HU217630B - 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217630B HU217630B HU9502662A HU9502662A HU217630B HU 217630 B HU217630 B HU 217630B HU 9502662 A HU9502662 A HU 9502662A HU 9502662 A HU9502662 A HU 9502662A HU 217630 B HU217630 B HU 217630B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- aziridinyl
- pharmaceutically acceptable
- doxorubicin
- methanesulfonyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 30
- -1 1-aziridinyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002841 anti-cancer assay Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- WCZVUZYEOJQHNJ-UHFFFAOYSA-M potassium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 WCZVUZYEOJQHNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tumorellenes hatású, (1) általános képletű antraciklin-glikozidokra, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikra, avegyületek előállítási eljárására, valamint a vegyületekethatóanyagként tartalmazó gyógy- szerkészítményekre vonatkozik. Aképletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; R2 jelentésehidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (3) általános képletű acil-oxi-csoport, –O–COR5 (3) amelyben R5 jelentése piridilcsoport; R3 és R4mindegyikének jelentése hidrogénatom; vagy R3 és R4 egyikénekjelentése hidrogénatom, és a másik jelentése jódatom vagy egy –OSO2R8általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1–6 szénatomosegyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. ŕ
Description
A találmány tumorellenes hatással rendelkező új antraciklin-glikozidokra, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A daonurubicinnel és a doxorubicinnel rokonságot mutató, találmány szerinti antraciklin-glikozidokban a glikozilcsoport 3’-aminocsoportja egy aziridinogyűrű részét képezi, és adott esetben a glikozilcsoport C-4’ hidroxicsoport egy szulfonátcsoport formájában védve lehet. A találmány kiterjed a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira is.
A találmány az olyan (1) általános képletű antraciklín-glikozidokra vonatkozik,
Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (3) általános képletű acil-oxi-csoport,
-O-COR5 (3) amelyben
R5 jelentése piridilcsoport;
r3 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; vagy R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése jódatom vagy egy -OSO2R8 általános képletű csoport, amelyben
R8 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
A halogénatomok közé tartozik a fluoratom, a klóratom, a brómatom és a jódatom. Előnyös a fluor- és a klóratom, még előnyösebb a klóratom.
Előnyösen R2 jelentése hidroxicsoport vagy O-nikotinoilcsoport, R3 jelentése olyan -OSO2R8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek példái közé tartoznak a következők:
(1 a) 3 ’-dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4 ’-O-metánszulfonil-daunorubicin (Rj = -OCH3, R4=H,
R3 = -OSO2CH3);
(1 b) 4-demetoxi-3 ’-dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4-Ometánszulfonil-daunorubicin (R, = R4=H, R3=-OSO2CH3);
(2a) 3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4’-Ometánszulfonil-14-O-nikotinoil-doxorubicin (Ri=OCH3, R2=-O-nikotinoil, R4=H,
R3 = -OSO2CH3);
(2c) 3 ’ -dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4’ -Ometánszulfonil-doxorubicin (Rj = -OCH3, R2=-OH, R4=H, R3 = -OSO2CH3);
(2d) 4-demetoxi-3’-dezamino-3’- (l-aziridinil)-4’-Ometánszulfonil-doxorubicin (R, =R4=H,
R2 = -OH, R3 = -OSO2CH3);
(2g) 3’-dezamino-3’-(l-aziridinil)-4’-jód-doxorubicin (R! = -OCH3, R2=-OH, R4=H, R3=I);
(2h) 3 ’-dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4’-dezoxidoxorubicin (R] = -OCH3, R2 = -OH,
R3 = R4=H);
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, például hidrokloridsói.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fentiekben meghatározott (1) általános képletű aziridino-antraciklinglikozidoknak, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítási eljárása is, amelynek során egy (5) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében Rb R3 és Rj jelentése a fentiekben meghatározott - hidrolizálunk [az (5) általános képletű vegyületeket a 3,803,124. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a megfelelő (1) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő]; vagy egy, a fentiekben meghatározott (5) általános képletű vegyületet egy (3’) általános képletű sószármazékkal reagáltatunk
X-OCOR, (3’)
- amelynek képletében R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik a fentiekben meghatározott (1) általános képletű aziridino-antraciklin-glikozidok vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik azon előállítási eljárása is, amelynek során (a) egy (6) általános képletű antraciklint
HU 217 630 Β
- amelynek képletében R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott és R9 hidroxicsoport vagy halogénatom - szilikagéllel kezelünk, és kívánt esetben az így előállított (1) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítjuk [ilyen (6) általános képletű vegyületeket ismertetnek a WO 93/01201 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben is].
