RU2008148901A - Замещенные изоиндолы в качестве ингибиторов васе и их применение - Google Patents

Abstract

1. Соединение формулы I, ! ! где R1 выбран из водорода, нитро, циано, групп -Q-C1-6алкил, -Q-C2-6алкенил, -Q-C2-6алкинил, -Q-C3-6циклоалкил, -Q-С5-7циклоалкенил, -Q-C1-6алкилC3-6циклоалкил, -Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-C1-6алкиларил, -Q-C1-6алкилгетероарил, -Q-гетероциклил и -Q-C1-6алкилгетероциклил, где указанный -Q-C1-6алкил, -Q-C2-6алкенил, -Q-C2-6алкинил, -Q-C3-6циклоалкил, -Q-С5-7циклоалкенил, -Q-C1-6алкилC3-6циклоалкил, -Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-C1-6алкиларил, -Q-C1-6алкилгетероарил, -Q-гетероциклил или -Q-C1-6алкилгетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя R7; ! R2 представляет собой (C(R4)(R5))nR6, С2-4алкенилR6, С2-4алкинилR6, C5-7циклоалкенилR6, нитро или циано и, если n больше 1, то каждый C(R4)(R5) не зависит от других; ! R3 независимо выбран из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6алкенила, C3-6алкинила, C3-6циклоалкила, C5-7циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, групп C1-6алкилC3-6циклоалкил, C1-6алкиларил, C1-6алкилгетероарил и C1-6алкилгетероциклил, где указанный C1-6алкил, C3-6алкенил, C3-6алкинил, C3-6циклоалкил, С5-7циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, C1-6алкилC3-6циклоалкил, C1-6алкиларил, C1-6алкилгетероарил или C1-6алкилгетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя А; ! -Q- представляет собой прямую связь, -CONH-, -СО-, -CON(С1-6алкил)-, -CON(C3-6циклоалкил)-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(C1-6алкил)-, -SO2N(C3-6циклоалкил)-, -NHSO2-, -N(С1-6алкил)SO2-, -NHCO-, -N(С1-6алкил)СО-, -N(C3-6циклоалкил)CO- или -N(C3-6циклоалкил)SO2-; ! R4 и R5 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, циано, галогено или нитро; или R4 и R5 вместе образуют оксо, C3-6циклоалкил или гетероциклил; ! R6 выбран из метила, C3-6циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый указанный метил, C3-6циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен R7 в количестве от одного д�

Claims (27)

1. Соединение формулы I,

где R¹ выбран из водорода, нитро, циано, групп -Q-C_1-6алкил, -Q-C_2-6алкенил, -Q-C_2-6алкинил, -Q-C_3-6циклоалкил, -Q-С_5-7циклоалкенил, -Q-C_1-6алкилC_3-6циклоалкил, -Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-C_1-6алкиларил, -Q-C_1-6алкилгетероарил, -Q-гетероциклил и -Q-C_1-6алкилгетероциклил, где указанный -Q-C_1-6алкил, -Q-C_2-6алкенил, -Q-C_2-6алкинил, -Q-C_3-6циклоалкил, -Q-С_5-7циклоалкенил, -Q-C_1-6алкилC_3-6циклоалкил, -Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-C_1-6алкиларил, -Q-C_1-6алкилгетероарил, -Q-гетероциклил или -Q-C_1-6алкилгетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶, С_2-4алкенилR⁶, С_2-4алкинилR⁶, C_5-7циклоалкенилR⁶, нитро или циано и, если n больше 1, то каждый C(R⁴)(R⁵) не зависит от других;

R³ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_5-7циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, групп C_1-6алкилC_3-6циклоалкил, C_1-6алкиларил, C_1-6алкилгетероарил и C_1-6алкилгетероциклил, где указанный C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, С_5-7циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6алкилC_3-6циклоалкил, C_1-6алкиларил, C_1-6алкилгетероарил или C_1-6алкилгетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя А;

