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KR950009827B1 - 벤조티아진 유도체 - Google Patents

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KR950009827B1 KR1019900011934A KR900011934A KR950009827B1 KR 950009827 B1 KR950009827 B1 KR 950009827B1 KR 1019900011934 A KR1019900011934 A KR 1019900011934A KR 900011934 A KR900011934 A KR 900011934A KR 950009827 B1 KR950009827 B1 KR 950009827B1
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라보라또리오스 델 독또르 에스떼버 쏘시에다 아노니마
마뇨사스 바레라, 엔리께
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조티아진 유도체
이 발명은 하기의 일반식(Ⅰ)에 해당하는 신규한 화합물, 그의 제조방법 및 의약품 또는 의약품을 제조하기 위한 중간물질로의 이용에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(Ⅰ)에서, R1은 C1내지 C4의 저급 알킬 라디칼, 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타낸다.
하기 일반식(Ⅱ)에 해당하는 6,6-디옥사이드는 잘 알려진 항염제 및 진통제로서, 특히 화학 학술 연구 논문 요약지(Chemical Abstract, 1984, 100, 191893j )에 개시된 드록시캄(droxicam, R2=2-피리딘치환기)이 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2는 헤테로아릴 라디칼이다.
적당한 조건 특히 공업적 규모로 적용되기에 용이한 조건에서 드록시캄을 합성할 수 있는 효과적인 중간체를 얻고자 하는 노력이 시도되어 왔다.
선행기술에 있어서, 드록시캄은 R3가 알콕시 라디칼을 나타낼때 하기 일반식(Ⅲ)에 해당하는 에스테르로 부터 제조된다.
Figure kpo00003
또한, 프랑스공화국 특허출원번호 제FR-A-2 566 4508호 및 제FR-A-2,597,103호는 R3가 2-피리딜아미노 라디칼을 나타내는 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 드록시캄을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
이 발명은 R1이 저급 알킬 라디칼(C1내지 C4), 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타내는 상기 일반식(Ⅰ)에 해당하는 신규한 화합물에 관한 것이다.
이 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물은, R3가 2-피리딜아미노 라디칼을 나타내는 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 R1이 일반식(Ⅰ)과 관련하여 상술한 바와같은 의미를 가지는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 염기조건에서 반응시켜 제조된다.
Figure kpo00004
일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물 사이의 반응은 약 -5 내지 30℃의 온도에서 약 1 내지 5시간 동안 수행된다. 접촉되는 반응물의 정확량은 결정적이지 않으나, 우수한 수득률 및 완전한 반응이 일어나기 위하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물 각 1몰당 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물 적어도 2몰의 반응비율을 적용하는 것이 바람직하다.
반응은 피리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘과 같은 치환된 피리딘 또는 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이와 유사한 것들로부터 선택된 유기용매에서 수행된다. 염기성 용매를 사용하지 않는 경우에는 피리딘, 트리에틸아민, 트리메탈아민등의 유기염기를 적어도 2당량 첨가할 필요가 있다.
또는 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물 사이의 반응이 예컨대 디옥산, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌 또는 쌍극성 비양성자 용매 및 이와 유사한 유기용매에서, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물의 존재하에서 수행될 수도 있다.
반응은 유기염기가 사용되는 경우에는 상술한 바와 동일한 온도로, 동일한 시간동안 수행된다.
또한, R1이 상술한 바와같은 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 25 내지 60℃의 온도에서 5 내지 25시간 동안 피리딘과 같은 유기용매내에서 가열함으로써 R2가 2-피리딜 라디칼을 나타내는 일반식(II)의 드록시캄으로 전환될 수 있다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 드록시캄의 제조에 응용될 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유도되는 반응은 첫번째 음이온이 일반식(Ⅳ)의 클로로포름산과 반응하는 유기염 또는 알칼리 금속염을 형성하면서 개시된다. 계속하여 두번째 음이온이 형성되고 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 반응에 의하여 이 발명의 주제를 이루는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성된다. 그러나, 이 발명이 상기의 설명에 의하여 제한되지는 않는다.
반응을 도식적으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00005
따라서, 이 발명은 옥사지노벤조티아진으로부터 유도되는 의약품 특히, 드록시캄의 중간물질을 합성하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 응용에도 적용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 유도체를 제조하는 방법 및 일반식(Ⅰ)의 유도체로부터 일반식(Ⅱ)의 드록시캄(R2=2-피리딜)을 형성하는 방법을 제한하지 않는 간단한 실시예에 의해 다음에서 기재한다.
[실시예 1]
N-에톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시카보닐옥시-2-메틸-2H-1, 2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드의 제조
