RU2016123365A - Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений - Google Patents
Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2016123365A RU2016123365A RU2016123365A RU2016123365A RU2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A RU 2016123365 A RU2016123365 A RU 2016123365A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paragraphs
- formula
- compound
- kred
- iii
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 4
- KHXLVDUXFUNEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyrimidine Chemical class C1CCCC1C1=NC=CC=N1 KHXLVDUXFUNEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 18
- -1 benzyloxycarbonyl (carbobenzyloxy, CBZ) Chemical class 0.000 claims 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 9
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N BF 4 Chemical compound C1([C@@H]2CC(=O)C=3C(O)=C(C)C4=C(C=3O2)[C@H](C(C)C)C2=C(O4)C(C)=C(C(C2=O)(C)C)OC)=CC=CC=C1 NJQFCQXFOHVYQJ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101710197978 NADPH-dependent oxidoreductase Proteins 0.000 claims 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RBVGOQHQBUPSGX-ZJZGAYNASA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-di(propan-2-yl)phospholan-1-yl]phenyl]-2,5-di(propan-2-yl)phospholane Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C(C)C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C(C)C)CC[C@H]1C(C)C RBVGOQHQBUPSGX-ZJZGAYNASA-N 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 claims 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NMLZYEWNUCRSRJ-UHFFFAOYSA-L [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;ruthenium(2+);diacetate Chemical compound [Ru+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMLZYEWNUCRSRJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- ABGYJVGTLXSMBM-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[bis(furan-2-yl)phosphanyl]-6-methoxyphenyl]-3-methoxyphenyl]-bis(furan-2-yl)phosphane Chemical compound COC=1C=CC=C(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)C=1C=1C(OC)=CC=CC=1P(C=1OC=CC=1)C1=CC=CO1 ABGYJVGTLXSMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AHAREKHAZNPPMI-AATRIKPKSA-N (3e)-hexa-1,3-diene Chemical compound CC\C=C\C=C AHAREKHAZNPPMI-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- UNVGBIALRHLALK-UHFFFAOYSA-N 1,5-Hexanediol Chemical compound CC(O)CCCCO UNVGBIALRHLALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 2-Hexanol Natural products CCCC[C@H](C)O QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910013063 LiBF 4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910013870 LiPF 6 Inorganic materials 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims 1
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 claims 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PONXTPCRRASWKW-KBPBESRZSA-N diphenylethylenediamine Chemical compound C1([C@H](N)[C@@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-KBPBESRZSA-N 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Claims (170)
1. Способ получения соединения формулы (I)
или его солей, включающий реакцию сочетания соединения формулы (II)
с соединением формулы (III),
где
R1 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил;
R2 представляет собой амино-защитную группу, выбранную из списка: бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и трифтороацетил;
M представляет собой ион металла, выбранный из списка: ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла и ион переходного металла.
2. Способ по п. 1, где R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (BOC).
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что M представляет собой ион щелочного металла.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что M представляет собой Na+.
6. Способ по любому из пп. 1-5, включающий следующие стадии реакции:
a) снятие защиты с соединения формулы (III) в растворителе в кислотных условиях;
b) доведение до щелочного pH при помощи основания;
c) добавление раствора, содержащего соединение формулы (II), в растворитель;
d) добавление раствора, содержащего агент сочетания, в растворитель.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии a) выполняют при помощи соляной кислоты.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что растворитель, используемый для снятия защиты на стадии a) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что основание на стадии b) выбирают из N-этилморфолина (NEM), триэтиламин (TEA), три(н-пропил)амина (TPA), диизопропилэтиламина (DIPEA), пиридина и лутидина.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что основание на стадии b) представляет собой N-этилморфолин (NEM).
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что растворитель на стадии c) выбирают из н-пропанoла или изопропанoла.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что агент сочетания, используемый на стадии d), представляет собой пропилфосфониевый ангидрид (T3P).
