[go: up one dir, main page]

RS82904A - Jedinjenja koja moduliraju delovanje ppar i postupci za njihovo dobijanje - Google Patents

Jedinjenja koja moduliraju delovanje ppar i postupci za njihovo dobijanje

Info

Publication number
RS82904A
RS82904A YUP-829/04A YUP82904A RS82904A RS 82904 A RS82904 A RS 82904A YU P82904 A YUP82904 A YU P82904A RS 82904 A RS82904 A RS 82904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acetic acid
compound
methyl
trifluoromethyl
phenoxy
Prior art date
Application number
YUP-829/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Frederick Filzen
Bharat Kalidas Trivedi
Andrew George Geyer
Paul Charles Unangst
Larry Don Bratton
Bruce Jeffrey Auerbach
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc., filed Critical Warner-Lambert Company Llc.,
Publication of RS82904A publication Critical patent/RS82904A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak otkriva jedinjenja koja menjaju delovanje PPAR. Pronalazak takodje otkriva farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, farmaceutski prihatljive kompozicije koje uključuju jedinjenja ili njihove soli i postupke za njihovu upotrebu kao terapeutskih sredstava za lečenje ili prevenciju hiperlipidemije, hiperholesteremije, gojaznosti, poremećaja ishrane, hiperglikemije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije, hiperinsulinemije i dijabetesa kod sisara, kao i postupke za supresiju apetita i moduliranja vrednosti leptina kod sisara. Ovaj pronalazak takodje otkriva postupke za izradu otkrivenih jedinjenja.

Description

?
JEDINJENJA KOJA MODULIRAJU DELOVANJE PPARI POSTUPCI ZA
NJIHOVU IZRADU
Prioritet ove prijave se zasniva na U.S. Privremenim prijavama serijskih
brojeva 60/370,508 prijavljene 5. aprila 2002., i 60/386,026, prijavljene 5. juna 2002.
POLJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja i farmaceutske formulacije koje mogu
da se koriste u lečenju stanja u kojima su posrednici receptori nuklearnih hormona, još preciznije, na jedinjenja i farmaceutske formulacije koje moduliraju delovanje receptora aktiviranja proliferatora peroksizoma (PPAR).
POREKLO PRONALASKA
Hiperholesterolemija, dislipidemija, dijabetes i gojaznost su dobro poznati
faktori rizika za početak ateroskleroze i koronarnih bolesti. Oboljenja se karakterišu visokim vrednostima holesterola i lipida u krvi. Ukupan holesterol u krvi generalno zavisi od unošenja holesterola iz tankog creva i biosinteze holesterola u samom organizmu, posebno u jetri. Najveći deo holesterola u plazmi se.vezuje za apolipoproteine B koji sadrže lipoproteine, kao što su lipoproteini male gustine (LDL)
i lipoproteini veoma male gustine (VLDL). Rizik od oboljenja koronarne arterije kod ljudi raste kada rastu vrednosti LDL i VLDL. S druge strane, visoke vrednosti holesterola vezanog za lipoproteine velike gustine (HDL) su zaštita od oboljenja koronarne arterije (Am. J. Med., 1977., 62: 707714).
Statini predstavljaju možda najvažniju grupu lekova za snižavanje lipida. Ova jedinjenja inhibiraju HMG-CoA reduktazu koja je uključena u fazu ograničenja brzine biosinteze celularnog holesterola. U predstavnike statina spadaju atorvastatatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Delovanje ovih jedinjenja zavisi od regulacije LDL receptora. U drugu važnu grupu antilipidemičnih lekova spadaju fibrati, kao što su gemfibril i klofibrat, delovi žučne kiseline, kao što su holestiramin i kolestipol, probukol i analozi nikotinatne kiseline.
Do danas je razvijen veliki broj oralnih antidijabetičnih sredstava. Najčešće korišćeni hipoglikemični lekovi su sulfonilureati. Sulfonilureati se generalno koriste za stimulaciju insulina. Bigvanid medformin se generalno koristi za poboljšanje osetljivosti na insulin i za smanjenje stvaranja hepatične glukoze. Akarboza se koristi za ograničavanje postprandijalne hiperglikemije. Tiazolidin 2,4 dioni se koriste za pojačavanje delovanja insulina bez povećanja lučenja insulina.
Gojaznost je hronično oboljenje koje je preovlađujuće u savremenom društvu i povezana je ne samo sa problemom društva, već je takođe povezana sa skraćenjem životnog veka i brojnim medicinskim problemima, uključujući dijabetes melitus, rezistenciju na insulin, hipertenziju, hiperholesterolemiju, tromboemboličnu bolest i koronarne bolesti. Rissanen i saradnici, British Medical Journal, 301: 835-837 (1990.). Tretman gojaznosti ostaje problem i nejasno je da li dijete na duži rok dovode do smanjenja rizika od rane smrti. Naredni važan elemenat sprečavanja gojaznosti je fizička aktivnost. Međutim, generalno je zapaženo da vežbanje samo u manjoj meri doprinosi smanjenju težine. Program koji kombinuje dijetu i fizičke aktivnosti kao i korekcija ponašanja se smatra kao optimalan pristup gubitku težine. Ispitivanja su pokazala da kombinacija smanjenog uzimanja hrane i fizička aktivnost dovode do znatnog gubitka masti uz zadržavanje mršavog tkiva.
Receptori aktiviranja Proliferatora Peroksizoma (PPAR) su implicirani u velikom broju bioloških procesa i bolesnih stanja, uključujući hiperholesterolemiju,
dislipidemiju i dijabetes. PPARi su članovi nuklearnog receptora velike grupe faktora transkripcije koji obuhvataju receptore steroida, tiroida i vitamina D. Oni imaju ulogu u kontroli pojavljivanja proteina koji regulišu metabolizam lipida. Isto tako, PPARi se aktiviraju pomoću masnih kiselina i metabolita masnih kiselina. Postoje tri PPAR
subtipa, i to PPAR a, PPAR p (takođe označen kao PPAR 5) i PPAR y. Svaki receptor pokazuje različit način pojavljivanja u tkivima i različitosti u aktiviranju od strane strukturno različitih jedinjenja. Na primer, PPAR y se najviše pojavljuje u adipoznom tkivu, a u nižim vrednostima u skeletnim mišićima, srcu, jetri, tankom crevu, bubrezima, vaskularnom endotelijumu i ćelijama glatkih mišića, kao i u makrofagima. PPAR receptori su u vezi sa regulacijom osetljivosti na insulin i sa regulacijom vrednosti glukoze u krvi, diferencijacijom makrofaga, infiamatornim odgovorom i diferencijacijom ćelije. U skladu sa tim, PPARi su u vezi sa gojaznošću, dijabetesom, karcinogenezom, hiperplazijom, aterosklerozom, dislipidemijom i hiperholesterolemij om.
Dodatno, PPAR a agonisti snižavaju trigliceride plazme i LDL holesterol i zbog toga su korisni u lečenju hipertrigliceridemije, dislipidemije i gojaznosti. PPAR y je povezan sa razvojem ne-insulin-zavisnog dijabetes melitusa (NIDDM), hipertenzije, bolesti koronarne arterije, dislipidemije i nekih maligniteta. Konačno, pokazano je da delovanje PPAR (3 dovodi do povećanja HDL vrednosti. (Leibovvitz, WO 97/28149, avgust 1997.). U skorije vreme je objavljeno da selektivni agonist PPAR P pokazuje povećanje HDL-C u serumu i smanjenje LDL-C i VLDL-TG u zavisnosti od doze kod insulin-rezistentnih rezus majmuna srednjih godina. (W.R. Oliver i saradnici, PNAS, v 98, strane 5306-5311, 2001.).
Još uvek se smatra da antilipidemična, antidijabetičnai sredstva protiv gojaznosti ne deluju na isti način. Efikasnost andijabetične i antilipidemične terapije je ograničena, delimično zato što se zbog neprihvatljivih neželjenih dejstava pacijenti nedovoljo pridržavaju terapije. Ova neželjena dejstva obuhvataju dijareju i gastrointestinalne smetnje, a u slučaju antidijabetika, edem, hipoglikemiju i hepatoksičnost. Isto tako, svaki tip leka ne deluje podjednako dobro kod svih pacijenata.
Zbog gore pomenutih razloga, postoji potreba za novim antilipidemičnim, antidijabetičnim i sredstvima protiv gojaznosti koja mogu da se koriste sama ili u kombinaciji. Isto tako, delovanje samog PPAR p ili u kombinaciji sa istovremenim delovanjem PPAR a i/ili PPARymože da bude poželjno u formulaciji lečenja dislipidemije u kojoj je povećana vrednost HDL, a smanjena vrednost LDL.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su sposobna da moduliraju delovanje PPAR. Jedinjenja iz ovog pronalaska su opisana Formulom I:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde: X° i X<1>su nezavisno O, S, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -S(0)2-, -S(O)- ili ih nema; Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da Ar<1>nije tiazolil ili oksazolil radikal; ili ie nema. ili kada ie<p>risutna. ie zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, pri čemu navedeni lanac ima od 1 do 4 atoma tako da Ar<1>, X<1>, (CH2)ri Ar<2>zaiedno formiraju prsten sa pet do osam članova; R<1>i R<2>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02R<5>ili -NR<6>R<7>grupe, ili zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten sa pet do osam članova; R<3>i R<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)„alkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02H, -C02R<5>ili -NRV grupe; pod uslovom daje najmanje jedan od R1-R4H, niža alkil, niža alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>ili -NR<6>R<7>grupa;
R5 je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa;
R i R su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma;
m je 0 do 5;
pjeO, lili 2;
qje 0 do 6; i
r je 0 do 6.
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (II):
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
X° i X<1>su nezavisno O, S, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -S(0)2-, -S(O)- ili ih nema; Ar i Ar su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da Ar<1>nije tiazolil ili oksazolil radikal; ili je nema, ili kada je prisutna, jezasićeniili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, pri čemu navedeni lanac ima od 1 do 4 atoma tako da Ar<1>,X<1>, (CH2)ri Ar<2>zajedno formiraju prsten sa pet do osam članova;-R<3>i R<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02H, -C02R<5>ili -NR^R<7>grupe;
R5 je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril, -S02alkil, -S02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma;
je zasićeni ili nezasićeni, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac ili
ugljovodonično-heteroatomski lanac koji ima od 3 do 6 atoma, pri čemu je atom ugljenika na položaju 2 vezan za atom ugljenika na položaju 3 da formiraju prsten sa pet do osam članova;
m je 0 do 5;
p je 0 do 2;
q je 0 do 6; i
r je 0 do 6.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, dat je postupak za lečenje, prevenciju ili kontrolu hiperholesteremije i dislipidemije kod sisara. Postupak uključuje primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska na sisaru kome je takvo lečenje potrebno. Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna u postupku iz ovog pronalaska za lečenje, prevenciju ili kontrolu gojaznosti, poremećaja apetita, hiperglikemije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije, hiperinsulinemije i dijabetesa. Isto tako, jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna u postupcima za suzbijanje apetita kod sisara, moduliranja vrednosti leptina kod sisara i lečenja pacijenata koji pokazuju poremećaj vrednosti glukoze povezan sa cirkulacijom glukokortikoida, hormona rasta, kateholamina, glukagona ili paratiroidnog hormona. Za svako bolesno stanje koje može da se leči, spreči ili kontroliše postupkom iz ovog pronalaska, na sisaru kome je takav tretman potreban, primenjuje se terapeutski efektivna količina jedinjenja iz ovog pronalaska.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, dat je postupak za izradu jedinjenja koja imaju Formule I-II, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Postupak iz ovog aspekta obuhvata reakciju
u rastvaraču u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, sa gde X°jeOHili SH; N, q, r, R',R2,R3,R4,X',
Ar 1 i Ar 0 su kako je prethodno definisano za
Formulu I;
Ru je niži alkil; i
Xjehalogen.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, dat je alternativni postupak za izradu jedinjenja koja imaju Formule I-II ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Postupak iz ovog aspekta uključuje reakciju
gde je X halid, R1-R4imaju bilo koje značenje koje j e prethodno definisano, a Ru je"niži alkil, sa: gde je — veza ili je nema i pri čemu su n, q, r, X°, X<1>, tAr 1 iAr 2 kako je prethodno definisano za Formulu I; u prisustvu katalizatora kao stoje paladijum katalizator, da se formira
gde je — veza ili je nema.
Dvostruka veza može opciono da se ukloni, na primer, hidrogenacijom, a nastali estar se preferirano hidrolizuje da formira jedinjenja Formula I ili II.
U još jednom aspketu, pronalazak daje proces za izradu jedinjenja formula 1-4, koje je:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući: (a) konverziju fenola 1A u tiocijanat 1B; (b) alkilaciju fenolskog dela tiocijanata 1B u acetoksiestar 1C; (c) redukciju tiocijanatnog dela u 1C da se formira tiol 1D; (d) alkilaciju tiola 1D sa hloridom 3C da se formira 4a; (e) saponofikaciju estarskog dela u 4a da se formira 1-4;
gde: R je vodonik ili zajedno sa R formira karbociklični prsten sa 5 članova;
R je metoksi grupa ili zajedno sa R formira karbociklični prsten sa 5 članova; R<3>je vodonik ili metil grupa;
R4 je vodonik;
X<1>je O ili ga nema; i
r je 0 ili 1.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U koliko nije drugačije opisano, koriste se naredne definicije: halo je fluor,llor, brom ili jod. Alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, itd., označavaju i ravne i račvaste p-upe; ali u vezi sa pojedinačnim radikalom kao što je "propil" obuhvaćen je samo radikal ravnog lanca, a račvasti izomer lanca kao što je "izopropil" je specifično naznačen.
Kako se ovde koristi, naziv "alkil" se odnosi na ravan ili račvast lanac ugljovodonika sa 1 do 11 atoma ugljenika i obuhvata, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil grupu i slično. Alkil grupa može takođe da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od niže alkoksi, niže tioalkoksi, -0(CH2)i.5CF3, halogena, nitro, cijano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, -C02C,-C6alkil, -NH2, -NHC,-C6alkil, -CONR'R" ili -N(CrC6 alkil)2grupe, pri čemu su R' i R" nezavisno alkil, alkenil, alkinil, aril grupa ili su uzeti zajedno da grade 4 do 7-člani prsten. Poželjne su alkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika (CpCćalkil).
Kako se ovde koristi, naziv "niži alkil" se odnosi na podgrupu alkil grupe koja označava ravan ili račvasti ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika i obuhvata, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil radikal i slično. Opciono, ovde se niži alkil radikal odnosi na "C,-C6alkil".
Kako se ovde koristi, naziv "haloalkil" se odnosi na niži alkil radikal, kako je prethodno definisano, koji ima najmanje jedan halogen kao supstituent, na primer, hlorometil, fluoroetil, trifiuorometil ili 1,1,1-trifluoroetil i slično. Haloalkil može takođe da obuhvati perfluoroalkil, gde su svi atomi vodonika niže alkil grupe zamenjeni sa atomima fluora.
Naziv "alkenil" označava ravan ili račvast nezasićen ugljovodonični radikal koji ima od 2 do 12 atoma ugljenika i obuhvata, na primer, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-3-butenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 3-heptenil, 1-oktenil, 1-nonenil, 1-decenil, 1-undecenil, 1-dodecenil i slično.
Naziv "alkinil" označava ravan ili račvast ugljovodonični radikal koji ima od 2 do 12 atoma ugljenika, ima najmanje jednu trostruku vezu i obuhvata, na primer, 1-propinil, 1-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 3-pentinil, 3-metil-3-butinil, 1-heksinil, 3-heksinil, 3-heptinil, 1-oktinil, 1-noninil, 1-decinil, 1-undecinil, 1-dodecinil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "alkilen" označava dvovalentnu grupu dobij enu od ravnog ili račvastog lanca zasićenog ugljovodonika koji ima od 1 .do 10 atoma ugljenika, uklanjanjem dva atoma vodonika i obuhvata, na primer, metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen i slično. Alkilen grupe iz ovog pronalaska mogu opciono da budu supstituisane. Alkilen grupe mogu takođe da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranim od niže alkil, niže alkoksi, niže tioalkoksi, -0(CH2)1.5CF3, halogena, nitro, cijano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02CrC6alkil, -NH2, -NHC,-C6alkil, -CONR'R", ili -N(C,-C6alkil)2grupe, pri čemu su R' i R" nezavisno alkil, alkenil, alkinil, aril grupa ili su uzeti zajedno da grade 4 do 7-člani prsten. Preferirane alkilen grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljenika (CrC6alkil).
Naziv "cikloalkil" označava ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekalinil, norpinanil i adamantil. Kada je moguće, cikloalkil grupa može da ima dvostruke veze, na primer, 3-cikloheksen-l-il. Cikloalkil prsten može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su izabrani od alkil, alkoksi, tioalkoksi, hidroksi, tiol, nitro, halogena, amino, alkil i dialkilamino, formil, karboksil, CN, -NH-CO-R', -CO-NHR'-, -C02R', -COR', aril ili heteroaril grupe, pri čemu su alkil, aril i heteroaril grupa kako je ovde definisano. Primeri supstituisanih cikloalkil grupa obuhvataju fluorociklopropil, 2-jodociklobutil, 2,3-dimetilciklopentil, 2,2-dimetoksicikloheksil i 3-fenilciklopentil grupe.
Kako se ovde koristi, naziv "heteroatom" predstavlja kiseonik, azot ili sumpor (O, N ili S) kao i sufoksil ili sulfonil grupe (SO ili S02), u koliko nije drugačije naznačeno.
Naziv "heterocikloalkil" označava monociklične, spojene, premoštene ili spirobiciklične heterociklične sisteme prstenova. Monociklični heterociklični prstenovi sadrže od približno 3 do 12 atoma u prstenu, sa od 1 do 5 heteroatoma koji su izabrani od N, O i S i preferirano, od 3 do 7 atoma kao članova prstena. Biciklični heterociklus sadrži u prstenu od 7 do 17 atoma članova, preferirano 7 do 12 atoma članova. Biciklični heterociklus sadrži od približno 7 do približno 17 atoma u prstenu, preferirano od 7 do 12 atoma u prstenu. Biciklični heterociklični prstenovi mogu da budu spojeni, spiro ili premošteni sistemi prstenova. Primeri heterocikličnih grupa obuhvataju ciklične etre (oksirane), kao što su etilenoksid, tetrahidrofuran, dioksan i
supstituisane ciklične etre, pri čemu su supstituenti isti kao supstituenti koji su
prethodno opisani za alkil i cikloalkil grupe. U tipične supstituisane ciklične etre spadaju propilen oksid, feniloksiran (stiren oksid), cis-2-buten-oksid (2,3-dimetiloksiran), 3-hlorotetrahidrofuran, 2,6-dimetil-4-dioksan i slično. Heterociklusi koji sadrže azot su grupe kao što su pirolidin, piperidin, piperazin, tetrahidrotriazin, tetrahidropirazol i supstituisane grupe, kao što su 3-aminopirolidin, 4-metilpiperazin-1 —il i slično. Tipični heterociklusi koji sadže sumpor su tetrahidrotiofen, dihidro-1,3-ditiol-2-il i heksahidrotiepin-4-il. Drugi često korišćeni heterociklusi su dihidro-oksatiol-4-il, tetrahidro-oksazolil^tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidro-dioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzenfuranil, oktahidrobenzenimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. U heterocikluse koji sadrže sumpor takođe spadaju heterociklusi sa oksidovanim sumporom, to jest, heterociklusi
koji sadrže SO ili S02grupe. Primeri obuhvataju sulfoksidne i sulfonske oblike tetrahidrotiofena.
Kako se ovde koristi, naziv "ugljovodonični lanac" se odnosi na ravan ugljovodonik sa 2 do 6 atoma ugljenika. Ugljovodonični lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od niže alkil, niže alkoksi, niže tioalkoksi, -0(CH2)o-2CF3, halogena, nitro, cijano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H,
-C02(CrC6 alkil), -NH2, -NHCrC6alkil, -CONR'R" ili -N(C,-C6alkil)2grupe, pri čemu su R' i R" nezavisno alkil, alkenil, alkinil, aril grupa ili su uzeti zajedno da grade 4 do 7-člani prsten. Naziv "aril" označava ciklični ili policiklični aromatični prsten koji ima od 5 do 12 atoma ugljenika i nesupstituisan je ili supstituisan sa do 4 grupe koje su izabrane od Ci-Cćalkil, cikloalkil, heteroaril, dialkilaminoalkoksi grupe ili grupa koje su prethodno navedene kao supstituenti za alkil grupu. Naziv aril obuhvata i monovalentne grupe, na primer, kada je Ar<2>aril grupa, i dvovalentne grupe, na primer, kada je Ar<1>aril grupa. Primeri aril grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, fenil, bifenil, naftil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-hloro-3-metilfenil, 2-hloro-4-metilfenil, 2-hloro-5-metilfenil, 3-hloro-2-metilfenil, 3-hloro-4-metilfenil, 4-hloro-2-metilfenil, 4-hloro-3-metilfenil, 5-hloro-2-metilfenil, 2,3-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 4-trifluorometil i slično.
Naziv "heteroaril" označava aromatični mono-, bi- ili policiklični prsten u kome je inkorporiran jedan ili više (na primer 1-4) heteroatoma koji su izabrani od N, O i S. Naziv heteroaril obuhvata i monovalentne delove, na primer, kada je Ar<2>heteroaril i dvovalentne delove, na primer, kada je Ar<1>heteroaril. Razumljivo je daje heterociklus opciono supstituisan sa do 4 grupe koje su izabrane od CrC6alkil, cikloalkil, heteroaril, dialkaminoalkoksi ili grupa koje su prethodno navedene kao supstituienti za alkil grupu. Primeri pogodnih monocikličnih heteroarila obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na supstituisane ili na nesupstiituisane tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotioazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, azetidinil, aziridinil, morfolinil, tietanil, oksetaril. Primeri monocikličnih diheterociklusa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, 1-, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, 1-, 3- ili 5-triazolil, 1-, 2- ili 3-tetrazolil, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 1- ili 2-piperazinil, 2-, 3- ili 4-morfolinil. U primere pogodnih bicikličnih i policikličnih heteroaril grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ili 9-kvinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kvinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokvinolinil, 1-, 4-, 5-, 6-, - ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-naftiridinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-kvinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6- ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-karbazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenantridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-ili 10-fenantrolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 1-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-benzizokvinolinil, 2-, 3-, 4- ili tieno[2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5- , 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ili 1 l-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 5-, 6- ili 7-2H-furo[3,2-b]-piranil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3-, ili 5-lH-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 2-, 4- ili 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, 3-, 5- ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5- ili 6-imidazo[2,l-b]tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- ili 9-furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- ili 1 l-4H-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6- ili 7-imidazo[l,2-b][l,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4- , 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6- , 7-, 8-, 9-, 10- ili 1 l-lH-pirolo[l,2-b][2]benzazapinil. U tipične spojene heteroaril grupe spadaju, ali bez ograničenja na, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kvinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokvinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil.
Kako se ovde koristi, naziv "ugljovodonično-heteroatomski lanac" se odnosi na ugljovodonični lanac u kome je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno sa heteroatomom. Ugljovodonično-heteroatomski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od niže alkil, niže alkoksi, niže tioalkoksi, -0(CH2)o-2CF3, halogena, nitro, cijano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -C02H, -C02CrC6 alkil, -NH2, -NHC,-C6alkil, -CONR'R", ili -N(CrC6alkil)2grupe, pri čemu su R' i R" nezavisno alkil, alkenil, alkinil, aril grupa ili su uzeti zajedno da grade 4 do 7-člani prsten.
Kako se ovde koristi, naziv "heteroalkilen" se odnosi na alkilen radikal kako je prethodno definisano, koji obuhvata jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor ili azot, (sa valencom koja se dopunjuje sa vodonikom ili kiseonikom) u ugljovodoničnom lancu ili završavajući ugljovodonični lanac.
Kako se ovde koriste, nazivi "niži alkoksi" i "niži tioalkoksi" se odnose na O-alkil ili S-alkil radikal sa od 1 do 6 atoma ugljenika, kako je prethodno definisano za "niži alkil".
Naziv "cikloalkenil" označava cikloalkil grupu koja ima jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Primeri obuhvataju ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten, ciklobutadien, ciklopentadien i slično.
Simbol
označava vezu za pnirm ede se formira nrsten sa 4 do 8
? o 1— o —ičlanova. Obično se ovaj simbol pojavljuje u paru.
Kada je veza predstavljena linijom, kao što je "—" ovo znači da veze nema ili je prisutna uz uslov daje nastalo jedinjenje stabilno i zadovoljavajuće valence.
Naziv "pacijent" označava sve sisare, uključujući i ljude. Primeri pacijenata obuhvataju ljude, goveda, pse, mačke, koze, ovce, svinje i zečeve.
"Terapeutski efektivna količina" je ona količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na pacijentu popravlja simptome dislipidemije, ne-insulin zavisnog dijabetes melitusa, gojaznosti, hiperglikemije, hiperholesteremije, hiperlipidemije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije ili hiperinsulinemije, poremećaja glukoze povezanih sa cirkulacijom glukokortikoida, hormona rasta, kateholamina, glukagona ili paratiroidnog hormona. Dodatno, "terapeutski efektivna količina" je ona količna jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na pacijentu popravlja simptome poremećaja apetita, smanjuje apetit ili modulira vrednosti leptina.
Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na relativno netoksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodavanjem neorganskih i organskih baza ili kiselina. Ove soli mogu da se izrade in situ u toku finalnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja ili izdvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom obliku sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom ili kiselinom i izolovanjem tako nastale soli. U reprezentativne soli spadaju hidrobromidne, hidrohloridne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, acetatne, oksalatne, valeratne, oleatne, palmitatne, stearatne, lauratne, boratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, tosilatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartaratne, naftilat mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne i laurilsulfonatne soli i slično. Takođe su obuhvaćeni katjoni alkalnih i zemno alkalnih metala, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično, kao i netoksični amonijum, kvaternerni amonijum i amin katjoni, uključujući, ali bez ograničenja na, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. (Videti, na primer, Berge S.M. i saradnici, "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci., 1977., 66:1-19, koji je ovde inkorporiran u referenci). Oblik slobodne baze može da se regeneriše kontaktom oblika soli sa bazom. Dok slobodna baza može da se razlikuje od oblika soli po fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost, soli su ekvivalentne sa svojim odgovarajućim slobodnim bazama u smislu ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su opisana Formulom I:
i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde:
X° i X<1>su nezavisno 0, S, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -S(0)2-, -S(0)- ili ih nema; Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da Ar<1>nije tiazolil ili oksazolil radikal; ili je nema, ili kada je prisutna, je zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, pri čemu navedeni lanac ima od 1 do 4 atoma tako da 11 9 Ar , X , (CH2)ri Ar zajedno formiraju prsten sa pet do osam članova; R<1>i R<2>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02R<5>ili -NR<6>R<7>grupe, ili zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten sa pet do osam članova; R<3>i R<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H, -C02R5 ili -NR R7 grupe; pod uslovom daje najmanje jedan od R1-R4H, niža alkil, niža alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>ili -NR<6>R<7>grupa;
R<5>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa;
R f\ i R 7 su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alki■nil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma;
m je 0 do 5;
pjeO, 1 ili 2;
q je 0 do 6; i
r je 0 do 6.
Ujedinjenjima Formule I, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su preferirano izabrani od vodonika, alkil ili alkoksi grupe. Još poželjnije, R<2>i R<3>su vodonik; a R<1>i R<4>su alkil ili alkoksi grupa. U posebno preferiranom aspektu Formule I, R<2>i R<3>su vodonik; R<1>je alkil, a R4 je alkoksi grupa. U preferirane alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, izopropoksi, n-propoksi, t-butoksi, n-butoksi ili izobutoksi grupe. Slično tome, u preferirane alkil grupe spadaju metil, etil, izopropil, n-propil, t-butil, n-butil ili izobutil grupe. U najpoželjnijem aspektu Formule I, q je 1, Ar<1>je fenil grupa, X<1>nema, r je 0, V<1>nema, a Ar je 4-trifluorometilfenil grupa.