에틸 클로로포름산 90ml(0.945몰)을 0℃의 무수 피리딘 225ml내의 N-(2-피리딜)-4-히드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드 75g(0.226몰)의 현탁액에 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 천천히 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켜, 반응기의 온도가 실온(약 20℃)이 되도록 한다. 현탁액을 1, 200ml의 과냉각수(ice-cold water)에 붓고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여과한 후, 생성물을 200ml의 냉각수로 세척한다.
얻어진 초기 생성물을 200ml의 냉각 아세톤과 함께 교반시키면서 혼합하고, 이 혼합물을 여과한 후, 잔여물을 100ml의 냉각 아세톤으로 세척한다. 융점이 144~146℃인 백색 생성물이 얻어진다. 이를 에틸아세톤으로 재결정함으로써 융점이 148~149℃인 황색을 띠는 흰색 고체를 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6] :
1.10(t, 3H) ; 1.30(t, 3H) ; 3.30(s, 3H) ; 4.24(q, 2H) ; 4.35(q, 2H) ; 7.42(m, 2H) ; 7.60(m, 1H) ; 7.80(m, 2H) ; 7.96(m, 2H) ; 8.53(d, 1H)
IR(KBr) : 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715cm-1
[실시예 2]
N-에록시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시-카보닐옥시-2-메틸-2H-1, 2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드의 제조
55%의 광유현탁액내의 금속수소화물의 2.62g을, 침강시킨 후 오일을 분리하기 위하여 n-펜탄으로 세척한다. 100ml의 얻어진 나트륨수소화물(0.06몰에 해당하는 1.44g)에 테트라히드로퓨란을 가하고, 5℃ 얼음 중탕에서, N-(2-피리딜)-4-히드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드 8.3g(0.025몰)을 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반시키고, 에틸클로로포름산 6.7ml(0.07몰)를 가한다. 혼합물을 실온(20℃)이 되도록 1 내지 2시간동안 교반시키고, 이를 여과한 후, 여과액을 건조상태로 증발시키고, 잔여물을 냉각수로 여과시킴으로서 11.2g의 생성물(수득률 94%)이 얻어진다. 이를 에틸아세테이트로 재결정시켜, 융점이 148~149℃이며, 분광학적 자료가 실시예 1에 기재한 바와 동일한 생성물을 얻는다.
[실시예 3]
실시예 1 및 2에 기재된 방식과 유사하게 적용되는 실험조건하에서, 일반식(Ⅳ)의 적합한 클로로포름산을 사용하여 하기의 화합물이 분리될 수 있다.
(1) N-페녹시카보닐-N-(2-피리딜)-4-페녹시카보닐옥시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드
(2) N-벤즈옥시카보닐-N-(2-피리딜)-4-벤질옥시카보닐옥시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드
(3) N-메톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-메톡시카보닐옥시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드
[실시예 4]
5-메틸-3-(2-피리딜)-2H,5H-1,3-옥사지노[5,6-C][1,2]벤조디아진-2,4(3H)-디온 6,6-디옥사이드의 제조
N-에톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시카보닐옥시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드 90g(0.189몰)을 무수피리딘 150ml에 현탁시킨다. 혼합물을 35℃로 가열시키고, 온도를 15시간 동안 유지한다. 혼합물을 실온(20℃)으로 냉각시키고 750ml의 물을 붓는다. 생성되는 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 최종적으로 아세톤으로 세척하여 64g의 생성물(수득량 95%)이 얻어진다. 이를 1,2-디클로로에탄으로 재결정하여, 융점이 261~263℃인 백색결정 고체를 얻는다.
분광학적 자료 :
1H NMR, δ, [DMSO-d6] :
3.02(s, 3H) ; 7.52(m, 2H) ; 7.92(m, 5H) ; 8.52(d, 1H)
IR(KBr) : 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790cm-1
■ 항염성 활성(부종을 유발하는 카라게난의 억제)
실시예 1에 따른 화합물의 항염성 활성이 비스타 쥐에서의 부종을 유발하는 카라게난의 억제를 검증하고, 이를 페닐부타존과 비교함으로써 연구되었다. 하기의 방법은 원터등에 의하여 개시된 것이다.(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1982 ; 111 ; 544-547)
유효량 50(ED50)은 생성물을 구강으로 투여한 후 3시간 즉, 양발로 카라게난을 투입(발바닥아래 경로를 통하여 2% 카라게난 0.1ml를 주입)한 후 2시간 경과하여 얻어지는 결과로부터 계산된다.
얻어진 결과를 요약하면 다음 표 1과 같다.
[표 1]
생성물 투여후 3시간 경과시 비스타 쥐에서의 부종유발 카라게난의 억제
Figure kpo00006
예로써, 본 발명에 따른 유도체의 특정 제약학적 투여형태를 다음에 기재하였다.
[경화 젤라틴에 대한 배합예]
N-에톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시카보닐옥시
-2-카르복스아미드 1,1-디옥사이드 0.020g
락토오스 0.136g
탈크 0.0016g
스테아르산 마그네슘 0.0016g
에어로질(Aerosil) 200 0.0008g
___________
캡슐의 중량 0.160g
[정제에 대한 배합예]
N-에톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시카보닐옥시
-2-메틸-2-1, 2-벤조티아진-3-카르복스아미드-1, 0.020g
1-디옥사이드
에이비셀(Avicel) PH 102 0.046g
락토오스 0.055g
프리모겔 0.003g
폴리비닐피롤리돈 0.005g
스테아르산 마그네슘 0.011g
__________
정제의 중량 0.100g
[좌약의 배합예]
N-에톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시카보닐옥시
-2-메틸-2H-1, 2-벤조티아진-3-카르복스아미드 0.050g
1, 1-디옥사이드
모놀린(Monolene) 1.950g
__________
좌약의 중량 2.000g

Claims (2)

  1. R1이 저급알킬 라디칼(C1내지 C4), 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)에 해당되는 화합물.
    Figure kpo00007
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에 해당하는 화합물이, N-에톡시카보닐-N-(2-피리딜)-4-에톡시카보닐옥시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 1,1-디옥사이드인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
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