RU2067000C1 - Пептид и способ его получения - Google Patents
Пептид и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2067000C1 RU2067000C1 RU9494024278A RU94024278A RU2067000C1 RU 2067000 C1 RU2067000 C1 RU 2067000C1 RU 9494024278 A RU9494024278 A RU 9494024278A RU 94024278 A RU94024278 A RU 94024278A RU 2067000 C1 RU2067000 C1 RU 2067000C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cys
- ala
- phe
- orn
- lys
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 D-Ltu Chemical compound 0.000 claims description 33
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 101000783815 Drosophila melanogaster Tyrosine-protein kinase Abl Proteins 0.000 claims 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081819 sedatin Proteins 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HSQIYOPBCOPMSS-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HSQIYOPBCOPMSS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MRYIHKCPPKHOPJ-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 MRYIHKCPPKHOPJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OZSSOVRIEPAIMP-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-[amino(nitramido)methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O OZSSOVRIEPAIMP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCUAJOYXLPFND-UHFFFAOYSA-N 3-but-1-ynylisochromen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(C#CCC)=CC2=C1 HXCUAJOYXLPFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- LRVWQKPBZMUTLZ-IBGZPJMESA-N benzyl 2-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 LRVWQKPBZMUTLZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к медицинской химии, и касается создания новых биологических активных средств, обладающих опиоидной активностью. Цель изобретения - создание нового синтетического аналога природных пептидов, для чего проводят синтез в растворе последовательным наращиванием цепи с С-конца молекулы, с помощью метода смешанных ангидридов исходя из бензилового эфира, глицина и используя тритбутилогликарбонил аминокислоты. 2 с. п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской химии, точнее к способам получения биологически активных веществ, обладающих опиоидной активностью и может быть использовано в практической медицине, а также в научно-исследовательских работах в области нейробиологии.
В настоящее время опиаты, включая корфин и синтетические аналоги, обладающие опиатоподобными свойствами, широко используются в практической медицине в качестве анальгетиков (М. Д. Машковский, Лекарственные препараты. М. Медицина, 1993; Х. Д. Якубке, Х. Ешкейт. Аминокислоты, пептиды, белки. М. Мир, 1985).
В научно-технической и патентной литературе описана возможность получения новых морфиноподобных эндогенных соединений из природных источников (Experientia, 1975, N 31, 285, патент США N 4042682, 1977).
Однако их использование ограничено из-за сложности производства, заключающегося в необходимости многократной хроматографической очистке, а также из-за чрезвычайно низкого выхода полезного вещества.
Последнее обстоятельство явилось стимулом для создания целого арсенала синтетических аналгетиков. Анализ патентной информации показывает, что выраженным анальгедирующим действием, как правило, обладают вещества пептидной природы, имеющие либо от 3 7 аминокислотных (PCT-N 085/02079, 1986, Великобритания, N 1604644, 1981; ЕПВ 0221019, 1988; РСT N 090/06943, 1990 ПВ N 0099173, 1984), либо 11 28 аминокислотных групп (США N 4123523, 1978, РС 91/04041, 1991).
Осуществлен синтез ряда пептидов с опиоидной активностью, подобной активности деморфина (ЕПВ 0147194, 1984, ЕПВ 0096592 США 4684624, 1987).
Полученные к настоящему времени синтетические пептиды не всегда полностью удовлетворяют потребностям медицины, поскольку в большинстве своем не обладают комплексом необходимых свойств, обеспечивающих возможность их эффективного применения: высокой активностью, специфичностью, чистотой, отсутствием побочного действия.
Цель изобретения создание нового синтетического аналога природных опиоидных пептидов с перечисленными выше свойствами и обладающими терапевтическим действием.
Целью изобретения является также создание принципиально нового технологического процесса получения вещества пептидной природы, который позволил бы при минимальном количестве и простоте стадий получать продукт с высоким выходом.
Это достигается проведением химического синтеза в растворе путем наращивания пептидной цепи методом смешанных ангидридов аминокислот, защищенных по альфа-аминогруппе, используя стратегию минимального блокирования функциональных групп.
