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CN106831437B - 含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN106831437B CN201710058237.9A CN201710058237A CN106831437B CN 106831437 B CN106831437 B CN 106831437B CN 201710058237 A CN201710058237 A CN 201710058237A CN 106831437 B CN106831437 B CN 106831437B
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Abstract

本发明涉及果糖‑1,6‑二磷酸酶抑制剂领域，具体公开了一种含硝基乙烯基的酯类化合物，所述酯类化合物为式(1)所示的化合物。本发明还公开了上述式(1)所示的化合物的制备方法。本发明还公开了另一种含硝基乙烯基的酯类化合物，所述酯类化合物为式(2)所示的化合物。本发明还公开了该式(2)所示的化合物的制备方法。本发明还提供了上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制果糖‑1,6‑二磷酸酶的药物、在制备治疗或预防糖异生代谢类疾病或者血栓类疾病的药物等上的应用。

Description

含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂领域，具体涉及含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
如今糖尿病已经被世界卫生组织等机构公认为一类世界范围内的疾病，将是未来30年内导致死亡或丧失生活能力的重要疾病之一。人体肝脏是重要的内源性葡萄糖主要产生场所，已有的研究表明肝脏内源性葡萄糖产生是造成糖尿病病人血糖升高、特别是空腹血糖升高的主要原因。肝脏产生葡萄糖有两种途径：一种是内源性合成葡萄糖，即糖异生作用；另一种是肝糖原分解。抑制调控糖异生途径，减少内源性葡萄糖的生成，成为开发新作用机制降血糖药物的重要新策略。
人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)是糖异生的一个关键酶，其调控的催化反应是内源性葡萄糖生成的控速步骤之一，抑制FBPase的活性可以减少内源性葡萄糖的生成，降低血糖水平。另外FBPase催化反应位于糖异生途径的中部，抑制FBPase不但没有抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的不良反应，而且还可抑制甘油生成葡萄糖，与抑制葡萄糖-6-磷酸酶相比，抑制FBPase不会增加低血糖的风险。因此，FBPase可作为降血糖药物非常有潜力的靶点，目前仍然对以FBPase为靶点的抑制剂存在较大的需求。
此外，糖尿病真正可怕的并不是它的高血糖，而是体内长时间高血糖所带来的一系列毁灭性的并发症，如动脉粥样硬化所引起的心脑血管疾病、脂质沉积所引起的高血脂疾病等。糖尿病患者心血管疾病发生率是普通人发病率的2-4倍。而现有技术鲜有既可以用于糖尿病的治疗或预防同时又可以治疗或预防因糖尿病引起的血栓、高血脂并发症的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以FBPase为靶点的、能够抑制FBPase的含硝基乙烯基的酯类化合物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明提供一种含硝基乙烯基的酯类化合物，所述酯类化合物为式(1)所示的化合物：
其中，R1-R5中至少有一个为其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C6的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种；R6选自H、卤素、C1-C6的烷基和C2-C8的羧酸酯基。
本发明还提供了上述含硝基乙烯基的酯类化合物的制备方法，该方法包括：
(1)在碱金属盐和第一有机溶剂存在下，将式(1’)所示的苯酚类化合物与2-卤代-2-甲基丙酸乙酯进行取代反应，得到式(1”)所示的化合物；
其中，R1'-R5'中至少有一个为-CHO，其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C6的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种；
(2)在有机铵盐和第二有机溶剂存在下，将式(1”)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
本发明还提供了一种含硝基乙烯基的酯类化合物，所述酯类化合物为式(2)所示的化合物：
其中，R6选自H、卤素、C1-C6的烷基和C2-C8的羧酸酯基。
本发明还提供了制备上述含硝基乙烯基的酯类化合物的方法，该方法包括：
(a)在有机胺和催化剂存在下，在有机溶剂中，将式(2’)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，得到式(2”)所示的化合物；
(b)在酸催化下，将式(2”)所示的化合物与乙酸酐进行酯交换反应，得到式(2)所示的化合物；
本发明还提供了上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制果糖-1,6-二磷酸酶的药物上的应用。
本发明还提供了上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防糖异生代谢类疾病或者血栓类疾病的药物上的应用。
本发明还提供了上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肝细胞释放葡萄糖的药物或者制备抑制血小板聚集的药物上的应用。
本发明提供的含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐，对人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶具有非常高的抑制作用，在治疗或预防糖异生代谢类疾病上具有潜在的药用价值。本发明的发明人还意外地发现，上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐具有制备治疗或预防血栓类疾病的活性，特别是与血小板聚集有关的血栓类疾病的治疗或预防的活性。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种含硝基乙烯基的酯类化合物，所述酯类化合物为式(1)所示的化合物：
其中，R1-R5中至少有一个为其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C6的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种；R6选自H、卤素、C1-C6的烷基和C2-C8的羧酸酯基。
