,08 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 3,80-3,87 (м, 2H); 4,48 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,78 (д, J=8 Гц, 2H), 6,86-6,90 (м, 2H), 7,11 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H).
(2) Соединение 1-26 получали из 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-2-(п-метоксибензолоксиметил)-1-н-пропил-1H-имидазола (17p) способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза Соединения 1-8. (Выход 72%). Т.пл. 104-107oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,07 (септ. , 1H), 4,05 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 5,79 (шир., 1H), 6,81 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,11 (т, J=1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N2OS •0,1•H2O):
Вычислено (%): C 53,22 H 5,64 N 7,76 S 8,88 Cl 19,63
Найдено (%): C 53,27 H 5,63 N 7,77 S 8,89 Cl 19,96.
Пример 27
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1,4-диизопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-27).
(1) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1,4-диизопропил-2- (п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазол (17q) получали способом, описанным в примере 16 для синтеза (17f). (Выход 43%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,07 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 4,60-4,74 (м, 1H), 4,67 (с, 2H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,85-6,90 (м, 2H), 7,00 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H).
(2) Соединение 1-27 получали из 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1,4- диизопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17q) способом, описанным в сравнительном примере 2 для синтеза Соединения 1-8. (Выход 64%). Т.пл. 136-137oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,99-3,13 (м, 1H), 4,31 (шир., 1H), 4,62-4,77 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,8 (д, J=1,4 Гц, 2H), 7,11 (д, J= 1,6 Гц, 1H).
Пример 28
Синтез [1-этил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-28).
(1) 2-Бензилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил- 1H-имидазол (17r) получали способом, описанным в примере 17 для синтеза (17g).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,13 (септ., 1H), 3,98 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 6,79-7,20 (м, 4H), 7,24 - 7,40 (м, 5H).
(2) Соединение 1-28 получали из 2-бензилоксиметил-5- (3-хлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазола (17r) способом, описанным в Сравнительном примере 1 для синтеза Соединения 1-8. (Выход 64%). Т.пл. 99-100oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,12 (септ., 1H), 4,05 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 2H), 6,78-7,19 (м, 4H).
Элементный анализ (C12H19ClN2OS•0,15 •H2O):
Вычислено (%): C 57,46 H 6,20 N 8,93
Найдено (%): C 57,25 H 6,05 N 8,92.
Пример 29
Синтез [5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазол- 2-ил] метанола (Соединение 1-29).
(1) Соединение 1-29 получали способом, описанным в примере 16 для синтеза Соединения 16. (Выход 73%).
Т.пл. 85-88oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,57-1,69 (м, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,88-3,94 (м, 2H), 4,74 (с, 2H), 5,0 (шир., 1H), 6,80~7,18 (м, 4H).
Элементный анализ (C16H21ClN2OS):
Вычислено (%): C 59,15 H 6,52 N 8,62 S 9,87 Cl 10,91
Найдено (%): C 58,92 H 6,51 N 8,67 S 9,89 Cl 10,79.
Пример 30
Синтез [1-циклопропилметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1H-имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-30)
(1) 2-Бензилоксиметил-1-циклопропилметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1H-имидазол (17t) получали способом, описанным в примере 17 для синтеза (17g). Выходы соединения (17t) и его изомера положения (17t') составляли 86% и 10%, соответственно.
(17t') маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,28-0,36 (м, 2H), 0,55-0,64 (м, 2H), 0.99-1,16 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,04 (септ., 1H), 3,91 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,94 (д, J= 2,0 Гц, 2H), 7,04 (т, J= 2,0 Гц, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H).
(17t) маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 0,18-0,26 (м, 2H), 0,35-0,44 (м, 2H), 0,95-1,12 (м, 1H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,78 (д, J= 2,0 Гц, 2H), 7,09 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,27-7,40 (м, 5H).
Соединение 1-30 получали из 2-бензилоксиметил-1-циклопропилметил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (17t) способом, описанным в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 84%) Т.пл. 120-121oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д. : 0,29-0,37 (м, 2H), 0,41-0,53 (м, 2H), 1,00-1,20 (м, 1H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,05 (септ., 1H), 3,88 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,79 (с, 2H), 5,52 (шир., 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,10 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C17H20Cl2N2OS):
Вычислено (%): C 54,99 H 5,43 N 7,54 S 8,64 Cl 19,09
Найдено (%): C 54,91 H 5,42 N 7,53 S 8,68 Cl 19,28.
Пример 31
Синтез [1-бензоилметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-31)
(1) 1-Бензоилметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1H-имидазол (17u) получали способом, описанным в примере 16 для синтеза (17f) (Выход 88%).
(17u) маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,72 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 3,74 (с, 3H), 4,36 (с, 2H), 4,64 (с, 3H), 7,03 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,59 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,5 Гц, 0,9 Гц, 2H).
(2) Соединение 1-31 получали из 1-бензоилметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17u) способом, описанным в примере 16 для синтеза Соединения 1-16. (Выход 75%). Т.пл. 205-211oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 4,72 (с, 2H), 5,51 (с, 2H), 6,77 (д, J=2 Гц, 2H), 7,01 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,40-7,65 (м, 3H), 7,87 (дт, J=5,6 Гц, 1,4 Гц, 2H).
Пример 32
Синтез [1-ацетилметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-32)
(1) В ацетоне (2 мл) растворяли 111 мг (1,20 ммоль) хлорацетона, а затем добавляли 200 мг (1,2 ммоль) иодида калия, и полученную смесь размешивали 15 минут при комнатной температуре. Затем последовательно добавляли 437 мг (1,00 ммоль) 5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (16b) и 170 мг (1,20 ммоль) карбоната калия, после чего смесь размешивали в течение 5 часов и оставляли на ночь. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1: 9). Mаcлообразное вещество кристаллизовали из эфира и получали 270 мг (выход 62%) 1-ацетилметил-5-(3,5-диxлоpфенилтио)-4-изопpопил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (17v).
Т.пл. 87-90oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,97 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 4,38 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,81 (д, J=2 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,89 (т, J=1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J=2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2H).
Элементный анализ (C24H26Cl2N2O3S):
Вычислено (%): C 58,42 H 5,31 N 5,68 S 6,50 Cl 14,37
Найдено (%): C 58,23 H 5,32 N 5,81 S 6,55 Cl 14,69
(2) Соединение 1-32 получали из 1-ацетилметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (17v) способом, описанным в примере 16 для синтеза Соединения 1-16, (Выход 45%). Т.пл. 165-167oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21-1,27 (м, 6H), 1,56 (с, 2H), 2,16 (с, 1H), 3,11 (септ. , 1H), 3,55, 3,92 (кв., J= 12,9 Гц, 2H), 4,59 (с), 4,80, 4,96 (кв. , J=15,6 Гц), 4,93 (с), 6,83 (т, J=1,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J=1 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H18Cl2N2O2S •0,5•H2O):
Вычислено (%): C 50,25 H 5,02 N 7,35 Cl 18,57
Найдено (%): C 50,36 H 4,87 N 7,29 Cl 18,94.
Пример 32'
Синтез [1-(2-гидроксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1H-имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-32')
В метаноле (5 мл) растворяли 371 мг (0,8 ммоль) ацетилметил-2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (17v''), а затем, размешивая при комнатной температуре, добавляли 38 мг (1,0 ммоль) борогидрида натрия, и полученную смесь размешивали в течение 1,5 часов. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду и метиленхлорид для экстрагирования. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1:9), в результате чего получали 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-(2-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол (17v''') в виде маслообразного продукта с количественным выходом.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,14 (д, J=5,7 Гц, 3H), 1,25 (т, J=6,9 Гц), 2,72 (д, J= 4,8 Гц, 1H), 3,10 (септ., 1H), 3,83-3,93 (м, 2H), 4,61 (дд, J= 15,6 Гц, 10,2 Гц, 2H), 4,71 (дд, J=42,3 Гц, 12 Гц, 2H), 6,38 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,26-7,37 (м, 5H).
Соединение 1-32' получали из 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-(2-гидроксипропил)-4-изопропил-1н-имидазола (17v''') способом, описанный в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 59%). Т.пл. 155-157oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (т, J=6,9 Гц) 1,24 (д, J= 5,4 Гц, 3H), 3,09 (септ. , 1H), 3,72 (шир., 1H), 3,93 (шир.с), 3,97 (дд, J=34,8 Гц, 11,7 Гц, 2H), 4,72 (дд, J=32,4 Гц, 13,5 Гц, 2H), 6,79 (шир., 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J= 1,8 Гц).
Элементный анализ (C16H20Cl2N2O2S):
Вычислено (%): C 51,20 H 5,37 N 7,46 Cl 18,89 S 8,54
Найдено (%): C 51,25 H 5,32 N 7,38 Cl 18,82 S 8,56
Пример 33
Синтез 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(1,1,1-трифторэтил)- 1H-имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-33)
(1) 5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1-(1,1,1-трифторэтил)-1H-имидазол (17w) получали способом, описанным в примере 16 для синтеза (17f). Выходы соединения 17w и его изомера положения 17w' составляли 58% и 6,4%, соответственно.
17w': маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,33 (д, J=7 Гц, 6H), 2,90 (септ., 1H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,71 (кв. , J=18 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,95 (д, J=2 Гц, 2H), 7,08 (д, J=1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8 Гц, 2H).
17w маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 4,69 (кв., J=17 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,77 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 2H).
Соединение 1-33 получали из 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 2-(п-метоксибензилоксиметил)-1-(1,1,1-трифторэтил)-1H-имидазола (17w) способом, описанным в примере 16 для синтеза Соединения 1-16. (Выход 82%). Т.пл. 134-136oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,06 (септ., 1H), 3,30-3,38 (м, 1H), 4,72 (кв., J=8,4 Гц, 2H), 4,84 (д, J=6 Гц, 2H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J= 2 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H15Cl2F3N2S)
Вычислено (%): C 45,12 H 3,79 N 7,02 Cl 17,76 F 14,27 S 8,03
Найдено (%): C 45,30 H 3,85 N 7,00 Cl 17,98 F 14,26 S 7,95.
Пример 34
Синтез [1-фторметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-34)
В диметилсульфоксиде (20 мл) растворяли 814 мг (2,0 ммоль) - 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропилимидазола (16а), охлаждая при этом до 0-3oC, а затем, размешивая, добавляли 1,44 г (10,4 ммоль) карбоната калия, и полученную смесь размешивали при этой температуре в течение 15 минут. Затем добавляли 270 мг (2,40 ммоль) бромфторметана, и полученную смесь размешивали в течение 30 минут при той же температуре, а после этого в течение 3 часов, при комнатной температуре и оставляли на ночь. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, а органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1:19). Из первой фракции получали 137 мг (выход 16%) изомера положения (17x') целевого соединения в виде маслообразного продукта. А из последующей фракции получали 700 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазола (17x) целевого соединения в виде маслообразного продукта (выход 80%).
17x': маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,35 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,23 (септ., 1H), 4,56 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,04 (д, J=52,2 Гц, 2H), 6,97 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,09 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,3-7,4 (м, 5H).
17x: маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 4,57 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 5,99 (д, J=52,2 Гц, 2H), 6,85 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,30-7,76 (м, 5H).
Соединение 1-34 получали из 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-фторметил-4-изопропил-1H-имидазола (17x) способом, описанным в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 86%). Т.пл. 115-117oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,98 (т, J= 6,3 Гц, 1H), 4,86 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,04 (д, J=52,2 Гц, 2H), 6,86 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H15Cl2FN2OS):
Вычислено (%): C 48,15 H 4,33 N 8,02 Cl 20,30 F 5,33 S 9,18
Найдено (%): C 48,01 H 4,36 N 7,96 Cl 20,36 F 5,63 S 9,25.
Пример 35
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(1-фторэтил)-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-35)
2-Бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-фторэтил-4-изопропил- 1H-имидазол (17y) получали способом, описанным в примере 17 для синтеза Соединения 17f. Выходы соединения (17y) и его изомера положения (17y') составляли 95% и 4%, соответственно.
17y': маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,33 (д, J=7 Гц, 6H), 3,02 (септ., 1H), 4,27 (т, J= 3 Гц, 1H), 4,38 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,50 (т, J=4,8 Гц,1H), 4,74 (т, J= 5,4 Гц, 1H).
17y: маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 4,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,20-4,56 (м, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,56~4,60 (м, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,80 (д, J=3 Гц, 2H), 7,11 (т, J=3 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 5H).
Соединение 1-35 получали из 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-фторэтил-4-изопропил-1H-имидазола (17y) способом, описанным в примере 17 для синтеза Соединения 1-17. (Выход 58%). Т.пл. 131-132oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J=5,6 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 4,0 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,29 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,37 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,52 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,61 (т, J= 5,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,1 Гц, 2H), 7,13 (т, J=2,1 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H17Cl2FN2OS •0,1•H2O):
Вычислено (%): C 49,33 H 4,76 N 7,67 F 5,20 S 8,78
Найдено (%): C 49,07 H 4,69 N 7,72 F 5,60 S 8,86.
Пример 36
Синтез [5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-36).
В диметилформамиде (10 мл) растворяли 432 мг (1,2 ммоль) 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (16f), а затем, размешивая при комнатной температуре, добавляли 192 мг (1,4 ммоль) карбоната калия и 153 мг (1,4 ммоль) бромэтана, и полученную смесь размешивали при этой температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь экстрагировали эфиром, и эфирный слой промывали водой, осушали сульфатом магния и фильтровали. Эфирный слой концентрировали при пониженном давлении, и маслообразный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:метиленхлорид = 3: 97). Из первой фракции получали 20 мг (выход 4,3%) изомера положения (17z') целевого соединения. Из последующей фракции получали 300 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил- 1H-имидазола (17z), который использовали в следующей реакции.
(Выход 65%). Маслообразное вещество.
17z': маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д. 1,34 (д, J= 6,9, 6H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,00-3,10 (м, 1H), 4,05 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,46-6,65 (м, 3H), 7,25-7,40 (м, 5H);
17z маслообразное вещество, 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,00-3,20 (м, 1H), 3,90-4,00 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 6,44-6,60 (м, 3H), 7,20-7,40 (шир., 5H).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 3a 1,34 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,00-3,10 (м, 1H), 4,05 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,46-6,65 (м, 3H), 7,25-7,40 (м, 5H).
В 5 мл этанола растворяли 300 мг (0,75 ммоль) 2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазола (17z), а затем, размешивая при комнатной температуре, добавляли 5 Н HCl (10 мл), и полученную смесь оставляли для реакции в масляной бане при 130oC на три часа, в течение которых эту смесь концентрировали. После этого реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, этилацетатный слой промывали водой и осушали сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслообразный остаток кристаллизовали из н-гексана и фильтровали, в результате чего получали 160 мг Соединения 1-36 (выход 68%). Т.пл. 102-104oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,19 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,08 (септ.), 4,02 (кв., J= 7,2 Гц, 2H), 4,44-4,60 (шир., 1H), 4,70-4,80 (шир., 2H), 6,46-6,64 (м, 3H).
Пример 37
Синтез [1-этил-5-(3-фторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-37)
2-Бензилоксиметил-1-этил-5-(3-фторфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол (17aa) получали способом, описанным в примере 36 для синтеза соединения 17z. Выходы соединения (17aa) и его изомера положения (17aa') составляли 38% и 5%, соответственно.
17aa': маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3- ТМС) δ млн.д.: 1,34 (д, J= 7,4 Гц, 6H), 1,35 (т, J=7,4 Гц, 3H), 3,06 (септ., 1H), 4,05 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,70-6,90 (м, 3H), 7,08-7,20 (м, 1H), 7,25-7,40 (шир., 5H).
17aa маслообразное вещество 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,13 (септ., 1H), 3,97 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,67 (с, 2H), 6,60-6,86 (м, 3H), 7,13-7,24 (м, 1H), 7,28-7,38 (шир., 5H).
Соединение 1-37 получали из 2-бензилоксиметил-1-этил-5-(3- фторфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол (17аа) получали способом, описанным в примере 36 для синтеза соединения 1-36. (Выход 61%). Т.пл. 88-90oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7,4 Гц, 3H), 3,11 (септ., 1H), 4,04 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,70-5,30 (шир., 1H), 4,75 (с, 2H), 6,61~6,85 (м, 3H), 7,13-7,24 (м, 1H).
Пример 38
Синтез [4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1н-имидазол-2- ил]метанола (Соединение 1-38)
В 218 г безводного диметилформамида растворяли 21,8 г (58,5 ммоль) 2-бензилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (16е), а затем добавляли 12,2 г (88,3 ммоль) безводного карбоната калия и 11,6 г (81,7 ммоль) метилиодата, и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду со льдом, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1:8). Из первой элюированной фракции получали 620 мг (выход 3%) 2-бензилоксиметил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H- имидазола (17ab') в виде маслообразного продукта. Из последней элюированной фракции получали 17,6 г (выход 78%) 2-бензилоксиметил- 5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (17ab) в виде маслообразного продукта.
17ab': 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,20 (септ. , 1H), 3,65 (с, 3H), 4,55 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,96-7,34 (м, 9H).
17ab: 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 3,51 (с, 3H), 4,54 (с, 2H); 4,68 (с, 2H), 6,78-7,35 (м, 9H).
В 5,8 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 580 мг (1,5 ммоль) 2-бензилоксиметил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил- 1H-имидазола (17ab'), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 110oC в течение 6 часов. Затем реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и изопропилового эфира, в результате чего получали 289 мг целевого Соединения 1-38 (выход 65%). Т.пл. 105-106oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,23 (септ., 1H), 3,56 (шир., 1H), 3,69 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 6,95-7,16 (м, 4H).
ИК ("Нуджол") 3146 см-1
Элементный анализ (C14H17ClN2OS):
Вычислено (%): C 56,65 H 5,77 N 9,44 S 10,80 Cl 11,94
Найдено (%): C 56,75 H 5,77 N 9,39 S 10,80 Cl 11,93
Пример 39
Синтез [4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-39)
Соединение 1-39 получали из соединения (17b') способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза Соединения 1-8. Т.пл. 167-168oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,20 (септ., 1H), 3,69 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 6,91 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,05 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H16Cl2N2OS):
Вычислено (%): C 50,76 H 4,87 N 8,46 S 9,68 Cl 21,40
Найдено (%): C 50,73 H 4,86 N 8,52 S 9,76 Cl 21,35.
Сравнительный пример 3
Синтез 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (17а).
В 50 мл метиленхлорида добавляли 15,0 г (35,8 ммоль) солянокислого этилового эфира глицина, а затем добавляли 9,2 г (75,3 ммоль) 4-диметиламинопиридина, охлаждая, при этом, льдом. После 10-минутного размешивания, по капле, в течение 30 минут добавляли 6,5 мл (39,4 ммоль) бензилоксиацетилхлорида, охлаждая льдом. Затем температуру повышали до комнатной температуры, и полученную смесь размешивали в течение 12 часов. К этой смеси добавляли 20 мл метиленхлорида и фильтровали. К фильтрату добавляли 5% соляную кислоту, и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, осушали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 9,0 г этилового сложного эфира N-бензилоксиацетилглицина (выход 100%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,03 (с, 2H), 4,07 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,23 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,61 (с, 2H), 7,09 (шир., 1H), 7,36 (с, 5H).
Элементный анализ (C13H17NO4):
Вычислено (%): C 62,14 H 6,82 N 5,57
Найдено (%): C 62,10 H 6,80 N 5,51.
В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 21,0 г (4,0 ммоль) этилового эфира N-бензилоксиацетилглицина, а затем добавляли 175,0 мг (4,4 ммоль) гидрида натрия (60%-ной масляной суспензии) при охлаждении льдом. После 10-минутного размешивания, по капле в течение 30 минут добавляли 473,0 мкл (7,6 ммоль) метилиодида, охлаждая льдом. Затем температуру повышали до комнатной температуры, и смесь размешивали в течение 12 часов. К этой смеси добавляли 10 мл тетрагидрофурана и фильтровали. К фильтрату добавляли 5%-ную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), в результате чего получали 30,0 мг этилового сложного эфира N-бензилоксиацетил-N-метилглицина (18) (выход 40,7%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,20; 1,28 (т • 2, J=7,0 Гц, 3H), 3,01, 3,07 (с • 2, 3H), 4,13, 4,16 (с • 2, 2H), 4,08, 4,20 (кв. • 2, J=7,0 Гц, 2H), 4,16, 4,25 (с • 2, 2H), 4,54, 4,64 (с • 2, 2H), 7,27-7,40 (м • 2, 5H).
Элементный анализ (C14H19NO4• 0,1•H2O)
Вычислено (%): C 62,95 H 7,25 N 5,24
Найдено (%): C 63,01 H 7,24 N 5,25.
В 4 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 272,6 мкл (1,9 ммоль) диизопропиламина, а затем в течение 10 минут при 0oC добавляли 1,0 мл (1,7 ммоль) н-бутиллития (1,7 М раствора гексана). После 30-минутного размешивания при 0oC, смесь охлаждали в бане из сухого льда до -78oC и в течение 10 минут добавляли 430,0 мг (1,6 ммоль) этилового эфира N-бензилоксиацетил-N-метилглицина. После размешивания при -78oC в течение 1 часа, смесь нагревали до -40oC, а затем снова охлаждали до -78oC. После этого, в течение 10 минут по капле добавляли тетрагидрофурановый раствор (2,0 мл) 635,1 мг (1,8 ммоль) 3,5-дихлорфенилдисульфида. После 30-минутного размешивания температуру повышали до комнатной температуры и добавляли 5%-ную соляную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), в результате чего получали 100,0 мг этил 2-(N-бензилоксиацетил- N-метил)амино-2-(3,5-дихлорфенилтио)ацетата (19) (выход 13,6%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,04 (с, 3H), 4,13 (д, J=2,4 Гц, 2H), 4,26 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,49 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,21-7,40 (м, 8H).
В 10 мл этанола растворяли 890,0 мг (2,0 ммоль) этил 2-(N-бензилоксиацетил-N-метил)амино-2-(3,5-дихлорфенилтио)-ацетата (19), а затем добавляли 124,7 мг (2,1 ммоль) 86%-ного гидроксида калия при охлаждении льдом. Температуру повышали до комнатной температуры, после чего смесь размешивали в течение 1 часа, а осажденные кристаллы фильтровали. К этим кристаллам добавляли 5%-ную соляную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 640,0 мг 2-(N-бензилоксиацетил-N-метил)амино-2-(3,5-дихлорфенилтио) уксусной кислоты (выход 78,5%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 3,05 (с, 3H), 4,14 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,48 (д, J=5,4 Гц, 2H), 6,85 (с, 1H), 7,00 (шир., 1H), 7,25-7,40 (м, 8H).
В 5 мл безводного толуола растворяли 500,0 мг (1,2 ммоль) 2-(N-бензилоксиацетил-N-метил)амино-2(3,5-дихлорфенилтио)уксусной кислоты, после чего, при комнатной температуре, добавляли 210,6 мкл (2,4 ммоль) оксалилхлорида, и полученную смесь размешивали в течение 1 часа. Толуол отгоняли при пониженном давлении. В 5 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 216,2 мг (2,4 ммоль) цианида меди (1), а затем, охлаждая до -78oC, добавляли 2,4 мл (4,8 ммоль) хлорида изопропилмагния (2,0 М раствор тетрагидрофурана). После этого смесь нагревали до 0oC и опять охлаждали до -78oC, а затем добавляли вышеуказанный тетрагидрофурановый раствор (5 мл) хлорангидрида. Полученную смесь размешивали в течение 30 минут и добавляли 10 мл метанола при -78oC, после чего температуру повышали до комнатной температуры. Затем добавляли 3 мл воды и 5 мл диэтилового эфира, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: гексан = 1:5), в результате чего получали 2-бензилокси-N-[1-(3,5-дихлорфенилтио)-3-метил-2-оксобутил]-N- метилацетамид (20).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (д, J = 3,8 Гц, 3H), 1,18 (д, J=4,0 Гц, 3H), 3,02 (с, 3H), 4,15 (д, J= 3,4 Гц, 2H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,22-7,40 (м, 8H).
В уксусной кислоте растворяли 2-бензилокси-N-[1-(3,5- дихлорфенилтио)-3-метил-2-оксобутил] -N-метилацетамид (20), а затем добавляли ацетат аммония и полученную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 1 час реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали гидроксидом натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, осушали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 2-бензилокси-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- метилимидазол (17а).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,51 (с, 3H), 4,54 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 6,79 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,22-7,40 (м, 5H).
Сравнительный пример 4
Синтез 2-бензилокси-N-[1-(3,5-дихлорфенилтио)-3-метил-2- окcобутил]-N-метилацетамида (20)
К 300 мл безводного метанола добавляли 43,1 мг (0,5 моль) 3-метил-2-бутанона, и полученную смесь размешивали при 5oC. Затем в течение 30 минут при 10oC добавляли 27,3 мл (0,5 моль) брома. После 1-часового размешивания при 10oC добавляли 150 мл воды, а затем температуру смеси доводили до комнатной температуры, и смесь размешивали в течение 3 часов. После добавления 300 мл воды смесь 3 раза экстрагировали 500 миллилитрами диэтилового эфира. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным соляным раствором, после чего к диэтилэфирному слою добавляли хлорид кальция. Полученную смесь размешивали в течение 1 часа для дегидратации. Затем диэтилэфирный слой фильтровали, концентрировали при температуре ниже 30oC, и конденсат отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 67,49 г 1-бром-3-метил-2-бутанона (т.кип. 67-75oC/28 мм рт.ст., выход 82%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,99 (м, 1H), 4,00 (с, 2H).
К размешанной смеси 42,4 мл 25%-ного водного раствора метиламина и 24,2 мл тетрагидрофурана в течение 30 минут при 10oC добавляли 10,0 г (60,6 ммоль) 1-бромо-3-метил-2-бутанона. Смесь размешивали в течение 30 минут при 10oC, а затем добавляли 18,0 мл диэтилового эфира и 12,1 г карбоната калия, и полученную смесь размешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Диэтиловый слой отделяли, промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным карбонатом калия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 6,09 г 3-метил-1-метиламино-2-бутанона (выход 87%).
Смесь 6,1 г (52,9 ммоль) 3-метил-1-метиламино-2-бутанона, 70,0 мл этилацетата и 41,0 мл воды размешивали при 0oC. Затем добавляли 7,1 г (84,6 ммоль) бикарбоната натрия, и смесь размешивали в течение 10 минут. После этого в течение 30 минут добавляли 8,5 мл (54,0 ммоль) бензилоксиацетилхлорида. Смесь размешивали 10 часов при комнатной температуре, а затем этилацетатный слой отделяли, промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), в результате чего получали 5,8 г 2-бензилокси-N-метил-N-(3-метил-2- оксобутил) ацетамида (18a') (выход 42%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,04, 1,15 (д • 2, J=6,6 Гц, 6H), 2,94, 3,01 (с • 2, 3H), 2,52, 2,66 (м • 2, 1H), 4,06, 4,25 (с • 2, 2H), 4,25, 4,30 (с • 2, 2H), 4,49, 4,64 (с • 2, 2H), 7,27-7,45 (м, 5H).
В 2 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 100 мг (0,4 ммоль) 2-бензилокси-N-метил-N-(3-метил-2-окобутил)-ацетамида (18a'), а затем, размешивая при -78oC, в течение 10 минут добавляли 223 мкл (0,4 ммоль) н-бутиллития (1,7 М раствор гексана). Смесь размешивали в течение 1 часа при -78oC, после чего к этой смеси в течение 10 минут добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 мл) 135 мг (0,4 ммоль) 3,5-дихлорфенилсульфида. Через 30 минут температуру повышали до комнатной и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего смесь экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1), в результате чего получали 79 мг 2-бензилокси-N-[1-(3,5- дихлорфенилтио)-3-метил-2-оксобутил]-N-метилацетамида (20) (выход 47%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (д, J=3,8 Гц, 3H), 1,18 (д, J=4,0 Гц, 3H), 3,02 (с, 3H), 4,15 (д, J=3,4 Гц, 2H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,22-7,40 (м, 8H).
Сравнительный пример 5
Синтез 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4- изопропил-1H-имидазола (17o')
1-Этиламино-3-метил-2-бутанон получали способом, описанным в Сравнительном примере 4 для синтеза соединения (18a').
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,12 (д, J=7,4 Гц, 6H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,61 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,75 (м, 1H).
2-Бензилокси-N-этил-N-(3-метил-2-оксобутил)-ацетамид (18b') получали способом, описанным в Сравнительном примере 4 для синтеза 2-бензилокси-N-метил-N-(3-метил-2-оксобутил)-ацетамида.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,05, 1,16 (д • 2, J=7,2 Гц, 6H), 1,11, 1,15 (т • 2, J=7,5 Гц, 3H); 2,55, 2,71 (м • 2, 1H), 3,37 (кв.• 2, J=7,5 Гц, 2H), 4,02, 4,19 (с • 2, 2H), 4,25, 4,28 (с•2, 2H), 4,49, 4,64 (c•2, 2H), 7,27-7,41 (м, 5H).
