[go: up one dir, main page]

RU2018122089A - Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk - Google Patents

Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk Download PDF

Info

Publication number
RU2018122089A
RU2018122089A RU2018122089A RU2018122089A RU2018122089A RU 2018122089 A RU2018122089 A RU 2018122089A RU 2018122089 A RU2018122089 A RU 2018122089A RU 2018122089 A RU2018122089 A RU 2018122089A RU 2018122089 A RU2018122089 A RU 2018122089A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
heteroalkyl
haloalkyl
monocyclic
hydroxyalkyl
Prior art date
Application number
RU2018122089A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018122089A3 (ru
Inventor
Стивен Марк Венгловски
Чандрасекхар В. МИДУТУРУ
Нил Мл. БИФАЛКО
Джозеф Л. Ким
Original Assignee
Блюпринт Медсинс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Блюпринт Медсинс Корпорейшн filed Critical Блюпринт Медсинс Корпорейшн
Publication of RU2018122089A publication Critical patent/RU2018122089A/ru
Publication of RU2018122089A3 publication Critical patent/RU2018122089A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (97)

1. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Figure 00000001
I
кольцо A выбрано из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
каждый RA независимо выбран из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, моноциклического или бициклического циклоалкила, моноциклического или бициклического гетероциклила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 алкилен)-S(O)2-N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R1, -(C1-C6 алкилен)-N(R2)-C(O)R1, -NR2S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1) и -OR1; где каждый арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкил, алкоксил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероалкил независимо замещен 0-5 группами Ra;
каждый RB независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано и -OR1;
каждый R1 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил независимо замещен 0-5 группами Rb;
каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гетероалкила; или 2 R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, замещенное 0-5 группами Rb;
каждый Ra и Rb независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, C1-C6 галогеналкила, -N(R'')(R''), -C(O)-N(R'')(R''), -N(R'')(R'')-C(O)R' и -(C1-C6 алкилен)-N(R'')-C(O)R';
каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила или C1-C6 гидроксиалкила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
n равен 0, 1 или 2;
при условии, что указанное соединение не представляет собой (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонитрил.
2. Соединение по п. 1, имеющее Формулу (Ia-1):
Figure 00000002
.
3. Соединение по п.п. 1 или 2, отличающееся тем, что по меньшей мере один RA представляет собой галоген.
4. Соединение по п. 1, имеющее Формулу (Ib):
Figure 00000003
.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что один RA представляет собой галоген, и один RA представляет собой арил или гетероарил.
6. Соединение по п. 1, имеющее Формулу Ic или Ic-1:
Figure 00000004
(Ic),
Figure 00000005
(Ic-1), или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X равен N или C(R9);
RA1 представляет собой фтор или -CN;
RA2 представляет собой фтор или водород;
RB1 представляет собой водород или фтор;
R9 выбран из водорода, галогена, -CN, -C1-C4 алкила, -C(O)N(R11)(R11), и-S(O)2N(R11)(R11), где любая алкильная часть R9 необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из -OH и -F;
R10 выбран из водорода, галогена, -O-(C1-C4 алкила), необязательно замещенного одним или более галогенами, и -C(O)N(R11)(R11); и
каждый R11 независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из -OH и циклопропила.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что R9 выбран из водорода, фтора, хлора, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -S(O)2NH2 и N-(циклопропилметил)карбамила.
8. Соединение по п. 6 или 7, отличающееся тем, что R10 выбран из водорода, фтора, хлора, -OCH3, -OCF3 и -C(O)NH2.
9. Соединение по п. 1, выбранное из любого из соединений в следующей таблице:
Номер соединения Структура 1
Figure 00000006
 2
Figure 00000007
 3
Figure 00000008
 4
Figure 00000009
 5
Figure 00000010
 6
Figure 00000011
 7
Figure 00000012
 8
Figure 00000013
 9
Figure 00000014
 10
Figure 00000015
 11
Figure 00000016
 12
Figure 00000017
 13
Figure 00000018
 14
Figure 00000019
 15
Figure 00000020
 16
Figure 00000021
 17
Figure 00000022
 18
Figure 00000023
 19
Figure 00000024
 20
Figure 00000025
 21
Figure 00000026
 22
Figure 00000027
.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где:
Figure 00000028
I
кольцо A выбрано из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
каждый RA независимо выбран из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, моноциклического или бициклического циклоалкила, моноциклического или бициклического гетероциклила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 алкилен)-S(O)2-N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R1, -(C1-C6 алкилен)-N(R2)-C(O)R1, -NR2S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1) и -OR1; где каждый арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкил, алкоксил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероалкил независимо замещен 0-5 группами Ra;
каждый RB независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано и -OR1;
каждый R1 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил независимо замещен 0-5 группами Rb;
каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гетероалкила; или 2 R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, замещенное 0-5 группами Rb;
каждый Ra и Rb независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, C1-C6 галогеналкила, -N(R'')(R''), -C(O)-N(R'')(R''), -N(R'')(R'')-C(O)R' и -(C1-C6 алкилен)-N(R'')-C(O)R';
каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила или C1-C6 гидроксиалкила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
n равен 0, 1 или 2.
11. Способ ингибирования активности NTRK в клетке, включающий стадию приведения в контакт указанной клетки с соединением структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, где:
Figure 00000028
I
кольцо A выбрано из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
каждый RA независимо выбран из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, моноциклического или бициклического циклоалкила, моноциклического или бициклического гетероциклила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 алкилен)-S(O)2-N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R1, -(C1-C6 алкилен)-N(R2)-C(O)R1, -NR2S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1) и -OR1; где каждый арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкил, алкоксил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероалкил независимо замещен 0-5 группами Ra;
