[go: up one dir, main page]

RU2004131868A - Фармацевтическая комбинация - Google Patents

Фармацевтическая комбинация Download PDF

Info

Publication number
RU2004131868A
RU2004131868A RU2004131868/15A RU2004131868A RU2004131868A RU 2004131868 A RU2004131868 A RU 2004131868A RU 2004131868/15 A RU2004131868/15 A RU 2004131868/15A RU 2004131868 A RU2004131868 A RU 2004131868A RU 2004131868 A RU2004131868 A RU 2004131868A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxa
diazabicyclo
aze
pab
benzonitrile
Prior art date
Application number
RU2004131868/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Анн-Шарлотт РОТ-РОЗЕНДАЛЬ (SE)
Анн-Шарлотт РОТ-РОЗЕНДАЛЬ
Элизабет СВЕРНАГЕ (SE)
Элизабет СВЕРНАГЕ
Original Assignee
Астразенека Аб (Se)
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб (Se), Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб (Se)
Publication of RU2004131868A publication Critical patent/RU2004131868A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Claims (11)

1. Комбинированный продукт, содержащий
(а) соединение (a1) формулы (I)
Figure 00000001
I
в которой Rа представляет собой -ОН или -СН2ОН;
R1 представляет собой по меньшей мере один возможный заместитель галогено;
R2 представляет собой один или два заместителя C1-3алкокси, алкильные части которых сами по себе замещены одним или более чем одним заместителем фторо (то есть R2 представляет собой одну или две фторалкокси(С1-3) группы);
Y представляет собой -СН2- или -(СН2)2-; и
R3 представляет собой структурный фрагмент формулы I(1) или I(2)
Figure 00000002
где R4 представляет собой Н либо один или более чем один заместитель фторо; и
один или два из X1, Х2, Х3 и Х4 представляют собой -N-, а остальные представляют собой -СН-,
или его фармацевтически приемлемое производное; и
либо соединение (б1) формулы (I)
Figure 00000003
где R1 представляет собой С1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, арила, Het1, -C(O)R5, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d и -S(O)2R9), или R1 представляет собой -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d или -S(O)2R9;
R5a - R5d независимо представляют собой в каждом случае Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или, оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, арила и Het2), арил или Het3, либо R5d вместе с R8 представляют собой С3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
R6 представляет собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил, -C(O)R10a, -C(O)OR10b или -С(O)N(Н)R10c;
R10a, R10b и R10c независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил, либо R10a представляет собой Н;
R7 представляет собой C1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, арила, C1-6алкокси и Het4);
R8 представляет собой Н, С1-12алкил, С1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -D-арил, -D-арилокси, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, либо R8 вместе с R5d представляют собой С3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C1-3алкильной группой);
R11a - R11d независимо представляют собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил, либо R11c и R11d вместе представляют собой С3-6алкилен;
R9, R12a и R12b независимо представляют собой С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил;
D представляет собой прямую связь или С1-6алкилен;
Х представляет собой О или S;
R2 представляет собой Н, галогено, С1-6алкил, -OR13, -E-N(R14)R15, либо вместе с R3 представляет собой =O;
R3 представляет собой Н, С1-6алкил, либо вместе с R2 представляет собой =O;
R13 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-арил, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b или -C(O)N(R17a)R17b;
R14 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-арил, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b или -C(NH)NH2;
R15 представляет собой Н, C1-6алкил, -Е-арил или -C(O)R16d;
R16a - R16d независимо представляют собой в каждом случае, когда использованы здесь, C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и Het7), арил, Het8, либо R16a и R16d независимо представляют собой Н;
R17a и R17b независимо представляют собой в каждом случае, когда использованы здесь, Н или С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и Het9), арил, Het10, либо вместе представляют собой С3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;
Е представляет собой в каждом случае, когда использован здесь, прямую связь или С1-4алкилен;
р представляет собой 1 или 2;
Het1 - Het10 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем данные группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, оксо, галогено, циано, нитро, C1-6алкила, С1-6алкокси, арила, арилокси, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h и -N(R18i)S(O)2R18j;
R18a - R18j независимо представляют собой C1-6алкил, арил, либо R18a - R18i независимо представляют собой Н;
А представляет собой прямую связь, -J-, -J-N(R19)- или -J-O- (причем в последних двух группах N(R19)- или О- присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3);
В представляет собой -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних двух группах Z присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3), -N(R20)C(O)O-Z- (причем в последней группе -N(R20) присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3) или -C(O)N(R20)- (причем в последней группе -С(O) присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3);
J представляет собой C1-6алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино;
Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R19 и R20 независимо представляют собой Н или C1-6алкил;
G представляет собой СН или N;
R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила (возможно оканчивающегося -N(Н)С(O)OR21a), C1-6алкокси, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -С(O)OR22d, -C(O)R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22k), -N(R22m)S(O)R21b, -S(O)2R21c и/или -OS(O)2R21d;
R21a - R21d независимо представляют собой C1-6алкил;
R22a и R22b независимо представляют собой Н, С1-6алкил или вместе представляют собой С3-6алкилен, образуя в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо;
R22с - R22m независимо представляют собой Н или C1-6алкил; и
R41 - R46 независимо представляют собой Н или C1-3алкил;
где каждая арильная группа и арилоксигруппа, если не указано иного, возможно замещена;
при условии, что
(а) данное соединение не является
3,7-дибензоил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном;
(б) когда А представляет собой -J-N(R19)- или -J-O-, тогда
(1) J не представляет собой С1алкилен; и
(2) В не представляет собой -N(R20)-, -N(R20)-Z-, (причем в последней группе -N(R20) присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3), -S(O)n-, -О- или -N(R20)C(O)O-Z-, когда R2 и R3 вместе не представляют собой =O; и
(в) когда R2 представляет собой -OR13 или -N(R14)R15, тогда
(1) А не представляет собой -J-N(R19)- или -J-O-; и
(2) В не представляет собой -N(R20)-, -N(R20)-Z- (причем в последней группе -N(R20) присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3), -S(O)n-, -O- или -N(R20)C(O)O-Z-;
либо соединение (б2), выбранное из
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрила;
