RU2018125773A

RU2018125773A - Молекулы антител к pd-1 и их применения

Info

Publication number: RU2018125773A
Application number: RU2018125773A
Authority: RU
Inventors: Сэйнела БАЙЛИК; Дэнни Роланд Мл. ХАУАРД; Джон Скотт КЭМЕРОН; Гленн Дранофф
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2020-01-21
Also published as: CL2018001560A1; US20180371093A1; JP7569166B2; WO2017106656A8; CN108495651A; AU2016369537A1; BR112018012138A2; EP4424322A3; JP2024174916A; PH12018501206A1; CA3007671A1; KR102833068B1; KR20180088907A; RU2018125773A3; EP3389712B1; WO2017106656A1; JP2020143149A; IL259987A; MX2018007423A; EP3389712A1

Claims

1. Молекула антитела против PD-1 для применения, в дозе приблизительно от 300 мг до 400 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели, при лечении рака у субъекта,

где молекула антитела против PD-1 включает:

(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), включающую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 33;

(b) VH, включающую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 3; и VL, включающую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 32;

(c) VH, включающую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 224, аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 3; и VL, включающую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 33; или

(d) VH, включающую аминокислотную последовательность VHCDR1 SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 3; и VL, включающую аминокислотную последовательность VLCDR1 SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2 SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VLCDR3 SEQ ID NO: 32.

2. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту молекулы антитела против PD-1 в дозе приблизительно от 300 мг до 400 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели,

где молекула антитела против PD-1 включает:

3. Молекула антитела для применения по п.1 или способ по п.2, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с одним или более терапевтическими средствами, выбранными из одной, двух или всех следующих категорий (i)-(iii):

(i) средство, которое увеличивает презентацию опухолевого антигена, выбранное из одного или более следующих: агонист STING, агонист TLR, антагонист A2AR, онколитический вирус, модулятор TIM-3, ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), ингибитор c-Met, ингибитор TGFb, ингибитор IDO/TDO, вакцина или би- или триспецифичный активатор клеток;

(ii) средство, которое усиливает ответ эффекторных клеток, выбранное из одного или более следующих: агонист GITR, ингибитор PD-L1, ингибитор IAP (ингибитор белка апоптоза), ингибитор EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), ингибитор мишени рапамицина (mTOR), IL-15 или его вариант, ингибитор CTLA-4, молекула биспецифичного антитела, которая связывается с CD3 и опухолевым антигеном, агонист CD40, агонист OX40 или агонист CD27; или

(iii) средство, которое уменьшает опухолевую иммуносупрессию, выбранное из одного или более следующих: агонист GITR, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки, выбранной из одного или более из PD-L1, LAG-3, TIM-3 или CTLA-4, ингибитор CSF-1/1R, ингибитор IL-17, ингибитор IL-1β, ингибитор CXCR2, ингибитор PI3Kγ или PI3Kδ, ингибитор BAFF-R, ингибитор MALT-1/BTK, ингибитор JAK, ингибитор CRTH2, ингибитор VEGFR, IL-15 или его вариант, ингибитор CTLA-4, ингибитор IDO/TDO, антагонист A2AR, ингибитор TGFb или ингибитор PFKFB3,

4. Молекула антитела для применения по п.1 или 3 или способ по п.2 или 3, где молекула антитела против PD-1 применяется в дозе приблизительно 300 мг один раз в три недели.

5. Молекула антитела для применения по п.1 или 3 или способ по п.2 или 3, где молекула антитела против PD-1 применяется в дозе приблизительно 400 мг один раз в четыре недели.

6. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-5 или способ по любому из пп.2-5, где молекула антитела против PD-1 включает:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42;

(b) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66;

(d) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70;

(d) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70;

(e) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46;

(f) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46;

(g) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54;

(h) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54;

(i) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58;

(j) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62;

(k) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66;

(l) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74;

(m) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78;

(n) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70;

(o) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66; или

(p) вариабельный домен тяжелой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86, и вариабельный домен легкой цепи, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66.

7. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-6 или способ по любому из пп.2-6, где рак является солидной опухолью или гемобластозом.

8. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-7 или способ по любому из пп.2-7, где рак выбран из рака легкого, рака почки, рака печени, миеломы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки (CRC), рака желудка, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, нейроэндокринной опухоли (NET), рак яичника, рак фаллопиевой трубы, лимфомы, лейкоза, миелодиспластического синдрома (МДС) или метастатического поражения рака.

9. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак кожи является раком из клеток Меркеля или меланомой.

10. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак молочной железы является трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), HER2-негативным раком молочной железы или ЭР+ раком молочной железы.

11. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак почки является почечно-клеточной карциномой.

12. Молекула антитела для применения по п.11 или способ по п.11, где почечно-клеточная карцинома является светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (CCRCC) или несветлоклеточной почечно-клеточной карциномой (nccRCC).

13. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак щитовидной железы является анапластическим раком щитовидной железы (ATC).

14. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где нейроэндокринная опухоль (NET) является атипичной легочной карциноидной опухолью или NET в поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или легком.

15. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак легкого является немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

16. Молекула антитела для применения по п.15 или способ по п.15, где НМРЛ является плоскоклеточным НМРЛ, неплоскоклеточным НМРЛ или НМРЛ аденокарциномой.

17. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак толстой и прямой кишки (CRC) является раком толстой и прямой кишки с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H CRC) или микросателлитно стабильным раком толстой и прямой кишки (MSS CRC).

18. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где лейкоз является острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

19. Молекула антитела для применения по п.18 или способ по п.18, где острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является рецидивирующим или рефракторным ОМЛ, или de novo ОМЛ.

20. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где миелодиспластический синдром (МДС) является МДС с высоким риском.

21. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак печени является гепатоцеллюлярной карциномой.

22. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где рак желудка является EBV+ раком желудка.

23. Молекула антитела для применения по п.8 или способ по п.8, где лимфома является неходжкинской лимфомой.

24. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором IAP.

25. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором mTOR.

26. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором DAC.

27. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором IL-1β.

28. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором IL-17.

29. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором MEK.

30. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором EGFR.

31. Молекула антитела для применения по любому из пп.24-30 или способ по любому из пп.24-30, где комбинация применяется для лечения рака толстой и прямой кишки, рака легкого или рака молочной железы.

32. Молекула антитела для применения по п.31 или способ по п.31, где раком легкого является НМРЛ.

33. Молекула антитела для применения по п.31 или способ по п.31, где раком молочной железы является ТНРМЖ.

34. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с CSF-1/1R-связывающим средством.

35. Молекула антитела для применения по п.34 или способ по п.34, где комбинация применяется для лечения рака головного мозга, рака молочной железы или рака поджелудочной железы.

36. Молекула антитела для применения по п.35 или способ по п.35, где рак мозга является мультиформной глиобластомой (GBM).

37. Молекула антитела для применения по п.35 или способ по п.35, где раком молочной железы является ТНРМЖ.

38. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с ингибитором 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы 3 (PFKFB3).

39. Молекула антитела для применения по п.38 или способ по п.38, где комбинация применяется для лечения рака яичника, рака фаллопиевой трубы или рака толстой и прямой кишки (CRC).

40. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации с химиотерапевтическим средством, где, необязательно, химиотерапевтическим средством является паклитаксел.

41. Молекула антитела для применения по п.40 или способ по п.40, где комбинация применяется для лечения рака молочной железы.

42. Молекула антитела для применения по п.41 или способ по п.41, где рак молочной железы является HER2-негативным раком молочной железы.

43. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекулу антитела против PD-1 вводят в комбинации с ингибитором BRAF и ингибитором MEK.

44. Молекула антитела для применения по п.43 или способ по п.43, где комбинация применяется для лечения рака кожи.

45. Молекула антитела для применения по п.44 или способ по п.44, где рак кожи является меланомой.

46. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекулу антитела против PD-1 вводят в комбинации с ингибитором TGF-β.

47. Молекула антитела для применения по п.46 или способ по п.46, где комбинация применяется для лечения рака поджелудочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака легкого, рака молочной железы, рака печени, рака предстательной железы или рака почки.