Получение формулы пептида:
1. Пептид формулы
X-Tyr-Y-Phe-Z-A,
где X H или Arg, D-Ary, Orn, D-Orn, Lys, D-Lys, -Har, D-Har, Cyt, D-Cyt;
Y Ala, D-Val, D-Ltu, D-Ile, D-Phe, D-Asn, D-Trp, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Tyr, D-Hyp, D-Cys, D-Cys-Cys, D-Met, D-Lys, D-Ags, D-His, D-Asp, D-Gly, D-Ala, D-Orn;
Z оптически активная аминокиcлота: Ala, D-Ala, Val, -Val, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile, Phe, D-Phe, Asn, D-Asn, Gin, Trp, D-Trp, Pro, D-Pro, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Tyr, D-Tyr, Hyp, D-Hyp, Cys, D-Cys, Cys-Cys, Cys-D-Cys, D-Cys-Cys, D-Cys-D-Cys, Met, D-Met, Lys, D-Lys, Arg, D-Arg, His, D-His, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, B-Ala, D-B-Ala, Orn, D-Orn;
A OH или замещенный амид (С1 C3).
1. Пептид формулы
X-Tyr-Y-Phe-Z-A,
где X H или Arg, D-Ary, Orn, D-Orn, Lys, D-Lys, -Har, D-Har, Cyt, D-Cyt;
Y Ala, D-Val, D-Ltu, D-Ile, D-Phe, D-Asn, D-Trp, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Tyr, D-Hyp, D-Cys, D-Cys-Cys, D-Met, D-Lys, D-Ags, D-His, D-Asp, D-Gly, D-Ala, D-Orn;
Z оптически активная аминокиcлота: Ala, D-Ala, Val, -Val, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile, Phe, D-Phe, Asn, D-Asn, Gin, Trp, D-Trp, Pro, D-Pro, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Tyr, D-Tyr, Hyp, D-Hyp, Cys, D-Cys, Cys-Cys, Cys-D-Cys, D-Cys-Cys, D-Cys-D-Cys, Met, D-Met, Lys, D-Lys, Arg, D-Arg, His, D-His, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, B-Ala, D-B-Ala, Orn, D-Orn;
A OH или замещенный амид (С1 C3).
Предлагаемый пептид имеет значение Rf в системе (бутанол уксусная кислота вода 3:1:1) в диапазоне от 0,38 до 0,51.
Способ получения пептида иллюстрируется следующим примером:
Пример 1.
Пример 1.
H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH
Получение BOC-Arg(NO2)-Tyr(Bzl)-D-Ala-Phe-Gly-oBzl.
Получение BOC-Arg(NO2)-Tyr(Bzl)-D-Ala-Phe-Gly-oBzl.
1. BOC-Phe-Gly-oBzl.
Смесь 10,7 г (40,0 ммоль) BOC-Phe-OH и 2,4 кл (20,1 ммоль) N-метилиорфолина в 50 мл диметилформамида охлаждают до -15oС и при перемешивании добавляют 5,6 г (40,0 ммоль) изобутилхлорформиата. Через 2 мин к охлажденному раствору добавляют охлажденный раствор 13,1 г (40,0 ммоль) тозилата бензилового эфира глицина в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при -15oС 30 мин и 2 ч при комнатной температуре. Диметилформамид отгоняют в вакууме, остаток заливают 100 мл, этилацетата и промывают 2-ным раствором серной кислоты 2 раза по 50 мл, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия 2 раза по 80 мл, отмывают водой до нейтральной среды, высушивают над безводным сульфатом натрия. Этилцетатный слой упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата с добавлением эфира и гексана. Выход: 16,4 г (98,2). Т. пл. 135,2oС, Rf 0,71 (система: хлороформ этилацетат метанол 3:6:1), Rf 0,62 (система: этилацетат гексан 1:1).
2. BOC-D-Ala-Phe-Gly-oBzl.
16,4 г (39,8 ммоль) BCO-Phe-Gly-oBzl растворяют в 80 мл 50-ной трифторуксусной кислоты в хлороформе. Через 1 ч растворители упаривают в вакууме до густого масла. Остаток заливают 150 мл диэтилового эфира и кристаллизуют. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе. Выход: 16,2 г (99,8%). Т. пл. TFA H-Phe-Gly-oBzl 135oС, Rf 0,34 (система: хлороформ: метанол 9:1).