2-бензилокси-N-[1-(3,5-дихлорфенилтио)-3-метил-2-оксобутил]- N-этилацетамид (20b) получали способом, описанным в Сравнительном примере 4 для синтеза соединения (20).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,20 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,99 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,57 (д, J=9,4 Гц, 2H), 6,82 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,27 (с, 2H), 7,34 (с, 5H).
2-Бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропилимидазол (17o') получали способом, описанным в Сравнительном примере 3 для синтеза соединения (17a).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМО) δ млн.д.: 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,10 (м, 1H), 3,97 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 6,80 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,26- 7,40 (м, 5H).
Пример 40
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил] метилацетата (Соединение 1-40)
В безводном метиленхлориде (10 мл) растворяли 220 мг (0,700 ммоль) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-8), а затем добавляли 201 мг (2,00 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси при охлаждении льдом добавляли 78,0 мг (1,00 ммоль) ацетилхлорида, и смесь размешивали 30 минут при той же температуре. Затем для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: н-гексан = 1: 1), в результате чего получали 170 мг [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол- 2-ил]метилацетата (Соединение 1-40) (выход 69%). Т.пл. 92-93oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,12 (с, 3H), 3,13 (септ., 1H), 3,54 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 6,80 (м, 2H).
Пример 41
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-41).
В безводном тетрагидрофуране (72 мл) растворяли 23,9 г (72,2 ммоль) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил] метанола (Соединение 1-8), и полученную смесь охлаждали до (-40) - (-30)oC. К этой смеси, размешивая, по капле добавляли 16,3 r (86,6 ммоль) трихлорацетилизоцианата. После завершения добавления реакционную смесь размешивали в течение 30 минут при (-30) - (-10)oC и в течение 30 минут при -10-0oC. Затем в реакционную смесь добавляли лед и размешивали при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем соляным раствором и осушали сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток 2-(N-трихлорацетилкарбамоил)оксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола растворяли в метаноле (200 мл), после чего добавляли 20 мл триэтиламина и 20 мл воды, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем соляным раствором и осушали сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали из 100 мл диэтилового эфира. После фильтрации получали 22,7 г 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-41) (выход 87%).
Т.пл. 146-148oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 3,56 (с, 3H), 4,75 (шир., 2H), 5,23 (с, 2H), 6,80 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,13 (т, J=1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H17Cl2N3O2S)
Вычислено (%): C 48,14 H 4,58 N 11,23 S 8,57 Cl 18,57
Найдено (%): C 48,23 H 4,61 N 11,21 S 8,57 Cl 18,21.
Пример 42
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-42)
Соединение 1-42 получали из Соединения 1-13 способом, описанным в примере 41 для синтеза Соединения 1-41 посредством получения промежуточного соединения 2-(N-трихлорацетилкарбамоил)оксиметил-5- (3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола.
Измеряли ЯМР-спектр промежуточного соединения.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,19 (септ., 1H), 3,63 (с, 3H), 5,40 (с, 2H), 6,84 (дт, J= 7,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,10-7,23 (м, 2H).
Соединение 1-42, т.пл. 117~118oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д,: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 3,56 (с, 3H), 4,80 (вир., 2H), 5,22 (с, 2H), 6,79-6,83 (м, 1H), 6,93-6,94 (м, 1H), 7,09-7,19 (м, 2H).
Пример 43
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 2-(N-метилкарбамоил)оксиметил-1H-имидазола (Соединение 1-43).
В безводном тетрагидрофуране (6 мл) растворяли 0,300 г (0,91 ммоль) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил] метанола (Соединение 1-8) и 0,48 мл (8,15 ммоль) метилизоцианата. К этому раствору добавляли 0,04 мл бис(трибутилолово)оксида, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (ацетон:метиленхлорид = 1:4) и перекристаллизовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали 0,345 г Соединения 1-43 (выход 98%).
Т.пл. 112-113oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,82 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,13 (септ., 1H), 3,56 (с, 3H), 4,78 (шир., 1H), 5,22 (с, 2H), 6,79 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,12 (т, 2,0 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19Cl2N3O2S)
Вычислено (%): C 49,49 H 4,93 N 10,82 S 8,26 Cl 18,26
Найдено (%): C 49,47 H 4,94 N 10,87 S 8,20 Cl 18,35.
Пример 44
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-(N- метилтиокарбамоил)оксиметил-1H-имидазола (Соединение 1-44)
К безводному раствору тетрагидрофурана и диметилформамида (1:1 объем/объем, 1 мл), содержащему 50 мг (0,15 ммоль) [5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-8), добавляли 6,6 мг (0,17 ммоль) 60% гидрида натрия в атмосфере азота, и полученную смесь размешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом добавляли 22 мг (0,3 ммоль) метилизоцианата. Полученную смесь размешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем еще 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси для завершения реакции добавляли водный раствор хлорида аммония. Затем смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и осушали сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1: 1), в результате чего получали 37 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-2-(N-метилтиокарбамоил)оксиметил-1H-имидазола (Соединение 1-44) (выход 60%). Т.пл. 119-121oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,11 (д, J=4,8 Гц, 3H), 3,12 (септ., 1H), 3,55 (с, 3H), 5,59 (с, 2H), 6,70 (шир., 1H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19Cl2N3OS2)
Вычислено (%): C 47,52 H 4,74 N 10,39 S 15,86 Cl 17,53
Найдено (%): C 47,27 H 4,80 N 10,33 S 15,73 Cl 17,84.
Пример 45
Синтез 1-бензил-2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-45)
В безводном тетрагидрофуране растворяли 204 мг (0,50 ммоль) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил]метанола (Соединение 1-8) и к полученному раствору, размешивая при комнатной температуре, по капле добавляли 72 мг (0,60 ммоль) хлорацетилизоцианата. После этого смесь размешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный таким образом маслообразный 1-бензил-2-(N-хлорацетил-карбамоилоксиметил)-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол использовали в следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 4,32 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,71 (д, J=3 Гц, 2H), 6,85-6,87 (м, 2H), 7,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,2-7,3 (м, 3H), 7,65 (шир, 1H).
Вышеуказанное промежуточное соединение растворяли в метаноле (3 мл), а затем размешивая при комнатной температуре, добавляли 0,1 мл воды и 5 мг цинковой пыли. Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Нерастворившийся материал отфильтровывали через целит, и фильтрат экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и фильтровали, в результате чего получали 115 мг Соединения 1-45 (выход 51% из (12а)). Т.пл. 60-65oC (разложение с выделением газа).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 5,20 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 6,66 (с, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,10-7,22 (м, 3H).
Элементный анализ (C21H21Cl2N3 O2S•0,15•H2O)
Вычислено (%): C 55,52 H 4,99 N 9,25 S 7,05 Cl 15,61
Найдено (%): C 55,74 H 5,05 N 8,77 S 6,84 Cl 15,50
Пример 46
Синтез 1-бензил-2-карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4- изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-46)
Соединение 1-46 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приводятся только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение:
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,24 (септ., 1H), 4,32 (с, 2H), 5,24 (с, 3H), 6,80-7,27 (м, 9H), 7,62 (шир., 1H).
Соединение 1-46, т.пл. 96-98oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,20 (септ., 1H), 4,50 (шир., 2H), 5,15 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,76-7,26 (м, 9H).
Элементный анализ (C21H22ClN3O2S •0,6•H2O)
Вычислено (%): 59,09 H 5,49 N 9,85 S 7,51 Cl 8,32
Найдено (%): C 59,33 H 5,44 N 9,68 S 7,17 Cl 7,87
Пример 47
Синтез 1-бензил-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-(3- нитрофенилтио)-1H-имидазола (Соединение 1-47)
Соединение 1-47 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приведены только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение:
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,22 (септ., 1H), 4,31 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 6,83-6,86 (м, 2H), 7,14-7,27 (м, 5H), 7,6 (с, 1H), 7,75 (шир., 1H), 7,90 (дд., J= 11,4 Гц, 1,2 Гц, 1H).
Соединение 1-47, т.пл. 58oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,17 (септ., 1H), 4,57 (шир. , 2H), 5,21 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,87-6,90 (м, 2H), 7,07-7,16 (м, 4H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=11 Гц, 0,9 Гц, 1H).
Элементный анализ (C21H22N4O4S •0,6•H2O•0,5•Et2O)
Вычислено (%): C 58,00 H 6,02 N 11,77 S 6,73
Найдено (%): C 57,91 H 5,72 N 11,73 S 6,71.
Пример 48
Синтез 1-аллил-2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-(3- нитрофенилтио)-1H-имидазола (Соединение 1-48)
Соединение 1-48 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приводятся только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 9,9 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,42 (с, 2H), 4,67-4,69 (м, 2H), 4,84 (дт, J=20,1 Гц, 1,5 Гц, 1H), 5,07 (д, J= 11,7 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,62-5,80 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=10,5 Гц, 0,9 Гц, 1H), 8,06 (шир. 1H).
Соединение 1-48, т.пл 124-125oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,65- 4,66 (м, 2H), 4,88 (дд, J=17,Гц, 0,6 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,1 Гц, 0,9 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,64-5,78 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=11,1 Гц, 0,9 Гц, 1H).
Элементный анализ (C17H20N4O4S •H2O•0,5-Et2O)
Вычислено (%): C 52,87 H 6,32 N 12,99 S 7,43
Найдено (%): C 52,91 H 6,00 N 12,65 S 7,24.
Пример 49
Синтез 2-карбамоилоксиметил-1-этил-4-изопропил-5-(3- нитрофенилтио)-1H-имидазола (Соединение 1-49)
Соединение 1-49 получали способом, описанном в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приводятся только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение:
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 4,13 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 5,33 (с, 2H), 7,25 (дт, J= 8,1 Гц, 0,9 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,94 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,20 (шир., 1H).
Соединение 1-49, т.пл. 131-137oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 4,03 (кв., J= 7,5 Гц, 2H), 4,75 (шир., 2H), 5,23 (с, 2H), 7,27 (м, 1H),7,42 (т, J= 7,8 Гц, 1H), 7,83 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,6 Гц, 1,2 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H20N4O4S)
Вычислено (%): C 52,73 H 5,53 N 15,37 S 8,80
Найдено (%): C 52,83 H 5,61 N 15,07 S 8,53.
Пример 50
Синтез 2-карбамоилоксиметил-4-изопропил-5-(3-нитрофенилтио)-1- н-пропил-1H-имидазола (Соединение 1-50)
Соединение 1-50 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приводятся только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение:
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,88 (т, J= 7,2 Гц, 3H),1,24 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 1,52-1,62 (м, 1H), 3,12 (септ., 1H) 3,94 (т, J= 8,1 Гц, 2H), 4,44 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 7,24 (дт, J= 8,1 Гц, 0,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J= 8,4 Гц, 1H), 7,77 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=2,1 Гц, 9,3 Гц, 1H).
Соединение 1-50, т.пл. 120-124oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,87 (т, J= 9,9 Гц, 3H), 1,25 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 1,50-1,65 (м, 2H), 3,12 (септ., 1H), 3,91 (дт, J= 8,1 Гц, 1,2 Гц, 2H), 4,75 (шир., 2H), 5,22 (с, 2H), 7,22 (дт, J= 7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J= 7,8 Гц, 1H), 7,80 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J= 0,9 Гц, 9,3 Гц, 1H).
Элементный анализ (C17H22N4O4S)
Вычислено (%): C 53,95 H 5,86 N 14,80 S 8,47
Найдено (%): C 53,83 H 5,85 N 14,70 S 8,61.
Пример 51
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-н-пропил-1H-имидазола (Соединение 1-51)
Соединение 1-51 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. Т.пл.110-112oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,50-1,65 (м, 2H), 3,09 (септ., 1H) 3,85-3,93 (м, 2H), 4,71 (шир., 2H), 5,22 (с, 2H), 6,79 (д, J= 2 Гц, 2H), 7,12 (т, J=1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C17H21Cl2N3 O2S•0,6•H2O)
Вычислено (%): C 49,42 H 5,42 N 10,17
Найдено (%):. C 49,14 H 5,25 N 10,07.
Пример 52
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4- изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-52)
Соединение 1-52 получали способом, описанном в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. Т.пл. 148-149oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 4,00 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,76 (шир., 2H), 5,22 (с, 2H), 6,81 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,12 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19Cl2N3O2S)
Вычислено (%): C 48,37 H 5,07 N 10,58 S 8,07 Cl 17,85
Найдено (%); C 48,32 H 4,94 N 10,45 S 8,28 Cl 17,88.
Пример 53
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4- изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-53)
Соединение 1-53 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. Т.пл. 98-100oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.:1,19 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,25 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,00 (кв., J= 7,4 Гц, 2H), 4,77 (шир., 2H), 5,21 (с, 2H), 6,80-7,16 (м, 4H).
Пример 54
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил- 1-н-пропил-1H-имидазола (Соединение 1-54)
Соединение 1- 54 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. Т.пл. 110-112oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,27 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 1,56-1,64 (м, 2H), 3,15 (септ., 1H), 3,86-3,93 (м, 2H), 4,76 (шир., 2H), 5,23 (с, 2H), 6,81-7,20 (м. 4H).
Элементный анализ (C17H22ClN3O2S •0,2•H2O)
Вычислено (%): C 54,96 H 6,08 N 11,31 S 8,63 Cl 9,54
Найдено (%): C 54,89 H 5,97 N 11,28 S 8,43 Cl 10,06
Пример 55
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(1,1,1-трифторэтил)-1H-имидазола (Соединение 1-55)
Соединение 1-55 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приводятся только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,08 (септ., 1H), 4,38 (с, 2H), 4,83 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,15 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 8,21 (шир., 1H).
Соединение 1-55. Т.пл. 157-159oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 4,74 (шир., 2H), 4,84 (кв., J= 7,6 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,75 (л, J=1,4 Гц, 2H), 7,15 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,21 (шир., 1H).
Элементный анализ (C16H16Cl2F3N3O2S)
Вычислено (%): C 43,45 H 3,65 N 9,50 Cl 16,03 F 12,89 S 7,25
Найдено (%): C 43,41 H 3,70 N 9,37 Cl 15,88 F 12,87 S 7,24.
Пример 56
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-фторметил- 4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-56)
Соединение 1-56 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. ЯМР-данные приводятся только для промежуточного соединения.
Промежуточное соединение
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,42 (с, 2H), 6,05 (д, J=52 Гц, 2H), 6,84 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,16 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 8,11 (шир., 1H).
Соединение 1-56. Т.пл. 166-169oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 5,29 (с, 2H), 6,04 (д, J=52 Гц, 2H), 6,85 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,14 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H16Cl2FN3O2S)
Вычислено (%): C 45,93 H 4,11 N 10,71 Cl 18,08 F 4,84 S 8,17
Найдено (%): C 45,62 H 4,11 N 10,71 Cl 18,36 F 5,08 S 8,16.
Пример 57
Синтез 2-карбамоилоксиметил-1-этил-5-(3-фторфенилтио)-4- изопропилэтил-1H-имидазола (Соединение 1-57)
Соединение 1-57 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. Т.пл. 110-112oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,08-3,22 (м, 1H), 4,03 (кв., J= 7,2 Гц, 2H), 4,60-4,80 (шир., 2H), 5,21 (с, 2H), 6,60-6,86 (м, 3H), 7,15-7,25 (м, 1H).
Пример 58
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1-этил-4- изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-58)
Соединение 1-58 получали способом, описанным в примере 45 для синтеза Соединения 1-45. Т.пл. 128-130oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,98 (кв., J= 7,2 Гц, 2H), 4,60-4,84 (шир., 2H), 5,30 (с, 2H), 6,60-6,64 (м, 3H).
Пример 59
Синтез 2-карбамоилоксиметил-4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1- метилимидазола (Соединение 1-59)
В 5 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 200 мг (0,67 ммоль) [4-(3-хлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-38), и к полученной смеси, охлаждая при -40oC, добавляли 190 мг (1,0 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Через 10 минут смесь нагревали до 0oC и размешивали при этой температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду со льдом, после чего смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 5 мл метанола, 0,5 мл воды и 0,5 мл триэтиламина. Смесь разменивали в течение 30 минут при 50oC, К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали метиленхлоридом, и экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат). Полученный продукт перекристаллизовывали из этилацетата/изопропилового эфира, в результате чего получали 180 мг целевого соединения (Соединение 1-59) (выход 79%). Т.пл. 145-146oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,33 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,24 (септ., 1H), 3,68 (с, 3H), 4,81 (шир., 2H), 5,19 (с, 2H), 6,97-7,15 (м, 4H).
ИК ("Hуджол") 3382, 3160, 1741, 1715 см-1
Элементный анализ (C15H18ClN3O2S)
Вычислено (%): C 53,01, H 5,34 N 12,36 S 9,43 Cl 10,43
Найдено (%): C 53,13 H 5,42 N 12,28 S 9,41 Cl 10,40.
Пример 60
Синтез 2-{[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метилимидазол- 2-ил]метокси}этилацетат (Соединение 1-60)
В безводном диметилформамиде (10 мл) растворяли 500 мг (1,60 ммоль) [5-(3', 5'-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил] метанола (Соединения 1-8), а затем при комнатной температуре добавляли 180 мг (4,50 ммоль) 60%-ного гидрата натрия, и полученную смесь размешивали 5 минут. К этому раствору добавляли 452 мг (2,70 ммоль) 2-бромметил-1,3-диоксолана, и смесь нагревали 2 часа при 50oC. Органический слой промывали водой, осушали сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 156 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(1,3-диоксолан-2-илоксиметил)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (23а) в виде маслообразного вещества (выход 25%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,57 (с, 3H), 3,83-3,98 (м, 4H), 4,24 (д, J= 4,0 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 5,05 (т, J=4,0 Гц, 1H), 6,78 (м, 2H), 7,10 (м, 1H).
В смеси метанола (1 мл) и 6 H соляной кислоты (1 мл) растворяли 156 мг (0,37 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(1,3-диоксолан-2- илоксиметил)-4-изопропил-1-метилимидазола (23а), и полученную смесь размешивали 3 часа при комнатной температуре. К реакацонной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 39 мг { [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил] метокси]ацетальдегида (24а) в виде маслообразного вещества (выход 28%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J=7,0 Гц, 6H),3,12 (септ., 1H), 3,63 (с, 3H), 4,23 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,81 (м, 2H), 7,13 (м, 1H), 9,64 (с, 1H).
В этаноле (6 мл) растворяли 220 мг (0,59 ммоль) {[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] - метокси}ацетальдегида (24а), а затем добавляли 45 кг (1,2 ммоль) боргидрида натрия, и полученную смесь размешивали 15 минут. Реакционную смесь слегка подкисляли уксусной кислотой. И снова для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат). Продукт перекристаллизовывали из н-гексана и получали 144 мг 2-{ [5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил]метокси} этанола (25а) (выход 65%) т.пл. 89-90oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,28 (шир. , 1H), 3,54 (с, 3H), 3,65-3,78 (м, 4H), 4,72 (с, 2H), 6,79 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 51,20 H 5,37 N 7,46 S 8,54 Cl 18,89
Найдено (%): C 51,00 H 5,41 N 7,43 S 8,46 Cl 19,15.
К безводному метиленхлоридиому раствору (5 мл) 200 мг (0,5 ммоль) 2-{ [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил] метокcи}этанола (25а) добавляли 161 мг (1,60 ммоль) триэтиламина. Затем при охлаждении льдом добавляли 63 мг (0,8 ммоль) ацетилхлорида, и полученную смесь размешивали при той же температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:1), в результате чего получали 200 мг 2-{[5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метилимидазол-2-ил] -метокси} этилацетата (Соединение 1-60) в виде маслообразного вещества (выход 90%),
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,05 (с, 3H), 3,12 (септ. , 1H), 3,57 (с, 3H), 3,68 (т, J= 4,6 Гц, 2H), 4,22 (т, J=4,6 Гц, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
Пример 61
Синтез (2-карбамоилокси)этокси-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-61)
Безводный тетрагидрофурановый раствор (5 мл) 200 мг (0,50 ммоль) 2-{ [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]метокси}этанола (25а) охлаждали до -40oC и добавляли 150 мг (0,8 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Полученную смесь размешивали при этой температуре в течение 10 минут. Затем смесь нагревали до 0oC и размешивали при этой температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду со льдом, после чего смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель конденсировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 4 мл метанола, 0,5 мл воды и 0,5 мл триэтиламина, после чего смесь размешивали в течение 30 минут при 50oC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат). Полученный продукт перекристаллизовывали из н-гексана и получали 197 мг целевого соединения (Соединения 1-61) (выход 88%). Т.пл. 102-103oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,56 (с, 3H), 3,69 (т, J= 4,8 Гц, 2H), 4,24 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,66 (шир., 2H), 4,70 (с, 2H), 6,79 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
ИК ("Hуджол") 3360, 3160, 1696, 1079 см-1
Элементный анализ (C17H21Cl2N3O3S)
Вычислено (%): C 48,81 H 5,06 N 10,04 S 7,66 Cl 16,95
Найдено (%): C 48,73 H 5,09 N 9,93 S 7,68 Cl 16,66.
Пример 62
Синтез 2-{[5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил] метокси}этилацетата (Соединение 1-62)
5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(1,3-диоксолан-2-илоксиметил)-1- этил-4-изопропил-1н-имидазола (23b) получали способом, описанным в примере 60 для синтеза соединения (23а), маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,24 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 3,09 (септ., 1H), 3,57 (д, J= 3,8 Гц, 2H), 3,88-4,10 (м, 6H), 4,73 (с, 2H), 5,06 (т, J=3,8 Гц, 1H), 6,79 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
{ [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метокси} ацетальдегид (24b) получали из (23b). Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 1,26 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 3,09 (септ., 1H), 4,07 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,81 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 9,65 (с, 1H).
2-{ [5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил] метокси} этанол (25b) получали из {[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]метокси}ацетальдегида (24b). Т.пл. 93-94oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (т, J = 7,4 Гц, 3H), 1,25 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 3,52 (шир., 1H), 3,71-3,79 (м, 4H), 3,97 (кв., J= 7,4 Гц, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
ИК ("Нуджол") 3274, 1560 см-1
Элементный анализ (C17H22Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 52,44 H 5,70 N 7,19 S 8,24 Cl 18,21
Найдено (%): C 51,98 H 5,76 N 7,14 S 8,10 Cl 18,08
Соединение 1-62 получали из 2-{[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метокси} этанола (25b) способом, описанным в примере 60 для синтеза Соединения 1-60. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,05 (с, 3H), 3,09 (септ., 1H), 3,70 (т, J= 4,6 Гц, 2H), 4,01 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 4,23 (т, J = 4,6 Гц, 2H), 4,69 (с, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
ИК ("Нуджол") 1741, 1563, 1231 см-1.
Пример 63
Синтез 2-(2-карбамоилоксиэтокси)метил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1- этил-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-63).
Соединение 1-63 получали способом, описанным в примере 61 для синтеза Соединения 1-61.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,22-4,26 (м, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,69- 3,73 (м, 2H), 4,00 (кв, J= 7,0 Гц, 2H), 4,22-4,26 (м, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,79 (шир., 2H), 6,80 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
ИК ("Нуджол") 3348, 3184, 1725, 1563, 1324 см-1.
Пример 64
Синтез 2-{[4-0,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил] метокси}этилацетата (Соединение 1-64)
4-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(1,3-диоксолан-2-илоксиметил)-5- изопропил-1-метил-1H-имидазол (23а') получали из [4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метанола способом, описанным в примере 60 для синтеза (23а), в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,21 (септ., 1H), 3,56 (д, J= 4,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,80-4,00 (м, 4H), 4,70 (с, 2H), 5,05 (т, J=4,0 Гц, 1H), 6,91 (м, 2H), 7,04 (м, 1H).
{ [4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метокси} ацетоальдегид (24а') получали в виде маслообразного вещества из 4-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(1,3-диоксолан-2- илоксиметил)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазола (23а') способом, описанным в примере 60 для (24).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,34 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,22 (септ., 1H), 3,78 (с, 3H), 4,25 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 6,89 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 9,62 (с, 1H).
2-{ [4-(3,5-дихлорфенилтио)-5-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2- ил] метокси} этанола (25а') получали способом, описанным в примере 60 для синтеза (25а).
Т.пл. 67-68oC.
1H-ЯМР (CDCl3-TMC) δ млн.д.: 1,33 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,30 (шир., 1H), 3,21 (септ. , 1H), 3,59-3,78 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 6,91 (м, 2H), 7,05 (м, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N2O2S)
Вычислено (%); C 51,20 H 5,37 N 7,46 S 8,54 Cl 18,89
Найдено (%): C 51,18 H 5,38 N 7,55 S 8,75 Cl 18,80
Соединение 1-64 получали способом, описанным в примере 60 для синтеза Соединения 1-60, в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,33 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,08 (с, 3H), 3,21 (септ. , 1H), 3,69 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,21 (т, J= 4,6 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,91 (м, 2H), 7,05 (м, 1H).
ИК ("Нуджол") 1738, 1563, 1232 см-1.
Пример 65
Синтез (2-карбамоилокси)этоксиметил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-5- изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-65)
Соединение 1-65 получали в виде маслообразного вещества из спиртового соединения (25а'), синтезированного способом, описанным в примере 61 для получения Соединения 1-61.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,33 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,21 (септ., 1H), 3,67-3,72 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,21-4,25 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,73 (шир. , 2H), 6,91 (м, 2H), 7,05 (м, 1H).
Пример 66
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- метилимидазолоксалата (Соединение 1-66)
К безводному диметилформамидному раствору (50 мл), содержащему 22,5 г (67,9 ммоль) [5-3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-8), добавляли 25,0 мл тионилхлорида, и полученную смесь размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат для экстракции. Экстракт нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 23,7 г 2-хлорметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метилимидазола (28а) (выход около 100%). Т.пл. 110-111oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,59 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 6,79 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H15Cl3N2S)
Вычислено (%): C 48,08 H 4,32 N 8,01
Найдено (%): C 47,98 H 4,39 N 8,12
К безводному диметилформамидному раствору (70 мл), содержащему 23,7 г 2-хлорметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол (28а), добавляли 5,30 г азида натрия, и полученную смесь размешивали, нагревая при 80oC в течение 16 часов. Затем реакционную смесь добавляли в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали 24,2 г 2-азидометил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (29а). (Выход около 100%). Т.пл. 84-85oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 3,55 (с, 3H), 4,35 (с, 2H), 6,79 (д, J= 2 Гц, 2H), 7,13 (т, J=2,0 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H15Cl2N5S)
Вычислено (%): C 47,20 H 4,24 N 19,66 S 9,00 Cl 19,90
Найдено (%): C 47,24 H 4,31 N 19,60 S 8,93 Cl 20,12.
К безводному тетрагидрофурановому раствору (60 мл) 24,2 г 2-азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (29а) добавляли, охлаждая при этом льдом, 19,6 г трифенилфосфина, и полученную смесь размешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (исчезновения 29а), что было подтверждено тонкослойной хроматографией (ТСХ) (силикагель, метиленхлорид: этилацетат = 10:1), добавляли 50 мл воды, после чего смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и оставляли на ночь. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли 400 мл 3 H соляной кислоты. При промыве диэтиловым эфиром из солянокислого сдоя осаждались кристаллы. Эти кристаллы собирали путем фильтрации и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой также нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эти эфирные экстракты объединяли и осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 20,6 г 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазола (30а) (выход 92%). Т.пл. 86-87oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,52 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 6,80 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H17Cl2N3S)
Вычислено (%): C 50,91 H 5,19 N 12,72 S 9,71 Cl 21,47
Найдено (%): C 50,88 H 5,24 H 12,53 S 9,49 Cl 21,51.
В этилацетате растворяли 20,6 г 2-аминометил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (30а), а затем добавляли этилацетатный раствор 16,9 г щавелевой кислоты, и полученную смесь нагревали. После этого реакционную смесь охлаждали, и кристаллы фильтровали. Затем кристаллы перекристаллизовывали из этанола и получали 19,3 г целевого Соединения 1-66 (выход 60%).
Т.пл. 162-163oC.
Элементный анализ (C14H17Cl2N3S• 1,5•(COOH)2•0,5•H2O)
Вычислено (%): C 43,05 H 4,46 N 8,86 S 6,76 Cl 14,95
Найдено (%): C 42,96 H 4,47 N 9,06 S 6,74 Cl 14,86
Из 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазола (30а) получали соответствующий гидрохлорид способом, описанным в этом примере. Т.пл. 123-125oC.
Элементный анализ (C14H17Cl2N3S• 2•HCl•0,25•H2O)
Вычислено (%): C 41,24 H 4,82 N 10,31 S 7,86 Cl 34,78
Найдено (%): C 41,10 H 4,74 N 10,27 S 7,93 Cl 35,05.
