RU2018145776A - Комбинированные терапии модуляторами фарензоидного х-рецептора (fxr) - Google Patents
Комбинированные терапии модуляторами фарензоидного х-рецептора (fxr) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018145776A RU2018145776A RU2018145776A RU2018145776A RU2018145776A RU 2018145776 A RU2018145776 A RU 2018145776A RU 2018145776 A RU2018145776 A RU 2018145776A RU 2018145776 A RU2018145776 A RU 2018145776A RU 2018145776 A RU2018145776 A RU 2018145776A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- heteroaryl
- alkylene
- aryl
- group
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 69
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims 67
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 62
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 38
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 33
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 29
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 29
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 19
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims 12
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 10
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 5
- UTAJHKSGYJSZBR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[3-[(3-methylbenzoyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 UTAJHKSGYJSZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IKKLFEDUYFZNBO-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-(6-imidazol-1-ylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CN(C=C(C=C2)N3C=NC=C3)C2=N1 IKKLFEDUYFZNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940127254 ASK1 inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 claims 4
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 claims 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims 4
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 claims 4
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 claims 4
- 239000002604 chemokine receptor CCR2 antagonist Substances 0.000 claims 4
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 claims 4
- UFJGFNHRMPMALC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dioxo-2,7-dihydro-3h-naphtho[1,2,3-de]quinoline-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC3=C2C1=C(C(=O)OCC)C(=O)N3 UFJGFNHRMPMALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims 4
- XUKGFHHTSUKORV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(cyclopropylamino)-7-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N12N=C(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)N=C2C=C(C(F)(F)F)C=C1NC1CC1 XUKGFHHTSUKORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 4
- YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N selonsertib Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(C)=C(C=2)N2C=C(N=C2)C2CC2)F)=N1 YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 3
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 claims 2
- ZMZRKOASUWINDA-VEABSNGSSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-carboxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ZMZRKOASUWINDA-VEABSNGSSA-N 0.000 claims 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 0.000 claims 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 claims 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 claims 2
- 229940127193 DGAT1 inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims 2
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 claims 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims 2
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims 2
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 claims 2
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 claims 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 2
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 2
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 claims 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 2
- 229950006356 aplaviroc Drugs 0.000 claims 2
- 108010051758 aspartyl-glutamyl-valyl-aspartal Proteins 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims 2
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 claims 2
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 claims 2
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 claims 2
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 claims 2
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 claims 2
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 claims 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims 2
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims 2
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 claims 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 claims 2
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 claims 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims 2
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims 2
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 claims 2
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 claims 2
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 claims 2
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 claims 2
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 2
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 claims 2
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 claims 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims 2
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims 1
- DIKVGBMQYOULPY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-difluorobenzoyl)-4,4-dimethyl-N-propan-2-yl-3-(trifluoromethyl)-2,5-dihydropyrazolo[3,4-d]azepine-8-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CN(CC(C)(C)C2=C1NN=C2C(F)(F)F)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1 DIKVGBMQYOULPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims 1
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 claims 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 claims 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 claims 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 claims 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Claims (132)
1. Способ лечения метаболического расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий совместное введение субъекту терапевтически эффективного количества:
(a) первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR; и
(b) по меньшей мере одного второго вещества, которое представляет собой антагонист CCR2/CCR5, ингибитор ASK1, ингибитор DPP-IV, ингибитор каспазных протеаз, ингибитор SGLT2, ингибитор ацетил-CoA карбоксилазы (ACC), ингибитор диацилглицеринацилтрансферазы-1, ингибитор котранспортера натрия/желчных кислот, антагонист TLR-4, агонист PPAR альфа/дельта или агонист GLP-1, или их комбинацию;
где модулятор FXR представляет собой соединение, выбранное из Формулы (I):
Формула (I),
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C3-C6циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное C2-C7гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, 
и 
R9 выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или R8 и R9 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
R10, R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват;
R27 и R28 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо; или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
2. Способ по п. 1, в котором модулятор FXR представляет собой соединение формулы (III)
Формула (III),
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5 каждый независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R10, R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо;
R25 представляет собой C1-C6алкил;
R30 представляет собой галоген, 
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6алкила;
R34 и R35 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила и необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
r равно 0, 1, 2, 3 или 4;
t равно 2, 3 или 4; или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
3. Способ по п. 1, в котором модулятор FXR представляет собой соединение, имеющее структуру
4. Способ по п. 1, в котором модулятор FXR представляет собой соединение в соответствии со структурой:
или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
5. Способ по п. 1, в котором второе вещество представляет собой антагонист CCR2/CCR5, выбранный из группы, состоящей из ценикривирока (CVC), аплавирока, викривирока, маравирока и кохилиохинона A.