Ujedinjenjima Formule I,
je preferirano (CH2)t, pri čemu je 11 do 4. Dodatno, je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom, pri čemu supstituent obuhvata, ali se ne ograničava na, nižu alkil, nižu alkoksi, nižu tioalkoksi, -O(CH2)0.2CF3, halogen, nitro, cijano, =0, -S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, -C02CrC6alkil, -NH2, -NHC,-C6alkil, -CONR'R" ili -N(C,-C6 alkil)2grupu, pri čemu su R' i R" nezavisno alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa, ili uzeti zajedno formiraju prsten sa 4 do 7 članova.
U preferiranom aspektu Formule I, R<1>i R<2>su uzeti zajedno da formiraju prsten koji ima pet do-osam članova i ima Formulu II. Ovaj prsten obuhvata, na primer, cikloalkil, aril, heteroacikloalkil ili heteroaril prsten, pri čemu je svaki od ovih prstenova opciono supstituisan kako je prethodno opisano.
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
X° i X<1>su nezavisno O, S, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -S(0)2-, -S(O)- ili ih nema; Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril grupa, pod uslovom da Ar<1>nije tiazolil ili oksazolil radikal; ili je nema, ili kada je prisutna, je zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, pri čemu navedeni lanac ima od 1 do 4 atoma tako da Ar<1>, X<1>, (CH2)ri Ar<2>zajedno formiraju prsten sa pet do osam članova; R<3>i R<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)„alkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02H, -C02R<5>ili -NRTl<7>grupe;
R5 je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril, -S02alkil, -S02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten sa 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma;
je zasićeni ili nezasićeni, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac ili
ugljovodonično-heteroatomski lanac koji ima od 3 do 6 atoma, pri čemu je atom ugljenika na položaju 2 vezan za atom ugljenika na položaju 3, da formiraju prsten sa pet do osam članova;
m je 0 do 5;
p je 0 do 2;
q je 0 do 6; i
r je 0 do 6.
Preferirano,
je -CH2CH2CO-0-, -CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HOCH-HC=CH-, -N-CH-HOCH-, -HON-HC=CH-, - HC=CH-N=CH-, -HOCH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-HOCH-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NR<4->CH2-, -COCH=CH-0-, -O-CH-CH-CO-, -CH=CH-NR<4>-,-NR<4->CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR<4->CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR<4->, -NR<4->CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR<4->CH2-CH2-, -NR<4->CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR<4->CO- ili -CH2-CH2-CO-NR<4-.>Razumljivo je da krajnji levi atom ovih grupa vezan za atom obeležen "3" u Formuli I, a krajnji desni atom ovih grupa je vezan za atom obeležen "2" u Formuli I. U ovom aspektu,
je opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji su
izabrani iz grupe koja sadrži nižu alkil, nižu alkoksi, nižu tioalkoksi,
-O(CH2)0.2CF3, halogen, nitro, cijano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, _-C02Ci-C6alkil, -NH2, -NHC,-C6alkil, -CONR'R" ili -N(C,-C6alkil)2grupe. Ujedinjenjima Formule II, R<3>i R<4>su preferirano izabrani od vodonika, alkil ili alkoksi grune. Još poželjnije, R<3>i R<4>su vodonik, a zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji ima od 3 do 6 atoma, pri čemu je atom ugljenika na položaju 2 vezan sa atomom ugljenika na položaju 3 i formiraju prsten sa pet do osam članova, kao štu su, na primer, ciklopentil ili cikloheksil prsten. U najpoželjnijem aspektu Formule II, q je 1, Ar<1>je fenil, X<1>je O, r je 1,V<1>nema a Ar2 je 4-trifluorometilfenil grupa. Takođe u ovom aspektu je preferirano (CH2)t, pri čemu je 11 do 4. Dodatno, je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom, pri čemu supstituent obuhvata, ali se ne ograničava na, nižu alkil, nižu alkoksi, nižu tioalkoksi, -O(CH2)0-2CF3, halogen, nitro, cijano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, -C02CrC6 alkil, -NH2, -NHC,-C6alkil, -CONR'R" ili -N(C,-C6alkil)2grupu, gde su R' i R" nezavisno alkil, alkenil, alkinil, aril grupa ili su uzeti zajedno da formiraju prsten sa 4 do 7 članova.
Primeri jedinjenja Formule I i Formule II obuhvataju: [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(2',4',6,-trimetil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4'-hloro-3<l->trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(2',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(3',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(3'-triflurometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(3'-triflurometoksi-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[7-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu; -
[4-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(3'-triflurometoksi-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-acetatnu kiselinu;
[4-(9H-fluoren-2-ilmetilsulfanil-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{{5-metoksi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[5-hloro-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[3-metoksi-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-vinil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metil-7-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
[5-metil-7-(4<l->trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatnu kiselinu;
(4-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-benzilsulfanil}-5-metoksi-2-metil-fenoksi)-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[4-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[4-(2,4-difluoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[4-(2,4-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[4-(4-metoksi-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[4-(4-trifluorometoksi-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{6-metil-8-[4-(5-tri£luorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{5-hloro-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[5-hidroksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(3-metil-4'4rifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(4-trifluorometil-benzil)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{4-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metoksi-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[5 -(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3 -ilmetilsulfanil} -fenoksi} -
acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil}-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(4-fenoksi-benzilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[7-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfinil)-fenoksi]-
acetatnu kiselinu;
[2-propil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu
kiselinu;
{7-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
(5-metoksi-2-metil-4- {2-[ 1 -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-indol-3-il]-etilsulfanil} -fenoksi)-acetatnu kiselinu;
[7-(4,-trifluorometil-bifenil-2-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-benziloksid)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[4-(4-fluoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[4-(4-hloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
4-[4-(2,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu
kiselinu;
{2-metil-4-[4-(piridin-2-ilmetoksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{5-hloro-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(2,4-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7- [4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil] -indan-4-iloksi} -acetatnu
kiselinu;
{5-metil-7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(4-fluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[4-(2,4-difluoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7- [4-(4-metoksi-benziloksi)-benzilsulfanil] -indan-4-iloksi} -acetatnu kiselinu;
[7-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-indan-4-iloksi] -acetatnu kiselinu;
{7-[4-(4-hloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(2,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[4-(3,4-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[4-(4-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(4-trifluorometoksi-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[4-(4-fluoro-2-trifluoronietil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(3,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[4-metoksi-3-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[3-(4-truifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu; {7-[3-(4-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[2-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{7-[3,5-dihloro-4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{8-[4-(4-triufluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{8-[3-(4-triufluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{8 -[4-(2,5 -dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil] -hroman-5 -iloksi} -acetatnu kiselinu;
{8-[4-(5-triufluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-ac kiselinu;
{7-[5-(2-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[3-(2,6-dihloro-fenil)-5-metil-izoksazol-4-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloksi} -acetatnu kiselinu;
[8-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-hroman-5-iloksi]-acetatnu kiselinu;
{8-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{7-[3-(4-hloro-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{5-hloro-2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
2-[2-butil-4-({4-[4-(trifluorometil)-fenil]-fenil}-metiltio)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{6-metil-8-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzil-sulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatnu kiselinu;
{4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -iloksi} -acetatnu kiselinu;
(4- {2-butil-5-hloro-1 -[4-(l-cijano-ciklopentil)-benzil]-1 H-imidazol-4-ilmetilsulfnail} -2-metil-fenoksi)-acetatnu kiselinu;
[4-(5-bifenil-4-il-2-tiofen-2-il-4,5-dihidro-oksazol-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{4-[2-(4-bromo-fenoksi)-etilsulfanil]-2,6-dimetil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[4-(3-{2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenil]-benzimidazol-l-il}-propilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoks i]-acetatnu kiselinu;
[4-(5-bifenil-4-il-2-tiofen-2-il-4,5-dihidro-oksazol-4-ilmetilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
(4- {2- [3 -(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-7-il]-etilsulfanil} -2-metil-fenoksi)-acetatnu kiselinu;
{2-metil-4-[2-(5-fenil-naftalen-l-iloksi)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(3-fenoksi-benzilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[2,5-dimetil-4-(5-p-tolil-l,3,4-oksadiazol-2-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(4-pirazol-1 -il-benzilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(5-metil-3-fenil-izoksazol-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi] -acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-2-ilmetilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{4-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(5-p-tolil-l,3,4-oksadiazol-2-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{4-[3-(4-hloro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-5-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[2,5-dimetil-4-(4-pirazol-1 -il-benzilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-2-ilmetilsulfanil)-2,5-dimetil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-2,6-dimetil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-2,5-dimetil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4-benziloksi-benžllsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-4-ilmetilsulfnail)-2,6-dimetil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-4-ilmetilsulfnail)-2,5-dimetil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(bifenil-4-ilmetilsulfnail)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{4-[3-(2-fluoro-fenoksi)-benzilsulfanil]-2,6-dimetil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[4-(2-{4-[2-(3-hloro-4-cikloheksil-fenil)-etil]-piperazin-l-il}-etilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(2-{4-[2-(3-fenil-benzofuran-7-il)-etil]-piperaziin-l -il}-etilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{4-[2-(2>6-difenil-piperidin-l-il)-etilsulfanil]-5-metoksi-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[2-metil-4-(2-{4-[2-(3-fenil-benzofuran-7-il)-etil]-piperazin-l-il}-etilsulfanil)-fenoksij-acetatnu kiselinu;
{4-[2-(2,6-difenil-piperidin-1 -il)-etilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Podgrupa primera jedinjenja Formule I i Formule II obuhvata: [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bife^
acetatnu kiselinu;
[4-(2',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu
kiselinu;
[5-metoksi-2 -metil-4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
[4-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatnu
kiselinu;
[7-(4'-trifluorometiI-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatnu kiselinu;
{5 -metoksi-2-metil-4- [4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi} -
acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(3'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{{5-metoksi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
[3-metoksi-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu
kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
(4-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-benzilsulfanil}-5-metoksi-2-metil-fenoksi)-- acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfnil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{4- [5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil] -5 -metoksi-2-metil-fenoksi} -
acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnu kiselinu;
{5-metoksi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoksi} -acetatnu kiselinu;
[5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnu kiselinu;
{7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnu
kiselinu;
{5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloksi} -acetatnu kiselinu;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvesna jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jedan ili više asimetričnih centara, a svaki centar može da egzistira u R ili S konfiguraciji. Ovaj pronalazak obuhvata sve diastereomerne, enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće mešavine. Stereoizomeri mogu da se dobiju, u koliko se želi, postupcima koji su poznati u tehnici, kao što su, na primer, separacija stereoizomera na asimetričnim hromatografskim kolonama. Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju kao geometrijski izomeri. Ovaj pronalazak obuhvata sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće mešavine.
U izvesnim situacijama, jedinjenja mogu da egzistiraju kao tautomeri. Svi tautomeri su obuhvaćeni u okviru Formula I i II i dati su ovim pronalaskom.
Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u nesolvatnom, kao i u solvatnom obliku, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Generalno, u svrhu ovog pronalaska, solvatni oblici se smatraju ekvivalentnim sa nesolvatnim oblicima.
Ovaj pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljive ne-toksične estre jedinjenja Formula I i II. U takve estre spadaju Ci-C6alkil estri, gde je alkil grupa ravan ili račvast lanac. U prihvatljive estre takođe spadaju C5-C7cikloalkil estri, kao i arilalkil estri kao što su, ali bez ograničenja na, benzil estri. Preferirani su C1-C4estri. Estri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade u skladu sa uobičajenim postupcima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su pogodna za primenu na pacijentu za tretman, kontrolu ili prevenciju hiperholesteremije, dislipidemije, gojaznosti, hiperglikemije, hiperholesteremije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije i hiperinsulinemije. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe pogodna za primenu na pacijentu za supresiju apetita i modulaciju leptina. U skladu sa tim, jedinjenja mogu da se na pacijentu primene sama ili kao deo kompozicije koja sadrži druge komponente, kao što su ekscipijenti, razblaživači i nosači, koji su svi dobro poznati u tehnici. Kompozicije mogu da se primene na ljudima i/ili životinjama ili oralno, rektalno, parenteralno (intravenozno, intramuskularno ili subkutano), intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, intravezikalno, lokalno (praškovi, masti ili kapi) ili bukalno ili u obliku nazalnog spreja^
Kompozcije pogodne za parenteralne injekcije mogu da uključe fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije ili sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih ili nevodenih nosača, razblaživača ili vehikuluma obuhvataju vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicefol i slično), njihove pogodne mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektibilne organske estre, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer, upotrebom omotača, kao što je lecitin, održavanjem tražene veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćna sredstva, kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i disperziona sredstva. Prevencija delovanja mikroorganizama može da se osigura različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorbutanolom, fenolom, sorbatnom kiselinom i slično. Takođe može da bude poželjno da se uključe izotonična sredstva, na primer, šećeri, natrijum hlorid i slično. Odložena apsorpcija injektibilnog farmaceutskog oblika može da se postigne upotrebom sredstava za odlaganje apsorpcije, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
U čvrste dozirane oblike za oralnu primenu spadaju kapsule, tablete, pilule, praškovi i granule. U ovakvim čvrstim doziranim oblicima, aktivno jedinjenje je izmešano sa najmanje jednim inertnim uobičajenim ekscipijentom (ili nosačem), kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) puniocima ili sredstvima za dopunjavanje, kao što su, na primer, škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i salicilatna kiselina; (b) vezivnim sredstvima, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; (c) humektantsima, kao što je, na primer, glicerol; (d) sredstvima za raspadanje, kao što su, na primer, agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka škrob, alginatna kiselina, izvesni kompleksi silikata i natrijum karbonat; (e) sredstvima za zadržavanje vlažnosti, kao što je, na primer, parafin; (f) ubrzivačima apsorpcije, kao što su, na primer, kvaternarna jedinjenja amonijaka; (g) sredstvima za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (h) adsorbentima, kao što su, na primer, kaolin i bentonit; i (i) lubrikansima, kao što su, na primer, talk, kalcijum s'tearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat ili njihove mešavine. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozirani oblici mogu takođe da uključe i sredstva za puferovanje.
Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se uključe kao punioci u meko ili čvrsto-punjenim želatinskim kapsulama, koristeći takve ekscipijente kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilenglikole velike molekulske težine i slično.
Čvrsti dozirani oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pulule i granule mogu da se izrade sa omotačima i oblogama, kao što su enterični omotači i drugi koji su dobro poznati u tehnici. Omotači mogu da sadrže neprozirna sredstva i takođe mogu da budu takve kompozicije koje odloženo oslobađaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u određenom delu intestinalnog trakta. Primeri odgovarajućih kompozicija koje mogu da se koriste su polimerne supstance i voskovi. Aktivna jedinjenja mogu takođe da budu u mikro-inkapsuliranom obliku, u koliko je potrebno, sa jednim ili više prethodno pomentim ekscipijentom.
Tečni dozirani oblici za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Kao dodatak aktivnim jedinjenjima, tečni dozirani oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su voda ili drugi rastvarači, solubilizatori i emulgatori, kao što su, na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilenglikol, 1,3-butilenglikol, dimetilformamid, ulja, posebno ulje semena pamuka, kikirikijevo ulje, ulje kukuruzni klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje, glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilenglikoli i estri masnih kiselina i sorbitana ili mešavina ovih supstanci i slično.
Pored ovih inertnih razblaživača, kompozicija može takođe da sadrži pomoćna sredstva, kao što su, na primer, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa i parfemi.
Suspenzije, kao dodatak aktvnim jedinjenjima, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkoholi, sorbitol polioksietilen i estri sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakanta ili mešavine ovih supstanci i slično.
Kompozicije za rektalnu primenu su preferirano supozitorije koje mogu da se izrade mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa pogodnim ne-iritantnim ekscipijentima ili nosačima, kao što su kakao buter, polietilenglikol ili vosak za supozitorije, koji su na uobičajenim temperaturama u čvrstom stanju, ali se tope na temperaturi tela i na taj način, topljenjem u rektumu ili vaginalnoj šupljini, oslobađaju aktivnu komponentu.
Dozirani oblici za topičku primenu jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju masti, praškove, sprejove i oblike za inhaliranje. Aktivna komponenta je pod sterilnim uslovima izmešana sa fiziološki prihvatljivim nosačem, a može da se uključi neki konzervans, sredstvo za puferovanje ili propelant. Oftalmičke formulacije, masti za oči, praškovi i rastvori, su takođe obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu na pacijentu da se primene u dozi čije su vrednosti u rasponu od približno 0.1 do približno 2.000 mg po danu. Za prosečnog odraslog čoveka koji ima telesnu težinu od približno 70 kilograma, preferirana je doza u rasponu od približno 0.01 do približno 10 mg po kilogramu telesne težine po danu. Međutim, u određenim slučajevima upotrebljena doza može da varira, na primer, doza može da zavisi od brojnih faktora, uključujući potrebe pacijenta, ozbiljnost stanja koje se tretira i farmakološko delovanje jedinjenja koje se koristi. Određivanje optimalnih doza za određenog pacijenta je dobro poznato stručnjacima sa iskustom u tehnici.
IZRADA JEDINJENJA IZ PRONALASKA
Ovaj pronalazak sadrži jedinjenja koja mogu da se sintetišu brojnim načinima koji su bliski stručnjacima za sinteze u organskoj herniji. Jedinjenja koja su ovde navedena mogu da se sintetišu u skladu sa postupcima koji su opisani u daljem tekstu, zajedno sa postupcima koje uobičajeno koriste hemičari koji se bave sintezama i kombinacijama ili varijacijama ovih postupaka, koji su generalno poznati stručnjacima sa iskustvom u herniji sinteza. Postupak sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska nije ograničen postupcima koji su navedeni u daljem tekstu. Predpostavka je daje stručnjak sa iskustvom u tehnici sposoban da koristi šeme koje su date u daljem tekstu za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska za koja se traži zaštita. Pojedinačna jedinjenja mogu da zahtevaju manipulaciju promene uslova da bi se zadovoljili uslovi različitih funkcionalnih grupa. Mogu da se koriste različite zaštitne grupe koje su generalno poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U koliko je potrebno da se izvrši prečišćavanje, ono može da se izvede na koloni silika gela, uz eluiranje sa odgovarajućim sistemom organskih rastvarača. Isto tako, mogu da se uključe reverzna faza HPLC ili rekristalizacija.
Veliki broj jedinjenja koja imaju Formule I i II se preferirano izrađuju reakcijom: u rastvaraču u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, sa aril halidom:
pri čemu su:
n,R<1>,R2, R<3>, R<4>, X°, X<1>, V<1>, Ar<1>i Ar<2>isti kako je prethodno definisano za Formulu I;
R11 je niži alkil; i
X je halogen.
Nastali estar se nakon toga preferirano hidrolizuje da se nagrade jedinjenja Formula I i II. Posebno, jedinjenja Formula I i II mogu da se izrade procesima sinteza koje su date u Semama 1-6.
Šema 1 obuhvata izradu jedinjenja Formula I i II, pri čemu je X° S, q je 0-3,
nema, X<1>nema, a r je 0. Jedinjenja opšte formule A se tiocijanizuju sa mešavinom broma i natrijum tiocijanata da se dobiju jedinjenja opšte formule B. Nakon toga se jedinjenja opšte formule B alkiluju sa alkil halokarboksilatom da se dobiju jedinjenja opšte formule C. Preferirani alkil halokarboksilat je metil bromoacetat. Alternativni način dobijanja jedinjenja formule C biće lako uočljiv stručnjaku sa iskustvom u tehnici organskih sinteza. Jedinjenja opšte formule D se nakon toga izrađuju redukcijom C sa ditiotreitolom u metanolu. Nakon toga se jedinjenja opšte formule D alkiluju sa jedinjenjima opšte formule Y na isti način kao zaB,da se dobije E. Jedinjenja opšte formule Y se izrađuju na način koji je opisan u Šemi 7 (niže data) ili su jednostavno raspoloživa iz komercijalnih izvora. Zatim se jedinjenja opšte formule E saponifikuju sa LiOH u THF da se dobije finalno jedinjenje F. Šema 2 pokazuje izradu jedinjenja Formula I - II, pri čemu je X° O, q je 0-3, X1 nema,' nema, a r je 0. Jedinjenja opšte formule A se alkiluju sa alkil halokarboksilatom da se dobiju jedinjenja opšte formule G. Preferirani alkil halokarboksilat je metil bromoacetat. Alternativni način za dobijanje jedinjenja Formule G, kada je Y O, će jednostavno prepoznati stručnjak sa iskustvom u tehnici organskih sinteza. Nakon toga se jedinjenja opšte formule G aciluju pod Friedel-Crafts uslovima da se dobiju jedinjenja opšte formule-H koja se zatim oksiduju sa m-hloroperoksibenzoatnom kiselinom, a zatim se hidrolizuju da se dobiju fenolna jedinjenja opšte formule I. Nakon toga, jedinjenja opšte formule I reaguju na sličan način kao za jedinjenja opšte formuleD,pri čemu se nakon saponifikacije sa LiOH u THF dobij aju jedinjenja opšte formule K. Sv ema 3 pokazuje izradu jedinjenja Formula I - II, pri čemu je X 0 - CH2-CH2-, -C=C-, q je 0-3, X<1>nema, lema, a r je 0. Jedinjenja opšte formule A se brominuju sa bromom, koristeći kao rastvarač acetatnu kiselinu, da se dobije L. Alternativno, umesto broma može da se koristi N-bromosukcinimid, a umesto acetatne kiseline kao rastvarača može da se koristi dihlormetan. Nakon toga se jedinjenja opšte formule L alkiluju sa alkil halokarboksilatom da se dobiju jedinjenja opšte formule M. Preferirani alkil halokarboksilat je metil bromoacetat. Alternativni načini za dobijanje jedinjenja Formule M su lako uočljivi za osobe koje imaju iskustva u tehnici organskih sinteza. Nakon toga, jedinjenja opšte formule M reaguju u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i bifenil jedinjenja opšte formule EE da se dobiju jedinjenja opšte formule N. Jedinjenja opšte formule EE se izrađuju na način koji je opisan u Šemi 9 ili su jednostavno raspoloživa iz komercijalnih izvora. Nakon toga se jedinjenja opšte formule N saponifikuju sa LiOH u THF da se dobije finalno jedinjenje O. Sv ema 4 daje izradu jedinjenj• a Formule I-II, pri čemu je X ft - CH2-CH2-, a ie 0-3. X<1>nema. nema. a r ie 0. U skladu sa tim. iedinienia onšte formule N mogu da se redukuju sa vodonikom i paladijumom kao katalizatorom da se dobiju jedinjenja opšte formule P koja se zatim saponifikuju sa LiOH u THF da se dobije finalno jedinjenje Q.
Šema 5 pokazuje izradu jedinjenja Formule I-II, pri čemu je X° nema,
q je 0, X<1>nema,
nema, a r je 0. Jedinjenja opšte formule M se ostave da reaguju sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) i bifenil jedinjenjima opšte formuleHHda se dobiju jedinjenja opšte formule R. Jedinjenja opšte formuleHHse izrađuju na način koji je opisan u Šemi 10 ili su jednostavno raspoloživa iz komercijalnih izvora. Nakon toga se jedinjenja opšte formule R saponifikuju sa LiOH u THF da se dobije finalno jedinjenje S.
Prema Šemi 6, jedinjenja Formule I-II, u kojima je X° S ili O, q je 1-3, X<1>je 0, a r je 1-3, se izrađuju pod istim uslovima koji su dati za izradu jedinjenja K.
Prema Šemi 7, jedinjenja opšte formule X se izrađuju reakcijom aril boratne kiseline W sa aril bromidom V u prisustvu Pd(0) i cezijum karbonata. Nakon toga, jedinjenja opšte formule X reaguju sa metansulfonil hloridom da se dobiju hloridi opšte formule Y.
Prema Šemi 8, jedinjenja opšte formule CC se izrađuju kada se odgovarajući hidroksi benzil alkohol AA alkiluje sa odgovarajućim bromidom Z. Nakon toga nastalo jedinjenjeBBreaguje sa metansulfonil hloridom da se dobiju hloridi opšte formule CC.
Prema Šemi 9, jedinjenja opšte formule EE se izrađuju reakcijom aril boratne kiseline V sa aril bromidomDDu prisustvu Pd(0) i cezijum karbonata.
Prema Šemi 10, jedinjenja opšte formule HH se izrađuju reakcijom aril bromida V sa boratnom kiselinom FF da se dobije GG. Nakon toga, jedinjenja opšte formule GG reaguju sa alkil litijum reagensom, a zatim neutrališu sa boratom koji se hidrolizuje da se dobiju jedinjenja opšte formule HH.
Prema Šemi 11, jedinjenja Formule I-II, pri čemu je X° S ili O, q je 1-3, X<1>nema, r je 0, a je zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, se izrađuju pod istim uslovima koji su dati za izradu K. Jedinjenja opšte formule NN se izrađuju pod uslovima koji su opisani u Šemi 12 ili su jednostavno raspoloživi iz komercijalnih izvora.
Prema Šemi 12, jedinjenja opšte formule NN mogu da se izrade reakcijom odgovarajućeg supstituisanog aril amina LL pod Sandmever uslovima a zatim zagrevanjem da se dobije međuproizvod MM. Nakon toga nastali međuproizvod MM reaguje sa metansulfonil hloridom da se dobiju hloridi opšte formule NN.
Sva jedinjenja Formula I-II koja spadaju u datu grupu nisu kompatibilna sa nekim opisanim uslovima reakcija. Ovakve restrikcije su jednostavno prepoznatljive od strane stručnjaka za organske sinteze i u tom slučaju moraju da se koriste alternativni postupci.
Naredni ne-ograničavajući opisi takođe pokazuju postupke za sintezu jedinjenja Formula I i II.
Primer 1
Sinteza f4-( bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- 5- metoksi- 2- metiI- fenoksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 1)
Faza 1. Izrada 5-metoksi-2-metil-fenola (jedinjenje 1A) . 2-hidroksi-4-metoksi-benzaldehid (3 g, 19.7 mmol), amonijum format (6.2 g, 99 mmol) i paladijum/ugljenik (900 mg @ 10%) se dodaju u 26 ml glacijalne acetatne kiseline i zagrevaju lh na 110°C. Reakcija se ohladi, filtrira i razblaži sa vodom (100 ml). Sirovi proizvod se ekstrahuje sa hloroformom (3 x 50 ml), ispere sa vodom, slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni rastvor se koncentruje i koristi u narednoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. MS m/z 139 (M+l).Faza 2. Izrada 5-metoksi-2-rnetil-4-tiocijanato-fenola (jedinjenje 1B)
Proizvod izPrimera 1A(3.5 g, 25 mmol), natrijum tiocijanat (6.48 g, 80 mmol) i natrijum bromid (2.6 g, 25 mmol) se rastvore u 30 ml anhidrovanog metanola. U toku 15 minuta se u kapima doda brom (4.4 g, 28 mmol) i reaktivna mešavina ostavi da se meša lh na sobnoj temperaturi. Doda se slani rastvor (50 ml) i sirovi proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuju i koncentruju da se dobije naslovljeni proizvod dobre čistoće. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 10.13 (s, H), 7.25 (s, H), 6.54 (s, IH), 3.77 (s, 3H), 2.0 (s, 3H); MS m/z 196 (M+l).
Faza 3. Izrada metil estra (5-metoksi-2-metil-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 1C)
Proizvod izPrimera 1B(620 mg, 3.2 mmol), metil bromoacetat (854 mg, 3.5 mmol) i cezijum karbonat (3.1 g, 9.6 mmol) se mešaju lh u 10 ml anhidrovanog acetonitrila na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrir kroz Celite®, koncentruje i prečisti hromatografijom koristeći normalnu fazu. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 7.33 (s, IH), 6.72 (s, IH), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 268 (M+l).
Faza 4. Izrada metil estra (4-merkapto-5-metoksi-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 1D)
Proizvod izPrimera 1C(1.1 g, 4.1 mmol) i ditiotreitol (824 mg, 5.4 mmol) se rastvore u 20 ml metanola i 2.5 ml vode. Rastvor se refluksuje 4h, ohladi, koncentruje i prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. 400 MHz ]H NMR (DMSO-d6) 6 7.02 (s, IH), 6.54 (s, IH), 4.79 (s, 2H), 4.41 (s, IH), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS m/z 243 (M+l).
