RU2043360C1 - Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения - Google Patents
Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2043360C1 RU2043360C1 SU904831791A SU4831791A RU2043360C1 RU 2043360 C1 RU2043360 C1 RU 2043360C1 SU 904831791 A SU904831791 A SU 904831791A SU 4831791 A SU4831791 A SU 4831791A RU 2043360 C1 RU2043360 C1 RU 2043360C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- amino
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound ICCOCCI XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCC(C(Cc(c1c2*)c(*)c(C(c3cccc(*)c33)=O)c2C3=O)([C@@]1OC(CC(C)C1)CC1(C(*)*)N)O)=O Chemical compound CCC(C(Cc(c1c2*)c(*)c(C(c3cccc(*)c33)=O)c2C3=O)([C@@]1OC(CC(C)C1)CC1(C(*)*)N)O)=O 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в химии гликозидов, в частности в способе получения замещенных антрациклин гликозидов в качестве противоопухолевых препаратов. Сущность изобретения: продукт антрациклин гликозид ф-лы I, где Z водород; Х водород или гидроксил; R1 водород, гидроксил или аминогруппа; R2 и R3 оба водороды, или один из них - водород или аминогруппа, а другой гидроксил и один из R4 и R5 водород, а другой гидроксигруппа, или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что, если R2 и R3 оба гидросилы, то R1 фтор или аминогруппа. Реагент 1: соответствующий 3′ -амино-антрациклин гликозид ф-лы I или его соль. Реагент 2: бис(2-йодэтиловый)эфир. Условия реакции: взаимодействие указанных реагентов с последующей экстракцией целевого продукта метиленхлоридом, хроматографической очисткой и при необходимости переводом в нужную соль. 2 с.п. ф-лы. Структура соединений ф-лы I см.ниже. 1 ил.
Description
Изобретение относится к антрациклин-гликозидам, к способам их получения.
Изобретение предлагает антрациклин-гликозиды, имеющие общую формулу I
где Z водород, Х водород или гидрокси, R1 водород, фтор, гидрокси или амино; R2 и R3 оба гидрокси или один из R2 и R3 водород или амино, а другой гидрокси при условии, что, когда R2 и R3 оба представляют собой гидрокси, R1 представляет собой фтор или амино, и R4 и R5 оба представляют собой водород или один из R4 и R5 водород, а другой гидрокси и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислыми аддитивными солями являются хлористоводородные соли. Предпочтительные антрациклин-гликозиды общей формулы I включают:
а) 4-метил-6-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=ОН, R1=R2=R3=OH, R3=R5=H, Z=H).
а) 4-метил-6-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=ОН, R1=R2=R3=OH, R3=R5=H, Z=H).
b) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=Н, R1=NH2, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H)
c) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R1=NH2, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H)
d) 4-деметокси-4-фторо-3'-диамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (Х= H, R1=F, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H)
e) 4-деметокси-4-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R1=F, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H)
f) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-деамино-3'' -(4-морфолинил)-даунорубицин (X=H, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH, Z=H)
q) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (X=H, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H)
h) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)-доксорубицин (X=OH, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H)
Новые антибиотики на основе антрациклин-гликозида в соответствии с изобретением, получают путем образования морфолинилового или метоксизамещенного морфолинилового кольца в положении С-3' на сахарной составляющей противоопухолевых антрациклин-гликозидов общей формулы II
где R1, R2, R3, R4, R5 и Х имеют приведенные значения, или из солей, например, фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, такой, как хлористоводородная соль. Антрациклин-гликозиды формулы I, или фармацевтически приемлемую соль, получают путем взаимодействия антрациклин-гликозида формулы II или его соли, например, фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли такой, как хлористоводородная соль, pаствоpенной в безводном полярном растворителе, с бис(2-иодоэтил)эфиром, экстракцией продукта формулы I метиленхлоридом, очисткой хроматографическим методом и, при желании, превращением антрациклин-гликозида формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
(Х=Н, R1=NH2, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H)
c) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R1=NH2, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H)
d) 4-деметокси-4-фторо-3'-диамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (Х= H, R1=F, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H)
e) 4-деметокси-4-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R1=F, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H)
f) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-деамино-3'' -(4-морфолинил)-даунорубицин (X=H, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH, Z=H)
q) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (X=H, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H)
h) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)-доксорубицин (X=OH, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H)
Новые антибиотики на основе антрациклин-гликозида в соответствии с изобретением, получают путем образования морфолинилового или метоксизамещенного морфолинилового кольца в положении С-3' на сахарной составляющей противоопухолевых антрациклин-гликозидов общей формулы II
Более конкретно реакцию для получения производных 3'-(4-морфолино)антрациклина формулы I обычно осуществляют с использованием избыточного количества бис(2-иодоэтил)эфира в безводном полярном органическом растворителе, таком, как диметилформамид. Реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре. Ее можно выполнить за один день. Искомый продукт выделяют из реакционной смеси, например, при помощи экстракции метиленхлоридом и очищают хроматографией, например, колоночной. Его можно трансформировать в хлористоводородную соль, например, путем обработки метанольным раствором хлористого водорода.
