RU2032679C1 - Производные бензатиазинов - Google Patents
Производные бензатиазинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2032679C1 RU2032679C1 SU915001513A SU5001513A RU2032679C1 RU 2032679 C1 RU2032679 C1 RU 2032679C1 SU 915001513 A SU915001513 A SU 915001513A SU 5001513 A SU5001513 A SU 5001513A RU 2032679 C1 RU2032679 C1 RU 2032679C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridyl
- dioxide
- methyl
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1-2-dimethoxyethane Chemical compound 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCCN CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241001539019 Monolene Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Использование: новые производные бензатиазина используются в качестве промежуточных продуктов в синтезе оксазинбензотиазиновых лекарственных препаратов, обладают противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: соединения получают взаимодействием 1, 1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2 Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамида с этилхлорформиатом. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым химическим соединениям производным бензотиазинов, отвечающим общей формуле I
где R1 низший алкил С1-С4.
Известны 6,6-диоксид-оксазинбензотиазины общей формулы II, где R2 радикал гетероарил в качестве противовоспалительных и обезболивающих веществ, в частности Дроксикам (R2=2-пиридил),
Были проведены исследования по получению простых и эффективных промежуточных соединений, которые позволили бы синтезировать Дроксикам в условиях, упрощающих его получение в промышленном масштабе.
Были проведены исследования по получению простых и эффективных промежуточных соединений, которые позволили бы синтезировать Дроксикам в условиях, упрощающих его получение в промышленном масштабе.
Известно получение Дроксикама исходя из эфира формулы III
где R3 радикал алкоксил. Кроме того, патент FR-2 597103 описывает получение Дроксикама исходя из соединений формулы III, где R3 представляет собой радикал 2-пиридиламин.
Изобретение относится к новым химическим соединениям, отвечающим общей формуле 1, в которой R1 радикал низший алкил (от 1 до 4 атомов углерода), позволяют упростить синтез Дроксикама.
Соединения формулы I получают путем реакции соединения III, в котором R3 радикал 2-пиридиламин, с соединением общей формулы IV
Cl-
-O-R1 где R1 имеет значение данное по отношению к общей формуле I, в присутствии основания.
Cl-
Реакция между соединениями общих формул III и IV протекает при температуре от -5 до 30оС в течение 1-5 ч. Точные количества реагентов, вступающих в реакцию, не являются критическими, но однако предпочтительно использовать по крайней мере 2 молярные части соединения формулы IV на каждый моль соединения формулы III с целью более полного проведения реакции, а также хорошего выхода готового продукта.
Реакция осуществляется в среде органического растворителя, выбранного из ряда пиридина, триэтиламина, замещенных пиридина, таких как 4-диметиламинопиридин, монометилпиридин, диметилпиридин; диметилсульфоксид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, 1-2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран. В случае использования растворителя не являющегося основанием, необходимо добавить по крайней мере два молярных эквивалента органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, триметиламин и т.д.
Альтернативно можно проводить реакцию между соединениями формул III и IV в присутствии гидрида щелочного металла, например гидрида натрия, в среде органических растворителей, например диоксана, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, толуола, ксилола или диполярных апротонных растворителей, таких как диметилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфотриамид.
Реакция проводится при тех же температурах в течение того же времени, как описано для случая, когда речь идет об органическом основании.
Кроме того, новые химические соединения общей формулы I, в которых R1 имеет указанные значения, могут трансформироваться в Дроксимам формулы II, в которой R2 радикал 2-пиридил, нагреванием в среде органического растворителя, такого как пиридин, при 25-60оС в течение 5-24 ч.
Эти соединения общей формулы 1 находят таким образом свое применение для приготовления Дроксикама. Кроме того, новые соединения проявляют противовоспалительную активность.
Реакция, ведущая к получению соединений общей формулы 1 по-видимому происходит с образованием первоначально органической соли или соли щелочного металла, анион которой реагирует с хлороформиатом формулы IV. Последующее образование второго аниона и новая реакция с соединением формулы IV приводят к образованию соединений, являющихся предметом изобретения общей формулы I. Притязание заявителя однако не ограничивается такой интерпретацией.
Реакция может быть схематически представлена следующим образом
Ниже описаны примеры получения производных общей формулы 1 и получения Дроксикама, общей формулы II (R2= 2-пиридин) исходя из производных общей формулы I.
