RU2008107738A - Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents
Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008107738A RU2008107738A RU2008107738/04A RU2008107738A RU2008107738A RU 2008107738 A RU2008107738 A RU 2008107738A RU 2008107738/04 A RU2008107738/04 A RU 2008107738/04A RU 2008107738 A RU2008107738 A RU 2008107738A RU 2008107738 A RU2008107738 A RU 2008107738A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- het
- aryl
- Prior art date
Links
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 39
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 3
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims abstract 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- -1 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl Chemical group 0.000 claims 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы ! ! его N-оксиды, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где каждая пунктирная линия (представленная как ----) представляет собой необязательную двойную связь; ! X представляет собой N, CH и, когда X содержит двойную связь, он представляет собой C; ! R1 представляет собой арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где упомянутая кольцевая система содержит один атом азота и необязательно один-три дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и где остальные члены кольца представляют собой атомы углерода; где упомянутая кольцевая система необязательно может быть замещена на любом кольцевом атоме углерода или азота одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С3-7-циклоалкила, арила, Het, -С(=О)NR4aR4b, -С(=О)R6, -С(=О)OR5a и C1-6-алкила, необязательно замещенного С3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -С(=О)NR4aR4b, -NR4aR4b, -С(=О)R6, NR4aC(=О)R6, NR4aSOpR7, -SOpR7, ! -SOpNR4aR4b, -С(=О)OR5 или NR4aC(=О)OR5a; и где заместители на любом атоме углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из -OR8, -SR8, галогена, полигалоген-C1-6-алкила, оксо, тио, циано, нитро, азидо, -NR4aR4b, -NR4aC(=О)R6, -NR4aSOpR7, ! -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -С(=О)ОН и -NR4aC(=О)OR5a; ! L представляет собой непосредственную связь, -О-, -О-С1-4-алкандиил, -О-С(=О)-, -О-С(=О)-NR4a или -О-С(=О)-NR4aC1-4-алкандиил-; ! R2 представляет собой водород, -OR5, -С(=О)OR5, -С(=О)R6, ! -С(=О)NR4aR4b, -С(=О)NHR4 с, -NR4aR4b, -NHR4 с, -NR4aSOpNR4aR4b, ! -NR4aSOpR7 или -В(OR5)2; ! R3 представляет собой водород и, когда X представляет собой C или CH, R3 также может представлять соб
Claims (18)
1. Соединение формулы
его N-оксиды, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где каждая пунктирная линия (представленная как ----) представляет собой необязательную двойную связь;
X представляет собой N, CH и, когда X содержит двойную связь, он представляет собой C;
R 1 представляет собой арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где упомянутая кольцевая система содержит один атом азота и необязательно один-три дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и где остальные члены кольца представляют собой атомы углерода; где упомянутая кольцевая система необязательно может быть замещена на любом кольцевом атоме углерода или азота одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С3-7-циклоалкила, арила, Het, -С(=О)NR4aR4b, -С(=О)R6, -С(=О)OR5a и C1-6-алкила, необязательно замещенного С3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -С(=О)NR4aR4b, -NR4aR4b, -С(=О)R6, NR4aC(=О)R6, NR4aSOpR7, -SOpR7,
-SOpNR4aR4b, -С(=О)OR5 или NR4aC(=О)OR5a; и где заместители на любом атоме углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из -OR8, -SR8, галогена, полигалоген-C1-6-алкила, оксо, тио, циано, нитро, азидо, -NR4aR4b, -NR4aC(=О)R6, -NR4aSOpR7,
-SOpR7, -SOpNR4aR4b, -С(=О)ОН и -NR4aC(=О)OR5a;
L представляет собой непосредственную связь, -О-, -О-С1-4-алкандиил, -О-С(=О)-, -О-С(=О)-NR4a или -О-С(=О)-NR4aC1-4-алкандиил-;
R 2 представляет собой водород, -OR5, -С(=О)OR5, -С(=О)R6,
-С(=О)NR4aR4b, -С(=О)NHR4 с, -NR4aR4b, -NHR4 с, -NR4aSOpNR4aR4b,
-NR4aSOpR7 или -В(OR5)2;
R 3 представляет собой водород и, когда X представляет собой C или CH, R
3 также может представлять собой C1-6-алкил;
n равно 3, 4, 5 или 6;
р равно 1 или 2;
каждый из R
4a и R
