RU2014110894A - Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний - Google Patents

Abstract

1. Способ получения соединения формулы (I), включающий:осуществление реакции соединения формулы (II),с морфолином формулы (III),с получением таким образом соединения формулы (I),где Rвыбран из группы, включающей Н, галоген и необязательно замещенный C-Cалкил,Rвыбран из группы, включающей Н, галоген, ОН, NO, CN, NH, необязательно замещенный C-Салкил, необязательно замещенный С-Салкенил, необязательно замещенный С-Салкинил, необязательно замещенный C-Сгетероалкил, необязательно замещенный С-Сциклоалкил, необязательно замещенный С-Сциклоалкенил, необязательно замещенный С-Сгетероциклоалкил, необязательно замещенный С-Сгетероциклоалкенил, необязательно замещенный C-Сарил, необязательно замещенный C-Сгетероарил, необязательно замещенный С-Салкилокси, необязательно замещенный С-Салкенилокси, необязательно замещенный С-Салкинилокси, необязательно замещенный С-Cгетероалкилокси, необязательно замещенный С-Сциклоалкилокси, необязательно замещенный С-Сциклоалкенилокси, необязательно замещенный С-Сгетероциклоалкилокси, необязательно замещенный С-Сгетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C-Сарилокси, необязательно замещенный С-Сгетероарилокси, необязательно замещенный С-Салкиламино, SR, SOH, SONRR, SOR, SONRR, SOR, COR, COOH, COOR, CONRR, NRCOR, NRCOOR, NRSOR, NRCONRR, NRRи ацил,R, и Rкаждый независимо выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, ОН, необязательно замещенный C-Cалкил, OR, OCOR, СНОН, NH, NRR, NRCORи NRSOR,Rвыбран из группы, включающей Н, ОН, OR8,, OCOR, СНОН, NH, NRR,,, NRCORи NRSOR, илиRи R, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенную циклическую группу,каждый Rи Rнезависимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С-Салкил, н�

Claims (27)

1. Способ получения соединения формулы (I), включающий:

осуществление реакции соединения формулы (II),

с морфолином формулы (III),

с получением таким образом соединения формулы (I),

где R¹ выбран из группы, включающей Н, галоген и необязательно замещенный C₁-C₆алкил,

R² выбран из группы, включающей Н, галоген, ОН, NO₂, CN, NH₂, необязательно замещенный C₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный C₂-С₁₂гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C₆-С₁₈арил, необязательно замещенный C₁-С₁₈гетероарил, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенный С₁-С₁гетероарилокси, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкиламино, SR⁸, SO₃H, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁸, SONR⁸R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR⁸COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹ и ацил,

R³, и R⁴ каждый независимо выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, ОН, необязательно замещенный C₁-C₆алкил, OR⁸, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹,

R⁶ выбран из группы, включающей Н, ОН, OR8, $$O{P}_g^O$$

, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, $$N{R}^8{P}_g^N$$

, $$N{\left(P_g^N\right)}_2$$

, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹, или

R⁸ и R⁹, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенную циклическую группу,

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный С₆-С₁₈арил и необязательно замещенный C₁-С₁₈гетероарил;

$$P_g^O$$

представляет собой защитную группу для кислорода;

каждый $$P_g^N$$

независимо представляет собой защитную группу для азота,

каждый R^Z независимо выбран из группы, включающей С₁-C₆алкил, гало-C₁-C₆алкил, гидроксиС₁-С₆алкил, С₁-C₆алкилоксиС₁-C₆алкил, цианоС₁-С₆алкил, аминоС₁-C₆алкил, С₁-С₆алкиламиноС₁-С₆алкил и ди-(С₁-С₆алкил)-аминоС₁-C₆алкил,

q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4,

X представляет собой группу формулы $${\left(C{R}_2^{10}\right)}_m$$

,

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, включающей Н и необязательно замещенный C₁-C₆алкил, и

m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что добавление морфолина формулы (III) осуществляют при повышенной температуре.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) и морфолина формулы (III) осуществляют в присутствии растворителя.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что растворитель представляет собой диметил ацетамид, DMF или THF.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) и морфолина формулы (III) осуществляют при микроволновом излучении.

6. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (II) посредством проведения реакции соединения формулы (IV)

с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)

с получением, таким образом, соединения формулы (II).

7. Способ получения соединения формулы (I), включающий

1) осуществление реакции соединения формулы (VI)

с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой,

2) осуществление реакции соединения формулы (IV)

с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)

3) осуществление реакции соединения формулы (II)

с морфолином формулы (III),

с получением таким образом соединения формулы (I),

где R¹ выбран из группы, включающей Н, галоген и необязательно замещенный C₁-C₆алкил,

R² выбран из группы, включающей Н, галоген, ОН, NO₂, CN, NH₂, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C₆-С₁₈арил, необязательно замещенный C₁-С₁₈гетероарил, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенный С₁-С₁гетероарилокси, необязательно замещенный С₁-С₁алкиламино, SR⁸, SO₃H, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁸, SONR⁸R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR⁸COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹ и ацил,

R³, и R⁴ каждый независимо выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, ОН, необязательно замещенный C₁-C₆алкил, OR⁸, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹,

R⁶ выбран из группы, включающей Н, ОН, OR⁸, $$O{P}_g^O$$

, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, $$N{R}^8{P}_g^N$$

, $$N{\left(P_g^N\right)}_2$$

, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹, или

R⁸ и R⁹, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенную циклическую группу,

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C₆-С₁₈арил и необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил;

$$P_g^O$$

представляет собой защитную группу для кислорода;

каждый $$P_g^N$$

независимо представляет собой защитную группу для азота,

каждый R^Z независимо выбран из группы, включающей C₁-C₆алкил, гало-C₁-C₆алкил, гидроксиС₁-C₆алкил, С₁-C₆алкилоксиС₁-C₆алкил, цианоС₁-C₆алкил, аминоС₁-C₆алкил, C₁-C₆алкиламиноС₁-С₆алкил и ди-(С₁-C₆алкил)-аминоС₁-C₆алкил,

q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4,

X представляет собой группу формулы $${\left(C{R}_2^{10}\right)}_m$$

,

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, включающей Н и необязательно замещенный С₁-C₆алкил, и

m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4.

8. Способ получения соединения формулы (I), включающий

осуществление реакции соединения формулы (VII)

с металлоорганическим реагентом,

с получением таким образом соединения формулы (I),

где R¹ выбран из группы, включающей Н, галоген и необязательно замещенный С₁-C₆алкил,

R² выбран из группы, включающей Н, галоген, ОН, NO₂, CN, NH₂, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C₆-С₁₈арил, необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенный С₁-С₁гетероарилокси, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкиламино, SR⁸, SO₃H, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁸, SONR⁸R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR⁸COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹ и ацил,

R³, и R⁴ каждый независимо выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, ОН, необязательно замещенный C₁-C₆алкил, OR⁸, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹,

R⁶ выбран из группы, включающей Н, ОН, OR8, $$O{P}_g^O$$

, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, $$N{R}^8{P}_g^N$$

, $$N{\left(P_g^N\right)}_2$$

, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹, или

R⁸ и R⁹, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенную циклическую группу,

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный С₆-С₁₈арил и необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил;

$$P_g^O$$

представляет собой защитную группу для кислорода;

каждый $$P_g^N$$

независимо представляет собой защитную группу для азота,

каждый R^Z независимо выбран из группы, включающей С₁-С₆алкил, гало-C₁-C₆алкил, гидроксиС₁-C₆алкил, C₁-C₆алкилоксиС₁-C₆алкил, цианоС₁-С₆алкил, аминоС₁-C₆алкил, С₁-C₆алкиламиноС₁-С₆алкил и ди-(С₁-C₆алкил)-аминоС₁-C₆алкил,

q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4,

X представляет собой группу формулы $${\left(C{R}_2^{10}\right)}_m$$

,

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, включающей Н и необязательно замещенный C₁-C₆алкил, и

m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что металлоорганический реагент представляет собой цинк-органическое соединение.