Faza 5. Izrada 4-bromometil-bifenila (jedinjenje IE)
Bifeni-4-il-metanol (500 mg, 2.72 mmol), fosfor tribromid (809 mg, 2.99 mmol) i litijum bromid (260 mg, 2.99 mmol) se rastvore u 10 ml DMF i mešaju lh na sobnoj temperaturi. Doda se voda (10 ml) i sirovi proizvod se ekstrahuje u dihlormetanu, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira kroz silika gel i koncentruje. MS m/z (M+l-Br).
Faza 6. izrada metil estra [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metiI-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 1F)
Proizvod izPrimera 1D(100 mg, 0.38 mmol), proizvod izPrimera IE(92 mg, 0.38 mmol) i cezijum karbonat (250 mg, 0.76 mmol) se dodaju u 5 ml acetonitrila i mešaju 4h na sobnoj temperaturi. Rakcija se filtrira kroz Celite®, koncentruje i prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. MS m/z 409 (M+l).
Faza7.Izrada [4-(bifenil-4-ilmetilsulfaniI)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 1)
Proizvodiz Primera 1F(101 mg) se rastvori u 10 ml rastvora THF/voda (10 : 1). Doda se litijum hidroksid monohidrat (300 mg) i mešanje nastavi 30 minuta. 2N vodeni rastvor HC1 se dodaje do pH < 5, a zatim ispere sa etil acetatom. Organski ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje. Naslovljeni proizvod se rekristališe iz hloroform/heksan. T.t. 60- 62°C; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (b(s), IH), 7.58 (d, 2H, J=8Hz), 7.52 (d, 2H, J=8Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H): MS m/z 393 (M-l), Izračunate vrednosti za: C32H22O4S 3H2O C, 69.05; H, 5.07; dobijene vrednosti za: C, 69.04; H, 5.35.
Primer 2
Sinteza [ 4-( bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- 2- metil- fenoksil- acetatne kiseline
( jedinjenje 2)
Faza 1. izrada 2-metil-4-tiocijanato-fenola (jedinjenje 2A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Bod 2-metilfenola. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 8 10.09 (s, IH), 7.36 (s, IH), 7.30 (d, IH, J=8.1Hz), 6.83 (d, IH, J=8.1Hz), 2.08 (s, 3H); MS m/z 166 (M+l).
Faza 2. izrada metil estra (2-metiI-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje 2B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 2Primera2A analogno načinu izPrimera1C. 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 7.46 (s, IH), 6.95 (d, IH, J=8.5Hz), 6.80 (d, IH, J=8.5Hz), 4.86 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/z 238 (M+l).
Faza 3. izrada metil estra (4-merkapto-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje 2C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od metil estra (2-metil-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline, analogno načinu izPrimera 1D.400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 7.05 (s, IH), 7.00 (d, IH, J=10.3Hz), 6.70 (d, IH, J=10.3Hz), 3.00 (s, IH), 4.73 (s, IH), 3.63 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 213 (M+l).
Faza 4. izrada metil estra [4-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 2D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu
2CilE. MS m/z 379 (M+l).
Faza 5. izrada [4-(bifenil-4-ilmetilsuIfanil)-2-metiI-fenoksi]-acetatne
kiseline (jedinjenje 2)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1. T.t. 138°C;
400 MHz<X>HNMR (DMSO-d6) 8 7 .59 (d, 2H, J=9.5Hz), 7.53 (d, 2H, J=9.5Hz), 7.40
(m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.14 (d, IH, J=1.7Hz), 7.09 (d, IH, J=10.7Hz), 6.70 (d, IH, J=10.7Hz), 4.62 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 363„(M-1).
Primer 3
Sinteza f2- metil- 4-( 4'- trilfuorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- fenoksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 3")
Faza 1. izrada (4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanola (jedinjenje 3A) l-bromo-4-trifluorometil-benzen (814 mg, 3.62 mmol), 4-hidroksimetilfenilboratna kiselina (600 mg, 3.98 mmol), cezijum karbonat (2.36 g, 7.24 mmol) i PdCl2(dppf) (132 mg, 0.181 mmol) se dodaju u 10 ml rastvora DMF/THF 1.1. Reakcija se ispere sa azotom i zagreva lh na 90°C. Reakcija se ohladi, sipa u dietil etar i ispere sa vodom (2 x 50 ml), sa slanim rastvorom (1 x 50 ml) i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirovi proizvod se filtrira kroz silika gel, eluira sa dietil etrom i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS m/z 251 (M-l). Faza 2. izrada 4-hlorometiI-4'-trilfuorometil-bifenila (jedinjenje 3B) Proizvod iz Primera 3A se rastvori u 10 ml metilen hlorida. Nakon toga se dodaju trietilamin (468 mg, 4.62 mol) i metansulfonil hlorid (422 mg, 3.68 mmol) i reakcija meša 18h. Nakon toga se reakcija sipa u vodu i ekstrahuje sa metilen - hloridom. Organski rastvor se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se koristi bez naknadnog prečišćavanja. MS m/z 235 (M-Cl+1).
Faza 3. izrada metil estra [2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifeniI-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 3C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 3Bi2C. MS m/z 447 (M+l).
Faza 4. izrada [2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifeniI-4-ilmetiIsulfanil)-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 3)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 3C. T.t. 140-141°C; 400 MHz !H NMR (DMSO-d6) 6 12.95 (br(s), IH), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.10 (m, 2H), 6.70 (d, IH, J=8.4Hz), 4.62 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 431 (M-l). Izračunate vrednosti za: C23H,9F303S-0.7^0 C, 62.07; H, 4.62; dobijene vrednosti za: C, 61.98; H, 4.22.
Primer 4
Sinteza [ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 4,- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanilVfenoksil-
acetatne kiseline ( jedinjenje 4)
Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 4A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
1D i 3B. MS m/z 477 (M+l).
Faza2.izrada [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-
ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 4)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu4A.T.t. 170-171"C; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.81 (d, 2H, J=8Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz; 7.02 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MS m/z 463 (M+l). Izračunate vrednosti za: C24H21F3NO4S O.IH2O C, 62.09; H, 4.60; dobijene vrednosti za: C, 62.00; H, 4.36.
Primer 5
Sinteza [ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 2', 4', 6'- trimetiI- bifenil- 4- ilmetilsulfanin- fenoksilacetatne kiseline ( jedinjenje 5 )
Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetilsu!fanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 5A)
2-bromo-l,3,5-trimetil-benzen (396 mg, 2 mmol), 4-hidroksimetilfenilboratna kiselina (334 mg, 2.2 mmol), cezijum karbonat (1.3 g, 4 mmol) i PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol) se dodaju u 5 ml rastvora DMF/THF 1:1. Reakcija se ispere sa azotom i zagreva lh na 90°C. Reakcija se ohladi, sipa u dietil etar i ispere sa vodom (2x10 ml), sa slanim rastvorom (1x10 ml) i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organski rastvor se filtrira kroz silika gel, eluira sa dietil etrom i koncentruje. Sirovi proizvod se rastvori u 10 ml dihlormetana. U ovaj rastvor se doda trietilamin (202 mg, 2 mmol), zatim metansulfonil hlorid (184 mg, 1.6 mmol) i ostavi 18h uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reakcija se sipa u vodu i ekstrahuje sa metilen hloridom. Organski rastvor se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje da se dobije sirovi alkil hlorid. Proizvod iz Primera1D(387 mg, 1.6 mmol), sirovi 4'-hlorometil-2,4,6-trimetil-bifenil i cezijum karbonat (1 g, 3.06 mmol) se mešaju 3h u 10 ml acetonitrila, filtriraju, koncentruju i prečiste hromatografijom sa normalnom fazom da se dobije naslovljeni proizvod. MS m/z 451 (M+l).
Faza 2. izrada[5-metoksi-2-metil-4-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-
ilmeti!sulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera1uz upotrebu 5A. T.t. 141'C; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 12.81 (br(s), IH), 7.04 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.77 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 6.36 (s, IH), 4.43 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (s, 3H),'1.67 (s, 6H). MS m/z 437 (M+l).
Primer6
SintezaF4-( 4>- hloro- 3'- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanin- 2- metil- fenoksilacetatne kiseline( jedinjenje 6)
Faza 1. izrada (4,-hIoro-3'-trifluorometil-bifenil-4-iI)-metanola (jedinjenje 6A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera3A uz upotrebu 4-bromo-l-hloro-2-trifluorometil-benzena. MS m/z 288 (M+l).
Faza 2. izrada 4-hIoro-4'-hlorometil-3-trifluorometil-bifenila (jedinjenje
6B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu 6A. MS m/z 305(M).
Faza 3. izrada metil estra [4-(4'-hloro-3'-trilfuorometil-bifeniI-4-
ilmetilsuIfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje6C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
2Ci6B. MS m/z 481 (M+l).
Faza 4. izrada [4-(4'-hloro-3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsuIfanil)-2-
metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 6)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 6C. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.97 (s, IH), 7.92 (d, IH, J=10.5Hz), 7.74 (d, IH, J=10.5Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.14 (s, IH), 7.08 (d, IH, J=l 1.0Hz), 6.70 (d, IH, J=l 1.0Hz), 4.62 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 465 (M-l).
Primer 7
Sinteza [ 4-( 2,, 4'- dihIoro- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- 5- metoksi- 2- metil- fenoltsil-
acetatne kiseline ( jedinjenje 7)
Faza 1. izrada metil estra [4-(2',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsuIfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 7A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera5A uz upotrebu 1D i l-bromo-2,4-dihloro-benzena. MS m/z 479 (M+2).
Faza 2.izrada [4-(2',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-
metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje7)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 7A. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.67 (dd, IH, J=2Hz, J=8.4Hz), 7.43 (d, IH, J=2.4Hz), 7.37 (s, IH), 7.28 (s, 4H), 7.02 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS m/z 465 (M+2).
Primer 8
Sintezaf4-( 3,, 4'- dihloro- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- 5- metoksi- 2- metil- fenoksilacetatnekiseline ( jedinjenje 8) Faza 1. izrada metil estra [4-(3',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 8A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera5A uz
upotrebu 1D i 4-bromo-l,2-dihloro-benzena. MS m/z 479 (M+2).
Faza2.izrada [4-(3',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-
fenoksi]-acetatne kiseline(jedinjenje8)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu8A.T.t. 161-162T; 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 7.87 (d, IH, J=2Hz), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.01 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); MS m/z 494 (M+l).
Primer9
Sinteza[ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 3'- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)-fenoksil- acetatne kiseline( jedinjenje 9) Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmeti!sulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 9A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera5A uz upotrebu1Di l-bromo-3-trifluorometil-benzena. MS m/z 477 (M+l).
Faza 2.izrada [5-metoksi-2-metil-4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnekiseline(jedinjenje9)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 9A. T.t. 138-139°C; 400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.91 (m, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.02 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS m/z 463 (M+l).
Primer 10
Sintezaf4-( 4'- fluoro- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- 5- metoksi- 2- metil- fenoksil- acetatne
kiseline( jedinjenje 10)
Faza 1. izrada (4'-fluoro-bifenil-4-il)-metanola (jedinjenje 10A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3A uz upotrebu l-bromo-4-fluorobenzena. MS m/z 185 (M- H20).
Faza 2. izrada 4-hlorometil-4'-fluoro-bifenila (jedinjenje 10B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu10A.MS m/z 222 (M+2).
Faza 3. izrada metil estra ^-^'-fluoro-bifeniM-ilmetilsulfani^-S-metoksi^-
metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 10C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu IzPrimera 1Fuz upotrebu
10B i 1D. MS m/z 427 (M+l).
Faza 4. izrada [4-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetiIsulfanil)-5-metoksi-2-metiI-
fenoksij-acetatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu10C.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.93 (br(s), IH), 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.22 (m, 2H), 7.02 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS m/z 411 (M-l).
Primer 11
Sinteza [ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 3'- triflttormetoksi- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)-fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 11)
Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(3'-trifluormetoksi-bifeniI-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 11 A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera5A uz
upotrebu1Di l-bromo-3-trifluorometoksi-benzena. MS m/z 493 (M+l).
Faza 2.izrada [5-metoksi-2-metil-4-(3'-trifluormetoksi-bifenil-4-UmetilsuIfanil)-fenoksi]-acetatnekiseline(jedinjenje 11)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu11A.T.t. 137°C; 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 6 12.95 (br(s), IH), 7.66 (d, IH, J=8.8Hz), 7.56 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s,
2H), 3.73 (s, 3H), 2.01-(s, 3H). MS m/z 493 (M+l).
Primer 12
Sinteza[ 7-( 4'- triflnorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- indan- 4- iloksi1- acetatne
kiseline( jedinjenje 12)
Faza 1. izrada indan-4-ola (jedinjenje 12A)
Mešavina 4-hidroksi-indan-l-ona (5.0 g, 33.7 mmol), natrijum cijanoborohidrida(6.4 g, 101.1 mmol) i cink jodida (32.3 g, 101.1 mmol) u dihlormetanu se zagreva dva sata pod refluksom. Nakon toga se reaktivna mešavina filtrira kroz 50 g Si02dok je još zagrejana i dalje eluira sa dihloretanom. Filtrat se sakuplja i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se doda u dietil etar i nastali beli precipitat se izdvoji filtriranjem. Filtrat se sakuplja i koncentruje pod vakuumom da se dobije 4.2 g naslovljenog jedinjenja čija je čistoća dovoljna za dalju upotrebu. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 69.06 (s, IH), 6.86 (t, IH, J=7.8Hz), 6.59 (d, IH, J=7.8Hz), 6.48 (d, IH, J=7.8Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.92
(m, 2H).
Faza 2. izrada 7-tiocijanato-indan-4-ola (jedinjenje 12B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Buz upotrebu 12A. MS m/z 192 (M+l).
Faza 3. izrada metil estra(7-merkapto-indan-4-iloksi)-acetatnekiseline
(jedinjenje 12C)
7-tiocijanato-indan-4-ol (Primer 12B) (1.47 g, 7.7 mmol), cezijum karbonat (3.77 g, 11.6 mmol) i metil bromoacetat (1.24 g, 8.08 mmol) se mešaju 4h na sobnoj temperaturi u 20 ml acetonitrila. Reakcija se filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se tretira pod uslovima koji su opisani u Primeru1Dda se dobije naslovljeni proizvod. MS m/z 239 (M+l).Faza 4. izrada metil estra [7-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 12D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu12Ci3B.MS m/z 473 (M+l).
Faza 5. izrada [7-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-indan-4-
iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 12)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu12D.T.t. 157-159°C; 400 MHz<!>H NMR (DMSO-d6) 812.94 (br(s), IH), 7.82 (d, 2H, J=8Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.60 (d, 2H, J=6.4Hz), 7.31 (d, 2H, J=8Hz), 7.08 (d, IH, J=8.8Hz), 6.58 (d, IH, J=8.4Hz), 4.61 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 1.90 (q, 2H); MSm/z457(M-l).
Primer 13
Sinteza [ 4-( 4- benziloksi- benzilsulfanil)- 2- metil- fenoksil- acetatne kiseline
( jedinjenje 13)
Faza 1 izrada metil estra [4-(4-benziloksi-benzilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 13A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu l-hlorometil-4-benziloksi-benzena i 2C. MS m/z 409 (M+l).
Faza 2. izrada [4-(4-benziIoksi-benzilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 13) -
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 i 13A. T.t. 120-121°C; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 6 7.39-7.25 (m, 5H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.85 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.68 (d, IH, J-8.4Hz), 5.00 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 395 (M+l).
Primer 14
Sinteza ( 5- metoksi- 2- metil- 4- f4-( 4- trifluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill-
fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 14)
Faza 1. izrada [4-(4-trifluorometil-benziloksi)-fenil]-metanola (jedinjenje 14A)
4-hidroksimetil-fenol (1 g, 8.06 mmol), l-hlorometil-4-trifluorometil-benzen (1.57 g, 8.06 mmol) i cezijum karbonat (5.26 g, 16.12 mmol) se refluksuju 20h u acetonitrilu, ohlade, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS m/z 265 (M-H20+1).
Faza 2. izrada 4-hlorometil-(4-trifluorometil-benziloksi-benzena)
(jedinjenje 14B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz upotrebu 14A. MS m/z 265 (M-Cl+1).
Faza 3. izrada metil estra {5-metoksi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 14C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu 14BilD.MSm/z507(M+l).
Faza 4. izrada {5-metoksi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziIoksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 14)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 14C. T.t. 145°C; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (br(s), IH), 7.70 (d, 2H,J=8Hz), 7.76 (d, 2H, J=8Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.97 (s, IH), 6.87 (m, 2H), 6.50 (s, IH), 5.14 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS m/z 491 (M-l).
Primer 15
Sinteza { 2- metil- 4-[ 4-( 4- trifluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill- fenoksi}-
acetatne kiseline ( jedinjenje 15)
15Faza 1. izrada metil estra {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benziIsuIfaniI]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 15A)
15A
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu2Ci
14B.MSm/z477(M+l).
Faza 2.izrada {2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfaniI]-fenoksij-acetatnekiseline (jedinjenje15)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 15A. T.t. 133°C; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.70 (d, 2H, J=8Hz), 7.76 (d, 2H, J=8Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.09 (m, IH), 7.04 (dd, IH, J=2.4Hz, J'=8.4Hz), 6.87 (m, 2H), 6.68 (d, IH, J=8.4Hz), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 461 (M-l).
Primer 16
Sinteza f5- metoksi- 2- metil- 4-( 3'- trifluorometoksi- bifenil- 3- ilmetilsulfanil)-fenoksU- acetatne kiseline ( jedinjenje 16)
Faza 1. izrada (3'-trifluorometoksi-bifenil-3-il)-metanola (jedinjenje 16A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Auz upotrebu 3-hidroksimetilfenilboratne kiseline i l-bromo-3-trifluorometoksi-benzena. MS m/z 251 (M-l).
Faza 2. izrada 3-hlorometil-3'-trifluorometoksi-bifenila (jedinjenje 16B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz upotrebu 16A. MS m/z 251 (M-l).
Faza 3. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(3'-trifluorometoksi-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 16C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 16Bi 1D. MS m/z 491 (M-l).
Faza 4. izrada [5-metoksi-2-metiI-4-(3'-trifluorometoksi-bifeniI-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 16)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 16C. T.t. 92-94°C; 400 MHz<!>H NMR (DMSO-d6) 6 12.96 (br(s), IH), 7.55-7.24 (m, 8H), 7.01 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.68 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); MS m/z479 (M+l).
Primer 17
Sinteza [ 4-( 9H- fluoren- 2- ilmetilsulfanil- 2- metil- fenoksil- acetatne kiseline
( jedinjenje 17)
9H-fluoren-2-karbaldehid (500 mg, 2.6 mmol) se rastvori u 10 ml metanola. Doda se natrijum borohidrid (200 mg, 5.2 mmol) i ostavi uz mešanje lh na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda voda (10 ml) i sirovi proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (50 ml), ispere sa slanim rastvorom (50 ml), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje da se dobije naslovljeni proizvod dobre čistoće. MS m/z.195 (M+l).
Faza 2. izrada 2-hlorometil-9H-fluorena (jedinjenje 17B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz upotrebu 17A. MS m/z 179 (M-Cl+1).
Faza 3. izrada metil estra [4-(9H-fluoren-2-ilmetiIsulfanil-2-metil-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 17C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
17Bi2C. MS m/z 422 (M+l).
Faza 4. izrada [4-(9H-fluoren-2-ilmetilsulfanil-2-metiI-fenoksi]-acetatne
kiseline (jedinjenje 17)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu17C.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.93 (br(s), IH), 7.80 (d, IH, J=7.6Hz), 7.23 (d, IH, J=8Hz), 7.5 (d, IH, J=7.6Hz), 7.43 (s, IH), 7.31 (t, IH, J=6.4Hz), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7.08 (dd, IH, J=2.4Hz, J'=8.4Hz), 6.7 (d, IH, J=8.8Hz), 4.62 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.09 (s, 3H). MS m/z375 (M-l). Izračunate vrednosti za: C23H2o03S-0.3H20 C, 72.34; H, 5.44; dobijene vrednosti za: C, 72.46; H, 5.20.
Primer 18
Sinteza {( 5- metoksi- 2- metil- 4- f4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill-
fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 18)
Izrada [4-(5-trifluorometil-piridin-2-iI)-fenil]-metanola (jedinjenje 18A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 2-hloro-5-trifluorometil-piridina i 4-(hidroksimetil)boratne kiseline PdCl2(dppb) katalizatora analogno načinu izPrimera3A. 400 MHz ]H NMR (DMSO-d6) 5 8.98 (s, IH), 8.2 (dd, IH, J=2.4Hz, J'=8.4Hz), 8.09 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J=8.54Hz), 5.23 (t, IH), 4.54 (d, 2H, J=6Hz); MS m/z 254 (M+l).
Izrada 2-(4-hlorometil-fenil)-5-trifluorometil-piridina (jedinjenje 18B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz . upotrebu 18A. MS m/z 272 (M+l).
Izrada metil estra {5-metoksi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 18C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 1D i 18B. MS m/z 478 (M+l).
Izrada {5-metoksi-2-metiI-4-[4-(5-trifluorometiI-piridin-2-il)-benzi!sulfaniI]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 18)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 18C analognim načinom iz Primera 1. T.t. 225°C(dec); 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8.97 (s, IH), 8.2 (dd, IH, J=2.4Hz, J'=8.4Hz), 8.13 (m, IH), 8.01 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.34 (s, 2H, J=8.4Hz), 6.95 (s, IH), 6.42 (s, IH), 4.23 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).MS m/z 464 (M+l).
Primer 19
Sinteza f5- metoksi- 2- metil- 4- [ 6-( 4- trifluorometil- fenil)- piridin- 3- ilmetilsulfanill-
fenoksij- acetatne kiseline ( jedinjenje 19)
Faza 1. izrada metil estra [4-(6-hloro-piridin-3-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metiI-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 19A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 2-hloro-5-hlorometil-piridina i 1D analogno načinu iz Primera 1F. MS m/z 370 (M+2).
Faza 2. izrada metil estra {5-metoksi-2-metiI-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 19B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 19A i l-bromo-4-trifluorometil-benzena analogno načinu iz Primera 3A. MS m/z 478 (M+l).
Faza 3. izrada {5-metoksi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmeti!sulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 19)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 19B analogno načinu iz Primera 1. T.t. 203°C(dec.); 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8.34 (d, IH, J=1.6Hz), 8.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.92 (d, IH, J=8.4Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.65 (dd, IH, J=2.4Hz, J'=8.4Hz), 6.93 (s, IH), 6.39 (s, IH), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS m/z 464 (M+l).
Primer 20
Sinteza [ 5- hloro- 2- metil- 4-( 4,- trilfurometil- bifenil- 4- ilmetilsuIfanil)- fenoksilacetatne kiseline ( jedinjenje 20)
Faza 1. izrada 5-hloro-2-metil-4-tiocijanato-fenola (jedinjenje 20A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1B od 5-hloro-2-metil-fenola. 400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) a 10.60 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.98 (s, IH), 2.07 (s, 3H).
Faza 2. izrada metil estra (5-hloro-2-metil-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 20B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 20Aanalogno načinu izPrimera 1C.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.62 (s, IH), 7.40 (s, IH), 4.94 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Faza 3. izrada metil estra (5-hloro-4-merkapto-2-metil-fenoksi)-acetatne
kiseline (jedinjenje 20C)
Naslovljeno jedinjenje se od metil estra (5-hloro-2-metil-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline analogno načinu iz Primera 1D. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 7.27 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.31 (s, IH), 4.79 (s,2H), 3.64 (s, 3H), 107 (s,3H).
Faza 4. izrada metil estra [5-hloro-2-metil-4-(4'-triflurometil-bifenil-4-ilmetilsu!fanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 20D)M.?
tr?V?'s??-CHa
F
20D
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 3B i 20C. 400 MHz !H NMR (DMSO-d6) 8 7.82 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.27 (s, IH), 7.00 (s, IH), 4.82 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 480 (M+).
Faza 5. izrada [5-hloro-2-metiI-4-(4'-triflurometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 20)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu20D.T.t. 161-162'C; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.83 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.26 (s, IH), 6.95 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 467 (M+l).
Primer 21
Sinteza [ 3- metoksi- 4-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- fenoksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 21)
Faza 1. izrada 3-metoksi-4-tiocijanato-fenola (jedinjenje 21 A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1B od 3-metoksi-fenola. 400 MHz<!>H NMR (DMSO-d6) 8 10.21 (s, IH), 7.34 (d, IH, J=8.3Hz), 6.53 (s, IH), 6.43 (d, IH, J=8.3Hz), 3.81 (s, 3H).
Faza 2. izrada metil estra (3-metoksi-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne
kiseline (jedinjenje 21B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 21Aanalogno
načinu izPrimera1C. MS m/z 227 (M-CN).
Faza 4. izrada metil estra (4-merkapto-3-metoksi-fenoksi)-acetatne
kiseline (jedinjenje 21C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od metil estra (3-metoksi-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline analogno načinu izPrimera 1D.400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 7.13 (d, IH, J=8.5Hz), 6.56 (s, IH), 6.39 (d, IH, J=8.5Hz), 4.72 (s,2H), - 4.51 (s, IH), 3.75<s, 3H), 3.64 (s, 3H).
Faza 5.izrada metilestra[3-metoksi-4-(4'-trilfuorometil-bifenil-4-i!metilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 21D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 3B i 21C. 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 7.81 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.11 (d, IH, J=8.5Hz), 6.56 (s, IH), 6.37 (d, IH, J=8.5Hz), 4.73 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); MS m/z 463 (M+l).
Faza 6. izrada [3-metoksi-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetiIsulfanil)-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 21)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu21D.400 MHz<!>H NMR (DMSO-d6) 8 7.83 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.34 (d, 2H,J=8.3Hz), 7.13 (d, IH, J=8.3Hz), 7.13 (d, IH, J=8.5Hz), 6.56 (s, IH), 6.39 (d, IH, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.77 (s, 3H);MS m/z449 (m+l). Izračunate vrednosti za: C23H19F3O4S, C, 61.60; H, 4.27; dobijene vrednosti za: C, 61.35; H, 4.25.
Primer22
Sinteza{ 2- metil- 4- f2-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- il)- etilsulfanill- fenoksi)-acetatne kiseline( iedinjenje22) Faza 1. izrada 2-(4'-trilfuorometil-bifenil-4-il)-etanola (jedinjenje 22A)
Mešavina 2-(4-bromo-fenil)-etanola (2.3 ml, 3.3 g, 16.4 mmol), 4-trifiuorometilfenilboratne kiseline (5.0 g, 26.3 mmol), LOM vodeni rastvor natrijum karbonata (44.0 ml) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.98 g, 0.85 mmol) u 180 ml etanola i 180 ml toluena se zagreva 4h pod refluksom. Ohlađena reaktivna mešavina se razblaži sa 500 ml etil acetata i'filtrira kroz Celite ploču. Filtrat se ispere sa 5% vodenim rastvorom natrijum karbonata (2 x 750 ml) i sa slanim rastvorom (3 x 750 ml), zatim suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. MS m/z 266 (M).
Faza 1. izrada 4-(2-bromo-etil)-4'-trifluorometil-bifenila (jedinjenje 22B)
Rastvor 2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etanola (2.8 g, 10.3 mmol) i ugljen tetrabromida (3.8 g, 11.5 mmol) u 50 ml dihlormetana se ohladi na ledu, a zatim se u toku 10 minuta u porcijama dodaje trifenilfosfin (2.9 g, 11.1 mmol). Mešavina se meša 18h na sobnoj temperaturi, a zatim se rastvarač upari. Ostatak se meša u 75 ml etra i mešavina se filtrira. Nerastvorni materijal se ispere na levku sa svežim etrom (3 x 75 ml). Kombinovani etarski filtrati se koncentruju i sirovi proizvod se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. MS m/z 328 (m-l).
Faza 3. izrada metil estra {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometiI-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 22C)
Rastvor 4-(2-bromo-etil)-4'-trifluorometil-bifenila (0.66 g, 2.0 mmol) i metil estra (4-merkapto-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline (0.42 g, 2.0 mmol) u 10 ml acetonitrila se tretira sa cezijum karbonatom (1.3 g, 4.0 mmol) i mešavina se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se doda u 200 ml slanog rastvora i ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 75 ml). Kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (2 x 200 ml), zatim suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. MS m/z 461 (M+l).