Пример 67
Синтез 2-аминометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)- 1H-имидазола (Соединение 1-67)
2-Хлорметил-4-изопропил-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)-1H- имидазол (28b) получали из 2-[(4-изопропил-1-метил-3-нитрофенилтио)- 1H-имидазол-2-ил]метанола способом, описанным в примере 66 для синтеза соединения (28а). Т.пл. 106-107oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 3,60 (с, 3H), 4,73 (с, 2H), 7,19 (д, J= 7,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J= 7,8 Гц, 1H), 7,85 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H16ClN3O2S)
Вычислено (%): C 51,61 H 4,95 N 12,90 S 9,84 Cl 10,88
Найдено (%): C 51,61 H 5,00 N 12,75 S 9,88 Cl 10,89.
2-Азидометил-4-изопропил-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)-1H-имидазол (29b) получали из 2-хлорметил-4-изопропил-1-метил-5-(3-нитрофенилтио)- 1H-имидазола (28b) способом, описанным в примере для синтеза соединения (29а).
Т.пл. 100-101oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 3,56 (с, 3H), 4,54 (с, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J= 8,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J= 2,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J= 8,0 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H16N6O2S)
Вычислено (%): C 50,59 H 4,85 N 25,28 S 9,65
Найдено (%): C 50,63 H 4,88 N 24,94 S 9,64.
Целевое соединение 1-67 получали способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Т.пл. 77-78oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 3,53 (с, 3H), 4,00 (с,2H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H18N4O2S)
Вычислено (%): C 54,88 H 5,92 N 18.29 S 10,47
Найдено (%): C 54,70 H 5,92 N 18,11 S 10,38.
Пример 68
Синтез 2-аминометил-1-н-бутил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-68)
Соединение 1-68 получали из [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-н-бутил-4- изопропил-1H-имидазол-2-ил] метанола (12) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,34 (м, 2H), 1,24 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 1,47-1,58 (м, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,87 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,10 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Пример 69
Синтез 2-аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазола гидрохлорида (Соединение 1-69)
2-Аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол (30с) получали из 2-(3-хлорфенилтио-4-изопропил-1-метил)имидазолил- 1H-метанола (12) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78 (с, 2H), 3,14 (септ. , 1H), 3,51 (с, 3H), 3,99 (с, 2H), 6,81 (дт, J=7,2 Гц, 1,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J=1,8 Гц, 1H). 7,07-7,20 (м, 2H).
Соединение 1-69 получали из 2-аминометил-5-(3-хлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метилимидазола (30с) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66.
Т.пл. 99-101oC.
Элементный анализ (C14H18ClN3S•2• HCl•0,67•H2O)
Вычислено (%): C 44,16 H 5,65 N 11,04 S 8,42 Cl 27,93
Найдено (X): C 44,19 H 5,67 N 11,09 S 8,53 Cl 27,67
Пример 70
Синтез 2-аминометил-1-бензил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропилимидазола (Соединение 1-70)
1-Бензил-2-хлорметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол (28е) синтезировали из [1-бензил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1H-имидазол-2-ил]метанола способом, описанным в примере 66 для получения Соединения (28а), а затем без очистки синтезированного соединения получали 2-азидометил-1-бензил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропилимидазол (29е) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J=10,5 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 4,44 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,85-6,95 (м, 2H), 7,02 (т, J= 2,04 Гц, 1H), 7,1-7,3 (м, 3H).
ИК ("Нуджол") 2100 см-1.
Соединение 1-70 получали из 2-азидометил-1-бензил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (29е) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное соединение.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,93 (шир., 2H), 3,15 (септ. , 1H) 3,93 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,69 (с, 2H), 6,93 (д, J= 7,8 Гц, 2H), 7,0 (с, 1H), 7,15-7,30 (м, 3H).
Пример 71
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил- 1H-имидазола (Соединение 1-71)
Соединение 1-71 получали способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Т.пл. 63-67oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,20 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,85 (с, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,96 (кв., J= 7,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 6,81 (д, J=1,0 Гц, 2H), 7,10 (т, J= 1,4 Гц, 1H).
Пример 72
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1,4-диизопропилимидазола (Соединение 1-72)
Соединение 1-72 получали способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Т.пл. 99-100oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,22 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 1,43 (д, J=7,6 Гц, 6H), 3,07 (септ., 1H), 4,02 (с, 2H), 4,61-4,75 (м, 1H), 6,80 (д, J= 1,4 Гц, 2H), 7,10 (т,J= 1,2 Гц, 1H).
Пример 73
Синтез 2-аминометил-5-(3-хлорфенилтио)-1-этил-4- изопропилимидазола (Соединение 1-73)
Соединение 1-73 получали способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,19 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,24 (д, J= 7,6 Гц, 6H), 2,1 (шир., 2H), 3,13 (септ., 1H), 3,97 (кв., J= 7,4 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 6,80-7,19 (м, 4H).
Пример 74
Синтез 2-аминометил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтиоимидазола (Соединение 1-74)
2-Хлорметил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол (28i) получали из [4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол-2-ил] метанола способом, описанным в примере 66 для синтеза соединения (28а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H) 3,53 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 6,91-7,28 (м, 5H).
2-Азидометил-4-изопропил-1-метил-5-фенилтио-1H-имидазол (29i) получали из 2-Хлорметил-4-изопропил-1-метил-5-фенил-1H-имидазола (28i) способом, описанным в примере 66 для синтеза соединения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,19 (септ., 1H), 3,53 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 6,91-7,27 (м, 5H).
ИК ("Hуджол") 2096 см-1.
Соединение 1-74 получали способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,52 (шир., 2H), 3,18 (септ., 1H), 3,51 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 6,93-7,28 (м, 5H).
Пример 75
Синтез 2-аминометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-
имидазола (Соединение 1-75)
2-Хлорметил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтиоимидазол (28j) получали из [(1-этил-4-изопропил-5-фенилтио)-1H-имидазол-2- ил] метанола способом, описанным в примере 66 для синтеза соединения (28а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 1,25 (т, J= 7,0 Гц, 3H), 3,17 (септ., 1H), 4,04 (кв., J= 7,0 Гц, 2H), 4,71 (с, 2H), 6,93-7,27 (м, 5H).
2-Азидометил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазол (29j) получали из 2-хлорметил-1-этил-4-изопропил-5-фенилтио-1H-имидазола (28j) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,25 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,17 (септ., 1H), 3,98 (кв., J= 7,2 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 6,92-7,27 (м, 5H).
ИК ("Нуджол") 2094 см-1.
Соединение 1-75 получали способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное соединение.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,24 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 1,65 (с, 2Н), 3,16 (септ., 1H), 3,96 (с, 2H), 3,97 (кв., J= 7,2 Гц, 2H), 6,94-7,25 (м, 5H).
Пример 76
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2- трифторэтил)-1H-имидазола (Соединение 1-76)
2-Хлорметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2- трифторэтил)-1H-имидазол (28k) синтезировали из [5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2- ил] метанола (Соединение 1-33) способом, описанным в примере 66 для получения Соединения (28а), а затем из этого соединения, без его очистки, получали 2-азидометил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H- имидазол (29к) способом, описанным в примере 66 для синтеза соединения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 7,8 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 4,60 (с, 2H), 4,66 (кв., J= 8,6 Гц, 2H), 6,76~6,78 (м, 2H), 7,14~7,16 (м, 1H).
Соединение 1-76 получали из 2-азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол (29к) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,09 (септ., 1H), 4,10 (с, 2H), 4,85 (кв., J= 8,7 Гц, 2H), 6,78 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Пример 77
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-фторметил-4- изопропилимидазола (Соединение 1-77)
2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(фторметил-4-изопропил-1H- имидазол (29l) получали способом, описанным в примере 76 для синтеза Соединения (29к). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 4,60 (с, 2H), 5,97 (д, J= 51,9 Гц, 2H), 6,84 (д, J = 1,5 Гц, 2H), 7,15 (т, J= 1,5 Гц, 1H).
ИК ("Нуджол") 2090 см-1
Соединение 1-77 получали из 2-азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 1-фторметил-4-изопропил-1H-имилазола (29l) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество,
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 1,61 (шир., 2H), 3,13 (септ., 1H), 4,10 (с, 2H), 6,05 (кв., J = 52,5 Гц, 2H), 6,86 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 7,13 (м, 1H).
Пример 78
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-диметиламинометил-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-78)
Смесь, содержащую 0,15 г (0,43 ммоль) 2-хлорметил-5- (3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (28а), 1 мл ацетонитрила и 1,5 мл 50%-ного водного раствора метиламина, размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и насыщенным соляным раствором и осушали карбонатом калия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: метиленхлорид 1:4), в результате чего получали 0,148 г Соединения 1-78 (выход 95%). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 3,56 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 6,75 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,10 (т, J= 1,6 Гц, 1H).
Пример 79
Синтез 2-{[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил] метиламино}этанола (Соединение 1-79)
Соединение 1-79 получали способом, описанным в примере 78 для синтеза Соединения 1-78.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,50 (шир., 2H), 2,91 (т, J= 5,2 Гц, 2H), 3,11 (септ., 1H), 3,49 (с, 3H), 3,65 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,95 (с, 2H), 6,79 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,27 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H21Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 51,34 H 5,65 N 11,23 S 8,57 Cl 18,94
Найдено (%): C 51,00 H 5,67 N 11,03 S 8,44 Cl 19,01.
Пример 80
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол- 2-ил] уксусной кислоты (Соединение 1-80)
В 13,6 мл безводного диметилформамида растворяли 4,75 г (13,6 ммоль) 2-хлорметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (28а) и 1,0 г цианида калия (97,5%), и полученную смесь размешивали, нагревая при 70-75oC, в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой три раза промывали водой и осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1: 9 - 4), в результате чего получали 2,43 г [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил] -ацетонитрила (Соединение 1-80а) (выход 53%).
Т.пл. 103-105oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,59 (с, 3H), 3,97 (с, 2H), 6,81 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,14 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H15Cl2N3S)
Вычислено (%): C 52,95 H 4,44 N 12,35 S 9,42 Cl 20,84
Найдено (%): C 52,90 H 4,48 N 12,28 S 9,49 Cl 20,78
Суспензию 1,0 г (2,9 ммоль) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазол-2-ил] ацетонитрила (Соединения 1-80а) в метаноле (12 мл) насыщали, размешивая при охлаждении льдом, безводным хлороводородом, и полученную смесь барботировали газообразным хлороводородом в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали при 60oC и продували газообразным хлороводородом в течение 30 минут, после чего смесь оставляли на ночь. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к остатку при нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Затеи смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из изопропилового эфира, в результате чего получали 0,68 г метил-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазол-2-ил] ацетата (33). Маточный раствор, полученный после кристаллизации, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: метиленхлорида 1:4), в результате чего получали 0,26 г соединения (33). После перекристаллизации из н-гексана полный выход составлял 0,94 г (выход 87%). Т.пл. 110-111oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,47 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 6,78 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H18Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 51,48 H 4,86 N 7,50 S 8,59 Cl 18,99
Найдено (%): C 51,42 H 4,85 N 7,56 S 8,61 Cl 18,80.
Смесь метанола (1 мл), 0,10 г метил-[5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] ацетата (33) и 1 H гидроксида натрия (0,32 мл) размешивали 1,5 часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 0,32 мл 1 H соляной кислоты, и образовавшиеся кристаллы фильтровали, промывали водой, а затем охлаждали метанолом, в результате чего получали 87 мг целевого Соединения 1-80 (выход 90%). Т.пл. 118oC (разложение).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 3,50 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 5,70 (шир., 1H), 6,83 (д. J= 1,8 Гц, 2H), 7,26 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H16Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 50,15 H 4,49 N 7,80 S 8,93 Cl 19,74
Найдено (%): C 50,17 H 4,53 N 7,87 S 9,06 Cl 19,61.
Пример 81
Синтез 2-(2-карбамоилокси)этил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-81)
К суспензии 0,08 г (2,1 ммоль) алюмогидрида лития в безводном диэтиловом эфире в течение 10 минут в атмосфере газообразного азота по капле добавляли раствор 0,766 г (2,05 ммоль) метил-(5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] ацетата (33) в диэтиловом эфире (10 мл), размешивая при этом в условиях охлаждения льдом. После этого реакционную смесь размешивали при этой температуре в течение 0,5 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли воду со льдом. Эфирный слой отделяли путем декантации, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, осушали сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира и фильтровали, в результате чего получали 0,58 г 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]этанола (Соединение 1-81а) (выход 82%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,88 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,08 (септ. , 1H), 3,42 (с, 3H), 4,09 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 4,70 (шир., 1H), 6,81 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,12 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H18Cl2N2OS)
Вычислено (%): C 52,18 H 5,25 N 8,11 S 9,29 Cl 20,53
Найдено (%): C 52,08 H 5,28 N 8,10 S 9,34 Cl 20,31.
Соединение 1-81 получали из 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] этанола (Соединения 1-81а) способом, описанным в примере 41 для синтеза Соединения 1-41. Т.пл. 177-178oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 6,8 Гц, 6H),3,10 (септ., 1H), 3,12 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 4,43 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,65 (шир., 2H), 6,80 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,26 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19Cl2N3O2S)
Вычислено (%): C 49,49 H 4,93 N 10,82 S 8,26 Cl 18,26
Найдено (%): C 49,28 H 4,92 N 10,84 S 8,33 Cl 18,05.
Пример 82
Синтез 2-(2-аминоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- метил-1H-имидазола (Соединение 1-82)
2-(2-Хлорэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазола (37) получали из Соединения 1-8 способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения (28а).
Т.пл. 101-102oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,23 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,92 (т, J= 7,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,10 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H17Cl3N2S)
Вычислено (%); C 49,53 H 4,71 N 7,70 S 8,82 Cl 29,24
Найдено (%): C 49,40 H 4,74 N 7,74 S 8,86 Cl 28,94
2-(2-Азидоэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 1H-имидазол (38) получали из соединения (37) способом, описанным в примере 66 для синтеза (29а).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,01 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 3,11 (септ., 1H), 3,48 (с, 3H), 3,76 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 6,80 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-винил-1H-имидазол (37) получали в виде побочного продукта.
Т.пл. 124-125oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 3,53 (с, 3H), 5,55 (дд, J= 11,2 Гц, 1,5 Гц, 1H), 6,28 (дд, J= 17,2 Гц, 1,5 Гц, 1H), 6,65 (дд. J= 17,2 Гц, 11,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Соединение 1-82 получали из (38) способом, описанным в примере 66 для синтеза Соединения 1-66. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,60 (шир., 2H), 2,88 (т, J= 7,0 Гц, 2H), 3,10 (септ., 1H), 3,14 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,10 (т, J= 1,8 Гц, 1H). Оксолат Соединения 1-82. Т.пл. 160-161oC.
Элементный анализ (C15H19Cl2N2S •C2H2O4)
Вычислено (%): C 47,01 H 4,87 N 9,67 S 7,38 Cl 16,32
Найдено (%): C 47,08 H 4,88 N 9,81 S 7,45 Cl 16,04.
Пример 83
Синтез 2-(N-ацетиламинометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-83)
В пиридине (1 мл) растворяли 220 мг (0,67 ммоль) 2-аминометил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (30а), а затем, размешивая при комнатной температуре, по капле добавляли 82 мг (0,80 ммоль) уксусного ангидрида, и реакционную смесь оставляли на ночь. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и сырой продукт промывали н-гексаном и фильтровали, в результате чего получали 210 мг Соединения 1-83 (выход 84%). Т.пл. 139-141oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 2,07 (с, 3H), 3,12 (септ. , 1H), 3,52 (с, 3H), 4,55 (д, J= 3,4 Гц, 2H), 6,60 (шир., 1H), 6,80 (д, J= 2,0 Гц, 2H), 7,13 (т, J= 2,0 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 50,05 H 5,50 N 10,74 S 8,28 Cl 18,15
Найдено (%): C 50,40 H 5,02 N 10,86 S 8,38 Cl 17,77.
Пример 84
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2- метиламидинометил-1H-имидазола (Соединение 1-84)
К раствору 101 мг (0,30 ммоль) 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (30а) в метаноле (2 мл) добавляли, размешивая при комнатной температуре, 18,5 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида этил-N-метилацетоимидата, после чего полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и оставляли на ночь. Затем к реакционной смеси для нейтрализации добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (10 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли три раза, после чего к остатку добавляли метанол. Нерастворимый материал фильтровали, и фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0,5% аммиак/метанол), в результате чего получали 35 мг Соединения 1-84 (выход 63%). Т.пл. 176-178oC.
1H-ЯМР-(CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,85 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 2,10 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 6,78 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,12 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N4S)
Вычислено (%): C 49,34 H 5,70 N 14,39 S 8,23 Cl 18,27
Найдено (%); C 48,90 H 5,13 N 14,02 S 8,21 Cl 18,28.
Пример 85
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2- метиламинометил-1H-имидазола (Соединение 1-85)
К раствору 206 мг (0,76 ммоль) 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (30а) и 100 мг (1,14 ммоль) триэтиламина в метиленхлориде (3 мл) по капле добавляли, размешивая при охлаждении льдом, 190 мг (0,91 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре. После исчезновения исходных соединений, о чем свидетельствовала ТСХ, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали 1 H соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем осушали сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: метиленхлорид = 1: 4), в результате чего получали 315 мл 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-2-трифторацетиламинометил-1H-имидазола (40с) (выход 97%). Перекристаллизовывали из изопропилового эфира. Т.пл. 157-158oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,50 (с, 3H), 4,62 (д, J= 5,0 Гц, 2H), 6,78 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,14 (т, J= 1,6 Гц, 1H), 7,85 (шир, 1H).
Элементный анализ (C16H16Cl2F3N3OS)
Вычислено (%): C 45,08 H 3,78 N 9,86 S 7,52 Cl 16,63 F 13,37
Найдено (%): C 44,90 H 3,87 N 9,87 S 7,64 Cl 16,38 F 13,16.
К раствору 286 мг (0,67 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-2-трифторацетиламинометил-1H-имидазола (40с) в безводном диметилформамиде (2 ил) добавляли в потоке азота 32 мг (0,80 ммоль) 60% гидрида натрия, и полученную смесь размешивали 10 минут при охлаждении льдом. Затем добавляли 115 мг (0,80 ммоль) метилиодида, и полученную смесь размешивали 3 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, и реакцию завершали. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали соляным раствором 3 раза, после чего осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1:4), в результате чего получали 232 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-(N-трифторацетил- N-метил)аминометил-1H-имидазола (40d) (выход 79%). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 3,20 (м, 3H), 3,51 (с, 3H), 4,83 (с, 2H), 6,74 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J=1,8 Гц, 1H).
Смесь 225 мг (0,51 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- метил-2-(N-трифторацетил-N-метил)аминометил-1H-имидазола (40d), 2 мл метанола и 1 мл гидроксида натрия размешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой промывали соляным раствором и осушали карбонатом калия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и получали 175 мг Соединения 1-85 в виде маслообразного продукта. (Выход 100%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,49 (с, 3H), 3,11 (септ. , 1H), 3,54 (м, 3H), 3,87 (с, 2H), 6,78 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,10 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Пример 86
Синтез 2-диаминометиленметиламинометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-метилимидазола (Соединение 1-86)
Раствор, содержащий 100 мг (0,292 ммоль) 2-аминометил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метилимидазола (30а), 97 мг (0,35 ммоль) N,N-ди(т-бутоксикарбонил)тиомочевины и 67 мг (0,35 ммоль) EDC в безводном диметилформамиде (0,3 мл), размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали диэтиловым эфиром, а экстракт промывали солевым раствором и осушали сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Этилацетат:н-гексан = 1:2), в результате чего получали 165 мг продукта присоединения 2-[(N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил)-гуанидинметил]-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (40f) (выход 100%). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 1,50 и 1,51 (с х 2, 18Н), 3,11 (септ., 1Н), 3,53 (с, 3Н), 4,72 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 6,78 (д, J = 1,8 Гц, 2Н), 7,11 (т, J = 1,8 Гц, 1Н), 11,43 (шир., 1Н).
Раствор 150 мг 2-[(N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил)гуанидинметил]-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1Н-имидазола (40f) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате, промывали три раза гидроксидом натрия, и органический слой осушали карбонатом калия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 66 мг целевого соединения (Соединения 1-86) в виде маслообразного вещества (выход 68%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,08 (септ, 1H), 3,53 (с, 3H), 4,37 (с, 2Н), 6,35 (шир., 2Н), 6,78 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,12 (т, J = 1,8 Гц, 1H).
Пример 87
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфониламинометил-1-метил-1Н-имидазола (Соединение 1-87)
Соединение 1-87 получали способом, описанным в примере 86 для синтеза Соединения 1-86, используя 30а в качестве исходного соединения. Т.пл. 116-118oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,54 (с, 3H), 4,45 (д, J = 5,8 Гц, 2H), 5,38 (шир., 1H), 6,80 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 7,14 (т, J = 1,8 Гц, 1H).
Элементарный анализ (C15H19Cl2N3O2S2)
Вычислено (%): С 44,12 H 4,69 N 10,29 S 15,72 Cl 17,36
Найдено (%): С 44,08 H 4,68 N 10,24 S 15,60 Cl 17,29
Пример 88
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 2-п-толуолсульфониламинометил-1H-имидазола (Соединение 1-88)
Соединение 1-88 получали способом, описанным в примере 86 для синтеза Соединения 1-86, используя 30а в качестве исходного соединения. Т.пл. 85-87oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,14 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,44 (с, 3H), 3,04 (септ. , 1H), 3,50 (с, 3H), 4,14 (д, J= 5,4 Гц, 2H), 6,03 (шир., 2H), 6,77 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,13 (т, J= 1,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J= 8,2 Гц, 2H), 7,72 (д, J= 8,2, 2H).
Элементный анализ (C21H23Cl2N3 O2S2)
Вычислено (%): C 52,20 H 5,02 N 8,36 S 12,76 Cl 14,11
Найдено (%): C 52,20 H 5,03 N 8,37 S 12,43 Cl 13,91
Пример 89
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил- 2-(N-метилтиокарбамоил)аминометил-1H-имидазола (Соединение 1-89)
Соединение 1-89 получали способом, описанным в примере 44 для синтеза Соединения 1-44, используя 30а в качестве исходного соединения. Т.пл. 188-190oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,04 (д, J= 4,8 Гц, 3H), 3,13 (септ., 1H), 3,58 (с, 3H), 4,85 (д, 2H), 6,82 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,14 (т, J= 1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N4S2)
Вычислено (%): C 47,64 H 5,00 N 13,89 S 15,90 Cl 17,58
Найдено (%): C 47,66 H 5,05 N 13,77 S 15,88 Cl 17,55.
Пример 90
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2- уреидометил-1H-имидазола (Соединение 1-90)
Соединение 1-90 получали способом, описанным в примере 41 для синтеза Соединения 1-41, используя Соединение 1-85 в качестве исходного материала. Физические свойства промежуточного соединения; т.пл. 163-165oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,28 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 3,59 (с, 3H), 4,72 (д, J= 5,8 Гц, 2H), 6,82 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,15 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 8,53 (шир.,1H), 8,65 (шир., 1H).
Физические свойства Соединения 1-90: т.пл. 192-194oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,21 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,53 (с, 3H), 4,50 (д, J= 5,8 Гц, 2H), 4,85 (шир., 2H), 6,32 (шир., 1H), 6,80 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,26 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H18Cl2N4OS)
Вычислено (%): C 48,26 H 4,86 N 15,01 S 8,59 Cl 18,99
Найдено (%): C 48,21 H 4,91 N 14,85 S 8,51 Cl 18,85.
Пример 91
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2- метоксикарбониламинометил-1H-имидазола (Соединение 1-91)
Соединение 1-91 получали способом, описанным в примере 84 для синтеза Соединения 1-84, используя 30а в качестве исходного соединения. Т.пл. 138-139oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 3,54 (с. 3H), 3,71 (с, 3H), 4,50 (д, J= 5,6 Гц, 2H), 5,75 (шир., 1H), 6,79 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,12 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C16H19Cl2N3O2S)
Вычислено (%): C 49,49 H 4,93 N 10,82 S 8,26 Cl 18,26
Найдено (%): C 49,18 H 4,92 N 10,53 S 8,27 Cl 18,64.
Пример 92
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(пиридин-3-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-92)
Соединение 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1-(пиридин-3-ил)метил-1H-имидазола (17ab) получали из соединения (16b) способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза (17b). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 3,79 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,61 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 6,84 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 7,02~7,07 (м, 2H), 7,16~7,26 (м, 5H), 8,34 (шир., 2H).
Соединение [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3-ил) мeтил-1H-имидазoл-2-ил] метанол (12ad) получали из (17ad) способом, описанным в Сравнительном примере 2 для синтеза Соединения 1-8. Т.пл. 136-139oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,23 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,39 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,20 (с, 2H), 6,88 (д, J= 8,7 Гц), 7,02 (с, 1H), 7,10-7,24 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 8,40-8,42 (м, 1H).
Элементный анализ (C19H19Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 55,89 H 4,69 H 10,29 S 7,85 Cl 17,36
Найдено (%); C 55,78 H 4,79 N 10,20 S 7,88 Cl 17,60
2-(N-Хлорацетилкарбамоилокси)метил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(пиридин-3-ил)метил-1H-имидазол (22ad) получали из (12ad) способом, описанным в примере 45 для получение, соединения (22). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J= 8,1 Гц, 6H), 3,17 (септ., 1H), 4,35 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 6,68 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,25~ 7,29 (м, 2H), 8,34~8,35 (м, 1H), 8,46-8,48 (м, 1H).
Соединение 1-92 получали способом, описанным в примере 45 для получения Соединения 1-45. Т.пл. 152-155oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,63 (шир. , 2H), 5,23 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,64 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,04 (д, J= 16 Гц, 1H), 7,04-7,26 (м, 4H), 8,30 (д, J= 0,8 Гц, 1H), 8,41, 8,42 (дд, J= 4,6 Гц, 1,2 Гц, 1H).
Элементный анализ (C20H20Cl2N4 O2S)
Вычислено (%); C 53,22 H 4,47 N 12,41 S 7,00 Cl 15,71
Найдено (%): C 52,96 H 4,52 N 12,13 S 7,00 Cl 15,80.
Пример 93
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(пиридин-2-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-93)
2-Бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- (пиридин-2-ил)метил-1H-имидазол (17ае) получали из соединения (16а) способом, описанным в Сравнительном примере 1 для получения соединения (17а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.; 1,28 (д, J=7 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 4,53 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 6,31 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 6,73 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 6,95~7,03 (н, 2H), 7,27-7,36 (м, 6H), 8,40~ 8,43 (м, 1H).
[5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-2- ил] метил-1H-имидазол-2-ил]метанол (12ае) получали из (17ае) способом, описанным в Сравнительном примере 1 для получения соединения (12а). Т.пл. 145-146oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,07 (септ., 1H), 4,91 (д, J= 5,8 Гц, 2H), 5,34 (т, J= 5,8 Гц, 1H), 6,41 (д, J=2 Гц, 2H), 6,91 (т, J= 2 Гц, 1H), 7,05~7,13 (м, 2H), 7,32~7,37 (м, 1H), 8,43~8,47 (м, 1H).
Элементный анализ (C19H19Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 55,89 H 4,69 N 10,29 S 7,85 Cl 17,36
Найдено (%): C 55,83 H 4,82 N 10,11 S 7,78 Cl 17,08.
Целевое Соединение 1-93 получали из соединения (12ае) способом, описанным в примере 45 для получения Соединения 1-45. Т.пл. 127-130oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 4,62 (шир. , 2H), 5,32 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 6,62 (с, 2H), 6,78 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02 ~7,07 (м, 1H), 7,38~7,44 (м, 1H), 8,43~8,46 (м, 1H).
Элементный анализ (C20H20Cl2N4О2S)
Вычислено (%): C 53,22 H 4,47 N 12,41 S 7,00 Cl 15,71
Найдено (%): C 53,23 H 4,51 N 12,36 S 6,98 Cl 15,45.
Пример 93'
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(пиридин-4-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-93')
2-Бензилоксиметил-5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- (пиридин-4-ил)метил-1H-имидазол (17af) получали из соединения (16а) способом, описанным в Сравнительном примере 1 для получения (17а).
[5-(3,5-Дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил- 1H-имидазол-2-ил]метанол (12af) получали из соединения (17af) способом, используемым для синтеза соединения (12а) и описанным в Сравнительном примере 1. Т.пл. 137-139oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,27 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 4,75 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,66 (д, J= 2 Гц, 2H), 6,87 (дд, J = 1,6 Гц, 6 Гц, H), 7,05 (т, J= 2,4 Гц, H), 8,44 (дд, J = 1,6 Гц, 6 Гц, H).