6. Способ по п. 1, в котором второе вещество представляет собой ингибитор ASK1, выбранный из группы, состоящей из GS-4997 (селонсертиб) (5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(4-изопропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида), NQDI-1 (этил-2,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-нафто[1,2,3-де]хинолин-1-карбоксилата), ML365 (2-метокси- N -[3-[(3-метилбензоил)амино]фенил]бензамида), MSC 2032964A (N-[5-(циклопропиламино)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-ил]-3-пиридинкарбоксамида) и TC ASK 10 (4-(1,1-диметилэтил)-N-[6-(1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]бензамида дигидрохлорида).
7. Способ по п. 1, в котором второе вещество представляет собой ингибитор DPP-IV, выбранный из группы, состоящей из ситаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, вилдаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина и омариглиптина.
8. Способ по п. 1, в котором второе вещество представляет собой ингибитор каспазной протеазы, выбранный из группы, состоящей из эмрикасана, Q-VD-Oph, DEVD-CHO, zVAD-FMK, пралнакасана и M867.
9. Способ по п. 1, в котором второе вещество представляет собой ингибитор SGLT2, выбранный из группы, состоящей из канаглифлозина, эмпаглифлозина, дапаглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, серглифлозина этабоната, ремоглифлозина этабоната или эртуглифлозина.
10. Способ по п. 1, в котором второе вещество представляет собой агонист GLP-1, выбранный из группы, состоящей из эксенатида, лираглутида, ликсисенатида, альбиглутида, дулаглутида, таспоглутида и семаглутида.
11. Способ по п. 1, в котором метаболическое расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, диcлипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическое заболевание, явления атеросклеротического заболевания, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, синдром Х, сахарный диабет, диабет II типа, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, холестаз, ожирение, диабетическую нефропатию или нефротический синдром.
12. Способ по п. 1, в котором метаболическое расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
13. Способ по п. 1, в котором второе вещество вводится одновременно с введением первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR.
14. Способ по п. 1, в котором второе вещество вводится перед введением первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR.
15. Способ по п. 1, в котором второе вещество вводится после введения первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR.
16. Способ лечения метаболического расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий совместное введение субъекту терапевтически эффективного количества:
(a) первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR; и
(b) по меньшей мере одного второго вещества, которое представляет собой антагонист CCR2/CCR5, ингибитор ASK1, ингибитор DPP-IV, ингибитор каспазных протеаз, ингибитор SGLT2, ингибитор ацетил-CoA карбоксилазы (ACC), ингибитор диацилглицеринацилтрансферазы-1, ингибитор котранспортера натрия/желчных кислот, антагонист TLR-4, агонист PPAR альфа/дельта или агонист GLP-1, или их комбинацию;
при этом модулятор FXR представляет собой соединение формулы (VII)
Формула (VII),
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, 
, 
и 
; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C3-C6циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное C2-C7гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное содержащее азот 6-членное гетероарильное кольцо;
R19, R20 и R23 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R27 и R28 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо; или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
17. Способ по п. 16, в котором модулятор FXR представляет собой соединение формулы (VIId) или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват:
Формула (VIId),
где каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C8циклоалкила, C2-C9гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12 и -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила;
каждый R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо; и
n равно 0, 1, 2 или 3.