В одном из вариантов изобретения антрациклин-гликозид формулы II или его соль растворяют в безводном полярном растворителе и подвергают взаимодействию при комнатной температуре и в течение 24 ч избыточным количеством бис(2-иодоэтил)эфира в присутствии триэтиламина, pH реакционной смеси, ранее разбавленной водой, доводят до 7,5 с использованием водного раствора кислого углекислого натрия, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, органический растворитель удаляют при пониженном давлении и, после очистки сырого продукта на колонке силикагеля с использованием смеси метиленхлорида и метанола (98: 2 об.) в качестве элюирующего агента продукт выделяют в виде хлористоводородной соли путем прибавления метанольного раствора безводного хлористого водорода.
Исходными веществами для получения новых 3'-(4-морфолино)- или 3'-(2-метокси-4-морфолино) гликозидов настоящего изобретения являются:
1) 4-диметил-6-дезокси-доксорубицин (С1: X= OH, R1=R2=R4=OH, R3=R5=H) (заявка на патент США 4600537)
2) 4-диметокси-4-амино-даунорубицин (С2: X=H, R1=NH2, R5=H, R2=R3=R5=OH) и 4-деметокси-4-амино-4'-эпи-даунорубицин (С7: X=H, R1=NH2 R4=H, R2=R3=R5= OH) (заявка на Европатент N 0288268)
3) 4-деметокси-4-фторо-даунорубицин (С4: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) и 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицин (С5: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) (заявка на патент США N 4697005).
1) 4-диметил-6-дезокси-доксорубицин (С1: X= OH, R1=R2=R4=OH, R3=R5=H) (заявка на патент США 4600537)
2) 4-диметокси-4-амино-даунорубицин (С2: X=H, R1=NH2, R5=H, R2=R3=R5=OH) и 4-деметокси-4-амино-4'-эпи-даунорубицин (С7: X=H, R1=NH2 R4=H, R2=R3=R5= OH) (заявка на Европатент N 0288268)
3) 4-деметокси-4-фторо-даунорубицин (С4: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) и 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицин (С5: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) (заявка на патент США N 4697005).
4) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-даунорубицин (С6: X=H, R1=R5=H, R2= NH2, R3= R4= OH) и 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-доксорубицин (С13: X=OH, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH) (заявка на патент США N 4348388), а также
5) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-даунорубицин (С8: X=H, R1=R5=H, R=NH- R2= R4= OH) и 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицин (C9: X=OH, R1=R5=H, R3= NH2, R2=R4=OH) (заявка на Европатент N 0254484) и их соли, в частности, хлористоводородные.
5) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-даунорубицин (С8: X=H, R1=R5=H, R=NH- R2= R4= OH) и 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицин (C9: X=OH, R1=R5=H, R3= NH2, R2=R4=OH) (заявка на Европатент N 0254484) и их соли, в частности, хлористоводородные.
Изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие антрациклин-гликозид формулы I или его фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Могут быть использованы традиционные носители и разбавители. Способы приготовления и введение композиции являются традиционными.
Соединения по изобретению используются при лечении человека или животного. Они также пригодны в качестве противоопухолевых средств. Пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения. Можно вводить количество, достаточное для ингибирования роста опухоли. Опухолью может быть аденокарцинома Сolon или лейкемия Gross.
