[go: up one dir, main page]

RU2013102991A - Связанные с дипептидом лекарственные средства - Google Patents

Связанные с дипептидом лекарственные средства Download PDF

Info

Publication number
RU2013102991A
RU2013102991A RU2013102991/04A RU2013102991A RU2013102991A RU 2013102991 A RU2013102991 A RU 2013102991A RU 2013102991/04 A RU2013102991/04 A RU 2013102991/04A RU 2013102991 A RU2013102991 A RU 2013102991A RU 2013102991 A RU2013102991 A RU 2013102991A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
prodrug
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2013102991/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Ричард Д. Димарчи
Original Assignee
Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн filed Critical Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Publication of RU2013102991A publication Critical patent/RU2013102991A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Пролекарство, включающее структуру:A-B-Q;где Q представляет собой биоактивный пептид;где А-В включает структуру:где(I) Rи Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (С-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Cалкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(С-Сгетероциклического радикала), (С-Салкил)(С-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил(W)C-Cалкила, где Wпредставляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или Rи Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил;Rпредставляет собой C-Cалкил;каждый из Rи Rпредставляет собой Н;Rпредставляет собой NHR, или Rи Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;Rпредставляет собой Н или C-Cалкил; иRвыбирают из группы, состоящей из Н и ОН;причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и алифатической аминогруппой Q;причем полупериод химического отщепления (t) A-B от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях;при условии, что, когда и R, и Rпредставляют собой Н, Rпредставляет собой C-Cалкил;(II) Rи Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из Н, C-Cалкила, C-Cалкенила, (C-Cалкил)ОН, (C-Cалкил)SH, (C-Салкил)SCH, (C-Cалкил)CONH, (C-Cалкил)СООН, (C-Cалкил)NH, (C-Cалкил)NHC(NH )NH, (С-Салкил)(С-Сциклоалкила), (С-Салкил)(C-Cгетероциклического радикала), (С-Салкил)(C-Сарил)R, (C-Cалкил)(С-Сгетероарила) и C-Cалкил(W)C-Cалкила, где Wпредставляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или Rи Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С-Сциклоалкил;Rпредставляет собой C-Cалкил;Rвыбирают из группы, состоящей из �

Claims (25)