18. Способ по п. 16, в котором модулятор FXR представляет собой соединение Формулы (VIII)
Формула (VIII),
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R2 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, , 
и ; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C3-C6циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное C2-C7гетероциклоалкильное кольцо;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила и -C(O)N(R27)R28;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R9 и R10 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное содержащее азот 6-членное гетероарильное кольцо;
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R27 и R28 каждый независимо выбран из группы состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или R27 и R28 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо;
R30 представляет собой галоген, 
или 
;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
каждый R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6алкила;
R34 и R35 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила и необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила; или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероарильное кольцо;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4;
r равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
t равно 2, 3 или 4; или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
19. Способ по п. 16, в котором модулятор FXR представляет собой соединение формулы (VIIId) или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват
Формула (VIIId),
где каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, амино, алкиламино, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C3-C8циклоалкила, C2-C9гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила;
каждый R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкил; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо; и
n равно 0, 1, 2 или 3.
20. Способ по п. 16, в котором модулятор FXR представляет собой соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
21. Способ по п. 16, в котором модулятор FXR представляет собой соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сольват.
22. Способ по п. 16, в котором второе вещество представляет собой антагонист CCR2/CCR5, выбранный из группы, состоящей из ценикривирока (CVC), аплавирока, викривирока, маравирока и кохилиохинона A.
23. Способ по п. 16, в котором второе вещество представляет собой ингибитор ASK1, выбранный из GS-4997 (селонсертиб) (5-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-2-фтор-N-(6-(4-изопропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)-4-метилбензамида), NQDI-1 (этил-2,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-нафто[1,2,3-де]хинолин-1-карбоксилата), ML365 (2-метокси- N -[3-[(3-метилбензоил)амино]фенил]бензамида), MSC 2032964A (N-[5-(циклопропиламино)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-2-ил]-3-пиридинкарбоксамида) и TC ASK 10 (4-(1,1-диметилэтил)-N-[6-(1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]бензамида дигидрохлорида).
24. Способ по п. 16, в котором второе вещество представляет собой ингибитор DPP-IV, выбранный из ситаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, алоглиптина, вилдаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина и омариглиптина.
25. Способ по п. 16, в котором второе вещество представляет собой ингибитор SGLT2, выбранный из канаглифлозина, эмпаглифлозина, дапаглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, серглифлозина этабоната, ремоглифлозина этабоната или эртуглифлозина.
26. Способ по п. 16, в котором второе вещество представляет собой ингибитор каспазной протеазы, выбранный из группы, состоящей из эмрикасана, Q-VD-Oph, DEVD-CHO, zVAD-FMK, пралнакасана и M867.
27. Способ по п. 16, в котором второе вещество представляет собой агонист GLP-1, выбранный из эксенатида, лираглутида, ликсисенатида, альбиглутида, дулаглутида, таспоглутида и семаглутида.
28. Способ по п. 16, в котором метаболическое расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, диcлипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическое заболевание, явления атеросклеротического заболевания, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, синдром Х, сахарный диабет, диабет II типа, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, холестаз, ожирение, диабетическую нефропатию или нефротический синдром.
29. Способ по п. 16, в котором метаболическое расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
30. Способ по п. 16, в котором второе вещество вводится одновременно с введением первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR.
31. Способ по п. 16, в котором второе вещество вводится перед введением первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR.
32. Способ по п. 16, в котором второе вещество вводится после введения первого вещества, которое представляет собой модулятор FXR.
33. Способ лечения метаболического расстройства, холестатического расстройства, фиброза, холестериновой желчнокаменной болезни, портальной гипертензии, желудочно-кишечного расстройства или почечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы (E)-6-(3,4-дифторбензоил)-N-изопропил-4,4-диметил-3-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксамида (Соединение 1), (E)-изопропил 4,4-диметил-6-(4-(2-морфолинэтокси)бензоил)-3-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксилата (Соединение 2) или (E)-изопропил 6-(3-фтор-4-(2-морфолинэтокси)бензоил)-4,4-диметил-3-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксилата (Соединение 3), или их фармацевтически приемлемых солей.
34. Способ по п. 33, в котором метаболическое расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, диcлипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическое заболевание, явления атеросклеротического заболевания, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, синдром Х, сахарный диабет, диабет II типа, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, холестаз или ожирение.
35. Способ по п. 33, в котором холестатическое расстройство представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит или билиарную атрезию.