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии d), представляет собой смесь н-пропанoла и толуола.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что после стадии d) продукт обрабатывают путем водной экстракции.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (II),
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
16. Способ получения соединений формулы (II),
включающий ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV)
с использованием катализатора на основе металлокомплексов (C), где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что катализатор на основе металлокомплекса (C) представляет собой катализатор на основе комплекса рутения выбранный из соединений формул (C1), (C2) или (C3):
Ru(Z)2D (C1)
[Ru(Z)2-p(D)(Л)m](Y)p (C2)
Ru(E)(Eʹ)(D)(F) (C3)
где
D представляет собой хиральный фосфиновый лиганд;
L представляет собой нейтральный лиганд, выбранный из C2-7 алкена, циклооктена, 1,3-гексадиена, норборнадиена, 1,5-циклооктадиена, бензола, гексаметилбензола, 1,3,5-триметилбензола, п-кумола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, бензонитрила, ацетона, толуола и метанола;
Z представляет собой анионный лиганд, выбранный из гидрида, фторида, хлорида, бромида, η5-2,4-пентадиенила, η5-2,4-диметил-пентадиенила или группы A-COO-, при условии, что если две группы Z присоединены к атому Ru, они могут быть одинаковыми или различными;
A представляет собой C1-7 алкил, C1-7 галоалкил, арил, или галоарил;
Y представляет собой некоординирующийся анион, выбранный из фторида, хлорида, бромида, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(фенил)4 -, B(3,5-ди-трифторометил-фенил)4 -, CF3SO3 - и C6H5SO3 -;
F представляет собой необязательно хиральный диамин;
E и Eʹ оба представляют собой галоген-ионы, или E представляет собой гидрид и Eʹ представляет собой BH4 -;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4; и
p представляет собой 1 или 2.
18. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализаторы на основе рутения представляют собой Ru(Z)2D, где Z и D являются такими, как определено в п. 17.
19. Способ по любому из пп. 15-18, отличающийся тем, что анионный лиганд (Z) независимо выбирают из хлорида, бромида, йодида, OAc и TFA.
20. Способ по любому из пп. 15-19, отличающийся тем, что анионный лиганд (Z) представляет собой трифтороацетат (TFA).
21. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что нейтральный лиганд (L) независимо выбирают из бензола (C6H6), п-кумола (pCym) и ацетонитрила (AN).
22. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что нейтральный лиганд (L) представляет собой бензол (C6H6).
23. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что некоординирующийся анион (Y) выбирают из хлорида, бромида, йодида и BF4 -.
24. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что некоординирующийся анион (Y) представляет собой BF4 -.
25. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что m представляет собой 1 или 4.
26. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что E и Eʹ оба представляют собой хлорид;
27. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный диамин F представляет собой (1S,2S)-1,2-дифенилэтилендиамин (с,S-DPEN).
28. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд D выбирают из соединения формулы (D1)-(D12)
отличающийся тем, что
R11 представляет собой C1-7 алкил, C1-7 алкокси, гидрокси или C1-7 алкил-C(O)O-;
R12 и R13 каждый независимо представляет собой водород, C1-7 алкил, C1-7 алкокси или ди(C1-7 алкил)амино; или
R11 и R12, присоединенные к той же самой фенильной группе, или R12 и R13 присоединенные к той же самой фенильной группе взятые вместе, представляют собой -X-(CH2)r-Y-, где X представляет собой -O-, или -C(O)O-, Y представляет собой -O-, -N(нижний-алкил)-, или -CF2- и r представляет собой целое число от 1 до 6; или
два R11 взятые вместе, представляют собой-O-(CH2)s-O- или O-CH(CH3)-(CH2)s-CH(CH3)-O-, где s представляет собой целое число от 1 до 6; или
R11 и R12, или R12 и R13, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют нафтильное, тетрагидронафтильное или дибензофуранильное кольцо;
R14 и R15 каждый независимо представляет собой C1-7 алкил, C3-8 циклоалкил, фенил, нафтил или гетероарил, необязательно замещенный 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-7 алкила, C1-7 алкокси, ди(C1-7 алкил)амино, морфолинила, фенила, три(C1-7 алкил)силила, C1-7 алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, гидроксисульфонила, (CH2)t-OH и (CH2)t-NH2, где t представляет собой целое число от 1 до 6;
R16 представляет собой C1-7 алкил;
R17 представляет собой C1-7 алкил; и
R18 независимо представляет собой арил, гетерoарил, C3-8 циклоалкил или C1-7 алкил.
29. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из соединения формулы (D1), где R11 - R15 являются такими, как описано в п. 28.
30. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-29, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (R)-3,5-Xyl-BINAP, (R)-BINAP, (S)-2-Фурил-MeOBIPHEP, (S)-BINAP, (S)-BIPHEMP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-pTol-BINAP), (S)-TMBTP и (S,S)-iPr-DUPHOS.
31. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-30, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) выбирают из (S)-BIPHEMP, (S)-BINAP, и (S)-MeOBIPHEP.
32. Способ по любому из пп. 15-17 и 28-31, отличающийся тем, что хиральный фосфиновый лиганд (D) представляет собой (S)-BINAP.
33. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализатор на основе комплексов рутения выбирают из группы:
Ru(TFA)2((R)-3,5-Xyl-BINAP),
Ru(OAc)2((S)-2-Фурил-MeOBIPHEP),
Ru(OAc)2((S)-BINAP),
[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]AlCl3,
Ru(TFA)2((S)-BINAP),
Ru(TFA)2((S)-BINAPHANE),
Ru(TFA)2((S)-BIPHEMP),
Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP),
Ru(TFA)2((S)-TMBTP),
Ru(TFA)2((с,S)-iPr-DUPHOS),
[Ru((R)-BINAP)(pCym)(AN)](BF4)2,
[RuBr((S)-BINAP)(C6H6)]Br,
[RuCl((S)-BINAP)(C6H6)]BF4,
[RuI((S)-BINAP)(C6H6)]I,
[Ru((S)-BINAP)(AN))4](BF4)2, и
RuCl2((S)-pTol-BINAP)(с,S-DPEN).
34. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что катализатор на основе комплексов рутения представляет собой Ru(TFA)2((S)-BINAP).
35. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе, выбранном из спиртов, углеводородов, хлорированных углеводородов, фторированных и полифторированных алифатических или ароматических углеводородов, надкритического или жидкого диоксида углерода, ТГФ, воды или их смесей.
36. Способ по любому из пп. 15-35, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в растворителе выбранном из списка MeOH, EtOH, i-PrOH, EtOH/циклопентил метиловый эфир, EtOH/CH2Cl2, EtOH/EtOAc, EtOH/ТГФ, EtOH/H2O, CH2Cl2 и ТГФ.
37. Способ по любому из пп. 15-36, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят в этаноле (EtOH).
38. Способ по любому из пп. 15-37, отличающийся тем, что ассиметричная гидрогенизация соединения формулы (IV) дополнительно содержит одну или более добавок, выбранную из списка: LiBF4, LiPF6, LiO3SCF3, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, LiBr, LiI, HBF4, HCl, HBr, H2SO4, и CH3SO3H.
39. Способ по любому из пп. 15-38, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 1-150 бар.
40. Способ по любому из пп. 15-39, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при давлении водорода 10-30 бар.
41. Способ по любому из пп. 15-40, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 5-100ʹ000.
42. Способ по любому из пп. 15-41, отличающийся тем, что ассиметричную гидрогенизацию соединения формулы (IV) проводят при соотношении субстрат/катализатор (S/C) 100-15ʹ000.
43. Способ по любому из пп. 15-42, с последующим образованием соли путем добавления к гидрогенизационной смеси спиртового раствора алкоксида металла формулы C1-7 алкил-OM, где R1 и M являются такими, как определено в пп. 1-4.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой MeOM, EtOM, iPrOM, nPrOM, nBuOM, iBuOM или tBuOM.
45. Способ по любому из п. 43 или 44, отличающийся тем, что алкоксид металла, используемый на стадии образования соли, представляет собой EtOM.
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой C1-7 алкил-OH, в частности, MeOH, EtOH, iPrOH, nPrOH, nBuOH, iBuOH или tBuOH
47. Способ по любому из пп. 43-46, отличающийся тем, что спирт, используемый в качестве растворителя на стадии образования соли, представляет собой EtOH.
48. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
катализируемое оксидоредуктазой, где R2 является такой, как определено в любом из пп. 1 и 3.
49. Способ получения соединений формулы (III)
включающий ассиметричное восстановление соединения формулы (V)
катализируемое оксидоредуктазой, где R2 является такой, как определено в любом из пп. 1 и 3.
50. Способ по любому из п. 48 или 49, отличающийся тем, что оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере 95% диастереомерного избытка (ДИ).
51. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что оксидоредуктаза катализирует ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) с диастереоселективностью по меньшей мере по меньшей мере 98% ДИ.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) катализируется оксидоредуктазой в присутствии кофактора.
53. Способ по любому из п. 52, отличающийся тем, что кофактор, который окисляется в ассиметричном восстановлении соединения формулы (V) в соединение формулы (III), представляет собой NADH или NADPH.
54. Способ по любому из пп. 52-53, отличающийся тем, что кофактор in situ регенерируется путем кофакторной регенерации в сочетании с ферментом с использованием глюкозы и глюкозодегидрогеназы в качестве ко-субстрата.
55. Способ по любому из пп. 52-53, отличающийся тем, что кофактор in situ регенерируется путем кофакторной регенерации в сочетании с субстратом с использованием вторичного спирта в качестве ко-субстрата.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что вторичный спирт как ко-субстрат для регенерации сочетания с субстратом выбирают из 2-пропанoла, 2-бутанола, бутан-1.4-диола, 2-пентанола, пентан-1,5-диола, 4-метил-2-пентанола, 2-гексанола, гексан-1,5-диола, 2-гепатнола или 2-октанола.
57. Способ по любому из пп. 55-56, отличающийся тем, что вторичный спирт в качестве ко-субстата для кофакторной регенерации в сочетании с субстратом представляет собой 2-пропанoл.
58. Способ по любому из пп. 48-57, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-NADPH-111, KRED-NADPH-112, KRED-NADPH-113, KRED-NADPH-114, KRED-NADPH-115, KRED-NADPH-121, KRED-NADPH-123, KRED-NADPH-145, KRED-NADPH-155, A231, KRED-NADPH-136, KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, и KRED-X1.1-P1C08.
59. Способ по любому из пп. 48-58, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1F01, KRED-X1.1-P1H10, KRED-X1.1-P1G11, KRED-X1.1-P1C04, KRED-X1.1-P1C11, и KRED-X1.1-P1C08.
60. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1, KRED-X2, KRED-X1-P1B06, KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
61. Способ по любому из пп. 48-60, отличающийся тем, что оксидоредуктаза представляет собой диастереоселективную NADPH-зависимую оксидоредуктазу выбранную из списка KRED-X1.1-P1C04 и KRED-X1.1-P1F01.
62. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водной среде в присутствии одного или нескольких органических сорастворителей.
63. Способ по п. 62, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 1 до 50 об.%.
64. Способ по п. 62, где органические сорастворители присутствуют в общей концентрации от 5 до 30об.%.
65. Способ по любому из пп. 48-64, где органические сорастворители выбирают из списка: глицерин, 2-пропанoл, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил тетрагидрофуран, этилацетат, бутилацетат, толуол, гептан, гексан, циклогексан и их смеси.
66. Способ по любому из пп. 48-65, отличающийся тем, что органический сорастворитель представляет собой 2-пропанoл.
67. Способ по любому из пп. 48-61, отличающийся тем, что ассиметричное восстановление соединения формулы (V) в соединение формулы (III) выполняют в водном буфере.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что буфер представляет собой 2-(н-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES) или первичный кислый фосфат калия (PBS).
69. Способ по любому из пп. 50-68, с последующей обработкой экстракцией или фильтрованием.
70. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий способ получения соединений формулы (VI)
или его фармацевтически приемлемых солей, где с соединения формулы (I) снята защитная группа
(I)
где R1 является такой, как определено в любом из пп. 1-2.
71. Способ по п. 70, включающий следующие стадии реакции:
i) снятие защиты с соединения формулы (I) в растворителе в кислотных условиях;
ii) регулирование pH с использованием основания в растворителе;
iii) необязательно кристаллизацию соединения формулы (VI).
72. Способ по любому из п. 70 или 71, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии i) выполняют при помощи соляной кислоты, серной кислоты, трифтороуксусной кислоты или бромистоводородной кислоты.
73. Способ по любому из пп. 70-72, отличающийся тем, что снятие защиты на стадии i) выполняют при помощи соляной кислоты.
74. Способ по любому из пп. 70-73, отличающийся тем, что растворитель, используемый для снятия защиты на стадии i) выбирают из н-пропанoла, изопропанола и 1:1 смеси н-пропанoл/вода.
75. Способ по любому из пп. 70-74, отличающийся тем, что основание на стадии ii) представляет собой NaOH или аммиак.