根据本发明，其中，所述卤素例如可以选自氟、氯、溴、碘等。
C1-C6的烷基例如可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、-(CH2)2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-(CH2)2-CH3、正己基、-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH(CH3)-(CH2)3-CH3。
C1-C6的烷氧基例如可以选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、-O-(CH2)2-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-(CH2)2-CH3、正己氧基、-O-(CH2)3-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)-(CH2)3-CH3。
-NR2例如可以选自-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2。
被取代基取代的C1-C6的烷基例如可以选自-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2-CF3。
被取代基取代的C1-C4的烷氧基例如可以选自-O-CF3、-O-CCl3、-O-CHF2、-O-CHCl2、-O-CH2Cl、-O-CH2-CF3。
C2-C6的羧酸酯基例如可以选自-C(O)O-CH3、-C(O)O-CH2CH3、-C(O)O-(CH2)2-CH3。
根据本发明，优选情况下，式(1)中，R1-R5中除了为以外的其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C4的烷基和被取代基取代的C1-C4的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C4的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种；R6选自H、卤素、C1-C4的烷基和C2-C6的羧酸酯基。
更优选地，式(1)中，R1-R5中除了为以外的其余的基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、-NO2、-CN、甲基、乙基、、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-NO2、-COOH、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-O-CF3、-O-CCl3、-O-CHF2和-O-CHCl2；R6选自H、卤素、甲基、乙基和-COOCH3；
其中，选自 本文中，基团上的虚线表示该基团的连接键，指明了该基团的连接位点。
其中，R1-R5中至少有一个为优选R1-R5中有一个为优选有两个为
根据本发明，优选情况下，所述酯类化合物选自以下式所述的化合物：
在本发明的一种优选的实施方式中，所述酯类化合物选自上述式(1-1)至式(1-6)以及式(1-11)至式(1-13)中所示的化合物中的一种或多种。在这种情况下，所述酯类化合物具有更高的果糖-1,6-二磷酸酶的抑制性，在治疗或预防糖异生代谢类疾病上具有更为突出的要用价值，最为优选地，所述酯类化合物选自上述式(1-1)至式(1-6)所示的化合物中的一种或多种。
根据本发明的另一种优选的实施方式，所述酯类化合物选自以下式所述的化合物：
本发明还提供了制备上述酯类化合物的方法，该方法包括：
1)在碱金属盐和第一有机溶剂存在下，将式(1’)所示的苯酚类化合物与2-卤代-2-甲基丙酸乙酯进行取代反应，得到式(1”)所示的化合物；
其中，R1'-R5'中至少有一个为-CHO，其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C6的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种；
(2)在有机铵盐和第二有机溶剂存在下，将式(1”)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
根据本发明，上述方法能够制得前文描述的式(1)所示的化合物，为此，这里的取代基R1'-R5'，可以根据前文中描述的式(1)所示的化合物的取代基R1-R5进行适当地选择，对于具体基团的描述可以参考上文中的描述，在此不再赘述。需要注意的是，式(1’)所示的化合物的R1'-R5'中有一个为-CHO，该甲酰基是用于制得式(1)所示的化合物的R1-R5中有一个为的基团的，因此可以理解为，除了这一处不同，代基R1'-R5'和R1-R5剩余的苯环上的取代基可以对应地进行选择，但是该方法并不限制于此。
其中，R1'-R5'中至少有一个为-CHO，优选R1'-R5'中有一个为-CHO，优选R1'-R5'中有两个为-CHO。
根据本发明，该方法中的步骤(1)将式(1’)所示的苯酚类化合物与2-卤代-2-甲基丙酸乙酯进行取代反应，主要是使得2-卤代-2-甲基丙酸乙酯中的卤素与式(1’)所示的苯酚类化合物的酚羟基上的氢进行脱去，剩余的基团进行取代连接，从而制得式(1”)所示的化合物。
其中，式(1”)所示的化合物的具体实例例如可以为以下式所示的化合物：
其中，所述2-卤代-2-甲基丙酸乙酯例如可以为2-氟-2-甲基丙酸乙酯、2-氯-2-甲基丙酸乙酯、2-溴-2-甲基丙酸乙酯和2-碘-2-甲基丙酸乙酯中的一种或多种，优选为2-溴-2-甲基丙酸乙酯。
根据本发明，为了能够提高式(1”)所示的化合物的产率，优选情况下，式(1’)所示的苯酚类化合物与2-卤代-2-甲基丙酸乙酯的用量摩尔比为1：2-4。
根据本发明，步骤(1)所采用的碱金属盐主要为强碱弱酸盐，以为反应体系提供弱碱性，所述碱金属盐优选为亚硫酸钾、磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾和硫化钠中一种或多种。对于所述碱金属盐的用量并无特别的限定，只要能能够发挥上述作用即可，优选情况下，式(1’)所示的苯酚类化合物与碱金属盐的用量摩尔比为1：2-3。
根据本发明，对于所述第一有机溶剂并无特别的限定，只要能够溶解反应物且不会带来较多副反应即可，优选情况下，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙腈中一种或多种。对于所述第一有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够适合于反应的进行即可，例如所述第一有机溶剂的用量使得式(1’)所示的苯酚类化合物的浓度为0.1-0.5mmol/mL。
根据本发明，对步骤(1)的加料顺序并无特别的限定，例如可以是将所有反应物包括碱金属盐和第一有机溶剂进行混合，优选先将所述碱金属盐、第一有机溶剂和式(1’)所示的苯酚类化合物进行混合，再加入所述2-卤代-2-甲基丙酸乙酯。