7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-N-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамида;
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрила;
4-{3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-[((2S)-2-амино-3-{7-[2-(1H-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси]бензонитрила;
трет-бутил-2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
трет-бутил-2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
трет-бутил-2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
4-(2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-этокси)бензонитрила;
трет-бутил-2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрила;
4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрила;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрила;
4-({3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}амино)бензонитрила;
4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}амино)бензонитрила;
4-[4-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрила;
4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрила;
4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил]бензонитрила;
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил-7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата;
7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксмпропил]-N-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамида;
4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрила;
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил-7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата;
7-[2-(4-цианофенокси)этил]-N-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамида;
4-{2-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}-бензонитрила;
4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрила;
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил-7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата;
7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-N-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-3-карбоксамида;
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил-7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметокси-фенокси)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата;
4-{3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрила;
4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрила;
2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}-N-изопропилацетамида;
4-(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрила;
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}амино)бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-N-изопропилацетамида;
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}-амино)бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-N-изопропилацетамида;
4-(2-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3,1]нон-3-ил}-этокси)бензонитрила;
4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}-бензонитрила;
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрила;
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}сульфонил)бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
2-(7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)-N-изопропилацетамида;
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}-сульфонил)бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-{2-[7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил]этокси}бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрила;
4-{2-гидрокси-3-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрила;
4-({3-[7-(2-фтор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрила;
4-({3-[7-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрила;
4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрила;
4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}-амино)бензонитрила;
4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрила;
4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрила;
4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}-бензонитрила;
2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-N, N-диэтилацетамида;
4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-({7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}метил)бензонитрила;
4-{2-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-этокси}бензонитрила;
4-[(3-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-пропил)амино]бензонитрила;
4-[(3-{7-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}-бензонитрила;
4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}-амино)бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(1H-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-этокси)бензонитрила;
4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрила;
4-[((2S)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси]бензонитрила;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрила;
4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}этокси)изофталонитрила;
4-(2-{7-[2-(1H-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-этокси)изофталонитрила;
трет-бутил-2-{7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
4-({(2S)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]пропил}окси)бензонитрила;
4-[((2S)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси]бензонитрила;
4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-пропокси)бензонитрила;
4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-бутил)бензонитрила;
4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)-2-гидроксипропил]окси}бензонитрила;
4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрила;
4-{3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрила;
4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропокси}бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-({3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрила;
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}амино)бензонитрила;
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрила;
4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрила;
трет-бутил-2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрила;
4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрила;
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}сульфонил)бензонитрила;
4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3,1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрила;
4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил)этокси]изофталонитрила;
4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрила;
4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрила;
4-{4-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрила;
4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}-бензонитрила;
4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрила;
4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрила;
4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрила;
трет-бутил-2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
N-(трет-бутил)-N/-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)мочевины;
трет-бутил-2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}метил)-1-пирролидинкарбоксилата;
4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}-бензонитрила;
4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрила;