76. Способ по любому из пп. 70-75, отличающийся тем, что растворитель на стадии ii) выбирают из н-пропанoла, изопропанoла и 1:1 смеси н-пропанoл/вода.
77. Способ по любому из пп. 70-76, отличающийся тем, что кристаллизацию на стадии iii) выполняют при помощи смены растворителя на растворитель кристаллизации, приемлемый для кристаллизации соединения формулы (VI).
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что растворитель кристаллизации на стадии iii) выбирают из толуола, гептана, тетрагидрофурана, 2-пропанoна, 2-бутанона, этилeн гликоль диметилового эфира, этилацетата, бутил ацетата, изопропил ацетата и их смесей.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что растворитель кристаллизации на стадии iii) представляет собой этилацетат.
80. Соединения, которые могут быть получены способом по любому из пп. 1-79.
81. Фармацевтические композиции, cодержащие соединения, которые могут быть получены способом по любому из пп. 1-79.
82. Соединение формулы (II)
где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
83. Соединение формулы (II) по п. 82, представляющее собой натрий (S)-3-(трет-бутоксикарбонил(изопропил)амино)-2-(4-хлорофенил)пропаноат.
84. Соединение формулы (VI) по п. 70, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (I), где R1 является такой, как определено в любом из п. 1 или 2.
85. Соединение формулы (VI) по п. 70, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (I), где R1 является такой, как определено в любом из п. 1 или 2.
86. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (VI) по любому из п. 84 или 85.
87. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II), где R1 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
88. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II), где R1 and M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
89. Соединение формулы (I) по п. 1 содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III), где R1 и R2 являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
90. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III), где R1 и R2 являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.
91. Соединение формулы (I) по п. 1, содержащее от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 100 ppm соединения формулы (III), где R1, R2 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
92. Соединение формулы (I) по п. 1 содержащее от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (II) и от 1 ppb до 1 ppm соединения формулы (III), где R1, R2 и M являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.
93. Изобретение, описанное в данном документе выше.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13193030 | 2013-11-15 | ||
| EP13193030.7 | 2013-11-15 | ||
| PCT/US2014/065567 WO2015073739A1 (en) | 2013-11-15 | 2014-11-13 | Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019130505A Division RU2826179C2 (ru) | 2013-11-15 | 2014-11-13 | Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016123365A true RU2016123365A (ru) | 2017-12-18 |
| RU2702355C1 RU2702355C1 (ru) | 2019-10-08 |
Family
ID=49582648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016123365A RU2702355C1 (ru) | 2013-11-15 | 2014-11-13 | Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9862689B2 (ru) |
| EP (3) | EP3068770B1 (ru) |
| JP (4) | JP6374503B2 (ru) |
| KR (2) | KR102698200B1 (ru) |
| CN (3) | CN112898210B (ru) |
| AR (1) | AR098427A1 (ru) |
| AU (5) | AU2014348570B2 (ru) |
| CA (2) | CA3207199A1 (ru) |
| ES (2) | ES2765511T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20231100T1 (ru) |
| HU (1) | HUE063095T2 (ru) |
| IL (3) | IL245636B (ru) |
| MX (3) | MX385726B (ru) |
| MY (2) | MY174153A (ru) |
| NZ (1) | NZ720805A (ru) |
| PL (2) | PL3068770T3 (ru) |
| RU (1) | RU2702355C1 (ru) |
| SG (1) | SG10201901578UA (ru) |
| SI (1) | SI3068770T1 (ru) |
| WO (1) | WO2015073739A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA201603434B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20231100T1 (hr) | 2013-11-15 | 2023-12-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci za proizvodnju pirimidinilciklopentan spojeva |