根据本发明，优选情况下，步骤(1)中，所述取代反应的条件包括：温度为80-110℃，时间为6-12h。优选采用加热回流的方式进行该反应。
根据本发明，为了能够从步骤(1)中所得的反应产物中提取出式(1”)所示的化合物，该方法还可以包括：将步骤(1)所得反应液进行固液分离(例如抽滤的方式)，将所得的液相的溶剂除去(例如可以通过减压蒸馏的方式除去)，并加入水和乙酸乙酯进行萃取(1:1-2体积比)，该萃取可以进行多次(例如2-4次)，合并有机相，并用饱和食盐水进行洗涤，将洗涤后的有机相采用干燥剂(例如可以采用无水硫酸钠)进行干燥，然后采用硅胶柱层析纯化的方式来制得较为纯净的式(1”)所示的化合物。
根据本发明，上述方法的步骤(2)在有机铵盐和第二有机溶剂存在下，将式(1”)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，主要使得式(1”)所示的化合物中的-CHO基与R6CH2-NO2所示的化合物中的与硝基连接的亚甲基进行类似于羟醛缩合得到碳碳双键的缩合反应，以使得苯环上形成基团由此便可获得式(1)所示的化合物。
其中，R6CH2-NO2所示的化合物中的基团R6可以根据上文中所描述的式(1)所示的化合物中的基团中的R6进行选择，但是本发明并无限于此。例如，当基团所需的R6为氯时，也可以采用BrCH2-NO2作为这里的R6CH2-NO2所示的化合物，但是在得到溴代的基团后在通过适当的方式取代为氯即可，本领域技术人员对此应当非常理解。
根据本发明，式R6CH2-NO2所示的化合物例如可以为硝基甲烷、BrCH2-NO2、FCH2-NO2、ClCH2-NO2、CH3CH2-NO2、CH3CH2-CH2-NO2、CH3OOC-CH2-NO2等中的一种或多种。所述式(1”)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物的用量摩尔比优选为1：4-8，采用该摩尔比可以使得式(1”)所示的化合物的产率更高。
根据本发明，步骤(2)中，所采用的有机铵盐具有催化反应进行的作用，所述有机铵盐优选为甲酸铵、柠檬酸铵、三氟乙酸铵、乙酸铵和草酸铵中一种或多种。对于所述有机铵盐的用量并无特别的限定，只要能能够发挥上述催化作用即可，优选情况下，所述式(1”)所示的化合物与有机铵盐的用量摩尔比为1：2-6。
根据本发明，所述第二溶剂除了具有能够溶解反应物的性质外，还能够提供酸性环境，优选情况下，所述第二有机溶剂为乙酸。对于所述第二有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够适合于反应的进行即可，例如所述第二有机溶剂的用量使得式(1”)所示的化合物的浓度为0.1-0.5mmol/mL。
根据本发明，优选情况下，步骤(2)中，所述缩合反应的条件包括：温度为100-120℃，时间为8-12h。优选采用加热回流的方式进行该反应。
根据本发明，为了能够从步骤(2)中所得的反应产物中提取出式(1)所示的化合物，该方法还可以包括：将步骤(2)所得反应液进行固液分离(例如抽滤的方式)，将所得的液相的溶剂除去(例如可以通过减压蒸馏的方式除去)，并加入水和乙酸乙酯进行萃取(1:1-2体积比)，该萃取可以进行多次(例如2-4次)，合并有机相，并用饱和食盐水进行洗涤，将洗涤后的有机相采用干燥剂(例如可以采用无水硫酸钠)进行干燥，然后采用硅胶柱层析纯化的方式来制得较为纯净的式(1)所示的化合物。
本发明还提供了一种含硝基乙烯基的酯类化合物，所述酯类化合物为式(2)所示的化合物：
其中，R6选自H、卤素、C1-C6的烷基和C2-C8的羧酸酯基。
根据本发明，上述基团R6如上文中所描述的这里不再赘述。
优选情况下，R6选自H、卤素、甲基和乙基。
更优选地，所述酯类化合物选自以下式所述的化合物：
本发明还提供了一种制备上述式(2)所示的含硝基乙烯基的酯类化合物的方法，该方法包括：
(a)在有机胺和催化剂存在下，在有机溶剂中，将式(2’)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，得到式(2”)所示的化合物；
(b)在酸催化下，将式(2”)所示的化合物与乙酸酐进行酯交换反应，得到式(2)所示的化合物；
根据本发明，上述方法的步骤(a)在有机胺和催化剂存在下，将式(2’)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，主要使得式(2’)所示的化合物中的-CHO基与R6CH2-NO2所示的化合物中的与硝基连接的亚甲基进行类似于羟醛缩合得到碳碳双键的缩合反应，以使得苯环上形成基团以制得式(2”)所示的化合物。
其中，式(2”)所示的化合物的具体实例例如可以为以下式所示的化合物：
其中，R6CH2-NO2所示的化合物如上文中所介绍的，在此不再赘述。优选地，步骤(a)中，式(2’)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物的用量摩尔比为1：1.5-6。
值得一提的是，在采用Br CH2-NO2作为R6CH2-NO2所示的化合物进行反应时，可以在采用有机胺盐酸盐的情况下，将可制得中R6为氯取代的式(2”)所示的化合物。
根据本发明，优选地，步骤(a)中，所述有机胺选自二甲胺盐酸盐、二乙胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐中的一种或多种。优选地，式(2’)所示的化合物与有机胺的用量摩尔比为1：8-12。
根据本发明，优选地，所述催化剂为氟化钾、氟化钠和氟化铯中的一种或多种。优选地，式(2’)所示的化合物与催化剂的用量摩尔比为1：0.1-0.2。
根据本发明，对步骤(a)中的有机溶剂并无特别的限定，只要该溶剂可以溶解反应物且不会带来较多副反应即可，优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯和硝基苯中的一种或多种。对于所述有机溶剂的用量并无特别的限定，只要能够适于该反应的进行即可，例如，所述有机溶剂的用量使得式(2’)所示的化合物的浓度为0.1-0.3mmol/mL。
根据本发明，优选情况下，步骤(a)中，缩合反应的条件包括：温度为110-160℃，时间为3-12h。更优选地，步骤(a)中，缩合反应的条件包括：温度为120-140℃，时间为4-9h。
根据本发明，步骤(b)在酸催化下，将式(2”)所示的化合物与乙酸酐进行酯交换反应，可以使得式(2”)所示的化合物上的酚羟基被乙酸酐酯化，从而使得苯环上带有式(2)所示的酯键。优选地，式(2”)所示的化合物与乙酸酐的用量摩尔比为1：8-20，更优选为1：10-15。其中，乙酸酐不仅作为反应物，而且也作为了该酯交换反应的溶剂。
根据本发明，步骤(b)中，所述酸催化所采用的酸可以为本领域常规的催化酯交换反应所采用的酸，优选地，步骤(b)中，所述酸催化用的酸为硫酸和/或磷酸。所述酸催化所采用的酸优选为浓酸，例如浓度达到85重量％以上的酸，例如85重量％的浓磷酸，98重量％的浓硫酸。对于该酸的用量并无特别的限定，例如相对于10mL的有机溶剂，该酸的用量为100-200mg。