каждый RB независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано и -OR1;
каждый R1 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил независимо замещен 0-5 группами Rb;
каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гетероалкила; или 2 R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, замещенное 0-5 группами Rb;
каждый Ra и Rb независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, C1-C6 галогеналкила, -N(R'')(R''), -C(O)-N(R'')(R''), -N(R'')(R'')-C(O)R' и -(C1-C6 алкилен)-N(R'')-C(O)R';
каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила или C1-C6 гидроксиалкила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
n равен 0, 1 или 2.
12. Соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция для применения для ингибирования активности NTRK в клетке или у пациента, где:
Figure 00000028
I
кольцо A выбрано из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
каждый RA независимо выбран из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, моноциклического или бициклического циклоалкила, моноциклического или бициклического гетероциклила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 алкилен)-S(O)2-N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R1, -(C1-C6 алкилен)-N(R2)-C(O)R1, -NR2S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1) и -OR1; где каждый арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкил, алкоксил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероалкил независимо замещен 0-5 группами Ra;
каждый RB независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано и -OR1;
каждый R1 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил независимо замещен 0-5 группами Rb;
каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гетероалкила; или 2 R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, замещенное 0-5 группами Rb;
каждый Ra и Rb независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, C1-C6 галогеналкила, -N(R'')(R''), -C(O)-N(R'')(R''), -N(R'')(R'')-C(O)R' и -(C1-C6 алкилен)-N(R'')-C(O)R';
каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила или C1-C6 гидроксиалкила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
n равен 0, 1 или 2.
13. Соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция для применения для лечения субъекта, страдающего от патологического состояния, опосредованного нарушением активности нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK), где:
Figure 00000028
I
кольцо A выбрано из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
каждый RA независимо выбран из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, моноциклического или бициклического циклоалкила, моноциклического или бициклического гетероциклила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 алкилен)-S(O)2-N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R1, -(C1-C6 алкилен)-N(R2)-C(O)R1, -NR2S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1) и -OR1; где каждый арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкил, алкоксил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероалкил независимо замещен 0-5 группами Ra;
каждый RB независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано и -OR1;
каждый R1 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил независимо замещен 0-5 группами Rb;
каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гетероалкила; или 2 R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, замещенное 0-5 группами Rb;
каждый Ra и Rb независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, C1-C6 галогеналкила, -N(R'')(R''), -C(O)-N(R'')(R''), -N(R'')(R'')-C(O)R' и -(C1-C6 алкилен)-N(R'')-C(O)R';
каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила или C1-C6 гидроксиалкила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
n равен 0, 1 или 2.
14. Соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция для применения для лечения субъекта, у которого развилась устойчивость к лечению рака, где:
Figure 00000028
I
кольцо A выбрано из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, циклоалкила и гетероциклила;
каждый RA независимо выбран из моноциклического или бициклического арила, моноциклического или бициклического гетероарила, моноциклического или бициклического циклоалкила, моноциклического или бициклического гетероциклила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R2)(R2), -(C1-C6 алкилен)-S(O)2-N(R2)(R2), -C(O)-N(R2)(R2), -N(R2)(R2)-C(O)R1, -(C1-C6 алкилен)-N(R2)-C(O)R1, -NR2S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1) и -OR1; где каждый арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкил, алкоксил, галогеналкил, гидроксиалкил, гетероалкил независимо замещен 0-5 группами Ra;
каждый RB независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, галогена, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, -N(R1)(R1), нитро, циано и -OR1;
каждый R1 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 галогеналкоксила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 гетероалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил независимо замещен 0-5 группами Rb;
каждый R2 независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 гетероалкила; или 2 R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, замещенное 0-5 группами Rb;
каждый Ra и Rb независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, C1-C6 галогеналкила, -N(R'')(R''), -C(O)-N(R'')(R''), -N(R'')(R'')-C(O)R' и -(C1-C6 алкилен)-N(R'')-C(O)R';
каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила или C1-C6 гидроксиалкила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
n равен 0, 1 или 2.
15. Фармацевтическая композиция по п.10, где соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединения по любому из пп.1-9.
16. Способ по п.11, где соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение по любому из пп.1-9.
17. Соединение по любому из пп.12-14, где соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение по любому из пп.1-9.
18. Соединение структурной Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9 для применения при лечении немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы, меланомы, глиомы низкой и высокой степени, глиобластомы, педиатрической астроцитомы, рака толстой и прямой кишок, рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака желчных протоков, рака головы и шеи, первичных опухолей ЦНС, холангиокарциномы, острого миелогенного лейкоза, рака слюнной железы, саркомы и шпицоидных неоплазм.
RU2018122089A 2015-11-19 2016-11-18 Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk RU2018122089A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562257476P 2015-11-19 2015-11-19
US62/257,476 2015-11-19
PCT/US2016/062731 WO2017087778A1 (en) 2015-11-19 2016-11-18 Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018122089A true RU2018122089A (ru) 2019-12-25
RU2018122089A3 RU2018122089A3 (ru) 2019-12-30