-Q- представляет собой прямую связь, -CONH-, -СО-, -CON(С_1-6алкил)-, -CON(C_3-6циклоалкил)-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NH-, -SO₂N(C_1-6алкил)-, -SO₂N(C_3-6циклоалкил)-, -NHSO₂-, -N(С_1-6алкил)SO₂-, -NHCO-, -N(С_1-6алкил)СО-, -N(C_3-6циклоалкил)CO- или -N(C_3-6циклоалкил)SO₂-;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, циано, галогено или нитро; или R⁴ и R⁵ вместе образуют оксо, C_3-6циклоалкил или гетероциклил;

R⁶ выбран из метила, C_3-6циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый указанный метил, C_3-6циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен R⁷ в количестве от одного до четырех, и где любая из индивидуальных арильных или гетероарильных групп возможно может быть конденсирована с 4-, 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группой с образованием бициклической кольцевой системы, где указанная бициклическая кольцевая система возможно замещена А в количестве от одного до четырех;

R⁷ независимо выбран из галогена, нитро, СНО, C_0-6алкилСN, OC_1-6алкилСN, C_0-6алкилOR⁸, OC_2-6алкилОR⁸, гидрокси, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, C_0-6алкилNR⁸R⁹, OC_2-6алкилNR⁸R⁹, ОС_2-6алкилOC_2-6алкилNR⁸R⁹, NR⁸OR⁹, C_0-6алкилСO₂R⁸, ОС_1-6алкилСO₂R⁸, C_0-6aлкилCONR⁸R⁹, OC_1-6aлкилCONR⁸R⁹, OC_2-6aлкилNR⁸(CO)R⁹, C_0-6aлкилNR⁸(CO)R⁹, O(CO)NR⁸R⁹, NR⁸(CO)OR⁹, NR⁸(CO)NR⁸R⁹, O(CO)OR⁸, O(CO)R⁸, C_0-6алкилСOR⁸, ОС_1-6алкилСOR⁸, NR⁸(CO)(CO)R⁸, NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹, C_0-6алкилSR⁸, C_0-6aлкил(SO₂)NR⁸R⁹, OC_1-6aлкилNR⁸(SO₂)R⁹, OC_0-6aлкил(SO₂)NR⁸R⁹, C_0-6aлкил(SO)NR⁸R⁹, OC_1-6aлкил(SO)NR⁸R⁹, OSO₂R⁸, SО₃R⁸, C_0-6aлкилNR⁸(SO₂)NR⁸R⁹, C_0-6aлкилNR⁸(SO)R⁹, OC_2-6aлкилNR⁸(SO)R⁸, ОС_1-6алкилSO₂R⁸, С_1-6алкилSO₂R⁸, С_0-6алкилSOR⁸, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, групп C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил и ОС_2-6алкилгетероциклил, где любой C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил или OC_2-6алкилгетероциклил возможно замещен одним или более R¹⁴, и где любая из индивидуальных арильных или гетероарильных групп возможно может быть конденсирована с 4-, 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группой с образованием бициклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система возможно замещена А в количестве от одного до четырех, при условии, что указанная бициклическая кольцевая система не является кольцевой системой индана, бензо[1,3]диоксола или 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксина;