根据本发明，优选情况下，步骤(b)中，所述酯交换反应的条件包括：温度为10-40℃，时间为3-6h。通过这样的酯交换反应条件能够更高产率地制得式(2)所示的化合物。
根据本发明，为了能够从步骤(b)中所得的反应产物中提取出式(2)所示的化合物，该方法还可以包括：将步骤(b)所得反应液进行固液分离(例如抽滤的方式)，将所得的液相的溶剂除去(例如可以通过减压蒸馏的方式除去)，并加入水和乙酸乙酯进行萃取(1:1-2体积比)，该萃取可以进行多次(例如2-4次)，合并有机相，并用饱和食盐水进行洗涤，将洗涤后的有机相采用干燥剂(例如可以采用无水硫酸钠)进行干燥，然后采用硅胶柱层析纯化的方式来制得较为纯净的式(2)所示的化合物。
本发明还提供了前述的含硝基乙烯基的酯类化合物(包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物)或其药学上可接受的盐在制备抑制果糖-1,6-二磷酸酶的药物上的应用。
根据本发明，本发明的发明人意外地发现，本发明所提供的式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有果糖-1,6-二磷酸酶的抑制活性，特别适用于抑制人体肝脏的果糖-1,6-二磷酸酶，优选地，对于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的IC50可以达到10μM以下，更优选为8.5μM以下，更进一步优选为4μM以下，更进一步优选为2.5μM以下，更进一步优选为2μM以下，更进一步优选为1μM以下。
本发明还提供了前述含硝基乙烯基的酯类化合物(包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物)或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防糖异生代谢类疾病或者血栓类疾病的药物上的应用。
根据本发明，因为本发明所述的含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐具有较好的果糖-1,6-二磷酸酶抑制活性，因此可以用作治疗或预防糖异生代谢类疾病的药物。其中，所述糖异生代谢类疾病优选包括但不限于糖尿病、肥胖、高血脂或非酒精性脂肪肝。
根据本发明，本发明的发明人还意外地发现，上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐具有制备治疗或预防血栓类疾病的活性，特别是与血小板聚集有关的血栓类疾病的治疗或预防的活性。所述血栓类疾病优选包括但不限于缺血性心脑血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心脏瓣膜置换术、冠状动脉搭桥术或者脏器移植术后排异反应而引起的动脉血栓。
本发明还提供了上述含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肝细胞释放葡萄糖的药物或者制备抑制血小板聚集的药物上的应用。
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并不仅限于以下实施例。
以下实施例中，
式(1”)所示的化合物的产率是以式(1”)所示的化合物的总物质的量与所采用的苯酚原料的物质的量的百分比。
式(1)所示的酯类化合物的产率是式(1)所示的酯类化合物的总物质的量与所采用的式(1”)所示的化合物的物质的量的百分比。
式(2”)所示的化合物的产率是以式(2”)所示的化合物的总物质的量与所采用的水杨酸类化合物原料的物质的量的百分比。
式(2)所示的酯类化合物的产率是式(2)所示的酯类化合物的总物质的量与所采用的式(2”)所示的化合物的物质的量的百分比。
实施例1
本实施例用于说明本发明的式(1-1)所示的酯类化合物的制备。
(1)将0.701g(5mmol)4-氟-3-甲酰苯酚、10mmol碳酸钾和25mL乙腈进行混合，再加入1.5mL(约10mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯，而后于80℃下加热回流6h；而后将反应液冷却至室温(约25℃)，抽滤并洗涤滤饼。收集滤液，并减压蒸馏除去滤液的溶剂。加入20mL水和乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并采用20mL饱和食盐水洗涤，将有机相采用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相浓缩，所得的浓缩液经硅胶柱层析(洗脱液为体积比1：4的乙酸乙酯比石油醚的混合液)纯化可得式(1”-1)所示的化合物(4mmol，产率为80％)。
(2)将0.762g(3mmol)的式(1”-1)所示的化合物和6mmol乙酸铵溶于10mL的乙酸中，再加入0.65mL(约12mmol)硝基甲烷。于110℃下加热回流8h，将所得反应液冷却至室温，并通过减压蒸馏除去溶剂。然后加入15mL水和乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，并采用20mL饱和食盐水洗涤，将洗涤后的有机相采用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相进行浓缩，所得浓缩液经硅胶柱层析(洗脱液为体积比1：4的乙酸乙酯比石油醚的混合液)纯化制得式(1-1)所示的酯类化合物(2.3mmol，产率为77％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝13.8Hz,1H),7.67(d,J＝13.8Hz,1H),7.06(t,J＝9.5Hz,1H),7.03(dd,J＝5.6,2.9Hz,1H),6.98(dt,J＝8.4,3.5Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.10,157.04(d,J＝242.3Hz),151.51,138.77,133.93,122.65,119.07(d,J＝23.1Hz),118.24,116.53(d,J＝23.8Hz),80.68,61.79,25.23,13.92.
实施例2
本实施例用于说明本发明的式(1-2)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用4-氯-3-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-2)所示的化合物(4.1mmol，产率为82％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-2)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-2)所示的酯类化合物(2.3mmol，产率为77％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝13.7Hz,1H),7.51(d,J＝13.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.62(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.44,154.46,138.85,134.94,131.01,128.96,128.83,123.19,118.89,79.91,61.75,25.24,14.08.