1. Пролекарство, включающее структуру:
A-B-Q;
где Q представляет собой биоактивный пептид;
где А-В включает структуру:
Figure 00000001
где
(I) R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)ОН, (C1-C18 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-C4 алкил)(С3-С6 циклоалкила), (С0-С4 алкил)(С2-С5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(С6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С12 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C18 алкил;
каждый из R4 и R8 представляет собой Н;
R5 представляет собой NHR6, или R5 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R6 представляет собой Н или C1-C4 алкил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН;
причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и алифатической аминогруппой Q;
причем полупериод химического отщепления (t1/2) A-B от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях;
при условии, что, когда и R1, и R2 представляют собой Н, R3 представляет собой C5-C18 алкил;
(II) R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)ОН, (C1-C18 алкил)SH, (C2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-С4 алкил)(С3-С6 циклоалкила), (С0-С4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(C6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С12 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C18 алкил;
R4 выбирают из группы, состоящей из СН3, CH2(C1-C10 алкила), СН2(С2-С10 алкенила), СН2(С0-С10 алкил)ОН, СН2(С0-С10 алкил)SH, СН2(С0-С3 алкил)SCH3, СН2(С0-С3 алкил)CONH2, СН2(С0-С3 алкил)СООН, СН2(С0-С3 алкил)NH2, СН2(С0-С3 алкил)NHC(NH2 +)NH2, СН2(С0-С3 алкил)(С3-С6 циклоалкила), СН2(С0-С3 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), СН2(С0-С3 алкил)(С6-С10 арил)R7, СН2(С1-С3 алкил)(С3-С9 гетероарила) и CH2(C0-C12 алкил)(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R4 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R8 представляет собой Н,
R5 представляет собой NHR6; или R5 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R6 представляет собой Н или C1-C4 алкил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН;
причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и алифатической аминогруппой Q;
причем полупериод химического отщепления (t1/2) А-В от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях;
при условии, что, когда или R1, или R2 является Н, то R4 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(III) R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)ОН, (C1-C18 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-C4 алкил)(С3-C6 циклоалкила), (С0-C4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(C6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C3-C12 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C18 алкил;
R4 выбирают из группы, состоящей из CH(C1-C8 алкил)2, СН(С2-C8 алкенил)2, CH(C1-C8 алкил)(ОН), CH(C1-C8 алкил)((C1-C8 алкил)SH) и СН(С1-С3 алкил)((C1-C8 алкил)(NH2);
R8 представляет собой Н,
R5 представляет собой NHR6; или R5 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R6 представляет собой Н или C1-C4 алкил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН;
причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и алифатической аминогруппой Q;
причем полупериод химического отщепления (t1/2) А-В от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях;
(IV) R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)ОН, (C1-C18 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-C4 алкил)(С3-C6 циклоалкила), (С0-С4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(С6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-C12 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C18 алкил;
каждый из R4 и R8 представляет собой Н;
R5 представляет собой NHR6, или R5 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R6 представляет собой Н или C1-C4 алкил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН;
причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и ароматической аминогруппой боковой цепи аминокислоты Q;
причем полупериод химического отщепления (t1/2) А-В от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях;
(V) R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)ОН, (C1-C18 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-C4 алкил)(С3-С6 циклоалкила), (С0-С4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(С6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С12 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C18 алкил;