Элементный анализ (C19H19Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 55,89 H 4,69 N 10,29 S 7,85 Cl 17,36
Найдено (%): C 55,92 H 4,74 N 10,24 S 7,64 Cl 17,09.
2HCl - соль соединения (12af): т.пл. 223-235oC (разложение).
2-(N-(хлорацетил)карбамоилокси)метил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1H-имидазол (22af) получали из (12af) способом, используемым для получения (22) в примере 45. Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,17 (септ., 1H), 4,30 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 6,71 (д, J= 1,4 Гц, 2H) 6,82 (д, J= 5,8 Гц, 2H), 7,05 (т, J= 1,4 Гц, 1H), 8,20 (шир., 1H), 8,49 (д, J= 5,4 Гц, 2H).
Целевое соединение 1-93' получали из соединения (12af) способом, описанным в примере 45 для получения Соединения 1-45. Т.пл. 88oC (разложение).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,17 (септ., 1H), 4,53 (шир, 2H), 5,21 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,69 (д, J=1,6 Гц, 2H), 6,82 (д, J= 5,2 Гц, 2H), 7,06 (т, J= 1,6 Гц, 1H), 8,46 (шиp., 2H).
Элементный анализ C20H20Cl2N4 O2S•0,5•H2O)
Вычислено (%): C 52,16 H 4,61 N 12,17 S 6,96 Cl 15,42
Найдено (%): C 52,45 H 4,72 N 11,73 S 7,08 Cl 14,81.
2HCl - соль Соединения 1-93': т.пл. 214-222oC (разложение)
Пример 94
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- (пиридин-3-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-94)
2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-3- ил)метил-1H-имидазол (29ad) получали из соединения (12ае) способом, описанным в примере 66 для получения соединения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,50 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,65 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,06 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 7,06~7,27 (м, 2H), 8,36 (шир, 1H), 8,45 (шир., 1H).
Соединение 1-94 получали из (29ad) способом, описанным в примере 66 для получения соединения (30а). Т.пл.99-103oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,14 (септ., 1H), 3,99 (с, 2H), 5,26 (с, 2H). 6,67 (с, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,11~7,20 (м, 1H), 7,25~7,35 (м, 1H), 8,37 (д, J= 0,9 Гц, 1H), 8,43 (д, J= 6,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C19H20Cl2N4OS •0,2•H2O)
Вычислено (%): C 55,53 H 5,00 N 13,63 S 7,80
Найдено (%): C 55,46 H 4,96 N 13,57 S 7,60.
Пример 95
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- (пиридин-2-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-95)
2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин- 2-ил)метил-1H-имидазол (29ае) получали из соединения (12ае) способом, описанным в примере 66 для получения соединения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,69 (с, 2H), 5,29 (с, 2H), 6,0 (с, 2H), 6,83 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,06~7,10 (м, 1H), 7,39~ 7,45 (м, 1H), 8,46~8,49 (м, 1H).
ИК (пленка) 2100 см-1
Соединение 1-95 получали из (29ае) способом, описанным в примере 66 для получения (30а), Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,9 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 4,01 (с, 2H), 5,05 (с, 2H), 6,60 (с, 2H), 6,85 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02~7,10 (м, 1H), 7,22~ 7,28 (м, 1H), 7,38~7,43 (м, 1H).
Пример 95'
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- (пиридии-4-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-95')
2-Азидометил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4- ил)метил-1H-имидазол (29af) получали из соединения (12af) способом, описанным в примере 66 для получения (29а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,18 (септ., 1H), 4,47 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,69 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,82 (д, J= 5,6 Гц. 2H), 7,06 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 8,47 (шир., 2H).
ИК (пленка) 2080 см-1
Соединение 1-95' получали из (29af) способом, описанным в примере 66 для получения соединения (30а). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J=8,2 Гц, 6H), 3,16 (септ., 1H), 3,95 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,71 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 6,83 (д, J= 4,8 Гц, 2H), 7,04 (т, J= 1,2 Гц, 1H), 8,42~8,48 (м, 1H).
3HCl - соль Соединения 1-95': Т.пл. 252-260oC (разложение)
Элементный анализ (C19H20Cl2N4S •3HCl•1,3•H2O)
Вычислено (%): C 42,25 H 4,78 N 10,37 S 5,94 Cl 32,82
Найдено (%); C 42,07 H 4,67 N 10,55 S 5,92 Cl 32,51.
Пример 96
Синтез метил-2-1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H- имидазол-4-ил] пропионата (Соединение 1-96)
Раствор 7,0 г (3,2 ммоль) 5-(3,5-диметилфенилтио)-2-метил- 1H-имидазола (5b) в 37%-ном водном формалине (20 мл) нагревали при 120oC в герметично закрытой пробирке в течение 15 часов. Реакционную смесь растворяли в метаноле/метиленхлориде, и водный слой отделяли. Органический слой осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол:этилацетат - 2:98), и сырой продукт промывали изопропиловым эфиром, в результате чего получали 1,7 г [5-(3,5-диметилфенилтио)- 2-метил-1H-имидазол-4-ил] метанола (41d) (выход 21%). Т.пл. 199-201oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6-ТМС) δ млн.д.: 2,17 (с, 6H), 2,27 (с, 3H), 4,41 (м, 2H), 5,09 (шир., 1H), 6,74 (к, 3H), 12,16 (шир., 1H).
В безводном метиленхлориде (85 мл) растворяли 1,7 г (6,8 ммоль) [5-(3,5-диметилфенилтио)-2-метил-1H-имидазол-4-ил] метанола (41d), а затем добавляли 2,10 г (20,8 ммоль) триэтиламина. Затем к этому раствору, размешивая при охлаждении льдом, по капле добавляли ацетилхлорид. Полученную смесь размешивали при той же температуре в течение 30 минут, после чего добавляли 8,3 мл 6H соляной кислоты, и эту смесь размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляли для нейтрализации насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженной давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 1,55 г [5-(3,5-диметилфенилтио)- 2-метил-1H-имидазол-4-ил]метилацетата (41b) в виде маслообразного вещества (выход 78%)
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 2,05 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,75 (с, 3H), 9,81 (шир., 1H).
В 26 мл безводного диметилформамида растворяли 1,33 г (4,6 ммоль) [5-(3,5-диметилфенилтио)-2-метил-1H-имидазол-4-ил] метилацетата (41b), а затем добавляли 1,28 г (9,3 ммоль) безводного карбоната калия и 715 мг (5,0 ммоль) метилиодида, после чего смесь размешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром, а органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный сырой продукт фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 510 мл [5-(1,2-диметил- 3,5-диметилфенилтио)имидазол-4-ил] метилацетата (42а) в виде маслообразного вещества (выход 37%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 2,05 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 5,13 (с, 2H), 6,65 (с, 2H), 6,65 (с, 2H), 6,78 (с, 1H).
В метаноле (0,5 мл) растворяли 500 мг (1,6 ммоль) [5- (1,2-диметил)-3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] метилацетата (42а), а затем добавляли 4,9 мл 1 H раствора метилата натрия при комнатной температуре, и полученную смесь размешивали в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали метиленхлоридом, а органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и изопропилового эфира, в результате чего получали 398 мг [1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] метанола (42b) (выход 93%). Т.пл. 198-199oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 2,23 (с, 6H), 2,40 (шир., 1H), 2,46 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 6,64 (с, 2H), 6,78 (с, 1H).
К 1,9 мл тионилхлорида добавляли 370 мг (1,4 ммоль) [1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] метанола (42b), и полученную смесь нагревали при 70oC в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. После этого к реакционной смеси добавляли воду со льдом, а затем для нейтрализации - насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 288 мг 4-хлорметил-1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио) имидазола (42c) в виде маслообразного вещества (выход 73%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 2,25 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 6,71 (с, 2H), 6,81 (с, 1H).
В 5,6 мл безводного диметилформамида растворяли 280 мг (1,0 ммоль) 4-хлорметил-1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазола (42с). Затем добавляли 98 мг (1,5 ммоль) цианида калия, и смесь нагревали при 50oC в течение 5 часов. После этого к реакционной смеси добавляли воду со льдом, экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 114 мг [1,2-диметил-5- (3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-4-ил]ацетонитрила (42d) (выход 42%). Т.п. 81-82oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 2,24 (с, 6H), 2,47 (с,3H), 3,47 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 6,60 (с, 2H), 6,80 (с, 1H).
В безводном тетрагидрофуране (5 мл) растворяли 49 мг (0,48 ммоль) диизопропиламина, и раствор охлаждали до 0oC. К этому раствору в потоке азота добавляли 0,3 мл 1,62 М гексанового раствора н-бутиллития, и полученную смесь размешивали в течение 10 минут. Затем смесь охлаждали до -78oC и добавляли 85 мг (0,31 ммоль) [1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио) имипазол-4-ил]ацетонитрила (42d), после чего смесь размешивали в течение 15 минут. К полученной смеси по капле добавляли 86 мг (0,48 ммоль) триамида гексаметилфосфорной кислоты и 68 мг (0,48 ммоль) метилиодида, и смесь размешивали в течение 30 минут при -78oC. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, экстрагировали диэтиловым эфиром, и экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 51 мг 2-[1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-4- ил]пропионитрила (43а) в виде маслообразного вещества (выход 57%)
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,63 (д, J= 7,2 Гц, 3H), 2,24 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 4,15 (кв., J= 7,2 Гц, 1H), 6,60 (с, 2H), 6,80 (с, 1H).
В 5 мл смеси метанола/диэтилового эфира (1/3 об./об.%), насыщенной хлорводородом, растворяли 60 мг (0,21 ммоль) 2-[1,2-диметил-5-(3,5-диметилфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] пропионитрила (43а), и полученную смесь оставляли на 23 часа при 4oC. Затем к реакционной смеси добавляли 2 мл метанола и 0,3 мл воды, и полученную смесь размешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 57 мг Соединения 1-96 в виде маслообразного продукта (выход 85%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,51 (д, J = 7,4 Гц, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,45 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 4,01 (кв., J= 7,4 Гц, 1H), 6,63 (с, 2H), 6,77 (с, 1H).
Пример 97
Синтез 2-[5-(3-хлорфенилтио)-1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил] пропионитрила (Соединение 1-97) [5-(3-Хлорфенилтио)-1,2-диметил-1H- имидазол-4-ил]ацетонитрил (42f) получали из [5-(3-хлорфенилтио)-1,2- диметил-1H-имидазол-4-ил] метанола (42е) способом, описанным в примере 96 для получения Соединения 42d. Т.пл. 90-91oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 2,48 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 6,82~7,27 (м, 4H).
Соединение 1-97 получали способом, описанным в примере 96 для синтеза Соединения 1-96.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,64 (д, J= 6,8 Гц, 3H), 2,49 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 4,13 (кв., J = 6,8 Гц, 1H), 6,81~7,27 (м, 4H).
Пример 98
Синтез 2-[2-карбамоилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-1H- имидазол-4-ил]пропиононитрила (Соединение 1-98)
1-Бензилоксиметил-2-имидазолкарбальдегид (44) получали в виде маслообразного продукта из 1-бензилоксиметил-1H-имидазола способом, описанным в примере 6 для синтеза Соединения 1-6. Выход 95%.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 4,55 (с, 2H), 5,87 (с, 2H), 7,26 ~ 7,37 (м, 7H), 9,86 (с, 1Н).
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 8 для синтеза Соединения 1-8, получали (1-бензилоксиметилимидазол-2-ил)метанол в виде маслообразного продукта из 1-бензилоксиметил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (44) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат : метанол = 19 : 1). Выход 53%.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 4,49 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 5,10 (шир., 1Н), 5,44 (с, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 7,33 (м, 5Н).
В раствор 29,5 г (135 ммоль) (1-бензилоксиметил-1Н-имидазол-2-ил)метанола в безводном метиленхлориде (295 мл) добавляли 11,1 г (163 ммоль) имидазола, а затем, охлаждая льдом, по капле добавляли 24,4 г (162 ммоль) трет-бутилметилсилилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь размешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли воду со льдом, полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом, а экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали 43,0 г 1-бензилоксиметил-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилимидазола (44') в виде маслообразного продукта (выход 96%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,05 (с, 6H), 0,81 (с, 9H), 4,43 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,92 ~ 7,30 (м, 7H).
Раствор 29,5 г (88,7 ммоль) 1-бензилоксиметил-2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-1Н-имидазола (44') в безводном тетрагидрофуране охлаждали до -78oC, а затем в потоке азота по капле добавляли 76 мл 1,66 М гексанового раствора н-бутиллития. Полученную смесь размешивали 5 минут при той же температуре, а затем постепенно добавляли 28 г (97,5 ммоль) ди-3-хлорфенилдисульфида и после завершения добавления смесь размешивали еще 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: н-гексан = 1:2), в результате чего получали 21,5 г 1-бензилоксиметил-2-т- бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)имидазола (45) в виде маслообразного продукта (выход 51%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 0,09 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 4,39 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 5,51 (с, 2H), 6,90~7,36 (м, 10H).
К раствору 1-бензилоксиметил-2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5- (3-хлорфенилтио)имидазола (45) в нитрометане (108 мл) добавляли 14,7 г (137 ммоль) анизола, а затем при температуре ниже, чем 30oC, постепенно добавляли 18,1 г (136 ммоль) безводного хлорида алюминия. После завершения добавления смесь размешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали, после чего добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для подщелачивания. Затем к смеси добавляли этилацетат, и полученную смесь фильтровали для ее разделения на Hiflow Super Cell. Органический слой промывали водой, осушали сульфатом натрия, а растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии
на силикагеле (7% метанол/метиленхлорид), в результате чего получали 9,5 г [5-(3-хлорфенилтио)-1H-имидазол-2-ил] метанола в виде маслообразного продукта (выход 87%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 4,00 (шир., 2H), 4,64 (с, 2H), 7,03~7,28 (м, 5H).
2-т-Бутилбиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)имидазол получали из [5-(3-хлорфенилтио)-1H-имидазол-2-ил]метанола тем же самым способом, которым получали вышеуказанный 1-бензилоксиметил-2-т- бутилдиметилсилилоксиметилимидазол (44'). (Выход 60%). Т.пл. 107- 108oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 0,03 (с, 6H), 0,82 (с, 9H), 4,74 (с, 2H), 7,00 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 9,50 (шир., 1H).
Водный раствор 2,0 г (5,6 ммоль) 2-т-бутилдиметилсилилоксиметил- 5-(3-хлорфенилтио)-1H-имидазола (45') в 37% формалине (10 мл) нагревали при 120oC в герметично закрытой пробирке в течение 10 часов. Затем реакционную смесь вымывали из пробирки метанолом, осушали сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: н-гексан 1:9), сырой продукт промывали н-гексаном и фильтровали, в результате чего получали 716 мг [2-т- бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] метанола (46) (выход 33%). Т. пл. 136-137oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,08 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 4,46 (д, J= 5,0 Гц, 2H), 4,62 (с, 2H), 5,23 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,05~7,30 (м, 4H), 12,59 (шиp., 1H).
В раствор 700 мг (1,8 ммоль) [2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5- (3-хлорфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] метанола (46) в метиленхлориде (14 мл) добавляли 1,29 г (12,8 ммоль) триэтиламина, а затем, размешивая при охлаждении льдом по капле добавляли 1,00 г (12,8 ммоль) ацетилхлорида. Полученную реакционную смесь размешивали 15 минут при комнатной температуре, после чего добавляли для нейтрализации к охлаждаемому насыщенному водному раствору бикарбоната натрия, и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 5 мл метанола, к которому добавляли 5 мл 50%-ной водной уксусной кислоты, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли для нейтрализации насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:2), в результате чего получали 602 мг [2-т- бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1H-имидазол-4-ил] метилацетат в виде маслообразного продукта (выход 78%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 0,13 (с, 6H), 0,95 (с, 9H), 2,08 (с, 3H), 4,80 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 7,10 (м, 4H), 9,83 (шир., 1H).
В 12 мл безводного диметилформамида растворяли 600 мг (1,4 ммоль) [2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1H- имидазол-4-ил]метилацетата, а затем добавляли безводный карбонат калия (2,8 ммоль). После этого добавляли 240 мг (1,7 ммоль) метилиодида, и реакционную смесь размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду со льдом, после чего смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, а органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:2), в результате чего получали 288 мг [2-т- бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-1H-имидазол- 4-ил]метилацетата (47) в виде маслообразного продукта. (Выход 46%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,08 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 2,02 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 4,82 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,90~7,18 (м, 4H).
[2-т-Бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-дихлорфенилтио)-1-метил- 1H-имидазол-4-ил]метанол получали из соединения (47) способом, описанным в примере 96 для получения (42b).
Т.пл. 111-112oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 0,72 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 3,30 (шир., 1H), 3,59 (с, 3H), 4,68 (шир., 2H), 4,80 (с, 2H), 6,88~7,17 (м, 4H).
2-т-Бутилдиметилсилилоксиметил-4-хлорметил-5-(3-хлорфенилтио)- 1-метил-1H-имидазол получали из [2-т-бутилдиметилcилилoкcиметил-5- (3-xлopфенилтиo)-1-метил-1H-имидазoл-4-ил]-метанола способом, описанным в примере 96 для (42с). Маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,07 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 3,30, (ш.,1H), 3,58 (с, 3H), 4,67 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,90~7,22 (м, 4H).
[2-т-Бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1- метил-1H-имидазол-4-ил] ацетонитрил (48) получали из 2-т- бутилдиметилсилилоксиметил-4-хлорметил-5-(3-хлорфенилтио)-1- метилимидазола способом, описанным в примере 96 для получения (42d), маслообразное вещество.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,09 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 3,60 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,80~7,22 (м, 4H).
В безводном тетрагидрофуране (5 мл) растворяли 87 мг (0,86 ммоль) диизопропиламина, и раствор охлаждали до 0oC. Затем в атмосфере газообразного азота добавляли 0,5 мл 1,71 М гексанового раствора н-бутиллития, и полученную смесь размешивали в течение 10 минут. После этого смесь охлаждали до -78oC, а затем добавляли 200 мг [2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-1H- имидазол-4-ил]-ацетонитрила (48), и смесь размешивали в течение 25 минут. Затем по капле добавляли 154 мг (0,86 ммоль) триамида гексаметилфосфорной кислоты и 122 мг (0,86 ммоль) метилиодида, и полученную смесь размешивали при -78oC в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, экстрагировали диэтиловым эфиром, и экстракт промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток фракционировали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: н-гексан = 1:2). Из первой фракции получали 40 мг 2-(2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-1H- имидазол-4-ил)-2-метилпропиононитрила (49') в виде маслообразного продукта (выход 19%). А из последующей фракции получали 70 мг 2-(2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-1H- имидазол-4-ил)- пропиононитрила (50') в виде маслообразного продукта (выход 34%).
49' 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,08 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 1,76 (с, 6H), 3,56 (с, 3H), 4,79 (с, 2H), 6,80~7,22 (м, 4H).
50' 1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,08 (с, 6H), 0,87 (с, 9H), 1,63 (д, J= 7,4 Гц, 3H), 3,60 (с, 3H), 4,12 (кв., J=7,4 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 6,80~7,22 (м, 4H).
В безводном тетрагидрофуране (2 мл) растворяли 70 мг 2-(2- бутилдиметилсилилоксиметил-5-(3-хлорфенилтио)-1-метил-1H-имидазол- 4-ил)пропиононитрила (50'), а затем добавляли 0,33 мл раствора 1М фторида тетрабутиламмония-тетрагидрофурана, и реакционную смесь размешивали 10 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, смесь экстрагировали метиленхлоридом, органический слой промывали водой и осушали сульфатом натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 50 мг 2-[5-(3-хлорфенилтио)-2-гидроксиметил- 1-метил-1H-имидазол-4-ил]пропиононитрила (50) в виде маслообразного продукта (выход 98%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.; 1,61 (д, J= 7,4 Гц), 3,60 (с, 3H), 4,13 (кв., J= 7,4 Гц, 1H), 4,20 (шир., 1H), 4,79 (с, 2H), 6,79~7,25 (м, 4H).
2-[5-(3-Хлорфенилтио)-2-гидроксиметил-1-метилимидазол-4-ил] -2- метилпропиононитрил (49) получали из (49') тем же способом, которым получали 2-[5-(3-хлорфенилтио)-2-гидроксиметил-1-метилимидазол-4-ил] пропиононитрил (50). Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,76 (с, 6H), 3,24 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 4,76 (д, J= 5,4 Гц, 2H), 6,80~7,22 (м, 4H).
Соединение 1-98 получали из 2-[5-(3-хлорфенилтио)-2- гидроксиметил-1-метил-1H-имидазол-4-ил] пропиононитрила (50) тем же способом, которым получали Соединение 1-59 в примере 59. Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H), 3,60 (с, 3H), 4,15 (кв., J= 7,2 Гц, 1H), 4,82 (шир., 2H), 5,23 (с, 2H), 6,80~7,25 (м, 4H).
Пример 99
Синтез 2-[5-(3-хлорфенилтио)-1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил] пропионовой кислоты (Соединение 1-99)
Раствор 30 мг 2-[5-(3-хлорфенилтио)-1,2-диметил-1H-имидазол-4- ил]пропиононитрила (52) в 3 мл 6 H соляной кислоты оставляли для реакции при 110oC. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали 28% аммиачной водой, а затем подкисляли уксусной кислотой. Водный раствор загружали на колонку с 25 г MCl-GEL (CHP20P 75-150 мк), и элюировали очищенной водой, а затем метанолом. Метаноловую фракцию концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 25 мг целевого соединения (Соединения 1-99) в виде маслообразного продукта (выход 78%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,49 (д, J= 7,4 Гц, 3H), 2,48 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 3,95 (кв., J= 7,4 Гц, 1H), 6,84~7,20 (м, 5H).
Пример 100
Синтез 5-(3,5-дихлорбензил)-1,2-диметил-4-изопропил-1H- имидазола (Соединение 1-100)
В 20 мл безводного ацетона растворяли 930 мг (3,3 ммоль) 5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-2-метил-1H-имидазола (54), а затем добавляли 1,4 г (10,1 ммоль) безводного карбоната калия, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли 225 мкл (3,6 ммоль) метилиодида при комнатной температуре, и смесь нагревали до 80oC. Через 5 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и концентрировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хромтографии на силикагеле (этилацетат), и получали 218 мг целевого соединения (Соединение 1-100) (выход 22%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 4,2 Гц, 6H), 2,36 (с, 3H), 2,86 (м, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 6,96 (с, 2H), 7,21 (с, 1H).
Пример 101
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазола (Соединение 1-101)
В 30 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 3,31 г (8,94 ммоль) 2-бензилоксиметил-5-иодо-4-изопропил-1-метилимидазола (4с), а затем в течение 30 минут при -70oC добавляли 5,78 мл (9,83 ммоль) н-бутиллития (1,70 М гексановый раствор). Затем, через 5 минут, в течение 30 минут при -70oC добавляли раствор 1,56 г (8,91 ммоль) 3,5-дихлорбензальдегида, растворенного в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Через 1 час смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем к этой смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид = 10/1), и получали 1,25 г [2-бензилоксиметил-5-изопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил]-(3,5-дихлорфенил)-метанола (56) (выход 33,3%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 8,2 Гц, 6H), 2,94 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 5,99 (с, 1H), 7,21~7,39 (м, 8H).
В 20 мл метиленхлорида растворяли 1,25 г (2,98 ммоль) [2-бензилоксиметил-5-изопропил-3-метил-3H-имидазол-4-ил]- (3,5-дихлорфенил)метанола (56), а затем добавляли 1,45 г (11,9 ммоль) 4-(диметиламино)-пиридина при комнатной температуре. Через 5 минут при комнатной температуре добавляли 0,49 мл (3,54 ммоль) фенилхлортионоформата, и полученную смесь размешивали. Через 2 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), в результате чего получали 1,07 г 2-бензилоксиметил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-1- фенокситиокарбонилокси)метил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (57) (выход 64,6%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 6,0 Гц, 6H), 2,92 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 4,51 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 6,01 (с, 1H), 6,85~7,42 (м, 13H).
В 20 мл безводного толуола растворяли 1,07 г (1,93 ммоль) 2-бензилоксиметил-5-[1-(3,5-дихлорфенил)-фенокситиокарбонилокси] метил-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (57), а затем при комнатной температуре добавляли 158 мг (0,96 ммоль) α,α′′ азобисизобутиронитрила и 1,14 мл (4,24 ммоль) гидрида трибутилолова, и полученную смесь нагревали до 85oC. Через 5 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат-гексан = 1:1), в результате чего получали 470 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорбензил)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (58) (выход 60,5%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 2,90 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,94 (с, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,30 (с, 5H).
В 3 мл этанола растворяли 470 мг (1,17 ммоль) 2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (58), а затем добавляли 10 мл концентрированной соляной кислоты (36%-ный водный раствор), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 110oC. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали. К сырым кристаллам добавляли 5 мл диэтилового эфира и фильтровали, в результате чего получали 350 мг [5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1- метил-1H-имидазол-2-ил] метанола (59а) (выход 95,9%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,22 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,92 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 4,02 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 7,06 (с, 2H), 7,29 (с, 1H).
В 5 мл тионилхлорида растворяли 160 мг (0,51 ммоль) [5-(3,5- дихлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] -метанола (59а), и полученную смесь размешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли 5 мл безводного диметилформамида и 80 мг (1,23 ммоль) азида натрия. Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, растворяли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 150 мг 2-азидометил-5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1- метил-1H-имидазола (60) (выход 87%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,89 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 6,94 (с, 2H), 7,23 (с, 1H).
В 8 мл этанола растворяли 150 мг (0,44 ммоль) 2-азидометил-5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (60) и при -20oC добавляли 50 мг 10% палладия на угле. Полученную смесь размешивали в потоке водорода при комнатной температуре. Через 4 часа реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 94 мг Соединения 1-101 (выход 68%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,24 (д, J = 6,6 Гц, 6H), 3,37 (с, 3H), 3,89 (с, 2H), 3,95 (шир., 2H), 4,02 (с, 2H), 6,95 (с, 2H), 7,21 (с, 1H).
Пример 102
Синтез [5-(3-хлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил] метанола (Соединение 1-102)
[2-(Бензилоксиметил)-5-изопропил-3-метил- 3H-имидазол-4-ил] -(3-хлорфенил)метанол (56') получали из (4с) и 3-хлорбензальдегида способом, описанным в примере 101 для получения соединения (56).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,23 (д, J = 8,2 Гц, 6H), 2,96 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 4,47 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 6,02 (с, 1H), 7,12~7,43 (м, 9H).
2-Бензилoкcиметил-5-(3-хлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол (58') получали из соединения (56') способом, описанным в примере 101 для синтеза (58).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,28 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 2,91 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,90 (с, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,90 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,30 (м, 5H).
Соединение 1-102 получали из (58') тем же самым способом, который был описан в примере 101 для получения соединения (59а). Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,22 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 2,95 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 7,00~7,12 (м, 2H), 7,17~7,35 (м, 2H).
Пример 103
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорбензил)- 4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-103)
В 5 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 167 мг (0,53 ммоль) [5- (3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H- инидазол-2-ил] метанола (59а), и при комнатной температуре добавляли 50 мкл (0,59 ммоль) хлорацетилизоцианата, после чего смесь размешивали. Через 1 час смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, а экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 210 мг 2-N-хлорацетилкарбамоилоксиметил-5-(3,5- дихлорбензил)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазола (62) (выход 99%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 2,90 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,94 (с, 2H), 7,25 (с, 1H), 8,55 (шир., 1H).
В 20 мл метанола растворяли 210 мг (0,53 ммоль) 2-N- хлорацетилкарбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорбензил)-4-изопропил-1- метил-1H-имидазола (62), а затем при комнатной температуре добавляли 2 г (30,60 ммоль) цинка, и полученную смесь размешивали. Через 4 часа реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), и получали 85 мг целевого соединения (Соединения 1-103) (выход 45%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J=4,6 Гц, 6H), 2,90 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,91 (с, 2H), 4,85 (шир., 2H), 5,17 (с, 2H), 6,95 (с, 2H), 7,23 (с, 1H).
Элементный анализ (C16H19N3O2Cl2)
Вычислено (%): C 53,94 H 5,38 N 11,80 Cl 19,90
Найдено (%): C 53,94 H 5,43 N 11,59 Cl 19,66.
Пример 104
Синтез 5-(3,5-диметилфенилсульфинил)-4-изопропил-1,2-диметил- 1H-имидазола (Соединение 1-104)
В метиленхлориде (10 мл) растворяли 150 мг (0,55 ммоль) 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1,2-диметил-1H-имидазола, а затем при охлаждении льдом добавляли 177 мг (0,82 ммоль) 80%-ной мета-хлорпербензойной кислоты, и полученную смесь размешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия, а затем водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из н-гексана, в результате чего получали 100 мг Соединения 1-104 (выход 63%). Т.пл. 100-101oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,36 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 1,37 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,32 (септ., 1H), 7,06 (м, 3H).