трет-бутил-2-{7-[2-(4-нитрофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата {m/z=437);
трет-бутил-2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этилкарбамата;
трет-бутил-2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата;
4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропил}амино)бензонитрила; или
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензамида,
либо соединение (б3), выбранное из 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрила (Соединение А), трет-бутил-2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил}этилкарбамата (Соединение В), трет-бутил-2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата (Соединение С) или трет-бутил-2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамата (Соединение D) (или их фармацевтически приемлемых солей),
где каждый из компонентов (а1), (б1), (б2) и (б3) изготовлен в виде препарата в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
2. Комбинированный продукт по п.1, который содержит фармацевтический препарат, включающий в себя либо соединение (a1), либо соединение (a2), выбранное из
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-NH-СН2-((2-амидино)-5-пиридинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-амидино)-2-пиримидинил);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF);
Ph(3-Cl, 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-диF);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-н-Pr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-изо-Pr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-цикло-Bu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COO-циклопентил);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(ОСН2-3-(5-Ме-изоксазол));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(ОСН2-3-пиридин);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-изо-Bu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(O-циклогексил);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(O-цикло-Bu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(O-4-гептил);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2 F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl,5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl,5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-NH-СН2-((2-метокси-амидино)-5-пиридинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-NH-СН2-((5-метокси-амидино)-2-пиримидинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(ОМе); или
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-диF)(OMe),
либо соединение (а3), выбранное из
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe),
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF);
Ph(3-Cl)(5-ОСН2СН2F)-(R)СН(ОН)С(O)-(S)Aze-Pab; или
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH),
(подгруппа 1),
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe); или
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab,
(подгруппа 2) или
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe),
(подгруппа 3)
или его фармацевтически приемлемое производное, и либо соединение (б1), либо соединение (б2), либо соединение (б3) (или его фармацевтически приемлемую соль), либо его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
3. Комбинированный продукт по п.1, который содержит набор компонентов, содержащий:
(а) фармацевтический препарат, включающий в себя либо соединение (a1), либо соединение (а2), как оно определено в п.2, либо соединение (а3), как оно определено в п.2, или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(б) фармацевтический препарат, включающий в себя либо соединение (б1), либо соединение (б2), либо соединение (б3) (или его фармацевтически приемлемую соль), в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
при этом компоненты (а) и (б) каждый предложен в форме, подходящей для введения в сочетании с другим.
4. Набор по п.3, где компоненты (а) и (б) подходят для последовательного, раздельного и/или одновременного применения при лечении состояния, для которого показана антикоагулянтная терапия.
5. Комбинированный продукт по п.1, содержащий соединение (б3) (или его фармацевтически приемлемую соль).
6. Комбинированный продукт по п.1, где соединение (a1) выбрано из
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-NH-СН2-((2-амидино)-5-пиридинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-амидино)-2-пиримидинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-диF);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-диF);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-н-Pr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(O-изо-Pr);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-цикло-Bu);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(СОО-циклопентил);
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(ОСН2-3-(5-Ме-изоксазол));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(ОСН2-3-пиридин);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-изо-Bu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(O-циклогексил);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(O-цикло-Bu);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-гептил);
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl,5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl,5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-NH-СН2-((2-метокси-амидино)-5-пиридинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-NH-СН2-((5-метокси-амидино)-2-пиримидинил);
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(2,6-диF)(ОМе); или
Ph(3-Cl,5-OCHF2)-(R)СН(ОН)С(O)-Aze-Pab(2,5-диF)(ОМе) и их фармацевтически приемлемых производных.
7. Способ изготовления набора, как определено в любом из пп.3-6, при котором компонент (а), как он определен в любом из пп.3-6, приводят в контакт с компонентом (б), как он определен в любом из пп.3-6, тем самым делая эти два компонента подходящими для введения в сочетании друг с другом.
8. Набор, содержащий
(I) один из компонентов (а) и (б), как определено в любом из пп.3-6; вместе с
(II) инструкциями по применению этого компонента в сочетании с другим из этих двух компонентов.
9. Способ лечения аритмии, при котором пациенту, страдающему от такого состояния или подверженному такому состоянию, вводят комбинированный продукт, как он определен в любом из пп.1-8.
10. Применение комбинированного продукта, как он определен в любом из пп.1-8, для производства лекарства для лечения или профилактики состояния, при котором показана антикоагулянтная терапия.
11. Применение соединения (a1), как оно определено в п.1, или соединения (a2), как оно определено в п.2 (или его производного), либо его фармацевтически приемлемого производного и соединения (б1), как оно определено в п.1, или соединения (б2), как оно определено в п.1, или соединения (б3), как оно определено в п.1 (или его фармацевтически приемлемой соли), для производства лекарства для лечения или профилактики состояния, при котором показана антикоагулянтная терапия.
RU2004131868/15A 2002-05-31 2003-05-27 Фармацевтическая комбинация RU2004131868A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201662-4 2002-05-31
SE0201662A SE0201662D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Pharmaceutical combination