R4 выбирают из группы, состоящей из СН3, CH2(C1-C10 алкила), СН2(С2-С10 алкенила), СН2(С0-С10 алкил)ОН, CH2(C0-C10 алкил)SH, СН2(С0-С3 алкил)SCH3, СН2(С0-С3 алкил)CONH2, СН2(С0-С3 алкил)СООН, СН2(С0-С3 алкил)NH2, СН2(С0-С3 алкил)NHC(NH2 +)NH2, СН2(С0-С3 алкил)(С3-С6 циклоалкила), СН2(С0-С3 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), СН2(С0-С3 алкил)(С6-С10 арил)R7, СН2(С1-С3 алкил)(С3-С9 гетероарила) и CH2(C0-C12 алкил)(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R4 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R8 представляет собой Н,
R5 представляет собой NHR6; или R5 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R6 представляет собой Н или C1-C4 алкил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН;
причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и ароматической аминогруппой боковой цепи аминокислоты Q;
причем полупериод химического отщепления (t1/2) А-В от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях;
(VI) R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)ОН, (C1-C18 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (С0-С4 алкил)(С3-С6 циклоалкила), (С0-С4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(С6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С12 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C18 алкил;
R4 выбирают из группы, состоящей из CH(C1-C8 алкил)2, СН(С2-C8 алкенил)2, CH(C1-C8 алкил)(ОН), CH(C1-C8 алкил)((C1-C8 алкил)SH) и СН(С1-С3 алкил)((C1-C8 алкил)(NH2);
R8 представляет собой Н,
R5 представляет собой NHR6; или R5 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R6 представляет собой Н или C1-C4 алкил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из H и ОН;
причем А-В связан с Q через амидную связь между А-В и ароматической аминогруппой боковой цепи аминокислоты Q;
причем полупериод химического отщепления (t1/2) А-В от Q составляет по крайней мере приблизительно 1 час - приблизительно 1 неделю в PBS в физиологических условиях.
2. Пролекарство по п.1, где для (I) В выбирают из группы, состоящей из глицина(N-метил), глицина(N-этил), глицина(N-пропил), глицина(N-бутил), глицина(N-пентил), глицина(N-гексил), глицина(N-гептил) и глицина(N-октил).
3. Пролекарство по п.1, где для (II) R4 выбирают из группы, состоящей из СН3, CH2(C1-C4 алкила), СН2(C1-C4 алкенила), СН2(С0-С4 алкил)ОН, СН2(С0-С4 алкил)SH, СН2(С0-С3 алкил)SCH3, CH2(С0-С3 алкил)CONH2, СН2(С0-С3 алкил)СООН, СН2(С0-C4 алкил)NH2 и СН2(С0-С3 алкил)NHC(NH2 +)NH2.
4. Пролекарство по п.3, где В выбирают из группы, состоящей из аланина(N-C1-C10 алкил), лейцина(N-C1-С10 алкил), метионина(N-C1-C10 алкил), аспарагина(N-C1-C10 алкил), глютаминовой кислоты(N-C1-C10 алкил), аспарагиновой кислоты(N-C1-С10 алкил), глютамина(N-C1-С10 алкил), гистидина(N-C1-C10 алкил), лизина(N-C1-С10 алкил), аргинина(N-C1-C10 алкил), серина(N-C1-С10 алкил) и цистеина(N-C1-С10 алкил), аланина(N-C1-С6 алкил), лейцина(N-C1-C6 алкил), метионина(N-C1-C6 алкил), аспарагина(N-C1-C6 алкил), глютаминовой кислоты(N-C1-C6 алкил), аспарагиновой кислоты(N-C1-C6 алкил), глютамина(N-C1-C6 алкил), гистидина(N-C1-C6 алкил), лизина(N-C1-C6 алкил), аргинина(N-C1-C6 алкил), серина(N-C1-C6 алкил) и цистеина(N-C1-C6 алкил), аланина(N-метил), лейцина(N-метил), метионина(N-метил), аспарагина(N-метил), глютаминовой кислоты(N-метил), аспарагиновой кислоты(N-метил), глютамина(N-метил), гистидина(N-метил), лизина(N-метил), аргинина(N-метил), серина(N-метил) и цистеина(N-метил).
5. Пролекарство по п.1, где для (II) R4 выбирают из группы, состоящей из СН2(С0-С3 алкил)(С3-С6 циклоалкила), CH2(С0-С3 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), СН2(С0-С3 алкил)(C6-С10 арил)R7, СН2(С1-С3 алкил)(С3-С9 гетероарила) и CH2(C0-C12 алкил)(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, и где R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН.
6. Пролекарство по п.5, где В выбирают из группы, состоящей из фенилаланина(N-C1-C10 алкил), тирозина(N-C1-С10 алкил) и триптофана(N-C1-C10 алкил), фенилаланина(N-C1-C6 алкил), тирозина(N-C1-С6 алкил) и триптофана(N-C1-C6 алкил), фенилаланина(N-метил), тирозина(N-метил) и триптофана(N-метил).
7. Пролекарство по п.1, где для (III) R4 представляет собой CH(C1-C8 алкил)2 или CH(C1-C8 алкил)(ОН).
8. Пролекарство по п.7, где В выбирают из группы, состоящей из изолейцина(N-C1-C10 алкил), валина(N-C1-С10 алкил) и треонина(N-C1-C10 алкил), из изолейцина(N-C1-C6 алкил), валина(N-C1-C6 алкил) и треонина(N-C1-C6 алкил), (N-метил), валина(N-метил) и треонина(N-метил).
9. Пролекарство по п.1, в случае которого алифатической аминогруппой является альфа-аминогруппа N-концевой аминокислоты Q или алифатическая аминогруппа на боковой цепи Q.
10. Пролекарство по п.1, в случае которого алифатической аминогруппой является алифатическая аминогруппа в боковой цепи Q.
11. Пролекарство по п.1, где для (IV) В выбирают из группы, состоящей из глицина(N-метил), глицина(N-этил), глицина(N-пропил), глицина(N-бутил), глицина(N-пентил), глицина(N-гексил), глицина(N-гептил) и глицина(N-октил).