4b независимо представляет собой водород, С3-7-циклоалкил, арил, Het, C1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4-алкокси, циано, полигалоген-С1-4-алкокси, С3-7-циклоалкилом, арилом или Het; или R
4a и R
4b
, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил, 4-C1-6-алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами;
R 4c представляет собой C3-7-циклоалкил, арил, Het, -O-C3-7-циклоалкил, -O-арил, -O-Het, C1-6-алкил или C1-6-алкокси, где каждый упомянутый C1-6-алкил или C1-6-алкокси необязательно может быть замещен -C(O)OR5, C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R 5 представляет собой водород; C2-6-алкенил; Het; C3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C1-6-алкилом; или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R 5a представляет собой C2-6-алкенил, C3-7-циклоалкил, Het или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R 6 представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или арил;
R 7 представляет собой водород; полигалоген-C1-6-алкил; арил; Het; C3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C1-6-алкилом; или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
арил в виде группы или части группы представляет собой фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, полигалоген-C1-6-алкила, гидрокси, C1-6-алкокси, полигалоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, карбоксила, C1-6-алкилкарбонила, C1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонила, азидо, меркапто, C3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C1-6-алкилпиперазинила, 4-C1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильная и пиперидинильная группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино;
Het в виде группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы; упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно может быть конденсировано с бензольным кольцом, и в котором группа Het в целом необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, полигалоген-C1-6-алкила, гидрокси, C1-6-алкокси, полигалоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, карбоксила, C1-6-алкилкарбонила, C1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонила, C3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C1-6-алкилпиперазинила, 4-C1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (I-b):
3. Соединение по любому из пп.1-2, где соединение имеет формулу (I-c) или (I-d):
4. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором L представляет собой -O-, -O-CO- или непосредственную связь.
5. Соединение по п.1, в котором L представляет собой -O-, а R1 представляет собой радикал (d-1) формулы
радикал (d-2) формулы
радикал (d-3) формулы
радикал (d-4) формулы
или, в частности, радикал (d-4-a) формулы
радикал (d-5) формулы
где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в радикалах (d-4-a) и (d-5-a): каждый из R1a, R1b, R1b', R1d, R1d', R1e, R1f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранный из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей моноциклических или бициклических кольцевых систем R1 по п.1.
6. Соединение по п.1, в котором L представляет собой -O- и R1 представляет собой радикал формулы
где R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил), или морфолинил.
7. Соединение по п.1, в котором
(f) R2 представляет собой -NHR4c, где R4c представляет собой C1-6-алкил, арил, Het, C1-6-алкокси, -O-арил или -O-Het; или
(g) R2 представляет собой -OR5, где R5 представляет собой метил, этил, трет-бутил или водород; или
(h) R2 представляет собой -NHS(=O)2R7, где R7 представляет собой метил, циклопропил, метилциклопропил или фенил; или
(i) R2 представляет собой -C(O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b или -C(=O)NHR4c, где R4a, R4b, R4c, R5 или R6 определяются по любому из пп.1-4, и где R4c представляет собой циклопропил; или
j) R2 представляет собой -NHS(=O)2NR4aR4b, где каждый из R4a и R4b независимо представляет собой водород, C3-7-циклоалкил или C1-6-алкил.
8. Соединение по п.1 в котором n равно 4 или 5.
9. Соединение по п.1, в котором X представляет собой N.
10. Соединение по п.1, в котором X представляет собой CH, и связь между X и атомом углерода, несущим R3, является одинарной связью.
11. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой водород.
12. Соединение по п.1, отличающееся от N-оксида или соли.