A reakció során enyhe körülményeket alkalmazhatunk, amelyek lehetővé teszik az (1) általános képletű vegyületeknek bázisra érzékeny észterszármazékokból, például a (6) általános képletű észterszármazékokból történő előállítását.
A találmány szerinti megoldás értelmében az (1) általános képletű aziridino-antraciklinek előállítása esetén előnyösen úgy járunk el, hogy a fentiekben meghatározott (4) általános képletű vegyületeket szerves oldószerek keverékében, például metilén-diklorid és metanol 1:1-1:3 térfogatarányú keverékében oldjuk, majd az oldatot kevertetés közben, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 15 perc és 2 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 30 percen keresztül szilikagéllel, előnyösen 230-400 mesh méretű szilikagéllel kezeljük.
Egy hasonló eljárásban a fentiekben meghatározott (6) általános képletű vegyületeknek (2) általános képletű aziridino-antraciklinekké történő átalakítása során a (6) általános képletű vegyületeket feloldjuk egy vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes metilén-dikloridban vagy metanolban, majd az így nyert oldatot kevertetés közben, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 15 perc és 2 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 30 percen keresztül szilikagéllel, előnyösen 0,074-0,037 mm (230-400 mesh) méretű szilikagéllel kezeljük.
A szilikagéles eljárás során az antraciklinnek a szilikagélről történő eltávolítása érdekében egy poláros oldószert, például metanolt alkalmazunk.
Egy másik eljárásban az olyan (1) általános képletű aziridino-antraciklin-glikozidok vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítása esetén, amelyek képletében R2 jelentése egy (3) általános képletű csoport, előnyösen úgy járunk el, hogy egy (5) általános képletű vegyületet vízmentes oldószerben, például acetonban vagy N,N-dimetil-formamidban, 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 4-15 órán keresztül, előnyösen 5-12 óra közötti időtartamban egy, a fentiekben meghatározott (3’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együttesen egy (1) általános képletű antraciklinglikozidot tartalmaznak, illetve az (1) általános képletű antraciklin-glikozidnak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.
Szokásos hordozóanyagokat és hígítószereket alkalmazhatunk. A kompozíciókat hagyományos módon formálhatjuk és adhatjuk be.
Az alkalmas beadási módok közé tartozik a parenterális úton történő beadás. A parenterális beadásra szolgáló folyékony készítményeket a hatóanyag és egy steril hígítószer vagy hordozóanyag alkalmazásával állíthatjuk elő, amelynek során a hatóanyagot feloldjuk, vagy pedig a hatóanyag szuszpenzióját készítjük el. A parenterális készítményt előállíthatjuk egy olyan, steril szilárd anyag formájában is, amelyet egy alkalmas vivőanyaggal, például fiziológiás sóoldattal, steril vízzel vagy más steril vivőanyaggal közvetlenül a felhasználás előtt teszünk beadhatóvá.
A találmány szerinti vegyületek jól felhasználhatók a humán- vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásaiban. Tumorellenes szerekként különösen jól alkalmazhatók a leukémia vagy a vastagbél adenocarcinoma (rákos mirigydaganat) kezelésében. A beteg állapotának javítása céljából a vegyületek terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be a betegnek. Beadhatjuk a tumor növekedésének gátlásához szükséges mennyiségben is a hatóanyagot.