12. Пролекарство по п.1, где для (V) R4 выбирают из группы, состоящей из СН3, CH2(C1-C4 алкила), СН2(С1-С4 алкенила), CH2(С0-С4 алкил)ОН, СН2(С0-С4 алкил)SH, СН2(С0-С3 алкил)SCH3, СН2(С0-С3 алкил)CONH2, CH2(С0-С3 алкил)СООН, СН2(С0-С4 алкил)NH2 и CH2(С0-С3 алкил)NHC(NH2 +)NH2.
13. Пролекарство по п.12, где В выбирают из группы, состоящей из аланина(N-C1-С10 алкил), лейцина(N-C1-С10 алкил), метионина(N-C1-C10 алкил), аспарагина(N-C1-С10 алкил), глютаминовой кислоты(N-C1-C10 алкил), аспарагиновой кислоты(N-C1-С10 алкил), глютамина(N-C1-C10 алкил), гистидина(N-C1-C10 алкил), лизина(N-C1-C10 алкил), аргинина(N-C1-С10 алкил), серина(N-C1-С10 алкил) и цистеина(N-C1-C10 алкил), аланина(N-C1-C6 алкил), лейцина(N-C1-C6 алкил), метионина(N-C1-C6 алкил), аспарагина(N-C1-C6 алкил), глютаминовой кислоты(N-C1-C6 алкил), аспарагиновой кислоты(N-C1-C6 алкил), глютамина(N-C1-C6 алкил), гистидина(N-C1-С6 алкил), лизина(N-C1-C6 алкил), аргинина(N-C1-C6 алкил), серина(N-C1-C6 алкил) и цистеина(N-C1-C6 алкил), аланина(N-метил), лейцина(N-метил), метионина(N-метил), аспарагина(N-метил), глютаминовой кислоты(N-метил), аспарагиновой кислоты(N-метил), глютамина(N-метил), гистидина(N-метил), лизина(N-метил), аргинина(N-метил), серина(N-метил) и цистеина(N-метил).
14. Пролекарство по п.1, где для (V) R4 выбирают из группы, состоящей из СН2(С0-С3 алкил)(С3-С6 циклоалкила), СН2(С0-С3 алкил)(С2-С5 гетероциклического радикала), СН2(С0-С3 алкил)(С6-С10 арил)R7, СН2(С1-С3 алкил)(С3-С9 гетероарила) и СН2(С0-С12 алкил)(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, и где R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН.
15. Пролекарство по п.14, где В выбирают из группы, состоящей из фенилаланина(N-C1-С10 алкил), тирозина(N-C1-С10 алкил) и триптофана(N-C1-C10 алкил), фенилаланина(N-C1-C10 алкил), тирозина(N-C1-C10 алкил) и триптофана(N-C1-C6 алкил), фенилаланина(N-метил), тирозина(N-метил) и триптофана(N-метил).
16. Пролекарство по п.1, где для (VI) R4 представляет собой CH(C1-C8 алкил)2 или CH(C1-C8 алкил)(ОН).
17. Пролекарство по п.16, где В выбирают из группы, состоящей из изолейцина(N-C1-С10 алкил), валина(N-C1-C10 алкил) и треонина(N-C1-C10 алкил), изолейцина(N-C1-C6 алкил), валина(N-C1-C6 алкил) и треонина(N-C1-C6 алкил), изолейцина(N-метил), валина(N-метил) и треонина(N-метил).
18. Пролекарство по п.1, где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, (C1-С10 алкил)ОН, (C1-С10 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (C0-С4 алкил)(С3-C6 циклоалкила), (С0-C4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (С0-С4 алкил)(C6-C10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С12 циклоалкил; и где R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН
19. Пролекарство по п.18, где А представляет собой аминоизомасляную кислоту.
20. Пролекарство по п.1, где R1 представляет собой Н, a R2 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С10 алкила, С2-С10 алкенила, (C1-C10 алкил)ОН, (C1-С10 алкил)SH, (С2-С3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)СООН, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (C0-C4 алкил)(С3-C6 циклоалкила), (С0-С4 алкил)(C2-C5 гетероциклического радикала), (C0-C4 алкил)(С6-С10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(С3-С9 гетероарила) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где R7 выбирают из группы, состоящей из Н и ОН, где W1 представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, S и О, или R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С12 циклоалкил; или R2 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.
21. Пролекарство по п.20, где А выбирают из группы, состоящей из лизина, цистеина и аланина.
22. Пролекарство по п.20, где А имеет «D»-стереохимию.
23. Пролекарство по п.1, где А-В выбирают из группы, состоящей из Aib-Gly(N-гексил), dLys-Gly(N-гексил), dCys-Gly(N-гексил), dAla-Gly(N-гексил), Aib-Gly(N-метил), dLys-Gly(N-метил), dCys-Gly(N-метил), dAla-Gly(N-гексил), Aib-Phe(N-метил), dLys-Phe(N-метил), dCys-Phe(N-метил) и dAla-Phe(N-метил).
24. Пролекарство по п.1, которое, кроме того, включает гидрофильную составляющую, ковалентно связанную с пролекарством.
25. Пролекарство по п.1, которое, кроме того, включает ацильную группу или алкильную группу, ковалентно связанную с пролекарством.
RU2013102991/04A 2010-06-24 2011-06-09 Связанные с дипептидом лекарственные средства RU2013102991A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35819410P 2010-06-24 2010-06-24
US61/358,194 2010-06-24
PCT/US2011/039755 WO2011162968A1 (en) 2010-06-24 2011-06-09 Dipeptide linked medicinal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013102991A true RU2013102991A (ru) 2014-08-10