R¹⁴ выбран из галогена, нитро, СНО, C_0-6алкилСN, ОС_1-6алкилСN, C_0-6алкилOR⁸, ОС_1-6алкилOR⁸, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, C_0-6алкилNR⁸R⁹, OC_2-6алкилNR⁸R⁹, ОС_2-6алкилОС_2-6алкилNR⁸R⁹, NR⁸OR⁹, C_0-6алкилСO₂R⁸, ОС_1-6алкилСO₂R⁸, C_0-6алкилСОNR⁸R⁹, ОС_1-6алкилСОNR⁸R⁹, OC_2-6aлкилNR⁸(CO)R⁹, C_0-6алкилNR⁸(СО)R⁹, O(CO)NR⁸R⁹, NR⁸(CO)OR⁹, NR⁸(CO)NR⁸R⁹, O(CO)OR⁸, O(CO)R⁸, C_0-6алкилСOR⁸, ОС_1-6алкилСOR⁸, NR⁸(CO)(CO)R⁸, NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹, C_0-6алкилSR⁸, C_0-6aлкил(SO₂)NR⁸R⁹, OC_2-6aлкилNR⁸(SO₂)R⁹, OC_0-6aлкил(SO₂)NR⁸R⁹, C_0-6aлкил(SO)NR⁸R⁹, OC_1-6алкил(SO)NR⁸R⁹, OSO₂R⁸, SO₃R⁸, C_0-6aлкилNR⁸(SO₂)NR⁸R⁹, C_0-6aлкилNR⁸(SO)R⁹, OC_2-6алкилNR⁸(SO)R⁸, ОС_1-6алкилSO₂R⁸, С_1-6алкилSO₂R⁸, C_0-6алкилSОR⁸, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, групп C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил и OC_2-6алкилгетероциклил, где указанный C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил или OC_2-6алкилгетероциклил возможно замещен А в количестве от одного до четырех;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, групп C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил и C_1-6алкилNR¹⁰R¹¹, где указанный C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил или C_0-6алкилгетероциклил возможно замещен А в количестве от одного до четырех; или

R⁸ и R⁹ вместе могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, которое возможно замещено А; всякий раз, когда две группы R⁸ находятся в данной структуре, они могут возможно вместе образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, которое возможно замещено А;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, групп C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероциклил и C_0-6алкилгетероарил, где указанный C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил или C_0-6алкилгетероциклил возможно замещен А; или

R¹⁰ и R¹¹ вместе могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, возможно замещенное А;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2 или 3;

А независимо выбран из оксо, галогена, нитро, CN, OR¹², C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, групп C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкилгетероциклил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, ОС_2-6алкилNR¹²R¹³, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³, NR¹²(CO)R¹³, O(СО)С_1-6алкил, (СО)ОС_1-6алкил, COR¹², (SO₂)NR¹²R¹³, NSO₂R¹², SO₂R¹², SOR¹², (СО)C_1-6алкилNR¹²R¹³, (SO₂)C_1-6алкилNR¹²R¹³, OSO₂R¹² и SO₃R¹², где указанный C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил или C_0-6алкилC_3-6циклоалкил возможно замещен галогено, OSO₂R¹², SO₃R¹², нитро, циано, OR¹², C_1-6алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси или трифторметокси;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанный C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя гидрокси, циано, галогено или C_1-3алкилокси; или

R¹² и R¹³ вместе могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, возможно замещенное гидрокси, С_1-3алкилокси, циано или галогено;

при условии, что исключены следующие соединения:

3-амино-1-циано-N-фенил-1Н-изоиндол-1-карбоксамид;

3-амино-1-(1H-бензимидазол-2-ил)-1Н-изоиндол-1-карбонитрил;

4,4'-(3-амино-1Н-изоиндол-1,1-диил)дифенол;

1-фенил-1H-изоиндол-3-амин;

1-метил-1H-изоиндол-3-амин;

1,1-диметил-1H-изоиндол-3-амин;

2-[3-амино-1-(4-гидроксифенил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенол;

в виде свободного основания или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

2. Соединение по п.1, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, фторметила, дифторметила, трифторметила, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, групп C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, С_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкилгетероциклил и C_1-6алкилNR¹⁰R¹¹, где указанный C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_0-6алкилC_3-6циклоалкил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилгетероарил или C_0-6алкилгетероциклил возможно замещен А; или

R⁸ и R⁹ вместе могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, которое возможно замещено А; всякий раз, когда две группы R⁸ находятся в данной структуре, они могут возможно вместе образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, которое возможно замещено А.