Faza 4. izrada {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iI)-etilsulfanil]-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 22)
Rastvor metil estra {2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (0.78 g, 1.7 mmol) u 10 ml tetrahidrofurana i 2.0 ml vode se tretira sa litijum hidroksid monohidratom (0.21 g, 5.0 mmol) i mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se razblaži sa 5.0 ml vode i dodavanjem 4.0N rastvora hidrohloridne kiseline učini jako kiselom. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 30 ml), a kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (2 x 50 ml), a zatim suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se rekristališe iz rastvora etil acetat/heksan.-T.t. 132-134°C; IR<tanak sloj) cm"1 : 1741, 1709, 1490, 1326, 1239, 1110; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.82 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.15 (m, 2H), 6.75 (d, IH, J=8.3Hz), 4.64 (s, 2H), 3.11 (t, 2H, JM7.6Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.12 (s, 3H); MS m/z 447 (M+l). Izračunate vrednosti za: C24H21F3O4S, C, 54.56; H, 4.74; dobijene vrednosti za: C, 64.45; H, 4.58.
Primer 23
Sinteza ( 5- metoksi- 2- metil- 4- f2-( 4Mrifluorometil- bifenil- 4- il)- etilsulfanil1-
fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 23)
Faza 1. izrada metil estra {5-metoksi-2-metil-4-[2-(4'-trilfuorometiI-bifeniI-4-iI)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 23A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera22C uz upotrebu 4-(2-bromo-etil)-4'-trifluorometil-bifenila i 1D. MS m/z 491 (M+l).
Faza2. izrada {5-metoksi-2-metiI-4-[2-(4'-trifluorometil-bifeniI-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatnekiseline(jedinjenje 23)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu metil estra {5-metoksi-2-metil-4-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksij-acetatne kiseline . T.t. 169-171 "C; IR (tanak sloj) cm"1 : 1718,1500, 1330, 1162,1109,1052; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.82 (d, 2H, J=8.Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3Hz),7.06 (s,lH); 6.53 (s,lH), 4.69 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.78 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.06 (s, 3H); MS m/z 477 (M+l). Izračunate'vrednosti za: C25H23F3O4S, C, 63.02; H, 4.87; dobijene vrednosti za: C, 62.77; H, 4.62.
Primer 24
Sinteza | 2- metil- 4- f2-( 4,- trifluormetil- bifenil- 4- il)- vinill- fenoksi)- acetatne
kiseline( jedinjenje 24)
Faza 1. izrada metil estra (4-bromo-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje 24A)
Rastvor metil estra o-toliloksi-acetatne kiseline (Bellenev J., i saradnici, J. Heterocvclic Chem., 1984; 21: 1431; 3.7 g, 20.5 mmol) u 70 ml acetonitrila se u toku 10 minuta tretira sa N-bromosukcinimidom (3.8 g, 21.3 mmol) koji se dodaje u porcijama. Mešavina se meša 18h na sobnoj temperaturi, a zatim se rastvarač upari. Ostatak se meša u 75 ml ugljen tetrahlorida nakon čega se mešavina filtrira. Nerastvorni materijal se na levku ispere sa svežim ugljen tetrahloridom (2 x 50 ml). Kombinovani filtrati se koncentruju, a sirovi proizvod se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. MS m/z 258 (M-l).
Faza 2. izrada 4-trifluorometil-4'-vinil-bifeniIa (jedinjenje 24B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Auz upotrebu l-bromo-4-vinil-benzena i 4-trifluormetilfenilboratne kiseline. MS m/z 248
(M).
Faza3. izrada metil estra {2-metil-4-[2-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-vinil]-fenoksi}-acetatne kiseline i {2-metil-4-[2-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-vinil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 24)
Mešavina 4-trifiuorometil-4'-vinil-bifenila (1.9 g, 7.7 mmol), metil estra (4-bromo-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline (2.0 g, 7.7 mmol), anhidrovanog natrijum acetata (1.2 g, 14.6 mmol), N,N-dimetilglicina (0.23 g, 2.2 mmol) i paladijum acetata (0.025 g, 0.11 mmol) u 10 ml 1 -metil-pirolidin-2-ona se zagreva lOh na 130°C. Reaktivna mešavina se podeli između 250 ml slanog rastvora i 300 ml etil acetata. Ukupna mešavina se filtrira kroz Celite ploču. Organski sloj se ispere sa 5% vodenim rastvorom natrijum karbonata (3 x 250 ml) i sa slanim rastvorom (2 x 250 ml), zatim suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom da se dobije metil estar {2-metil-4-[2-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-vinil]-fenoksi}-acetatne kiseline. MS m/z 427 (M+l).
U toku prethodnog ispiranja sa natrijum karbonatom, formira se precipitat koji se ukloni filtriranjem. Čvrsti ostatak se meša 18h u rastvoru 150 ml vode, 50 ml metanola i 50 ml 4.0N rastvora hidrohloridne kiseline. Zakiseljeni proizvod se filtrira i rekristališe iz vodenog rastvora acetonitrila da se dobije {2-metil-4-[2-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-vinil]-fenoksi}-acetatne kiseline. T.t. 243-245°C; IR (tanak sloj) cm-1: 1746, 1717, 1502,1323, 1125, 1069; 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 5 7.88 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.43 (d, IH, J=1.7Hz), 7.32 (dd, 1H,'J=2.1, 8.5Hz), 7.21 (d, IH, J=16.5Hz), 7.10 (d, IH, J=16.4Hz), 6.79 (d, IH, J=8.5Hz), 4.68 (s, 2H), 2.18 (s, 3H); MS m/z 413 (M+l). Izračunate vrednosti za: C24H19F3O4: C, 9.90; H, 4.64; dobijene vrednosti za: C, 69.72; H, 4.57.
Primer 25
Sinteza (2-metil-4- f 2-( 4'- trifluormetil- bifenil- 4- il)- etill- fenoksil- acetatne kiseline
( jedinjenje 25)
Rastvor {2-metil-4-[2-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-vinil]-fenoksi}-acetatne kiseline (0.98 g, 2.4 mmol) u 100 ml tetrahidrofurana se hidrogenizuje preko 0.16 g katalizatora 20% paladijuma na ugljeniku. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat se upari. Sirovi proizvod se rekristališe iz vodenog rastvora acetonitrila. T.t. 174-176°C;IR (tanak sloj) cm"1 : 1747, 1711,1500,1318, 1160, 1123; 400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) 5 7.83 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.60 (d, 2H, J=6.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.01 (d, IH, J=2.0Hz), 6.94 (dd, IH, J=2.0, 8.3Hz), 6.66 (d, IH, J=8.3Hz), 4.59 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); MS m/z 413 (M-l). Izračunate vrednosti za: C24H21F3O3: C, 69.56; H, 5.11; dobijene vrednosti za: C, 69.28; H, 4.96.
Primer 26
Sinteza { 7-[ 4-( 5- trifluorometiI- piridin- 2- ilVbenzilsulfaniIl- indan- 4- iloksi}-
acetatne kiseline ( jedinjenje 26)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzi!sulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 26A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 18B i 12C. MS m/z 474 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 26)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 26A analogno načinu iz Primera 1. T.t. 220°C(dec); 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.2 (dd, IH, J=2Hz, J'=8.8Hz), 8.13 (d, IH, J=8.4Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.07 (d, IH, J=8.4Hz), 6.57 (d, IH, J=8Hz), 4.61 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 1.89 (m, 2H). MS m/z 460 (M+l).
Primer 27
Sinteza ( 5- metil- 7-[ 4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill- indan- 4-
iloksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 27)
Faza 1. izrada metil estra {5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iI)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 27A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 18Bi metil estra (7-merkapto-5-metil-indan-4-iloksi)-acetatne kiseline (izrađenog na sličan način kako je opisano zaPrimer12C) analogno načinu izPrimera1F. MS m/z 488 (M+l).
Faza 2. izrada {5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 27)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 27Aanalogno načinu izPrimera1. T.t. 186T; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.24 (dd, IH, J=2Hz, J'=8.8Hz), 8.14 (d, IH, J=8.4Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.99 (s, IH), 4.41 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H). MS m/z 474 (M+l).
Primer 28
Sinteza [ 5- metil- 7-( 4>- trilfuorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- indan- 4- iloksil-
acetatne kiseline ( jedinjenje 28)
Faza 1. izrada metil estra [5-metil-7-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsu!fanil)-indan-4-iIoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 28A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 3B i metil estra (7-merkapto-5-metil-indan-4-iloksi)-acetatne kiseline, analogno načinu iz Primera 1F. MS m/z 487 (M+l).
Faza 2. izrada [5-metiI-7-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 28)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 28A analogno načinu iz Primera 1. T.t. 177°C; 400 MHz<!>H NMR (DMSO-d6) 5 12.82 (s, IH), 7.82 (d, 2H, J=8Hz), 7.75 (d, J=8Hz), 7.61 (d, 2H, J=8Hz), 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 6.99 (s, IH), 4.41 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.83 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.13 (s, 3H), 1.89 (m, 2H). MS m/z 473 (M+l).
Primer 29
Sinteza( 4-{ 4- f2-( 3- fluoro- fenil)- viniH- benzilsulfanill- 5- metoksi- 2- metil- fenoksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 29)
Faza 1. izrada {4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-metanola (jedinjenje 29A)
(4-bromo-fenil)-metanol (1 g, 5.35 mmol), 3-fluorostiren (718 mg, 5.89 mmol), paladijum acetat (60 mg, 0.3 mmol) i trifenilfosfin (140 mg, 0.6 mmol) se zatvorenoj kiveti zagrevaju u trietilaminu 18h na 90 °C. Reakcija se koncentruje i prečisti hromatografijom sa normalnom fazom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS m/z 227 (M-l). Faza 2. izrada {4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-hIorometana (jedinjenje 29B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 29Aanalogno načinu izPrimera 3B.MS m/z 245 (M-l).
Faza 3. izrada metil estra (4-{4-[2-(3-lfuoro-fenil)-vinil]-benzilsulfanil}-5-
metoksi-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 29C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 29B i proizvoda iz Primera 1D analogno načinu iz Primera 1F. MS m/z 453 (M+l).
Faza 4. izrada (4-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-benzilsulfanil}-5-metoksi-2-metiI-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 29)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 29Canalogno načinu izPrimera1. T.t. 154°C(dec); 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 12.94 (s, IH), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.27-7.15 (m, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MS m/z 439 (M+l).
Primer 30
Sinteza { 2- metil- 4-[ 4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill- fenoksi}-
acetatne kiseline ( jedinjenje 30)
Faza 1. izrada metil estra {2-metiI-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iI)-benzi!sulfaniI]-fenooksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 30A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda izPrimera 2Ci proizvoda izPrimera 18Banalogno načinu izPrimera1F. MS m/z 448 (M+l).
Izrada {2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsuIfanil]-fenooksij-acetatne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od proizvoda iz Primera 30A analogno načinu iz Primera 1. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.97 (s, IH), 8.2 (dd, IH, J-2Hz, J'=8.8Hz), 8.13 (d, IH, J=8.4Hz), 8.01 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.07 (s, IH), 7.01 (dd, IH, J=8.4Hz, J<*>=2.4Hz), 6.57 (d, IH, J=8.8Hz), 4.09 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). MS m/z 434 (M+l).
Primer 31
Sinteza { 4- 14-( 2, 4- difluoro- benziloksi)- benzilsulfanin- 2- metil- fenoksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 31)
Faza 1. izrada [4-(2,4-difluoro-benziloksi)-fenil]-metanoIa (jedinjenje 31A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14Auz upotrebu l-bromometil-2,4-difluoro-benzena i 4-hidroksimetil-fenola. MS m/z 233
(M-OH).
Faza 2. izrada l-(4-hlorometil-fenoksimetil)-2,4-dilfuoro-benzena
(jedinjenje 31B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz
upotrebu 31A. MS m/z 233 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {4-[4-(2,4-dif1uoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 31C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
31Bi2C.MS m/z 445 (M+l).
Faza 4. izrada {4-[4-(2,4-dilfuoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-
fenoksi}-acetatne kiseline
U rastvor proizvoda iz Primera 31C (1.5 g, 3.3 mmol) u mešavini 20 ml tetrahidrofurana i 4 ml vode se doda litijum hidroksid monohidrat (0.42 g, 9.9 mmol).
Reaktivna mešavina se meša 18h na sobnoj temperaturi, a zatim upari da se dobije ostatak koji se suspenduje u 50 ml vode. Mešavina se zakiseli sa 1N rastvorom hidrohloridne kiseline do pH 2. Čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom, a zatim suši da se dobije naslovljeno jedinjenje bez bilo kakvog naknadnog prečišćavanja. T.t. 139-141'C; IR (KBr) cm-<1>: 3081,2917, 1735, 1604,1508, 1233;
400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) 5 7.51-7-69 (m, IH), 7.02-7.31 (m, 6H), 6.85-6.92 (m, 2H),6.68 (d, IH, J=8.6Hz), 5.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 429 (M-l). Izračunate vrednosti za: C23H20F2O4S: C, 64.17; H, 4.08; dobijene vrednosti za: C, 64.11; H, 4.59.
Primer 32
Sinteza ?4-[ 4-( 2, 4- dihloro- benziloksi)- benzilsulfanill- 2- metil- fenoksi|- acetatne
kiseline ( jedinjenje 32)
Faza 1. izrada [4-(2,4-dihloro-benziloksi)-feniI]-metanola (jedinjenje 32A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14A uzupotrebu 2,4-dihloro-l-hlorometil-benzena i 4-hidroksimetil-fenola. MS m/z 265 (M-OH).
Faza 2. izrada 2,4-dihloro-l-(4-hlorometil-fenoksimetil)-benzena
(jedinjenje 32B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3B uzupotrebu 32A. MS m/z 265 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {4-[4-(2,4-dihloro-benziloksi)-benziIsulfanil]-2-
metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje32C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 32B i 2C. MS m/z 477 (M+l).
Faza 1. izrada {4-[4-(2,4-dihloro-benziloksi)-benzilsulfaniI]-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 32)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 32C. T.t. 143-145°C; IR (KBr) cm'<1>: 3062,2936, 1492, 1227, 1192; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.97 (br(s), IH), 7.64 (d, IH, J=2.0Hz), 7.54 (d, IH, J=8.3Hz), 7.42 (dd, IH, J=8.3, 2.0Hz), 7.01-7.20 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J=8.5Hz), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 461 (M-l). Izračunate vrednosti za: C23H20CI2O4S: C, 59.62; H, 4.35; dobijene vrednosti za: C, 59.33; H, 4.28.
Primer 33
Sinteza ( 4-[ 4-( 4- metoksi- benziloksi)- benzilsulfanill- 2- metil- fenoksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje 33)
Faza 1. izrada [4-(4-metoksi-benziloksi)-fenil]-metanoIa (jedinjenje 33A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14Auz upotrebu l-hlorometil-4-metoksi-benzena i 4-hidroksimetil-fenola. MS m/z 227 (M-OH).
Faza 2. izrada 4-metoksi-l-(4-hlorometiI-fenoksimetil)-benzena
(jedi<n>jenje 33B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3B uzupotrebu 33A. MS m/z 227 (M-Cl).
Faza 3. izrada metii estra {4-[4-(4-metoksi-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-
metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 33C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu33Bi2C.MS m/z 439 (M+l).
Faza 4. izradaJ[4-[4-(4-metoksi-benziIoksi)-benzilsulfanil]-2-metiI-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 33)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 33C. T.t. 150-152°C; HPLC: % oblasti-96.69, vreme protoka=2.93 minuta, y=214nm, mobilna faza=acetonitril/voda sa 0.10% TFA; IR (KBr) cm-<1>: 2929, 1728, 1707, 1513, 1491, 1225; 400 MHz *HNMR (DMSO-d6) 5 12.98 (br(s), IH), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.02-7.16 (m, 4H), 6.81-6.91 (m, 4H), 6.69 (d, IH, J=8.6Hz), 4.91 (s, 2H),4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 423 (M-l). Izračunate vrednosti za: C24H24O54S: C, 67.90; H, 5.70; dobijene vrednosti za: C, 67.48; H, 5.59.
Primer 34
Sinteza 14- 14-( 4- terc- butil- benziloksi)- benziIsuIfanill- 2- metil- fenoksi}- acetatne
kiseline ( jedinjenje 34)
Faza 1. izrada [4-(4-terc-butil-benziloksi)-fenil]-metanola (jedinjenje 34A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analognonačinu iz Primera 14A uzupotrebu l-bromometil-4-terc-butil-benzena i 4-hidroksimetil-fenola. MS m/z 253
(M-OH).
Faza 2. izrada 4-terc-butiI-l-(4-hlorometil-fenoksimetil)-benzena
(jedinjenje 34B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu 34A. MS m/z 253 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {4-[4-(4-terc-butil-benziIoksi)-benziIsulfanil]-2-
metiI-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 34C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
34B i 2C. MS val 465 (M+l).
Faza 1. izrada {4-[4-(4-terc-butil-benziIoksi)-benzilsulfanil]-2-metil-
fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 34)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu34C.T.t. 133-137'C; IR (KBr) cm"<1>: 2961,2908,1751,1495, 1233, 1194; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 8 13.00 (br(s), IH), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.02-7.17 (m, 4H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J=8.5Hz), 4.96 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.08
(s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS m/z 461 (M-l). Izračunate vrednosti za: C27H30O4S: C, 71.97; H, 6.71; dobijene vrednosti za: C, 71.66; H, 6.52.
Primer 35
Sinteza { 2- metil- 4-[ 4-( 4- triflttorometoksi- benziIoksiVbenzilsulfaniU- fenoksilacetatne kiseline ( jedinjenje 35)
Faza 1. izrada metil estra [4-(4-acetoksi-benzilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 35A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
fenil estra 4-hlorometil-acetatne kiseline i 2C. MS m/z 361 (M+l).
Faza 1. izrada [4-(4-hidroksi-benzilsulfanil)-2-metil-fenoksi]-acetatne
kiseline (jedinjenje 35B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 35A. MS m/z 303 (M-l).
Faza 3. izrada metil estra [4-(4-hidroksi-benzilsulfaniI)-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 35C)
U rastvor proizvoda iz Primera 35B (0.43 g, 1.4 mmol) u 14 ml 2,2-dimetoksi propana se doda 1.4 ml koncentrovane hidrohloridne kiseline. Reaktivna mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se koncentruje i prečisti gasnom hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS m/z 317 (M-l).
Faza 4. izrada metil estra {2-metil-4-[4-(4-trifluorometoksi-benziloksi)-benzi!sulfaniI]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 35D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu l-bromometil-4-trifluorometoksi-benzena i 35C. MS m/z 493 (M+l).
Faza 5. izrada {2-metil-4-[4-(4-trifluorometoksi-benziloksi)-benzilsuIfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 35)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera1 uz upotrebu 35D. T.t. 141-142'C; 400MHz lUNMR (DMSO-d6) 5 12.96 (br(s), IH), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J=8.6Hz), 5.05 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 477 (M-l). Izračunate vrednosti za: C24H21F3O5S: C, 60.25; H, 4.42; dobijene vrednosti za: C, 59.92; H, 4.07.
Primer 36
Sinteza { 6- metil- 8-[ 4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill- hroman- 5-
iloksi}- acetatne kiseline ( jedinjenje 36)
Faza 1. metil estar {6-metil-8-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 36A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu metil estra (8-merkapto-6-metil-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline i 18B. MS m/z 504 (M+l).
Faza2. izrada{6-metiI-8-[4-(5-trifluorometiI-piridin-2-il)-benzilsulfanill-hroman-5-i!oksi}-acetatne kiseline (jedinjenje36)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera1 uz upotrebu 36A. T.t. 156-157°C;IR(KBr) crn1: 2928, 1731, 1710, 1603, 1329, 1113, 1082; 400 MHz<]>H NMR (DMSO-d6) 5 12.84 (br(s), IH), 8.97 (s, IH), 8.22 (dd, IH, J=8.4, 2.0Hz), 8.12 (d, IH, J=8.4Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.Hz), 7.42 (d, 2H,J=8.2Hz), 6.88 (s, IH), 4.29 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.04 (s, 3H), 1.81 (pentet, 2H); MS m/z 490 (M+l). Izračunate vrednosti za: C25H22F3N04S: C, 61.34; H, 4.53;
dobijene vrednosti za: C, 60.96; H, 2.79.
Primer 37
Sinteza ( 5- hloro- 2- metil- 4- f4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- iI)- benzilsulfanill-
fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 37)
Faza 1. izrada metil estra {5-hloro-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfaniI]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 37A)
Jedinjenje 37A se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu
proizvoda iz Primera 18B i iz Primera 20C. MS m/z 482 (M+).
Faza 2. izrada {5-hloro-2-metiI-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benziIsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 37)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 37A. IR cm-<1>: 1708, 1122; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.97 (s, IH), 8.22 (d, IH, J=8.3Hz), 8.12 (d, IH, J=8.3Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3Hz),
7.25 (s, IH), 6.94 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.06 (s, 3H). Izračunate vrednosti za: (^HnCh^NCMS: C, 56.47; H, 3.66; N 2.99; dobijene vrednosti za: C, 56.48; H,3.28,N 3.04.
Primer 38
Sinteza f5- hidroksi- 2- metil- 4-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- fenoksilacetatne kiseline ( jedinjenje 38)
Rastvor [5-metoksi-2-metil-4-(<4,>4rifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksij-acetatne kiseline, izrađenog u skladu sa Primerom 4, (1.0 g, 2.2 mmol) u 75 ml DCM na 0 °C se tretira sa BBr3(5.5 ml LOM rastvora u DCM) koji se dodaje u kapima. Nakon 30 minuta, reakcija se pažljivo neutrališe sa 50% NH4OH. Nakon toga se reakcija zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom HC1 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Sirova reaktivna mešavina se zatim prenese u MeOH, zatim se doda 50ul H2S04posle čega se refluksuje 3 sata. Nakon toga se reakcija razblaži sa EtOAc, ispere sa 1 x 50 ml vode, suši (Na2S04) i reakcija koncentruje pod vakuumom. Nastali estar se prečisti rekristalizacijom iz EtOAc/heksan. Nakon toga se estar saponifikuje na isti način kako je opisano za Primer 1, da se dobije 37% ukupnog prinosa naslovljenog jedinjenja. IR cm'<1>: 3408, 1752, 1323; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 9.56 (s, IH), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.92 (s, IH), 6.30 (s, IH), 4.55 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.95 (s, 3H). Izračunate vrednosti za: C23H19F3NO4S0.1H2O: C, 61.35; H, 4.30; dobijene vrednosti za: C, 61.08; H, 3.92.
Primer39
Sintezaf5- metoksi- 2- metil- 4-( 3- metil- 4'- trilfuorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)-fenoksil- acetatne kiseline( jedinjenje39) Faza 1. izrada (3-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanola (jedinjenje 39A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Auz upotrebu (4-bromo-2-metil-fenil)-metanola i 4-(trifluorometil)benzenboratne kiseline. MS m/z 249 (M-OH).
Faza 2. izrada 4-hlorometil-3-metil-4'-trifluorometil-bifenila (jedinjenje
39B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu39A.400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 8 7.84 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.57 (s, IH), 7.48 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
Faza 3. izradametil estra [5-metoksi-2-metiI-4-(3-metil-4'-trilfuorometiI-bifenil-4-i!metiIsuIfanil)-fenoksi]-acetatnekiseline(jedinjenje39C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 1D i 39B. MS m/z 491 (M+l).
Faza 4. izrada [5-metoksi-2-metil-4-(3-metiI-4'-trifluorometil-bifeniI-4-Umetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 39)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 39C. IR cm'<1>: 1740, 1322; 400 MHz<*>HNMR (DMSO-d6) 5 7.81 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.51 (s, IH), 7.39 (d, IH, J=7.8Hz), 7.16 (d, IH, J=7.8Hz), 7.04 (s, IH), 6.53 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 4.00 (s,2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS m/z 477 (M+l). Izračunate vrednosti za: C25H23F3NO4S0.1H2O: C, 62.78; H, 4.89; dobijene vrednosti za: C, 62.57; H, 4.82.
Primer 40
Sinteza { 7- f4-( 4- triflnorometil- benzil)- benzilsulfanin- indan- 4- iloksi|- acetatne
kiseline ( jedinjenje 40)
Faza 1. izrada metil estra 4-(4-trifluorometil-benzil)-benzoatne kiseline
(jedinjenje 40 A)
Rastvor l-bromo-4-trifluorometil-benzena (10.0 g, 44.4 mmol) u THF se na
-78 °C tretira sa n-butil litijumom (33.3 ml 1.6M rastvora u heksanu) koji se dodaje u kapima. Nakon 20 minuta, doda se metil estar 4-formil-benzoatne kiseline u 50 ml THF. Reakcija se ostavi lh da postigne sobnu temperaturu, a zatim neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4C1. Nakon toga se reakcija koncentruje pod vakuumom, prenese u EtOAc i ispere sa 2M rastvorom HC1 (1 x 100 ml), sa slanim rastvorom (1 x 100 ml), suši (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom da se dobije međuproizvod u obliku alkohola. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na kolonama (gradijent eluacije: 5% EtOAc/heksan do 40% EtOAc/heksan) dobija se 6.2 g alkohola kao međuproizvoda. Zatim se 4.0 g (12.9 mmol) međuproizvoda hidrogenizuje u EtOAc
koristeći 0.5 g 10% Pd(OH)2/C kao katalizator. Filtriranjem kroz Celite® i koncentrisanjem pod vakuumom, dobija se naslovljeno jedinjenje (3.60 g, 95%). MS m/z 295 (M+l).
Faza 2. izrada [4-(4-trifluorometil-benzil)-fenil]-metanoIa (jedinjenje
40B)
Rastvor 40A (3.6 g, 12.2 mmol) u 75 ml THF se na sobnoj temperaturi tretira sa litijum aluminijum hidridom (0.97 g, 25.6 mmol) koji se dodaje u porcijama. Nakon 1 sat, reaktivna mešavina se pažljivo neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4C1. Reaktivna mešavina se zatim ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj se ispere sa 2M rastvorom HC1 (1 x 50 ml), slanim rastvorom (1 x 50 ml), suši (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanajem gasnom hromatografijom na kolonama (gradijent eluacije: 5% EtOAc/heksan do 40% EtOAc/heksan) dobija se naslovljeno jedinjenje (2.8 g, 86%). MS m/z 265 (M-l).
Faza 3. izrada hloro-[4-(4-trifluorometil-benzil)-fenil]-metana (jedinjenje 40C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za3Buz upotrebu40Bi tionil hlorida. 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 6 7.59 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H). -Faza 4. izrada metil estra {7-[4-(4-trifluorometiI-benzil)-benzilsulfaniI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 40D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu proizvoda izPrimera 12CiPrimera40C. MS m/z 487 (M+l).
Faza 5.izrada {7-[4-(4-trifluorometiI-benzil)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksij-acetatnekiseline (jedinjenje 40)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu40D.IR cm'<1>: 1745, 1704,1325; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 8 7.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.37 (d, 2H, JM8.1Hz), 7.09 (s, 2H), 7.05 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.35 (d, IH, J=8.3Hz), 4.60 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.71 (t, 2H, J=8.3Hz), 2.58 (t, 2H, J=8.3Hz), 1.81 (m, 2H) MS m/z 473 (M+l). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O3SO.IH2O: C, 65.84; H, 4.93; dobijene vrednosti za: C, 65.58; H, 4.96.
Primer41
Sinteza{ 4-[ 5-( 4- hloro- fenin- izoksazol- 3- ilmetilsulfanill- 5- metoksi- 2- metil-
fenoksil- acetatnekiseline ( jedinjenje 41)
Faza 1. izrada metil estra {4-[5-(4-hIoro-fenil)-izoksazol-3-iImetilsuIfanil]-5-metoksi-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 41 A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu1Di 3-hlorometil-5-(4-hloro-fenil)-izoksazola. MS m/z 434 (M+l).
Faza 2. izrada {4-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetiIsulfanil]-5-metoksi-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 41)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 41 A. IR cm'<1>: 1747, 1432; 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 7.81 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.05 (s, IH), 6.92 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.69 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS m/z 420 (M+l). Izračunate vrednosti za: C2oH18ClN05S: C, 57.21; H, 4.32; dobijene vrednosti za: C, 56.84; H, 2.96.