Ниже описаны примеры получения производных общей формулы 1 и получения Дроксикама, общей формулы II (R2= 2-пиридин) исходя из производных общей формулы I.
П р и м е р 1. Получение 1,1-диоксид-N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил-2Н-12- бензиотиазин-3-карбоксамида.
90 мл (0,945 моля) этилхлорформиата добавляют медленно к суспензии, содержащей 75 г (0,226 моля) 1,1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксами да в 225 мл безводного пиридина при 0оС и поддерживают температуру ниже 10оС. Перемешивание в течение 1 ч, при этом температура реакционной среды достигает комнатной (приблизительно 20оС). Переливают суспензию в 200 мл ледяной воды, перемешивают в течение 1 ч при 0-5оС, фильтруют и промывают 200 мл холодной воды.
Полученный продукт при активном перемешивании смешивают с 200 мл холодного ацетона, получают 96,4 г (выход: 90%) белого продукта с т.пл. 144-146оС. Путем перекристаллизации этилацетатом получают твердое бело-желтоватое вещество с т.пл. 148-149оС.
Данные спектроскопии: 1Н-ЯМР δ [ДМСО-d6]
1,10(t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,24 (g, 2H), 4,35 (g, 2H), 7,42 (m, 2H): 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,53 (d 1H)
ИК (КВч): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715 cм-1.
1,10(t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,24 (g, 2H), 4,35 (g, 2H), 7,42 (m, 2H): 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,53 (d 1H)
ИК (КВч): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715 cм-1.
П р и м е р 2. Получение 1,1-диоксид-N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.
2,62 г 55%-ного гидрида натрия, суспензированного в минеральном масле, промывают n-пентаном для отделения масла путем декантации. В полученный гидрид натрия (1,44 г 0,06 моля) добавляют 100 мл тетрагидрофурана и в ледяной бане с температурой 5оС добавляют 6,3 г (0,025 моля) 1,1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксами да. Перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру между 0 и 5оС и добавляют 6,7 мл (0,07 моля) этилхлорформиата. Перемешивают 1-2 ч до тех пор, пока температура не достигнет комнатной (20оС), фильтруют, выпаривают фильтр досуха, промывают холодной водой и получают 11,2 г (выход 94%). Путем перекристаллизации этилацетатом получают продукт с т.пл. 148-149оС, со спектроскопическими характеристиками идентичными характеристиками, указанным в примере 1.
П р и м е р 3. В условиях, аналогичных описанным в примерах 1, 2, могут быть выделены следующие соединения, используя соответствующие хлорформиаты общей формулы IV:
1,1-Диоксид-N-феноксикарбонил-N-(2- -пиридил)-4-феноксикарбоксилокси-2-ме- -тил-2Н-1,2 бензотиазин-3-карбоксиамида, 1,1-диоксид-N-бензилоксикарбонил-N-(2- пиридил)-4-бензилоксикарбоксил окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-Диоксид-N-метоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-метоксикарбоксилокси-2-метил- -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида
П р и м е р 4. Получение 6,6-диоксид-5-метил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин [5,6-c][1,2]-бензотиазин-2,4-(3Н)-диона Дроксикам.
1,1-Диоксид-N-феноксикарбонил-N-(2- -пиридил)-4-феноксикарбоксилокси-2-ме- -тил-2Н-1,2 бензотиазин-3-карбоксиамида, 1,1-диоксид-N-бензилоксикарбонил-N-(2- пиридил)-4-бензилоксикарбоксил окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-Диоксид-N-метоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-метоксикарбоксилокси-2-метил- -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида
П р и м е р 4. Получение 6,6-диоксид-5-метил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин [5,6-c][1,2]-бензотиазин-2,4-(3Н)-диона Дроксикам.
Суспендируют 90 г (0,189 моль) 1,1-диоксид N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин- 3-карбоксиамида в 150 мл безводного пиридина. Нагревают смесь до 35оС и выдерживают при этой температуре 15 ч. Охлаждают до комнатной температуры (20оС) и выливают на 750 мл воды. Полученный осадок фильтруют, промывают сначала водой, затем ацетоном. Таким образом, получают 64 г продукта (выход: 95%). Перекристаллизацией 1,2-дихлорметаном получают твердое кристаллическое вещество с температурой плавления 261-263оС.