3. Соединение по п.1, где исключены следующие соединения:

3-метил-3-фенилизоиндолин-1-имин;

3'-(3-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)бифенил-3-карбонитрил;

3-(3'-метоксибифенил-3-ил)-3-метилизоиндолин-1-имин;

3-(3'-хлорбифенил-3-ил)-3-метилизоиндолин-1-имин; и

3-метил-3-(3-пиридин-3-илфенил)изоиндолин-1-имин;

в виде свободного основания или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где

R¹ выбран из групп -Q-арил и -Q-гетероарил, где указанный -Q-арил и -Q-гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶, и если n больше 1, то каждый C(R⁴)(R⁵) не зависит от других;

R³ независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, С_5-7циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, групп C_1-6алкилC_3-6циклоалкил, C_1-6алкиларил, C_1-6алкилгетероарил или C_1-6алкилгетероциклил, где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, С_5-7циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, C_1-6алкилC_3-6циклоалкил, C_1-6алкиларил, C_1-6алкилгетероарил или C_1-6алкилгетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя А;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, циано, галогено или нитро; или R⁴ и R⁵ вместе образуют оксо, C_3-6циклоалкил или гетероциклил;

R⁶ выбран из арила или гетероарила, где каждый из указанных арила или гетероарила возможно замещен R⁷ в количестве от одного до четырех, и где любая из индивидуальных арильных или гетероарильных групп возможно может быть конденсирована с 4-, 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероциклильной группой с образованием бициклической кольцевой системы;

R⁷ независимо выбран из галогена, C_0-6алкилOR⁸, гидрокси, OSO₂R⁸, C_1-6алкила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где любой C_1-6алкил, C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил возможно может быть замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, OSO₂R⁸ и C_0-6алкилOR⁸,

R⁸ независимо выбран из водорода, C_1-6алкила и трифторметила.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где

R¹ представляет собой -Q-арил, где указанный -Q-арил возможно замещен одним, двумя или тремя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁶ представляет собой арил, который возможно замещен R⁷ в количестве от одного до четырех, и где индивидуальная арильная группа возможно может быть конденсирована с 4-, 5-, 6- или 7-членной гетероциклильной группой с образованием бициклической кольцевой системы;

R⁷ независимо выбран из галогена, C_0-6алкилOR⁸, гидрокси, OSO₂R⁸, C_1-6алкила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где любой C_1-6алкил, C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил возможно может быть замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, OSO₂R⁸ и С_0-6алкилOR⁸,

R⁸ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила и трифторметила;

m равно 0;

n равно 0.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где

R¹ выбран из групп -Q-арил и -Q-гетероарил, где указанный -Q-арил и -Q-гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶;

R³ представляет собой галоген;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁶ выбран из арила и гетероарила, где указанный арил и гетероарил возможно замещен R⁷ в количестве от одного до четырех;

R⁷ независимо выбран из галогена, C_0-6алкилСN, C_0-6алкилOR⁸, трифторметила, трифторметокси, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где указанный С_0-6алкиларил или C_0-6алкилгетероарил возможно замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, СНО, C_0-6алкилСN, C_0-6алкилOR⁸, C_0-6алкилСОNR⁸R⁹, (CO)R⁹ и С_1-6алкила;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила;

m равно 0 или 1; и

n равно 0.

7. Соединение по любому из пп.1-3, где

R¹ представляет собой -Q-C_1-6алкил;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁶ представляет собой арил, где указанный арил возможно замещен одним или двумя R⁷;

R⁷ независимо выбран из галогена, C_0-6алкилСN, C_0-6алкилOR⁸, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где указанный C_0-6алкиларил или C_0-6алкилгетероарил возможно замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, C_0-6алкилСN и C_0-6алкилOR⁸;

R⁸ представляет собой C_1-6алкил;

m равно 0; и

n равно 0.

8. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой -Q-арил, замещенный одним или двумя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁶ выбран из арила и гетероарила, где указанный арил и гетероарил возможно замещен R⁷ в количестве от одного до четырех;

R⁷ независимо выбран из галогена, трифторметила, OSO₂R⁸, C_0-6алкилOR⁸, C_1-6алкила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где любой C_0-6алкиларил или C_0-6алкилгетероарил возможно замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, C_0-6алкилСN и C_0-6алкилOR⁸;

R⁸ выбран из C_1-6алкила, трифторметила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где указанный C_0-6алкиларил, или C_0-6алкилгетероарил, или C_0-6алкилгетероциклил возможно замещен А в количестве от одного до четырех;

m равно 0;

n равно 0;

А выбран из галогена и C_1-6алкила.

9. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой -Q-арил, замещенный одним или двумя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁶ представляет собой арил, замещенный R⁷ в количестве от одного до четырех;

R⁷ независимо выбран из галогена, OSO₂R⁸, C_0-6алкилOR⁸, C_1-6алкила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где любой С_0-6алкиларил или C_0-6алкилгетероарил возможно замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, C_0-6алкилСN и C_0-6алкилOR⁸;

R⁸ выбран из C_1-6алкила, трифторметила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где указанный C_0-6алкиларил, или C_0-6алкилгетероарил, или C_0-6алкилгетероциклил возможно замещен А в количестве от одного до четырех;

m равно 0;

n равно 0;

А выбран из галогена и С_1-6алкила.

10. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой -Q-арил, замещенный одним или двумя R⁷;

R² представляет собой (C(R⁴)(R⁵))_nR⁶;

-Q- представляет собой прямую связь;

R⁶ представляет собой гетероарил, возможно замещенный R⁷ в количестве от одного до четырех;

R⁷ независимо выбран из галогена, OSO₂R⁸, C_0-6алкилOR⁸, C_1-6алкила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где любой C_0-6алкиларил или C_0-6алкилгетероарил возможно замещен одним или более R¹⁴;

R¹⁴ выбран из галогена, C_0-6алкилСN и C_0-6алкилOR⁸;

R⁸ выбран из C_1-6алкила, трифторметила, групп C_0-6алкиларил и C_0-6алкилгетероарил, где указанный C_0-6алкиларил, или C_0-6алкилгетероарил, или C_0-6алкилгетероциклил возможно замещен А в количестве от одного до четырех;

m равно 0;

n равно 0;

А выбран из галогена и С_1-6алкила.

11. Соединение, выбранное из:

3,3-дисренил-3Н-изоиндол-1-иламина;

3-(3'-метоксибифенил-3-ил)-3-(4-метоксифенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

трифторметансульфоновой кислоты 5-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1Н-изоиндол-1-ил]-3'-метоксибифенил-2-илового эфира трифторацетата;

5-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-1-ил]-3'-метоксибифенил-2-ола трифторацетата;

4,4'-(3-аминоизоиндол-1,1-диил)-бис-фенола;

4-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1Н-изоиндол-1-ил]-2-пиридин-3-илфенола трифторацетата;

4-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-1-ил]-2-пиримидин-5-илфенола трифторацетата;

3-(4-метоксифенил)-3-(3-пиридин-3-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-3-(4-метоксифенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-(3-бромфенил)-3-(4-метоксифенил)-3H-изоиндол-1-иламина;

3-(4-метоксифенил)-3-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-(4-метоксифенил)-3-(3-пиримидин-5-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 3'-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-1-ил]-5-метоксибифенил-3-илового эфира трифторацетата;

3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил)-3H-изоиндол-1-амина трифторацетата;

3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил)-3H-изоиндол-1-амина трифторацетата;

3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-3H-изоиндол-1-амина трифторацетата;

3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3-(пиримидин-5-ил)фенил)-3H-изоиндол-1-амина трифторацетата;

3-(3'-метоксибифенил-3-ил)-3-(4-метокси-3-метилфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-(4-метокси-3-метилфенил)-3-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(3-пиридин-3-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-(4-метокси-3-метилфенил)-3-(3-пиримидин-5-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-3-(4-метокси-3-метилфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 3'-[3-амино-1-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]-5-метоксибифенил-3-илового эфира трифторацетата;

5'-(3-амино-1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-1Н-изоиндол-1-ил)-5-метоксибифенил-3-ил-метансульфоната трифторацетата;