| MX368298B (es) | 2014-09-26 | 2019-09-27 | Hoffmann La Roche | Procesos para preparar compuestos de (ciclopentil [d]pirimidin-4-il)piperazina. |
| CN116172869A (zh) | 2016-08-10 | 2023-05-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物 |
| GB201802383D0 (en) * | 2018-02-14 | 2018-03-28 | Givaudan Sa | Process |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6545165B1 (en) | 2000-02-04 | 2003-04-08 | Roche Colorado Corporation | Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one |
| CA2607927C (en) * | 2005-05-24 | 2014-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one |
| CN101198594A (zh) * | 2005-06-22 | 2008-06-11 | 尼科梅德有限责任公司 | 用于制备生产三环苯并咪唑类的中间体的方法 |
| ES2372955T3 (es) * | 2006-07-06 | 2012-01-30 | Array Biopharma, Inc. | Ciclopenta[d]pirimidinas como inhibidores de la proteína cinasa akt. |
| US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| UA95641C2 (xx) | 2006-07-06 | 2011-08-25 | Эррей Биофарма Инк. | Гідроксильовані піримідильні циклопентани як інгібітори акт протеїнкінази$гидроксилированные пиримидильные циклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназы |
| WO2009029554A2 (en) | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Codexis, Inc. | Improved ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (r)-3-hydroxythiolane |
| US8835434B2 (en) * | 2008-01-09 | 2014-09-16 | Array Biopharma, Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| JP5539225B2 (ja) | 2008-01-09 | 2014-07-02 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン |
| PE20091364A1 (es) * | 2008-01-17 | 2009-10-13 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de inhibidores de nep |
| EP2329013B1 (en) | 2008-08-27 | 2015-10-28 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| US8273554B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-09-25 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4S)-3-[(5S)-5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one |
| US20110054174A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Stephan Bachmann | Process for the preparation of a glucokinase activator compound |
| WO2011130654A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Genentech, Inc. | Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy |
| WO2012135753A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Genentech, Inc. | Combinations of akt inhibitor compounds and erlotinib, and methods of use |
| CN104520263B (zh) | 2012-05-17 | 2016-11-09 | 基因泰克公司 | 制备氨基酸化合物的方法 |
| CA2873653A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| MY170086A (en) * | 2012-05-17 | 2019-07-04 | Genentech Inc | Amorphous form of an akt inhibiting pyrimidinyl - cyclopentane compound, compositions and methods thereof |
| US9416110B2 (en) * | 2012-05-17 | 2016-08-16 | Array Biopharma Inc. | Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds |
| SG11201407591PA (en) * | 2012-05-17 | 2015-01-29 | Genentech Inc | Process of making hydroxylated cyclopentapyrimidine compounds and salts thereof |
| HRP20231100T1 (hr) | 2013-11-15 | 2023-12-22 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Postupci za proizvodnju pirimidinilciklopentan spojeva |
| MX368298B (es) | 2014-09-26 | 2019-09-27 | Hoffmann La Roche | Procesos para preparar compuestos de (ciclopentil [d]pirimidin-4-il)piperazina. |
-
2014
- 2014-11-13 HR HRP20231100TT patent/HRP20231100T1/hr unknown
- 2014-11-13 NZ NZ720805A patent/NZ720805A/en unknown
- 2014-11-13 CN CN202110168758.6A patent/CN112898210B/zh active Active
- 2014-11-13 CN CN201910735465.4A patent/CN110590606B/zh active Active
- 2014-11-13 MX MX2020009462A patent/MX385726B/es unknown
- 2014-11-13 MY MYPI2016000911A patent/MY174153A/en unknown
- 2014-11-13 SG SG10201901578UA patent/SG10201901578UA/en unknown
- 2014-11-13 EP EP14863015.5A patent/EP3068770B1/en active Active
- 2014-11-13 CA CA3207199A patent/CA3207199A1/en active Pending
- 2014-11-13 WO PCT/US2014/065567 patent/WO2015073739A1/en not_active Ceased
- 2014-11-13 PL PL14863015T patent/PL3068770T3/pl unknown
- 2014-11-13 CA CA2930870A patent/CA2930870C/en active Active
- 2014-11-13 AU AU2014348570A patent/AU2014348570B2/en active Active