36. Способ по п. 33, в котором фиброз ассоциирован с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), хроническим вирусным гепатитом или аутоиммунным гепатитом.
37. Способ по п. 33, в котором желудочно-кишечное расстройство представляет собой воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника или хологенную диарею.
38. Способ по п. 33, в котором расстройство почек представляет собой диабетическую нефропатию, фиброз почек или фокально-сегментарный гломерулосклероз.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662341482P | 2016-05-25 | 2016-05-25 | |
| US201662341487P | 2016-05-25 | 2016-05-25 | |
| US62/341,487 | 2016-05-25 | ||
| US62/341,482 | 2016-05-25 | ||
| PCT/US2017/034564 WO2017205684A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-05-25 | Combination therapies with farnesoid x receptor (fxr) modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018145776A true RU2018145776A (ru) | 2020-06-26 |
| RU2018145776A3 RU2018145776A3 (ru) | 2021-03-01 |
Family
ID=60412964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018145776A RU2018145776A (ru) | 2016-05-25 | 2017-05-25 | Комбинированные терапии модуляторами фарензоидного х-рецептора (fxr) |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200397798A1 (ru) |
| EP (1) | EP3463373A4 (ru) |
| JP (1) | JP2019517478A (ru) |
| KR (1) | KR20190040936A (ru) |
| CN (1) | CN109843298A (ru) |
| AU (1) | AU2017270221A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018073460A2 (ru) |
| CA (1) | CA3025007A1 (ru) |
| IL (1) | IL263179A (ru) |
| MX (1) | MX2018014024A (ru) |
| RU (1) | RU2018145776A (ru) |
| SG (2) | SG10202011660RA (ru) |
| WO (1) | WO2017205684A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201910332A (zh) * | 2017-06-02 | 2019-03-16 | 英商艾卡那治療有限公司 | 稠合的雙環化合物 |
| US11524029B2 (en) | 2018-08-13 | 2022-12-13 | Viscera Labs, Inc. | Therapeutic composition and methods |
| US11590161B2 (en) | 2018-08-13 | 2023-02-28 | Viscera Labs, Inc. | Therapeutic composition and methods |
| US20210322324A1 (en) * | 2018-08-14 | 2021-10-21 | Avolynt | Method for treating primary sclerosing cholangitis |
| WO2020081766A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Avolynt | Use of sglt2 inhibitors to treat primary sclerosing cholangitis |
| CN121081472A (zh) | 2018-12-13 | 2025-12-09 | 拓臻股份有限公司 | 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 |
| CN111825653A (zh) * | 2019-04-19 | 2020-10-27 | 安道麦马克西姆有限公司 | 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途 |
| AU2020336272A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-04-14 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Thyroid hormone receptor beta agonist compounds |
| EP4028008A4 (en) | 2019-09-12 | 2023-09-13 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Thyroid hormone receptor beta agonist compounds |
| EP4061357A4 (en) * | 2019-11-22 | 2024-01-10 | Avolynt | Use of sglt2 inhibitors to treat primary billiary cholangitis |
| CA3168474A1 (en) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Mi-Kyung Kim | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of nonalcoholic steatohepatitis |
| US11478533B2 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-25 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide for use in medicine |
| US20220034871A1 (en) * | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Methods for administering pexidartinib |
| EP4204405A4 (en) | 2020-08-25 | 2024-05-29 | Eli Lilly and Company | POLYMORPHS OF AN SSAO INHIBITOR |
| WO2022127933A1 (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 深圳市绘云生物科技有限公司 | 新生儿胆道闭锁生物标志物的应用及检测方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1648408A4 (en) * | 2003-07-23 | 2006-11-29 | Exelixis Inc | AZEPINE DERIVATIVES AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| JP5081161B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2012-11-21 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ファルネソイドｘ受容体アゴニスト |
| EP3593802A3 (en) * | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| RU2723559C2 (ru) * | 2014-09-12 | 2020-06-16 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия с применением препарата ценикривирок для лечения фиброза |