Primer 42
Sinteza { 2- metil- 4- 15-( 4- trifluormetU- fenil)- izoksazol- 3- ilmetilsulfanill- fenoksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 42)
Faza 1. izrada etil estra 5-(4-trifluorometil-feniI)-izoksazol-3-karboksilatne kiseline (jedinjenje 42A)
Natrijum hidrid (1.6 g, 63.7 mmol, 95%) se doda u rastvor l-(4-trifluorometil- . fenil)-etanona (10.0 g, 53.1 mmol) i dietil estra oksalatne kiseline (8.7 ml, 63.7 mmol) u 75 ml bezvodnog DMF na 0 °C. Reakcija se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu, a zatim se zagreva 45 minuta na 45 °C. Zatim se reakcija ohladi, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prenese u EtOAc. Nakon toga se organski sloj ispere sa 2M rastvorom HC1 (1 x 100 ml), suši (Na2S04), a rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na kolonama (gradijent eluacije: 5% EtOAc/heksan do 55% EtOAc/heksan) se dobija međuproizvod etil estar 2,4-diokso-4-(4-trifluorometil-fenil)-butiratne kiseline (12.2 g, 80%) koji se zatim prenese u EtOH i refluksuje 3h u prisustvu hidroksil amin hidrohlorida (10.2 g, 132.3 mmol). Nakon toga se reakcija ohladi, razblaži sa EtOAc, ispere sa razblaženim NaHC03, slanim rastvorom, suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Rekristalizacijom iz EtOAc/heksan se dobija 5.2 g naslovljenog jedinjenja. MS m/z 286 (M+l).
Faza 2. izrada [5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-il]-metanola
(jedinjenje 42B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 40B uzupotrebu42A.MS m/z 244 (M+l).
Faza 3. izrada 3-hlorometiI-5-(4-trifluorometil-feniI)-izioksazola
(jedinjenje 42C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu 42B.MSm/z262 (M+l).
Faza 4. izrada metil estra {2-metiI-4-[5-(4-trifluormetil-fenil)-izoksazol-3-
ilmetilsuIfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 42D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu42Ci 2C. MS m/z 438 (M+l).
Faza 5. izrada{2-metil-4-[5-(4-trifluormetil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 42)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 42D. IR cm'<1>: 1746, 1326; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.97 (br(s), IH), 8.02 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.20 (s, IH), 7.15 (s, 2H), 6.71 (d, IH, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 424 (M+l). Izračunate vrednosti za: C2oHi6F3N04S: C, 56.73; H, 3.31; dobijene vrednosti za: C, 56.59; H, 3.22.
Primer 43
Sinteza { 5- metoksi- 2- metil- 445-( 4- trilfuorometil- fenil)- izoksazol- 3-
ilmetilsulfanill- fenoksij- acetatne kiseline ( jedinjenje 43)
Faza 1. izrada metil estra {5-metoksi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 43A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu
42C i 1D. MS m/z468 (M+l).
Faza 2. izrada {5-metoksi-2-metil-4-[5-(4-trilfuorometil-feniI)-izoksazol-3-ilmetilsu!fanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 43)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 43A. IR cm'<1>: 1745, 1322; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 12.96 (br(s), IH), 8.01
(d, 2H, J=8.3Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.07 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 4.70 (s, 2H) 4.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); MS m/z 454 (M+l). Izračunate vrednosti za: C2,H18F3NO5S 0.1H2O: C, 54.46; H, 3.92; dobijene vrednosti za: C, 54.54; H, 3.74; N, 2.93.
Primer 44
Sinteza ( 7- f5-( 4- trifluorometil- fenil)- izoksazol- 3- ilmetiIsulfanill- indan- 4- iloksi|-
acetatne kiseline ( jedinjenje 44)
Faza 1. izrada metil estra {7-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsu!fanil]-indan-4-iIoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 44A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1F uzupotrebu42Ci12C.MS m/z 464 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 44)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu44A.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 12.94 (br(s), IH), 8.01 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.09 (s, 2H), 6.58 (d, IH, J=8.6Hz), 4.62 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.89 (m, 2H); MS m/z 450 (M+l). Izračunate vrednosti za: C22H18F3N04S: C, 58.79; H, 4.04; dobijene vrednosti za: C, 58.59; H, 3.01.
Primer 45
Sinteza { 2- metil- 4-[ 3-( 4- trifluorometil- fenil)- izoksazol- 5- ilmetilsuIfanill- fenoksi|-
acetatne kiseline ( jedinjenje 45)
Faza 1. izrada 5-hlorometil-3-(4-triflurometil-fenil)-izoksazola (jedinjenje 45A)
Rastvor 4-trifluorometil-benzaldehid oksima (8.9 g, 47.1 mmol) u 100 ml DCM se doda u intenzivno izmešani rastvor propargil hlorida (47.1 mmol), metil amina (4.71 mmol) i 91 ml komercijalnog izbeljivača (6.5% težinski), sve u 50 ml DCM na 0"C. Nakon 1 sat, slojevi se razdvoje i organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na kolonama (gradijent eluacije: 5% EtOAc/heksan do 25% EtOAc/heksan) se dobija naslovljeno jedinjenje (2.9 g, 23%). MS m/z 262 (M+l).
Faza 2. izrada metilestra {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatnekiseline.(jedinjenje45B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 45A i 2C. MS m/z 438 (M+l).
Faza 3. izrada {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 45)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 45B. IR cm-<1>: 1747; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.97 (br(s),lH), 7.99 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.21 (s, IH), 7.16 (d, IH, J=8.5Hz), 6.86 (s, IH), 6.74 (d, IH, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 424 (M+l.
Primer 46
Sinteza ( 5- metoksi- 2- metil- 4-[ 3-( 4- trilfuorometil- fenil)- izoksazoI- 5-
ilmeteilsulfanill- fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 46)
Faza 1. izrada metil estra (5-metoksi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-feniI)-izoksazol-5-ilmeteilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 46A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu 45AilD.MSm/z468(M+l).
Faza 2. izrada {5-metoksi-2-metil-4-[3-(4-trilfuorometil-fenil)-izoksazol-5-
ilmeteilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 46)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 46A. IRcm"<1>: 1752, 1711; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 12.96 (br(s),lH), 7.98 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.09 (s, IH), 6.80 (s, IH), 6.54 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS m/z 454 (M+l).
Primer 47
Sinteza [ 2- metil- 4-( 4- fenoksi- benzilsulfaniI)- fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje
47J
Faza 1. izrada metil estra [2-metil-4-(4-fenoksi-benzilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 47A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F sa 1-hlorometil-4-fenoksi-benzenom i 2C. MS m/z 321 (M-metilacetat).
Faza 2. izrada [2-metil-4-(4-fenoksi-benzilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 47)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 47A. 400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) 8 12.95 (br(s), IH), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, IH, J-8.3Hz), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); MS m/z 379 (M-l).
Primer 48
Sinteza [ 7-( 4'- trifluorometil- bifenil- 3- ilmetilsulfanilVindan- 4- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 48)
Faza 1. izrada (4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-metanola (jedinjenje 48A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Asa 1-bromo-4-trifluorometil-benzenom i 3-(hidroksimetil)fenil boratnom kiselinom. MS m/z 251 (M-l).
Faza 2. izrada 3-hlorometil-4'-trilfuorometil-bifenila (jedinjenje 48B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz upotrebu 48A. MS m/z 236 (M+l-Cl).
Faza 3. izrada metil estra [7-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 48C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu12Ci48B.MS m/z 473 (M+l).
Faza 4. izrada [7-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-indan-4-
iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 48)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu48C.400 MHz 'H NMR (DMSO-đ6) 12.96 (br(s), IH), 7.75 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.52 (m, IH), 7.37 (t, IH, J=7.6Hz), 7.29 (m, 2H), 7.13 (d, IH, J=8.5Hz), 6.61 (d, IH, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.81 (m, 2H). MS m/z 459 (M+l).
Primer 49
Sinteza [ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 4'- trilfuormetil- bifenil- 3- ilmetilsttlfanil>- fenoksilacetatne kiseline ( jedinjenje 49)
Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluormetil-bifenil-3-ilmetilsu!fanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 49A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu48Bi1D.MS m/z 477 (M+l).
Faza 2.izrada [5-metoksi-2-metil-4-(4,-trifluormetiI-bifenil-3-
iImetilsulfaniI)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 49)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 49A. 400 MHz<l>HNMR (DMSO-d6) 5 12.96 (br(s), IH), 7.73 (d, 2H, J=9Hz), 7.71 (d, 2H, J=9Hz), 7.50 (m, IH), 7.42 (m, IH), 7.36 (t, IH, J=7.8Hz), 7.28 (m, IH), 6.99 (s, IH), 6.53 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS m/z 463(M+1);
Primer 50
Sinteza [ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 4,- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetansulfonil)-fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 50)
Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometiI-bifenil-4-ilmetansulfonil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 50A)
Primer4 (200 mg) se rastvori u 5 ml dihlormetana. Doda se m-hloroperbenzoatna kiselina (300 mg) u višku i reakcija se ostavi 3h uz mešanje. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a sirovi proizvod se prečisti sa MPLC. MS m/z 509 (M+l).
Faza 1. izrada [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-
ilmetansulfonil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 50)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 50A. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 13.13 (br(s), IH), 7.85 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.3 (m, 3H), 6.76 (s, IH) ,4.89 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS m/z 495 (M+l).
Primer 51
Sinteza[ 5- metoksi- 2- metil- 4-( 4'- trilfuorometil- bifenil- 4- ilmetansulfinil)- fenoksilacetatne kiseline ( jedinjenje 51) Faza 1. izrada metil estra [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometiI-bifenil-4-ilmetansulfiniI)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 51A)
Primer 4(0.5 g, 1.0 mmol) se rastvori u 25 ml dihlormetana, a nakon toga se doda 2-benzensulfonil-3-fenil-oksaziridin (0.274, 1.04 mmol). Reakcija se meša lh. Doda se 10 ml vode, slojevi se razdvoje i rastvor dihlormetana se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje. Proizvod se rekristališe iz etil acetata da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS mz 493 (M+l).
Faza 2. izrada [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-
ilmetansulfinil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 51)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu51A.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.83 (d, 2H, J=8.78 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.30 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.30 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.30 Hz), 7.02 (s, IH), 6.64 (s, IH), 4.79 (s, 2H), 4.20 (d, IH, J=12.7Hz), 3.91 (d, IH, J=12,4Hz), 3.76 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS m/z 479 (M+l).
Primer 52
Sinteza [ 2- propil- 4-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- fenoksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 52)
Faza 1. izrada metil estra [2-propiI-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 52A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu48Bi metil estra (4-merkapto-2-propil-fenoksi)-acetatne kiseline, izrađenog od 2-propil fenola analogno načinu izPrimera2. MS m/z 475 (M+l).
Faza 2.izrada [2-propil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje52)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu
52A.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.81 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.33 (d, 2H,J=8.3Hz), 7.10 (m, IH), 7.02 (m, IH), 6.71 (d, IH, J=8.5Hz), 4.60 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.77 (m, 3H). MS m/z 459(M-1).
Primer53
Sinteza{ 7-[ 3-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi)-acetatnekiseline ( jedinjenje53) Faza 1. izrada [3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenil]-metanola (jedinjenje 53A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Auz upotrebu 3-(hidroksimetil)fenil boratne kiseline i 2-hloro-5-trifluorometil-piridina. MS m/z 253 (M+l).
Faza 2. izrada 2-(3-hlorometil-feniI)-5-trifluorometil-piridina (jedinjenje
53B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz upotrebu 53A. MS m/z 237 (M+l-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {7-[3-(5-trifluorometiI-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 53C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
12C i 53B. MS m/z 474 (M+l).
Faza 1. izrada {7-[3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benziIsulfanil]-indan-4-
iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 53)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu53C.400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 8.98 (dd, IH, J=l.7Hz, J<*>=8.5Hz), 7.99 (m, 2H), 7.87 (s, IH), 7.39 (t, IH, J=7.6Hz), 7.33 (m, IH), 7.11 (d, IH, J=8.5Hz), 6.58 (d, IH, J=8.5Hz), 4.61 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.63 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.84 (m,2H). MS m/z 460 (M+l).
Primer 54
Sinteza ( 5- metoksi- 2- metil- 4-{ 2- fl-( 4- trifluorometil- benzin- lH- indol- 3- il1-
etilsnlfanill- fenoksiVacetatne kiseline ( jedinjenje 54)
Faza 1. izrada metil estra {4-[2-(lH-indol-3-il)-etilsulfaniI]-5-metoksi-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 54A)
Jedinjenje 1D (1.622 g, 6.7 mmol) i 3-(2-bromo-etil)-lH-indol (1.50 g, 6.69 mmol) se rastvore u 5 ml DMF. Doda se kalijum karbonat (1.11 g, 8.03 mmol), a zatim se reakcija meša 3h na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira, koncentruje i prečisti sa MPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS m/z 225 (M+l).
Faza 2. izrada metil estra (5-metoksi-2-metil-4-{2-[l-(4-trilfuorometil-benzil)-lH-indol-3-iI]-etilsulfanil}-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 54B)
Jedinjenje 54A (0.300 g, 0.778 mmol) se rastvori u 5 ml DMF. Doda se NaH i. meša l/2h. Doda se 4-trifluorometilbenzil bromid (0.223 g, 0.934 mmol) i reakcija se meša 1.5h. Nakon toga se doda 10 ml 2N rastvora HC1 da se dobije pH < od 4. Rastvor DMF se podeli između 30 ml vode i 30 ml etil acetata. Organski rastvor se ispere sa 2 x 30 ml vode, 1 x 30 ml slanog rastvora, suši preko natrijum sulfata, dekantuje, koncentruje i prečisti sa MPLC da se dobije naslovljeni proizvod. MS m/z 544 (M+l).
Faza 3. izrada(5-metoksi-2-metil-4-{2-[l-(4-trifluorometil-benzil)-lH-indol-3-il]-etilsu!fanil}-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 54)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 54B. 400 MHz<l>H NMR (DMSO-d6) 5 13.0 (br(s), IH), 7.60 (d, IH, J=8.1Hz), 7.42 (d, IH, J=7.96Hz), 7.31 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.96 (m, IH), 6.53 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J=8.8Hz), 2.86 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.04 (s, 3H). MS m/z 530 (M+l).
Primer 55
Sinteza [ 7-( 4,- trifluorometil- bifenil- 2- ilmetilsulfanil)- indan- 4- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 55)
Faza 1. izrada metil estra [7-(4'-trifluorometil-bifeniI-2-ilmetilsuIfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 55A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 12C i 2-hlorometil-4'-trifluorometil-bifenila koji se izrađuje analogno načinu iz Primera 3A i 3B. MS m/z 473 (M+l).
Faza 2. izrada [7-(4'-trifluorometil-bifenil-2-iImetiIsulfanil)-indan-4-iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 55)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 55A. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 6 12.97 (br(s), IH), 7.68 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.32 (m, 5H), 7.11 (m, IH), 6.77 (d, IH, J=8.5Hz), 6.47 (d, IH, J=8.3Hz), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS m/z 459(M+1).
Primer 56
Sinteza { 5- metoksi- 2- metil- 4- [ 2-( 4- trifluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill -
fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 56)
Faza 1. izrada metil estra {5-metoksi-2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 56A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu81AilD.MS m/z 507 (M+l).
Faza 2. izrada {5-metoksi-2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 56)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu56A.400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.67 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, IH), 6.49 (s, IH), 5.19 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS m/z 493 (M+l).
Primer 57
Sinteza ( 4-[ 4-( 4- fluoro- benziloksi)- benzilsulfanill- 2- metil- fenoksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 57)
Faza 1. izrada [4-(4-fluoro-benziloksi)-fenil]-metanola (jedinjenje 57A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14A uzupotrebu l-bromometil-4-fluoro-benzena i 4-hidroksimetil-fenola. MS m/z 215 (M-OH).
Faza 2. izrada l-(4-hlorometil-fenoksimetil)-4-difluoro-benzena
(jedinjenje 57B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu 57A. MSm/z215(M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {4-[4-(4-fluoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-
metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 57C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu 57Bi2C. MS 427 (M+l).
Faza 4. izrada{4-[4-(4-fluoro-benziloksi)-benzilsuIfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 57)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu proizvoda iz Primera 57C. T.t. 154-155'C; IR (KBrjcrn<1>: 3050, 2925, 1727,1495, 1228, 1156; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 13.00 (br(s), IH), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.99-7.22 (m, 6H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J=8.5Hz), 4.98 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 411 (M-l). Izračunate vrednosti za: C23H21FO4S: C, 66.97; H, 5.13; dobijene vrednosti za: C, 66.64; H, 4.88.
Primer 58
Sinteza { 4- f4-( 4- hloro- benziloksi)- benzilsulfaniH- 2- metii- fenoksi}- acetatne
kiseline ( jedinjenje 58)
Faza 1. izrada metil estra {4-[4-(4-hloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 58A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu 1 -bromometil-4-hloro-benzena i proizvoda iz Primera 35C. MS m/z 443 (M+l).
Faza 2. izrada {4-[4-(4-hloro-benziloksi)-benzilsulfaniI]-2-metil-fenoksi}-
acetatne kiseline (jedinjenje 58)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu58A.T.t. 164°C; IR (KBr)cm'<1>: 3062,1727,1612, 1493, 1226,1193; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.99 (br(s), IH), 7.01-7.17 (m, 4H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J=8.5Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 427 (M-1). Izračunate vrednosti za: C23H21CIO4S: C, 64.40; H, 4.93; dobijene vrednosti za: C, 64.43; H, 4.81.
Primer 59
Sinteza { 4-[ 4-( 2, 5- dihloro- benziloksi)- benzilsulfanill- 2- metil- fenoksi}- acetatne
kiseline ( jedinjenje 59)
Faza 1. izrada metil estra {4-[4-(2,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 59A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu 2-bromometil-l,4-dihloro-benzena i proizvoda izrađenih odPrimera35C. M/z 265 (M-211).
Faza1.izrada. {4-[4-(2,5-dihloro-benziIoksi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatnekiseline (jedinjenje59)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 59A. T.t. 101-103°C; IR (KBr)cr<n1>: 3077, 1715,1608, 1496, 1437, 1234; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 8 7.37-7.63 (m, 3H), 6.99-7.20 (m, 4H), 6.85-6.94 (m, 2H), 6.63 (d, IH, J=8.5Hz), 5.05 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.07 (s, 3H); HPLC: oblast % =97.61, vreme protoka = 5.56 minuta," k =214nm, mobilna faza = acetonitril/voda sa 0.10% TFA; MS m/z 461 (M-1). Izračunate vrednosti za: C23H20CI2O4S: C, 59.62; H, 4.35; dobijene vrednosti za: C, 58.04; H, 4.26.
Primer 60
Sinteza { 2- metil- 4- f4-( piridin- 2- ilmetoksi)- benzilsulfanill- fenoksi>- acetatne
kiseline ( jedinjenje 60)
Faza 1. izrada metil estra {2-metil-4-[4-(piridin-2-ilmetoksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 60A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 2-bromometil-piridin hidrohlorida i proizvoda izrađenog od Primera 35C. MS m/z 410 (M+l).
Faza 2. izrada {2-metil-4-[4-(piridin-2-ilmetoksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 60)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 60A.T.t. 150°C;IR(KBr)cm-1:2917, 1723,1605, 1511, 1490, 1217; 400 MHz *H ? - NMR (DMSO-dć) 8 12.95 (br(s), IH), 8.49-8.55 (S, lh), 7.73-7.81 (M, lh), 7.40-7.48
(M, IH), 7.24-7.33 (m, IH), 7.00-7.19 (m, 4H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J=8.3Hz), 5.08 (s, 2H), 4.62 (s,2H), 4.00 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); HPLC oblast % =96.24, vreme protoka = 1.95 minuta, y = 214nm, mobilna faza = acetonitril/voda sa 0.10% TFA; MS m/z 396 (M+1). Izračunate vrednosti za: C23N04S: C, 66.82; H, 5.35; N, 3.54; dobijene vrednosti za: C, 66.12; H, 5-09; N, 3.44.
Primer 61
Sinteza { 5- hloro- 2- metil- 4- f4-( 4- trifluorometil- benziloksi- benzilsuIfaniH-
fenoksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 61)
Faza 1. izrada metil estra {5-hloro-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 61A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 14B i 20C. MS m/z 265 (M-245).
Faza 2. izrada {5-hloro-2-metil-4-[4-(4-trifluorometiI-benziloksi-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 61)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 61 uz upotrebu 61A. T.t. 142-143°C; IR (KBr)cm'<1>: 3074, 1747, 1321, 1234, 1175, 1124; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 13.01 (br(s), IH), 7.67-7.73 (m,2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.87-6.95 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.07 (s, 3H); MS m/z 495 (M-l). Izračunate vrednosti za: C24H20CIFO4S: C, 58.01; H, 4.06; dobijene vrednosti za: C, 57.73; H, 4.06.
Primer 62
Sinteza { 7-[ 4-( 2, 4- dihloro- benziloksiVbenzilsulfanill- indan- 4- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 62)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(2,4-dihloro-benziloksi)-benziIsulfanil]-indan-4-i!oksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 62A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera1F uz upotrebu12Ci 4-hlorometil-(2,4-dihloro-benziloksi-benzena) izrađenog od 4-hidroksimetil-fenola i l-hlorometil-2,4-dihloro-benzena analogno načinu izPrimera 14Ai14B.MS m/z 503 (M+l).
Faza 2. izrada{7-[4-(2,4-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-i!oksi}-acetatnekiseline (jedinjenje62)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 62A. T.t. 149-150°C; IR (KBr)cm'<1>: 3089, 1734, 1512, 1473, 1295, 1234; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 8 13.11 (br(s), IH), 7.40-7.71 (m, 3H), 6.88-7.19 (m, 5H), 6.58 (d, IH, J=8.5Hz), 5.07 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.77 (t, 2H, t, J=7.4Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.91 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-1). Izračunate vrednosti za: C25H22CI2O4S: C, 61.35; H, 4.53; dobijene vrednosti za: C, 60.95; H, 4.41.
Primer63
Sinteza( 7- f4-( 4- trifluorometil- benziloksiVbenzilsulfanill- indan- 4- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 63)
Faza 1. izrada metil estra (7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsuIfanil]-indan-4-iIoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 63A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 14B i 12C. MS m/z 265 (M-237).
Faza 2. izrada {7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 63)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 63A. T.t. 145°C; IR (KBr)cm"1: 2968, 1510,1325, 1248, 1110; 400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) 5 12.99 (br(s), IH), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.5Hz), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.87 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O4S: C, 63.92; H, 4.75; dobijene vrednosti za: C, 63.95; H, 4.65.
Primer 64
Sinteza ( 5- metil- 7-[ 4-( 4- trifluorometil- benziloksn- benzilsulfanill- indan- 4- iloksil-
acetatne kiseline ( jedinjenje 64)
Faza 1. izrada metil estra {5-metiI-7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 64A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu14Bi metil estra (7-merkapto-5-metil-indan-4-iloksi)-acetatne kiseline koji se izrađuje na sličan način kako je opisano zaPrimer12C. MS m/z 265 (M-251).
Faza 2.izrada {5-metil-7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benziIsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatnekiseline(jedinjenje 64)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 64A. T.t. 165-167°C; IR (KBr)cm'1: 3039, 1707, 1510, 1329, 1163, 1112; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.81 (br(s), IH), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.94 (s, IH), 6.85-6.91 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.59 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.13 (s, 3H), 1.86 (pentet, 2H); - MS m/z 501 (M-l). Izračunate vrednosti za: C22H25F3O4S: C, 64.53; H, 5.01; dobijene vrednosti za: C, 64.33; H, 4.82.
Primer65
Sinteza { 7- f4-( 4- fluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi|- acetatne
kiseline ( jedinjenje65)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-fluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 65A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera1F uz upotrebu12Ci 4-hlorometil-(4-fluoro-benziloksi-benzena), izrađenog od 4-hidroksimetil-fenola i l-bromometil-4-fluoro-benzena, analogno načinu izPrimera 14A i 14B.MS m/z 453 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[4-(4-fluorometil-benziloksi)-benziIsulfaniI]-indan-4-
iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 65)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu65A.T.t. 153-155°C;IR(KBr)cm-':3117, 1723,1512,1471, 1231; 400 MHz'H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (br(s), IH), 7.01-7.20 (m, 5H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.4Hz), 4.99 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.89 (pentet, 2H); MS m/z 437 (M-l). Izračunate vrednosti za: C25H23FO4S: C, 68.48; H, 5.29; dobijene vrednosti za: C, 68.24; H, 5.15.
Primer 66
Sinteza ( 7- f4-( 2, 4- difluoro- benziloksi)- benzilsulfaniH- indan- 4- iloksi}- acetatne
kiseline ( jedinjenje 66)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(2,4-difluoro-benziloksi)-benzilsuIfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 66A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 12C i 4-hlorometil-(2,4-difluoro-benziloksi-benzena), izrađenog od 4-hidroksimetil-fenola i l-bromometil-2,4-difluoro-benzena, analogno postupku iz Primera 14A i 14B. MS m/z 471 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[4-(2,4-dilfuoro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 66)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 66A. T.t. 158-160°C; IR (KBr)cm'<1>: 3065, 1751,1433,1239; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 6 12.94 (br(s), IH), 7.51-7.61 (m, IH), 7.21-7.30 (m,lH), 7.01-7.16 (m, 4H), 6.83-6.92-(m, 2H), 6.57 (d, IH, J=8.5Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.76 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.68 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.90 (pentet, 2H); MS m/z 455 (M-l). Izračunate vrednosti za: C25H221F2O4S: C, 65.78; H, 4.86; dobijene vrednosti za: C, 65.58; H, 4.83.
Primer 67
Sinteza { 7-[ 4-( 4- terc- butil- benziloksi)- benzilsulfanilHndan- 4- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 67)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 67A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 12C i 4-hlorometil-(4-terc-butil-benziloksi-benzena), izrađenog od 4-hidroksimetil-fenola i l-bromometil-4-terc-butil-benzena, analogno postupku iz Primera 14A i 14B.M/z491 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-benzilsuIfaniI]-indan-4-iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 67)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 67A. T.t. 152-153°C; IR (KB^cm"<1>: 3134, 3032,1745,1708, 1473, 1228; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (br(s), IH), 7.25-7.39 (m,4H), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.57 (d, IH, J=8.5Hz), 4.97 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.89 (pentet, 2H), 1.22 (s, 9H); MS m/z 475 (M-l). Izračunate vrednosti za: C29H32O4S: C, 73.08; H, 6.77; dobijene vrednosti za: C, 72.97; H, 6.84
Primer 68
Sinteza ( 7-[ 4-( 4- metoksi- benziloksi)- benzilsulfaniH- indan- 4- iloksU- acetatne
kiseline ( jedinjenje 68)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-metoksi-benziloksi)-benzilsulfanilJ-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 68A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu
12C i 4-hlorometil-(4-metoksi-benziloksi-benzena), izrađenog od 4-hidroksimetil-
fenola i l-bromometil-4-metoksi-benzena, analogno postupku iz Primera 14A i 14B. MS m/z 465 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[4-(4-metoksi-benziIoksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 68)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu
68A. T.t. 183-185°C; IR (KBrJcr<n1>: 3015, 2588, 1742,1716, 1514, 1234; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.97 (br(s), IH), 7.26-7.34 (m,2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.04
(d, IH, J=8.5Hz), 6.80-6.92 (m, 4H), 6.56 (d, IH, J=8.5Hz), 4.92 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.89 (pentet,
2H); MS m/z 449 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H26O5S: C, 69.31; H, 5.82; dobijene vrednosti za: C, 69.31; H, 5.82.
Primer 69
Sinteza f7-( 4- benziIoksi- benzilsulfanil)- indan- 4- iloksil- acetatne kiseline
( jedinjenje 69)
Faza 1. izrada metil estra [7-(4-benziloksi-benzilsulfaniI)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 69A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu12Ci l-benziloksi-4-hlorometil-benzena, izrađenog od 4-hidroksimetil-fenola i 4-bromometil-benzena analogno postupku izPrimera 14Ai14B.MS m/z 435 (M+l).