13. Комбинация, содержащая:
(a) соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая носитель и в качестве активного ингредиента эффективное против вируса количество соединения по любому из пп.1-12 или комбинацию по п.13.
15. Соединение по любому из пп.1-12 или комбинация по п.13, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.
16. Применение соединения по любому из пп.1-12 или комбинации по п.13 для производства лекарственного средства для ингибирования репликации HCV.
17. Способ ингибирования репликации HCV у теплокровного животного, упомянутый способ, включающий в себя введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или эффективного количества каждого компонента комбинации по п.13.
18. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, в котором упомянутый способ включает в себя:
(a) получение соединения формулы (I), которое представляет собой соединение формулы (I-i) и в котором связь между атомами углерода C7 и C8 является двойной связью, путем образования двойной связи между атомами углерода C7 и C8, в частности, с помощью реакции метатезиса олефинов и сопутствующей циклизации до макроцикла, как кратко показано на следующей реакционной схеме:
(b) преобразование соединения формулы (I-d) в соединение формулы (I), в котором связь между атомами углерода C7 и C8 в макроцикле является одинарной связью, то есть в соединение формулы (I-j):
путем восстановления двойной связи между атомами углерода C7 и C8 в соединениях формулы (I-i);
(c) получение соединения формулы (I), где R2 представляет собой -NR5aR5b, -NHR5 с, -NHSOpNR5aR5b, NR5aSOpR8 [указанные группы в совокупности представлены как -NR2-aR2-b, а упомянутое соединение представлено формулой (I-d-1)], путем образования амидной связи между промежуточным продуктом (III) и амином H-NR2-aR2-b (IV-a); или получение соединения формулы (I), где R2 представляет собой
-OR6, то есть соединения (I-d-2), путем образования сложноэфирной связи между промежуточным продуктом (III) и спиртом (IV-b), как кратко показано на следующей схеме, на которой G представляет собой группу:
(d) получение соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород, то есть соединения (I-d-3), из сложного эфира (I-d-2-a), который представляет собой промежуточный продукт формулы (I-d-2), где R6 представляет собой C1-4-алкил, с помощью реакции восстановления до соответствующего спирта (I-d-3), с последующей реакцией окисления мягким окислителем:
(e) взаимодействие промежуточного продукта (V) с промежуточными продуктами (4b), (4c), (4d), (4e) или (4f), как кратко показано на следующей реакционной схеме, на которой различные радикалы имеют указанные выше значения, и C1-4-Alk представляет собой C1-4-алкандиил:
и на которой Y в промежуточном продукте (4b) представляет собой гидрокси или удаляемую группу; на которой, в частности, реакция представляет собой реакцию O-арилирования, когда Y представляет собой удаляемую группу, или представляет собой реакцию Мицунобу, когда Y представляет собой гидрокси;
(f) получение соединения формулы (I), где L представляет собой уретановую группу (L представляет собой -O-C(=O)-NR5a-) путем взаимодействия промежуточного продукта (4a) с амином (4c) или (4d) в присутствии агента, вводящего карбонил, последний из двух, в частности, содержит фосген или производное фосгена;
(g) получение соединений формулы (I), где L представляет собой -O-C(=O)-, путем взаимодействия спирта (4a) с кислотой (4e) или ее активированным производным, таким как соответствующий ацилирующий агент, в частности ангидрид или галогенангидрид кислоты;
(h) получение соединений формулы (I), где L представляет собой -О-C1-4-алкандиил, с помощью реакции образования простого эфира между (4a) и (4f);
(i) преобразование соединений формулы (I) друг в друга с помощью реакции трансформации функциональных групп; или
(j) получение соединений в форме соли путем взаимодействия свободной формы соединения формулы (I) с кислотой или основанием.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05107068.8 | 2005-07-29 | ||
| EP05107068 | 2005-07-29 | ||
| EP05107414 | 2005-08-11 | ||
| EP05107414.4 | 2005-08-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008107738A true RU2008107738A (ru) | 2009-09-10 |
| RU2441870C2 RU2441870C2 (ru) | 2012-02-10 |
Family
ID=37028035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008107738/04A RU2441870C2 (ru) | 2005-07-29 | 2006-07-28 | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100120855A1 (ru) |
| EP (1) | EP1912996B1 (ru) |
| JP (1) | JP5426164B2 (ru) |
| CN (1) | CN101273042B (ru) |
| AR (1) | AR055105A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0614621A2 (ru) |
| DK (1) | DK1912996T3 (ru) |
| ES (1) | ES2389964T3 (ru) |
| MY (1) | MY144895A (ru) |
| RU (1) | RU2441870C2 (ru) |
| TW (1) | TWI383980B (ru) |