| MY192927A (en) * | 2014-11-21 | 2022-09-15 | Akarna Therapeutics Ltd | Fused bicyclic compounds for the treatment of disease |
| WO2016151403A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Akarna Therapeutics, Ltd. | Fused bicyclic compounds for the treatment of disease |
-
2017
- 2017-05-25 WO PCT/US2017/034564 patent/WO2017205684A1/en not_active Ceased
- 2017-05-25 MX MX2018014024A patent/MX2018014024A/es unknown
- 2017-05-25 JP JP2018562106A patent/JP2019517478A/ja active Pending
- 2017-05-25 CN CN201780045766.3A patent/CN109843298A/zh active Pending
- 2017-05-25 US US16/303,741 patent/US20200397798A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-25 SG SG10202011660RA patent/SG10202011660RA/en unknown
- 2017-05-25 SG SG11201810290WA patent/SG11201810290WA/en unknown
- 2017-05-25 RU RU2018145776A patent/RU2018145776A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-05-25 AU AU2017270221A patent/AU2017270221A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-25 BR BR112018073460A patent/BR112018073460A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-05-25 CA CA3025007A patent/CA3025007A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-25 KR KR1020187037471A patent/KR20190040936A/ko not_active Ceased
- 2017-05-25 EP EP17803627.3A patent/EP3463373A4/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-11-21 IL IL263179A patent/IL263179A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3463373A1 (en) | 2019-04-10 |
| US20200397798A1 (en) | 2020-12-24 |
| KR20190040936A (ko) | 2019-04-19 |
| MX2018014024A (es) | 2019-08-29 |
| JP2019517478A (ja) | 2019-06-24 |
| IL263179A (en) | 2018-12-31 |
| RU2018145776A3 (ru) | 2021-03-01 |
| CA3025007A1 (en) | 2017-11-30 |
| CN109843298A (zh) | 2019-06-04 |
| WO2017205684A1 (en) | 2017-11-30 |
| AU2017270221A1 (en) | 2018-12-20 |
| EP3463373A4 (en) | 2020-04-22 |
| BR112018073460A2 (pt) | 2019-07-09 |
| SG11201810290WA (en) | 2018-12-28 |
| SG10202011660RA (en) | 2020-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018145776A (ru) | Комбинированные терапии модуляторами фарензоидного х-рецептора (fxr) | |
| JP2019517478A5 (ru) | ||
| KR102904955B1 (ko) | Glp-1r 작용제 및 그의 용도 | |
| US12479853B2 (en) | HIV inhibitor compounds | |
| US12006303B2 (en) | Substituted indazoles, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said substituted indazoles, and use of said substituted indazoles to produce drugs | |
| TW202317536A (zh) | 用於靶向ｐｄ－ｌ１之方法及組成物 | |
| IL310992A (en) | NLRP3 inhibitors | |
| JP6636539B2 (ja) | 変形性関節症の治療のためのａｄａｍｔｓ阻害剤としての５−［（ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体 | |
| ES2674531T3 (es) | Moduladores del receptor acoplado a la proteína g 40 (gpr40) de pirrolidina para el tratamiento de enfermedades como la diabetes | |
| RU2018145459A (ru) | Способ лечения фиброза печени | |
| JP6858984B2 (ja) | がんおよび糖尿病の治療に有用な６−ヘテロシクリル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−オン化合物 | |
| RU2017118165A (ru) | Ингибиторы энхансера гомолога 2 zestes | |
| JP2019517523A5 (ru) | ||
| IL275002B1 (en) | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis | |
| RU2016122908A (ru) | Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах | |
| RU2010119645A (ru) | Замещенные гетероциклом пиперазинодигидротиенопиримидины | |
| RU2014111055A (ru) | 2-спирозамещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов bace, композиции и их применение | |
| HK1220455A1 (zh) | 嘧啶取代的大环抑制剂 | |
| RU2008141368A (ru) | Новые гетероциклические соединения замещенного пиридина с антагонистической активностью схсr3 | |
| TW202328139A (zh) | 用於靶向ｐｄ－ｌ１之方法及組成物 | |
| AU2015239021A1 (en) | Substituted fused heterocycles as GPR119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders | |
| JPWO2022225941A5 (ru) | ||
| JP2017538711A5 (ru) | ||
| EP3820470B1 (en) | Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators for use in treating portal hypertension | |
| JPWO2019183245A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20210820 |