Faza 2. izrada [7-(4-benziloksi-benzilsulfaniI)-indan-4-iloksi]-acetatne
kiseline (jedinjenje 69)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu69A. T.t.145-147°C; IR (KBr)cm ': 3066, 2584, 1742, 1511, 1234; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (br(s), IH), 7.21-7.44 (m, 5H), 6.99-7.15 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.3Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.89 (pentet, 2H); MS m/z 411 (M-l). Izračunate vrednosti za: C25H24O4S: C, 71.40; H, 5.75; dobijene vrednosti za: C, 71.46; H, 5.75
Primer 70
Sinteza ( 7- f4-( 4- hloro- benziloksi)- benzilsulfanin- indan- 4- iloksii- acetatne kiseline
( jedinjenje 70)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-hloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 70A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu12Ci l-(4-hloro-benziloksi)-4-hlorometil benzena, izrađenog od l-bromometil-4-hloro-benzena i 4-hidroksimetil-fenola, analogno načinu izPrimera 14A i 14B.MS m/z 469 (M+l).
Faza 4. izrada {7-[4-(4-hloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-
acetatne kiseline (jedinjenje 70)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu70A.T.t. 170-172°C; IR (KBr)cm'<1>: 3054, 2577, 1731, 1471, 1234; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 8 12.95 (br(s), IH), 7.39 (s, 4H), 6.99-7.25 (m, 3H), 6.79-6.97 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.4Hz),.5.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.88 (pentet, 2H); MS m/z 453 (M-1). Izračunate vrednosti za: C25H23CIO4S: C, 66.00; H, 5.10; dobijene vrednosti za: C, 65.95; H, 4.97.
Primer71
Sinteza { 7-| 4-( 2, 5- dihloro- benziloksiVbenzilsulfanill- indan- 4- iloksii- acetatne
kiseline ( jedinjenje 71)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(2,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanilJ-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 71A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 12C i 1.4-dihloro-2-(4-hlorometil-fenoksimetil)-benzena, izrađenog od 1,4-dihloro-2-hlorometil-benzena i 4-hidroksimetil-fenola, analogno načinu iz Primera 14A i 14B. MS m/z 265 (M-237).
Faza 2. izrada {7-[4-(2,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 71)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 71A. T.t. 158-160°C; IR (KBr)cm-<1>: 3070,2573, 1747,1716, 1236, 1106; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.57-7.62 (m, IH), 7.47-7.53 (m, IH), 7.38-7.45 (m, IH), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.04 (d, IH, J=8.5Hz), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.56
(d, IH, J=8.5Hz), 5.06 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.89 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-l). Izračunate vrednosti za:
C25H21CI2O4S: C, 61.35; H, 4.53; dobijene vrednosti za: C, 61.24; H, 4.43.
Primer 72
Sinteza ( 7-[ 4-( 3, 4- dihidro- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje 72)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(3,4-dihidro-benziloksi)-benzilsulfanilJ-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 72A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 12C i l,2-dihloro-4-(4-hlorometil-fenoksimetil)-benzena, izrađenog od 1-bromometil-3,4-dihloro-benzena i 4-hidroksimetil-fenola, analogno načinu iz Primera 14A i 14B. MS m/z 503 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[4-(3,4-dihidro-benziloksi)-benzilsuIfanil]-indan-4-iIoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 72)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 72A. T.t. 168°C; IR (KBrjcm'<1>: 3084, 3039,1744, 1244, 1226; 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 12.95 (br(s), IH), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.37 (dd, IH, J=8.3, 2.0Hz), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.4Hz), 5.04 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.88 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-l). Izračunate vrednosti za: C25H21CI2O4S: C, 61.35; H, 4.53; dobijene vrednosti za: C, 61.13; H, 4.38
Primer 73
Sinteza { 7-[ 4-( 4- hloro- 3- trifluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 73) Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 73A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu12Ci l-hloro-4-(4-hlorometil-fenoksimetil)-2-trifluorometil-benzena, izrađenog od 1-bromometil-4-hloro-3-trifluorometil-benzena i 4-hidroksimetil-fenola, analogno načinu izPrimera 14Ai14B.MS m/z 299 (M-237).
Faza 2. izrada {7-[4-(4-hIoro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsuIfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje73)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu73A.T.t. 151-152'C; IR (KBr)cm"<1>: 3076, 3050, 1748, 1426, 1244, 1109; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.94 (br(s), IH), 7.87 (s, IH), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.5Hz), 5.12 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.87 (pentet, 2H); MS m/z 521 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H22CI2F3O4S: C, 59.71; H, 4.24; dobijene vrednosti za: C, 59.54; H, 4.11.
Primer 74
Sinteza ( 7-[ 4-( 4- fluoro- 3- trifluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4-
iloksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 74)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-fluoro-3-trilfuorometil-benziIoksi)-benzilsulfaniI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 74A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 12C i 4-(4-hlorometil-fenoksimetil)-l-fluoro-2-trifluorometil-benzena, izrađenog od l-bromometil-4-fluoro-3-trifluorometil-benzena i 4-hidroksimetil-fenola, analogno načinu iz Primera 14A i 14B. MS m/z 283 (M-237).
Faza 2. izrada {7-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 74)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 74A. T.t. 116-117'C; IR (KBr)cm'1: 3028, 1741, 1704, 1511, 1235, 1110; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.96 (br(s), IH), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, IH),
7.08-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, IH, J=8.5Hz), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.5Hz), 5.09 (s, 2H) 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.88 (pentet, 2H); MS m/z 505 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H22F4O4S: C, 61.65; H, 4.38; dobijene vrednosti za: C, 61.50; H, 4.07.
Primer 75
Sinteza ( 7- f4-( 4- trifluorometoksi- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 75) Faza 1. izrada metil estra [7-(4-acetoksi-benzilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 75A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 35Auz upotrebu 4-hlorometil-fenil estra acetatne kiseline i12C.MS m/z 387 (M+l).
Faza 2. izrada [7-(4-hidroksi-benzilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne
kiseline (jedinjenje 75B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera35B uzupotrebu75A.MS m/z 391 (M-l).
Faza 3. izrada metil estra [7-(4-hidroksi-benzilsulfanil)-indan-4-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 75C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 35Cuz upotrebu proizvoda izPrimera 75B.MS m/z 237 (M-l07).
Faza 4. izrada metil estra {7-[4-(4-trifluorometoksi-benziIoksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 75D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu l-bromometil-4-trifluorometoksi-benzena i 75C. MS m/z 519 (M+l).
Faza 5. izrada {7-[4-(4-trifluorometoksi-benziloksi)-benzilsulfaniI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 75)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 75D. T.t. 140-142°C; IR (KBr)cm'1: 3072, 3034, 1724, 1511, 1226, 1156; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.00-7.16 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.56 (d, IH, J=8.5Hz), 5.05 (s, 2H) 4.61 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.67 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.88 (penten,2H); MS m/z 503 (M-1). Izračunate vrednosti za: C^HaaFsC^S: C, 61.90; H, 4.60; dobijene vrednosti za: C, 61.53; H, 4.36.
Primer 76
Sinteza { 7- f4-( 4- fluoro- 2- trifluorometil- benziloksi)- benziIsulfanill- indan- 4-
iloksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 76)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(4-fluoro-2-trifluorometil-benziIoksi)-benzilsulfanil]-indan-4-i!oksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 76A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu l-bromometil-4-fluoro-2-trifluorometil-benzena i proizvoda izrađenog od Primera 75C. MS m/z 283
Faza 2. izrada {7-[4-(4-fluoro-2-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 76)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 76A. T.t. 125-127°C;IR(KBr)cm'<1>:3132, 3032, 1742, 1708, 1244, 1110; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 8 12.95 (br(s), IH), 7.71-7.81 (m, IH), 7.65 (dd, IH, J=9.3, 2.6Hz), 7.51-7.61 (m, IH), 7.01-7.19 (m, 3H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.57 (d, IH, J=8.5Hz), 5.11 (s, 2H) 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.66 (t, 2H,'J=7.4Hz), 1.89 (pentet, 2H); MS m/z 502 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H22F4O4S: C, 61.65; H, 4.38; dobijene vrednosti za: C, 61.28; H, 4.12.
Primer 77
Sinteza ( 7- f4-( 3<5- dihloro- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi|- acetatne
kiseline ( jedinjenje 77)
Faza 1. izrada metil estra {7-[4-(3,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanilJ-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 77A)
Proizvod izPrimera75C (0.42 g, 1 mmol), (3,5-dihlorofenil)-metanol (0.24 g, 1.3 mmol), trifenil fosfin (0.38 g, 1.5 mmol) i 0.23 ml dietil azodikarboksilata (0.25 g, 1.5 mmol) se rastvori u 9 ml tetrahidrofurana. Reaktivna mešavina se meša 18h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se upari da se dobije ostatak koji se prečisti gasnom hromatografijom (silika gel, 20% etil acetat u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje dobre čistoće. MS m/z 265
Faza 2. izrada {7-[4-(3,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-
iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 77)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera1uz upotrebu 77A. T.t. 134-135°C; IR (KBr)cm'<1>: 3070, 1747, 1708; 1572, 1432, 1244; 400 MHz
<*>H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.51-7.53 (m, IH), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, IH, J=8.6Hz), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.56 (d,lH, J=8.6Hz), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.88 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-1). Izračunate vrednosti za: CasH^C^S: C, 61.35; H, 4.53; dobijene vrednosti za: C, 61.01; H, 4.36.
Primer78
Sinteza( 7- [ 4- metoksi- 3-( 4- triflurometil- benziloksi)- benzilsulfaniIl-indan-4-
iloksil- acetatnekiseline( jedinjenje78)
Faza 1. izrada [4-metoksi-3-(4-trifluorometil-benziIoksi)-fenil]-metanola
(jedinjenje 78A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14Auz upotrebu l-bromometil-4-trilfuorometil-benzena i 5-hidroksimetil-2-metoksi-fenola. MS m/z 295 (M-OH).
Faza 2. izrada 4-hlorometil-l-metoksi-2-(4-trifluorometil-beniloksi)-benzena (jedinjenje 78B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu78A.MS m/z 295 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {7-[4-metoksi-3-(4-trilfurometil-benziloksi)-benziIsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 78C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
78B i 12C. MS m/z 373 (M-l59).
Faza 4. izrada {7-[4-metoksi-3-(4-triflurometil-benziloksi)-benzilsulfaniI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 78)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 78C. T.t. 150-151'C; IRCKBrjcm'1: 046, 1722,1515, 1328, 1232, 1106; 400 MHz'H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.71 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.03 (d, IH, J=8.5Hz), 6.70-6.86 (m, 3H), 6.57 (d, IH, J=8.5Hz), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (s,2H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.87 (pentet, 2H); MS m/z 517 (M-l). Izračunate vrednosti za: C27H25F3O3S: C, 62.54; H, 4.86; dobijene vrednosti za: C, 62.54; H, 4.71.
Primer 79
Sinteza { 7-[ 3-( 4- trifluorometil- benziloksi)- benzilsuIfanill- indan- 4- iIoksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje 79)
Faza 1. izrada [3-(4-trifluorometil-benziloksi)-fenil]-metanola (jedinjenje79A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14Auz upotrebu l-bromometil-4-trifluorometil-benzena i 3-hiđroksimetil-fenola. MS m/z 265(M-OH). -
Faza 2. izrada l-(4-trifluorometil-benziloksi)-3-hlorometiI-benzena
(jedinjenje 79B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 3B uz upotrebu 79A. MS m/z 265 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {7-[3-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iIoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 79C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu79Bi12C.MS m/z 503 (M+l).
Faza4. izrada {7-[3-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje79)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 79C. T.t. 145-146°C; IR (KBr)cm'1: 3076, 3028, 1705, 1318, 1232, 1109; 400 MHz<l>UNMR (DMSO-d6) 5 12.94 (br(s), IH), 7.71 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.10-7.19 (m, IH), 7.05 (d, IH, J=8.5Hz), 6.75-6.86 (m, 4H), 6.58 (d, lH,J=8.5Hz), 5.08 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.64 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.88 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-1). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O4S: C, 63.92; H, 4.754; dobijene vrednosti za: C, 63.78; H, 4.53.
Primer 80
Sinteza ( 7- f3-( 4- hloro- 3- trifluorometil- benziloksi)- benzilsulfanill- indan- 4- iloksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 80)
Faza 1. izrada [3-(4-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-feniI]-metanola
(jedi<n>jenje 80A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14Auz upotrebu 4-bromometil-l-hloro-2-trifluorometil-benzena i 3-hidroksimetil-fenola. MS m/z 299 (M-OH).
Faza 2. izrada l-hIoro-4-(3-hlorometil-fenoksimetil)-2-trifluorometiI-
benzena (jedinjenje 80B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu80A.MS m/z 299 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {7-[3-(4-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 80C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 80B i 12C. MS m/z 537 (M+1).
Faza 4. izrada {7-[3-(4-hloro-3-trifluorometil-benziloksi)-benziIsulfanilJ-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 80)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 80C. T.t. 121-122*C;IR (KBr)cm'': 3027,2584,1742, 1255, 1129, 1109; 400 MHz
<*>H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), IH), 7.87 (s, IH), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, IH), 7.01-7.09 (m, IH), 6.73-6.88 (m, 3H), 6.56 (d, lH,J=8.5Hz), 5.06 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.74 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.63 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.87 (pentet,
2H); MS m/z 523 (M+l). Izračunate vrednosti za: C^F^Cu^AS: C, 59.71; H, 4.24; dobijene vrednosti za: C, 59.45; H, 4.08.
Primer 81
Sinteza { 7- f2-( 4- trifluorometil- benziloksi)- benzilsuIfanilI- indan- 4- iloksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje ( 81)
Faza 1. izrada [2-(4-trifluorometil-benziIoksi)-fenil]-metanoIa (jedinjenje 81A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14A uz
upotrebu l-bromometil-4-trifluorometil-benzena i 2-hidroksimetil-fenola. MS m/z 265 (M-OH).
Faza 2. izrada l-(4-trifluorometil-benziIoksi)-2-hlorometil-benzena
(jedinjenje 81B)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu81 A.MS m/z 265 >(M-C1).
Faza 3. izrada metil estra {7-[2-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje (81C)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu81Bi12C.MS m/z 503 (M+l).
Faza 4. izrada {7-[2-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-
iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje (81)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu81C.T.I.150-152°C;IR(KBr)cm-1:3074, 3042, 1701,1324,1124, 1099; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 7.58-7.73 (m, 2H), 6.92-7.20 (m, 4H), 6.80 (t, IH, J=7.5Hz), 6.51 (d, IH, J=8.5Hz), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.62 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.80 (pentet, 2H); MS m/z 487 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O4S: C, 63.92; H, 4.75; dobijene vrednosti za: C, 63.54; H, 4.52.
Primer 82
Sinteza litiiumove soli ( 7- f3, 5- dihloro- 4-( 4- trilfuorometil- benziloksi)-benzilsulfanill- indan- 4- iloksi}- acetatne kiseline ( jedinjenje 82)
Faza 1. izrada [3,5-dihloro-(4-trifluorometil-benziloksi)-fenil]-metanola
(jedinjenje 82A)
82A
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 14Auz upotrebu l-bromometil-4-trifluorometil-benzena i 2,6-dihloro-4-hidroksimetil-fenola. MSm/z 191 (M-l 59).
Faza 2. izrada l,3-dihloro-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzena (jedinjenje 82B)
c'w?
82B
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 3Buz upotrebu82A.MS m/z 333 (M-Cl).
Faza 3. izrada metil estra {7-[3,5-dihloro-4-(4-trilfuorometil-benziloksi)-benzilsulfaniI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 82C)
82C
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 82B i 12C. MS m/z 571 (M+l).
Faza 4. izrada litijumove soli {7-[3,5-dihIoro-4-(4-trifluorometiI-benziloksi)-benzi!sulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 82)
Naslovljeno jedinjenje, u neprotonisanom obliku, se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 82C. T.t. 235°C; IR (KBr)cm'<1>: 3414, 1622, 1591, 1472, 1326,1265; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 8 7.66-7.77 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 6.99 (d, IH, J=8.5Hz), 6.45 (d, IH, J=8.5Hz), 5.03 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.73
(t, 2H, J=7.3Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.88 (pentet, 2H); MS m/z 555 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H20CI2F3O4S: Li: 0.5H2O: C, 54.56; H, 3.70; Li, 1.21;
H20, 1.57; dobijene vrednosti za: C, 54.63; H, 3.68; Li, 1.46; H20, 1.61.
Primer 83
Sinteza { 8- f4-( 4- triflurometil- benziIoski)- benzilsulfanill- hroman- 5- iIoksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 83)
Faza 1. izrada metil estra {8-[4-(4-triflurometil-benziloski)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 83A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera1F uz upotrebu
metil estra (8-merkapto-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline i14B.MS m/z 519 (M+l).
Faza 2.izrada {8-[4-(4-triflurometil-benziloski)-benzilsuIfanil]-hroman-5-
iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 83)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu
83A. T.t. 143-144°C; HPLC: oblast %=96.02, vreme protoka = 3.770 minuta,y= 214
nm, mobilna faza = acetonitril/voda v/0.10% TFA; IR (KBr)cr<n1>: 3042, 2581, 1739,
1714; 11325, 1116; 400 MHz'HNMR (DMSO-d6) 6 12.95 (br(s), 2H), 7.66-7.74 (m,
2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.10-7.17 )m, 2H), 6.92 (d, IH, J=8.7Hz), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.26 (d, lH,J=8.5Hz), 5.13 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=4.8Hz), 3.90 (s, 2H),
2.55 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.83 (pentet, 2H); MS m/z 503 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O3S: C, 61.90; H, 4.60; dobijene vrednosti za: C, 61.41; H, 4.50.
Primer 84
Sinteza ( 8- f3-( 4- triflurometil- benziloski)- benzilsulfanill- hroman- 5- iIoksi)-acetatne kiseline ( jedinjenje 84)
Faza 1. izrada metil estra {8-[3-(4-triflurometil-benziloski)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 84A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu meti estra (8-merkapto-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline i 79B. MS m/z 519 (M+l).
Faza 2. izrada {8-[3-(4-triflurometil-benziloski)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 84)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 84A. T.t. 113-115°C; HPLC: oblast %=97.30, vreme protoka = 3.140 minuta,y =214 nm, mobilna faza = acetonitril/voda v/0.10% TFA; IR (KBr)cm'': 2952, 2577, 1742, 1582, 1323, 1120; 400 MHz<l>UNMR (DMSO-d6) 6 7.67-7.74 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.13 (t, J=7.8Hz), 6.76-6.93 (m,4H),6.22 (d, IH, J=8.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t,2H, J=4.8Hz), 3.91 (s, 2H), 2.54 (t, 2H, J=6.6Hz), 1.82 (pentet, 2H); MS m/z 505 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O3S: C, 61.90; H, 4.60; dobijene vrednosti za: C, 61.49; H, 4.44.
Primer 85
Sinteza { 8- f4-( 2, 5- dihloro- benziloksi)- benzilsulfaniIl- hroman- 5- iloksii- acetatane
kiseline ( jedinjenje 85)
Faza 1. izrada metil estra {8-[4-(2,5-dihloro-benziloksi)-benzilsulfanil]~hroman-5-iloksi}-acetatane kiseline (jedinjenje 85A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu metil estra (8-merkapto-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline i l,4-dihloro-2-(4-hlorometil-fenoksimetil)-benzena, izrađenog analogno načinu izPrimera71A. M/z 519 (M+l).
Faza 2. izrada {8-[4-(2,5-dihloro-benziIoksi)-benziIsulfanil]-hroman-5-
iloksi}-acetatane kiseline (jedinjenje 85)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 85A. T.t. 98-100°C; IR (KBrJcm'<1>: 3038,2854, 1729, 1508, 1240,1124; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) § 12.95 (br(s), 2H), 7.57-7.62 (m, IH), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.12-7.20 (m,2H), 6.84-6.96 (m, 3H), 6.26 (d, IH, J=8.6Hz), 5.05 (s, 2H), 4.58 (s, 2H),
Primer 86
Sinteza ( 8- F4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill- hroman- 5- iloksi>-
acetatne kiseline ( jedinjenje 86)
Faza 1. izrada metil estra {8-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzi!sulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 86A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
metil estra (8-merkapto-hroman-5-iloksi)-acetatne kiselinei 18B.MS m/z 490 (M+l).
Faza 2. izrada {8-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 86)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu
86A.T.t. 178-179°C; IR (KBr)cm'': 3034, 2577, 1707, 1604,1332, 1111; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12,95 (br(s), 2H), 8.97 (s, IH), 7.99-8.24 (m, 4H), 7.33-7.40
(m, 2H), 6.95 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.26 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.57 (s, 2H), 4.11 (t, 2H,
J=4.9Hz), 4.04 (s, 2H), 2.56 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.84 (pentet, 2H); MS m/z 476
(M+l). Izračunate vrednosti za: C24H20F3NO4S: C, 60.63; H, 4.24; dobijene vrednosti za: C, 60.31; H, 4.24; N, 3.02.
Primer 87
Sinteza { 7-[ 5-( 2- hloro- fenil)- izoksazol- 3- ilmetilsuIfanill- indan- 4- iloksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje 87)
Faza 1. izrada metil estra {7-[5-(2-hloro-feniI)-izoksazol-3-iImetilsulfaniJJ-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 87A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu komercijalno raspoloživog 3-hlorometil-5-(2-hloro-fenil)-izoksazola i 12C. MS m/z 430 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[5-(2-hIoro-fenil)-izoksazol-3-iImetilsulfanil]-indan-4-iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 87)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 87A. T.t. 161-162°C; IR (KBr)cm'<1>: 3177, 3065,1706, 1475, 1423, 1233; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 6 13.00 (br(s), 2H), 7.78-7.85 (m, IH), 7.58-7.64 (m, IH), 7.42-7.53 (m,2H), 7.15 (d, IH, J=8.6Hz), 6.84 (s, IH), 6.60 (d, IH, J=8.6Hz), 4.62 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.72-2.82 (m, 4H), 1.91 (pentet, 2H); MS m/z 416 (M+l).
Izračunate vrednosti za: C25H18CINO4S: C, 60.65; H, 4.36; dobijene vrednosti za: C, 60.56; H,4.28;N, 3.16.
Primer 88
Sinteza ( 7- f3-( 2, 6- dihloro- fenil)- 5- metil- izoksazol- 4- ilmetilsulfanill- indan- 4-
iloksij- acetatne kiseline ( jedinjenje (88)
Faza 1. izrada metil estra {7-[3-(2,6-dihloro-fenil)-5-metil-izoksazol-4-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje (88A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu komercijalno raspoloživog 4-bromometil-3-(2,6-dihloro-fenil)-5-metil-izoksazoIa i 12C. MS m/z 478 (M+l).
Faza2.izrada {7-[3-(2,6-dihloro-fenil)-5-metil-izoksazol-4-ilmetilsulfaniI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje (88)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu88A.T.t. 151-152°C; IR (KBr)cm-<1>: 3084, 1743, 1430, 1277, 1245, 1106; 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.97 (br(s), 2H), 7.47-7.70 (M,3H), 6.90 (d, IH, J=8.5Hz), 6.52 (d, IH, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.07 (s, 3H) 1.89 (pentet, 2H); MS m/z 464 (M+l). Izračunate vrednosti za: C22H,9C12N04S: C, 56.90; H, 4.12; dobijene vrednosti za: C, 56.51; H, 3.96; N, 2.95.
Primer89
Sinteza( 7-[ 3-( 4- trifluorometil- feniI)- izoksazol- 5- ilmetilsulfanill- indan- 4- iloksil-
acetatne kiseline( jedinjenje 89)
Faza 1. izrada metil estra {7-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 89A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu
42Ci12C.MS m/z 464 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazoI-5-ilmetilsuIfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 89)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu
89A.T.t. 166-168T; HPLC: oblast %=96.95, vreme protoka = 3.140 minuta, y = 214
nm, mobilna faza = acetonitril/voda v/0.10% TFA; IR (KBr)cm'<1>: 3140, 3085,1742, 1322, 1255, 1109; 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 8 12.96 (br(s), 2H), 7.99 (d,2H, J=8.3Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.14 (d, lH,J=8.4Hz), 6.81 (s, IH), 6.61 (d,~ IH, J=8.4Hz), 4.63 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.76 (t, 4H, J=7.5Hz), 1.91 (pentet; 2H); MS m/z 450 (M+l). Izračunate vrednosti za: C^H^NC^S: C, 58.79; H, 4.04;
dobijene vrednosti za: C, 58.38; H, 3.92; N, 2.95.
Primer 90
Sinteza ( 7- r2-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- il)- etilsulfanill- indan- 4- iloksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje 90)
Faza 1. izrada metil estra {7-[2-(4'-trilfuorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 90A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu12C i4-(2-bromo-etil)-4'-trifluorometil-bifenila (jedinjenje 22B). MS m/z 487 (M+l).
Faza 2.izrada {7-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-indan-4-i!oksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 90)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu90A. T.t. 170-172°C;IR (tanak sloj) cm'1:1724, 1471, 1327, 1239, 1175,1110; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 12.96 (br(s), 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.12 (d, 2H,J=8.5Hz), 6.62 (d, IH, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 3.08 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.80 (m, 6H), 1.96 (m, 2H); MS m/z 471 (M-l). Izračunate vrednosti za; C26H23F3O4S: C, 66.09; H, 4.91; dobijene vrednosti za: C, 65.95; H, 4.63,-
Primer 91
Sinteza( 7-[ 2-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- in- etill- indan- 4- iloksi|- acetatne kiseline
( jedinjenje91)
Faza 1. izrada metil estra (indan-4-iloksi)-acetatne kiseline (jedinjenje 91A)
Jedinjenje 91A se izrađuje od indan-4-ola i metil estra bromo-acetatne kiseline, analogno načinu iz Primera 1C. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.00 (t, IH, J=7.8Hz), 6.79 (d, IH, J=7.3Hz), 6.56 (d, IH, J=8.1Hz), 4.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 1.95 (m, 2H).
Faza 2. izrada (4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-acetatne kiseline (jedinjenje 91B)
Mešavina (4-bromo-fenil)-acetatne kiseline (10.2 g, 47.4 mmol), 4-trifluorometilfenilboratne kiseline (10.0 g, 52.7 mmol) i 5% paladijuma na drvenom uglju ovlaženog sa 50% vode kao katalaizatora (4.6 g) u 50 ml vode i 8.0 ml 2-propanola se u toku 30 minuta u kapima tretira sa rastvorom natrijum karbonata (6.8 g, 64.2 mmol) u 18 ml vode. Mešavina se zagreva 3h na 65-70°C, zatim ohladi na 40°C i tretira sa 13.0 ml rastvora 2-propanol/voda/2.0N vodeni rastvor natrijum hidroksida (70/15/1). Reaktivna mešavina se filtrira kroz Celite ploču i filter pogača se ispere 5 puta sa prethodno pomenutim 2-propanol/voda/2.0N vodeni rastvor natrijum hidroksida. Kombinovani filtrati se razblaže sa 125 ml vode i rastvor se digestuje na parnom kupatilu sa drvenim ugljem i filtrira. Filtrat se razblaži sa dodatnih 150 ml vode i jako zakiseli dodavanjem 4.0N hidrohloridne kiseline. Nastali precipitat se filtrira i suspenduje u 350 ml vode sa 50 ml metanola. Nova mešavina se meša nekoliko sati i ponovo filtrira. Sirovi proizvod se rekristališe iz vodenog rastvora acetonitrila. Uzorak koji se po drugi put rekristališe iz vodenog rastvora acetonitrila ima t.t. 158-160°C, MS m/z 280 (M).
Faza 3. izrada (4'-trifluorometiI-bifeniI-4-il)-acetil hlorida (jedinjenje
91C)
Suspenzija 91B (2.0 g, 7.1 mmol) i 5 kapi N,N-dimetilformamida u 30 ml dihlormetana se ohladi na ledu i tretira sa rastvorom oksalil hlorida (0.70 ml, 1.0 g, 8.0 mmol) u 10 ml dihlormetana, koji se dodaje u kapima. Ledeno kupatilo se ukloni i mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi. Rastvor se filtrira i filtrat se upari. Ostatak brzo kristališe, pri čemu se dobija kiseli hlorid kao međuproizvod, koji se odmah koristi u narednoj fazi.