Биологическую активность соединений в соответствии с настоящим изобретением испытывали in vitro против клеток Lovo (аденокарциномы человеческой толстой кишки) и Lovo/DX в сравнении с доксорубицином. Результаты приведены в табл. 1 (активность in vitro). Соединения настоящего изобретения также испытывали in vitro против лейкемии мышей Р388 и Р388/DX в сравнении с доксорубицином. Результаты приведены в табл.2. Все соединения испытывались в виде их гидрохлоридов.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Измерения с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) осуществляли на пластинках Kieselgel (Merck F254) с использованием метиленхлорид/этанол (95/5 по объему) в качестве элюента. "Merck" является товарным знаком.
П р и м е р 1. 4-Диметил-5-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинил) доксорубицин (а).
К раствору 0,15 г (0,27 ммоль) хлоргидрата 4-диметил-6-дезоксидоксорубицина (С1) в 5 мл безводного диметилформамида прибавляют 1 г (3,07 ммоль) бис(2-иодоэтил)эфира и 0,075 мл (0,535 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня, затем смесь разбавляют 100 мл воды и pH доводят до 7,5 водным раствором кислого углекислого натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом три раза. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием метиленхлорид/метанола (98:2 по объему) в качестве системы элюента, получая 70 мг (выход 42%) указанного в заготовке соединения (а), которое выделяют в виде хлористоводородной соли после прибавления метанолового раствора безводного хлороводорода. Температура плавления 161-162оС (разложение): Rf:0,19; ФД-МС: m/z 583 (M+.);
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО) inter alia δ: 12,94 (c, 1H, 11-ОН), 12,53 (с, 1Н, 4-ОН), 7,9-7,7 (м, 3Н, 6-Н, 1-Н, 2-Н), 5,77 (д, J=5,7 Гц, 1Н, 4'-OH), 5,42 (д, J= 5,9, 7,4 Гц, 1Н, f=H), 4,54 (с, 2Н, СН2ОН), 4,0-2,7 (м, 13Н, 5о-Н, 4'-Н, 10-СН2, СН2ОСН2, СН2NCH2), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н, 5'-CH3).
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО) inter alia δ: 12,94 (c, 1H, 11-ОН), 12,53 (с, 1Н, 4-ОН), 7,9-7,7 (м, 3Н, 6-Н, 1-Н, 2-Н), 5,77 (д, J=5,7 Гц, 1Н, 4'-OH), 5,42 (д, J= 5,9, 7,4 Гц, 1Н, f=H), 4,54 (с, 2Н, СН2ОН), 4,0-2,7 (м, 13Н, 5о-Н, 4'-Н, 10-СН2, СН2ОСН2, СН2NCH2), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н, 5'-CH3).
П р и м е р 2. 4-Диметокси-4-амино-3'-деамино-3''-(4-морфолинил)даунорубицин (b).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (b) получают, начиная с 4-деметокси-4-амино-даунорубицина (С2). Выход 80% температура плавления 167-168оС (разложение); Rf:0,33; ФД-МС: m/Z= 582 (M+).
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) inter alia δ 13,73 (с, 1Н, 6-ОН), 13,40 (с, 1Н, 11-ОН), 7,67 (д, J=6,4 Гц, 1Н, 1-Н), 7,49 (дд, J=6,4, 8,3 Гц, 1Н, 2-Н), 6,97 (д, J= 8,3 Гц, 3-Н), 6,81 (широкий, 2Н, NH2), 5,56 (д, J=3,2 Гц, 1Н, 1'-H), 5,26 (дд, J= 2,2, 3,8 Гц, 1Н, 7-Н), 3,68 (м, 4Н, СН2ОСН2), 2,6-2,3 (м, 6Н, СН2NCH2) 2,42 (с, 3Н, ОСН3), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3Н, 5'-СН3).