A beadandó dózis nagyságát a jelen találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő tumorellenes tesztjeinek során nyert aktivitások figyelembevételével a doxorubicin és a daunorubicin esetén ismert dózistartományok alapján határozhatjuk meg. Az alkalmas dózisok - a kezelendő betegség jellegétől és súlyosságától, valamint a beteg általános állapotától függően - általában az 1-200 mg/m2 testfelület, előnyösen az 1-100 mg/m2 tartományban vannak.
A következő példák a találmány illusztrációjára szolgálnak.
1. példa
A 3 ’-dezamino-3 '-(l-aziridinil)-4 ’-O-metánszulfonil-daunorubicin (la) előállítása (R, = -OCH3, R4=H, R3 = -OSO2CH3, R2=H)
A WO 93/01201 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással előállított 3 ’-N-(2-klór-etil)-4’-O-metánszulfonil-daunombicin (4a) (R,=-OCH3, R4=H, R3=-OSO2CH3, R<,=C1) 0,33 grammnyi (0,05 mmol) mennyiségét feloldottuk 10 ml metilén-diklorid és 20 ml metanol keverékében, majd az oldatot 2 g szilikagéllel (Merck, 200-400 mesh) szobahőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot szűrtük, szárazra pároltuk, majd a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensrendszerként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Az (la) címvegyületet 0,22 g mennyiségben nyertük.
VRK (vékonyréteg-kromatográfia): Kieselgel Plates
F254 (Merck); eluensrendszer: metilén-diklorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegy; Rf=0,65. FD-MS: m/z (M+) 631.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ;
1,16, 1,25 (m, 2H), aziridin hidrogének), 1,36 (d,
J = 6,4 Hz, 3H, CH3-5’), 1,52 (m, 1H, /7-3’),
1,73 (m, 2H, aziridin hidrogének), 1,80 (m, 1H,
77-2’ekv), 2,09 (m, 1H, 77-2’ax), 2,12 (m, 1H,
77-8ax), 2,31 (m, 1H, H-8ekv), 2,39 (s, 3H,
COCH3), 2,98 (d, J=19,2 Hz, 1H, H-10ax),
HU 217 630 Β
3.21 (dd, J=l,7 Hz, J=19,2 Hz, IH, 77-lOekv),
3.22 (s, 3H, C773SO2), 4,09 (q, J=6,4 Hz, IH,
H-5’), 4,10 (s, 3H, OCHJ, 4,44 (s, IH, OH-9),
4,75 (s, IH, /7-4’), 5,28 (m, IH, /7-7), 5,55 (d,
J = 3,4 Hz, IH, 77-1’), 7,41 (d, J=8,l Hz, IH,
77-3), 7,80 (dd, J=7,7 Hz, J=8,l Hz, IH, 77-2),
8,05 (d, J = 7,7 Hz, IH, 77-1), 13,30 (s, IH,
OH-11), 14,00 (s, IH, 077-6).
2. példa
A 4-demetoxi-3 ’-dezamino-3 ’-(l-aziridinil)-4 ’-Ometánszulfonil-daunorubicin (lb) előállítása (Rj=R4=H, R3 = -OSO2CH3, R2=H)
0,3 g (0,5 mmol) 4-demetoxi-N-(2-hidroxi-etil)-4’O-metánszulfonil-daunorubicint (4b) (R]=R4=H, R3 = -OSO2CH3, R9=-OH) feloldottunk 10 ml metilén-diklorid és 5 ml metanol elegyében, majd az oldatot 3 g szilikagéllel szobahőmérsékleten 30 percen keresztül rázattuk. A szerves oldatot szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensrendszerként metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarányú oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen 0,18 g mennyiségben az (lb) címvegyületet nyertük.