Элементный анализ (C16H22N2OS)
Вычислено (%): C 66,17 H 7,58 N 9,66 S 11,04
Найдено (%): C 65,32 H 7,63 N 9,37 S 10,62.
Пример 105
Синтез 5-(3,5-диметилфенилсульфонил)-4-изопропил-1,2-диметил- 1H-имидазола (Соединение 1-105)
В метиленхлориде (6 мл) растворяли 60 мг (0,20 ммоль) 5-(3,5-диметилфенилтио)-4-изопропил-1,2-диметил-1H-имидазола, а затем добавляли 223 мг (1,00 ммоль) 80% метахлорпербензойной кислоты, и полученную смесь размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия, а затем водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным соляным раствором и осушали безводным сульфатом натрия, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из н-гексана, в результате чего получали 24 мг Соединения 1-105 (выход 39%). Т.пл. 126-128oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,36 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,82 (септ., 1H), 7,19 (с, 1H), 7,46 (с, 2H).
Пример 106
Синтез [5-(3,5-диметилфенилсульфинил)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-106)
Соединение 1-106 получали из Соединения 1-9 способом, описанным в примере 104. Т.пл. 125oC,
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,31 (д, J= 6,8 Гц, 3H), 2,36 (с, 6H), 3,31 (септ., 1H), 3,42 (с, 3H), 4,50 (шир., 1H), 4,63 (с, 2H), 7,09 (м, 3H).
Пример 107
Синтез [5-(3,5-диметилфенилсульфонил)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-107)
Соединение 1-107 получали из Соединения 1-9 способом, описанным в примере 105. Т.пл. 180-182oC
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,38 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (септ., 1H), 4,40 (шир., 1H), 4,66 (с, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,47 (с, 2H).
Пример 108
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилсульфинил)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-108)
Соединение 1-108 получали из Соединения 1-8 тем же самым способом, который был описан в примере 104. Т.пл. 128-130oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 5,0 Гц, 3H), 1,28 (д, J = 5,0 Гц, 3Н), 3,26 (септ., 1H), 3,46 (с, 3H), 4,65 (с, 2H), 7,37 (д, J=1,4 Гц, 2H), 7,46 (т, J=1,4 Гц, 1H).
Элементный анализ (C14H16Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 48,42 H 4,64 N 8,07 S 9,23 Cl 20,42
Найдено (%): C 48,27 H 4,73 N 7,99 S 9,23 Cl 20,60.
Пример 109
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилсульфонил)-4-изопропил-1-метил-1H- имидазол-2-ил]метанола (Соединение 1-109)
Соединение 1-109 получали из Соединения 1-8 способом, описанным в примере 105. Т.пл. 202-204oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J=4,4 Гц, 6H), 3,71 (септ., 1H), 4,69 (с, 2H), 7,56 (т, J= 1,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J= 1,2 Гц, 2H).
Пример 110
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилсульфинил)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-110)
Соединение 1-110 получали из Соединения 1-66 способом, описанным в примере 104. Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.; 1,36 (д, J =4,6 Гц, 3H), 1,37 (д, J= 4,6 Гц, 3H), 3,29 (септ., 1H), 3,38 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 7,38 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 7,45 (т, J=1,2 Гц, 1H).
Пример 111
Синтез 2-аминометил-5-(3,5-дихлорфенилсульфонил)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-111)
Соединение 1-111 получали из Соединения 1-66 способом, описанным в примере 105. Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (д, J= 4,4 Гц, 3H), 3,69 (септ., 1H), 3,81 (с, 3H), 4,70 (шир., 2H), 7,56 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J= 1,2 Гц, 2H).
Пример 112
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилсульфинил)-4-изопропил-1-метил-2- трифторацетиламинометил-1H-имидазола (Соединение 1-112)
Соединение 1-112 получали из соединения (40с) способом, описанным в примере 104. Маслообразный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,36 (д, J= 6,8 Гц, 3H), 3,29 (септ., 1H), 3,38 (с, 3H), 4,49 (дд, 5,2 Гц, 1,6 Гц, 2H), 7,37 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,47 1,8 Гц, 1H).
Пример 113
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилсульфинил)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-113)
Соединение 1-113 получали из соединения (12) (R1 = H) способом, описанным в примере 104. Т.пл. 217-218oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6-ТМС) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 1,32 (д, J= 7,0 Гц, 3H), 3,37 (септ., 1H), 4,34 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,46 (т, J= 5,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,75 (т, J= 1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C13H14Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 46,86 H 4,23 N 8,41 S 9,62 Cl 21,28
Найдено (%): C 46,73 H 4,34 N 8,15 S 9,39 Cl 21,13.
Пример 114
Синтез [5-(3,5-дихлорфенилсульфонил)-4-изопропил-1H-имидазол- 2-ил]метанола (Соединение 1-114)
Соединение 1-114 получали из соединения (12) (R1 = H) способом, описанным в примере 105. Т.пл. 217oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6-ТМС) δ млн. д.; 1,23 (д, J=6,6 Гц, 6H), 3,75 (м, 1H), 4,39 (д, J= 5,6 Гц, 2H), 5,50 (т, J= 5,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,98 (т, J= 1,6 Гц, 1H), 12,81 (шир., 1H).
Элементный анализ (C13H14Cl2N2O3S)
Вычислено (%): C 44,71 H 4,04 N 8,02 S 9,18 Cl 20,30
Найдено (%): C 44,94 H 4,11 N 7,90 S 8,91 Cl 20,12.
Пример 115
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилсульфинил)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-115)
Соединение 1-115 получали из Соединения 1-41 способом, описанным в примере 104.
Т.пл. 148-149oC.
1H-ЯМР (ДМСО-d6-ТМС) δ млн.д.: 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39 (д, J= 7,2 Гц, 3H), 3,31 (септ., 1H), 3,44 (с, 3H), 4,70 (шир., 2H), 5,13 (с, 2H), 7,38 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,47 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C15H17Cl2N3O3S)
Вычислено (%): C 46,16 H 4,39 N 10,77 S 8,22 Cl 18,17
Найдено (%): C 45,94 H 4,45 N 10,61 S 8,02 Cl 18,36.
Пример 116
Синтез 1-(п-т-бутилбензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазола гидрохлорида (Соединение 1-116)
В диметилформамиде растворяли 114 мг п-трет-бутилбензилбромида и 152 мг иодида калия, охлаждая при этом льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b), а после этого добавляли 126 мг карбоната калия, и полученную смесь нагревали до 50oC. Затем эту смесь оставляли для реакции на 6 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному продукту добавляли 5 мл этанола и 10 мл 36% соляной кислоты, и смесь размешивали 2 часа при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженной давлении, полученные кристаллы промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 220 мг Соединения 1-116 (выход 96%).
Т.пл. 174-177oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (с, 9H), 1,35 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,30 (септ. , 1H), 5,02 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 6,72 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,05~7,25 (м, 5H).
Пример 117
Синтез 1-(п-N-ацетиламинобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-117)
В диметилформамид добавляли при охлаждении льдом, 118 мг п-нитробензилбромида и 114 мг иодида калия, после чего смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. После этого к смеси добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1H-имидазола (101b), а затем добавляли 76 мг карбоната калия. В начале реакции реакционная смесь имела зеленую окраску, но эта окраска вскоре исчезла. Затем смесь нагревали до 50oC и оставляли на 3 часа для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 5 мл этанола и 10 мл 36%-ной соляной кислоты, и смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 150 мг 5-(3,5- дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1-(п-нитробензил)-1H- имидазола (103а) (выход 73%). Т.пл.192-194oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 4,79 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,58 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,99 (д, 1H), 7,32 (д, J= 9,0 Гц, 2H), 7,96 (д, J= 9,0 Гц, 2H).
В этилацетате растворяли 800 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1-(п-нитробензил)-1H-имидазола (103а) и добавляли уголь с нанесенной на него сернистой платиной. После замены реакционной среды на атмосферу водорода смесь подвергали каталитическому гидрированию при атмосферном давлении и комнатной температуре. Через 1 час смесь фильтровали через целит, фильтрат отгоняли при пониженном давлении, и к остатку добавляли диэтиловый эфир. Осажденные кристаллы фильтровали и получали 579 мг 1-(п-аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил- 1H-имидазола (104а) (Выход 78%). Т.пл. 130oC (разлож.).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,19 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,08 (септ., 2H), 4,28 (шир. , 2H), 4,75 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,43 (д, J= 8,2 Гц, 2H), 6,60 (д, 2H), 6,80 (д, J= 8,2 Гц, 2H), 7,00 (д, 1H).
В метиленхлориде растворяли 200 мг 1-(п-аминобензил)-5-(3,5- дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазола (104а), а затем при охлаждении льдом добавляли 116 мг диметиламинопиридина и 212 мкл ангидрида уксусной кислоты, и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали метиленхлоридом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 2:1) и получали 2- ацетоксиметил-1-(п-N-ацетиламинобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1H-имидазол. Это соединение растворяли в 10 мл метанола и при охлаждении льдом добавляли 1 М раствор метоксида натрия. Затем смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и размешивали в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали 41,2 мг Соединения 1-117 (выход 10%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.:, 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,16 (с, 3H), 3,10 (септ. , 1H), 4,72 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,62 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 6,87~7,38 (м, 5H).
Пример 118
Синтез 1-(м-аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-118)
К диметилформамиду добавляли 94 мг м-нитробензилхлорида и 114 мг иодида калия при охлаждении льдом, а затем полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. После этого добавляли 200 мг 5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (101b), а затем добавляли 76 мг карбоната калия. Полученную смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 5 мл этанола и 10 мл 36% соляной кислоты, и смесь размешивали 2 часа при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Нерастворимые материалы в обоих слоях фильтровали и получали 72 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1-(м-нитробензил)-1H-имидазола гидрохлорида. Этилацетатный слой фильтрата осушали сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 80 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1-(м-нитробензил)- 1H-имидазола (103b) (выход 71%). 103b, т.пл. 197-198oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.; 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 4,81 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,53 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,99 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,00 (с, 1H).
Гидрохлорид соединения 103b
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,37 (д, J = 7,0 Гц, 6Н), 3,36 (септ., 1H), 5,06 (с, 2H), 5,64 (с, 2H), 6,68 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,12 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 8,07 (с, 1H).
Элементный анализ (C20H19Cl2N3 O3S•HCl•1,1H2O)
Вычислено (%): C 47,23 H 4,40 N 8,26 Cl 20,91 S 6,30
Найдено (%): C 47,06 H 4,42 N 8,37 Cl 20,98 S 6,49
В этилацетате растворяли 64 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1-(м-нитробензил)-1H-имидазола (103b), а затем добавляли сернистую платину на угле. После замены реакционной среды атмосферой водорода смесь подвергали каталитическому гидрированию при атмосферном давлении и при комнатной температуре. Через 3 часа смесь фильтровали через целит, фильтрат отгоняли при пониженном давлении и добавляли диэтиловый эфир. Осажденные кристаллы фильтровали и получали 25 мг Соединения 1-118 (выход 42%). Т. пл. 145-148oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 4,71 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,21 (с, 2H), 6,32 ~6,50 (м, 2H), 6,68 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 6,96 (м, 1H), 7,01 (д, J= 1,8 Гц, 1H).
Пример 119
Синтез 1-(о-аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил- 4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-119)
В диметилформамид добавляли 237 мг о-нитробензилхлорида и 228 мг иодида калия при охлаждении льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 400 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b), а после этого добавляли 152 мг карбоната калия. Полученную смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты, и смесь размешивали 2 часа при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 195 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил- 1-(о-нитробензил)-1H-имидазола (103с) (Выход 47%). Т.пл. 160- 166oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,31 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 3,19 (септ., 1H), 4,75 (с, 2H), 5,65(с, 2H), 6,51 (д, 1H), 6,70 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,00 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 7,37 (м, 2H), 8,03 (д, 1H).
Элементный анализ (C20H19Cl2N3O3S)
Вычислено (%); C 53,10 H 4,23 N 9,29 Cl 15,67 S 7,09
Найдено (%): C 53,03 H 4,44 N 9,38 Cl 15,38 S 6,99.
В этилацетате растворяли 170 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиметил-4-изопропил-1-(о-нитробензил)-1H-имидазола (103с) и добавляли сернистую платину на угле. После замены реакционной среды атмосферой водорода осуществляли каталитическое гидрирование при атмосферном давлении и при комнатной температуре. Через 1 час смесь фильтровали через целит, и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и получали 77 мг Соединения 1-119 (выход 49%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 3,12 (септ, 1H), 4,63 (С, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,50~7,25 (м, 4H), 6,66 (д, 2H), 6,96 (д, 1H).
Пример 120
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1- (1-нафтилметил)-1H-имидазола гидрохлорида (Соединение 1-120)
К диметилформамиду добавляли 89 мг 1-(хлорметил)нафталина и 152 мг иодида калия при охлаждении льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b) с последующим добавлением 126 мг карбоната калия. Полученную смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 5 мл этанола и 10 мл 36%-ной соляной кислоты, и смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 220 мг Соединения 1-120 (выход 97%). Т.пл. 135-140oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,42 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,43 (септ., 1H), 4,98 (с, 2H), 5,99 (с, 2H), 6,57 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,78 (д, 1H), 7,03 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,45~7,78 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,13 (д, 1H).
Пример 121
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1- (2-фенилэтил)-1H-имидазола (Соединение 1-121)
К безводному тетрагидрофурану добавляли 44 мг порошкообразного гидроксида натрия и 30 мг бромида тетрабутиламмония, охлаждая при этом льдом, а затем через 10 минут добавляли 200 мг 5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (101b). Через 20 минут к этой смеси добавляли 129 мкл 1-бром-2-фенилэтана. После 3-часового размешивания при комнатной температуре смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты, и смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан: этилацетат = 1: 1) и получали 100 мг Соединения 1-121 (выход 52%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д,: 1,19 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,88 (м, 2H), 3,05 (септ. , 1H), 4,19 (м, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,84 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 6,98~7,39 (м, 5H), 7,12 (д, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C21H22Cl2N2OS)
Вычислено (%): C 59,86 H 5,26 N 6,65 Cl 16,83 S 7,61
Найдено (%): C 59,93 H 5,52 N 6,54 Cl 16,00 S 7,33.
Пример 122
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1- (3-фенилпропил)-1H-имидазола (Соединение 1-122)
К безводному тетрагидрофурану добавляли 40 мг 60% гидрида натрия, а затем при охлаждении льдом добавляли 200 мг 5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H- имидазола (101b). Через 20 минут добавляли 136 мкл 1-бром-3- фенилпропана. После 3-часового размешивания при комнатной температуре смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты, после чего смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) и получали 80 мг Соединения 1-122 (выход 40%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,19 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 1,93 (м, 2H), 2,61 (м, 2H), 3,05 (септ., 1H), 3,92 (м, 2H), 4,68 (с, 2H), 6,75 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,01~7,36 (м, 6H).
Элементный анализ (C22H24Cl2N2OS)
Вычислено (%): C 60,69 H 5,56 N 6,43 Cl 16,28 S 7,36
Найдено (%): C 60,57 H 5,64 N 6,41 Cl 16,01 S 7,43.
Пример 123
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1- (4-фенилбутил)-1H-имидазола (Соединение 1-123)
К диметилформамиду добавляли 85 мг 1-хлор-4-фенилбутана и 152 мг иодида калия при охлаждении льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b) с последующим добавлением 126 мг карбоната калия. После этого смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты, после чего смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) и получали 86 мг Соединения 1-23 (выход 42%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,61 (м, 4H), 2,54 (м, 2H), 3,03 (септ., 1H), 3,98 (м, 2H), 4,71 (с, 3H), 6,78 (с, 2H), 7,01~ 7,39 (м, 6H).
Пример 124
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1- (5-фенилпентил)-1H-имидазола (соединение 1-124)
К диметилформамиду добавляли 92 мг 1-хлор-5-фенилпентана и 152 мг иодида калия, охлаждая при этом льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b) с последующим добавлением 126 мг карбоната калия. После этого смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты, после чего смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1) и получали 120 мг Соединения 1-124 (выход 57%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,16 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,30 (м, 2H), 1,58 (м, 4H), 2,53 (м, 2H), 3,05 (септ., 1H), 3,96 (м, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,80 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,07~7,34 (м, 6H).
Пример 125
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил- 1-(6-фенилгексил)-1H-имидазола (Соединение 1-125)
К диметилформамиду добавляли 99 мг 1-хлор-6-фенилгексана и 152 мг иодида калия, охлаждая при этом льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b) с последующим добавлением 126 мг карбоната калия. После этого смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36%-ной соляной кислоты, а затем смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), и получали 81 мг Соединения 1-125 (выход 37%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,26
(м, 4H), 1,53 (м, 4H), 2,52 (м, 2H), 3,05 (септ., 1H), 3,92 (м, 2H), 4,73 (с, 2H), 6,80 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,03~7,34 (м, 6H).
Пример 126
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил- 1-(2-тиенилметил)-1H-имидазола гидрохлорида (Соединение 1-126)
К диметилформамиду добавляли 67 мг 2-(хлорметил)тиофена и 152 мг иодида калия, охлаждая при этом льдом, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b) с последующим добавлением 126 мг карбоната калия. После этого смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 5 мл этанола и 10 мл 36%-ной соляной кислоты, а затем смесь размешивали 2 часа при 90oC. После завершения реакции, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 170 мг Соединения 1-126 (выход 83%).
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,32 (септ., 1H), 5,04 (с, 2H), 5,68 (с, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,86 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,32 (м, 1H).
Пример 127
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил- 1-(3-тиенилметил)-1H-имидазола гидрохлорида (Соединение 1-127)
В диметилформамид добавляли при охлаждении льдом 67 мг 3-(хлорметил)тиофена и 152 мг иодида калия, после чего смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и размешивали в течение 20 минут. Затем добавляли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)-1H-имидазола (101b) с последующим добавлением 126 мг карбоната калия. После этого смесь нагревали до 50oC и оставляли на 6 часов для прохождения реакции. После завершения реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному таким образом маслообразному веществу добавляли 5 мл этанола и 10 мл 36% соляной кислоты, а затем смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 200 мг Соединения 1-127 (выход 97%).
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,33 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,32 (септ., 1H), 5,01 (с, 2H), 5,49 (с, 2H), 6,82 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,23 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,25~7,40 (м, 2H).
Пример 128
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазола (Соединение 1-128)
В тетрагидрофуране (10 мл) растворяли 245 мг (2 ммоль) 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имизола (101a). К этому раствору, размешивая при комнатной температуре, добавляли метиленхлоридный раствор хинолин-3-илметилбромида, после чего добавляли 200 мг (5 ммоль) гидроксида натрия и 39 мг (0,12 ммоль) бромида н-тетрабутиламмония. После 2-часового размешивания смесь оставляли на ночь для прохождения реакции. Затем реакционную смесь отгоняли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали метиленхлоридом, и экстракт промывали водой и осушали. Растворитель отгоняли, и маслообразный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид-этилацетат). В качестве первого элюата получали 26 г (2,6%) 2-бензилоксиметил-4-(3,5-дихлорфенилтио)-5- изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазола (100а). Из последующего элюата получали 730 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазола (100b) (выход 73%), т.пл. 95-98oC. Полученный продукт был пригоден для использования в последующей стадии реакции.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: (100а) 1,29 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,05~3,2 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 5,35 (с, 2H), 6,5 (д, J=1,6 Гц, 2H), 6,59 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,5~7,75 (м, 4H), 8,91 (д, J= 9,8 Гц, 1H), 8,7 (д, J= 2,2 Гц).
(100b) 1,18 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 2,9~3,2 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,99 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,09 (т, J=2 Гц, 1H), 7,46-7,58 (м, 2H), 7,67-7,68 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,76 (д, J= 2,4 Гц, 1H).
В 10 мл кон. HCl растворяли 730 мг (1,36 ммоль) 2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазола (100b), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляли. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали метиленхлоридом, экстракт промывали водой и осушали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали 500 мг 2-гидроксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазола (109) (выход 83%). Т.пл. 174-175oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,0~3,2 (м, 1H), 2,6~ 3,8 (шир. 1H), 4,87 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 6,52 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 6,61 (т, J= 2 Гц, 1H), 7,47-7,72 (м, 4H), 8,04 (д, J= 9 Гц, 4H), 8,77 (д, J= 2 Гц, 1H).
Элементный анализ (C23H21N3Cl2OS)
Вычислено (%): C 60,26 H 4,62 N 9,17 Cl 15,47 S 6,99
Найдено (%): C 59,98 H 4,73 N 9,08 Cl 15,11 S 7,10
В 5 мл тетрагидрофурана растворяли 223 мг (0,50 ммоль) 2-гидроксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(хинолин-3- илметил)-1H-имидазола (109), а затем, размешивая при 0oC, по капле добавляли 72 мг (0,60 ммоль) хлорацетилизоцианата, и полученную смесь размешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выдерживали. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали метиленхлоридом, и экстракт промывали водой и осушали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и получали 2-хлорацетилкарбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(хинолин-3-илметил)-1H-имидазол (110), который был пригоден для использования в следующей стадии. Т. пл. 167-170oC. Полученные кристаллы растворяли в 20 мл водного метанола и добавляли 40 мг цинковой пыли, после чего смесь размешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции смесь соответствующим образом обрабатывали. То есть, к этой смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а нерастворимый материал удаляли путем фильтрации через целит при пониженном давлении. Фильтрат концентрировали и экстрагировали метиленхлоридом, экстракт промывали водой и осушали, а растворитель отгоняли. Кристаллический остаток промывали этилацетатом и эфиром, в результате чего получали 195 мг Соединения 1-128 (выход 78%). Т.пл. 214-216oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: (110): 1,81 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 3,1~3,23 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 6,60 (д, J=2 Гц, 2H), 6,73 (т, J= 1,6 Гц), 7,26~7,73 (м, 4H), 8,15 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 8,12 (шир., 1H), 8,62 (д, J=2,4 Гц).
Соединение 1-28: 1,30 (д, J=7 Гц, 6H), 3,1~3,2 (м, 1H), 4,6 (шир., 2H), 5,33 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 6,52 (д, J=2 Гц, 2H), 6,59 (д, J= 1,8 Гц), 7,49~ 7,69 (м, 4H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,67 (д, J = 2,6 Гц).
Элементный анализ (C24H22N4Cl2O2S)
Вычислено (%): C 57,74 H 4,42 N 11,17 S 6,39 Cl 14,14
Найдено (%): C 57,30 H 4,50 N 11,08 S 6,59 Cl 13,92.
Пример 129
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(2-(2-пиридил)этил)-1H-имидазола (Соединение 1-129)
В 10 мл метиленхлорида растворяли в 2 г 2-пиридилэтанола, полученную смесь охлаждали до -40oC в бане из сухого льда и добавляли 2,5 мг тионилбромида. Затем смесь оставляли для нагревания в течение 10 минут, после чего смесь размешивали при 60oC. Через 30 минут смесь охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток добавляли при охлаждении льдом в тетрагидрофурановый раствор, содержащий 3,6 г 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)имидазола (101b), 650 мг порошкообразного гидроксида натрия и 262 мг бромида тетрабутиламмония. Затем температуру повышали до комнатной температуры и добавляли порошкообразный гидроксид натрия для подщелачивания. Через 5 часов смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), в результате чего получали 1,9 г 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п-метоксибензилоксиметил)- 1-(2-(2-пиридин)этил-1H-имидазола (выход 43%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,08 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 4,36 (м, 2H), 4,48 (с, 4H), 3,72-6,95 (м, 5H), 7,07-7,16 (м, 2H), 7,17-7,30 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 8,52 (м, 1H).
К 1,43 г 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-(п- метоксибензилоксиметил)-1-(2-(2-пиридин)этил-1H-имидазола добавляли 20 мл этанола и 40 мл 36% соляной кислоты, после чего смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. При завершении реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: метанол = 10:1), в результате чего получали 571 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2- гидроксиметил-1-(2-(2-пиридил)этил)-1H-имидазола (112а) (выход 51%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,29 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,15 (м, 3H), 4,52 (м, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,87 (д, 2H), 6,80-7,40 (м, 3H), 7,60 (м, 1H), 8,50 (м, 1H).
Элементный анализ (C20H21Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 56,87 H 5,01 N 9,95 Cl 16,79 S 7,59
Найдено (%): C 56,58 H 5,13 N 9,90 Cl 16,65 S 7,53.
В 20 мл тетрагидрофурана растворяли 521 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-2-гидроксиметил-1-(2-пиридилэтил)-1H-имидазола (112а), и полученную смесь охлаждали до -40oC. Затем при размешивании добавляли 221 мкл трихлорацетилизоцианата, полученную смесь оставляли при комнатной температуре для прохождения реакции и размешивали в течение 30 минут. После добавления 500 мкл триэтиламина, 5 мл воды и 5 мл метанола, смесь размешивали при 70oC в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а к остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1) и получали 520 мг Соединения 1-129 (выход 91%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,08 (м, 3H), 4,35 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 5,31 (шир., 2H), 6,84 (д, 2H), 6,94 (м, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 8,51 (м, 1H).
Пример 130
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(3-(2-пиридил)пропил)-1H-имидазола (Соединение 1-130)
В 20 мл метиленхлорида растворяли 500 мг 2-пиридинпропанола, после чего смесь охлаждали до -40oC в бане из сухого льда и добавляли 564 мкл тионилбромида. Далее смесь оставляли на 10 минут для нагревания, после чего ее размешивали при 60oC. Через 30 минут смесь охлаждали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток добавляли, охлаждая при этом льдом, в тетрагидрофурановый раствор, содержащий 891 мг 2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропилимидазола (101а), 365 мг порошкообразного гидроксида натрия и 118 мг бромида тетрабутиламмония. Затем температуру повышали до комнатной температуры и еще раз добавляли порошкообразный гидроксид натрия для подщелачивания. Через 5 часов смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), и получали 300 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(3-(2-пиридил)пропил)-1H-имидазола (выход 26%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,25 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 2,05 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,97 (м, 2H), 4,52 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 6,74 (д, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,31 (м, 5H), 7,54 (м, 1H), 8,49 (м, 1H).
К 300 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(3-(2-пиридил)пропил)-имидазола добавляли 10 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты, и полученную смесь размешивали в течение 2 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: метанол = 10: 1) и получали 127 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 2-гидроксиметил-1-(3-(2-пиридил)пропил)-1H-имидазола (выход 51%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,16 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,05 (септ., 1H), 4,02 (м, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,75 (д, 2H), 7,05-7,19 (м, 3H), 7,60 (м, 1H), 8,49 (м, 1H).
Элементный анализ (C21H23Cl2N3OS •0,3H2O)
Вычислено (%): C 57,09 H 5,38 N 9,51 Cl 16,05 S 7,25
Найдено (%): C 57,34 H 5,37 N 9,70 Cl 15,78 S 7,07.
В 10 мл тетрагидрофурана растворяли 110 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-2-гидроксиметил-1-(3-(2-пиридил)пропил)-1H-имидазола, и полученную смесь охлаждали до -40oC. Затем при размешивании добавляли 45,1 мкл трихлорацетилизоцианата, и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего ее размешивали в течение 30 минут. Далее добавляли 100 мкл триэтиламина, 600 мкл воды и 600 мкл метанола, и полученную смесь размешивали в течение 1 часа при 70oC. После завершения реакции раствор отгоняли при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1), в результате чего получали 80 мг Соединения 1-130 (выход 83%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,08 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 3,08 (септ., 1H), 3,97 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 6,00 (шир., 2H), 6,76 (д, 2H), 7,09 (м, 3H), 7,59 (м, 1H), 8,45 (м, 1H).
Элементный анализ (C22H24Cl2N4 O2S•0,3H2O)
Вычислено (%): C 54,50 H 5,11 N 11,57 Cl 14,62 S 6,61
Найдено (%): C 54,52 H 5,21 N 11,78 Cl 14,51 S 6,53.
Пример 131
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-131)
В 5 мл метиленхлорида растворяли 375 мг 2-метокси-5- гидроксиметилпиридина, после чего смесь охлаждали до -40oC в бане с сухим льдом и добавляли 209 мкл тионилбромида. Затем смесь оставляли нагреваться в течение 10 минут, после чего размешивали при 60oC. Через 30 минут смесь охлаждали, а раствор отгоняли при пониженном давлении. Остаток добавляли при охлаждении льдом в тетрагидрофурановый раствор, содержащий 1179 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1H-имидазола (101а), 215 мг порошкообразного гидроксида натрия и 87 мг бромида тетрабутиламмония. Затем температуру смеси повышали до комнатной температуры и снова добавляли порошкообразный гидроксид натрия для подщелачивания. Через 5 часов смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 4:1), и получали в результате 290 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(2-метоксипиридин-5-илметил)-1H-имидазола (114а) (выход 19%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, 6H), 3,09 (септ., 1H), 3,83 (с, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 6,46 (д, 1H), 6,54 (д, 2H), 6,99 (м, 1H), 7,18~7,40 (м, 6H), 7,88 (д, 1H).