实施例3
本实施例用于说明本发明的式(1-3)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用4-溴-3-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-3)所示的化合物(4mmol，产率为80％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-3)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-3)所示的酯类化合物(2.4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝13.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝13.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.62(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.42,155.11,138.87,137.38,134.20,130.85,123.22,118.92,118.27,79.86,61.77,25.25,14.08.
实施例4
本实施例用于说明本发明的式(1-4)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用6-氯-3-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-4)所示的化合物(3.9mmol，产率为78％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-4)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-4)所示的酯类化合物(2.2mmol，产率为73％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝13.7Hz,1H),7.49(d,J＝13.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.65(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:173.41,152.21,137.86,137.34,131.23,130.85,129.18,123.58,119.87,81.39,61.76,25.02,14.06.
实施例5
本实施例用于说明本发明的式(1-5)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用6-二氟甲氧基-3-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-5)所示的化合物(3.9mmol，产率为78％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-5)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-5)所示的酯类化合物(2.4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝13.7Hz,1H),7.47(d,J＝13.7Hz,1H),7.24(s,2H),7.15(s,1H),6.65(t,J＝74.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.64(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:173.12,147.59,145.82,137.74,137.22,127.97,124.28,123.05,120.72,115.87(t,JC-F＝261.2Hz),81.46,61.79,24.96,14.00.
实施例6
本实施例用于说明本发明的式(1-6)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用3-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-6)所示的化合物(4.1mmol，产率为82％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-6)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-6)所示的酯类化合物(2.3mmol，产率为77％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝13.7Hz,1H),7.54(d,J＝13.6Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.63(s,7H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.67,156.05,138.73,137.26,131.11,130.03,122.78,122.14,119.34,79.45,61.58,25.26,14.02.
实施例7
本实施例用于说明本发明的式(1-7)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用2-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-7)所示的化合物(4.2mmol，产率为84％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-7)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-7)所示的酯类化合物(2.4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝13.7Hz,1H),7.84(d,J＝13.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.72(s,7H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.30,155.50,138.10,135.36,132.58,131.75,121.83,121.00,116.22,80.15,61.76,25.34,13.95.