3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3'-метоксибифенил-3-ил)-3H-изоиндол-1-амина трифторацетата;

3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(3-пиридин-3-ил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(3-бромфенил)-3H-изоиндол-1-иламина;

3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(3-пиримидин-5-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

12. Соединение, выбранное из:

3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(3'-метоксибифенил-3-ил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 3'-(3-амино-1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1Н-изоиндол-1-ил)-5-метоксибифенил-3-илового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-[3-амино-1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенилового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-[3-амино-1-(3-бромфенил)-1H-изоиндол-1-ил]фенилового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-{3-амино-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1H-изоиндол-1-ил}фенилового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-[3-амино-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенилового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-{3-амино-1-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1H-изоиндол-1-ил}фенилового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-[3-амино-1-(3'-метоксибифенил-3-ил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенилового эфира трифторацетата;

метансульфоновой кислоты 4-[3-амино-1-(5'-метансульфонилокси-3'-метоксибифенил-3-ил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенилового эфира трифторацетата;

3-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-3-пиридин-4-ил-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-пиридин-4-ил-3-(3-пиридин-3-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-пиридин-4-ил-3-(3-пиримидин-5-илфенил)-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3-пиридин-4-ил-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-(3'-метоксибифенил-3-ил)-3-пиридин-4-ил-3H-изоиндол-1-иламина трифторацетата;

3-{3-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-1-ил]фенил}тиофен-2-карбальдегида 1,5 ацетата;

4-[3-амино-1-(3-бромфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]бензонитрила;

1-[3-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-изоиндол-3-амина 0,5 ацетата;

1-(4-метоксифенил)-1-[3-(5-метил-2-фурил)фенил]-1H-изоиндол-3-амина 0,5 ацетата;

3'-[3-амино-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-1-ил]бифенил-2-карбоксамида 0,5 ацетата;

1-[3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина 0,75 ацетата;

1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-изоиндол-3-амина 0,25 ацетата;

4-[3-амино-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-1-ил]бензонитрила 0,25 ацетата;

1-[3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина 0,25 ацетата;

1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина 0,25 ацетата;

3-[3-(3-амино-1-пиридин-4-ил-1H-изоиндол-1-ил)фенил]тиофен-2-карбальдегида;

1-[3-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1H-изоиндол-3-амина 0,25 ацетата;

1-[3-(5-метил-2-фурил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1H-изоиндол-3-амина ацетата;

3'-(3-амино-1-пиридин-4-ил-1H-изоиндол-1-ил)бифенил-2-карбоксамида 0,25 ацетата;

4-{3-амино-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-изоиндол-1-ил}бензонитрила;

1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина;

1-[3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-3-амина 0,75 ацетата;

1-(4-фтор-3-пиримидин-5-илфенил)-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-3-амина 0,5 ацетата;

1-[4-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-3-амина 0,75 ацетата;

1-(3-фторпиридин-4-ил)-1-[3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1H-изоиндол-3-амина 0,5 ацетата;

1-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-3-амина 1,25 ацетата;

1-(3-фторпиридин-4-ил)-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина 1,25 ацетата;

1-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(4-фтор-3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-3-амина 1,25 ацетата;

1-[4-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-3-амина 1,5 ацетата;

1-[4-фтор-3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-3-амина 1,5 ацетата;

5-[3-(3-амино-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-1-ил)фенил]никотинонитрила ацетата;

6-фтор-1-(4-метоксифенил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-(4-метоксифенил)-1-(3-пиридин-3-илфенил)-1Н-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-(3'-метоксибифенил-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-(4-метоксифенил)-1-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-пиридин-4-ил-1-(3-пиридин-3-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-пиридин-4-ил-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1H-изоиндол-3-амина;

6-фтор-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1H-изоиндол-3-амина;

1-(3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-1-(4-метоксифенил)-1H-изоиндол-3-амина ацетата;

3'-(3-амино-1-циклопропил-1H-изоиндол-1-ил)-5-метоксибифенил-2-карбонитрила ацетата;