Family

ID=45371760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013102991/04A RU2013102991A (ru) 2010-06-24 2011-06-09 Связанные с дипептидом лекарственные средства

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20130137849A1 (ru)
EP (1) EP2588127A4 (ru)
JP (1) JP6101202B2 (ru)
KR (1) KR20130083843A (ru)
CN (1) CN102958533B (ru)
AR (1) AR081984A1 (ru)
CA (1) CA2796879A1 (ru)
MX (1) MX2012014573A (ru)
RU (1) RU2013102991A (ru)
TW (1) TW201204392A (ru)
WO (1) WO2011162968A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2430067T3 (es) 2007-03-28 2013-11-18 President And Fellows Of Harvard College Polipéptidos cosidos
MX337038B (es) 2008-06-17 2016-02-10 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-antagonistas de receptor de glucagon/glp-1.
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
DK2603600T3 (da) 2010-08-13 2019-03-04 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetiske makrocyklusser
ME02816B (me) 2011-06-22 2018-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Koagonisti receptora za glukagon/glp-1 receptora
CA2852468A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
SG10201606775YA (en) 2012-02-15 2016-10-28 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
CA2887285A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
JP2017533889A (ja) 2014-09-24 2017-11-16 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
JP2018516844A (ja) 2015-03-20 2018-06-28 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
AU2018302022A1 (en) 2017-07-17 2020-02-27 Macregen, Inc. Topical delivery of therapeutic agents comprising cell-penetrating peptides for use for the treatment of age-related macular degeneration and other eye diseases
MX2023000303A (es) 2020-07-22 2023-02-09 Novo Nordisk As Coagonistas de los receptores del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) y del polipeptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip) adecuados para el suministro oral.
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786335A (en) * 1995-11-06 1998-07-28 Warner-Lambert Company Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease
EP1243276A1 (en) * 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2005035003A2 (en) * 2003-09-22 2005-04-21 Dihedron Corporation Compositions and methods for increasing drug efficiency
US8263545B2 (en) * 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
JP2009507847A (ja) * 2005-09-08 2009-02-26 シャイア エルエルシー 生体利用性を増強したｔ３及びｔ４のプロドラッグ
ES2632504T3 (es) * 2007-11-20 2017-09-13 Ambrx, Inc. Polipéptidos de insulina modificados y sus usos
AU2009210570B2 (en) * 2008-01-30 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based insulin prodrugs
US20110237493A1 (en) * 2008-12-19 2011-09-29 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
SG172291A1 (en) * 2008-12-19 2011-07-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
WO2010080609A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130083843A (ko) 2013-07-23
TW201204392A (en) 2012-02-01
CA2796879A1 (en) 2011-12-29
MX2012014573A (es) 2013-02-21
WO2011162968A1 (en) 2011-12-29
EP2588127A4 (en) 2014-06-11
CN102958533B (zh) 2016-01-20
EP2588127A1 (en) 2013-05-08
US20160158375A1 (en) 2016-06-09
US20130137849A1 (en) 2013-05-30
AR081984A1 (es) 2012-10-31
JP6101202B2 (ja) 2017-03-22
CN102958533A (zh) 2013-03-06
JP2013531659A (ja) 2013-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013102991A (ru) Связанные с дипептидом лекарственные средства
RU2013103093A (ru) Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкаганов
JP2013540102A5 (ru)
RU2014148530A (ru) Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота
JP2013533864A5 (ru)
JP2013511554A5 (ru)
JP2017534675A5 (ru)
EA201690623A1 (ru) Простациклиновые соединения, композиции и способы их использования
RU2011129764A (ru) Лекарственные средства, связанные с дипептидами
JP2013531659A5 (ru)
ES2572260T3 (es) Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o membranas mucosas y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas
JP2012512901A5 (ru)
MX2018000697A (es) Peptidos anti-inflamatorios y usos de los mismos.
JP2014512366A5 (ru)
WO2011147881A3 (de) Cyclische dipeptide als futtermitteladditive
MY156339A (en) Dipeptide as feedstuff additives
DE3784743D1 (en) Hydroxamsaeuren.
NZ756128A (en) Novel peptides and analogs for use in the treatment of oral mucositis
ZA202203778B (en) Method for increasing lymphocyte count by using il-7 fusion protein in tumors
ES2654344T3 (es) Cisteína y anorexia asociada con el envejecimiento
IN2015DN03883A (ru)
ES2607490T3 (es) Péptidos antienvejecimiento activadores del proteasoma y composiciones que los contienen
JP2016536372A5 (ru)
RU2019109008A (ru) Циклический пептид, подложка для аффинной хроматографии, меченое антитело, конъюгат антитела с лекарственным средством и фармацевтический препарат
RU2014101415A (ru) Модифицированные антибиотические пептиды с различным системным высвобождением

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20160404