К раствору 83 мг иодида калия в ацетонитриле добавляли при охлаждении льдом и размешивании 64 мкл триметилсилилхлорида. Полученную смесь оставляли для нагревания в течение 10 минут, после чего добавляли 150 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1- (2-метоксипиридин-5-илметил)-4-изопропил-1H-имидазола, и смесь размешивали, нагревая при 60oC. Через 1 час раствор отгоняли при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1) и получали в результате 50 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил- 1H-имидазола (115а) (выход 34%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J = 7,Гц, 6H), 3,12 (септ., 1H), 4,65 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 6,35 (д, 1H), 6,66 (д, J= 2,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,23~7,46 (м, 6H).
В смеси из 5 мл этанола и 10 мл 36% соляной кислоты растворяли 50 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(6-оксо-1,6- дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил-1H-имидазола, и полученную смесь размешивали 2 часа при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. Далее добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 10 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил- 1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил] -4-изопропил-1H-имидазола (116а) (выход 24%) Т.пл. 220oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 4,84 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,7 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,16 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J= 2,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J= 9,0 Гц, 1H).
Элементный анализ (C19H19Cl2N3O2S•0,5H2O)
Вычислено (%): C 52,66 H 4,65 N 9,70 Cl 16,36 S 7,40
Найдено (%): C 52,41 H 4,54 N 9,58 Cl 16,98 S 7,24
В 10 мл тетрагидрофурана растворяли 51 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 2-гидроксиметил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил- 1H-имидазола (116а), и полученную смесь охлаждали до -40oC. Затем, размешивая, добавляли 22 мкл трихлорацетилизоцианата, после чего смесь оставляли при комнатной температуре для прохождения реакции и размешивали в течение 30 минут. Далее добавляли 500 мкл триэтиламина, 1 мл воды и 2 мл метанола, и полученную смесь размешивали в течение 1 часа при 70oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляя водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1) и получали в результате 46 мг Соединения 1-131 (выход 82%).
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.; 1,22 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 5,13 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,35 (д, J= 9,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J = 1,6 Гц, 2H), 7,14 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J= 9,4 Гц, 1H).
Пример 132
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(2-оксо- 1,2-дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-132)
В 15 мл метиленхлорида растворяли 720 мг 2-метокси-3- гидроксиметилпиридина, и полученную смесь охлаждали до -40oC в бане с сухим льдом, после чего добавляли 802 мкл тионилбромида. Полученную смесь оставляли на 10 минут для нагревания, после чего смесь размешивали при 60oC. Через 30 минут смесь охлаждали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток добавляли, при охлаждении льдом, к тетрагидрофурановому раствору, содержащему 1264 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазола (101а), 517 мг порошкообразного гидроксида натрия и 167 мг бромида тетрабутиламмония. Затем температуру смеси повышали до комнатной температуры, и снова добавляли порошкообразный гидроксид натрия для подщелачивания. Через 5 часов смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) и получали в результате 1,4 г 2- бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метоксипиридин-3-илметил)-1H-имидазола. Это соединение растворяли в ацетонитриле, после чего добавляли 2,2 г иодида калия, а затем размешивая при охлаждении льдом, добавляли 1,7 мл триметилсилилхлорида. Полученную смесь оставляли нагреваться, а затем, через 10 минут размешивали, нагревая при 60oC. Через 1 час раствор отгоняли при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат) на силикагеле, в результате чего получали 590 мг 2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илметил)-4- изопропил-1H-имидазола (115b) (выход 38%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 3,15 (септ., 1H), 4,53 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 5,97 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,71 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,01 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,26 (м, 5H).
Элементный анализ (C26H25Cl2N3 O2S•0,6H2O)
Вычислено (%): C 59,45 H 5,03 N 8,00 Cl 13,50 S 6,10
Найдено (%): C 59,79 H 5,13 N 8,29 Cl 13,05 S 6,16.
В смеси из 15 мл этанола и 20 мл 36% соляной кислоты растворяли 590 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-(2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил-1H-имидазола (115b), и полученную смесь размешивали в течение 4 часов при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 264 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-1-(2(1H)-пиридон-3-илметил)- 4-изопропил-1H-имидазола (116b) (выход 54%). Т.пл. 244oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 4,83 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,01 (м, 1H), 6,71 (д, 2H), 7,05-7,20 (м, 3H).
Элементный анализ (C19H19Cl2N3 O2S•0,2H2O)
Вычислено (%): C 53,33 H 4,57 N 9,82 Cl 16,57 S 7,49
Найдено (%): C 53,62 H 4,62 N 9,79 Cl 16,28 S 7,60.
В 20 мл тетрагидрофурана растворяли 200 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 2-гидроксиметил-1-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илметил)-4-изопропил- 1H-имидазола (116b), и полученную смесь охлаждали до -40oC. Затем, размешивая, добавляли 84 мкл трихлорацетилизоцианата, после чего смесь оставляли при комнатной температуре для прохождения реакции и размешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 500 мкл триэтиламина, 5 мл воды и 5 мл метанола, и смесь размешивали при 70oC в течение 1 часа. После завершения реакции раствор отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 177 мг Соединения 1-132 (выход 80%). Т.пл. 214oC.
1H-ЯМР (CD3OD-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,13 (септ., 1H), 5,17 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,99 (м, 1H), 6,71 (д, J= 2,0 Гц, 2H), 7,00 (м, 1H), 7,11 (д, J= 2,0 Гц, 1H), 7,14 (м, 1H).
Пример 133
Синтез 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазола (Соединение 1-133)
В 10 мл метиленхлорида растворяли 463 мг 2-метил-3- гидроксиметилпиридина и в полученный раствор, охлаждаемый до -40oC в бане из сухого льда, добавляли 582 мкл тионилбромида. После этого смесь оставляли нагреваться, а через 10 минут ее размешивали при 60oC. Через 30 минут смесь охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. При охлаждении льдом остаток добавляли к тетрагидрофурановому раствору, содержащему 918 мг 2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (101а), 376 мг порошкообразного гидроксида натрия и 121 мг бромида тетрабутиламмония. Затем температуру смеси повышали до комнатной температуры, и снова добавляли порошкообразный гидроксид натрия для подщелачивания смеси. Через 5 часов смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 5:1) и получали в результате 609 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(2-метил-3-пиридин-3-илметил)-1H- имидазола (118а) (выход 53%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,48 (с, 3H), 3,17 (септ. , 1H), 4,90 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,68 (м, 2H), 6,90 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,26 (м, 3H), 8,28 (м, 1H).
Элементный анализ (C27H27Cl2N3OS •0,2H2O)
Вычислено (%): C 62,83 H 5,35 N 8,14 Cl 13,74 S 6,21
Найдено (%): C 62,59 H 5,47 N 7,89 Cl 13,27 S 6,03
В смеси из 15 мл этанола и 20 мл 36%-ной соляной кислоты растворяли 609 мг 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазола (118а), и полученную смесь размешивали 3 часа при 90oC. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. Далее добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром и фильтровали, в результате чего получали 500 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил-1-(2- метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазола (119а) (выход 99%). Т.пл. 136oC.
1H-ЯМР (CDCl3-TMC) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 2,57 (с, 3H), 3,17 (септ. , 1H), 4,69 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,69 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 8,29 (м, 1H).
Элементный анализ (C20H21Cl2N3OS •0,2H2O)
Вычислено (%): C 56,39 H 5,06 N 9,86 Cl 16,65 S 7,53
Найдено (%): C 56,34 H 5,05 N 9,83 Cl 16,79 S 7,56
В 20 мл тетрагидрофурана растворяли 405 мг 5-(3,5-дихлорфенилтио)- 2-гидроксиметил-4-изопропил-1-(2-метилпиридин-3-илметил)-1H-имидазола (119а), и полученную смесь охлаждали до -40oC. Затем, размешивая, добавляли 171 мкл трихлорацетилизоцианата, после чего смесь оставляли при комнатной температуре для прохождения реакции, и смесь размешивали в течение 30 минут. Далее добавляли 200 мкл триэтиламина, 5 мл воды и 10 мл метанола, и смесь размешивали 2 часа при 70oC. После завершения реакции раствор отгоняли при пониженном давлении, добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 400 мг Соединения 1-133 (выход 90%). Т.пл. 127oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,32 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,56 (с, 3H), 3,19 (септ., 1H), 4,48 (шир., 2H), 5,18 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 6,52 (м, 1H), 6,72 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 8,31 (м, 1H).
Пример 134
Синтез 1-(2-карбамоилоксиэтил)-2-карбамоилоксиметил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-134).
В 50 мл безводного ацетонитрила растворяли 5,0 г (12,3 ммоль) имидазолового соединения (101а), а затем добавляли 3,4 г (25 ммоль) карбоната калия и 3,1 г (18,6 ммоль) этилбромацетата, и смесь размешивали 8 часов, нагревая при 60oC. Затем смесь разбавляли водой со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:2) и получали 5,6 г 2-[2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1H-имидазол-1-ил)]этилацетата (118b) в виде маслообразного продукта (выход 92%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,10 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,27 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,11 (септ., 1H), 3,95 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,30 (м, 5H).
В 30 мл безводного диэтилового эфира растворяли 3,0 г (6,0 ммоль) эфирного соединения (118b), а затем при охлаждении льдом добавляли 230 мг (6,0 ммоль) алюмогидрида лития. Смесь размешивали 15 минут при комнатной температуре, а затем добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), а затем перекристаллизовывали из н-гексана, в результате чего получали 2,17 г 2-[2-бензилоксиметил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-ил] этанола (118с) в виде кристаллов (выход 79%). Т.пл. 78-80oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (т, J = 6,8 Гц, 6H), 2,55 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 3,10 (септ., 1H), 3,72 (м, 2H), 4,09 (т, J = 5,0 Гц, 2H), 4,61 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,11 (м, 5H), 7,35 (м, 5H).
Элементный анализ (C22H24Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 58,54 H 5,36 Cl 15,71 N 6,21 S 7,10
Найдено (%): C 58,46 H 5,36 Cl 15,57 N 6,23 S 7,29.
После добавления 18 мл концентрированной соляной кислоты к 1,8 г (4,0 ммоль) спиртового соединения (118с) смесь размешивали 7 часов, нагревая при 110oC. Затем смесь охлаждали, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), и в результате получали 960 мг 2-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-4-изопропил- 1H-имидазол-1-ил) этанола (119b) в виде маслообразного продукта (выход 67%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 3,08 (септ., 1H), 3,76 (т, J = 5,0 Гц, 2H), 4,17 (т, J = 5,0 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,90 (шир. , 1H), 6,60 (шир., 1H), 6,80-7,13 (м, 1H).
В 9 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 910 мг (2,5 ммоль) диолового соединения (119b), после чего смесь охлаждали до -40oC и добавляли 1,42 г (7,5 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и размешивали в течение 1 часа. Затем добавляли 4 мл воды и 2 мл тетраэтиламина, и смесь размешивали 3 часа при 50oC. Полученную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем перекристаллизовывали из смеси этилацетата-н-гексана, в результате чего получали 900 мг Соединения 1-134 в виде кристаллов (выход 80%). Т.пл. 159-161oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,10 (септ., 1H), 4,22 (м, 4H), 4,74 (шир., 2H), 4,93 (шир., 2H), 5,27 (с, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
Пример 135
Синтез 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол- 2-ил] ацетамида (Соединение 1-135)
В смеси 46 мл безводного метанола и 86 мл безводного эфира растворяли 8,6 г (2,5 ммоль) цианометилового соединения (101с), и при охлаждении льдом смесь продували хлорводородом до насыщения. Затем смесь выдерживали 15 минут при 4oC и при охлаждении льдом постепенно добавляли воду со льдом. После этого реакционную смесь выливали в охлажденный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью 3% метанола/метиленхлорида, получали 7,17 г сложноэфирного соединения (выход 76%), а из фракции, элюированной смесью 10% метанола/метиленхлорида, получали 1,85 г Соединения 1-135 в виде кристаллов (выход 21%). Т.пл. 164-166oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 3,12 (септ, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,75 (с, 2H), 5,90 (шир., 1H), 6,80 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,93 (шир., 1H).
ИК ("Нуджол") ν : 3336, 3136, 3070, 1673 см-1
Элементный анализ (C15H17Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 50,19 H 4,78 Cl 19,79 N 11,73 S 8,95
Найдено (%): C 50,20 H 4,82 Cl 19,65 N 11,66 S 9,03.
Пример 136
Синтез 2-(2-бензилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-136)
В 20 мл безводного метиленхлорида растворяли 3,0 г (11,9 ммоль) бензил-2,2,2-трихлорацетоимидата, а затем добавляли молекулярное сито 3А. После этого при комнатной температуре добавляли 2,7 г (7,8 ммоль) спиртового соединения (101е). Через 5 минут добавляли 5 мл безводного метиленхлоридного раствора, содержащего 1,7 г комплекса трифторида бора и диэтилового эфира. Полученную смесь оставляли на 40 минут при комнатной температуре для прохождения реакции и выливали в охлажденный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на фракции с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:1), и получали 2,06 г Соединения 1-136 в виде кристаллов (выход 61%). Т.пл. 101-103oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,07 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 3,10 (септ., 1H), 3,46 (с, 3H), 3,84 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,28 (м, 5H).
Элементный анализ (C15H20Cl2N2OS)
Вычислено (%): C 60,69 H 5,56 Cl 16,28 N 6,43 S 7,36
Найдено (%): C 60,67 H 5,70 Cl 15,98 N 6,32 S 7,16.
Пример 137
Синтез 2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил- 4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-137)
В 20 мл безводного ацетонитрила растворяли 4,0 г (9,5 ммоль) Соединения 1-136, затем добавляли 1,4 г (19 ммоль) карбоната лития и 1,8 г (11,7 ммоль) диэтилсульфата, и полученную смесь оставляли на 9 часов при 70oC для прохождения реакции. Далее смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан 1:1), и получали 3,9 г 2-(2-бензилоксиэтил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил- 4-изопропил-1H-имидазола (122а) в виде маслообразного продукта (выход 91%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (т, J= 7,0 Гц, 3H), 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,06 (м, 3H), 3,91 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 6,81 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,28 (м, 5H).
В 16 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 3,8 г (8,5 ммоль) бензилового соединения (122а), и полученную смесь нагревали 2 часа при 100oC. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом, а экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% метанол:этилацетат), промывали н-гексаном и фильтровали, в результате чего получали 2,57 г 2-[5- (3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил] этанола (123а) в виде кристаллов (выход 85%). Т.пл. 80-81oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,16 (т, J= 7,4 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,87 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 3,06 (септ, 1H), 3,87 (кв., J= 7,4 Гц, 2H), 4,09 (кв., J= 5,4 Гц, 2H), 4,91 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N2OS)
Вычислено (%): C 53,48 H 5,61 Cl 19,73 N 7,80 S 8,92
Найдено (%): C 53,48 H 5,61 Cl 19,73 N 7,80 S 8,92
В 15 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 1,5 г (4,2 ммоль) спиртового соединения (123а), после чего полученную смесь охлаждали до -30oC и добавляли 1,2 г (6,4 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Через 5 минут смесь нагревали до 0oC и размешивали 10 минут. Далее смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, и этилацетат отгоняли. К остатку добавляли 15 мл метанола, 0,26 г триэтиламина и 0,72 мл воды, и полученную смесь нагревали полчаса при 50oC. Затем смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанол: этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, в результате чего получали 1,5 г Соединения 1-137 в виде кристаллов (выход 89%). Т.пл. 161-162oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,20 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 3,07 (септ., 1H), 3,10 (т, J= 7,0 Гц, 2H), 3,92 (кв., J= 7,4 Гц, 2H), 4,47 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,67 (шир., 2H), 6,80 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
Элементный анализ (C17H21Cl2N3 O2S)
Вычислено (%): C 50,75 H 5,26 Cl 17,62 N 10,44 S 7,97
Найдено (%): C 50,79 H 5,21 Cl 17,33 N 10,36 S 7,98.
Пример 138
Синтез 2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-138)
В 20 мл тетрагидрофурана растворяли 2,0 г (4,7 ммоль) имидазолового соединения (Соединение 1-136), а затем добавляли 1,9 мл 40%-ного водного раствора гидроксида натрия, 100 мг бромида н-тетрабутиламмония и 940 мг (5,7 ммоль) гидрохлорида 4-хлорметилпиридииа, и полученную смесь размешивали в течение 6 часов при 50oC. Далее смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанол:этилацетат), в результате чего получали 2,4 г 4-[2-(2-бензилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол-1-илметил] пиридина (122b) в виде маслообразного продукта (выход 98%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,30 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 2,99 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,16 (септ., 1H), 3,84 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 4,47 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,69 (м, 2H), 6,76 (д, J= 6,0 Гц, 2H), 7,01 (м, 1H), 7,22 (м, 5H), 8,37 (д, J = 6,0 Гц, 2H).
В 12 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 2,3 г (4,5 ммоль) бензилового соединения (122b), и полученную смесь нагревали 4 часа при 100oC. Затем смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (7% метанол/этилацетат) и получали 1,28 г 2-[5-(3, 5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)-1H- имидазол-2-ил] этанола (123b) в виде кристаллов (выход 67%). Т.пл. 121-122oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 2,80 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,15 (септ., 1H), 4,06 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 4,62 (шир.с, 1H), 5,09 (с, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,77 (д, J= 4,6 Гц, 2H), 7,04 (м, 1H), 8,48 (д, J = 4,6 Гц, 2H).
Элементный анализ (C20H21Cl2N3OS)
Вычислено (%): C 56,87 H 5,01 Cl 16,79 N 9,95 S 7,59,
Найдено (%): C 56,69 H 5,02 Cl 16,70 N 8,89 S 7,41
В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 1,0 г 12,4 ммоль) спиртового соединения (123b), после чего смесь охлаждали до -20oC и добавляли 540 мг (2,9 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Через 3 минуты смесь нагревали до 0oC и размешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 4 мл воды и 2 мл триэтиламина, и полученную смесь нагревали при 50oC в течение 2 часов. Далее смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом, а экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 930 мг Соединения 1-138 в виде кристаллов (выход 85%). Т.пл. 189-191oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J=7,0 Гц, 6H), 3,03 (т, J= 6,6 Гц, 2H), 3,14 (септ. , 1H), 4,42 (т, J= 6,6 Гц, 2H), 4,63 (шир., 2H), 5,13 (с, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,81 (д, J= 6,0 Гц, 2H), 7,05 (м, 1H), 8,48 (д, J= 6,0 Гц, 2H).
Элементный анализ (C21H22Cl2N4O2S)
Вычислено (%): C 54,20 H 4,76 Cl 15,24 N 12,04 S 6,89
Найдено (%): C 53,91 H 4,79 Cl 15,18 N 11,80 S 6,79.
Пример 139
Синтез 1-(п-аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2- гидроксиэтил-4-изопропил-1H-имидазола (Соединения 1-139)
В 10 мл тетрагидрофурана растворяли 1,05 мг (2,5 ммоль) 2-(2-бензилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазола (Соединение 1-136), после чего добавляли 220 мг (5,5 ммоль) гидроксида натрия, 48 мг (0,15 ммоль) бромида тетрабутиламмония и 594 мг (2,75 ммоль) нитробензилбромида, размешивая при комнатной температуре, и полученную смесь оставляли на 3 часа для прохождения реакции. Далее реакционную смесь отгоняли при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:9), и получали 1,3 г (93%) 2-(2-бензилоксиэтил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-п- нитробензил-1H-имидазола (125а) в виде маслообразного продукта.
1H-ЯМР (CDCl3, ) δ млн.д.: 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 3,0- 3,2 (м, 1H), 3,03 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 3,87 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 4,47 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,61 (д, J= 2 Гц, 2H), 6,98 (т, J=2 Гц, 1H), 7,0 (д, J= 9 Гц, 2H), 7,2~7,3 (м, 5H), 7,93 (д, J=9 Гц, 2H).
В 5 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 1,3 г (2,34 ммоль) бензилового соединения (125а), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали и отгоняли, а маслообразный остаток обрабатывали эфиром и кристаллизовали, в результате чего получали 5-(3,5- дихлорфенилтио)-2-(2-гидроксиэтил)-4-изопропил-1-п-нитробензил-1H- имидазол (126а). Т. пл.169-171oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,27 (д, J= 4,4 Гц, 6H), 2,84 (т, 2H), 3,1~3,2 (м, 1H), 4,1 (т, 2H), 4,45 (шир., 1H), 5,17 (с, 2H), 6,64 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 7,00 (т, J= 1,2 Гц, 1H) 7,04 (д, J= 5,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J= 5,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C21H21N3Cl2O3S)
Вычислено (%): C 54,08 H 4,54 N 9,01 S 6,87
Найдено (%): C 54,05 H 4,59 N 8,84 S 6,70.
В 10 мл этилацетата растворяли 124 мг (0,26 ммоль) нитробензилового соединения (126а) и добавляли при комнатной температуре 120 мг сернистой платины на угле. Затем, при размешивании, в течение 7 часов вводили газ H2, и полученную смесь соответствующим образом обрабатывали. То есть, реакционную смесь фильтровали через целит при пониженном давлении, и фильтрат отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), и полученный маслообразный продукт обрабатывали эфиром для кристаллизации, в результате чего получали Соединение 1-139 (выход 33%). Т. пл. 142-145oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,85 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,03 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 6,47 (д, J= 8,2 Гц, 2H), 6,66-6,73 (м, 4H), 7,02 (т, 1H).
Элементный анализ (C21H23NCl2O•0,5 H2O)
Вычислено (%): C 56,63 H 5,43 N 9,43 S 7,19 Cl 15,92
Найдено (%): C 56,72 H 5,27 N 9,37 S 7,09 Cl 15,81
Пример 140
Синтез 1-(п-аминобензил)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-140)
В 5 мл тетрагидрофурана растворяли 467 мг (1 ммоль) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2-гидроксиэтил)-4-изопропил-1-п- нитробензил-1H-имидазола (126а), а затем при размешивании и охлаждении в бане при -20oC добавляли 0,23 г (1,2 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Затем баню убирали, и смесь оставляли на 2 часа для прохождения реакции. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли, в результате чего в качестве остатка получали трихлорацетилкарбамоилокси-соединение, которое было пригодным для использования в следующей реакции. Это промежуточное соединение растворяли в 10 мл водного метанола (10%), после чего, размешивая при комнатной температуре, добавляли 0,2 мл триэтиламина, и полученную смесь размешивали в течение 3 часов, нагревая при 50oC, и соответствующим образом обрабатывали. В случае, если осаждались кристаллы, то смесь непосредственно фильтровали. В случае, если кристаллы не осаждались, то к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой и осушали, растворитель отгоняли, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(п-нитробензил)-1H-имидазол (128а) в виде маслообразного продукта (выход 98%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.: 1,27 (д, J=7 Гц, 6H), 3,08 (т, J=7 Гц, 2H), 3,0~3,2 (м, 1H), 4,43 (т, J=7 Гц, 2H), 5,23
(с, 2H), 6,64 (д, J=2 Гц, 2H), 7,01 (т, J=2 Гц, 1H), 7,05 (д, J= 8,6 Гц, 2H), 8,07 (д, J= 8,6 Гц, 2H).
В 10 мл этилацетата растворяли 220 мг (0,43 ммоль) 2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1- (п-нитробензил)-1H-имидазола (128а), а затем при комнатной температуре добавляли 120 мг сернистой платины на угле. После этого, размешивая, в течение 7 часов вводили газ водород, и смесь обрабатывали. Реакционную смесь фильтровали через целит при пониженном давлении, и фильтрат отгоняли. Маслообразный остаток обрабатывали эфиром для кристаллизации, и получали Соединение 1-140 (выход 95%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,25 (дд, J=7 Гц, 2 Гц, 6H), 3,0~3,2 (м, 3H), 4,3~ 4,42 (м, 2H), 4,6 (шир., 2H), 4,99, 5,05 (с • 2, 2H), 6,45~6,5 (м, 1H), 6,65~6,75 (м, 2H), 7,01 (т, J=2 Гц, 1H).
Пример 141
Синтез 1-(м-аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиэтил- 4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-141)
В 10 мл тетрагидрофурана растворяли 1,05 мг (2,5 ммоль) Соединения 1-136, после чего, размешивая при комнатной температуре, добавляли 220 мг (5,5 ммоль) гидроксида натрия, 48 мг (0,15 ммоль) бромида тетрабутиламмония и 594 мг (2,75 ммоль) нитробензоилхлорида, и полученную смесь оставляли на 3 часа, нагревая при 60oC для прохождения реакции, а затем соответствующим образом обрабатывали. Реакционную смесь отгоняли при пониженном давлении, остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой и осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:9), в результате чего получали 1,26 г 2-(2-бензилоксиэтил)-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-нитробензил-1H-имидазола (125b) в виде маслообразного продукта (выход 90%).
Т.пл. 119-122oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,29 (д, J=7 Гц, 6H), 3,0~3,2 (м, 1H), 3,07 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,88 (т, J= 5,6 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,59 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 6,95 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,97 (д, J=6 Гц, 1H).
5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-гидроксиэтил)-4-изопропил-1-м- нитробензил-1H-имидазол (126b) получали из соединения (125b) способом, описанным в примере 139 для получения соединения (126а). Т.пл. 85-88oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.: 1,28 (д,J= 6,8 Гц, 6H), 2,87 (т. J= 4,8 Гц, 2H), 3,1~3,2 (м, 1H), 4,09 (т, J= 4,8 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,20 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 6,72 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 6,98~6,99 (м, 1H), 7,1~7,15 (м, 1H), 7,36~ 7,42 (м, 2H), 7,83 (шир., с, 1H), 7,98~8,1 (м, 1H).
Элементный анализ (C21H21N3Cl2O3S)
Вычислено (%): C 54,08 H 4,54 N 9,01 S 6,87 Cl 15,20
Найдено (%): C 54,32 H 4,65 N 8,81 S 6,72 Cl 15,39.
Соединение 1-141 получали из (126b) способом, описанным в примере 139 для синтеза Соединения 1-139. Т.пл. 114-118oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,25 (д, J=7 Гц, 2H), 2,82 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,0~ 3,2 (м, 1H), 4,02 (т, J= 5,6 Гц, 2H), 4,96 (с, 2H), 6,13 (с, 1H), 6,3 (д, 1H), 6,5 (дд, 1H), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,0 (д, 1H), 7,04 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Пример 142
Синтез 1-(м-аминобензил)-2-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-142)
2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-(н-нитробензил)-1H-имидазол (128b) получали из (126b) способом, описанным в примере 140 для синтеза соединения (128а). Выход 83%. Т.пл. 167-169oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 7 Гц, 6H), 3,12 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,47 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 4,63 (шиp., 2H), 5,23 (с, 2H), 6,61 (д, J= 2 Гц, 2H), 6.97 (т, J=2 Гц, 1H), 7,40 (т, J= 8,2 Гц, 1H), 7,81 (шир.,1H), 8,02 (дд, 1H).
Элементный анализ (C22H22N4Cl2 O4S•0,2H2O)
Вычислено (%): C 51,50 H 4,40 N 10,92 S 6,25 Cl 13,92
Найдено (%): C 51,28 H 4,40 N 10,88 S 6,27 Cl 13,72.
Соединение 1-142 получали из соединения (128b) способом, описанным в примере 140 для синтеза Соединения 1-140. Т.пл. 172-176oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д. : 1,27 (д, J=7 Гц, 6H), 3,0-3,2 (м, 3H), 3,6 (шир. , 2H), 4,35-4,45 (м, 2H), 4,6 (шир., 2H), 5,03 (с, 2H), 6,15 (т,шир., 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,4-6,6 (м, 1H), 6,72 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,04 (т, J= 1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ: (C22H24N4Cl2OS •0,8H2O)
Вычислено (%): C 53,51 H 5,23 N 11,35 S 6,49
Найдено (%): C 53,80 H 4,86 N 11,35 S 6,48.
Пример 143
Синтез 1-(о-аминобензил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2- гидроксиэтил)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-143)
2-(Бензилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(о- нитробензил)-1H-имидазол (125с) получали из Соединения 1-136 способом, описанным в примере 139 для синтеза соединения (125а). Маслообразное вещество. Выход 49%.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.: 1,32 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,99 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 3,1-3,22 (м, 1H), 3,84 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,4-6,45 (м, 1H), 6,69 (д, J= 2 Гц, 2H), 7,21 (т, J=2 Гц, 1H), 7,95-8,05 (м, 1H).