实施例8
本实施例用于说明本发明的式(1-8)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用4-氟-2-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-8)所示的化合物(4mmol，产率为80％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-8)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-8)所示的酯类化合物(2.3mmol，产率为77％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝13.8Hz,1H),7.67(d,J＝13.8Hz,1H),7.06(t,J＝9.5Hz,1H),7.03(dd,J＝5.6,2.9Hz,1H),6.98(dt,J＝8.4,3.5Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.10,157.04(d,J＝242.3Hz),151.51,138.77,133.93,122.65,119.07(d,J＝23.1Hz),118.24,116.53(d,J＝23.8Hz),80.68,61.79,25.23,13.92.
实施例9
本实施例用于说明本发明的式(1-9)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用4-氯-2-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-9)所示的化合物(3.9mmol，产率为78％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-9)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-9)所示的酯类化合物(2.4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝13.7Hz,1H),7.76(d,J＝13.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),6.77(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.68(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,cdcl3)δ173.10,157.04(d,J＝242.3Hz),151.51,138.77,133.93,122.65,119.07(d,J＝23.1Hz),118.24,116.53(d,J＝23.8Hz),80.68,61.79,25.23,13.92.
实施例10
本实施例用于说明本发明的式(1-10)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用4-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-10)所示的化合物(4.1mmol，产率为82％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-10)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-10)所示的酯类化合物(2.2mmol，产率为73％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.52(d,J＝13.6Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.66(s,6H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.50,159.06,138.76,135.31,130.70,123.09,118.41,79.39,61.70,25.29,14.00.
实施例11
本实施例用于说明本发明的式(1-11)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用2-氯-4-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-11)所示的化合物(4mmol，产率为80％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-11)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-11)所示的酯类化合物(2.4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝13.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d,J＝13.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.69(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.14,154.62,137.39,136.32,130.78,128.56,126.53,124.20,118.02,81.00,61.81,25.16,14.01.
实施例12
本实施例用于说明本发明的式(1-12)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用3-氯-4-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-12)所示的化合物(4.1mmol，产率为82％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-12)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-12)所示的酯类化合物(2.2mmol，产率为73％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝13.7Hz,1H),7.56(d,J＝13.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.66(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.02,159.10,137.08,136.97,134.78,129.31,121.27,119.60,116.92,79.93,61.86,25.26,14.00.
实施例13
本实施例用于说明本发明的式(1-13)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用2-甲基-4-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-13)所示的化合物(3.9mmol，产率为78％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-13)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，从而制得式(1-13)所示的酯类化合物(2.4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝13.6Hz,1H),7.51(d,J＝13.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.66(s,6H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.64,157.48,139.09,134.98,131.55,130.03,128.41,122.62,115.19,79.31,61.61,25.39,16.65,13.97.
实施例14
本实施例用于说明本发明的式(1-27)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用3-甲酰苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-6)所示的化合物(4.1mmol，产率为82％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-6)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，硝基乙酸乙酯替代硝基甲烷从而制得式(1-27)所示的酯类化合物(2.2mmol，产率为76％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝13.3Hz,1H),7.91(d,J＝13.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),5.84(s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,4H),1.65(s,4H),1.59(s,2H),1.18(q,J＝7.2Hz,3H),1.10(t,J＝7.3Hz,6H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.20,157.83,152.11,136.43,134.72,134.06,132.06,107.88,106.43,98.06,88.62,79.84,61.83,44.70,25.30,14.25,12.81,12.55.
实施例15
本实施例用于说明本发明的式(1-28)所示的酯类化合物的制备。
根据实施例1所述的方法，所不同的是，
步骤(1)中，采用4-(二乙氨基)水杨醛代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(1”-18)所示的化合物(3.1mmol，产率为82％)。
步骤(2)中，则采用式(1”-18)所示的化合物代替式(1”-1)所示的化合物，硝基乙酸乙酯替代硝基甲烷从而制得式(1-28)所示的酯类化合物(2.5mmol，产率为81％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31(q,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),4.25(p,J＝7.4Hz,4H),4.16(q,J＝7.4Hz,2H),1.54(m,5H),1.16(s,6H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.50,158.91,157.11,156.12,155.75,154.69,128.87,128.31,124.48,124.20,121.13,119.23,79.20,62.47,61.43,25.34,14.16.
对比例1
该对比例用于说明式(3)所示的化合物的制备。
根据实施例1的步骤(1)的方法制备该式(3)所示的化合物，不同的是，采用对氯苯酚代替4-氟-3-甲酰苯酚，从而制得式(3)所示的化合物(4.2mmol，产率为84％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.59(s,6H),4.23(q,J＝6.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ14.4,24.9,61.5,78.7,115.9,128.3,136.6,155.6,170.3.