VRK: Kieselgel Plates F254 (Merck); eluensrendszer: metilén-diklorid/metanol 20:1 térfogatarányú elegy; Rf=0,42.
FD-MS: m/z (M+) 601.
3. példa
A 3 ’-dezamino-3 '-(l-azaridinil)-4 ’-O-metánszulfonil-14-nikotinát-doxorubicin (2a) előállítása (Ri = -OCH3, R2=-O-nikotinoil, R4=H,
R3=-OSO2CH3)
Az 1. példa szerinti eljárással előállított 3’-dezamino-3’-(l-azaridinil)-4’-O-metánszulfonil-daunorubicin (la) 0,63 grammnyi (1 mmol) mennyiségét feloldottuk 6 ml vízmentes metanol és 13 ml dioxán elegyében, majd 0,5 ml etil-ortoformiátot adtunk hozzá. Ezt követően az oldatot 10 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül 1 g bróm 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatával reagáltattuk. A reakciókeveréket 100 ml dietil-éter és 50 ml petroléter hozzáadásával precipitáltuk. A csapadékot kiszűrtük, majd 15 ml aceton és 0,25 M vizes hidrogén-bromid-oldat elegyével ismételten feloldottuk. A keveréket 20 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten tartottuk, majd 50 ml nbutanollal extraháltuk. A szerves oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 200 ml vízmentes acetonban, majd az oldatot 2 g kálium-nikotináttal egy órán keresztül refluxhőmérsékleten reagáltattuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensrendszerként metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarányú oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen 0,35 g mennyiségben a (2a) címvegyületet nyertük.
Olvadáspont: 148-149 °C (bomlás közben).
VRK: Kieselgel Plates F254 (Merck); eluensrendszer:
metilén-diklorid/metanol 10:1 térfogatarányú elegy;
Rf=0,37.
FD-MS: m/z (M+) 752.
4. példa
A 3 ’-dezamino-3 ’-(l-azaridinil)-4 ’-O-metánszulfonil-doxorubicin (2c) előállítása (Rt = -OCH3, R2=-OH, R4=H, R3 = -OSO2CH3)
A 9 114 549 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint előállított 3’-N-(2klór-etil)-4’-O-metánszulfonil-doxorubicint (6a) (R,=-OCH3, R2=-OH, R4=H, R3=-OSO2CH3, R9=C1) az 1. példában ismertetett eljárás útján átalakítottuk a (2c) címvegyületté.
VRK: Kieselgel Plates F254 (Merck); eluensrendszer: metilén-diklorid/aceton 8:2 térfogatarányú elegy; Rf=O,35.
FD-MS: m/z (M+) 647.
5. példa
A 3 ’-dezamino-3 ’-(l-aziridinil)-4 ’-jód-doxorubicin (2g) előállítása (R, = -OCH3, r2=-oh, r4=h, R3=I)
A 9 114 549 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint előállított 3’N-(2-klór-etil)-4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicint (6b) (R,=OCH3, R2=-OH, R4=H, R3=I, R9=C1) az 1. példában ismertetett eljárás útján átalakítottuk a (2g) címvegyületté.
VRK: Kieselgel Plates F254 (Merck); eluensrendszer: metilén-diklorid/aceton 9:1 térfogatarányú elegy; Rf=0,45.
FD-MS: m/z (M+) 679.
6. példa
A 3 ’-dezamino-3 ’-(l-aziridinil)-4 ’-dezoxi-doxorubicin (2h) előállítása (R, = -OCH3, R2=-OH, R3=R4=H)
A 9 114 549 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint előállított 3’-N(2-klór-etil)-4’-dezoxi-doxorubicint (6c) (R| = -OCH3, R2=-OH, R3=R4=H, R9=C1) az 1. példában ismertetett eljárás útján átalakítottuk a (2h) címvegyületté. VRK: Kieselgel Plates F254 (Merck); eluensrendszer:
metilén-diklorid/aceton 20:1 térfogatarányú elegy; Rf=O,33.