Смесь 7,5 г (39,7 ммоль) BOC-D-Ala-OН и 2,3 мл (20,0 ммоль) N-метилиорфолина в 50 мл диметилформамида охлаждают до -15oС и при перемешивании добавляют 5,6 г (40,3 ммоль) изобутилхлорформиата. Через 2 мин вносят охлажденный раствор 16,2 г (40,0 ммоль) трифторацетата H-Phe-Gly-oBzl и 2,3 мл (20,0 ммоль) N-метилиорфолина в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при -15oС 30 мин и 2 ч при комнатной температуре. Диметилформамид отгоняют в вакууме, остаток заливают 100 мл этилацетата и промывают 2 -ным раствором серной кислоты 2 раза по 50 мл, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия 2 раза по 80 мл, отмывают водой до нейтральной среды, высушивают над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный слой упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфира. Выход: 14,5 г (75,9). Т. пл. 140oС, Rf 0,79 (система: хлороформ: этилацетат: метанол 6:3:1), Rf 0,55 (система: хлороформ: метанол 9:1).
3. BOC-Tyr(BOC)-D-Ala-Phe-Gly-oBzl.
14,4 г (29,8 ммоль) BOC-D-Ala-Phe-oBzl растворяют в 80 мл 50-ным трифторуксусной кислоты в хлороформе. Через 1 ч растворители упаривают в вакууме до густого масла. Остаток растворяют в 50 мл диметилформамида и добавляли 3,4 мл (29,8 ммоль) N-метилморфолина. Смесь 11,4 г (30,0 ммоль) BOC-Tyr(BOC)-OH и 3,45 мл (30,0 ммоль) N-метилморфолина в 50 мл диметилформамида охлаждали до -15oС и при перемешивании добавляют 4,27 г (30,0 ммоль) изобутилхлорформиата. Через 2 мин вносят охлажденный раствор 14,3 г (29,8 ммоль) бензилового эфира трипептида: H-D-Ala-Phe-Gly-pBzl. Реакционную смесь перемешивают при -15oС 30 мин и 2 ч при комнатной температуре. Диметилформамид отгоняют в вакууме, остаток заливают 100 мл этилацетата и промывают 2 -ным раствором серной кислоты 2 раза по 50 мл, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия 2 раза по 80 мл, отмывают водой до нейтральной среды, высушивают над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный слой упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Выход: 18,5 г (83,4 ). Т. пл. 133,5oС, Rf 0,62 (система: хлороформ: этилацетат: метанол 6:3:1), Rf 0,57 (система: хлороформ: метанол 9:1).
4. BOC-Arg(NO2)-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-oBzl.
9,8 г (13,1 ммоль) BOC-Tyr(BOC)-D-Ala-Phe-Gly-oBzl растворяют в 80 мл 50 -ной трифторуксусной кислоты в хлорофоpме. Через 1 ч растворители упаривают в вакууме до густого масла. Остаток кристаллизуют из эфира. Выход: 9,68 г (100).
9,6 г (13,0 ммоль) 2TFA Tyr-D-Ala-Phe-Gly-oBzl растворяют в 150 мл диметилформамида и добавляют 1,5 мл (13,0 ммоль) N-метилморфолина. 5,2 г (14,6 ммоль) BOC-Arg(NO2)-OH 1/2 THF, 1,97 г оксибензотриазола. Реакционную смесь охлаждают при перемешивании до -10oС и вносят 3,0 дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают 3 сут при комнатной температуре. Дициклогексилмочевину отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме, остаток заливают 100 мл этилацетата и экстрагируют 2 раствором серной кислоты 2 раза по 50 мл, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия 2 раза по 80 мл, отмывают водой до нейтральной среды, высушивают над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный слой упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Выход: 9,6 г (87,2). Т. пл. 176,7 oС, Rf 0,70 (система: хлороформ: этилацетат: метанол уксусная кислота 6:3:1:0,5), Rf 0,23 (система: хлороформ: метанол 9:1).
5. Получение H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH
9,6 г BOC-Arg-(NO2)-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-oBzl растворяют в 60 мл муравьиной кислоты, добавляют 1,0 палладиевого катализатора и пропускают ток водорода в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают, муравьиную кислоту упаривают в вакууме, добавляют 100 мл воды и упаривают повторно. Остаток заливали диэтиловым эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают на воздухе. Выход: 6,9 г (100), Rf 0,44 (система: бутанол: уксусная кислота: вода 3: 1:1).