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2004131868A true RU2004131868A (ru) 2005-10-10

Family

ID=20288040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131868/15A RU2004131868A (ru) 2002-05-31 2003-05-27 Фармацевтическая комбинация

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20060052314A1 (ru)
EP (1) EP1513807A1 (ru)
JP (1) JP2005532345A (ru)
CN (1) CN1656066A (ru)
AR (1) AR040138A1 (ru)
AU (1) AU2003232711A1 (ru)
BR (1) BR0311138A (ru)
CA (1) CA2486110A1 (ru)
CO (1) CO5631429A2 (ru)
IL (1) IL165169A0 (ru)
IS (1) IS7581A (ru)
MX (1) MXPA04011910A (ru)
NO (1) NO20044673L (ru)
PL (1) PL373409A1 (ru)
RU (1) RU2004131868A (ru)
SE (1) SE0201662D0 (ru)
TW (1) TW200307686A (ru)
WO (1) WO2003101956A1 (ru)
ZA (1) ZA200408787B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
JP2008543750A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 アストラゼネカ アクチボラグ 心不整脈の処置用の新規オキサビスピジン化合物
AR053901A1 (es) * 2005-06-20 2007-05-23 Astrazeneca Ab Formas fisicas de oxabispidinas n,n'- disustituidas
JP5114880B2 (ja) 2006-07-06 2013-01-09 ダイキン工業株式会社 新規α−フルオロメトキシカルボン酸エステル、該α−フルオロメトキシカルボン酸エステルの製造方法及びセボフルランの製造方法
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
CN108314624B (zh) * 2017-01-17 2022-09-27 东莞东阳光科研发有限公司 一种多氟苯胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903759D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios

Also Published As

Publication number Publication date
AR040138A1 (es) 2005-03-16
JP2005532345A (ja) 2005-10-27
ZA200408787B (en) 2005-10-20
SE0201662D0 (sv) 2002-05-31
MXPA04011910A (es) 2005-03-31
CA2486110A1 (en) 2003-12-11
CO5631429A2 (es) 2006-04-28
BR0311138A (pt) 2005-03-01
PL373409A1 (en) 2005-08-22
CN1656066A (zh) 2005-08-17
US20060052314A1 (en) 2006-03-09
NO20044673L (no) 2004-12-07
TW200307686A (en) 2003-12-16
WO2003101956A1 (en) 2003-12-11
AU2003232711A1 (en) 2003-12-19
IS7581A (is) 2004-12-03
IL165169A0 (en) 2005-12-18
EP1513807A1 (en) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003512352A5 (ru)
RU2009148673A (ru) Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
IL149108A (en) Oxabispidine compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the preparation of a medicament for the treatment of arrhythmia
JP2008504266A5 (ru)
EP2291377B1 (en) Imidazopyrimidinones and uses thereof
JP2007502804A5 (ru)
RU2472783C2 (ru) Аминные производные и их применение в бета-2-адренорецептор-опосредованных заболеваниях
RU2008102381A (ru) Ингибиторы тирозинкиназы
RU2008144487A (ru) Производные хромен-2-она
CN108366992A (zh) 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
AR038044A1 (es) Compuesto derivado de pirazina, composicion farmaceutica, su uso en la fabricacion de un medicamento, proceso para su preparacion y compuesto intermediario en dicho proceso.
AR035431A1 (es) 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
CA2672652A1 (en) Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
AR054184A1 (es) Derivados de 1,5 difenilpirazol. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
RU2004131868A (ru) Фармацевтическая комбинация
CN102482256B (zh) N-取代的环状氨基衍生物
BR0208829A (pt) Sal farmaceuticamente aceitável, composto, processos para a preparação de um sal, de um composto e de uma forma cristalina dos compostos, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método de profilaxia ou tratamento de uma arritmia
RU2460723C2 (ru) Производные 4-(1-аминоэтил)циклогексиламина
DK615984A (da) Spiro-bundne pyrrolidin-2,5-dioner og baseadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser
JP2011510072A5 (ru)
RU2006138606A (ru) Ингибиторы киназы
EA200800403A1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1н-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
RU2008117083A (ru) Бициклические ароматические соединения, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназы-2, активируемой митогенактивируемой протеинкиназой
JP2021506885A (ja) マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートおよび尿素化合物
RU2007112675A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ТРИАЗОЛО[1,5-d]БЕНЗОДИАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20071001