实施例14
该实施例用于说明式(2-1)所示的化合物的制备。
(a)将1.66g(10mmol)5-甲酰水杨酸、90mmol二甲胺盐酸盐、1.5mmol氟化钾、1.8mL(19mmol)溴代硝基甲烷和40mL甲苯进行混合，并于120℃下加热回流6h；而后将反应液冷却至室温(约25℃)，并减压蒸馏除去滤液的溶剂。加入30mL水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，并采用30mL饱和食盐水洗涤，将有机相采用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相浓缩，所得的浓缩液经硅胶柱层析(洗脱液为体积比1：4的乙酸乙酯和石油醚的混合液)纯化可得式(2”-1)所示的化合物(7.2mmol，产率为72％)。
(b)将1.22g(5mmol)式(2”-1)所示的化合物溶解于5mL(50mmol)乙酸酐中，滴加2滴85重量％的浓磷酸(约100mg)，并在室温(约25℃)下反应4h后，加入10mL的水，继续反应1h。抽滤，所得固相用水洗涤，干燥即可得到式(2-1)所示的化合物(4mmol，产率为80％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),8.72(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),2.29(s,3H).
测试例1：人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶的抑制测试
反应体系为50mM Tric-HCl pH 7.4,0.8mM MgCl2，FBPase 11.2μg/ml，0.4mM FBP(果糖-1,6-二磷酸)，将上述实施例制备的含硝基乙烯基的酯类化合物以及对比例制备的化合物和阿司匹林(为购自国药集团化学试剂有限公司)分别配置为合适的浓度梯度的抑制剂溶液，然后在37℃酶解5min，以1M高氯酸终止酶催反应，采用终点法测定无机磷酸的含量来测定肝脏果糖-1,6-二磷酸酶的活性，进而求得各抑制剂的IC50，结果如下表1所示。
表1
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
式(1-1) 0.87
式(1-2) 0.93
式(1-3) 0.79
式(1-4) 0.83
式(1-5) 0.95
式(1-6) 0.99
式(1-7) 2.68
式(1-8) 6.99
式(1-9) 8.21
式(1-10) 3.68
式(1-11) 1.88
式(1-12) 1.98
式(1-13) 2.18
式(1-27) 97.3
式(1-28) 65.2
式(3) 24.7％(50μM)
式(2-1) 8.1
阿司匹林 20.7％(50μM)
注：式(3)中的24.7％(50μM)表示，50μM式(3)的抑制率仅能达到24.7％，对阿司匹林以同样的方式进行理解。
通过上表1的数据可以看出，本发明提供的含硝基乙烯基的酯类化合物具有较高的果糖-1,6-二磷酸酶抑制性，抑制果糖-1,6-二磷酸酶的IC50可以达到10μM以下，更优选为8.5μM以下，更进一步优选为4μM以下，更进一步优选为2.5μM以下，更进一步优选为2μM以下，更进一步优选为1μM以下。
测试例2：对大鼠肝细胞葡萄糖释放的影响
从禁食过夜的SD大鼠中分离制备原代肝细胞，将肝细胞使用含有1g/L葡萄糖和10重量％FBS的DMEM培养基(InvitrogenTM)重悬，在24孔板(每孔约2×105个)温育4小时后更换新鲜培养基过夜培养。之后培养基换成500μL不含有葡萄糖和苯酚，含有20mM乳酸钠、2mM丙酮酸钠、待测化合物的DMEM培养基(使用浓度见下表2所示)，4小时后取50μL培养基(InvitrogenTM)按照制造商的使用说明用葡萄糖氧化酶试剂盒(Fudan-ZhangjiangTM)测定葡萄糖含量。以DMSO为空白对照试验，二甲双胍为阳性对照试验，其结果如下表2所示：
表2
通过上表2可以看出，本发明提供的含硝基乙烯基的酯类化合物，在浓度为50μM时，就能够获得58％以下的释放率，而提高浓度到100μM后，释放率明显下降至50％以下(特别是式(1)所示的化合物，能够下降至15％以下)，甚至比采用更高浓度的二甲双胍的释放率都低，这表明，本发明提供的含硝基乙烯基的酯类化合物能较好地抑制降血糖靶酶人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶，对肝细胞葡萄糖释放量也有显著影响。
测试例3：影响血小板聚集的测试
对健康志愿者肘部静脉取血，以3.8重量％枸橼酸钠(体积比为1：9)混匀抗凝，室温(约25℃)下以500g离心10分钟收集富含血小板的血浆(PRP)，剩余部分以18000g离心10分钟，制备贫血小板的血浆(PPP)。以PPP调零，取200μL PRP加入比浊管中，37℃下温育5分钟，分别加入1μL DMSO或1μL待测化合物储液，结合5min，然后再加入Thrombin 2nM，用血小板聚集仪检测血小板最大聚集率，结果见表3所示。
表3
化合物 血小板聚集抑制率(％，2μM)
式(1-1) 90.5
式(1-3) 87.3
式(1-5) 84.2
式(1-8) 85.8
式(1-12) 88.6
式(2-1) 50.9
式(3) 5
通过上表3可以看出，本发明提供的含硝基乙烯基的酯类化合物，还能够有效地抑制血小板聚集，在浓度为2μM下，能够获得50％以上的血小板聚集抑制率，特别是对于式(1)所示的化合物来说，可以获得80％以上的抑制率，这表明，本发明提供的含硝基乙烯基的酯类化合物能较好地抑制血小板聚集，在制备治疗或预防血栓类疾病的药物的应用上具有潜在的药用价值。
测试例4：对老鼠肝细胞细胞内脂质沉积的影响
将原代小鼠肝细胞培养于35mm培养皿中，血清饥饿过夜后，更换为含有30mM葡萄糖和500nM胰岛素的DMEM培养基。具体分组为：正常培养基对照组、高糖+高胰岛素培养基组和化合物+高糖+高胰岛素培养基组向培养基中加入葡萄糖和胰岛素，使之浓度分别达到30mM和500nM，可以模拟体内高血糖和高胰岛素环境，诱导肝细胞发生脂质沉积和IR。
细胞内脂质含量测定方法具体为：各组细胞经药物处理后，吸去培养基，加入100μl含10％Triton X-100的PBS缓冲液，冰上放置15min，接着刮取收集样品至离心管中，超声30s后以4℃、14000rpm离心15min，然后测定上清中TG、TC及蛋白质的含量，操作均按试剂盒说明书进行。其结果如下表4、5所示。