| WO (1) | WO2007014920A1 (ru) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| DE602005017582D1 (en) | 2004-01-30 | 2009-12-24 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitoren |
| PE20070343A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
| ES2359939T3 (es) * | 2005-07-29 | 2011-05-30 | Tibotec Pharmaceuticals | Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c. |
| PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| PE20070210A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| AU2006274861B2 (en) * | 2005-07-29 | 2012-11-08 | Medivir Ab | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
| US8183277B2 (en) * | 2005-07-29 | 2012-05-22 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus |
| PT1912997E (pt) * | 2005-07-29 | 2011-12-19 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c |
| US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7935670B2 (en) | 2006-07-11 | 2011-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CN101674844A (zh) | 2006-08-04 | 2010-03-17 | 英安塔制药有限公司 | 四唑基大环类c型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
| US8426360B2 (en) * | 2007-11-13 | 2013-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors |
| JP2011503201A (ja) | 2007-11-14 | 2011-01-27 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2009070692A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| US8273709B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors |
| US8283309B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-10-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors |
| US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
| WO2009117594A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2300491B1 (en) | 2008-05-29 | 2016-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
| US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| US8716262B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2010075554A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
| EP3181568A1 (en) * | 2009-02-27 | 2017-06-21 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections |
| TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| CA2769652A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
| US20110312973A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-12-22 | Bernd Liepold | Solid compositions |
| WO2011123672A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Purine nucleoside phosphoramidate |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| RS54368B1 (sr) | 2010-03-31 | 2016-04-28 | Gilead Pharmasset Llc | Kristalni (s)-izopropil 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat |
| US8759527B2 (en) | 2010-08-25 | 2014-06-24 | Bayer Cropscience Ag | Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| TW201309690A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途 |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2012171332A1 (zh) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 |
| UA116087C2 (uk) | 2011-09-16 | 2018-02-12 | Гіліад Фармассет Елелсі | Композиція для лікування вірусу гепатиту c |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| SI2909205T1 (sl) | 2012-10-19 | 2017-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | 9-metil substituiran heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-A)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kot nestrukturalni 3 (NS3) proteazni inhibitorji za zdravljenje hepatitis C virusnih infekcij |
| EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| MY172166A (en) | 2013-01-31 | 2019-11-15 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 |
| SG11201600919UA (en) | 2013-08-27 | 2016-03-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549063B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2189721T3 (es) | 1992-12-29 | 2003-07-16 | Abbott Lab | Inhibidores de proteasa retroviral. |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| US5807876A (en) * | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
| US6054472A (en) * | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
| EP0902782A1 (en) | 1996-04-23 | 1999-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme |
| DE69709671T2 (de) | 1996-10-18 | 2002-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| ATE244717T1 (de) | 1997-03-14 | 2003-07-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren des impdh-enzyms |
| JP4452401B2 (ja) | 1997-08-11 | 2010-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド | Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
| US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| EA004141B1 (ru) | 1999-03-19 | 2004-02-26 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы фермента impdh |
| UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| US6891331B2 (en) | 2000-08-30 | 2005-05-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Plasma display unit and production method thereof |