FD-MS: m/z(M+)553.
Biológiai aktivitás
A doxorubicinnel összehasonlítva két humán sejtvonalon [LoVo (vastagbél adenocarcinoma) és LoVo/DX (doxorubicinnel szemben rezisztens vastagbél adenocarcinoma)] in vitro teszteltük a következő vegyületeket :
’ -dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4-O-metánszulfonil-daunorubicin (la);
4-demetoxi-3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4-O-metánszulfonil-daunorubicin (lb);
’ -dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4 ’ -O-metánszulfonil-14nikotinát-doxorubicin (2a); és
HU 217 630 Β ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4’-O-metánszulfonildoxoburicin (2c).
A citotoxicitási aktivitást az IC50 formájában fejezzük ki, azaz a telepképződést 50%-os mértékben gátló, a koncentrációs kalibrációs görbe alapján számított koncentráció formájában adjuk meg a citotoxicitás értékét. A rezisztenciaindex (R.I.) a rezisztens sejteken talált IC50 és az érzékeny sejtek esetén kapott IC50 közötti arányt fejezi ki. Az (la), (lb), (2a) és (2c) vegyület mindkét sejtvonallal szemben nagy aktivitást mutatott. Az említett vegyületek ugyanakkor kis rezisztenciaindexszel rendelkeztek (I. táblázat).
Az (la), (lb), (2a) és (2c) vegyületet - a doxorubicinnel összehasonlítva - a doxorubicinnel szemben rezisztens P388 egér/patkány leukémiasejtekkel szemben in vivő is értékeltük (BD2F1 egerekbe intravénásán transzplantált 105 sejt/egér).
Az (la), (lb), (2a) és (2c) vegyület meglepően nagyobb aktivitást mutatott, mint a doxorubicin (II. táblázat).
I. táblázat: az (la), (lb), (2a) és (2c) vegyület in vitro citotoxicitása (IC50) LoVo és LoVo/DX-sejteken doxorubicinnel összehasonlítva
| Vegyület | IC50 (ng/ml)(D | ||
| LoVo | LoVo/DX | R.1.P) | |
| (la) | 13 | 22 | 1,7 |
| (lb) | 27 | 26 | 0,9 |
| (2a) | 14 | 40 | 2,9 |
| (2c) | 2,7 | 24 | 9,2 |
| doxorubicin | 82,5 | 4975 | 60,3 |
Telepvizsgálat: 4 órás kezelés
IC50 = a telepképződést 50%-ban gátló koncentráció <2> R.I. = rezisztenciaindex=(IC5o LoVo/DX) / (1C5O LoVo)
II. táblázat: az (la), (lb), (2a) és (2c) vegyület tumorellenes aktivitása P388/DX leukémiasejteken doxorubicinnel összehasonlítva
| Vegyület | O.D.*0 (mg/kg) | T/cP> (%) |
| (la) | 2,2 | 190 |
| (lb) | 3,8 | 240 |
| (2a) | 2,5 | 200 |
| (2c) | 1,8 | 195 |
| doxorubicin | 16,9 | 106 |
A vegyületeket 10% Tween 80-ban szuszpendáltuk, majd a tumortranszplantáció után egy nappal intravénásán injektáltuk.