10. Способ по п. 8, дополнительно включающий получение соединения формулы (VII) посредством осуществления реакции соединения формулы (VIII)

с N-бромсукцинимидом,

с получением, таким образом, соединения формулы (VII).

11. Способ по п. 10, дополнительно включающий получения соединения формулы (VIII) посредством осуществления реакции соединения формулы (IX)

с морфолином формулы (III),

с получением таким образом соединения формулы (VIII).

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что добавление морфолина осуществляют при повышенной температуре.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (IX) и морфолина формулы (III) осуществляют в присутствии растворителя.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что растворитель представляет собой диметил ацетамид, DMF или THF.

15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (IX) и морфолина формулы (III) осуществляют при микроволновом излучении.

16. Способ по п. 11, дополнительно включающий получение соединения формулы (IX) посредством осуществления реакции соединения формулы (X)

с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)

с получением, таким образом, соединения формулы (IX).

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (X) и бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты формулы (V) осуществляется в присутствии палладиевого катализатора.

18. Способ получения соединения формулы (I), включающий

1) осуществление реакции соединения формулы (XI)

с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой,

2) осуществление реакции соединения формулы (X)

с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)

3) осуществление реакции соединения формулы (IX)

с морфолином формулы (III),

4) осуществление реакции соединения формулы (VIII)

с N-бромсукцинимидом,

5) осуществление реакции соединения формулы (VII)

с металлоорганическим реагентом,

с получением таким образом соединения формулы (I), где

R¹ выбран из группы, включающей Н, галоген и необязательно замещенный C₁-C₆алкил,

R² выбран из группы, включающей Н, галоген, ОН, NO₂, CN, NH₂, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C₆-С₁₈арил, необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенный С₁-С₁гетероарилокси, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкиламино, SR⁸, SO₃H, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁸, SONR⁸R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR⁸COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹ и ацил,

R³, и R⁴ каждый независимо выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, ОН, необязательно замещенный C₁-C₆алкил, OR⁸, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹,

R⁶ выбран из группы, включающей Н, ОН, OR⁸, $$O{P}_g^O$$

, OCOR⁸, СН₂ОН, NH₂, NR⁸R⁹, $$N{R}^8{P}_g^N$$

, $$N{\left(P_g^N\right)}_2$$

, NR⁸COR⁹ и NR⁸SO₂R⁹, или

R⁸ и R⁹, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют необязательно замещенную циклическую группу,

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С₁-С₁₂алкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂алкинил, необязательно замещенный С₂-C₁₀гетероалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₁₂циклоалкенил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкил, необязательно замещенный С₂-С₁₂гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C₆-С₁₈арил и необязательно замещенный C₁-С₁₈гетероарил;

$$P_g^O$$

представляет собой защитную группу для кислорода;

каждый $$P_g^N$$

независимо представляет собой защитную группу для азота,

каждый R^Z независимо выбран из группы, включающей C₁-C₆алкил, гало-C₁-С₆алкил, гидроксиС₁-C₆алкил, С₁-C₆алкилоксиС₁-С₆алкил, цианоС₁-С₆алкил, аминоС₁-C₆алкил, С₁-C₆алкиламиноС₁-С₆алкил и ди-(С₁-С₆алкил)-аминоС₁-C₆алкил,

q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4,

X представляет собой группу формулы $${\left(C{R}_2^{10}\right)}_m$$

,

каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, включающей Н и необязательно замещенный C₁-C₆алкил, и

m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4.

19. Способ по п. 7, отличающийся тем, что галоидное соединение представляет собой алкилгалоидное соединение, арилалкилгалоидное соединение или гетероарилалкилгалоидное соединение.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что алкилгалоидное соединение представляет собой алкил бромид.

21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что арилалкилгалоидное соединение представляет собой бензилгалогенид.

22. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой осуществляют в присутствии основания.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.

24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) со спиртом осуществляют в присутствии фосфина.

25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой осуществляют в присутствии активирующего агента.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой диэтилазодикарбоксилат.

27. Способ по п. 22, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) с арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой осуществляют в присутствии каталитического количества меди.