9,6 г BOC-Arg-(NO2)-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-oBzl растворяют в 60 мл муравьиной кислоты, добавляют 1,0 палладиевого катализатора и пропускают ток водорода в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают, муравьиную кислоту упаривают в вакууме, добавляют 100 мл воды и упаривают повторно. Остаток заливали диэтиловым эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают на воздухе. Выход: 6,9 г (100), Rf 0,44 (система: бутанол: уксусная кислота: вода 3: 1:1).
Очистку пептида проводят с помощью ионнообменной хроматографии на колонке с Сефадексом в градиенте 0,1 М 1,0 М пиридинацетатного буфера.
Согласно результатам физико-химического исследования пептид H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH имеет молекулярный вес 612,6, линейную бриатуру и представляет собой белый с желтоватым оттенком порошок который растворим в воде, мало растворим в спирте и практически нерастворим в хлороформе.
У. ф.-спектр в области 250 300 мл имеет максимум 275 ± 2 мм, плечо 282 ± 1 мм, 0,1-ный водный раствор имеет рН 5,0 7,0.
Биологическая активность препарата изучалась на крысах и мышах с помощью общепринятых тестов (GPI; MVD; "Hot plate" "tail flick").
Минимальная доза пептида, вызывающая биологически эффект составляет 1 - 10 мкг/кг.
С целью изучения безопасности пептида проводят изучение его острой токсичности.
Задачей исследования являлось выявление общетоксического действия по основному параметру острой токсичности Лд-50.
Изучение острой токсичности проводят в соответствии с Методическими рекомендациями фармакологического комитета РФ "Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ", М. 1985.
Результаты исследований показали, что при внутрибрюшинном введении доз 800 мг/кг, 1100 мг/кг и 1400 мг/кг пептид не оказывают острого токсичного действия и при этих дозах оказалось невозможным достигнуть их Лд-50.
Claims (2)
1. Пептид формулы
X-Tyr-Y-Phe-Z-A,
где X H или Arg, D-Arg, Orn, D-Orn, Lys, D-Lys, -Har, D-Har, Cyt, D-Cyt;
Y D-Ala, D-Val, D-Ltu, D-Ile, D-Phe, D-Ash, D-Trp, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Tyr, D-Hyp, D-Cys, D-Cys-Cys, D-Met, D-Lys, D-Ags, D-His, D-Asp, D-Glu, D-Ala, D-Orn;
Z оптически активная аминокислота: Ala, D-Ala, Val, Val, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile, Phe, D-Phe, Asn, D-Asn, Gln, D-Gln, Trp, D-Trp, Pro, D-Pro, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Tyr, D-Tyr, Hyp, D-Hyp, Cys, D-Cys, Cys-Cys, Cys-D-Cys, D-Cys-Cys, D-Cys-D-Cys, Met, Lys, D-Lys, Arg, D-Arg, His, D-His, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, D-Met, B-Ala, D-B-Ala, Orn, D-Orn, Gly;
A OH или замещенный C1 C3-амид.
X-Tyr-Y-Phe-Z-A,
где X H или Arg, D-Arg, Orn, D-Orn, Lys, D-Lys, -Har, D-Har, Cyt, D-Cyt;
Y D-Ala, D-Val, D-Ltu, D-Ile, D-Phe, D-Ash, D-Trp, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Tyr, D-Hyp, D-Cys, D-Cys-Cys, D-Met, D-Lys, D-Ags, D-His, D-Asp, D-Glu, D-Ala, D-Orn;
Z оптически активная аминокислота: Ala, D-Ala, Val, Val, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile, Phe, D-Phe, Asn, D-Asn, Gln, D-Gln, Trp, D-Trp, Pro, D-Pro, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Tyr, D-Tyr, Hyp, D-Hyp, Cys, D-Cys, Cys-Cys, Cys-D-Cys, D-Cys-Cys, D-Cys-D-Cys, Met, Lys, D-Lys, Arg, D-Arg, His, D-His, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, D-Met, B-Ala, D-B-Ala, Orn, D-Orn, Gly;
A OH или замещенный C1 C3-амид.