Данные спектроскопические: 1Н-ЯМР, δ, [ДМСО-d6]
3,02 ( δ3Н), 7,52 (m, 2H), 7,92 (m, 5H), 8,52 (d, 1H).
3,02 ( δ3Н), 7,52 (m, 2H), 7,92 (m, 5H), 8,52 (d, 1H).
ИК(КВч): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 см-1.
Противовоспалительная активность (ингибитор стока, вызванного каррагенином).
Была изучена противовоспалительная активность соединения, полученного по примеру 1, путем определения замедления развития отечности, вызванной каррагенином у крысы породы Wistar по сравнению с активностью фенилбутазона. Использована методика, описанная Winter, с сотрудниками Proc. soc. (Exp. Biol. Med. 1982, 111, 544-547).
Вычислялась ДЭ50 на основе результатов, полученных через 3 ч после орального введения вещества, а также через 2 ч после инъекции каррагенина в каждую лапу (0,1 мл 2%-ного раствора каррагенина подкожным путем).
Полученные результаты приведены в таблице.
Ниже в качестве примеров приведены три галоновые формы использования новых соединений
Пример состава капсулы 1,1-Диоксид-N-этоксикарбонил- N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2- бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Лактоза 0,136 г Тальк 0,0016 г Стеарат магния 0,0016 г Аэросил-200 0,0008 г Масса капсулы 0,160 г
Пример состава таблетки 1,1-Диоксид-N-этосикарбонил- N-(2-пиридил)-4-этокси- карбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Avicel рН 102 0,046 г Лактоза 0,055 г Примогель 0,003 г Поливинилпирролидон 0,005 г Стеарат магния 0,011 г Масса таблетки 0,100 г Пример состава свечи 1,1-Диоксид-N-этокси- карбонил-N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида 0,050 г Монолен 1,950 г Масса свечи 2,000 г
Пример состава капсулы 1,1-Диоксид-N-этоксикарбонил- N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2- бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Лактоза 0,136 г Тальк 0,0016 г Стеарат магния 0,0016 г Аэросил-200 0,0008 г Масса капсулы 0,160 г
Пример состава таблетки 1,1-Диоксид-N-этосикарбонил- N-(2-пиридил)-4-этокси- карбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Avicel рН 102 0,046 г Лактоза 0,055 г Примогель 0,003 г Поливинилпирролидон 0,005 г Стеарат магния 0,011 г Масса таблетки 0,100 г Пример состава свечи 1,1-Диоксид-N-этокси- карбонил-N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида 0,050 г Монолен 1,950 г Масса свечи 2,000 г
Claims (1)
- ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАТИАЗИНОВ общей формулы
где R1 низший C1 C4-алкил, в качестве промежуточных продуктов в синтезе оксазинбензотиазиновых лекарственных препаратов и обладающие противовоспалительной активностью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8910537 | 1989-08-04 | ||
| FR8910537A FR2650589A1 (fr) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2032679C1 true RU2032679C1 (ru) | 1995-04-10 |
Family
ID=9384485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001513A RU2032679C1 (ru) | 1989-08-04 | 1991-09-18 | Производные бензатиазинов |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132304A (ru) |
| EP (1) | EP0412014A1 (ru) |
| JP (1) | JP2566843B2 (ru) |
| KR (1) | KR950009827B1 (ru) |
| CA (1) | CA2022460A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ277710B6 (ru) |
| DD (1) | DD296920A5 (ru) |
| ES (1) | ES2023760A6 (ru) |
| FR (1) | FR2650589A1 (ru) |
| HU (1) | HU210064B (ru) |
| PL (1) | PL164340B1 (ru) |
| PT (1) | PT94904A (ru) |
| RO (1) | RO107657B1 (ru) |
| RU (1) | RU2032679C1 (ru) |
| YU (1) | YU47562B (ru) |
| ZA (1) | ZA905995B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2193564C2 (ru) * | 1996-01-17 | 2002-11-27 | Ново Нордиск А/С | Производные пиридо-1,2,4-тиадиазина или пиридо-1,4-тиазина, фармацевтическая композиция на их основе и способ проявления ингибирующей выделение инсулина активности |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2053395B1 (es) * | 1992-11-16 | 1995-02-16 | S A L V A T Lab Sa | "4-cinnamoiloxi-2-metil-n-(2-piridil)-2h-1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dioxido, procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| JP2002528495A (ja) | 1998-10-30 | 2002-09-03 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3900470A (en) * | 1974-09-23 | 1975-08-19 | Mcneilab Inc | Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| US3925371A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-09 | Mcneilab Inc | Benzothiazine-1,1-dioxides |