5-(3,5-Дихлорфенилтио)-2-(2-гидроксиэтил)-4-изопропил- 1-о-нитробензил-1H-имидазол (126с) получали из (125с) способом, описанным в примере 139 для синтеза (126а). Т.пл, 104-107oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,30 (д, J= 6,6 Гц, 6H), 2,78 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 3,1-3,2 (м, 1H), 4,05 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 5,49 (с, 2H), 6,37 (д, J= 8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,99 (т, J= 1,8 Гц, 1H), 7,36-7,46 (м, 2H), 8,05-8,1 (м, 1H).
Элементный анализ (C21H21N3Cl2O3S)
Вычислено (%): C 54,08 H 4,54 N 9,01 S 6,87 Cl 15,20
Найдено (%): C 54,01 H 4,62 N 8,92 S 6,80 Cl 15,04.
Соединение 1-143 получали из (126с) способом, описанным в примере 139 для синтеза Соединения 1-139. Выход 62%. Т.пл. 137-139oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.: 1,27 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 2,77 (т, 3=5,6 Гц, 2H), 3,0-3,2 (м, 1H), 3,55 (шир., 2H), 4,00 (т, J= 5,6 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 6,3 (д, 1H), 6,6-6,65 (м, 4H), 7,01-7,03 (м, 2H).
Элементный анализ (C21H23N3Cl2OS)
Вычислено (%): C 57,92 H 5,33 N 9,66 S 7,35 Cl 16,07
Найдено (%): C 57,54 H 5,40 N 9,44 S 7,20 Cl 16,49.
Пример 144
Синтез 1-(о-аминобензил)-2-(2-карбаноилоксиэтил)-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-144)
2-(2-Карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-хлорфенилтио)-4-изопропил-1- (о-нитробензил)-1H-имидазол (128с) получали из (126с) способом, описанным в примере 140 для получения (128а). Выход 87%. Т.пл. 163-165oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.: 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,01 (с, J= 6,2 Гц, 2H), 3,1-3,22 (м, 1H), 4,6 (шир., 2H), 5,56 (с, 2H), 6,4 (дд, 1H), 6,72 (д, J= 1,4 Гц, 2H), 7,01 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,3-7,5 (м, 2H), 8,07 (дд, 1H).
Элементный анализ (C22H22N4Cl2O4S•0,2H2O)
Вычислено (%): C 51,50 H 4,40 N 10,92 S 6,25 Cl 13,82
Найдено (%): C 51,29 H 4,52 N 10,76 S 6,01 Cl 13,51.
Соединение 1-144 получали из соединения (128с) способом, описанным в примере 140 для синтеза Соединения 1-140. Выход 77%. Т.пл. 170-174oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 7 Гц, 6H), 3,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,05-3,23 (м, 1H), 3,6 (шир., 2H), 4,37 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,58 (шир., 2H), 4,97 (с, 2H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,6-6,65 (м, 2H), 6,7 (д, J= 1,8 Гц, 2H), 7,03 (т, J= 1,8 Гц, 1H).
Элементный анализ (C22H24N4Cl2O2S)
Вычислено (%): C 55,12 H 5,05 N 11,69 S 6,09 Cl 14,79
Найдено (%): C 54,89 H 5,11 N 11,40 S 6,56 Cl 14,56.
Пример 145
Синтез 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил- 1H-имидазол-2-ил]этанола (Соединение 1-145)
В безводном диметилформамиде растворяли 4,0 г (9,5 ммоль) соединения имидазола (Соединения 1-136), а затем при охлаждении льдом добавляли 570 мг (14 ммоль) 60% гидрида натрия. Через 5 минут добавляли 1,75 г (14,2 ммоль) н-пропилбромида, и полученную смесь размешивали 3 часа при нагревании при 50oC. Далее смесь разбавляли ледяной водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:1) и получали в результате 3,19 г 2-(2-бензилоксиэтил- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-н-пропил-1H-имидазола (130а) в виде маслообразного продукта (выход 73%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,83 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,29 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,55 (м, 2H), 3,06 (м, 3H), 3,85 (м, 4H), 4,53 (с, 2H), 6,79 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,29 (м, 5H).
В 31 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 3,1 г бензилокси-соединения (130а), и полученную смесь размешивали, нагревая при 110oC, в течение 2,5 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, в результате чего получали 2,03 г Соединения 1-145 в виде кристаллов. (Выход 82%). Т.пл. 88-89oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,86 (т, J= 7,6 Гц, 3H), 1,21 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,57 (м, 2H), 2,87 (т, J= 5,4 Гц), 3,05 (септ., 1H), 3,75 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,10 (м, 2H), 4,98 (шир., 1H), 6,80 (м, 2H), 7,10 (м, 1H).
Элементный анализ (C17H22N2Cl2OS)
Вычислено (%): C 54,69 H 5,94 N 7,50 S 8,59 Cl 18,79
Найдено (%): C 54,70 H 5,99 N 7,70 S 8,48 Cl 18,82.
Пример 146
Синтез 2-[1-н-бутил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол-2-ил]этанола (Соединение 1-146)
В 40 мл безводного диметилформамида растворяли 4,0 г (9,5 ммоль) соединения имидазола (Соединения 1-136), а затем, охлаждая льдом, добавляли 670 мг (16,8 ммоль) 60% гидрида натрия. Через 5 минут добавляли 1,95 г (14,2 ммоль) н-бутилбромида, и полученную смесь размешивали, нагревая при 50oC, в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), и получали 4,1 г 2-(2-бензилоксиэтил- 1-бутил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (130b) в виде маслообразного продукта (выход 90%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,82 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,30 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 3,05 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 3,08 (септ., 1H), 3,88 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,29 (м, 5H).
В 41 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 4,1 г бензилокси-соединения (130b), и полученную смесь размешивали, нагревая при 110oC, в течение 2,5 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали в результате 3,0 г Соединения 1-146 в виде маслообразного продукта (выход 90%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,86 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,21 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 1,25 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 2,87 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 3,06 (септ., 1H), 3,79 (т, J= 7,4 Гц, 2H), 4,11 (м, 2H), 5,00 (шир., 1H), 6,81 (м, 2H), 7,10 (м, 1H).
Пример 147
Синтез 1,2-ди-(2-карбамоилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-147)
В 59 мл безводного ацетонитрила растворяли 5,00 г (11,9 ммоль) соединения имидазола (Соединения 1-136), после чего добавляли 3,3 г (23,9 ммоль) карбоната калия и 3,0 г (18 ммоль) этилбромацетата, и полученную смесь нагревали при 60oC в течение 11 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: н-гексан = 1:2) и получали 5,4 г (2-(2-бензилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1H-имидазол-1-ил)этилацетата (130с) в виде маслообразного продукта (выход 90%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J = 6,8 Гц, 6H), 3,02 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 3,11 (септ., 1H), 3,83 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 4,01 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,29 (м, 5H).
В 30 мл безводного диэтилового эфира растворяли 3,0 г (5,9 ммоль) сложноэфирного соединения (130с), после чего при охлаждении льдом добавляли 230 мг (6 ммоль) алюмогидрида лития, и полученную смесь размешивали 15 минут при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), и после перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана получали 2,5 г 2-(2-(2-бензилоксиэтил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H- имидазол-1-ил)этанола (130d) в виде кристаллов (выход 91%). Т.пл. 129-130oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн. д.: 1,25 (д, J = 7,0 Гц, 6H), 3,11 (м, 4H), 3,63 (м, 2H), 3,92 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 4,07 (т, J= 4,8 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 6,79 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,20-7,31 (м, 5H).
Элементный анализ (C23H26Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 59,35 H 5,63 Cl 15,23 N 6,02 S 6,89
Найдено (%): C 59,32 H 5,65 Cl 15,00 N 6,00 S 6,88.
В 15 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 1,5 г (3,2 ммоль) спиртового соединения (130d), и полученную смесь нагревали при 110oC в течение 7 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом, а экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% метанол/этилацетат) и получали 1,14 г 2-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-(2-гидроксиэтил)-4- изопропил-1H-имидазол-1-ил)этанола (131с) в виде маслообразного продукта (выход 94%).
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,80 (шир., 1H), 2,99 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 3,08 (септ., 1H), 3,73 (т, J= 5,0 Гц, 2H), 4,05 (м, 4H), 4,80 (шир., 1H), 6,79 (м, 2H), 7,13 (м, 1H).
В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 1,01 г (2,7 ммоль) диолового соединения (131с). Раствор охлаждали до -40oC и по каплям добавляли 1,52 г (8 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Через 5 минут температуру постепенно повышали до комнатной температуры, и смесь размешивали в течение 1 часа. Затем добавляли 2 мл триэтиламина и 4 мл воды, и смесь нагревали при 50oC в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали бзводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощи колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанол - этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, в результате чего получали 1,0 г (выход 81%) Соединения 1-147 в виде кристаллов. Т.пл. 152-153oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,07 (септ., 1H), 3,15 (т, J= 7,4 Гц, 2H), 4,13 (м, 4H), 4,52 (т, J= 7,2 Гц, 2H), 4,82 (шир., 4H), 6,78 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
Элементный анализ (C18H22Cl2N4O4S)
Вычислено (%): C 46,86 H 4,81 Cl 15,37 N 12,14 S 6,95
Найдено (%): C 46,90 H 4,79 Cl 15,11 N 12,04 S 6,80.
Пример 148
Синтез 2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-метил-1H-имидазола (Соединение 1-148)
К 300 мл безводного н-гексана добавляли при охлаждении льдом 16,4 г (410 ммоль) 60% гидрида натрия, и полученную смесь размешивали. Затем смесь оставляли на некоторое время, и гексановый слой отбрасывали. К остатку добавляли 100 мл безводного N,N-диметилформамида. Далее при температуре ниже 40oC добавляли по каплям 70 г (410 ммоль) бензилбромида, и полученную смесь размешивали при той же температуре в течение 30 минут, после чего эту смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем фракционной перегонки при пониженном давлении, в результате чего получали 51,1 г (выход 69%) 4-бензилоксибутан-1-ола (133а) в виде маслообразного вещества, точка кипения которого составляла 114oC/0,5 мм рт.ст.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,71 (м, 4H), 2,27 (м, 1H), 3,50-3,69 (м, 4H), 4,53 (с, 2H), 7,35 (м, 5H).
Четырехгорлую колбу емкостью 2 литра загружали 406 миллилитрами безводного этилацетата и 42,3 граммами (333 ммоль) оксалилхлорида, и полученную смесь охлаждали до -70oC, Затем при температуре ниже - 70oC по капле добавляли раствор безводного диметилсульфоксида (53 г, 666 ммоль) в безводном этилацетате (203 мл). Через 15 минут по капле добавляли раствор спирта (133b) (50 г, 278 ммоль) в безводном этилацетате (203 мл), и полученную смесь размешивали в течение 45 минут. Затем при -70oC добавляли 168 мл триэтиламина. Полученную смесь размешивали при той же температуре в течение получаса, а затем в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом, а экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 193 мл ацетонитрила и добавляли 51,6 г (333 ммоль) 2,2-дихлор-3-метилбутилальдегид. К этой смеси при охлаждении льдом добавляли 336 мл 28% водного аммиака, и полученную смесь размешивали при 40oC в течение 7 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт 2-(3-бензилоксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол (135а) подвергали последующей реакции иодирования без очистки.
Четырехгорлую колбу емкостью в 1 л загружали 25 граммами 40% гидроксида натрия/H2O и 125 мл воды, а затем добавляли раствор полученного, как описано више, имидазола (135а) в диоксане (125 мл). Затем при охлаждении льдом добавляли твердый иод (70,5 г, 278 ммоль), и полученную смесь размешивали. Через 1 час добавляли водный раствор тиосульфата натрия, а затем сухой лед, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, и к раствору добавляли 39 г щавелевой кислоты. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, нейтрализовали карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 86,7 г (выход 82%) 2-(3-бензилоксипропил)-5-иод-4- изопропил-1H-имидазола (135b) в виде маслообразного продукта.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,01 (д J=7,0 Гц, 6H), 1,98 (квинтет, 2H), 2,86 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 3,63 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 4,53 (с, 2H), 7,35 (м, 5H), 9,40 (шир., 1H).
В 440 мл безводного диметилсульфоксида растворяли 87,6 г (228 ммоль) вышеупомянутого иода (135b), а также 48,7 г (137 ммоль) 3,5- дихлорфенилдисульфида. Затем при комнатной температуре добавляли 2,72 г (342 ммоль) гидрида лития. После этого температуру повышали до 40oC, а затем до 60oC. Через 4 часа смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помочь> колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, в результате чего получали 70 г (выход 58%) 2-(3-бензилоксипропил)- 5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (101е) в виде кристаллов. Т.пл. 118-119oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 0,95 (д, J= 6,2 Гц, 6H), 2,04 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 3,02 (септ., 1H), 3,67 (м, 2H), 4,58 (с, 2H), 6,89 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 7.38 (м, 5H), 10,06 (шир., 1H).
В 25 мл безводного ацетонитрила растворяли 5,0 г (11,5 ммоль) имидазола (101е), а затем добавляли 1,7 г (23 мл) карбоната лития и 2,2 г (17,4 ммоль) диметилсульфата. Полученную реакционную смесь перемешивали при нагревании при 70oC в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разводили водой со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 3,1 г (выход 60%) 2-(3-бензилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил- 1-метил-1H-имидазола (136а) в виде маслообразиого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,24 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 2,07 (м, 2H), 2,88 (т, J= 7,6 Гц, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,42 (с, 3H), 3,53 (т, J= 6,0 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 6,77 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,32 (м, 5H).
К 3,1 г (6,9 ммоль) вышеуказанного маслообразного продукта (136а) добавляли 13 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревали при 110oC в течение двух часов. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 3% метанол-этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетат/н-гексана, в результате чего получали 1,6 г (выход 39%) 3-[5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил]-пропан-1-ола (137а) в виде кристаллов, т. пл. 124-125oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,08 (м, 2H), 2,92 (т, J= 6,0 Гц, 2H), 3,08 (септ., 1H), 3,45 (с, 3H), 3,80 (т, J= 5,2 Гц, 2H), 5,60 (шир.с, 1H), 6,80 (м, 2H), 7,12 (м, 1H).
Элементный анализ (C16H20Cl2N2OS):
Вычислено (%): C 53,48 H 5,61 Cl 19,73 N 7,80 S 8,92
Найдено (%): C 53,30 H 5,59 Cl 19,45 N 7,77 S 8,77.
В 7 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 700 мг (1,9 ммоль) вышеупомянутого спирта (137а), и после охлаждения раствора до температуры -40oC добавляли 550 мг (2,9 ммоль) трихлорацетилизоцианата. Через 5 минут температуру постепенно повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления 2 мл воды и 1 мл триэтиламина смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом, после чего экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% метанол в этилацетате) и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, в результате чего получали 690 мг (выход 88%) Соединения 1-148 в виде кристаллов, т. пл. 135-137oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,11 (м, 2H), 2,84 (т, J= 7,8 Гц, 2H), 3,10 (септ., 1H), 3,34 (с, 3H), 4,17 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 4,71 (шир.с, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
Элементный анализ (C17H21Cl2N3O2S):
Вычислено (%); C 50,75 H 5,26 Cl 17,62 N 10,44 S 7,97
Найдено (%): C 50,60 H 5,25 Cl 17,40 N 10,37 S 7,85.
Пример 149
Синтез 2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил- 4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-149)
В 25 мл безводного ацетонитрила растворяли 5,0 г (11,5 ммоль) имидазола (101е), а затем добавляли 1,7 г (23 ммоль) карбоната лития и 2,7 г (17,5 ммоль) диэтилсульфата. Полученную смесь перемешивали при нагревании при 70oC в течение 23 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 5,3 г (выход 98%) 2-(3- бензилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-этил-1H- имидазола (136b) в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (т, J= 7,4 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,10 (м, 2H), 2,85 (т, J= 7,4 Гц, 2H), 3,07 (септ., 1H), 3,54 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 3,85 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 6,78 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,31 (м, 5H).
К 5,3 г (11,4 ммоль) вышеупомянутого маслообразного вещества (136b) добавляли 24 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревали при температуре 110oC в течение 2 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из н-гексана, в результате чего получали 3,2 г (выход 75%) 3-[5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1H-имидазол-2-ил]-пропан-1-ола (137b) в виде кристаллов, т.пл. 73oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,17 (т, J= 7,2, 3H), 1,22 (т, J= 6,8 Гц, 6H), 2,90 (м, 2H), 2,73 (т, J= 6,02 Гц, 2H), 3,06 (септ., 1H), 3,80 (д, J= 5,2 Гц, 2H), 3,90 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 5,94 (шир., 2H), 6,82 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
Элементный анализ (C17H22Cl2N2OS):
Вычислено (%): C 54,69 H 5,94 Cl 18,99 N 7,50 S 8,59
Найдено (%): C 54,54 H 5,88 Cl 18,76 N 7,49 S 8,63.
В 7 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 700 мг (1,9 ммоль) спирта (137b), а затем раствор охлаждали до температуры -40oC, добавляли 530 мг (2,8 ммоль) трихлорацетилизоцианата, и температуру повышали до комнатной. Через 30 минут добавляли 2 мл воды и 1 мл триэтиламина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом, после чего экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, в результате чего получали 705 мг (выход 90%) Соединения 1-149 в виде кристаллов, т.пл. 128-129oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,18 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,23 (л, J= 6,8 Гц, 6H), 2,15 (м, 2H), 2,82 (т, J= 7,6 Гц, 2H), 3,08 (септ., 1H), 3,87 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,18 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 4,70 (шир.с, 2H), 6,80 (м, 2H), 7,10 (м, 1H).
Элементный анализ (C18H23Cl2N3O2S):
Вычислено (%): C 51,92 H 5,57 Cl 17,03 N 10,09 S 7,70
Найдено (%): C 52,09 H 5,59 Cl 16,69 N 10,01 S 7,53
Пример 150
Синтез 2-(3-карбамоилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4- изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1H-имидазола (Соединение 1-150)
В 50 мл тетрагидрофурана растворяли 5,0 г (11,5 миллимоль) имидазола (101е), а затем добавляли 5 мл воды и 1,84 г (46 ммоль) гидроксида натрия, после чего добавляли 250 мг (0,8 ммоль) бромида н-тетрабутиламмония и 2,3 г (14 ммоль) гидрохлорида 4-хлорметилпиридина. Полученную смесь перемешивали при нагревании при 50oC в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанол в этилацетате), в результате чего получали 2-(3- бензилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)- 4-изопропил-1-(пиридин- 4-ил)метил-1H-имидазол (136с) в виде маслообразного вещества. К полученному таким образом маслообразному веществу (136с) добавляли 27 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревали при температуре 110oC в течение 2 часов. После охлаждения полученную смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, в результате чего получали 3,8 г (выход 76%) 3-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)- 1H-имидазол-2-ил)-пропан-1-ола (137с) в виде кристаллов, т.пл. 106-107oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,28 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,01 (м, 2H), 2,83 (т, J= 6,2 Гц, 2H), 3,14 (септ., 1H), 3,78 (т, J= 5,6 Гц, 2H), 5,10 (с, 2H), 5,34 (шир.с, 1H), 6,71 (м, 2H), 6,78 (д, J= 6,0 Гц, 2H), 7,04 (м, 1H), 8,48 (д, J= 6,0 Гц, 2H).
Элементный анализ (C21H23Cl2N3OS):
Вычислено (%): C 57,80 H 5,31 Cl 16,25 N 9,63 S 7,35
Найдено (%): C 57,45 H 5,40 Cl 16,02 H 9,50 S 7,28.
В 7 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 700 мг (1,6 ммоль) спирта (137с), а затем раствор охлаждали до температуры -40oC, добавляли 450 мг (12,4 ммоль) трихлорацетилизоцианата, и температуру постепенно повышали до комнатной. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 2 мл воды и 1 мл триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Полученную реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% этанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетата/н-гексана, в результате чего получали 610 мг (выход 79%) Соединения 1-150 в виде кристаллов, т.пл. 114-115oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,10 (м, 2H), 2,73 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,15 (септ., 1H), 4,12 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 4,56 (шир.с, 2H), 5,08 (с, 2H), 6,70 (м, 2H), 6,80 (д, J= 5,4 Гц, 2H), 7,04 (м, 1H), 8,47 (д, J= 5,4 Гц, 2H).
Элементный анализ (C18H23Cl2N3O2S)
Вычислено (%): C 51,92 H 5,57 Cl 17,03 N 10,09 S 7,70
Найдено (1): C 52,09 H 5,59 Cl 16,69 N 10,01 S 7,53
Пример 151
Синтез 1-(2-карбамоилоксиэтил)-2-(3-карбамоилоксипропил)-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-151)
В 50 мл безводного ацетонитрила растворяли 5,0 г (11,5 ммоль) имидазола (101е), а затем добавляли 3,2 г (23,2 ммоль) карбоната калия и 2,9 г (17,4 ммоль) этилбромацетата, и полученную смесь нагревали при температуре 60oC в течение 11 часов. После этого реакционную смесь разводили водой со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан = 1:2), в результате чего получали 5,75 г (выход 96%) [2-(3- бензилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазолил] этилацетата (136d) в виде маслообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,15 (т, J= 7,2 Гц, 3H), 1,24 (д, J= 7,0 Гц, 6H), 2,08 (м, 2H), 2,80 (т, J= 7,2 Гц, 2H), 3,09 (септ., 1H), 3,52 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 4,03 (кв., J= 7,2 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 6,82 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,31 (м, 5H).
В 30 мл безводного диэтилового эфира растворяли 3,0 г (5,8 ммоль) сложного эфира (130d), и к полученной смеси при охлаждении льдом добавляли 220 мг (5,8 ммоль) алюмогидрида лития. Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), а затем перекристаллизовывали из н-гексана, в результате чего получали 2,4 г (выход 87%) 2-[2-(3- бензилоксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазол- 1-ил]-этанола (136е) в виде кристаллов. Т.пл. 104-106oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,12 (квинтет, 2H), 2,42 (шир., 1H), 2,93 (т, J= 7,2 Гц, 2H), 3,08 (септ., 1H), 3,55 (т, J= 6,0 Гц, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,96 (т, J= 5,8 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H), 6,77 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,30 (м, 5H).
Элементный анализ (C24H28Cl2N2O2S)
Вычислено (%): C 60,12 H 5,89 Cl 14,79 N 5,89 S 6,69
Найдено (%): C 60,06 H 5,91 Cl 14,54 N 5,78 S 6,64.
К 14 мл концентрированной соляной кислоты добавляли 1,4 г (2,9 ммоль) спирта (136е), и полученную смесь нагревали при 110oC в течение 7 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанол - этилацетат) и получали 300 мг (выход 26%) 3-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(2-гидроксиэтил)-4- изопропил-1H-имидазол-2-ил]-пропан-1-ола (137d) в виде маслообразного продукта.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,22 (д, J= 6,8 Гц, 6H), 2,06 (м, 2H), 2,60 (шир., 1H), 3,00 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,07 (септ., 1H), 3,76 (м, 2H), 4,01 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 4,60 (шир., 1H), 6,80 (м, 2H), 7,13 (м, 1H).
В 5 мл безводного ацетонитрила растворяли 240 мг (0,6 ммоль) диола (137d), после чего раствор охлаждали до -40oC и по каплям добавляли 400 мг (2,11 ммоль) трихлорацетил - изоцианата. Через 5 минут температуру постепенно повышали до комнатной температуры, и смесь размешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли 3 мл воды и 1,5 мл триэтиламина, и полученную смесь нагревали при 50oC в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана, в результате чего получали 127 мг (выход 43%) Соединения 1-151 в виде кристаллов. Т.пл. 155-163oC.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,16 (м, 2H), 2,86 (м, 2H), 3,07 (септ. 1H), 4,14 (м, 6H), 4,88 (шир.с, 4H), 6,78 (м, 2H), 7,11 (м, 1H).
Элементный анализ (C19H24Cl2N4O4S)
Вычислено (%): C 48,00 H 5,09 Cl 14,92 N 11,79 S 6,74
Найдено (%): C 47,96 H 5,19 Cl 14,64 N 11,52 S 6,71.
Пример 152
Синтез 2-карбамоилоксиметил-1-(2-карбамоилоксипропил)-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-152)
В 20 мл ацетона растворяли 5,0 г имидазола (101а) и 1,36 г (14,7 ммоль) монохлорацетона, а затем добавляли 2,46 г (12,27 ммоль) иодида калия, и полученную смесь размешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 2,04 г (14,8 ммоль) карбоната калия, после чего смесь размешивали в течение 4 часов при 50oC и обрабатывали. Реакционную смесь отгоняли при пониженном давлении, и остаток экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, осушали, и растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 9: 1) и получали 3,1 г (выход 54%) 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-ацетилметил-1H-имидазола (139) в виде твердого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3-ТМС) δ млн.д.: 1,26 (д, J= 7,2 Гц, 6H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,80 (д, J= 2 Гц, 2H), 7,26-7,32 (м, 5H).
В 50 мл метанола растворяли 3,6 г кетона (139), а затем, охлаждая льдом и размешивая, добавляли 352 мг (10 ммоль) NaBH4, и полученную смесь размешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и обрабатывали. Реакционную смесь отгоняли при пониженном давлении, остаток экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат в 9:1), и получали, почти количественно, 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-(2-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазол (140а) в виде маслообразного продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,40 (д, J= 3,6 Гц, 3H), 1,22-1,3 (м, 6H), 2,67 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,61 (д, J= 1,4 Гц, 2H), 4,64, 4,78 (ABкв., J= 12,2 Гц, 29,4 Гц, 2H), 6,28 (д, J= 1,2 Гц, 2H), 7,11 (т, J= 1,6 Гц), 7,33-7,36 (5H).
В 55 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 13,4 г (28,7 ммоль) спирта (140а), после чего смесь размешивали, нагревая при 110oC, в течение 2 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь отгоняли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатон. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 9:1), а полученное маслообразное вещество обрабатывали эфиром и кристаллизовали, в результате чего получали 9,1 г (выход 84%) 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-1-(2-гидроксипропил)-4- изопропил-1H-имидазола (141а). Т.пл. 159-161oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,18-1,24 (м, 9H), 3,0-3,2 (м, 1H), 3,88-4,00 (м, 3H), 4,68, 4,78 (ABкв., J= 13,2 Гц, 21,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,13 (т, J=2 Гц, 1H).
В 20 мл тетрагидрофурана растворяли 1,13 г (3 ммоль) диола (141а), после чего при охлаждении льдом добавляли 0,43 г (3,6 ммоль) хлорацетилизоцианат, и полученную смесь разменивали 1,5 часа при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь отгоняли при пониженном давлении, а остаток экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 1:2). Из первой элюированной фракции получали 290 мг (выход 20%) 2-(N-хлорацетил)- карбамоилоксиметил-1-[2-(N-хлорацетил)карбамоилоксипропил-5- (3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1H-имидазола (142b) в виде порошка. Из второй элюированной фракции получали 1,08 г (выход 59%) 2-(N-хлорацетил)карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1- (2-гидроксипропил)-4-изопропил-1H-имидазола (142а) в виде маслообразного продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн. д.; (142а) 1,20-1,26 (м, 9H), 3,0-3,20 (м, 1H), 3,8-4,1 (м, 3H), 4,44 (с, 2H), 5,30, 5,47 (ABкв., J= 13,2 Гц, 34,8 Гц, 2H), 6,76 (д, J=2 Гц, 2H), 7,14 (т, J= 3,4 Гц, 1H), 8,43 (шир., 1H).
(142b) 1,21-1,63 (м, 9H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,1-4,23 (м, 2H), 4,37-4,45 (м, 3H), 5,37 (с, 2H), 6,77 (д, J = 2 Гц, 2H), 7,18-7,19 (м, 1H), 8,15-8,45 (м, 1H), 8,45-8,47 (м, 1H).
В 15 мл смеси воды и метанола (1:15) растворяли 1,08 г (2,18 ммоль) моно(N-хлорацетил)-соединения (142а), затем добавляли 50 мг цинковой пыли, и полученную смесь размешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь фильтровали через целит при пониженном давлении, и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали 820 мг (выход 90%) 2- карбамоилоксиметил-2-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(2-гидроксипропил)-4- изопропил-1H-имидазола (143а) в виде порошкообразного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,24-1,27 (м, 9H), 3,0-3,2 (м, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,9-3,98 (м, 1H), 4,86 (шир., 2H), 5,2, 5,36 (ABкв., J= 13 Гц, 32 Гц, 2H), 6,78 (д, J= 2 Гц, 2H), 7,12 (т, 1H).
Элементный анализ (C17H21N3Cl2O3S)
Вычислено (%): C 48,81 H 5,16 N 10,04 Cl 16,05 S 7,66
Найдено (%): C 48,75 H 5,27 N 9,90 Cl 16,22 S 7,46.