1-циклопропил-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина ацетата;

3'-(3-амино-1-метил-1Н-изоиндол-1-ил)-5-метоксибифенил-2-карбонитрила ацетата;

1-(3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-1-метил-1Н-изоиндол-3-амина гидрохлорида;

1-метил-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина ацетата;

1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-метил-1Н-изоиндол-3-амина ацетата;

1-изопропил-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина ацетата; и

1-[3-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-метил-1H-изоиндол-3-амина ацетата;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

13. Соединение, выбранное из:

1-(2'-фтор-5'-метоксибифенил-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2'-фтор-3'-метоксибифенил-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1H-изоиндол-3-амина;

1-(2',6-дифтор-3'-метоксибифенил-3-ил)-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-3-амина;

5-{3-[3-амино-1-(3-фторпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенил}никотинонитрила;

1-(2'-фтор-5'-метоксибифенил-3-ил)-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2'-фтор-3'-метоксибифенил-3-ил)-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-3-амина;

1-[4-фтор-3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-пиридин-4-ил-1Н-изоиндол-3-амина;

1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина;

1-(2'-фтор-3'-метоксибифенил-3-ил)-1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2-этилпиридин-4-ил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2-этилпиридин-4-ил)-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина;

1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2-фторпиридин-4-ил)-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1H-изоиндол-3-амина;

1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1H-изоиндол-3-амина;

1-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина;

1-(5-фторпиридин-3-ил)-1-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1H-изоиндол-3-амина;

1-(4-фтор-3-пиримидин-5-илфенил)-1-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-[4-фтор-3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-1-(4-метокси-3-метилфенил)-1Н-изоиндол-3-амина;

6-хлор-1-пиридин-4-ил-1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-3-амина;

1-(3-пиримидин-5-илфенил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-изоиндол-3-амина 0,66 ацетата;

3-[3-амино-1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1H-изоиндол-1-ил]фенил-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоната;

3-[3-амино-1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенил-6-хлоримидазо[2,1-b][1,3]тиазол-5-сульфоната;

3-[3-амино-1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенил-2,6-дифторбензолсульфоната;

3-[3-амино-1-(4-фтор-3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенил-трифторметансульфоната;

3-[3-амино-1-(4-фтор-3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенил-трифторметансульфоната; и

4-[3-амино-1-(4-фтор-3-пиримидин-5-илфенил)-1Н-изоиндол-1-ил]фенил-трифторметансульфоната;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли.

14. Соединение по п.1 для применения в терапии.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 вместе с фармацевтически приемлемыми эсципиентами, носителями или разбавителями.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения Аβ(β-амилоидный белок)-ассоциированной патологии.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии, где указанная Аβ-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивными нарушениями, MCI ("умеренные когнитивные нарушения"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, предсенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

19. Применение соединения по любому из пп.1-13 в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии.

20. Применение соединения по любому из пп.1-13 в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии, где указанная Аβ-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивными нарушениями, MCI ("умеренные когнитивные нарушения"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, предсенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

21. Способ ингибирования активности ВАСЕ (фермент, расщепляющий бета-сайт белка-предшественника бета-амилоида), включающий приведение в контакт указанного ВАСЕ с соединением по любому из пп.1-13.

22. Способ лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии у млекопитающего, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.

23. Способ по п.22, где указанная Аβ-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивными нарушениями, MCI ("умеренные когнитивные нарушения"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, предсенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

24. Способ по п.22, где указанное млекопитающее представляет собой человека.

25. Способ лечения или предупреждения Аβ-ассоциированной патологии у млекопитающего, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 и по меньшей мере одного агента, улучшающего когнитивные функции, агента, улучшающего память, или ингибитора холинэстеразы.

26. Способ по п.25, где указанная Аβ-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивными нарушениями, MCI ("умеренные когнитивные нарушения"), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, предсенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.

27. Способ по п.25, где указанное млекопитающее представляет собой человека.