| KR20040099425A (ko) * | 2002-04-11 | 2004-11-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3-ｎｓ4프로테아제의 억제제 |
| CN1771050A (zh) | 2003-02-07 | 2006-05-10 | 益安药业 | 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂 |
| ATE422895T1 (de) * | 2003-04-16 | 2009-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus |
| US7125845B2 (en) * | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| RS20110578A3 (en) | 2003-10-14 | 2016-02-29 | F. Hoffmann-La Roche Ltd | MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS |
| US7309708B2 (en) * | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| DE602005017582D1 (en) | 2004-01-30 | 2009-12-24 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitoren |
-
2006
- 2006-07-28 RU RU2008107738/04A patent/RU2441870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-28 DK DK06764265.2T patent/DK1912996T3/da active
- 2006-07-28 ES ES06764265T patent/ES2389964T3/es active Active
- 2006-07-28 US US11/995,941 patent/US20100120855A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-28 AR ARP060103307A patent/AR055105A1/es unknown
- 2006-07-28 MY MYPI20063668A patent/MY144895A/en unknown
- 2006-07-28 BR BRPI0614621-0A patent/BRPI0614621A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-28 EP EP06764265A patent/EP1912996B1/en active Active
- 2006-07-28 JP JP2008523376A patent/JP5426164B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 WO PCT/EP2006/064814 patent/WO2007014920A1/en not_active Ceased
- 2006-07-28 CN CN2006800354692A patent/CN101273042B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 TW TW095127589A patent/TWI383980B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-17 US US13/109,395 patent/US8754105B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR055105A1 (es) | 2007-08-08 |
| US8754105B2 (en) | 2014-06-17 |
| CN101273042B (zh) | 2013-11-06 |
| TWI383980B (zh) | 2013-02-01 |
| DK1912996T3 (da) | 2012-09-17 |
| CN101273042A (zh) | 2008-09-24 |
| US20110237621A1 (en) | 2011-09-29 |
| EP1912996B1 (en) | 2012-06-20 |
| JP5426164B2 (ja) | 2014-02-26 |
| RU2441870C2 (ru) | 2012-02-10 |
| WO2007014920A1 (en) | 2007-02-08 |
| TW200800945A (en) | 2008-01-01 |
| BRPI0614621A2 (pt) | 2011-04-12 |
| EP1912996A1 (en) | 2008-04-23 |
| US20100120855A1 (en) | 2010-05-13 |
| MY144895A (en) | 2011-11-30 |
| ES2389964T3 (es) | 2012-11-05 |
| JP2009502883A (ja) | 2009-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2008107738A (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
| ME01318B (me) | Makrociklički inhibitori virusa hepatitisa C | |
| AU2019207608B2 (en) | Benzamide compounds | |
| EP2807165B1 (en) | Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells | |
| JP2010509399A5 (ru) | ||
| RU2008107727A (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
| JP2006505581A5 (ru) | ||
| KR900001699A (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및-나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 그의 제조에 있어서 중간체 생성물로서 치환된 모노- 및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 항박테리아제 및 이들을 함유하는 사료 첨가제 | |
| PT83310A (de) | Heterocyclish substitutierte indole zwischenprodukte verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| AR064608A1 (es) | Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen. proceso para su preparacion y uso de los mismos como agentes anticancer. | |
| KR910016744A (ko) | N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2h-벤조피란)카르복스아미드 유도체 | |
| RU2014126750A (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона | |
| GEP20217242B (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives as jak-inhibitors | |
| EA200800484A1 (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
| EA199800404A1 (ru) | Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина | |
| RU2008107726A (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
| DE602005016718D1 (de) | Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen | |
| RU2009123930A (ru) | Химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 | |
| RU2016105999A (ru) | Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| PE20210658A1 (es) | Derivados de triazolopirimidina para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat) | |
| GEP20247611B (en) | [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amines | |
| KR970003440A (ko) | 삼환 5,6-디하이드로-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘 | |
| WO2021111351A1 (en) | Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives | |
| DE60214401D1 (de) | Hetero-bicyclische crf antagonisten | |
| RU2004111806A (ru) | Спироцикло-6,7-дигидро-5н-пиразоло[1,2а]пиразол-1-оны, которые регулируют воспалительные цитокины |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150729 |