В 5 мл смеси воды и метанола (1:15) растворяли 290 мг (0,47 ммоль) ди(N-хлорацетил)-соединения (142b), а затем добавляли 30 мг цинковой пыли, и полученную смесь размешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь фильтровали через целит при пониженном давлении, и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 2:1), и получали 130 мг (выход 60%) Соединения 1-152. Т.пл. 82oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.; 1,17-1,26 (м, 9H), 3,0-3,2 (м, 1H), 3,99-4,2 (м, 2H), 4,68-4,93 (шир., м, 2H), 5,28 (д, J= 3,8 Гц, 2H), 3,78 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,13 (т, J= 1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C18H22N4Cl2 O4S•0,1H2O)
Вычислено (%): C 46,59 H 4,84 N 12,07 S 6,91
Найдено (%): C 46,98 H 5,05 N 11,57 S 6,57.
Пример 153
Синтез 5-(3,5-дихлорфенилтио)-2-гидроксиметил-1-(2-гидрокси- 2-метилпропил)-4-изопропил-1H-имидазола (Соединение 1-153)
В 5 мл тетрагидрофурана растворяли 464 мг (1 ммоль) кетона (139), а затем по каплям добавляли, размешивая при охлаждении льдом, 134 мг (1,1 ммоль) бромида метилмагния (тетрагидрофуран, 2 мл), и полученную смесь размешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, после чего смесь отгоняли при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиленхлорид = 1:1), в результате чего получали 350 мг (выход 73%) 2-бензилоксиметил-5-(3,5- дихлорфенилтио)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-изопропил-1H- имидазола (140b) в виде маслообразного продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,12 (с, 3H), 1,24 (д, J= 6,6 Гц, 3H), 3,0-3,2 (м, 1H), 4,02 (с, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 6,70 (д, J= 2 Гц, 2H), 7,11 (т, J= 2 Гц, 1H).
В 2 мл концентрированной соляной кислоты растворяли 350 мг (0,73 ммоль) бензилового соединения (140b), и полученный раствор размешивали в течение 3 часов при нагревании при 110oC. К этой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали водой и сушили. Затем растворитель отгоняли, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 150 мг (выход 53%) Соединения 1-153 в виде кристаллов. Т.пл. 181-182oC.
1H-ЯМР (CDCl3) δ млн.д.: 1,18-1,24 (м, 12H), 3,00-3,2 (м, 1H) 4,04 (с, 2H), 4,8 (с, 2H), 6,71 (д, J= 1,6 Гц, 2H), 7,12 (т, J= 1,6 Гц, 1H).
Элементный анализ (C27H22N2Cl2O2S)
Вычислено (%): C 52,44 H 5,70 N 7,20 S 8,23 Cl 18,21
Найдено (%): C 52,30 H 5,74 N 7,19 S 8,30 Cl 18,04.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение фармацевтических композиций настоящего изобретения. В этих примерах термин "активный ингредиент" означает фармацевтически приемлемое соединение настоящего изобретения.
Пример 1. Получение фармацевтических композиций
Получение таблеток
Нижеуказанные композиции A, B и C были получены путем мокрой грануляции ингредиентов с использованием раствора гидроксипропилцеллюлозы, с последующим добавлением стеарата магния и прессованием полученной смеси.
Композиция A, мг/таблетка:
(a) Активный ингредиент - 200 50
(b) Лактоза - 260 5,2
(c) Гидроксипропилцеллюлоза - 15 1,8
(d) Натрий-содержащий гликолят крахмала - 20 2,4
(e) Стеарат магния - 5 0,6
Всего - 500 60
Композиция B, мг/таблетка:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Лактоза - 200
(c) Кристаллическая целлюлоза - 60
(d) Гидроксипропилцеллюлоза - 15
(e) Натрий-содержащий гликолят крахмала - 20
(f) Стеарат магния - 5
Всего - 500
Композиция C, мг/таблетка:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Лактоза - 35
(c) Крахмал - 50
(d) Гидроксипропилцеллюлоза - 12
(e) Стеарат магния - 3
Всего - 300
Композицию D получали путем непосредственного спрессования смешанных ингредиентов.
Композиция I, мг/капсула:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Лактоза - 150
(c) Кристаллическая целлюлоза - 100
Всего - 450
Композиция E с регулируемым высвобождением
Эту композицию получали путем смешивания нижеуказанных ингредиентов с получением раствора гидроксипропилцеллюлозы и последующего мокрого гранулирования, добавления стеарата магния и прессования соответствующей смеси.
Композиция E, мг/таблетка:
(a) Активный ингредиент - 400
(b) Гидроксипропилцеллюлоза H - 110
(c) Кристаллическая целлюлоза - 60
(d) Гидроксипропилцеллюлоза - 24
(f) Стеарат магния - 6
Всего - 600
Пример 2. Получение фармацевтических композиций
Получение капсул
Композиция A
Эти капсулы изготавливали путем смешивания нижеуказанных ингредиентов и последующего введения полученной смеси в твердые желатиновые капсулы, мг/капсула:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Лактоза - 173
(c) Натрий-содержащий гликолят крахмала - 25
(d) Стеарат магния - 2
Всего - 400
Композиция B
Эти капсулы изготавливали путем плавления макрогол 4000, диспергирования активного ингредиента в полученном расплаве, и заполнения смесью твердых желатиновых капсул, мг/капсула:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Макрогол 4000 - 300
Всего - 500
Композицмя C
Эти капсулы получены путем диспергирования активного ингредиента в лецитине и кунжутном масле и заполнения полученной смесью твердых желатиновых капсул, мг/капсула:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Лецитин - 100
(c) Кунжутное масло - 100
Всего - 400
Композиция D (капсулы с регулируемым высвобождением)
Эти капсулы с регулируемым высвобождением были изготовлены путем экструзии ингредиентов (a)~(c) в соответствующем экструдере, с последующим формованием гранул из полученного экструдата и сушкой этих гранул. Осушенный гранулированный продукт покрывали пленкой регулируемого высвобождения и заполняли этим продуктом твердые желатиновые капсулы, мг/капсула:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Микрокристаллическая целлюлоза - 125
(c) Лактоза - 120
(d) Воск - 10
Всего - 455
Пример 3. Получение фармацевтических композиций
Получение сиропа
Активный ингредиент растворяли в большой части очищенной воды вместе с натрий-содержащей карбоксиметилцеллюлозой, а затем добавляли раствор бензоата натрия, раствор D-сорбита и ароматическое средство. Затем добавляли очищенную воду до получения объема 5 мл, после чего смесь тщательно размешивали, просеивали и гомогенизировали.
(a) Активный ингредиент - 0,20 г
(b) Сахароза - 0,50 г
(c) D-сорбит (70% вод. раствор) - 1,00 г
(d) Натрий-содержащая карбоксиметилцеллюлоза - 0,02 г
(e) Полисорбат 80 - 0,005 г
(f) Бензоат натрия - 0,005 г
(g) Ароматическая добавка - 0,01 г
(h) Очищенная вода - До 5 мл
Пример 4. Получение фармацевтической композиции
Получение суппозиториев
Жировую и масляную основы растворяли при 45oC. Затем к этой жировой и масляной основе добавляли, размешивая, активный ингредиент и получали суспензию. 2,0 г этой суспензионной смеси заливали в 2-миллиметровую пластиковую форму и охлаждали до комнатной температуры, в результате чего получали суппозитории, мг/суппозиторий:
(a) Активный ингредиент - 200
(b) Жиры и масляная основа - 1800
Всего - 2000
Пример 5. Получение фармацевтических композиций
Получение гранул
Указанные ниже гранулы добавляли к гидроксипропилцеллюлозе, смесь размешивали, гранулировали с использованием гранулятора типа экструдера и осушали, в результате чего получали гранулы, мг/1 г гранул:
(а) Активный ингредиент - 200
(b) Кукурузный крахмал - 325
(b) Кальций-содержащая карбоксиметилцеллюлоза - 50
(d) Лактоза - 350
(e) Гидроксипропилцеллюлоза - 25
(f) CARPLEX - 50
Всего - 1000
Пример испытаний 1
Анализ активности против ВИЧ каждого из соединений, синтезированных, как описано в вышеприведенных примерах, проводили следующим образом:
(1) Клон 8 Т-клеточной линии человека MOLT-4, персистентно инфицированный вирусом ВИЧ (штаммом HTLV-IIIB), культивировали в среде RPM1-1640, в которую была добавлена 10% фекальная телячья сыворотка, затем супернатант культуры фильтровали и определяли титр вируса; супернатант хранили при -80oC. C другой стороны, испытуемое соединение разводили вышеуказанной культуральной средой для предварительного определения концентраций и распределяли в 50 мкл-аликвотах по лункам 96-луночного планшета для микротитрования. Затем добавляли 100 мкл-аликвоты суспензии клеток MT-4 (3,5•104 клеток на лунку), а после этого добавляли 50 мкл-аликвоты на лунку (60 б.о.е. (бляшкообразующих единиц)) ВИЧ-содержащего супернатанта, разведенного вышеописанной культурой.
(2) Планшет инкубировали а течение 5 дней в CO2-иикубаторе при 37oC. Затем добавляли 30 мкл 1 на лунку бромида 3-(4,5- диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) (5 мг/мл PBS), и инкубирование продолжали еще в течение 1 часа. Выжившие клетки, восстанавливая МТТ, вызывают осаждение формазана. Поэтому из всех лунок удаляли 150 мкл супернатанта культуры, и вместо этого добавляли 150 мкл раствора, содержащего 10% Тритон Х-100 и изопропиловый спирт с добавленной в него 0.4% (объем/объем) HCl. Планшет встряхивали на планшетном шейкере для растворения формазана; оптическую плотность (OD) формазана измеряли с помощью спекторфотометра для микропланшетов (микроридера) при 560 нм и 690 нм (эталонная длина волны), и полученный результат сравнивали с контролем. Концентрацию, при которой данное соединение ингибировало цитотоксическое действие вируса на 50%, выражали как EC50. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.
Пример испытаний 2
Была проанализирована цитотоксичность каждого из соединений, синтезированных, как описано в вышеприведенных примерах, Цитотоксичность определяли так же, как и для (2) в примере испытаний 1, за исключением того, что вместо ВИЧ-содержащего супернатанта (вирусной суспензии) в (1) (см. пример испытаний 1), в каждую лунку добавляли 50 мкл культуральной среды. Концентрацию, при которой соединение обнаруживало 50%-ное цитотоксическое действие, обозначали CC50. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Пример испытаний 3
RT-ингибирующую (RT-обратная транскриптоза) активность каждого из соединений, синтезированных, как описано в примерах, анализировали следующим образом.
Для анализа большого числа образцов применяли аналитическую систему 96-луночных планшетов с использованием очищенной обратной транскриптазы (RT, Е. С. 2.7.7.49) рекомбинантного вируса ВИЧ-1, полученной путем экспрессии в Escherichia coli. RТ-ингибирующую активность определяли следующим образом. К 11 мкл раствора испытуемого ингибитора в воде или ДМСО добавляли 100 мкл реакционной смеси (0,1 ед/100 мкл RT, 50 мМ Трис-HCl, pH 8,3, 150 мМ KCl, 10 мМ MgCl, 3 мМ дитиотреитола, 0,1% Nonidet Р-40, 10 мкг/мл poly(rA) и 10 мкг/мл (dT) 12-18 в качестве матрицы и праймера и 4 мкМ dTTP, 1 мкКи/100 мкл [3H] dTTP в качестве субстрата), и полученную смесь инкубировали в течение 1 часа при 37oC, после чего смесь сразу охлаждали на льду. Затем с помощью коллектора клеток реакционную смесь переносили на DEAE-фильтровальный мат (LKB-Pharmacia). Затем, используя промывочную линию коллектора клеток, клетки промывали два раза 5% Na2HPO4/H2O и один раз водой и осушали в течение 15 минут при 95oC. После этого 10 мл сцинтилляционной жидкости и фильтровальный мат помещали в специальный пакет, и с использованием сцинтилляционного счетчика (LKB 1205 Betalate) измеряли поглощение [3H] dTMP. Ингибирующую активность выражали как процент ингибирования по отношению к радиоактивности контроля (вода или ДМСО).
Концентрация, при которой соединение ингибировало обратную транскриптазу на 50%, выражали как IC50. Результаты представлены в таблицах 5 и 6.

Claims (9)

1. Производные имидазола формулы I
Figure 00000046

или их соли,
где R1 представляет алкильную группу с 1 - 20 атомами углерода, алкенильную группу с 2 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкильную группу с 4 - 12 атомами углерода, галогеналкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, оксоалкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, ароилалкильную группу с 8 - 13 атомами углерода; аралкильную группу с 7 - 13 атомами углерода, необязательно замещенную алкилом с 1 - 6 атомами углерода, алкенилом, циклоалкилом, галогеналкилом, оксоалкилом, аралкилом, ароилкалкилом, гидрокси, нитро, NH2, -NHCO(C1-6алкилом) или амино, замещенным алкилом, аминоалкилом, карбамоилом или алкилсульфонилом; гетероарилалкильную группу, включающую в качестве гетероарила 5-10-членный цикл, необязательно бензоконденсированный, имеющий в качестве гетероатома 1 атома серы или азота, необязательно замещенную оксогруппой, алкилом с 1 - 6 атомами углерода, алкенилом, циклоалкилом, галогеналкилом, оксоалкилом, аралкилом, ароилалкилом, гидрокси, алкокси или амино, необязательно замещенным алкилом, ацилом, аминоалкилом, карбамоилом или алкилсульфонилом; карбамоилоксиалкильную, карбамоилалкилоксиалкильную или ацилоксиалкильную группу, необязательно замещенную алкилом, алкенилом, циклоалкилом, галогеналкилом, оксоалкилом, аралкилом, ароилалкилом, гидрокси или амино, необязательно замещенным алкилом, ацилом, аминоалкилом, карбамоилом или алкилсульфонилом, или разветвленную гидроксиалкильную группу;
R2 представляет алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, ацильную группу с 1 - 6 атомами углерода, гидроксииминометильную группу, гидразонометильную группу, или группу формулы -(CH2)n-R4, где R4 представляет галоген, алкоксигруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, ацилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу; алкоксикарбонилоксигруппу; карбоксигруппу; карбамоильную группу, гидроксиалкилоксигруппу, бензилоксигруппу, карбамоилоксигруппу или тиокарбамоилоксигруппу, аминогруппу, необязательно замещенную алкилом, алкенилом, циклоалкилалкилом, галогеналкилом, оксоалкилом, ацилом, карбамоилом, алкокси, гидроксиалкилом, аминоалкилом, арилсульфонилом, N-алкилтиокарбамоилом, алкоксикарбонилом, галогенацилом, алкилсульфонилом или амино, необязательно замещенным алкилом, ацилом, аминоалкилом, карбамоилом или алкилсульфонилом; или азидогруппу;
n = 1, 2, 3;
R3 представляет алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенную гидрокси, алкокси, ацилокси, алкенилом, циклоалкилом, галогеном, оксоалкилом, аралкилом, ароилалкилом, циано, карбокси или алкоксикарбонилом;
X и Y независимо представляют водород, алкильную группу с 1 - 3 атомами углерода, галоген или нитрогруппу;
Z - S, SO, SO2 или CH2.
2. Соединение по п.1, где указанным производным имидазола является соединение формулы I'
Figure 00000047

где R1, R2, R3, X, Y и Z определены выше.
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, гидроксиалкильную группу с 1 - 6 атомами углерода или пиридилметильную группу.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет группу формулы -(CH2)n-R4, в которой R4 представляет гидроксигруппу или карбамоилоксигруппу.
5. Соединение по п.1, где R3 - изопропильная группа.
6. Соединение по п.1, где X и Y независимо - галоген.
7. Соединение по п.1, где Z - S.
8. Соединение по п.1, где указанным производным имидазола являются:
(А-1) 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1Н-имидазол;
(А-2) 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]этанол;
(А-3) 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1Н-имидазол;
(А-4) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-этил-4-изопропил-1Н-имидазол-2-ил]метанол;
(А-5) [1-(2-гидроксипропил)-5-(3,5-дихлорфенилтио-4-изопропил-1Н-имидазол-2-ил]метанол;
(А-6) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-1Н-имидазол-2-ил] ацетонитрил;
(А-7) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(4-аминобензил)-4-изопропил-1Н-имидазол-2-ил]метанол;
(А-8) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(3-аминобензил)-4-изопропил-1Н-имидазол-2-ил]метанол;
(А-9) 2-[5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-этил-1Н-имидазол-2-ил] этанол;
(А-10) 2-[2-(карбамоилокси)этил] -5-(3,5-дихлорфенилтио-1-этил-4-изопропил-1Н-имидазол;
(А-11) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-1Н-имидазол-2-ил]метанол;
(А-12) 2-карбамоилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил-4-изопропил-1Н-имидазол;
(А-13) 2-бензилоксиметил-5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1Н-имидазол или
(А-14) [5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-(пиридин-4-ил)метил-1Н-имидазол-2-ил]метанол.
9. Фармацевтическая композиция против ВИЧ, содержащая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.
Приоритет по пунктам и признакам:
26.09.94 по пп.1 и 2; при R1-метил, этил, пропил, бензил, аллил, фторметил, трифторметил; R2 - группы - (CH2)n-R4, где n = 1; R4 - карбамоилокси- или тиокарбамоилоксигруппа, возможно замещенная метилом; Z - S; R3 - изопропил; X и Y - водород, галоген или нитрогруппа;
15.03.95 по пп.1 и 2; при R1 - алкильная группа с 1 - 20 атомами углерода, алкенильная группа с 2 - 7 атомами углерода, циклоалкилалкильная группа с 4 - 12 атомами углерода, аралкильная группа с 7 - 13 атомами углерода, гетероарилалкильна группа, включающая в качестве гетероарила 5-10-членный цикл; R2 - алкил с 1 - 6 атомами углерода или группа -(CH2)n-R4, где n=1, R4-карбамоилокси- или тиокарбамоилоксигруппа, замещенная алкилом; R3 - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, возможно замещенная гидрокси, галогеном, циано, алкоксикарбонилом; Z-SO, SO2 или CH2; X и Y - низшая алкильная группа с 1 - 3 атомами углерода;
12.08.95 по пп.1 и 2; при R1 - галогеналкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, оксоалкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, ароилалкильная группа с 8 - 13 атомами углерода, замещенная, как указано в этих пунктах, аралкильная группа с 7 - 13 атомами углерода, замещенная, как указано в этих пунктах, гетероарилалкильная группа, включающая в качестве гетероарила 5-10-членный цикл, необязательно бензоконденсированный, имеющий в качестве гетероатома 1 атом серы или азота; незамещенная или замещенная, как указано в этих пунктах, карбамоилоксиалкильная, карбамоилалкилоксиалкильная или ацилоксиалкильная группа, или разветвленная гидроксиалкильная группа; R2 - ацильная группа с 1 - 6 атомами углерода; гидроксииминометильная группа, гидрозонометильная группа или группа -(CH2)n-R4, где n = 1 - 3, R4-галоген, алкокси, гидрокси, циано, ацилокси, арилоксикарбонилокси, алкоксикарбонилокси; незамещенные или замещенные, как указано в этих пунктах, карбокси-, карбамоил-, гидроксиалкилокси-, амино-, бензилокси-, карбамоилокси- или тиокарбамоилокси- группы; R3 - незамещенная или замещенная, как указано в этих пунктах, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода; по пп.3 - 8 и 9.
RU97106829/04A 1994-09-26 1995-09-25 Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе RU2157368C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25749094 1994-09-26
JPHEI-6-257490 1994-09-26
JPHEI-7-84690 1995-03-15
JP8469095 1995-03-15
JPHEI-7-227205 1995-08-12
JP22720595 1995-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97106829A RU97106829A (ru) 1999-05-20
RU2157368C2 true RU2157368C2 (ru) 2000-10-10

Family

ID=27304632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97106829/04A RU2157368C2 (ru) 1994-09-26 1995-09-25 Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5910506A (ru)
EP (1) EP0786455B1 (ru)
JP (1) JP3155009B2 (ru)
KR (1) KR100387157B1 (ru)
CN (1) CN1093535C (ru)
AT (1) ATE255564T1 (ru)
BR (1) BR9509024A (ru)
CA (1) CA2200316C (ru)
DE (1) DE69532245T2 (ru)
DK (1) DK0786455T3 (ru)
ES (1) ES2211917T3 (ru)
FI (1) FI971234L (ru)
HU (1) HUT77357A (ru)
MX (1) MX9702030A (ru)
NO (1) NO308739B1 (ru)
PL (1) PL183931B1 (ru)
PT (1) PT786455E (ru)
RU (1) RU2157368C2 (ru)
TW (1) TW401404B (ru)
WO (1) WO1996010019A1 (ru)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2188638C2 (ru) * 1996-04-04 2002-09-10 Шионоги Энд Ко., Лтд. Анти-вич-композиция, содержащая имидазольные производные
RU2296565C2 (ru) * 2001-06-14 2007-04-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы
RU2318814C2 (ru) * 2002-04-23 2008-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазолинилметиларалкилсульфонамиды
RU2348626C2 (ru) * 2004-04-21 2009-03-10 Ск Кемикалз Ко., Лтд. 2-пиридилзамещенные имидазолы как ингибиторы рецепторов alk5 и/или alk4
RU2405774C2 (ru) * 2003-12-15 2010-12-10 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2408593C2 (ru) * 2004-06-17 2011-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые цис-имидазолины
RU2411238C2 (ru) * 2005-03-16 2011-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-2,4,5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств
RU2423354C2 (ru) * 2006-07-25 2011-07-10 Айрм Ллк Соединения и композиции - модуляторы сигнального пути hedgehog
RU2442779C2 (ru) * 2005-12-01 2012-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств
RU2685425C2 (ru) * 2012-07-24 2019-04-18 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Соединения мочевины и их применение в качестве ингибиторов ферментов

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE286884T1 (de) * 1996-03-28 2005-01-15 Shionogi & Co Durch lymphe absorbierbare imidazolderivate
CN1111406C (zh) * 1996-04-04 2003-06-18 盐野义制药株式会社 含咪唑衍生物的抗hiv组合物
WO1998029394A1 (en) * 1996-12-26 1998-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoyllated imidazole derivatives
TR199901474T2 (xx) * 1996-12-26 1999-09-21 Shionogi & Co. Ltd �misazol t�revleri i�in proses.
TWI232214B (en) 1998-04-16 2005-05-11 Shionogi & Co Preparation of aryl sulfenyl halide
US6858230B1 (en) 1999-04-12 2005-02-22 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing medicinal composition of basic hydrophobic medicinal compound
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2002060893A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Warner-Lambert Company Llc Method for carbamoylating alcohols
PT1370539E (pt) 2001-02-23 2012-02-14 Leuven K U Res & Dev Derivados de n-aminoimidazole inibidores de hiv
CN100408564C (zh) 2001-04-10 2008-08-06 美国辉瑞有限公司 治疗hiv的吡唑衍生物
GB0113524D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
MXPA04010527A (es) 2002-04-26 2004-12-13 Gilead Sciences Inc Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005016912A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Inc. An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5
EP1678322A2 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
NZ547907A (en) 2003-12-22 2010-07-30 Gilead Sciences Inc 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
US8022225B2 (en) * 2004-08-04 2011-09-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Triazole derivative
CA2592909A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Pfizer Limited Imidazole derivatives as enzyme reverse transcriptase modulators
PL1988083T3 (pl) * 2006-02-03 2014-08-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodna triazolowa
CN101415687B (zh) * 2006-02-06 2012-02-08 大正制药株式会社 鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EP2005957B1 (en) * 2006-03-31 2012-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acid secretion inhibitor
ES2360893T3 (es) 2006-08-16 2011-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
HRP20120363T1 (hr) 2007-08-01 2012-05-31 Taisho Pharmaceutical Co. Inhibitor vezivanja s1p1
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
TW200920366A (en) * 2007-09-28 2009-05-16 Takeda Pharmaceutical 5-membered heterocyclic compound
JP5411160B2 (ja) 2007-12-21 2014-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス性化合物
KR101642527B1 (ko) 2008-07-08 2016-07-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 억제제 화합물의 염
CN102395567A (zh) * 2009-02-12 2012-03-28 埃克塞利希斯股份有限公司 在治疗糖尿病和肥胖症中用作的tgr5激动剂的三唑和咪唑衍生物
MA33214B1 (fr) 2009-03-26 2012-04-02 Takeda Pharmaceutical Compose pyrazole
EP2508511A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
GB201602934D0 (en) 2016-02-19 2016-04-06 Cancer Res Inst Royal Compounds
EP3381905A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-03 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Novel antiviral compounds
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU640662A3 (ru) * 1975-08-11 1978-12-30 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных имидазола или их солей

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
JPH0283373A (ja) * 1988-05-19 1990-03-23 Nippon Soda Co Ltd ５員環の複素環化合物及びその製造方法
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
TW235963B (ru) * 1992-01-16 1994-12-11 Shionogi & Co
DE10230797C2 (de) * 2001-07-16 2003-09-25 Dieter Reif Befestigungsklammer zur Verbindung von Holzbauteilen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU640662A3 (ru) * 1975-08-11 1978-12-30 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных имидазола или их солей

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2188638C2 (ru) * 1996-04-04 2002-09-10 Шионоги Энд Ко., Лтд. Анти-вич-композиция, содержащая имидазольные производные
RU2296565C2 (ru) * 2001-06-14 2007-04-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы
RU2318814C2 (ru) * 2002-04-23 2008-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазолинилметиларалкилсульфонамиды
RU2405774C2 (ru) * 2003-12-15 2010-12-10 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2405774C9 (ru) * 2003-12-15 2011-03-20 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2348626C2 (ru) * 2004-04-21 2009-03-10 Ск Кемикалз Ко., Лтд. 2-пиридилзамещенные имидазолы как ингибиторы рецепторов alk5 и/или alk4
RU2408593C2 (ru) * 2004-06-17 2011-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые цис-имидазолины
RU2411238C2 (ru) * 2005-03-16 2011-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-2,4,5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств
RU2442779C2 (ru) * 2005-12-01 2012-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств
RU2423354C2 (ru) * 2006-07-25 2011-07-10 Айрм Ллк Соединения и композиции - модуляторы сигнального пути hedgehog
RU2685425C2 (ru) * 2012-07-24 2019-04-18 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Соединения мочевины и их применение в качестве ингибиторов ферментов

Also Published As

Publication number Publication date
FI971234A7 (fi) 1997-05-23
HUT77357A (hu) 1998-03-30
EP0786455B1 (en) 2003-12-03
MX9702030A (es) 1997-06-28
CA2200316A1 (en) 1996-04-04
CA2200316C (en) 2004-09-21
NO308739B1 (no) 2000-10-23
TW401404B (en) 2000-08-11
KR100387157B1 (ko) 2003-09-29
NO971306L (no) 1997-05-21
EP0786455A1 (en) 1997-07-30
US6147097A (en) 2000-11-14
JP3155009B2 (ja) 2001-04-09
BR9509024A (pt) 1997-09-30
CN1158609A (zh) 1997-09-03
DE69532245T2 (de) 2004-09-16
FI971234A0 (fi) 1997-03-25
FI971234L (fi) 1997-05-23
DK0786455T3 (da) 2004-03-29
DE69532245D1 (en) 2004-01-15
ATE255564T1 (de) 2003-12-15
AU4788896A (en) 1996-04-19
CN1093535C (zh) 2002-10-30
PL320009A1 (en) 1997-09-01
AU706095B2 (en) 1999-06-10
ES2211917T3 (es) 2004-07-16
PT786455E (pt) 2004-02-27
US5910506A (en) 1999-06-08
NO971306D0 (no) 1997-03-20
WO1996010019A1 (en) 1996-04-04
EP0786455A4 (en) 1998-12-30
KR970706260A (ko) 1997-11-03
PL183931B1 (pl) 2002-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2157368C2 (ru) Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе
FR2686084A1 (fr) Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
JPWO1996010019A1 (ja) イミダゾール誘導体
JP2853611B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
KR20020084088A (ko) 히드록시피콜린산 유도체의 제조 방법
CA2314425A1 (en) Imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors
EP1988081A1 (en) Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
CA2356838A1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
KR100429754B1 (ko) 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도
JPH05396B2 (ru)
HU219917B (hu) Imidazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1227086B1 (en) 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof
EP1339695B1 (en) Farnesyltransferase inhibitors
KR20030036929A (ko) 신규한 아미노트리아졸론, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
US7582660B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
EP0949249B1 (en) Process for producing imidazole derivatives
EP0046451A2 (de) Neue Diaryl-Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
JPS60209573A (ja) １，２，４‐トリアザシクロアルカジエン誘導体、該誘導体を含む医薬製剤及び該誘導体の製造方法
US20040236114A1 (en) Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors
JPWO2001030764A1 (ja) １−置換フェニル−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類、その製造法および用途
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060926