Family

ID=57517997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018122089A RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2016-11-18 Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10370379B2 (ru)
EP (1) EP3377497A1 (ru)
JP (1) JP2019500328A (ru)
KR (1) KR20180081790A (ru)
CN (1) CN108431008A (ru)
AR (1) AR106756A1 (ru)
AU (1) AU2016355196A1 (ru)
BR (1) BR112018010024A8 (ru)
CA (1) CA3005741A1 (ru)
HK (1) HK1259453A1 (ru)
IL (1) IL259164A (ru)
MX (1) MX2018006195A (ru)
PH (1) PH12018501065A1 (ru)
RU (1) RU2018122089A (ru)
SG (2) SG11201803920TA (ru)
TW (1) TWI733713B (ru)
WO (1) WO2017087778A1 (ru)
ZA (1) ZA201803530B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2916220T3 (es) 2012-07-11 2022-06-29 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de fibroblasto
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
SG11201602937UA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Blueprint Medicines Corp Compositions useful for treating disorders related to kit
SMT202200292T1 (it) 2013-10-25 2022-09-14 Blueprint Medicines Corp Inibitori del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
MX2018001032A (es) 2015-07-24 2018-11-09 Blueprint Medicines Corp Compuestos utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con kit y pdgfr.
WO2017035354A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
RS65069B1 (sr) 2015-11-02 2024-02-29 Blueprint Medicines Corp Inhibitori ret-a
JP2019500328A (ja) 2015-11-19 2019-01-10 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｎｔｒｋに関連する障害の治療のために有用な化合物及び組成物
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
CA3020870C (en) 2016-04-15 2024-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of activin receptor-like kinase
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
JP7278273B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-19 ブループリント メディシンズ コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
ES2970041T3 (es) 2018-04-03 2024-05-24 Blueprint Medicines Corp Inhibidor de RET para su uso en el tratamiento del cáncer que tiene una alteración de RET
MA54092A (fr) 2018-10-30 2021-09-08 Kronos Bio Inc Composés, compositions et procédés de modulation de l'activité de cdk9
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
RS64881B1 (sr) 2019-04-12 2023-12-29 Blueprint Medicines Corp Kristalini oblici (s)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amin i načini pripreme
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
AU2020402942B2 (en) * 2019-12-13 2023-05-11 Scinnohub Pharmaceutical Co., Ltd Fluorine-containing heterocyclic derivatives with macrocyclic structure and use thereof
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
BR112022024382A2 (pt) 2020-05-29 2023-05-02 Blueprint Medicines Corp Formas sólidas de pralsetinibe