Claims (11)
1. Egy (1) általános képletű antraciklin-glikozid vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport;
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy (3) általános képletű acil-oxi-csoport,
-O-CORj (3) amelyben
R5 jelentése piridilcsoport;
R3 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom; vagy R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése jódatom vagy egy -OSO2R8 általános képletű csoport, amelyben
R8 jelentése 1 -6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
2. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rs jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4’-O-metánszulfonildaunorubicin;
4-demetoxi-3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4 ’-O-metánszulfonil-daunorubicin;
3 ’ -dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4’ -O-metánszulfonil-14O-nikotinoil-doxorubicin;
3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4’-O-metánszulfonildoxorubicin;
4-demetoxi-3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4 ’-0-metánszulfonil-doxorubicin;
3 ’ -dezamino-3 ’ -(1 -aziridinil)-4 ’ -jód-doxorubicin;
3 ’ -dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4 ’-dezoxi-doxorubicin;
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó
3 ’-dezamino-3 ’-(1 -aziridinil)-4’-O-metánszulfonildaunorubicin;
4-demetoxi-3 ’-dezamino-3’-(l-aziridinil)-4’-Ometánszulfonil-daunorubicin; vagy
3’-dezamino-3’-(l-aziridiml)-4’-O-metánszulfonil14-O-nikotinoil-doxorubicin.
5. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ami a vegyület hidrokloridsójának formájában van.
HU 217 630 Β
6. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű antraciklin-glikozidnak vagy az (1) általános képletű antraciklin-glikozid egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (6) általános képletű antraciklint
- amelynek képletében Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott és R9 hidroxicsoport vagy halogénatom - egy vízmentes szerves oldószerben feloldunk, ahol a vízmentes szerves oldószer előnyösen vízmentes metilén-diklorid, metanol vagy ezek 1:1-1:3 térfogatarányú keveréke, keverés közben előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten, előnyösen 15 perctől 2 óra közötti időtartamban szilikagéllel kezelünk, és kívánt esetben az így előállított (1) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilikagél szemcsemérete 0,074-0,037 mm közötti értékű.
8. Eljárás egy (1) általános képletű antraciklin-glikozidnak vagy az (1) általános képletű antraciklin-glikozid egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására - ahol az (1) általános képletben R2 jelentése -OH vagy -O-nikotinoil-csoport azzal jellemezve, hogy egy (5) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében Rb R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - hidrolizálunk, és így egy olyan 1. igénypont szerinti (1) általános képletű aziridino-antraciklin-származékot nyerünk, amelynek képletében R2 jelentése hidroxicsoport; vagy egy, a fentiekben meghatározott (5) általános képletű vegyületet egy (3’) általános képletű sószármazékkal reagáltatunk
X+OCOR5 (3’)
- amelynek képletében R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott és X+ jelentése kation.
9. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerből vagy hordozóanyagból, valamint hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű antraciklin-glikozidból, vagy az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű antraciklinglikozidnak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából áll.
10. Egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű antraciklin-glikozid, vagy az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű antraciklin-glikozid egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója humán vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásában történő alkalmazásra.
11. Egy 1. igénypont szerinti antraciklin-glikozid vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója tumorellenes szerként történő alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939325417A GB9325417D0 (en) | 1993-12-13 | 1993-12-13 | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
| PCT/EP1994/003840 WO1995016695A2 (en) | 1993-12-13 | 1994-11-21 | 3'-aziridino-anthracycline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502662D0 HU9502662D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT73172A HUT73172A (en) | 1996-06-28 |
| HU217630B true HU217630B (hu) | 2000-03-28 |
Family
ID=10746494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502662A HU217630B (hu) | 1993-12-13 | 1994-11-21 | 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532218A (hu) |
| EP (1) | EP0683788B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08506835A (hu) |
| KR (1) | KR100352734B1 (hu) |
| CN (1) | CN1039123C (hu) |
| AT (1) | ATE157369T1 (hu) |
| AU (1) | AU676625B2 (hu) |
| CA (1) | CA2154890A1 (hu) |
| DE (1) | DE69405214T2 (hu) |
| DK (1) | DK0683788T3 (hu) |
| ES (1) | ES2107294T3 (hu) |
| FI (1) | FI108036B (hu) |
| GB (1) | GB9325417D0 (hu) |