П р и м е р 3. 4-Деметокси-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'- эпидаунорубицин (е).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (е) получают, начиная с 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицина (С5). Выход 62,5% температура плавления 161-162оС (разложение); Rf:0,3; ФД-МС m/z 586 (MH+), 585 (М+.); 1Н-ЯМР (200 МГц. ДМСО) inter alia δ: 13,61 (с, 1Н, 6-ОН), 13,19 (с, 1Н, 11-ОН), 8,17 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1Н-1-Н), 7,99 (дд, J= 4,6, 7,8, 8,2 Гц, 1Н, 2-Н), 7,77 (ддд, 1,2 8,2, 11,7 Гц, 1Н, 3-Н), 5,37 (д, J= 3,2 Гц, 1Н, 1'=H), 5,02 (м, 1Н, 7-Н), 3,88 (м, 4Н, СН2ОСН2), 3,8-3,2 (м, 6Н, 4'-Н, 3'-Н, СН2NCH2) 2,26 (с, 3Н, СОСН3), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 5'-CH3).
П р и м е р 4. 4-Деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолино) -доксорубицин (r).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (r) получают, начиная с 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицина (С9). Выход 45% температура плавления 156-158оС (разложение). ФД-МС: m/z 584 (M+.). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) inter alia δ: 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н, 5'-СН3), 2,3-2,6 (м, 8Н, СН2NCH2), 5,02 (дд, J=3,9, 5,3 Гц, 1Н, 7-Н), 5,4 (д, J= 2,9 Гц, 1Н, 1'-H), 7,7-8,0 (м, 2Н, 2-Н), 8,06 (широкий, 2Н, NH2), 8,2-8,3 (м, 2Н, 1-Н, 4-Н), 14,2 (1Н, 11-ОН).
Claims (2)
1. Антрациклин гликозиды общей формулы
где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R1 водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R4 и R5 один водород, а другой гидроксигруппа
или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что когда R2 и R3 оба гидроксигруппы, то R1 фтор или аминогруппа, обладающие противоопухолевыми свойствами.
где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R1 водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R4 и R5 один водород, а другой гидроксигруппа
или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что когда R2 и R3 оба гидроксигруппы, то R1 фтор или аминогруппа, обладающие противоопухолевыми свойствами.
2. Способ получения антрациклин гликозидов общей формулы I
где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R1 водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R4 и R5 один водород, а другой гидроксигруппа,
или их фармацевтически приемлемых солей при условии, что когда R2 и R3 оба гидроксигруппа, то R1 фтор или аминогруппа, отличающийся тем, что антрациклин гликозид общей формулы II
где R1 R5 и Х имеют указанные значения,
или его соль, растворенную в безводном полярном растворителе, подвергают взаимодействию с бис(2-йодэтиловым) эфиром, затем проводят экстрацию продукта формулы I метиленхлоридом, очистку с помощью хроматографии и при необходимости с последующим переводом целевого продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R1 водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R4 и R5 один водород, а другой гидроксигруппа,
или их фармацевтически приемлемых солей при условии, что когда R2 и R3 оба гидроксигруппа, то R1 фтор или аминогруппа, отличающийся тем, что антрациклин гликозид общей формулы II
где R1 R5 и Х имеют указанные значения,
или его соль, растворенную в безводном полярном растворителе, подвергают взаимодействию с бис(2-йодэтиловым) эфиром, затем проводят экстрацию продукта формулы I метиленхлоридом, очистку с помощью хроматографии и при необходимости с последующим переводом целевого продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8905668.3 | 1989-03-13 | ||
| GB898905668A GB8905668D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| PCT/EP1990/000387 WO1990010639A2 (en) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011718A Addition RU2081878C1 (ru) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Антрациклин гликозид и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2043360C1 true RU2043360C1 (ru) | 1995-09-10 |
Family
ID=26069745
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011718A RU2081878C1 (ru) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Антрациклин гликозид и способ его получения |
| SU904831791A RU2043360C1 (ru) | 1989-03-13 | 1990-11-12 | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011718A RU2081878C1 (ru) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Антрациклин гликозид и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (2) | RU2081878C1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| US9828405B2 (en) * | 2013-04-29 | 2017-11-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Morpholinyl anthracycline derivatives |
-
1990
- 1990-03-09 RU SU925011718A patent/RU2081878C1/ru active
- 1990-11-12 RU SU904831791A patent/RU2043360C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Великобритании N 2169285, кл. C 07H 15/252, 1986. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2081878C1 (ru) | 1997-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| AU600816B2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| AU636429B2 (en) | Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin | |
| US5496808A (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| HU217630B (hu) | 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| RU2563453C2 (ru) | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture | |
| JPS6260397B2 (ru) |