2. Способ получения пептида формулы
X Tyr-Y-Phe-Z-A,
где X H или Arg, D-Arg, Orn, D-Orn, Lys, D-Lys, Har, D-Har, Cyt, D-Cyt;
Y D-Ala, D-Val, D-Ltu, D-Ile, D-Phe, D-Asn, D-Trp, D-Pro, D-Ser, D-Tyr, D-Hyp, D-Cys, D-Cys-Cys, D-Met, D-Lys, D-Ags, D-His, D-Asp, D-Glu, D-Ala, D-Orn, D-Thr;
Z оптически активная аминокислота: Ala, D-Ala, Val, -Val, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile, Phe, D-Phe, Asn, D-Asn, Gln, D-Gln, Trp, D-Trp, Pro, D-Pro, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Tyr, D-Tyr, Hyp, D-Hyp, Cys, D-Cys, Cys-Cys, Cys-D-Cys, D-Cys-Cys, D-Cys-D-Cys, Met, D-Met, Lys, D-Lys, Arg, D-Arg, His, D-His, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, B-Ala, D-B-Ala, Orn, D-Orn, Gly;
A OH или замещенный C1 C3-амид,
заключающийся в том, что процесс ведут в растворе, используя метод смешанных ангидридов, где в качестве исходного используют бензиловый эфир аминокислоты и третбутилоксикарбонилфенилаланин, к полученному соединению последовательно присоединяют третбутилоксикарбониламинокислоты с предварительным отщеплением на каждой стадии третбутилоксикарбонильной группы в кислой среде, затем пропускают ток водорода в присутствии палладиевого катализатора и целевой продукт очищают ионообменной хроматографией.
X Tyr-Y-Phe-Z-A,
где X H или Arg, D-Arg, Orn, D-Orn, Lys, D-Lys, Har, D-Har, Cyt, D-Cyt;
Y D-Ala, D-Val, D-Ltu, D-Ile, D-Phe, D-Asn, D-Trp, D-Pro, D-Ser, D-Tyr, D-Hyp, D-Cys, D-Cys-Cys, D-Met, D-Lys, D-Ags, D-His, D-Asp, D-Glu, D-Ala, D-Orn, D-Thr;
Z оптически активная аминокислота: Ala, D-Ala, Val, -Val, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile, Phe, D-Phe, Asn, D-Asn, Gln, D-Gln, Trp, D-Trp, Pro, D-Pro, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Tyr, D-Tyr, Hyp, D-Hyp, Cys, D-Cys, Cys-Cys, Cys-D-Cys, D-Cys-Cys, D-Cys-D-Cys, Met, D-Met, Lys, D-Lys, Arg, D-Arg, His, D-His, Asp, D-Asp, Glu, D-Glu, B-Ala, D-B-Ala, Orn, D-Orn, Gly;
A OH или замещенный C1 C3-амид,
заключающийся в том, что процесс ведут в растворе, используя метод смешанных ангидридов, где в качестве исходного используют бензиловый эфир аминокислоты и третбутилоксикарбонилфенилаланин, к полученному соединению последовательно присоединяют третбутилоксикарбониламинокислоты с предварительным отщеплением на каждой стадии третбутилоксикарбонильной группы в кислой среде, затем пропускают ток водорода в присутствии палладиевого катализатора и целевой продукт очищают ионообменной хроматографией.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU9494024278A RU2067000C1 (ru) | 1994-06-29 | 1994-06-29 | Пептид и способ его получения |
| AU29002/95A AU693576B2 (en) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptide, a method of obtaining it and a pharmaceutical compound based on it |
| PT95924554T PT779076E (pt) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptidos, um metodo para a sua obtencao e um composto farmaceutico om base nestes |
| PCT/RU1995/000138 WO1996002267A1 (en) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptide, a method of obtaining it and a pharmaceutical compound based on it |
| ES95924554T ES2239760T3 (es) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptido, un metodo para obtenerlo y una composicion farmaceutica basada en el. |
| AT95924554T ATE290547T1 (de) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Ein peptid, ein verfahren zu seiner darstellung und ein auf ihm basierende pharmazeutische zubereitung |
| DE69534061T DE69534061T2 (de) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Ein peptid, ein verfahren zu seiner darstellung und ein auf ihm basierende pharmazeutische zubereitung |
| JP50356096A JP3668950B2 (ja) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | ペプチドと、その合成方法と、それをベースにした医薬品 |
| DK95924554T DK0779076T3 (da) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptid, en fremgangsmåde til fremstilling af det og en farmaceutisk forbindelse baseret på det |
| CA2193969A CA2193969C (en) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptide, a method of obtaining it and a pharmaceutical compound based on it |