48. Молекула антитела для применения по п.47 или способ по п.47, где рак толстой и прямой кишки является микросателлитно стабильным раком толстой и прямой кишки (MSS-CRC).

49. Молекула антитела для применения по п.47 или способ по п.47, где раком легкого является НМРЛ.

50. Молекула антитела для применения по п.47 или способ по п.47, где раком молочной железы является ТНРМЖ.

51. Молекула антитела для применения по п.47 или способ по п.47, где рак печени является гепатоцеллюлярной карциномой.

52. Молекула антитела для применения по п.47 или способ по п.47, где рак почки является светлоклеточной почечно-клеточной карциномой.

53. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекулу антитела против PD-1 вводят в комбинации с ингибитором PD-L1.

54. Молекула антитела для применения по п.53 или способ по п.53, где комбинация применяется для лечения рака легкого, рака молочной железы, рака матки или рака щитовидной железы.

55. Молекула антитела для применения по п.54 или способ по п.54, где раком легкого является НМРЛ.

56. Молекула антитела для применения по п.54 или способ по п.54, где раком молочной железы является ТНРМЖ.

57. Молекула антитела для применения по п.54 или способ по п.54, где рак матки является карциномой эндометрия.

58. Молекула антитела для применения по п.54 или способ по п.54, где рак щитовидной железы является анапластической карциномой щитовидной железы.

59. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-23 или способ по любому из пп.2-23, где молекулу антитела против PD-1 вводят в комбинации с гипометилирующим средством.

60. Молекула антитела для применения по п.59 или способ по п.59, где комбинация дополнительно включает ингибитор TIM-3.

61. Молекула антитела для применения по п.59 или 60 или способ по п.59 или 60, где комбинация применяется для лечения лейкоза или миелодиспластического синдрома (МДС).

62. Молекула антитела для применения по п.61 или способ по п.61, где лейкоз является острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

63. Молекула антитела для применения по п.61 или способ по п.61, где МДС является МДС с высоким риском.

64. Молекула антитела для применения по любому из пп.1 или 3-63 или способ по любому из пп.2-63, где молекула антитела против PD-1 применяется в комбинации со вторым ингибитором PD-1.

65. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма, включающая молекулу антитела против PD-1, для применения в дозе приблизительно от 300 мг до 400 мг один раз в три недели или один раз в четыре недели,

где молекула антитела против PD-1 включает:

66. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.65, где доза составляет приблизительно 300 мг один раз в три недели.

67. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.65, где доза составляет приблизительно 400 мг один раз в четыре недели.

68. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма по любому из пп.65-67, где молекула антитела против PD-1 включает:

69. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма по любому из пп.65-68 для применения в лечении рака.

70. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.69, где рак выбран из рака легкого, рака почки, рака печени, миеломы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, нейроэндокринной опухоли (NET), рака яичника, рака фаллопиевой трубы, лимфомы, лейкоза, миелодиспластического синдрома (МДС) или метастатического поражения рака.

71. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где рак кожи является раком из клеток Меркеля или меланомой.

72. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где рак молочной железы является трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), HER2-негативным раком молочной железы, ЭР+ раком молочной железы.

73. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где рак почки является почечно-клеточной карциномой.

74. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.73, где почечно-клеточная карцинома является светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (CCRCC) или несветлоклеточной почечно-клеточной карциномой (nccRCC).

75. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где рак щитовидной железы является анапластической карциномой щитовидной железы (ATC).

76. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где нейроэндокринная опухоль (NET) является атипичной легочной карциноидной опухолью или NET в поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или легком.

77. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где рак легкого является немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

78. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.77, где НМРЛ является плоскоклеточным НМРЛ, неплоскоклеточным НМРЛ или НМРЛ аденокарциномой.

79. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где рак толстой и прямой кишки (CRC) является раком толстой и прямой кишки с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H CRC) или микросателлитно стабильным раком толстой и прямой кишки (MSS CRC).

80. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где лейкоз является острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

81. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.80, где острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является рецидивирующим или рефракторным ОМЛ, или de novo ОМЛ.

82. Фармацевтическая композиция или дозированная лекарственная форма п.70, где миелодиспластический синдром (МДС) является МДС с высоким риском.