| US4623486A (en) * | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
-
1989
- 1989-08-04 FR FR8910537A patent/FR2650589A1/fr active Granted
-
1990
- 1990-07-31 US US07/560,125 patent/US5132304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 JP JP2204951A patent/JP2566843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 ZA ZA905995A patent/ZA905995B/xx unknown
- 1990-08-01 CA CA002022460A patent/CA2022460A1/fr not_active Abandoned
- 1990-08-01 ES ES9002075A patent/ES2023760A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 KR KR1019900011934A patent/KR950009827B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 RO RO145680A patent/RO107657B1/ro unknown
- 1990-08-02 DD DD90343219A patent/DD296920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 EP EP90402216A patent/EP0412014A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-08-03 PL PL90286340A patent/PL164340B1/pl unknown
- 1990-08-03 YU YU150690A patent/YU47562B/sh unknown
- 1990-08-03 HU HU904885A patent/HU210064B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 PT PT94904A patent/PT94904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-03 CZ CS903846A patent/CZ277710B6/cs unknown
-
1991
- 1991-09-18 RU SU915001513A patent/RU2032679C1/ru active
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Патент FR, 2597103, кл. C 07D513/04, 1987. * |
| Патент GB 2160523, кл. C 07D 513/04, 1985. * |
| Патент US, 4563452, кл. C 07D 513/94, 1986. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2193564C2 (ru) * | 1996-01-17 | 2002-11-27 | Ново Нордиск А/С | Производные пиридо-1,2,4-тиадиазина или пиридо-1,4-тиазина, фармацевтическая композиция на их основе и способ проявления ингибирующей выделение инсулина активности |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT58733A (en) | 1992-03-30 |
| YU47562B (sh) | 1995-10-03 |
| KR910004614A (ko) | 1991-03-29 |
| EP0412014A1 (fr) | 1991-02-06 |
| PT94904A (pt) | 1991-04-18 |
| JPH0366687A (ja) | 1991-03-22 |
| KR950009827B1 (ko) | 1995-08-29 |
| RO107657B1 (ro) | 1993-12-30 |
| HU904885D0 (en) | 1991-01-28 |
| PL286340A1 (en) | 1992-01-13 |
| CS384690A3 (en) | 1992-08-12 |
| CA2022460A1 (fr) | 1991-02-05 |
| JP2566843B2 (ja) | 1996-12-25 |
| ES2023760A6 (es) | 1992-02-01 |
| US5132304A (en) | 1992-07-21 |
| FR2650589A1 (fr) | 1991-02-08 |
| ZA905995B (en) | 1991-07-31 |
| DD296920A5 (de) | 1991-12-19 |
| FR2650589B1 (ru) | 1994-04-22 |
| YU150690A (sh) | 1992-09-07 |
| CZ277710B6 (en) | 1993-03-17 |
| PL164340B1 (pl) | 1994-07-29 |
| HU210064B (en) | 1995-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283896B6 (sk) | Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová | |
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| PL174526B1 (pl) | Nowe związki pochodne karbazolonu | |
| KR20040091714A (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| JPH0546356B2 (ru) | ||
| US5106846A (en) | 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4701528A (en) | Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same | |
| JP3489689B2 (ja) | １−アリールピラゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法 | |
| PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| CZ282094A3 (en) | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| GB2137987A (en) | Process for the Preparation of 3,4-Dihydro-2-Substituted-2H-1,2-Benzothiazine-Carboxylic Acid 1,1-Dioxide Derivatives | |
| KR860001878B1 (ko) | 피라졸 유도체의 제법 | |
| RU2270195C1 (ru) | Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов | |
| JPS582938B2 (ja) | ヒドロキシカルボスチリル誘導体の製造法 | |
| US5973189A (en) | Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same | |
| KR900003501B1 (ko) | 옥사지노벤조티아진 6, 6-디옥사이드 유도체의 제조방법 | |
| JPH0556350B2 (ru) | ||
| JP2003146974A (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法 |