| EP95924554A EP0779076B1 (en) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptide, a method of obtaining it and a pharmaceutical compound based on it |
| CNB951943820A CN1165336C (zh) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | 肽、获得及衍生肽的方法和基于衍生肽的药物组合物 |
| HK98113808.8A HK1012551B (en) | 1994-06-29 | 1995-06-27 | Peptide, a method of obtaining it and a pharmaceutical compound based on it |
| US08/681,248 US6184208B1 (en) | 1994-06-29 | 1996-07-22 | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU9494024278A RU2067000C1 (ru) | 1994-06-29 | 1994-06-29 | Пептид и способ его получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2067000C1 true RU2067000C1 (ru) | 1996-09-27 |
| RU94024278A RU94024278A (ru) | 1997-11-10 |
Family
ID=20157803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9494024278A RU2067000C1 (ru) | 1994-06-29 | 1994-06-29 | Пептид и способ его получения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0779076B1 (ru) |
| JP (1) | JP3668950B2 (ru) |
| CN (1) | CN1165336C (ru) |
| AT (1) | ATE290547T1 (ru) |
| AU (1) | AU693576B2 (ru) |
| CA (1) | CA2193969C (ru) |
| DE (1) | DE69534061T2 (ru) |
| DK (1) | DK0779076T3 (ru) |
| ES (1) | ES2239760T3 (ru) |
| PT (1) | PT779076E (ru) |
| RU (1) | RU2067000C1 (ru) |
| WO (1) | WO1996002267A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2217437C2 (ru) * | 1997-12-23 | 2003-11-27 | Ферринг Б.В. | Пептиды-агонисты k-опиоидных рецепторов |
| RU2298921C1 (ru) * | 2005-10-04 | 2007-05-20 | Закрытое Акционерное Общество "Центр "Пептос" | Способ стимуляции развития осетровых рыб |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5868728A (en) * | 1995-02-28 | 1999-02-09 | Photogenesis, Inc. | Medical linear actuator for surgical delivery, manipulation, and extraction |
| RU2107691C1 (ru) * | 1995-03-02 | 1998-03-27 | Дейгин Владислав Исакович | Пептид и способ его получения |
| EP0838472A4 (en) * | 1995-06-21 | 2000-02-02 | Asahi Chemical Ind | LOW DENSITY LIPOPROTEIN BINDING PEPTIDES |
| EP0861849A4 (en) | 1995-09-11 | 1999-05-26 | Daiichi Seiyaku Co | PEPTIDE DERIVATIVES |
| CA2359076A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Adnan M. M. Mjalli | A method for the synthesis of compounds of formula 1 and derivatives thereof |
| US7473426B2 (en) | 2001-02-27 | 2009-01-06 | Yun Seok Choe | Method for selectively inhibiting reuptake of serotonin and norepinephrine using yeast extract |
| US20040101934A1 (en) * | 2001-02-27 | 2004-05-27 | Choe Yun Seok | Peptide derived from yeast having activities as anti-tsress, anti-fatigue and brain neurotrophic factor and relaxing premenstrual syndrome and menstrual pain, and preparing process thereof |
| US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| MY148144A (en) | 2006-11-10 | 2013-03-15 | Cara Therapeutics Inc | Synthetic peptide amides |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| CN106132984B (zh) * | 2013-12-27 | 2020-12-08 | 康德生物医疗技术公司 | 药学相关的芳香族阳离子肽 |
| EP3800192A1 (en) | 2015-03-06 | 2021-04-07 | Stealth Biotherapeutics Corp | Processes for preparing pharmaceutically relevant peptides |
| RU2740185C2 (ru) * | 2015-12-10 | 2021-01-12 | Меникон Ко., Лтд. | Пептидная композиция |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8005121A (nl) * | 1979-09-20 | 1981-03-24 | Erba Farmitalia | Biologisch actieve peptiden. |
| IE56021B1 (en) * | 1982-10-13 | 1991-03-27 | Akzo Nv | Peptides |
| JPS59181293A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-10-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性蛋白性物質 |
| FR2546756B1 (fr) * | 1983-06-03 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives immunostimulants, leur preparation et leur application comme medicament |
| GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| DE3435727A1 (de) * | 1984-09-28 | 1986-04-10 | Victor Dipl.-Chem. Dr.med. 6200 Wiesbaden Brantl | Pharmakologisch aktive peptide |
| DE3841761A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
| DE3841763A1 (de) * | 1988-12-12 | 1990-06-13 | Basf Ag | Neue tnf-peptide |
| SE9300012D0 (sv) * | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Astra Ab | New peptides |
-
1994
- 1994-06-29 RU RU9494024278A patent/RU2067000C1/ru active
-
1995
- 1995-06-27 PT PT95924554T patent/PT779076E/pt unknown
- 1995-06-27 CN CNB951943820A patent/CN1165336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-27 EP EP95924554A patent/EP0779076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-27 WO PCT/RU1995/000138 patent/WO1996002267A1/ru not_active Ceased
- 1995-06-27 AT AT95924554T patent/ATE290547T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-27 CA CA2193969A patent/CA2193969C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-27 DK DK95924554T patent/DK0779076T3/da active
- 1995-06-27 DE DE69534061T patent/DE69534061T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-27 AU AU29002/95A patent/AU693576B2/en not_active Ceased
- 1995-06-27 ES ES95924554T patent/ES2239760T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-27 JP JP50356096A patent/JP3668950B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В литературе прототип не обнаружен. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2217437C2 (ru) * | 1997-12-23 | 2003-11-27 | Ферринг Б.В. | Пептиды-агонисты k-опиоидных рецепторов |
| RU2298921C1 (ru) * | 2005-10-04 | 2007-05-20 | Закрытое Акционерное Общество "Центр "Пептос" | Способ стимуляции развития осетровых рыб |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0779076A4 (en) | 1999-03-17 |
| CN1159758A (zh) | 1997-09-17 |
| DE69534061D1 (de) | 2005-04-14 |
| CA2193969A1 (en) | 1996-02-01 |
| HK1012551A1 (en) | 1999-08-06 |
| AU693576B2 (en) | 1998-07-02 |
| CA2193969C (en) | 2010-11-30 |
| ATE290547T1 (de) | 2005-03-15 |
| JP3668950B2 (ja) | 2005-07-06 |
| JP2001503011A (ja) | 2001-03-06 |
| AU2900295A (en) | 1996-02-16 |
| PT779076E (pt) | 2005-07-29 |
| DE69534061T2 (de) | 2006-04-13 |
| WO1996002267A1 (en) | 1996-02-01 |
| CN1165336C (zh) | 2004-09-08 |
| EP0779076B1 (en) | 2005-03-09 |
| EP0779076A1 (en) | 1997-06-18 |
| DK0779076T3 (da) | 2005-07-11 |
| ES2239760T3 (es) | 2005-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2067000C1 (ru) | Пептид и способ его получения | |
| US4008209A (en) | Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone | |
| US4353821A (en) | Method of preparing thymosin α1 and derivatives thereof | |
| RU2107692C1 (ru) | Пептид и способ его получения | |
| JPH03504013A (ja) | Ｔ細胞ヘルパー活性を有するペプチド | |
| US4261886A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| CH645342A5 (de) | Biologisch aktive peptide. | |
| US4003884A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
| RU2107691C1 (ru) | Пептид и способ его получения | |
| Okada et al. | Structural studies of [2′, 6′-dimethyl-L-tyrosine1] endomorphin-2 analogues: enhanced activity and cis orientation of the Dmt-Pro amide bond | |
| DE CASTIGLIONE et al. | Synthesis of dermorphins, a new class of opiate‐like peptides | |
| EP0181001A2 (en) | Polypeptide, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing said polypeptide as well as the use thereof | |
| US4301065A (en) | Novel polypeptides having thymic activity or an antagonistic activity and processes for their synthesis | |
| CA1157466A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| US4397842A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| CA1246059A (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
| WO1993000359A1 (en) | Modified peptides transportable into the central nervous system | |
| US3796697A (en) | Pentapeptide | |
| US4001199A (en) | Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia | |
| EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| Biondi et al. | Opioid peptides: synthesis and biological activity of new endomorphin analogues | |
| US3847892A (en) | Octapeptide solid phase-fragment process and pentapeptide intermediates | |
| US4358440A (en) | Polypeptide and its production and use | |
| Lee et al. | CYCLIC PEPTIDES: II. Synthesis of a Cyclodepsipeptide, Protodestruxin | |
| EP0175323A2 (en) | Biologically active peptides, processes for preparing them and pharmaceutical compositions |