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5251911A (en) 1992-12-09 1993-10-12 Blake Carlton E Safety construction for passenger vehicle
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
PL224879B1 (pl) * 2002-09-04 2017-02-28 Pharmacopeia Drug Discovery Inc Pirazolo [1,5-a] pirymidynowy związek, jego zastosowanie do wytwarzania leku oraz zawierająca go farmaceutyczna kompozycja
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
ES2900243T3 (es) 2008-10-22 2022-03-16 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2566866A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4 substituted pyrazolopyrimidines useful as pkc-theta inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
CN102241678B (zh) * 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
ES2916220T3 (es) 2012-07-11 2022-06-29 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de fibroblasto
WO2014036387A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The Regents Of The University Of Colorado Methods for diagnosis and treatment of cancer
JP6457942B2 (ja) * 2012-10-05 2019-01-23 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
HK1214830A1 (zh) * 2012-11-05 2016-08-05 Foundation Medicine, Inc. 新型ntrk1融合分子及其应用
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014118226A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrazolopyrimidinylamino-indazoles
CN103965199B (zh) 2013-02-02 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
RU2672910C9 (ru) * 2013-02-21 2019-06-04 Калитор Сайенсез, ЛЛС Гетероароматические соединения как модуляторы фосфоинозитид-3-киназы
MX2015011898A (es) * 2013-03-13 2016-05-05 Genentech Inc Compuestos de pirazolo y usos de los mismos.
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
GB2515785A (en) 2013-07-03 2015-01-07 Redx Pharma Ltd Compounds
SG11201602937UA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Blueprint Medicines Corp Compositions useful for treating disorders related to kit
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
SMT202200292T1 (it) 2013-10-25 2022-09-14 Blueprint Medicines Corp Inibitori del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti
WO2015108328A1 (ko) * 2014-01-14 2015-07-23 주식회사 엘지생명과학 대장암 마커로서의 신규 ntrk1 융합유전자 및 이의 용도
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2015157093A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,3-disubstituted pyridine compounds as tgf-beta inhibitors and methods of use
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
KR20240055170A (ko) 2014-12-15 2024-04-26 주식회사 씨엠지제약 융합된 고리 헤테로아릴 화합물 및 trk 억제제로서의 이들의 용도
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
JP6800158B2 (ja) * 2015-02-20 2020-12-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
MX2018001032A (es) 2015-07-24 2018-11-09 Blueprint Medicines Corp Compuestos utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con kit y pdgfr.
WO2017035354A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
RS65069B1 (sr) 2015-11-02 2024-02-29 Blueprint Medicines Corp Inhibitori ret-a
JP2019500328A (ja) 2015-11-19 2019-01-10 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｎｔｒｋに関連する障害の治療のために有用な化合物及び組成物
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
CA3020870C (en) 2016-04-15 2024-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of activin receptor-like kinase
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
CN107844168B (zh) 2017-11-23 2020-12-01 英业达科技有限公司 主板组件及其卡扣装置

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018010024A2 (pt) 2018-11-21
US10370379B2 (en) 2019-08-06
US20170145018A1 (en) 2017-05-25
TW201720826A (zh) 2017-06-16
AU2016355196A1 (en) 2018-06-21
EP3377497A1 (en) 2018-09-26
CA3005741A1 (en) 2017-05-26
JP2019500328A (ja) 2019-01-10
AR106756A1 (es) 2018-02-14
TWI733713B (zh) 2021-07-21
BR112018010024A8 (pt) 2019-02-26
HK1259453A1 (zh) 2019-11-29
SG10201912607SA (en) 2020-02-27
US11059827B2 (en) 2021-07-13
PH12018501065A1 (en) 2019-01-28
MX2018006195A (es) 2018-09-05
IL259164A (en) 2018-06-28
SG11201803920TA (en) 2018-06-28
WO2017087778A1 (en) 2017-05-26
US20190382410A1 (en) 2019-12-19
RU2018122089A3 (ru) 2019-12-30
ZA201803530B (en) 2021-08-25
CN108431008A (zh) 2018-08-21
KR20180081790A (ko) 2018-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018122089A (ru) Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
RU2015143542A (ru) Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
TWI664173B (zh) 用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物
RU2018110379A (ru) Соединения и композиции, применяемые для лечения расстройств, связанных с ntrk
RU2019126455A (ru) Пиридиновые соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2
JP2019520379A5 (ru)
RU2018119173A (ru) Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
RU2019102647A (ru) Антипролиферационные средства на основе пиримидина
RU2019133646A (ru) Изохинолины в качестве ингибиторов hpk1
RU2017145026A (ru) Соединение, ингибирующее brk
RU2016134751A (ru) Соединения
RU2015107831A (ru) Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ
JP2018507877A5 (ru)
JP6581320B2 (ja) 腫瘍治療用医薬組成物
RU2016130932A (ru) Производные хинолона как ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
RU2018102365A (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP2013056930A5 (ru)
RU2019100295A (ru) Соединения и композиции для подавления активности shp2
HK1246645A1 (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
JP2009536620A5 (ru)
WO2016105528A3 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
HK1254469A1 (zh) 稠合双环嘧啶衍生物及其用途
JP2014518544A5 (ru)
RU2013144571A (ru) Алинзамещенные хиназолины и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20211208