- 2014-11-13 US US15/036,741 patent/US9862689B2/en active Active
- 2014-11-13 ES ES14863015T patent/ES2765511T3/es active Active
- 2014-11-13 EP EP19204562.3A patent/EP3656764B1/en active Active
- 2014-11-13 KR KR1020227034215A patent/KR102698200B1/ko active Active
- 2014-11-13 KR KR1020167015742A patent/KR102493603B1/ko active Active
- 2014-11-13 HU HUE19204562A patent/HUE063095T2/hu unknown
- 2014-11-13 HR HRP20192340TT patent/HRP20192340T1/hr unknown
- 2014-11-13 CN CN201480072954.1A patent/CN105899492B/zh active Active
- 2014-11-13 MY MYPI2019002660A patent/MY191759A/en unknown
- 2014-11-13 MX MX2016006299A patent/MX367620B/es active IP Right Grant
- 2014-11-13 ES ES19204562T patent/ES2957314T3/es active Active
- 2014-11-13 RU RU2016123365A patent/RU2702355C1/ru active
- 2014-11-13 EP EP23182382.4A patent/EP4282973A3/en active Pending
- 2014-11-13 JP JP2016530862A patent/JP6374503B2/ja active Active
- 2014-11-13 PL PL19204562.3T patent/PL3656764T3/pl unknown
- 2014-11-13 MX MX2019006959A patent/MX374852B/es active IP Right Grant
- 2014-11-13 SI SI201431455T patent/SI3068770T1/sl unknown
- 2014-11-14 AR ARP140104291A patent/AR098427A1/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-05-15 IL IL245636A patent/IL245636B/en active IP Right Grant
- 2016-05-19 ZA ZA2016/03434A patent/ZA201603434B/en unknown
-
2017
- 2017-11-20 JP JP2017222867A patent/JP6634428B2/ja active Active
- 2017-11-30 US US15/827,985 patent/US10435378B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-09 AU AU2019202461A patent/AU2019202461B2/en active Active
- 2019-08-28 JP JP2019155667A patent/JP6857219B2/ja active Active
- 2019-08-29 US US16/555,842 patent/US10858324B2/en active Active
- 2019-12-11 IL IL271331A patent/IL271331B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-11 ZA ZA2020/02611A patent/ZA202002611B/en unknown
-
2021
- 2021-02-24 IL IL281072A patent/IL281072B/en unknown
- 2021-03-19 JP JP2021045573A patent/JP7377828B2/ja active Active
- 2021-04-12 AU AU2021202196A patent/AU2021202196A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-11-24 AU AU2022275477A patent/AU2022275477A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-08-16 AU AU2024205845A patent/AU2024205845A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2805765B1 (en) | PROCESS FOR HYDROGENATING KETONES IN THE PRESENCE OF Ru (II) CATALYSTS | |
| KR101222679B1 (ko) | 시타글립틴의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| RU2016123365A (ru) | Способ получения пиримидинилциклопентановых соединений | |
| ES2339073T3 (es) | Hidrogenacion de esteres con complejos de ru/ligandos bidentados. | |
| JP2019218384A5 (ru) | ||
| EP3045459B1 (en) | Method for preparing intermediate compound of sitagliptin | |
| KR101156587B1 (ko) | 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체 | |
| ES3028540T3 (en) | Process for the preparation of sphingosine-1-phosphate receptor agonist | |
| JP2019023181A5 (ru) | ||
| JP5655404B2 (ja) | 保存安定性に優れる塩基性イミノホスファゼニウム塩溶液 | |
| JP2017524008A (ja) | アスタシンからアスタキサンチンを製造する方法 | |
| JP6476497B2 (ja) | 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属−ジアミン錯体 | |
| JP2017014109A (ja) | 光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法 | |
| JP6682703B2 (ja) | 光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及び光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法 | |
| JP2010143890A (ja) | エポキシ化合物の製造方法 | |
| US7456325B2 (en) | Process for the production of a hydroxyalkyne by coupling reaction between acetaldehyde and a terminal alkyne | |
| ES2746841T3 (es) | Procedimiento de producción de un derivado de ácido valérico ópticamente activo | |
| JP6055293B2 (ja) | エーテル化合物製造法 | |
| US9359319B2 (en) | Hydrogenation of biomass-derived substrates | |
| JP5023443B2 (ja) | ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法 | |
| JP3966000B2 (ja) | 第四級アンモニウム塩の過酸化水素化物の安定化方法 | |
| JP4752285B2 (ja) | トリフルオロ乳酸の効率的な光学分割 | |
| JP2008231026A (ja) | フッ化リン酸モノエステル塩の製造方法及びフッ化リン酸モノエステル塩 | |
| JP4485459B2 (ja) | 高度にフッ素化されたアルコールおよびその製造方法と中間体 | |
| WO2017137343A1 (en) | Sustainable synthesis of carbamate compounds |