Faza 4. izrada metil estra {7-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-acetil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 91D)
Rastvor91C(2.1 g, 7.0 mmol) u 25 ml 1.2-dihloro-etana se ohladi na ledu i tretira sa anhidrovanim feri hloridom (1.2 g, 7.4 mmol). Mešavina se meša i u kapima se doda rastvor91A(1.5 g, 7.3 mmol) u 10 ml 1,2-dihloro-etana. Mešavina se meša 18h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se doda u 300 g leda i slanog rastvora i ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti se isperu sa 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 250 ml) i slanim rastvorom (1 x 250 ml), zatim suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. Uzorak koji rekristališe iz etil aceatata/heksan ima t.t. 141-143°C; MS m/z 467 (M-l). Faza 5. izrada metil estra {7-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etiI]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 91E)
Rastvor 91D (1.0 g, 2.1 mmol) u 10 ml trifluoroacetatne kiseline se u kapima tretira sa trietilsilanom (1.5 ml, 1.1 g, 9.4 mmol). Mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi, a zatim se doda u 200 g leda i vode. Čvrsti precipitat se ekstrahuje iz etil acetata (4 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (1 x 250
ml), 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 250 ml) i ponovo sa slanim rastvorom, zatim suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom sa normalnom fazom. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 7.82 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.3Hz),
7.30 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.90 (d, IH, J=8.3Hz), 6.33 (d, IH, J=8.3Hz), 4.71 (s, 2H),
3.63 (s, 2H), 2.77 (m, 8H), 1.94 (m, 2H).
Faza 6. izrada {7-[2-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-etil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 91)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 91E. T.t. 188-190°C; IR (tanak sloj) cm'1: 1745,1322, 1252,1170,1112,1071; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 12.89 (br(s), 2H), 7.83 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.90 (d, IH; J=8.3Hz), 6.51
(d, IH, J=8.3Hz), 4.58 (s, 2H), 2.75 (m, 8H), 2.45 (m, 2H); MS m/z 439 (M-l). Izračunate vrednosti za: C26H23F3O4: C, 70.90; H, 5.26; dobijene vrednosti za: C, - 70.95; H, 5.01.
Primer 92
Sinteza ( 5- metil- 7-[ 4-( 5- trifluorometil- piridin- 2- il)- benzilsulfanill- 2<3- dihidro-
benzofuran- 4- iloksi)- acetatne kiseline ( jedinjenje 92)
Faza 1. izrada metil estra {5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 92A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu18Bi metil estra (7-merkapto-5-metil-2,3-dihidro-benzomran-4-iloksi)-acetatne kiseline (izrađen slično načinu kako je opisano zaPrimer 12C).T.t. 94-95°C; MS m/z 490 (M+l).
Faza 2. izrada {5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanilJ-23-dihidro-benzofuran-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 92)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1uz upotrebu 92A. T.t. 155-157°C;IR (tanak sloj) cm-1: 1723,1587, 1416,1331,1211,1129; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 6 12.89 (br(s), 2H), 8.97 (m, IH), 8.21 (dd, IH, J=2.0, 8.5Hz), 8.12 (d, IH, J=8.3Hz), 8.02 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.83 (s, IH), 4.56 (s, 2H), 4.48 (t, 2H, J=8.7Hz), 4.08 (s, 2H), 3.24 (t, 2H, J=8.7Hz), 2.02 (s, 3H); MS m/z 474 (M-1)." ? Izračunate vrednosti za: C24H20F3NO4S: C, 60.63; H, 4.24; N, 2.95; dobijene vrednosti za: C, 60.54; H, 4.19; N, 2.94.
Primer 93
Sinteza [ 8-( 4'- trifluorometil- bifenil- 4- ilmetilsulfanil)- hroman- 5- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje 93)
Faza 1. izrada metil estra [8-(4'-trifluorometil-bifeniI-4-ilmetilsulfanil)-hroman-5-iloksi]-acetatne kiseline (jedinjenje 93A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 18B i metil estra (8-merkapto-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline, t.t. 122-124°C; MS m/z 489 (M+l).
Faza 2. izrada [8-(4'-trifIuorometil-bifenil-4-ilmetilsuIfanil)-hroman-5-iloksij-acetatne kiseline (jedinjenje 93)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 93A. T.t. 170-172°C; IR (tanak sloj) cm'1: 1717, 1584, 1473,1330,1231, 1118; 400 MHz *H NMR (DMSO-d6) 8 12.94 (br(s), 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.28 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.58 (s, 2H), 4.11 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.03 (s, 2H), 2.56 (t, 2H, J=6.5Hz), .84 (m, 2H); MS m/z 473 (M-l). Izračunate vrednosti za: C25H21F3O4S: C, 63.28; H, 4.46; N, 2.95; dobijene vrednosti za: C, 63.28; H, 4.26.
Primer 94
Sinteza ( 8- f5-( 4- trifluorometil- fenil)- izoksazol- 3- ilmetilsulfanill- hroman- 5-
iloksil- acetatne kiseline ( jedinjenje 94)
Faza 1. izrada metil estra {8-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 94A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 42C i metil estra (8-merkapto-hroman-5-iIoksi)-acetatne kiseline, t.t.l 12-113°C;
MS m/z 480 (M+l).
Faza 2. izrada {8-[5-(4-trifluorometil-feniI)-izoksazol-3-ilmetilsulfaniIJ-hroman-5-i!oksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 94)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 94A. Sirovi proizvod se rekristališe iz etil acetata/heksan da se dobije finalni proizvod. T.t. 171-173'C; IR (tanak sloj) cm-1: 1722, 1432,1322, 1103, 1065; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 12.94 (br(s), 2H), 8.01 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.09 (s, IH), 7.03 (d, IH, J=8.5Hz), 6.29 (d, IH, J=8.5Hz), 4.59 (s,2H), 4.08 (t, 2H, J=5.0Hz), 4.04 (, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.83 (m, 2H); MS m/z 464 (M-l).Izračunate vrednosti za: C22Hi8F3N04S: C, 56.77; H, 3.90; N, 3.01; dobijene vrednosti za: C, 56.80; H, 3.58;N, 3.07.
Primer 95
Sinteza { 8- f5-( 4- hIoro- fepil)- izoksazol- 3- ilmetilsulfaniIl- hroman- 5- iloksi}-
acetatne kiseline ( jedinjenje 95)
Faza 1. izrada metil estra {8-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanilJ-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 95A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 3-hlorometil-5-(4-hloro-fenil)-izoksazola i metil estra (8-merkapto-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline. t.t.l31-133°C; MS m/z 446 (M+l).
Faza 2. izrada {8-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-hroman-5-i!oksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 95)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 95A.T.t. 181-183°C;IR (tanak sloj) cm'1: 1723,1612, 1479, 1428, 1231, 1134; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.95 (br(s), 2H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.02 (d, IH, J=8.8Hz), 6.94 (s, IH), 6.29 (d, IH, J=8.5Hz), 4.59 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.0Hz), 4.01 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.6Hz), 1.83 (m, 2H); MS m/z 430 (M-l). Izračunate vrednosti za: C2iH,8F3ClN05S: C, 58.40; H, 4.20; N, 3.24; dobijene vrednosti za: C, 58.30; H, 3.91; N, 3.28.
Primer 96
Sinteza{ 4-[ 5-( 4- hIoro- fenilVizoksazol- 3- iimetilsulfanin- 2- metil- fenoksU- acetatne
kiseline ( jedinjenje 96)
Faza 1. izrada metil estra {4-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 96A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 3-hlorometil-5-(4-hloro-fenil)-izoksazola i 2C. t.t.79-80°C; MS m/z 404 (M+l).
Faza 2. izrada {4-[5-(4-hloro-feniI)-izoksazol-3-iImetilsulfanil]-2-metil-fenoksij-acetatne kiseline (jedinjenje 96)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 96A. T.t. 152-153°C; IR (tanak sloj) cm'1:1724,1495, 1433, 1309, 1225,1190; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 12.96 (br(s), 2H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, IH, J=1.5Hz), 7.12 (dd, 1H,J=2.1, 8.4Hz), 6.97 (s, IH), 6.72 (d, lH,J=7.5Hz), 4.63C>m.4 11 ( a. ?HV 2 09( a.3HV MSm/z 388(M-1) T^račnnate vrednnsti7a-C19H16F3C1N04S: C, 58.54; H, 4.14; N, 3.59; dobijene vrednosti za: C, 58.53; H, 4.08; N, 3.50.
Primer97
Sinteza { 7-[ 5-( 4- hIoro- fenin- izoksazol- 3- ilmetilsuIfanill- indan- 4- iloksil- acetatne
kiseline ( jedinjenje97)
Faza 1. izrada metil estra {7-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazoI-3-ilmetiIsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 97A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 3-hlorometil-5-(4-hloro-fenil)-izoksazola i 12C. T.t.l 12-114°C; MS m/z 430 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 97)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 97A. T.t. 157-159°C; IR (tanak sloj) cm-1: 1731, 1612, 1465, 1433, 1231, 1110; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.81 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.10 (d, IH, J=8.3Hz), 6.95 (s, IH), 6.59 (d,lH, J=8.5Hz), 4.62 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.77 (m,4H), 1.92 (m, 2H); MS m/z 414 (M-l). Izračunate vrednosti za: C21H18C1N04S: C, 60.65; H, 4.36; N, 3.37; dobijene vrednosti za: C, 60.62; H, 4.10; N, 3.31.
Primer 98
Sinteza ( 7-[ 3-( 4- hloro- fenin- izoksazol- 5- iImetilsulfanill- indan- 4- iioksi)- acetatne
kiseline ( jedinjenje 98)
Faza 1. izrada metil estra {7-[3-(4-hloro-fenil)-izoksazol-5-iImetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 98A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu 5-hlorometil-3-(4-hloro-fenil)-izoksazola i 12C. t.t.92-94°C; MS m/z 430 (M+l).
Faza 2. izrada {7-[3-(4-hloro-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 98)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu
98A. T.t. 158-160°C; IR (tanak sloj) cm-1: 1741, 1574,1476, 1429, 1252, 1110; 400
MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.78 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, IH, J=8.6Hz), 6.72
(s, IH), 6.60 (d, IH, J=8.5Hz), 4.62 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.76 (m, 4H), 1.91 (m, 2H);
r«^ L/ LDVJ/ VL YL, Y
MS m/z 414 (M-l). Izračunate vrednosti za: C2iH18ClN04S: C, 60.65; H, 4.36; N, 3.37; dobijene vrednosti za: C, 60.55; H, 4.17; N, 3.34.
Primer 99
Sinteza { 5- hloro- 2- metiI- 4-[ 5-( 4- trilfuorometil- fenil)- izoksazol- 3- ilmetilsulfanill-
fenoksij- acetatne kiseline ( jedinjenje 99)
Faza 1. izrada metil estra {5-hloro-2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-feniI)-izoksazol-3-ilmeti!suIfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 99A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu 3-hlorometil-5-(4-hloro-fenil)-izoksazola i 20C. t.t.l20-121°C; MS m/z 472 (M+l).
Faza 2. izrada {5-hloro-2-metil-4-[5-(4-trilfuorometil-fenil)-izoksazoI-3-
ilmetilsulfaniI]-fenoksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 99)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu 99A. T.t. 180-182°C;IR (tanak sloj) cm1: 1743, 1484, 1325, 1236, 1165, 1111; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 13.03 (br(s), 2H), 8.03 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.33 (s, IH), 7.14 (s, IH), 6.96 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.07 (s, 3H); MS m/z 456 (M-l). Izračunate vrednosti za: C2oH^ C\ ¥304S: C, 52.47; H, 3.30;
N, 3.06; dobijene vrednosti za: C, 52.39; H, 3.02; N, 2.86.
Primer 100
Sinteza 2-[ 2- butil- 4-({ 4-[ 4-( trifluorometil) fenillfeiiil) metiltio) fenoksilacetatne
kiseline ( jedinjenje 100)
Faza 1. izrada 2-((lE)buta-l,3-dienil)-l-metoksibenzena (jedinjenje 100A)
Metiltrifenilfosfonijum bromid (42.9 g, 0.12 mol) se suspenduje u 400 ml anhidrovanog THF u atmosferi azota i ohladi na -78 °C. Nakon toga se u porcijama doda natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 6.0 g, 0.15 mol). Reaktivna mešavina
se osatvi da se polako ponovo zagreje na sobnu temepraturu, a zatim meša lh na toj temperaturi, nakon toga se na sobnoj temperaturi u kapima dodaje 2-metoksicinamaldehid (16.2 g, 0.10 mol) u 200 ml THF i meša 3h na istoj temperaturi. Zatim se dodaju voda (200 ml) i dietil etar (800 ml). Organski sloj se izdvoji, suši preko natrijum sulfata i koncentruje hromatografijom sa normalnom fazom da se dobije naslovljeni proizvod. 400 MHz<*>H NMR (CDC13) 8 7.48-6.56 (m, 7H), 5.32 (d, IH), 5.16 (d,lH), 3.84 (s, 3H).
Faza 2. izrada 2-butil-l-metoksibenzena (jedinjenje 100B)
Mešavina proizvoda iz Primera100A(12.8 g, 0.08 mol) i paladijum/ugljenik (10%, 50% voda, 12 g) u 400 ml etil acetata se hidrogenizuje u toku noći na 50 psi, na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira kroz Celite i koncentruje da se dobije100B.400 MHz 'H NMR (CDC13) 8 7.16 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Faza 3.izrada 2-butilfenola(jedinjenje100C)
U izmešani rastvor proizvoda iz Primera100B(13.1 g, 0.08 mol) u 400 ml dihlormetana na -78°C se u kapima dodaje rastvor bor tribromida (100.2 g, 0.4 mol) u 200 ml dihlormetana. Nakon završenog dodavanja bor tribromida, reaktivna mešavina se održava lh na -78°C, zatim se ostavi da postigne sobnu temperaturu i meša na istoj temperaturi u toku noći. Mešavina se ohladi na 0°C i pažljivo neutrališe sa 100 ml vode. Mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije100C.400 MHz<*>H NMR (CDC13) 8 7.10 (m, 2H), 6.86 (m, IH), 6.78 (d, IH), 4.61 (brs, IH), 2.61 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).Faza 4. izrada (3-butil-4-hidroksifenil)tiokarbonitrila (jedinjenje 100D)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Bsa proizvodom iz Primera100C(2.38 g, 0.016 mol), natrijum tiocijanatom (5.14 g, 0.063 mol), natrijum bromidom (1.63 g, 0.016 mol) i bromom (2.8 g, 0.017 mol) u metanom. 400 MHz 'H NMR (CDC13) 8 7.30 (m, 2H), 6.81 (d, IH), 5.49 (brs, IH), 2.60 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
Faza 5. izrada metil 2-(2-butil-4-cijanotiofenoksi)acetata (jedinjenje
100E)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Csa proizvodom iz Primera100D(2.80 g, 0.014 mol), metil bromoacetatom (2.28 g, 0.015 mol) i cezijum karbonatom (6.60 g, 0.020 mol) u 100 ml acetonitrila. 400 MHz 'H NMR (CDC13) 5 7.38 (m, 2H), 6.72 (d, IH), 4.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
Faza 6. izrada metil 2-(2-butil-4-sulfanilfenoksi)acetata (jedinjenje 100F)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Dsa
proizvodom iz Primera100E(2.79 g, 10.0 mmol), ditiotreitolom (3.08 g, 20.0 mmol) i 0.2M rastvorom kalijum dihidrogenfosfata (15 ml) u 60 ml metanola. 400 MHz 'H NMR (CDCI3) 8 7.11 (m, 2H), 6.60 (d, IH), 4.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, IH), 2.63 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
Faza 7. izrada metil 2-[2-butil-4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]fenill}metiltio)fenoksi]acetata (jedinjenje 100G)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1Fuz upotrebu100Fi l-(bromometil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]benzena, izrađenog od fosfor tribromida i (4'-trifluorometil-bifenila-4-il)-metanola, analogno načinu izPrimera 3B.400 MHz 'H NMR (CDC13) 5 7.68 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.60 (d, 1H),4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); 2.60 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Faza 8. izrada 2-[2-butiI-4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]fenil}metiltio)fenoksi]acetatne kiseline (jedinjenje 100)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izPrimera 1sa proizvodom iz Primera100G.T.t. 155-157'C; 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 6 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 6.79 (d, IH), 4.65 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.81 (t, 3H); MS m/z 473 (M-l). Izračunate vrednosti za: C-26H25O3F3: C, 65.81; H, 5.31; dobijene vrednosti za: C, 65.95; H, 5.36.
Primer 101
Sinteza { 6- metil- 8-[ 4-( 4- trifluorometil- benziloksiVbenzil- sulfanill- hroman- 5-
iloksij- acetatne kiseline ( jedinjenje 101)
Faza 1. izrada metil estra {6-metiI-8-[4-(4-trifluorometil-benziIoksi)-benzil-sulfanil]-hroman-5-iIoksi}-aceratne kiseline (jedinjenje 101A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu metil estra (8-merkapto-6-metil-hroman-5-iloksi)-acetatne kiseline i proizvoda iz Primera 14B. MS m/z 533 (M+l).
Faza 2. izrada {6-metil-8-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benziI-sulfanil]-hroman-5-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 101)
2N rastvor KOH (5 ml) se doda u izmešanu žitku masu proizvoda iz Primera 101A (0.4 g, 0.75 mmol) u 2-3 ml metanola i mešavina se kratko zagreva na parnom kupatilu dok ne postane skoro bistra, a zatim se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, mešavina se razblaži sa 15-20 ml ledene vode i zakiseli sa H3PO4. Nakon 15 minuta, nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere 3 x sa vodom i suši da se dobije naslovljeni proizvod, 0.2 g, 51%. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.70 (d, 2H, J=8Hz), 7.59 (d, 2H, J=8Hz),"7.18 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.88 (d, 2H. J=8.5Hz), 6.83 (s, IH), 5.14 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, J=4.9Hz), 3.95 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.03 (s, 3H), 1.79 (quint, 2H); MS m/z 517 (M-l).
Primer 102
Sinteza { 4- f5-( 4- trifluorometil- fenil)- izoksazol- 3- ilmetilsulfanill- 5, 6, 7<8-tetrahidro- naftalen- l- iloksU- acetatne kiseline ( jedinjenje 102)
Faza 1. izrada metil estra {4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsuIfanil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 102A)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1F uz upotrebu metil estra (4-merkapto-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi)-acetatne kiseline i proizvoda iz Primera 42C; rekristalizacijom iz metanola se dobija naslovljeno jedinjenje. MS m/z 478 (M+l).
Faza 2. izrada {4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-iImetilsulfanil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi}-acetatne kiseline (jedinjenje 102)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1 uz upotrebu prizvoda iz Primera 102A. T.t. 167-170°C; 400 MHz ]H NMR (DMSO-d6) 8 8.01 (d, 2H, J=8Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (s, IH), 6.58 (d, 2H), 8.8Hz), 4.56 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.60 (m, 4H); MS m/z 464 (M-l
Jedinjenje iz ovog pronalaska mogu takođe da se izrade kombinovanim hemijskim metodama. Posebno, jedinjenja iz Primera 103-134 se izrađuju korišćenjem kombinovane hernije analogno postupcima koji su prethodno opisani u Primerima 1-102. Kombinovane hemijske metode korisne u ovom pronalasku obuhvataju one postupke u kojima je aktivirani alkohol u kontaktu sa tiolom a zatim se nastali estar saponifikuje da se dobiju željeni proizvodi. Ovakvi postupci mogu da se ilustruju prethodno opisanom Šemom 1 gde je jedinjenje D neki predstavnik tiola, jedinjenje Y je predstavnik aktiviranog alkohola, a jedinjenje F je primer željenog proizvoda.
Izrada Primera 103-134 je dalje opisana u tekstu koji je niže dat.
Izrada dola koji se koriste u kombinovanim postupcima
Tiol WW
Izrada 2,5-dimetiI-4-tiocijanato-fenola (jedinjenje WWA)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu za jedinjenje 1B. 400 MHz
'H NMR (DMSO-d6) 5 10.0 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.73 (s, IH), 2.3 (s, 3H), 2.04 (s, 3H);MSm/zl80 (m+l).
Izrada metil estra (2,5-dimetil-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje WWB)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja WWA analogno načinu za jedinjenje 1C. 400 MHz 'HNMR (DMSO-d6) 5 7.07 (s, lh), 6.50 (s, IH), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3h), (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/z 252 (m+l).
Izrada metil estra (4-merkapto-2,5-dimetil-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje WW)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenjaWWB,analogno načinu za jedinjenje 1D. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 5 7.07 (s, IH), 6.50 (s, IH), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (s, lh), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS m/z 227 (M+l).
Tiol XX
Izrada 2,6-dimetiI-4-tiocijanato-fenoIa (jedinjenjeXXA)
Jedinjenje XXA se izrađuje od 2,6-dimetilfenola slično načinu koji je opisan za jedinjenje 1B. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8.96 (s, IH), 7.22 (s, 2H), 2.13 (s, 6H).
Izrada metil estra (2,6-dimetil-4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje XXB)
Jedinjenje XXB se izrađuje od jedinjenja XXA slično načinu koji je opisan za jedinjenje 1C, pri čemu se dobija 2.5 g (46%) naslovljenog jedinjenja koje je dovoljno čisto da se dalje koristi. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 7.11 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 6H).
Izrada metil estra (4-merkapto-2,6-dimetil-fenoksi)-acetatne kiseline
(jedinjenje XX)
Jedinjenje XX se izrađuje od jedinjenja XXB slično načinu koji je opisan za jedinjenje 1D, pri čemu se nakon prečišćavanja gasnom hromatografijom na koloni (gradijent eluacije: 100% heksan do 30% EtOAc/heksan), dobija 1.8 g (82%) naslovljenog jedinjenja. 400 MHz<l>HNMR (DMSO-d6) 8 6.90 (s, 2H), 5.51 (s, IH), 4.39 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.10 (s, 6H); MS m/z 225 (M-l).
Tiol YY
Izrada 4- tiocijanato-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-oIa (jedinjenje YYA)
5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-ol (1 g, 6.8 mmol) se rastvori u 25 ml acetonitrila. Nakon toga se dodaju natrijum tiocijanat (1.76 g, 22 mmol) i natrijum bromid (0.7 g, 6.8 mmol) i mešavina se meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se u toku 5 minuta u kapima dodaje brom (1.2 g, 7.48 mmol). Dobijeni oranž rastvor se ostavi da se meša 2 sata. Doda se slani rastvor i sirovi proizvod se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se jedanput isperu sa slanim rastvorom,
suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, dekantuju i koncentruju. Hromatografijom sa normalnom fazom dobija se naslovljeni proizvod, 1,28 g, 92%. 400 MHz<*>H NMR (DMSO-d6) 5 11.1 (s, IH), 7.40 (d, IH, J=8.8Hz), 6.61 (d, IH, J=8.8Hz), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.70 (m, 4H). MS m/z 278 (m+l).
Izrada metil estra (4-tiocijanato-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi)-acetatne kiseline (jedinjenje YYB)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu za jedinjenje 1C koristeći jedinjenje YYA. 400 MHz % NMR (DMSO-d6) 8 7.4 (d, IH, J=8.8Hz), 6.80 (d, IH, J=8.8Hz), 4.84 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.70 (m, 4H). MS m/z 278 (M+l).
Izrada metil estra (4-merkapto-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloksi)-acetatne kiseline (jedinjenje YY)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1D, koristeći jedinjenje YYB. 400 MHz 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.08 (d, IH, J=8.8Hz), 6.55 (d, IH, J=8.8Hz), 4.71 (s, IH), 4.70 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.44 (m, 2H),
1.65 (m, 4H). MS m/z 253 (M+l).
Tiol ZZ
Izrada 4-tiocijanato-fenola (jedinjenje ZZA)
r?i/ijj'uj/uii?.i
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1B uz upotrebu
fenola. MS m/z 152 (M+l).
Izrada metil estra (4-tiocijanato-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje
ZZB)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu iz Primera 1C uz upotrebu
ZZA. MS m/z 224 (M+l),
Izrada metil estra (4-merkapto-fenoksi)-acetatne kiseline (jedinjenje ZZ)
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu izu Primera1Duz upotrebu
ZZB. MS m/z 197 (M-l).
Izrada Primera 103-134
Izradaalkohola:
Odgovarajući alkoholi u obliku soli (0.65 mmol) se rastvore u 3.0 ml MeOH sa niskim sadržajem vode. Nakon toga se u svaku posudu koja sadrži alkohol doda MP-CO3(3.21 mmol/g, 3.70 ekvivalenata u alkoholu, 2.41 mmol) i mućka 3h na sobnoj temperaturi. Uzorci se nakon toga filtriraju u odmerene posude i koncentruju.
Aktiviranjealkohola:
Svaki uzorak alkohola se zatim razblaži do 0.15M sa DCM i po 1.0 ml svakog
se odvoji u reaktivnu kivetu. Nakon toga se u svaku reaktivnu kivetu doda PS-
morfolin (4.0 mmol/g, 2 ekvivalenta u alkoholu, 0.3 mmol) i 25 jjlI metansulfonil hlorida. Nakon toga se reaktivne kivete mućkaju 16h na sobnoj temperaturi. Uzorci se zatim filtriraju u sabirne kivete, smola ispere sa 2 x po 1.0 ml DCM i koncentruju.
Alkilacija:
Primeri 103-134 se sintetišu na sledeći način upotrebom ili tiol produkata 2C, 1D, WW, XX, YY ili ZZ i odgovarajućeg aktiviranog alkohola ili alkil halida. Svaki tiol se razblaži do 0.15M sa CH3CN, a svaki aktivirani alkohol se razblaži do 0.15M sa CH3CN. Alikvote od 1.0 ml svakog tiola (0.15 mmol) i alikvote od 1.0 ml svakog aktiviranog alkohola (1.0 ekvivalenata, 0.15 mmol) se zatim podele u reaktivne kivete i doda se 100 mg CS2CO3(2 ekvivalenta, 0.3 mmol). Reaktivne kivete se mućkaju 2.5h na 60°C. Reaktivne mešavine se filtriraju u sabirne kivete, smola ispere sa 2 x po 1.0 ml CH3CN i koncentruju.
Saponifikacija:
Primeri 103-134 se sintetišu na sledeći način korišćenjem proizvoda iz faza alkilacije koja je prethodno diskutovana. Svaki alkilovani produkt se razblaži sa 3.0 ml 0.5M rastvora LiOH u 4 : 1 metoksietanol: H20, mućka 4h na 60 °C i sakupi na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u svaku reakciju doda 1.0 ml 1N rastvora HC1 i 1.0 ml slanog rastvora. Svaka reakcija se dva puta ekstrahuje sa 2.0 ml EtOAc i organski slojevi se koncentruju da se dobiju željeni proizvodi.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju aktivnost moduliranja PPAR pri standardnim ispitivanjima koja uobičajeno sprovode stručnjaci sa iskustvom u tehnici. U skladu sa tim, ovakva jedinjenja i formulacije koje sadrže ovakva jedinjenja su korisna za supresiju apetita, moduliranje leptina i lečenje, prevenciju ili kontrolu hiperholesterolemije, dislipidemije, gojaznosti, poremećaja u ishrani, hiperglikemije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije, hiperinsulinemije i dijabetesa.