表4
表5
通过表4和表5的数据可以看出，本发明的化合物具有较好的降血脂的作用，在制备治疗或预防高血脂类疾病的药物的应用上具有潜在的药用价值。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (18)

1.一种含硝基乙烯基的酯类化合物，其特征在于，所述酯类化合物为式(1)所示的化合物：
其中，R1-R5中至少有一个为其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C6的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种，所述其余的基团不同时为H；R6选自H、卤素、C1-C6的烷基和C2-C8的羧酸酯基。
2.根据权利要求1所述的酯类化合物，其中，式(1)中，R1-R5中除了为以外的其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C4的烷基和被取代基取代的C1-C4的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C4的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种；R6选自H、卤素、C1-C4的烷基和C2-C6的羧酸酯基。
3.根据权利要求2所述的酯类化合物，其中，式(1)中，R1-R5中除了为以外的其余的基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、-NO2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-COOH、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-O-CF3、-O-CCl3、-O-CHF2和-O-CHCl2；R6选自H、卤素、甲基、乙基和-COOCH3。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的酯类化合物，其中，选自
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的酯类化合物，其中，所述酯类化合物选自以下式所述的化合物：
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的酯类化合物，其中，所述酯类化合物选自以下式所述的化合物：
7.一种制备权利要求1所述的酯类化合物的方法，该方法包括：
(1)在碱金属盐和第一有机溶剂存在下，将式(1’)所示的苯酚类化合物与2-卤代-2-甲基丙酸乙酯进行取代反应，得到式(1”)所示的化合物；
其中，R1'-R5'中至少有一个为-CHO，其余的基团各自独立地选自H、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、-NO2、-COOH、-CN、-NR2、被取代基取代的C1-C6的烷基和被取代基取代的C1-C6的烷氧基，R选自被取代基取代的或未取代的C1-C6的烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-COOH和-NO2中的一种或多种，所述其余的基团不同时为H；
(2)在有机铵盐和第二有机溶剂存在下，将式(1”)所示的化合物与式R6CH2-NO2所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(1)中，式(1’)所示的苯酚类化合物与2-卤代-2-甲基丙酸乙酯的用量摩尔比为1：2-4。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，步骤(2)中，式(1”)所示的化合物与式R6CH2-NO2示的化合物的用量摩尔比为1：4-8。
10.根据权利要求7或8所述的方法，其中，步骤(1)中，所述碱金属盐为亚硫酸钾、磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾和硫化钠中一种或多种；
所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙腈中一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，式(1’)所示的苯酚类化合物与碱金属盐的用量摩尔比为1：2-3。
12.根据权利要求7或9所述的方法，其中，步骤(2)中，所述有机铵盐为甲酸铵、柠檬酸铵、三氟乙酸铵、乙酸铵和草酸铵中一种或多种；
所述第二有机溶剂为乙酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，式(1”)所示的化合物与有机铵盐的用量摩尔比为1：2-6。
14.根据权利要求7或8所述的方法，其中，步骤(1)中，所述取代反应的条件包括：温度为80-110℃，时间为6-12h；
步骤(2)中，所述缩合反应的条件包括：温度为100-120℃，时间为8-12h。
15.权利要求1-6中任意一项所述的含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制果糖-1,6-二磷酸酶的药物上的应用。
16.权利要求1-6中任意一项所述的含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防糖异生代谢类疾病或者血栓类疾病的药物上的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述糖异生代谢类疾病为糖尿病、肥胖、高血脂或非酒精性脂肪肝；所述血栓类疾病与血小板聚集有关，所述血栓类疾病为缺血性心脑血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心脏瓣膜置换术、冠状动脉搭桥术或者脏器移植术后排异反应而引起的动脉血栓。
18.权利要求1-6中任意一项所述的含硝基乙烯基的酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肝细胞释放葡萄糖的药物或者制备抑制血小板聚集的药物上的应用。
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