RU2002114809A

RU2002114809A - Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf)

Info

Publication number: RU2002114809A
Application number: RU2002114809/04A
Authority: RU
Inventors: Лоран Франсуа Андре ЭННЕКЕН; Элайн Софи Элизабет Стоукс; Эндрю Питер Томас
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1999-11-05
Filing date: 2000-11-01
Publication date: 2003-11-27

Claims

1. Производное хиназолина формулы I

где m = 1 - 3;

R¹ представляет собой галоген или C_1-3-алкил;

Х¹ представляет собой -О-;

R² выбран из одной из следующих трех групп: 1) С_1-5-алкил-R³ (где R³ представляет собой пиперидин-4-ил, который имеет один или два заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C_1-4-алкила, C_1-4-гидроксиалкила и C_1-4-алкокси); 2) С_2-5-алкенил-R³ (где R³ имеет указанные здесь значения); 3) С_2-5-алкинил-R³ (где R³ имеет указанные здесь значения);

и где любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино;

или его соль.

2. Производное хиназолина по п.1, где фенильная группа, имеющая (R¹)_m, выбрана из 2-фтор-4-метилфенила, 4-хлор-2,6-дифторфенила, 4-бром-2,6-дифторфенила, 4-хлор-2-фторфенильной группы и 4-бром-2-фторфенила.

3. Производное хиназолина по п.1 или 2, где R²представляет собой С_1-5-алкил-R³ (где R³ имеет значения, указанные в п.1).

4. Производное хиназолина по любому из предыдущих пунктов, где R² представляет собой пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, выбранных из C_1-4-алкила.

5. Производное хиназолина по п.1 формулы II

где ma = 1 - 3;

R^1a представляет собой галоген или C_1-3-алкил;

X^1а представляет собой -О-;

R^2a выбран из одной из следующих трех групп: 1) С_1-5-алкил-R³ (где R³ имеет значения, указанные в п.1); 2) С_2-5-алкенил R³ (где R³ имеет значения, указанные в п.1); 3) С_2-5-алкинил R³ (где R³ имеет значения, указанные в п.1),

или его соль.

6. Производное хиназолина по п.1, выбранное из:

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметок-си)хиназолина,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина и их солей.

7. Производное хиназолина по п.1, выбранное из:

и их солей.

8. Производное хиназолина по п.1, выбранное из: 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина и его солей.

9. Производное хиназолина по любому из предыдущих пунктов в виде фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ получения производного хиназолина формулы I, указанного в п.1, или его соли, который включает:

(а) взаимодействие соединения формулы III

где R² и X¹ имеют значения, указанные в п.1;

L¹представляет собой заменяемую группу,

с соединением формулы IV

где R¹ и m имеют значения, указанные в п.1;

(b) взаимодействие соединения формулы V

где m, X¹ и R¹ имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы VI

где R² имеет значения, указанные в п.1;

L¹ имеет значение, указанное ниже;

(с) взаимодействие соединения формулы VII

с соединением формулы VIII

где R¹, R², m и X¹ имеют значения, указанные в п.1;

L¹имеет значение, указанное ниже, или

(d) удаление защиты у соединения формулы IX

где R¹, m и X¹ имеют значения, указанные в п.1;

R⁴представляет собой защищенную группу R², где R² имеет значения, указанные в п.1, но дополнительно содержит одну или несколько защитных групп Р²,

и, когда необходима фармацевтически приемлемая соль производного хиназолина формулы I, взаимодействие полученного соединения с кислотой или основанием с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I, указанное в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

12. Применение соединения формулы I, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для индуцирования антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, такого как человек.

13. Применение по п.12, где лекарственное средство дополнительно содержит васкулярный “прицельный” агент.

14. Применение по п.13, где используют 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль и N-ацетилколхинол-О-фосфат.

15. Способ индуцирования антиангиогенного и/или снижающего васкулярную проницаемость действия у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I, указанной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по п.15, где введение осуществляют до, после или одновременно с введением эффективного количества “прицельного” агента.

17. Способ по п.16, где введение 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют до, после или одновременно с эффективным количеством N-ацетилколхинол-О-фосфата.