A. Merenja selektivnosti
1. Test A. Ispitivanje privremenih transfekcija upotrebom ćelijske linije HepG2 hepatoma
HepG2 ćelije se privremeno transfektuju pomoću izraženih plazmida kodiranih hPPARa, hPPARp ili mPPARy himeričnih receptora i pokazivača koji sadrže niz rastućeg aktiviranja (UAS) kvasca rastuće kontrole pokretača luciferaze označenog gena virusa E1B. Dodatno, koristi se plazmid pRSVp-gal za kontrolu efikasnosti transfekcije. HepG2 ćelije se razmnožavaju u DMEM obogaćenog sa 10% FBS i luM ne-esencijalne amino kiseline. Prvog dana, ćelije se podele u posude promera 100 mm po 2.5 x 10<6>/posuda i inkubiraju u toku noći na 37°C/5% C02. Drugog dana se ćelije privremeno transfektuju sa plazmidom DNA kodiranog himeričnog receptora obeleženog gena luciferaze; i (3-galom. Za svaku posudu promera 100 mm se izmeša r?i/iDuj/?ii?i
15ug obeležene luciferaze (PG5Elb) DNA, 15ug Gal4-PPAR himeričnog receptora DNA i 1.5ug P-gal plazmida DNA sa 1.4 ml optima-MEM u kiveti. 28 ul LipoFektamin-2000 reagensa se doda u 1.4 ml opti-MEM-a u tubi i inkubira 5 minuta na sobnoj temperaturi. Razblaženi Lipofektamin-200 reagens se kombinuje sa mešavinom DNA i inkubira 20 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što se u svaku posudu promera 100 mm u kojima su ćelije doda svež medijum, u kapima se dodaje 2.8 ml mešavine lipofektamin 2000-DNA u posudu promera 100 mm koja sadrži 14 ml medijuma i inkubira u toku noći na 37 °C. Trećeg dana, ćelije se tripsiniziraju iz posuda promera 100 mm i prenesu na ploče sa 96 otvora. Ćelije se prenesu u koncentraciji od 2.5 x IO<4>ćelija po otvoru u 150 ul medijuma i doda se 50 ul jedinjenja razblaženog medijumom. Test jedinjenja koja se dodaju su u rasponu od 50 uM do 50 pM. Nakon dodavanja jedinjenja, ploče se inkubiraju 24 sata na 37 °C. Zatim se ćelije odmah jedanput isperu sa 100 ul PBS, liziraju i podvrgnu merenju delovanja luciferaze i P-gala pomoću Dual-Light luciferaze seta koji proizvodi Tropix®, prema uputstvima proizvođača, na EG&G Bethold MicroLumat LB96P luminometru. EC50vrednosti se dobijaju koristeći program GrapfPad Prism™. Iznenađujuće, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju delovanje i na PPARa i na PPARp. Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju raspon Hep G2-hBeta EC50-e ("EC5op") i Hep G2-hAlfa EC50-e (" EC50a") koji je veći od 0 do približno 20uM. Posebno, kako je pokazano u Tabeli 1, Hep G2-hBeta EC50-e i Hep G2-hAlfa EC50-e za jedinjenja iz ovog pronalaska se nalaze u okviru narednih 6 grupa: I) > 0-300 nM
II) > 300-500 nM
III) > 500-1.000 nM
IV) > 1.000-2.000 nM
V) > 2.000-5.000 nM
VI) > 5.000 nM
B. Efekat PPAR modulatora na koncentracije lipida i humanog
apoproteina Al na transgeničnom hApoAl mišu
Miševi, transgenični za humani apoAl, su nabavljeni od Jackson-ove laboratorije. Svim životinjama je normalno davana hrana (Ralston-Purina) i voda u prostorijama sa kontrolisanom temperaturom u ciklusu od 12 sati svetla i 12 sati mraka, počevši sa sveti om u 6 sati ujutru. U toku pripremne faze ispitivanja, miševima je svakoga dana između 6 i 9 sati pre podne oralnom sondom dozirana suspenzija vehikuluma 1.5% karboksimetilceluloze i 0.2% Tween-20 (CMC/Tween) koji sadrži navedena jedinjenja. Kontrolne životinje su primale samo vehikulum. Zapremina vehikuluma predstavlja 0.25% telesne težine. U toku ispitivanja, svake nedelje određenog dana se pod anestezijom uzima krv iz repa. Po završetku, uzimaju se uzorci tkiva (jetra, tanko crevo, masno tkivo i mišićno tkivo) za ispitivanje efekata na gene koji utiču na metabolizam lipida. Svako jedinjenje iz ovog pronalaska koje je ispitivano, deluje na značajno povećanje vrednosti HDL u odnosu na vrednosti dobijene kod kontrolnih životinja. Isto tako, ova jedinjenja deluju na vrednosti triglicerida koje su niže nego kod kontrolnih životinja. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su ispitivana na modelu hApoAl transgeničnog miša pokazuju opseg porasta HDL-c i smanjenja triglicerida kada se doziraju u količini od 30 mg/kg/dan. Na primer, Primer 4 povećava HDL-c 97% i smanjuje trigliceride 65% u odnosu na kontrolnu populaciju, Primer 6 povećava HDL-c 24% a smanjuje trigliceride 59% u odnosu na kontrolnu populuacju, a Primer 3 povećava HDL-c 9% i smanjuje trigliceride 70% u odnosu na kontrolnu populuacju.
C. Efekat jedinjenja iz pronalaska na insulin rezistentne ili dijabetične
Cvnomolgus majmune
Cvnomolgus majmuni koji su ili insulin rezistentni ili imaju dijabetes (tip II) se tretiraju osam nedelja sa [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluoroemtil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatnom kiselinom uz povećavanje doze (0.1 do 1 mg/kg). Plazma se uzima dva puta nedeljno i ispituje na glikemiju i leptin. Telesna težina se takođe meri u različitim vremenskim intervalima u toku ispitivanja. Srednje vrednosti telesne težine majmuna sa dijabetesom su date u Tabeli 2, a srednje vrednosti telesne težine majmuna rezistentnih na insulin su date u Tabeli 3.
Vrednosti leptina plazme, prikazane kao osnovne vrednosti nasuprot osmonedeljnom tretmanu, su određene ELISA testom i date su u Tabeli 4. Efekat [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline na vrednosti leptina plazme kod ugojenih Cvnomolgus majmuna sa dijabetesom ili koji su insulin rezistentni je pokazan manjim povećanjem vrednosti leptina plazme koje se vidi kod tretiranih životinja.
Količina egzogenog insulina koju su primili majmuni sa dijabetesom da bi se održale odgovarajuće vrednosti glukoze, zahtevani egzogeni insulin, je takođe dat u Tabeli 4 kao osnovna vrednost u odnosu na osmonedeljni tretman. Po definiciji, insulin rezistentni majmuni još uvek nisu dijabetičari i ne primaju egzogeni insulin. Smanjenje potreba za egzogenim insulinom je mera poboljšanja osetljivosti na insulin i mera kontrole glukoze.
FORMULACIJE
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava. Ovo obuhvata, na primer, druga sredstva za lečenje, prevenciju ili kontrolu hiperholesteremije, dislipidemije, gojaznosti, hiperglikejnije, hiperholesteremije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije i hiperinsulinemije. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava za supresiju apetita i modulaciju leptina.
Zbog toga su jedinjenja pogodna za formulacije za uobičajenu primenu na sisarima za prevenciju i tretman ovih oboljenja.
Naredni primeri dalje ilustruju tipične formulacije koje daje pronalazak.
Formulacija 1 ~~
Prethodno navedeni sastojci se izmešaju i rastvore u slanom rastvoru za IV primenu na pacijentu.
Formulacija 2
Sastojci se ujednačeno izmešaju i presuju u tablete koje su pogodne za oralnu primenu na pacijentu.
Formulacija 3
Sastojci se kombinuju i samelju da se dobije materijal koji je pogodan za punjenje čvrstih želatinskih kapsula koje se primenjuju na pacijentu.
Formulacija 4
Sastojci se kombinuju topljenjem, a nakon toga sipaju u kalupe zapremine 2.5 g
ukupne mase.
Mada su aspekti pronalaska ilustrovani i opisani, ne postoji namera da ovi
aspekti ilustruju i opišu sve moguće oblike pronalaska. Reči koji se koriste u specifikaciji su reči opisa pre nego ograničenja i podrazumeva se da različite promene mogu da se izvrše bez napuštanja duha i okvira pronalaska.

Claims (15)

  1. Traži se patentna zaštita za: 1. Jedinj enj e formule (I):
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: X° i X<1>su nezavisno O, S, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -S(0)2-, -S(O)- ili ih nema; Ar<1>i Ar2 su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril sruna, pod uslovom da Ar<1>nije tiazolil ili oksazolil radikal;
    nema, ili kada je prisutna,
    je zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, pri čemu navedeni lanac
    ima od 1 do 4 atoma tako da 11 2
    Ar , X , (CH2)ri Ar zajedno formiraju prsten sa pet do osam članova; R<1>i R<2>suizabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02R<5>ili -NR<6>R<7>grupe, ili zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten sa pet do osam članova;R<3>iR<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)»alkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02H, -C02R<5>ili -NRV grupe; pod uslovom daje najmanje jedan od R1-R4H, niža alkil, niža alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>ili -NR<6>R<7>grupa; R5 je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa; R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma; m je 0 do 5; pjeO, 1 ili 2; qje 0 do 6; i r je 0 do 6.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što X°jeS; X<1>nema; Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril grupa; R<1>je vodonik; R je niža alkil, niža alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02R<5>ili -NR<6>R<7>grupa; R3 je niža alkil, niža alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H, -C02R<5>ili -NR<6>R<7>grupa; R4 je vodonik, niža alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogen, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<5>, -(CH2)mNR<6>R<7>, -COR<5>, -C02R<5>ili -NR<6>R<7>grupa; R5 je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa; R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma; m je 0 do 5; pjeO, 1 ili 2; qje 1 i rjeO.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što X°jeS; X<1>nema; Ar<1>je fenil grupa Ar<2>je supstituisana fenil eruoa:
    R je vodonik;
    R<2>je niža alkoksi grupa;
    R<3>je niža alkil grupa; R4 je vodonik;
    qjel i
    rjeO.
  4. 4. Jedinjenje koje ima formulu (II):
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
    X° i X<1>su nezavisno O, S, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -S(0)2-,
    ■S(O)- ili ih nema;
    Ar 1 i • Ar 2 su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril »rupa, pod uslovom da Ar<1>nije tiazolil ili oksazolil radikal;
    nema, ili kada je prisutan,
    je zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji je supstituisan ili nesupstituisan, pri čemu navedeni lanac
    ima od 1 do 4 atoma tako da . Ar<1>, X<1>, (CH2)ri Ar<2>zajedno formiraju prsten sa pet do osam članova;
    R<3>i R<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)mCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, -C02H, -C02R5 ili -NR*R7 grupe;
    R5 je vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa;
    R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril, -S02alkil, -S02aril grupa ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma:
    je zasićeni ili nezasićeni, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac ili ugljovodonično-heteroatomski lanac koji ima od 3 do 6 atoma, pri čemu je atom ugljenika na položaju 2 vezan za atom ugljenika na položaju 3 da formiraju prsten sa pet do osam članova;
    m je 0 do 5;
    p je 0 do 2;
    q je 0 do 6; i
    r je 0 do 6.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa^atentnim zahtevom 18, naznačeno time što
    X° je S;
    X<*>jeO;
    Ar<1>je fenil grupa;
    Ar<2>je 4-trifluorometilfenil grupa;
    R<3>je vodonik, niža alkil, niža alkoksi grupa;
    R4 je vodonik, niža alkil, niža alkoksi grupa; m je 0 do 5;
    p je 0, 1 ili 2;
    <q>jei;
    rje 1; i
    je -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NR<4->CH2-, -COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR<4->, -NR<4->CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -NR<4->CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-NR<4->, -NR<4->CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentim zahtevom 18, naznačeno time što je
    je -CH2CH2CO-0-, -CH2-CH2-0-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CH-HOCH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, -HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2-CH2-NR<4->CH2-, -COCH=CH-0-, -0-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR<4>-,-NR<4->CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR<4->, -NR<4->CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR<4->, -NR<4->CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CO-NR<4->CH2-CH2-, -NR<4->CO-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR<4->CO- ili -CH2-CH2-CO-NR<4->.
    „
  7. 7. Jedinjenje izabrano od
    [4-(bifenilT4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline; [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline;
    [4-(2',4'-dihloro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline;
    [5-metoksi-2-metil-4-(3'-triflurometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenx)ksi]-acetatne kiseline;
    [4-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline;
    [7-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoksi-2-metil-fenoksi]-acetatne kiseline;
    {5-metoksi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline;
    [5-metoksi-2-metil-4-(3'-triflurometoksi-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline;
    {{5-metoksi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline;
    {5-metoksi-2-metil-4-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline;
    [3-metoksi-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline;
    {5-metoksi-2-metil-4-[2-(4<l->trifluorometil-bifenil-4-il)-etilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline; (4- {4-[2-(3 -fluoro-fenil)-vinil] -benzilsulfanil} -5 -metoksi-2-metil-fenoksi)-acetatne kiseline;
    [5-metoksi-2-metil-4-(3-metil-4,-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoksij-acetatne kiseline;
    {4-[5-(4-hloro-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metoksi-2-metil-fenoksi}-acetatne kiseline;
    {5-metoksi-2-metil-4-[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-ilmetilsulfanil]-fenoksi}-acetatne kiseline;
    {5-metoksi-2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoksij-acetatne kiseline;
    [5-metoksi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoksi]-acetatne kiseline;
    {7-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-benzilsulfanil]-indan-4-iloksi}-acetatne kiseline;
    {5-metil-7-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloksi}-acetatnu kiselinu;
    i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je jedinjenje izmešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.
  9. 9. Postupak za lečenje, prevenciju ili kontrolu ne-insulin zavisnog dijabetes melitusa kod sisara, naznačen time što uključuje primenu na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1.
  10. 10. Postupak za lečenje, prevenciju ili kontrolu gojaznosti kod sisara, naznačen time što uključuje primenu na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1.
  11. 11. Postupak za moduliranje vrednosti leptina kod sisara, naznačen time što uključuje primenu na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1.
  12. 12. Postupak za lečenje, prevenciju ili kontrolu dislipidemije kod sisara, naznačen time što uključuje primenu na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1.
  13. 13. Postupak za lečenje, prevenciju ili kontrolu hiperholesteremije kod sisara, naznačen time što uključuje primenu na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1.
  14. 14. Postupak za izradu jedinjenja u skladu sa patetnim zahtevom 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što uključuje reakciju:
    gde X°jeOH ili SH;
    X<1>je O, S ili ga nema;
    Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno nesupstituisana ili supstituisana aril ili heteroaril grupa;
    ■ nema, ili je zasićeni ili nezasićeni, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac ili ugljovodonično-heteroatomski lanac koji ima od 0 do 3 atoma pri čemu se formira prsten sa četiri do osam članova koji je spojen sa Ar<1>i Ar<2>,
    pri čemu u koliko
    nema ili je "—" veza, tada je Ar 1 direktno vezan za Ar 9;
    R<1>i R<2>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)pCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<8>, -(CH2)mNR9R<10>, -COR<8>, -C02H, -C02R<8>ili -NR<9>R<10>grupe, ili su uzeti zajedno da grade prsten sa pet do osam članova;
    R<3>i R<4>su izabrani od vodonika, niže alkil, niže alkoksi, haloalkil, -0-(CH2)pCF3, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -CF3, -S(0)palkil, -S(0)paril, -(CH2)mOR<8>, -(CH2)mNR<9>R<10>, -COR<8>, -C02H, -C02R<8>ili -NR<9>R<10>grupe;
    R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa ili su uzeti zajedno da formiraju 3- do 7-člani cikloalkil ili cikloalkenil prsten;
    R<7>i R<8>su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa;
    R<9>i R<10>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, -COalkil, -COaril, cikloalkil, -C02alkil, -C02aril, -S02alkil, -S02aril grupa ili su uzeti zajedno da formiraju prsten sa od 4 do 7 članova koji ima 1 do 3 heteroatoma;
    R<11>je niža alkil grupa;
    X je halogen;
    m je 0 do 5;
    p je 0 do 2;
    qje0do6; i -
    rjeOdoć.
  15. 15. Postupak za izradu jedinjenja formule 1-4, naznačen time što je
    uključujući: (a) konverziju fenola 1A u tiocijanat 1B; (b) alkilaciju fenolskog dela tiocijanata 1B u acetoksiestar 1C; (c) redukciju tiocijanatnog dela u 1C da se formira tiol 1D; (d) alkilaciju tiola 1D sa hloridom 3C da se formira 4a; (e) saponofikaciju estarskog dela u 4a da se formira 1-4;
    gde: R<1>je vodonik ili zajedno sa R<2>formira karbociklični prsten sa 5 članova;
    R 0 j• e metoksi • grupa i• li zaj• edno sa R 1 formi•ra karbociklični prsten sa 5 članova;
    R<3>je vodonik ili metil grupa;
    R4je vodonik;
    X<1>je O ili ga nema; i rje 0 ili 1.
YUP-829/04A 2002-04-05 2003-03-24 Jedinjenja koja moduliraju delovanje ppar i postupci za njihovo dobijanje RS82904A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37050802P 2002-04-05 2002-04-05
US38602602P 2002-06-05 2002-06-05
PCT/IB2003/001121 WO2003084916A2 (en) 2002-04-05 2003-03-24 Compounds that modulate ppar activity and methods for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS82904A true RS82904A (sr) 2007-02-05

Family

ID=28794388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-829/04A RS82904A (sr) 2002-04-05 2003-03-24 Jedinjenja koja moduliraju delovanje ppar i postupci za njihovo dobijanje

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6875780B2 (sr)
EP (1) EP1494989A2 (sr)
JP (2) JP3816922B2 (sr)
KR (1) KR100687166B1 (sr)
CN (1) CN1649820A (sr)
AP (1) AP1772A (sr)
AR (1) AR039239A1 (sr)
AU (1) AU2003212578A1 (sr)
BR (1) BR0309169A (sr)
CA (1) CA2481246C (sr)
CO (1) CO5640080A2 (sr)
DO (1) DOP2003000620A (sr)
EA (2) EA200700969A1 (sr)
GE (1) GEP20074244B (sr)
GT (3) GT200300075BA (sr)
HN (1) HN2003000113A (sr)
HR (1) HRP20040916A2 (sr)
IL (1) IL164015A0 (sr)
IS (1) IS7429A (sr)
MA (1) MA27189A1 (sr)
MX (1) MXPA04009727A (sr)
MY (1) MY134199A (sr)
NI (1) NI200300042A (sr)
NO (1) NO20044795L (sr)
NZ (1) NZ554477A (sr)
OA (1) OA12859A (sr)
PA (1) PA8570701A1 (sr)
PE (1) PE20040307A1 (sr)
PL (1) PL373651A1 (sr)
RS (1) RS82904A (sr)
TN (1) TNSN04191A1 (sr)
TW (1) TWI249522B (sr)
UA (1) UA76838C2 (sr)
UY (1) UY27749A1 (sr)
WO (1) WO2003084916A2 (sr)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517884B2 (en) * 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0212512A (pt) 2001-09-14 2004-10-26 Tularik Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para tratar um distúrbio, condição ou doença, elevar os nìveis do colesterol hdl, reduzir os nìveis de triglicerìdeo, tratar diabete, diminuir a resistência à insulina ou diminuir a pressão arterial e modular a ppardelta
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2004000081A1 (ja) * 2002-06-24 2003-12-31 Sugatsune Kogyo Co., Ltd. 傘保管装置及び傘保持錠
EP1583746A1 (en) * 2003-01-06 2005-10-12 Eli Lilly And Company A pyrazole derivative as ppar modulator
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1630152A4 (en) * 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
PT1667964E (pt) 2003-09-19 2009-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
WO2005040104A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA84035C2 (ru) * 2003-10-31 2008-09-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные феноксиуксусных кислот, полезные как двойные агонисты активированных рецепторов пероксисомального пролифератора (ppar)
WO2005049572A1 (en) * 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzannelated compounds as ppar activators
AU2004291259A1 (en) * 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as PPAR activators
EP2314576A1 (en) * 2003-11-05 2011-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
US20070054902A1 (en) * 2003-12-02 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors agonists
JP2007520471A (ja) * 2003-12-22 2007-07-26 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ受容体調節物質としての二環式誘導体
EP1725231A1 (en) 2003-12-22 2006-11-29 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivatives as ppar modulators for the treatment of diabetes
EP1697339A1 (en) 2003-12-25 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US7816367B2 (en) * 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
CA2557789C (en) * 2004-03-09 2012-12-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl indolyl derivatives as ppar activators
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
ATE475642T1 (de) * 2004-05-05 2010-08-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäurederivate als ppar-agonisten
ATE515494T1 (de) * 2004-05-05 2011-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung
EP1745003B1 (en) * 2004-05-05 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds, their preparation and use
KR20070026503A (ko) * 2004-05-14 2007-03-08 아이알엠 엘엘씨 Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
CA2564429A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP1765320A2 (en) * 2004-05-25 2007-03-28 Pfizer Products Incorporated Use of ppar agonists to treat ruminants
AU2005247473A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of PPAR and methods of their preparation
WO2006002802A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives comprising an acetylene group
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MX2007005205A (es) 2004-10-29 2007-05-11 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sulfonilo-sustituidos como moduladores de receptores activados por el proliferador de la peroxisoma.
US20070190079A1 (en) * 2004-10-29 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Methods for the selective modulation of ppar
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
US7465804B2 (en) * 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
RU2412935C2 (ru) * 2005-06-30 2011-02-27 Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов дельта рецепторов ppar
WO2007030567A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
US7582803B2 (en) * 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006305769B2 (en) * 2005-10-25 2012-06-14 Kalypsys, Inc. Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2386734T3 (es) 2005-12-22 2012-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-DELTA
CN101007798B (zh) * 2006-01-24 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和医药用途
CA2645719A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CA2646430A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
US20070249519A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Kalypsys, Inc. Methods for the upregulation of glut4 via modulation of ppar delta in adipose tissue and for the treatment of disease
AR060937A1 (es) * 2006-05-16 2008-07-23 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de ppar
CA2662242C (en) * 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
AU2007293028B2 (en) * 2006-09-07 2012-05-31 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CA2669639A1 (en) * 2006-12-02 2008-06-05 Seoul National University Industry Foundation Aryl compounds as ppar ligands and their use
WO2008091863A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
EP2129667A2 (en) * 2007-02-23 2009-12-09 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
AU2008226844A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
CA2683751C (en) * 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
WO2009012650A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Aryl pyrimidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
US8030354B2 (en) 2007-10-10 2011-10-04 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009078981A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
MX2010009654A (es) * 2008-03-06 2010-09-28 Amgen Inc Derivados de acido carboxilico de conformacion restringida utiles para tratar trastornos metabolicos.
EP2310371B1 (fr) 2008-05-26 2013-05-15 Genfit Composés agonistes ppar, préparation et utilisations pour le traitement du diabète et/ou des dyslipidémies
WO2010018547A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Pfizer Inc. Aminoquinoline compounds
CA2739888C (en) * 2008-10-15 2013-11-19 Amgen Inc. Spirocyclic gpr40 modulators
WO2012178142A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing compounds and combinations fort the treatment of diabetes and other metabolic diseases
WO2014005671A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Merck Patent Gmbh Bimesogenic compounds and mesogenic media
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
EP3756661A1 (en) 2013-09-09 2020-12-30 vTv Therapeutics LLC Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN106831437B (zh) * 2016-02-03 2019-06-21 华中师范大学 含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用
WO2019014352A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF SODIUM CHANNELS
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
PL3697785T3 (pl) 2017-10-18 2023-08-07 Jubilant Epipad LLC Związki imidazopirydynowe jako inhibitory pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
DK3704120T3 (da) 2017-11-24 2024-05-21 Jubilant Episcribe Llc Heterocykliske forbindelser som prmt5-inhibitorer
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
FI3911648T3 (fi) 2019-01-18 2025-01-10 Astrazeneca Ab 6'-[[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pyrimidinyyli]amino]syklopentyyli]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-oni pcsk9:n estäjänä ja menetelmät sen käyttöön
JP7644005B2 (ja) * 2019-06-28 2025-03-11 住友化学株式会社 アクリル酸エステル誘導体、その用途及びその製造中間体
CN112824394B (zh) * 2019-11-21 2024-08-13 中国科学院上海药物研究所 PPARs-FXR多靶点小分子激动剂及其制备方法和用途
IL300000A (en) 2020-07-22 2023-03-01 Reneo Pharmaceuticals Inc PPAR agonist - crystalline delta
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3526235A1 (de) 1984-11-16 1986-05-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluessigkristallzusammensetzungen
DE4002374C2 (de) 1990-01-27 1999-04-15 Merck Patent Gmbh Partiell fluorierte Verbindungen und deren Verwendung als Komponente flüssig kristalliner Medien
DE4222565A1 (de) * 1992-07-09 1994-01-13 Hoechst Ag Meta-substituierte Sechsringaromaten zur Verwendung in Flüssigkristallmischungen
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
ES2124570T3 (es) 1994-08-04 1999-02-01 Sumitomo Chemical Co Compuestos dihalopropeno, agentes insecticidas/acaricidas que los contienen e intermediarios para su fabricacion.
JPH09194418A (ja) 1996-01-18 1997-07-29 Sumitomo Chem Co Ltd ジハロプロペン化合物、その用途およびその製造中間体
DE69720429T9 (de) 1996-02-02 2004-09-23 Merck & Co., Inc. Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
CZ53699A3 (cs) 1996-08-19 1999-07-14 Japan Tobacco Inc. Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
US6506757B1 (en) * 1998-03-10 2003-01-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1206457B1 (en) 1999-08-27 2003-10-15 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
WO2001032621A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL159002A0 (en) 2001-06-07 2004-05-12 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
BR0212512A (pt) 2001-09-14 2004-10-26 Tularik Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para tratar um distúrbio, condição ou doença, elevar os nìveis do colesterol hdl, reduzir os nìveis de triglicerìdeo, tratar diabete, diminuir a resistência à insulina ou diminuir a pressão arterial e modular a ppardelta
US6867224B2 (en) * 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) * 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20074244B (en) 2007-11-26
AP1772A (en) 2007-08-27
CA2481246C (en) 2008-07-22
HRP20040916A2 (en) 2004-12-31
WO2003084916A3 (en) 2003-12-24
US6964983B2 (en) 2005-11-15
CA2481246A1 (en) 2003-10-16
GT200300075A (es) 2004-02-12
US20050113440A1 (en) 2005-05-26
DOP2003000620A (es) 2003-10-15
GT200300075AA (es) 2006-08-23
US6875780B2 (en) 2005-04-05
HN2003000113A (es) 2004-05-05
TWI249522B (en) 2006-02-21
NO20044795L (no) 2004-11-04
CN1649820A (zh) 2005-08-03
JP3816922B2 (ja) 2006-08-30
EA009518B1 (ru) 2008-02-28
KR100687166B1 (ko) 2007-02-28
IL164015A0 (en) 2005-12-18
MXPA04009727A (es) 2005-01-11
AP2004003135A0 (en) 2004-09-30
US20050153996A1 (en) 2005-07-14
OA12859A (en) 2006-09-15
PE20040307A1 (es) 2004-05-19
US6939875B2 (en) 2005-09-06
GT200300075BA (es) 2006-08-23
CO5640080A2 (es) 2006-05-31
MY134199A (en) 2007-11-30
UY27749A1 (es) 2003-11-28
AR039239A1 (es) 2005-02-16
IS7429A (is) 2004-08-30
TW200403220A (en) 2004-03-01
UA76838C2 (uk) 2006-09-15
EA200700969A1 (ru) 2008-02-28
USRE39916E1 (en) 2007-11-06
NI200300042A (es) 2005-11-01
MA27189A1 (fr) 2005-01-03
PA8570701A1 (es) 2003-12-19
WO2003084916A2 (en) 2003-10-16
EA200401153A1 (ru) 2005-04-28
JP2006151985A (ja) 2006-06-15
EP1494989A2 (en) 2005-01-12
US20030225158A1 (en) 2003-12-04
PL373651A1 (en) 2005-09-05
BR0309169A (pt) 2005-01-25
TNSN04191A1 (fr) 2007-03-12
JP2005521741A (ja) 2005-07-21
NZ554477A (en) 2008-09-26
KR20040105842A (ko) 2004-12-16
AU2003212578A1 (en) 2003-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS82904A (sr) Jedinjenja koja moduliraju delovanje ppar i postupci za njihovo dobijanje
US20040209936A1 (en) Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1482935B1 (en) Thiazole and oxazole derivatives which modulate ppar activity
US20030207915A1 (en) Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
NZ535603A (en) Substituted phenylacetic acids
HRP20040810A2 (en) Thiazole and oxazole derivatives that modulate ppar activity
MX2008014959A (es) Compuestos y metodos para modular fxr.
JP2003503399A (ja) チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用
WO2009109998A1 (en) Novel protein tyrosine phosphatase - ib inhibitors