| GR (1) | GR3025266T3 (hu) |
| HU (1) | HU217630B (hu) |
| IL (1) | IL111725A (hu) |
| MY (1) | MY117086A (hu) |
| NO (1) | NO304951B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ276401A (hu) |
| PL (1) | PL178806B1 (hu) |
| RU (1) | RU2149163C1 (hu) |
| TW (1) | TW336235B (hu) |
| UA (1) | UA43839C2 (hu) |
| WO (1) | WO1995016695A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA949701B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| GB9806324D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergetic composition |
| GB9808027D0 (en) * | 1998-04-15 | 1998-06-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines |
| GB9904386D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB0006601D0 (en) * | 2000-03-17 | 2000-05-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Crystalline alkycycline derivative |
| GB0117403D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharmacia & Upjohn Spa | Solvent-free crystalline anthracycline derivatives |
| CN101237771B (zh) * | 2005-05-12 | 2013-03-20 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 多重耐药抗癌药蒽环类 |
| US9115165B2 (en) * | 2008-04-11 | 2015-08-25 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Tetracyclic anthraquinone antibiotic derivatives with high activity, process for preparing the same and use thereof |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54141759A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivative |
| SU1450749A3 (ru) * | 1983-07-18 | 1989-01-07 | Сри Интернэшнл (Фирма) | Способ получени производных морфолинилдоксорубицина |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| GB8614323D0 (en) * | 1986-06-12 | 1986-07-16 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| GB9114549D0 (en) * | 1991-07-05 | 1991-08-21 | Erba Carlo Spa | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| US5413992A (en) * | 1992-07-31 | 1995-05-09 | The Scripps Research Institute | Daunomycin derivative with reduced cytotoxicity toward normal cells |
-
1993
- 1993-12-13 GB GB939325417A patent/GB9325417D0/en active Pending
-
1994
- 1994-11-21 JP JP7516486A patent/JPH08506835A/ja not_active Ceased
- 1994-11-21 PL PL94310177A patent/PL178806B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 DK DK95901401.0T patent/DK0683788T3/da active
- 1994-11-21 WO PCT/EP1994/003840 patent/WO1995016695A2/en not_active Ceased
- 1994-11-21 CN CN94191153A patent/CN1039123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 KR KR1019950703348A patent/KR100352734B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 DE DE69405214T patent/DE69405214T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 HU HU9502662A patent/HU217630B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 NZ NZ276401A patent/NZ276401A/en unknown
- 1994-11-21 EP EP95901401A patent/EP0683788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 AT AT95901401T patent/ATE157369T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 RU RU95120191A patent/RU2149163C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 UA UA95083705A patent/UA43839C2/uk unknown
- 1994-11-21 ES ES95901401T patent/ES2107294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 CA CA002154890A patent/CA2154890A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-21 US US08/345,450 patent/US5532218A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 AU AU10660/95A patent/AU676625B2/en not_active Ceased
- 1994-11-22 IL IL11172594A patent/IL111725A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 MY MYPI94003127A patent/MY117086A/en unknown
- 1994-11-30 TW TW083111129A patent/TW336235B/zh active
- 1994-12-06 ZA ZA949701A patent/ZA949701B/xx unknown
-
1995
- 1995-08-09 FI FI953784A patent/FI108036B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 NO NO953163A patent/NO304951B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-05 GR GR970402904T patent/GR3025266T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3876482T2 (de) | 4-demethoxy-4-aminoanthracycline. | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU217630B (hu) | 3'-Aziridino-antraciklin-származékok, eljárás ezek előállítására és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US5496808A (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| DE3719377A1 (de) | Anthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel, welche diese enthalten und deren verwendung als antitumormittel | |
| FI78109B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| HU210499B (en) | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| HU195834B (en) | Process for production of antibiotics with antitumor effect and medical compositions containing such active substances | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| HK1011692B (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| IE53750B1 (en) | Anthracycline glycosides | |
| JPH01311095A (ja) | ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
| EP0394983A2 (de) | Zytostatisch wirksame rhodomycinderivate | |
| JPS6260397B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |