[go: up one dir, main page]

RS65884B1 - Makrociklična jedinjenja i primene istih - Google Patents

Makrociklična jedinjenja i primene istih

Info

Publication number
RS65884B1
RS65884B1 RS20240945A RSP20240945A RS65884B1 RS 65884 B1 RS65884 B1 RS 65884B1 RS 20240945 A RS20240945 A RS 20240945A RS P20240945 A RSP20240945 A RS P20240945A RS 65884 B1 RS65884 B1 RS 65884B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c6alkyl
nhs
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20240945A
Other languages
English (en)
Inventor
Jingrong Jean Cui
Evan W Rogers
Jane Ung
Jeffrey Whitten
Dayong Zhai
Wei Deng
Xin Zhang
Zhongdong Huang
Jing Liu
Han Zhang
Original Assignee
Turning Point Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65039935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65884(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Turning Point Therapeutics Inc filed Critical Turning Point Therapeutics Inc
Publication of RS65884B1 publication Critical patent/RS65884B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] -[002] Predmetna objava se odnosi na određena makrociklična jedinjenja koja inhibiraju SRC i MET, i/ili CSF1R, farmaceutske kompozicije koja sadrže takva jedinjenja, i takva jedinjenja za primenu u postupcima za lečenje kancera.
STANJE TEHNIKE
[0002] Protein kinaze su ključni regulatori za rast, proliferaciju i preživljavanje ćelija. Genetske i epigenetske promene se akumuliraju u ćelijama kancera što dovodi do abnormalne aktivacije puteva transdukcije signala koji pokreću maligne procese. (Manning, G. i sarad, The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912-1934).
Farmakološka inhibicija ovih signalnih puteva predstavlja obećavajuće mogućnosti intervencije za ciljane terapije kancera. (Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297). WO 2015/112806 A2 i WO 2017/004342 A1 se odnose na hiralne dialkil makrociklične derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i takve kompozicije za primenu u postupcima za lečenje kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti i inflamacije. WO 2017/015367 A1 opisuje određena diaril makrociklična jedinjenja, posebno (7S13R)-11-fluoro-7,13-di-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona za primenu u lečenju bolesti kod sisara. WO 2018/022911 A1, koji ima datume preklapanja sa ovim slučajem, odnosi se na inhibitore makrociklične kinaze, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, i takva jedinjenja za primenu u lečenju bolesti.
[0003] MET, takođe nazvani receptor faktora rasta hepatocita (HGFR), je otkriven u 1984 (Cooper, C. S., i sarad Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line. Nature 1984, 311, 29-33). Faktor rasta hepatocita (HGF), takođe poznat kao faktor rasejavanja (SF), je prirodni ligand MET visokog afiniteta (Bottaro DP i sarad. Identifikacija receptora faktora rasta hepatocita kao c-met proto-onkogenog proizvoda. Science.
1991, 251 (4995), 802-804. HGF/MET signalni put je uključen u invazivni rast tokom razvoja embriona, postnatalne regeneracije organa, zarastanja rana i procesa regeneracije tkiva. Međutim, osovinu HGF/MET često preuzimaju ćelije kancera za tumorigenezu, invazivni rast, i metastaze (Boccaccio, C.; Comoglio, P. M. Invasive growth: a MET-driven generic programme for cancer and stem cells. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 637-645). Deregulacija MET i/ili HGF preko aktiviranja mutacija, amplifikacije gena, prekomerne ekspresije, regulacije i autokrine ili parakrine petlje utiče na rast ćelija, proliferacije, angiogeneze, invazije, preživljavanja, i metastaze, što dovodi do tumorigeneze i progresije tumora (Ma, PC i sarad. Expression and mutational analysis of MET in human solid cancers. Genes Chromosomes Cancer 2008, 47, 1025-1037). Prekomerna ekspresija MET i/ili HGF je otkrivena u velikom broju solidnih tumora kao što su tumori jetre, dojke, pankreasa, pluća, bubrega, bešike, jajnika, mozga, prostate, i mnogi drugi, i često je povezana sa metastatskim fenotipom i lošom prognozom (Maulik, G., i sarad. Role of the hepatocyte growth factor receptor, MET, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2002, 13, 41-59). Amplifikacija MET je prijavljena kod različitih kancera ljudi uključujući gastroezofagealne karcinome, kolorektalne karcinome, NSCLC, meduloblastome, i glioblastome (Smolen, G. A., i sarad. Amplification of MET may identify a subset of cancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitor PHA-665752. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 2316-2321). Raznovrsni skup MET mutacija u domenu tirozin kinaze, jukstamembrani, i ekstracelularnom domenu i germinativne linije i somatskih mutacija opisan je u mnogim solidnim tumorima, uključujući nasledne i sporadične humane papilarne karcinome bubrega, kancer pluća, kancer jajnika, hepatocelularne karcinome u detinjstvu, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, i kancer želuca (Ghiso, E.; Giordano, S. Targeting MET: why, where and how? Curr. Opin. Pharmacol. 2013, 13, 511-518). Delecija MET eksona 14 predstavlja novu klasu onkogenih događaja sa potencijalnim kliničkim uticajem i terapijskim primenama kod pacijenata pogođenih različitim tipovima kancera (Pilotto S, MET exon 14 juxtamembrane splicing mutations: clinical and therapeutical perspectives for cancer therapy. Ann Transl Med.
2017 5(1):2). Autokrina ili parakrina stimulacija je jedan mehanizam za aberantno MET aktiviranje. MET autokrina aktivacija igra uzročnu ulogu u razvoju malignog melanoma i sticanju metastatskog fenotipa (Otsuka, T., i sarad. MET autocrine activation induces development of malignant melanoma and acquisition of the metastatic phenotype. Cancer Res. 1998, 58, 5157-5167). Za glioblastom (GBM), autokrina ekspresija HGF korelirala je sa nivoima fosforilacije MET u autokrinim ćelijskim linijama HGF, i pokazala je visoku osetljivost na MET inhibiciju in vivo, dok bi HGF parakrino okruženje moglo da poboljša rast glioblastoma in vivo, ali nije pokazalo osetljivost na MET inhibiciju (Xie, Q., i sarad. Hepatocyte growth factor (HGF) autocrine activation predicts sensitivity to MET inhibition in glioblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012, 109, 570-575). Aberantna ekspresija HGF je ključni element u patogenezi AML koji dovodi do autokrine aktivacije MET u skoro polovini AML ćelijskih linija i kliničkih uzoraka (Kentsis, A., i sarad. Autocrine activation of the MET receptor tyrosine kinase in acute myeloid leukemia. Nat. Med. 2012, 18, 1118-1122).
[0004] Povećanje regulacije HGF/MET signalizacije je često prijavljeno kao kompenzatorna signalizacija za pružanje rezistencije za terapije ciljane kinazom. MET amplifikacija je otkrivena kod 4%-20% NSCLC pacijenata sa EGFR mutacijama koji su stekli otpornost na tretman gefitinibom ili erlotinibom (Sequist, L. V., i sarad. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin. Cancer Res. 2013, 19, 2240-2247). Povećana regulacija liganda HGF predstavlja još jedan mehanizam otpornosti na EGFR-TKI. Visoka ekspresija HGF je otkrivena među kliničkim uzorcima sa stečenom rezistencijom koji nisu imali T790M mutaciju ili MET amplifikacija kao i među slučajevima koji su pokazali primarnu rezistenciju uprkos tome što su imali EGFR-TKI osetljive aktivirajuće mutacije EGFR gena (Yano, S., i sarad. Hepatocyte growth factor induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor-activating mutations. Cancer Res. 2008, 68, 9479-9487). Amplifikacija MET je povezana sa stečenom rezistencijom na cetuksimab ili panitumumab kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji ne razvijaju KRAS mutacije tokom terapije sa anti-EGFR (Bardelli, A., i sarad. Amplification of the MET Receptor Drives Resistance to Anti-EGFR Therapies in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2013, 3, 658-673). Rezistencija tumorskog mikrookruženja vođena faktorom rasta predstavlja potencijalni zajednički mehanizam za inhibitore kinaze protiv kancera. Povećana regulacija stromalnog HGF-a daje otpornost na BRAF inhibitor ramurafenib u BRAF-mutantnim ćelijama melanoma (Straussman, R., i sarad. Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature 2012, 487, 500-504). Prijavljeno je da je ligandom posredovana aktivacija alternativnih receptorskih tirozin kinaza primećena u ćelijama kancera koje su prvobitno zavisile ili od MET, FGFR2, ili FGFR3, i RTK iz HER i EGFR familija, kao i od MET kompenzovanih zbog međusobnog gubitka (Harbinski, F., i sarad. Rescue screens with secreted proteins reveal compensatory potential of receptor tyrosine kinases in driving cancer growth. Cancer Discov. 2012, 2, 948-959). Stoga, blokiranje adaptivnih ćelijskih odgovora koji pokreću kompenzatornu ekspresiju liganda je neophodno za postizanje optimalnih i trajnih antitumorskih efekata.
[0005] Onkogena K-Ras mutacija se često javlja kod kancera, uključujući kancere pankreasa, želuca, i pluća. K-Ras mutantni kanceri više zavise od K-Ras u uslovima kulture nezavisnih od učvršćivanja nego u uslovima jednoslojne kulture. Poboljšana Met ekspresija i signalizacija su od suštinskog značaja za rast K-Ras nezavisan od učvršćivanja mutantne ćelije kancera i sugeriše da bi farmakološki inhibitori MET mogli biti efikasni za pacijente sa K-Ras mutantnim tumorom (Fujita-Sato, S., i sarad. Enhanced MET Translation and Signaling Sustains K-Ras-Driven Proliferation under Anchorage-Independent Growth Conditions. Cancer Res. 2015, 75, 2851-2862).
[0006] Citoplazmatske tirozin kinaze SRC familije (SFK) igraju važnu ulogu u transdukciji signala izazvanoj velikim brojem ekstracelularnih stimulusa uključujući faktore rasta i integrine (Parsons, S. J., i sarad. Src family kinases, key regulators of signal transduction. Oncogene, 2004, 23, 7906-7909). Povišena ekspresija nereceptorske tirozin kinaze SRC i/ili povećana aktivnost SRC kinaze je prijavljena kod širokog spektra kancera kod ljudi, uključujući kancere dojke, kolona, pluća, i glave i vrata. Prijavljeno je da je povećana aktivacija SRC i STAT3 povezana sa mnogim epitelnim kancerima i povezana sa ekspresijom brojnih faktora rasta kao što su faktor rasta vaskularnog endotela i HGF. SRC i STAT3 mogu kooperativno da deluju kao negativni regulatori ekspresije HGF, što rezultuje uspostavljanjem HGF autokrine petlje, amplifikacijom signala, i invazivnim fenotipom (Wojcik, E. J., i sarad. A novel activating function of SRC and STAT3 on HGF transcription in mammary carcinoma cells. Oncogene. 2006, 25, 2773-84). Stoga, ciljanje SRC/STAT3-signalnog puta može biti efikasno za poremećaj autokrinih HGF petlji kod kancera. EGFR inhibitori imaju dobar odgovor samo kod NSCLC pacijenata sa EGFR mutacijama. Aktivacija EGFR divljeg tipa invazivnih fenotipova se u velikoj meri oslanja na EGFR-SRC-MET signalizaciju putem HGF-nezavisnog puta (Dulak AM, i sarad. HGF-independent potentiation of EGFR action by MET. Oncogene. 2011, 30, 3625-3635). EGFR ligandi indukuju akumulaciju aktiviranog MET, koja počinje u 8 h i nastavlja se 48 h, što dovodi do povećanja ekspresije MET i fosforilacije kritičnih MET tirozinskih ostataka bez aktivacije protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) ili AKT. Ova lateralna signalizacija povezana sa transkripcijom gena povezana je sa produženom fosforilacijom SRC, a uključen je i SRC put sa EGFR na MET komunikaciju. Iako je EGFR prekomerno eksprimiran u oko 90% karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (HNSCC), EGFR inhibitori razvijeni do danas imaju ograničenu kliničku efikasnost. Na primer, ligand-nezavisna aktivacija MET doprinosi specifično otpornosti na erlotinib u HNSCC sa aktiviranim SRC, gde je MET aktivacija više zavisna od SRC nego od EGFR, pružajući alternativni put preživljavanja (Stabile, L. P., i sarad. c-SRC activation mediates erlotinib resistance in head and neck cancer by stimulating MET. Clin Cancer Res. 2012, 19, 1-13). Aberantna aktivacija SRC je demonstrirana u brojnim epitelnim tumorima, uključujući HNSCC. Inhibicija SRC je rezultovala univerzalnim i potpunim smanjenjem invazije i migracije ćelijskih linija HNSCC, ali je proizvela citotoksičnost u nekim od ćelijskih linija HNSCC. Trajna MET aktivacija posreduje u otpornosti na inhibiciju SRC. Sinergistički citotoksični efekti inhibicije SRC i MET primećeni su u ćelijskim linijama HNCC (Sen, B., i sarad. Distinct interactions between SRC i MET in mediating resistance to SRC inhibition in head and neck cancer. Clin Cancer Res.
2010, 17, 1-11).
[0007] Prijavljeno je da je MET aktivacija izazvana cetuksimabom dovela do rezistencije na cetuksimab u Caco-2 ćelijama kancera debelog creva, i aktivacija SRC je promovisala rezistenciju na cetuksimab interakcijom sa MET preko formiranja kompleksa MET/SRC/EGFR (Song N, i sarad. Cetuximab-induced MET activation acts as a novel resistance mechanism in colon cancer cells. Int J Mol Sci. 2014, 15, 5838-5851). SRC je ključni nizvodni transduktor rasta tumora izazvanog MET. Inhibicija SRC u ćelijskim linijama karcinoma želuca zavisnih od Meta pojačala je osetljivost ćelija na inhibiciju MET što podržava terapijski potencijal kombinovanog lečenja sa MET i SRC inhibitorima (Bertotti, A., i sarad. Inhibition of SRC impairs the growth of MET-addicted gastric tumors. Clin Cancer Res.2010, 16, 3933-3943). Iako je HGF/MET signalizacija implicirana u razvoju kolorektalnog karcinoma (CRC), pokazalo se da inhibicija MI saradona ima ograničenu efikasnost. Aktivacija SRC je bila od suštinskog značaja za aktivaciju MET koja je nezavisna i zavisna od liganda. Kombinovana inhibicija MET i SRC pojačala je inhibiciju ćelijske proliferacije i apoptoze u mutantnim i divljim tipom RAS ćelija kancera debelog creva (Song, N., i sarad. Dual inhibition of MET and SRC kinase activity as a combined targeting strategy for colon cancer. Exp Ther Med etm.2017.4692).
[0008] CSF1R, takođe poznat kao FMS, je receptor za faktor 1 koji stimuliše kolonije, citokin koji kontroliše proizvodnju, diferencijaciju i funkciju makrofaga. Inflamacija koja se ne rešava u mikrookruženju tumora je obeležje kancera i povezano je sa M2-polarizovanim makrofagama. Makrofage povezani sa tumorom (TAM) više liče na M2-polarizovane makrofage i igraju važnu ulogu u promovisanju proliferacije, invazije i metastaza kancera (Yang L, i sarad. Tumorassociated macrophages: from basic research to clinical application. J Hematol Oncol. 2017, 10, 58). Funkcija TAM koji promoviše tumor zasniva se na njihovom kapacitetu da luče proangiogene faktore i faktore rasta, kao i da snažno potiskuju efektornu funkciju T ćelija oslobađanjem imunosupresivnih citokina i utiču na njihov metabolizam (Ries CH, i sarad. Targeting tumorassociated macrophages with anti-CSF1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Cancer Cell. 2014, 25, 846-859). Iako su anti-PD-1 monoklonalna antitela (mAbs) usmerena na kontrolnu tačku imunog sistema pokazala koristi za lečenje određenih karcinoma, ovi lekovi nisu uvek efikasni. Nedavne studije su pokazale da je efikasnost anti-PD-1 mAbs bila pod uticajem preuzimanja PD-1+ T ćelija povezanih sa anti-PD-1 mAbs vezanim za tumor CD8+ T ćelijama od strane makrofaga povezanih sa PD-1 tumorom. Kombinovane terapije dizajnirane da ciljaju tumorske makrofage i anti-PD-1, mogu pružiti dodatnu korist povećanjem isporuke lekova blokadom imunološke kontrolne tačke u CD8+ T ćelije, čime se povećava aktivnost imunoterapije (Arlauckas SP, i sarad. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017, 9(389). pii: eaal3604). Preživljavanje TAM je posredovano signalizacijom preko receptora faktora 1 koji stimuliše kolonije (CSF1R), i inhibicija CSF1R signalizacije smanjuje TAM i povećava odnos CD8/CD4 T-ćelija kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Zato je ciljanje CSF1R signalizacije koja dovodi do modulacije TAM obećavajuća terapijska strategija kod različitih solidnih tumora, kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa standardnim hemoterapijskim sredstvima i imunoterapijom. Koekspresija CSF1R i CSF1 najčešće se otkriva kod invazivnih tumora. Autokrina CSF-1R aktivacija izazvala je hiperproliferaciju i narušavanje integriteta spoja u acinarnim strukturama formiranim od epitelnih ćelija ljudske dojke u trodimenzionalnoj kulturi kroz mehanizam zavisan od SRC (Wrobel CN, i sarad. Autocrine CSF1R activation promotes SRC-dependent disruption of mammary epithelial architecture. J Cell Biol.2004, 165, 263-273). Inhibicija CSF-1R i SRC može se pokazati kao vredna strategija u lečenju invazivnih tumora. Tenosinovijalni tumor džinovskih ćelija (TGCT) ili pigmentirani vilonodularni sinovitis (PVNS) je klonska neoplastična proliferacija koja nastaje iz ćelija koje prekomerno eksprimiraju CSF1 koje regrutuju poliklonske makrofage koji nose CSF1R i čine većinu tumora. Inhibicija CSF1R primenom inhibitora malih molekula može dovesti do poboljšanja u zahvaćenom zglobu (Ravi V, i sarad. Treatment of tenosynovial giant cell tumor and pigmented villonodular synovitis. Curr Opin Oncol.2011, 23, 361-366).
[0009] Ukratko, aberantna aktivacija HGF/MET puta je često pronađena kod ljudskih karcinoma preko prekomerne ekspresije proteina, mutacije, amplifikacije gena, kao i parakrine ili autokrine regulacije. Pored toga, aktivacija HGF/MET signalizacije daje otpornost na terapije kancera. SRC aktivacija je implicirana za ligand-zavisnu i nezavisnu aktivaciju MET. CSF1R igra važnu ulogu u regulaciji makrofaga koje su povezane sa tumorom. Zato, polifarmakološka inhibicija MET/SRC/CSF1R ima veliki potencijal za terapijske intervencije kod karcinoma. Do danas, jedinjenja koja inhibiraju MET/SRC i/ili CSF1R su bila neuhvatljiva. Kao takva, postoji značajna nezadovoljena potreba.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
X<1>i X<2>su nezavisno -CR<6>R<7>-, S, S(O), S(O)2, O ili N(R<8>);
R<1>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C3-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom;
svaki R<2>i R<3>je nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani opciono formiraju C5-C7cikloalkil ili 5- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<2>i R<4>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani opciono formiraju 5- do 7-člani heterocikloalkil; R<4>je H, C1-C6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki atom vodinika u C1-C6alkilu ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkilom, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili monocikličnim 5- do 7-članim heterocikloalkilom;
R<5>je -NR<6>R<7>;
svaki R<6>, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju se sastoji od H, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, i C3-C6cikloalkila; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, u C3-C6cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkilom, 3-do 7-članim heterocikloalkilon, C6-C10arilom, 5- do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2;
R<9>je H, fluoro, hloro, bromo, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil) i -C(O)N(C1-C6alkil)2;
R<10>je H, fluoro, hloro ili bromo; i
n je 1 ili 2.
[0011] U drugom aspektu, obelodanjenje se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono najmanje jedan ili više farmaceutski prihvatljivog razblaživača, nosača ili ekscipijensa.
[0012] U drugom aspektu, obelodanjenje je usmereno na jedinjenja pronalaska za primenu u postupku lečenja kancera kod pacijenata koji obuhvata,
a. administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0013] U drugom aspektu, obelodanjenje je usmereno na jedinjenja pronalaska za primenu u postupku lečenja kancera kod pacijenata koji obuhvata,
a. administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R; i
b. administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0014] U drugom aspektu, obelodanjenje je usmereno na jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0015] U drugom aspektu, obelodanjenje je usmereno na jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0016] U drugom aspektu, obelodanjenje je usmereno na jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje se administrira u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
[0017] U drugom aspektu, obelodanjenje je usmereno na kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u terapijski efikasnoj količini, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje se administrira u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
[0018] U još jednom aspektu, obelodanjenje se odnosi na sinergističku kompoziciju jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, i EGFR inhibitora, pri čemu dve komponente dolaze u međusobni kontakt na lokusu. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je Formule I.
[0019] Dodatno tehničko rešenje, karakteristike i prednosti obelodanjenja biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i kroz praksu ovog obelodanjenja. Jedinjenja predmetnog obelodanjenja mogu se opisati kao tehnička rešenja u bilo kojoj od sledećih nabrojanih klauzula. Razumeće se da se bilo koje od ovde opisanih tehničkih rešenja može primeniti u vezi sa bilo kojim drugim ovde opisanim tehničkim rešenjima u meri u kojoj ova tehnička rešenja nisu u suprotnosti jedan sa drugim.
1. Jedinjenje Formule I
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
X<1>i X<2>su nezavisno -CR<6>R<7>-, S, S(O), S(O)2, O ili N(R<8>);
R<1>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C3-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom;
svaki R<2>i R<3>je nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilu, ili 3- do 7-članom heterocikloalkilu; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani opciono formiraju C5-C7cikloalkil ili 5- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<2>i R<4>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani opciono formiraju 5- do 7-člani heterocikloalkil;
R<4>je H, C1-C6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkilom, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili monocikličnim 5- do 7-članim heterocikloalkilom;
R<5>je -NR<6>R<7>;
svaki R<6>, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju se sastoji od H, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, i C3-C6cikloalkila; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, u C3-C6cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkilom, 3-do 7-članim heterocikloalkilon, C6-C10arilom, 5- do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2; R<9>je H, fluoro, hloro, bromo, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil) i -C(O)N(C1-C6alkil)2;
R<10>je H, fluoro, hloro ili bromo; i
n je 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema klauzuli 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>i R<7>su H.
3. Jedinjenje prema klauzuli 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<9>je -CN.
4. Jedinjenje prema klauzuli 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<9>je -CN.
5. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 2 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<10>je fluor.
6. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<1>je N(R<8>).
7. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<8>je C1-C6alkil, pri čemu svaki atom vodonika je nezavisno opciono supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkilom, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkilom, 3-do 7-članim heterocikloalkilom, C6-C10arilom, 5-do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2.
8. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<8>je etil, propil, izo-propil, ili metilciklopropil.
9. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<2>je O.
10. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<7>ili -C(O)NR<7>R<8>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom, i R<3>je H.
11. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je C1-C6alkil.
12. Jedinjenje prema bilo kojoj od prethodnih klauzula, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je metil.
13. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je H, i R<3>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<7>ili -C(O)NR<7>R<8>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.
14. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>i R<3>su H.
15. Jedinjenje prema klauzuli 1, odabrano iz grupe koja se sastoji od
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema klauzuli 1, koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema klauzuli 1, koje ima strukturu:
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 1 do 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan ili više od farmaceutski prihvatljivog razblaživača, nosača ili ekscipijensa.
19. Jedinjenje formule I kao što je definisano u klauzuli 1 za primenu u postupku za lečenje kancera kod pacijenata koji obuhvata,
a. administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R.
20. Jedinjenje prema klauzuli 19, pri čemu jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je formule bilo koje od klauzula 1 do 17.
21. Jedinjenje prema klauzuli 19 ili 20, pri čemu kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata. 22. Jedinjenje prema bilo kojoj od klauzula 19 do 21, koje dalje sadrži b. administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera.
23. Jedinjenje prema klauzuli 22, pri čemu najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema klauzuli 22, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
25. Jedinjenje prema klauzuli 24, pri čemu antitelo na EGFR je cetukimab, necitumumab ili panitumumab.
26. Jedinjenje prema klauzuli 22, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je mali molekul inhibitora EGFR.
27. Jedinjenje prema klauzuli 26, pri čemu mali molekul inhibitora EGFR je afatinib, brigatinib, kanertinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, lapatinib, osimertinib, nakvotinib, nazartinib, neratinib, olmutinib, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 22, 26 ili 27, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je gefitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 22, 26 ili 27, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je osimertinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
30. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 22, 26 ili 27, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je erlotinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
31. Jedinjenje formule I kao što je definisano u klauzuli 1 koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata.
32. Jedinjenje prema klauzuli 31, pri čemu jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je formule bilo koje od klauzula 1 do 15.
33. Jedinjenje prema klauzuli 31 ili 32, pri čemu kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata. 34. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 31 do 33, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera.
35. Jedinjenje prema klauzuli 34, pri čemu najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
36. Jedinjenje prema klauzuli 34, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
37. Jedinjenje prema klauzuli 36, pri čemu antitelo na EGFR je cetuksimab, necitumumab ili panitumumab.
38. Jedinjenje prema klauzuli 34, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je mali molekul inhibitora EGFR.
39. Jedinjenje prema klauzuli 38, pri čemu mali molekul inhibitora EGFR je afatinib, brigatinib, kanertinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, lapatinib, osimertinib, nakvotinib, nazartinib, neratinib, olmutinib, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
40. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 34, 38 ili 39, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je gefitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
41. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 34, 38 ili 39, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je osimertinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
42. Jedinjenje prema bilo kojoj klauzuli 34, 38 ili 39, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je erlotinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
43. Primena jedinjenja formule I kao što je definisano u klauzuli 1 koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za primenu u lečenju kancera.
44. Primena prema klauzuli 43, pri čemu jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je formule bilo koje od klauzula 1 do 15.
45. Primena prema klauzuli 43 ili 44, pri čemu kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata. 46. Primena prema bilo kojoj klauzuli 43 do 45, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera.
47. Primena prema klauzuli 46, pri čemu najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
48. Primena prema klauzuli 46, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
49. Primena prema klauzuli 48, pri čemu antitelo na EGFR je cetuksimab, necitumumab ili panitumumab.
50. Primena prema klauzuli 46, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je mali molekul inhibitora EGFR.
51. Primena prema klauzuli 50, pri čemu mali molekul inhibitora EGFR je afatinib, brigatinib, kanertinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, lapatinib, osimertinib, nakvotinib, nazartinib, neratinib, olmutinib, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
52. Primena prema bilo kojoj klauzuli 46, 50 ili 51, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je gefitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
53. Primena prema bilo kojoj klauzuli 46, 50 ili 51, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je osimertinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
54. Primena prema bilo kojoj klauzuli 46, 50 ili 51, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je erlotinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
55. Kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I kao što je definisano u klauzuli 1 koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u terapijski efikasnoj količini, za primenu u lečenju kancera kod pacijenta.
56. Kompozicija prema klauzuli 55, pri čemu jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je formule bilo koje od klauzula 1 do 18.
57. Kompozicija prema klauzuli 54 ili 55, pri čemu kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
58. Kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 55 do 57, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera.
59. Kompozicija prema klauzuli 58, pri čemu najmanje jedno dodatno protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
60. Kompozicija prema klauzuli 58, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
61. Kompozicija prema klauzuli 60, pri čemu antitelo na EGFR je cetuksimab, necitumumab ili panitumumab.
62. Kompozicija prema klauzuli 58, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je mali molekul inhibitora EGFR.
63. Kompozicija prema klauzuli 62, pri čemu mali molekul inhibitora EGFR je afatinib, brigatinib, kanertinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, lapatinib, osimertinib, nakvotinib, nazartinib, neratinib, olmutinib, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
64. Kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 58, 62 ili 63, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je gefitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
65. Kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 58, 62 ili 63, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je osimertinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
66. Kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 58, 62 ili 63, pri čemu dodatno sredstvo protiv kancera je erlotinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
67. Sinergistička kompozicija jedinjenja formule I kao što je definisano u klauzuli 1 koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, i inhibitor EGFR, pri čemu dve komponente dolaze u međusobni kontakt na lokusu.
68. Sinergistička kompozicija prema klauzuli 67, pri čemu jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je formule bilo koje od klauzula 1 do 15.
69. Sinergistička kompozicija prema klauzuli 67 ili 68, pri čemu lokus je pacijent.
70. Sinergistička kompozicija prema klauzuli 67 ili 68, pri čemu lokus je kancer.
71. Sinergistička kompozicija prema klauzuli 70, pri čemu kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
72. Sinergistička kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 67 do 71, pri čemu inhibitor EGFR je antitelo na EGFR.
73. Sinergistička kompozicija prema klauzuli 72, pri čemu antitelo na EGFR je cetuksimab, necitumumab ili panitumumab.
74. Sinergistička kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 67 do 71, pri čemu EGFR inhibitor je mali molekul inhibitora EGFR.
75. Sinergistička kompozicija prema klauzuli 74, pri čemu mali molekul inhibitora EGFR je afatinib, brigatinib, kanertinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, lapatinib, osimertinib, nakvotinib, nazartinib, neratinib, olmutinib, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
76. Sinergistička kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 67-71, 74 ili 75, pri čemu inhibitor EGFR je gefitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
77. Sinergistička kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 67-71, 74 ili 75, pri čemu inhibitor EGFR je osimertinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
78. Sinergistička kompozicija prema bilo kojoj klauzuli 67-71, 74 ili 75, pri čemu inhibitor EGFR je erlotinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0020]
Sl. 1 prikazuje gel sliku studija MET fosforilacije u SNU-5 ćelijama posle 4 sata inkubacije sa Jedinjenjem 5. Gel prikazuje da Jedinjenje 5 inhibira MET fosforilaciju u SNU-5 ćelijama.
Sl. 2 prikazuje gel sliku studija fosforilacije MET i nizvodnih efektora u MKN-45 ćelijama posle 16 sati inkubacije sa Jedinjenjem 5. Gel prikazuje da Jedinjenje 5 inhibira MET fosforilaciju i nizvodne efektore u MKN-45 ćelijama.
Sl. 3 je grafikon koji prikazuje efekte Jedinjenja 5, kapmatinib, i AZD9291 na proliferaciju ćelija HCC827. Uočena je jaka sinergistička aktivnost u kombinaciji AZD9291 sa Jedinjenjem 5 sa IC50od 2 nM i Emax 71% u testu proliferacije ćelija HCC827. (▼) capmatinib (IC50: >10000 nM, Emax%: -), (A) Jedinjenje 5 (IC50: 3000 nM, Emax%: -), (■) AZD9291 (IC50: 5 nM (delimično), Emax%: 47), (◆) kapmatinib (1 µM) AZD9291 (IC50: 5 nM (delimično), Emax%: 47), (●) Jedinjenje 5 (1 µM) AZD9291 (IC50: 2 nM, Emax%: 71).
Sl. 4 prikazuje efekte Jedinjenja 5, kapmatiniba, AZD9291 i kombinacija na apoptozu ćelija HCC827 posle inkubacije od 48 sati. Jedinjenje 5 sinergizovano sa AZD9291 za apoptozu u ćelijskoj liniji HCC827.
Sl. 5 prikazuje test zarastanja rana u kome Jedinjenje 5 i kapmatinib inhibiraju migraciju ćelija MKN-45 ćelija.
Sl. 6 prikazuje test zarastanja rana u kojem Jedinjenje 5 inhibira migraciju ćelija HCC827, i kampmatinib pokazuje minimalan efekat.
Sl. 7 je grafikon koji prikazuje efekat Jedinjenja 5 na rast tumora u modelu ksenografta MKN-45. (●) vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 3 mg/kg BID, (A) Jedinjenje 5 pri 10 mg/kg BID, (▼) Jedinjenje 5 pri 30 mg/kg BID.
Sl. 8 prikazuje prikazuje efekat Jedinjenja 5 na telesnu težinu miševa koji nose tumore MKN-45 ksenografta. (●) vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 3 mg/kg BID, (A) Jedinjenje 5 pri 10 mg/kg BID, (▼) Jedinjenje 5 pri 30 mg/kg BID.
Sl. 9 prikazuje gel sliku studija inhibicije MET fosforilacije Jedinjenjem 5 u modelu MKN-45 ksenografta.
Sl. 10 je grafikon koji prikazuje efekat Jedinjenja 5 na fosforilaciju Met Y1234/1235 u MKN-45 tumorima. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 10 mg/kg 4 sata, (A) Jedinjenje 5 pri 10 mg/kg 12 sati, (▼) Jedinjenje 5 pri 3 mg/kg 4 sata, (◆) Jedinjenje 5 pri 3 mg/kg 12 sati.
Sl. 11 je grafikon koji prikazuje antitumorsko delovanje Jedinjenja 5 u LU2503 PDX tumorima. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 15 mg/kg BID.
Sl. 12 je grafikon koji prikazuje telesne težine miševa koji nose LU2503 PDX tumore lečene sa Jedinjenjem 5. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 15 mg/kg BID.
Sl. 13 je grafikon koji prikazuje antitumorsko delovanje Jedinjenja 5 u BaF3 ETV6-CSF1R tumorima. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 5 mg/kg BID, (A) Jedinjenje 5 pri 15 mg/kg BID.
Sl. 14 je grafikon koji prikazuje telesne težine miševa koji nose LU25BaF3 ETV6-CSF1R tumors treated with Jedinjenje 5. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 5 mg/kg BID, (A) Jedinjenje 5 pri 15 mg/kg BID.
Sl. 15 je grafikon koji prikazuje antitumorsko delovanje Jedinjenja 5 u MC38 sinergističkom modelu tumora miša. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 15 mg/kg BID. Sl. 16 je grafikon koji prikazuje telesne težine miševa koji nose MC38 sinergistički model tumora miša lečeni sa Jedinjem 5. (●) Vehikulum, (■) Jedinjenje 5 pri 15 mg/kg BID. Sl. 17A-17G su grafikoni koji prikazuju FACS analizu uzoraka tumora iz svake grupe nakon 7. dana lečenja sa Jedinjenjem 5. Sl. 17A prikazuje % u CD45+ ćelijama; CD8 T-ćelije. Sl.17B prikazuje % u CD45+ ćelijama; CD4 T-ćelije. Sl.17C prikazuje % u CD45+ ćelijama; T-Reg. Sl. 17D prikazuje % u CD45+ ćelijama; MDSC. Sl. 17E prikazuje % u CD45+ ćelijama; TAM. Sl. 17F prikazuje % u CD45+ ćelijama; M1 makrofage. 17G prikazuje % u CD45+ ćelijama; M2 makrofage.
Sl. 18A-18G su grafikoni koji prikazuju FACS analizu uzoraka tumora iz svake grupe nakon 11. dana lečenja sa Jedinjenjem 5. Sl.18Aprikazuje % u CD45+ ćelijama; CD4 T-ćelije. Sl.18B prikazuje % u CD45+ ćelijama; CD8 T-ćelije. Sl.18C prikazuje % u CD45+ ćelijama; T-Reg. Sl. 18D prikazuje % u CD45+ ćelijama; MDSC. Sl. 18E prikazuje % u CD45+ ćelijama; TAM. Sl. 18F prikazuje % u CD45+ ćelijama; M1 makrofage. 18G prikazuje % u CD45+ ćelijama; M2 makrofage.
Sl. 19 je grafikon koji prikazuje in-vivo efikasnost Jedinjenja 5 u potkožnom MC38 sinergističkom modelu tumora miša. (●) G1-Vehikulum ISO IiG; (■) Jedinjenje 5; (A) Anti-PD-1, (▼) Jedinjenje 5 Anti-PD-1.
Sl. 20 je grafikon koji prikazuje telesne težine miševa koji nose potkožni MC38 sinergistički model tumora miša. (●) G1-Vehikulum ISO IiG; (■) Jedinjenje 5; (A) Anti-PD-1, (▼) Jedinjenje 5 Anti-PD-1.
DETALJAN OPIS
[0021] Pre nego što predmetno obelodanjenje bude dalje opisano, treba razumeti da ovo obelodanjenje nije ograničeno na određena opisana tehnička rešenja, jer takva mogu naravno da variraju. Takođe treba razumeti da je terminologija koja je ovde korišćena samo u svrhu opisa određenih tehničkih rešenja, i nije namera da bude ograničavajuća, pošto će obim ovog obelodanjenja biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
[0022] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje koje razume stručnjak iz oblasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0023] Kao što se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Dalje se napominje da patentni zahtevi mogu biti sastavljeni tako da isključe bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava treba da posluži kao prethodna osnova za primenu takve ekskluzivne terminologije kao što su "isključivo," "samo" i slično u vezi sa navođenjem elemenata zahteva, ili upotrebom "negativnog" ograničenja.
[0024] Kao što se ovde koristi, termini "uključuje," "sadrži," i "sastoji se" koriste se u svom otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0025] Da bismo obezbedili sažet opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalifikovani terminom "oko". Podrazumeva se da, bez obzira da li se termin "oko" koristi eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde data treba da se odnosi na stvarnu datu vrednost, i takođe znači da se odnosi na aproksimaciju takvoj datoj vrednosti koja bi se razumno mogla zaključiti na osnovu uobičajene veštine u ovoj oblasti tehnike, uključujući ekvivalente i aproksimacije zbog eksperimentalnih uslova i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost. Kad god je prinos dat u procentima, takav prinos se odnosi na masu entiteta za koji je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koja bi se mogla dobiti pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date u procentima odnose se na masene odnose, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0026] Osim ako je drugačije naznačeno, postupci i tehnike predmetnih tehničkih rešenja se generalno izvode u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike i koji su opisani u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i diskutovane u predmetnoj specifikaciji. Videti, npr., Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, str. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
[0027] Hemijska nomenklatura za jedinjenja koja su ovde opisana generalno je izvedena korišćenjem komercijalno dostupnog ACD/Name 2014 (ACD/Labs) ili ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).
[0028] Podrazumeva se da određene karakteristike obelodanjenja, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu odvojenih tehničkih rešenja, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jednom tehničkom rešenju. Nasuprot tome, različite karakteristike obelodanjenja, koje su radi kratkotrajnosti opisane u kontekstu jednog tehničkog rešenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Sve kombinacije tehničkih rešenja koje se odnose na hemijske grupe predstavljene varijabilama su posebno obuhvaćene predmetnim obelodanjenjem i ovde su obelodanjene baš kao da je svaka kombinacija pojedinačno i eksplicitno obelodanjena, u meri u kojoj takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (tj. jedinjenja koja se mogu izolovati, okarakterisati, i testirati na biološku aktivnost). Pored toga, sve podkombinacije hemijskih grupa koje su navede u tehničkim rešenjima koje opisuju takve varijabile su takođe posebno obuhvaćene ovim obelodanjenjem i ovde su obelodanjene baš kao da je svaka takva podkombinacija hemijskih grupa pojedinačno i eksplicitno ovde obelodanjena.
DEFINICIJE
[0029] Kao što se ovde koristi, termin "alkil" podrazumeva lanac atoma ugljenika, koji je opciono razgranat i sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika. Dalje treba razumeti da u određenim tehničkim rešenjima, alkil može imati prednost ograničene dužine, uključujući C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, i C1-C4, ilustrativno, takve posebno ograničene dužine alkil grupa koje uključuju C1-C8, C1-C7, C1-C6, i C1-C4, i slično mogu se nazvati "niži alkil." Ilustrativne alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, i slično. Alkil može biti supstituisan ili nesupstituisan. Tipične supstituentske grupe uključuju cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklične, hidroksi, alkoksi, ariloksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonil, okso, (=O), tiokarbonil, O-carbamyl, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, nitro, i amino, ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena. Razumeće se da se "alkil" može kombinovati sa drugim grupama, kao što su one date gore, da bi se formirao funkcionalizovan alkil. Kao primer, kombinacija "alkil" grupe, kao što je ovde opisano, sa "karboksi" grupom može se nazvati "karboksialkil" grupa. Drugi neograničavajući primeri uključuju hidroksialkil, aminoalkil, i slično.
[0030] Kao što se ovde koristi, termin "alkenil" podrazumeva lanac atoma ugljenika, koji je opciono razgranat i sadrži od 2 do 20 atoma ugljenika, i takođe uključuje najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik (tj. C=C). Podrazumeva se da u određenim tehničkim rešenjima, alkenil može imati prednost ograničene dužine, uključujući C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4. Ilustrativno, takve alkenil grupe sa posebno ograničenom dužinom, uključujući C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4mogu se nazvati niži alkenil. Alkenil može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena. Ilustrativne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2-, ili 3-butenil, i slično.
[0031] Kao što se ovde koristi, termin "alkinil" podrazumeva lanac atoma ugljenika, koji je opciono razgranat i sadrži od 2 do 20 atoma ugljenika, i takođe uključuje najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik (tj. C=C). Podrazumeva se da u određenim tehničkim rešenjima, svaki alkinil može imati prednost ograničene dužine, uključujući C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4. Ilustrativno, takve alkinil grupe posebno ograničene dužine, uključujući C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4mogu se nazvati nižim alkinil. Alkenil može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena. Ilustrativne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2-, ili 3-butinil, i slično.
[0032] Kao što se ovde koristi, termin "aril" se odnosi na monociklične grupe ugljenika ili policiklične grupe fuzionisanog prstena od 6 do 12 atoma ugljenika koje imaju potpuno konjugovani pi-elektronski sistem. Podrazumeva se da u određenim tehničkim rešenjima, aril može imati prednost ograničene veličine kao što je C6-C10aril. Ilustrativne aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na fenil, naftilenil i antracenil. Aril grupa može biti nesupstituisana, ili supstituisana kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena.
[0033] Kao što se ovde koristi, termin "cikloalkil" se odnosi na na monociklični prsten od 3 do 15 članova, uključujući potpuno ugljenični 5-člani/6-člani ili 6-člani/6-člani spojeni biciklični prsten, ili multiciklični spojeni prsten ("fuzionisani" sistem prstenova znači da svaki prsten u sistemu međusobno deli susedni par atoma ugljenika) grupa, gde jedan ili više prstenova može sadržati jednu ili više dvostrukih veza, ali cikloalkil ne sadrži potpuno konjugovani sistem pi-elektrona. Podrazumeva se da u određenim tehničkim tešenjima, cikloalkil može imati prednost ograničene veličine kao što su C3-C13, C3-C9, C3-C6i C4-C6. Cikloalkil može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena. Ilustrativne cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, adamantil, norbornil, norbornenil, 9H-fluoren-9-il, i slično. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa prikazanih u grafičkim prikazima uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih ostataka:
[0034] Kao što se ovde koristi, termin "heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu ili fuzionisanu prstenastu grupu koja u prstenu(a) ima od 3 do 12 atoma u prstenu, u kojima je najmanje jedan atom u prstenu heteroatom, kao što su azot, kiseonik ili sumpor, preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Heterocikloalkil može opciono da sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma. Heterocikloalkil takođe može imati jednu ili više dvostrukih veza, uključujući dvostruke veze za azot (npr. C=N ili N=N), ali ne sadrži potpuno konjugovani sistem pi-elektrona. Razumeće se da u određenim tehničkim rešenjima, heterocikloalkil može imati prednost ograničene veličine kao što je 3- do 7-člani heterocikloalkil, 5- do 7-člani heterocikloalkil i slično. Heterocikloalkil može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena. Ilustrativne heterocikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na oksiranil, tianaril, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, oksepanil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil, 2H-piranil, 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridinil, i slično. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa prikazanih u grafičkim prikazima uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih ostataka:
[0035] Kao što se ovde koristi, termin "heteroaril" se odnosi na monocikličnu ili fuzionisanu prstenastu grupu od 5 do 12 atoma u prstenu koja sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma u prstenu odabrana između azota, kiseonika i sumpora, pri čemu su preostali atomi u prstenu atomi ugljenika, i takođe imaju potpuno konjugovani sistem pi-elektrona. Razumeće se da u određenim tehničkim rešenjima, heteroaril može biti povoljno ograničene veličine kao što je 3- do 7-člani heteroaril, 5- do 7-člani heteroaril i slično. Heteroaril može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim tehničkim rešenjima koja su ovde obezbeđena. llustrativne heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničene na pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, purinil, tetrazolil, triazinil, pirazinil, tetrazinil, hinazolinil, hinoksalinil, tienil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i karbazolil, i slično. Ilustrativni primeri heteroaril grupa prikazanih u grafičkim prikazima uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih ostataka:
[0036] Kao što se ovde koristi, "hidroksi" ili ""hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0037] Kao što se ovde koristi, "alkoksi" se odnosi i na -O-(alkil) i na -O-(nesupstituisanu cikloalkil) grupu. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, i slično.
[0038] Kao što se ovde koristi, "ariloksi" se odnosi na -O-aril ili -O-heteroaril grupu. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na fenoksi, piridiniloksi, furaniloksi, tieniloksi, pirimidiniloksi, piraziniloksi i slično.
[0039] Kao što se ovde koristi, "merkapto" se odnosi na -SH grupu.
[0040] Kao što se ovde koristi, "alkiltio" se odnosi na -S-(alkil) ili -S-(nesupstituisanu cikloalkil) grupu. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio, i slično.
[0041] Kao što se ovde koristi, "ariltio" se odnosi na -S-aril ili -S-heteroaril grupu. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio, i slično.
[0042] Kao što se ovde koristi, "halo" ili "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
[0043] Kao što se ovde koristi, "cijano" se odnosi na -CN grupu.
[0044] Termin "okso" predstavlja karbonilni kiseonik. Na primer, ciklopentil supstituisan sa okso je ciklopentanon.
[0045] Kao što se ovde koristi, "veza" se odnosi na kovalentnu vezu.
[0046] Termin "supstituisan" podrazumeva da navedena grupa ili ostatak nosi jedan ili više supstituenata. Termin "nesupstituisan" podrazumeva da navedena grupa nema supstituenata. Tamo gde se termin "supstituisan" koristi za opisivanje strukturnog sistema, supstitucija je zamišljena da se dogodi na bilo valentno dozvoljenoj poziciji u sistemu. U nekim tehničkim rešenjima, "supstituisan" podrazumeva da navedena grupa ili ostatak nosi jedan, dva ili tri supstituenta. U drugim tehničkim rešenjima, "supstituisan" podrazumeva da navedena grupa ili ostatak nosi jedan ili dva supstituenta. U još nekim tehničkim rešenjima, "supstituisan" znači da navedena grupa ili ostatak nosi jedan supstituent.
[0047] Kao što se ovde koristi, "opciono" ili "opcionalno" podrazumeva da se naknadno opisani događaj ili okolnosti mogu ali ne moraju dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnosti dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, "pri čemu je svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10arilu, ili mono- ili bicikličnom heteroarilu nezavisno opciono supstituisan sa C1-C6alkilom" podrazumeva da alkil može biti, ali ne mora biti prisutan ni na jednom od C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C3-C6cikloalkila, 3-do 7-članog heterocikloalkila, C6-C10arila, ili mono- ili bicikličnih heteroarila zamenom atoma vodonika za svaku alkil grupu, i opis uključuje supstitucije gde je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril supstituisan sa alkil grupom i situacije u kojima C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril nije supstituisan sa alkil grupom.
[0048] Kao što se ovde koristi, "nezavisno" podrazumeva da se naknadno opisani događaj ili okolnosti treba čitati samostalno u odnosu na druge slične događaje ili okolnosti. Na primer, u okolnostima u kojima je nekoliko ekvivalentnih vodoničnih grupa opciono supstituisano sa drugom grupom opisanoj u toj okolnosti, upotreba "nezavisno opciono" podrazumeva da svaki primer atoma vodonika u grupi može biti supstituisan drugom grupom, gde grupe zamene svakog od atoma vodonika mogu biti iste ili različite. Ili na primer, tamo gde postoji više grupa od kojih se sve mogu izabrati iz skupa mogućnosti, upotreba "nezavisno" podrazumeva da svaka grupa može biti izabrana iz skupa mogućnosti odvojeno od bilo koje druge grupe, i grupe koje se biraju u okolnostima mogu biti iste ili različite.
[0049] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje suprostavljaju jone koje se mogu koristiti u farmaceutskim proizvodima. Videti, uopšteno, S.M. Berge, i sarad., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su one koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima subjekata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, ili alergijskog odgovora. Jedinjenje koje je ovde opisano može imati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, obe vrste funkcionalnih grupa, ili više od jedne od svakog tipa, i shodno tome da reaguje sa brojnim neorganskim ili organskim bazama, i neorganskim i organskim kiselinama, da bi se formiralo farmaceutski prihvatljiva so. Takve soli uključuju:
(1) kisele adicione soli, koje se mogu dobiti reakcijom slobodne baze matičnog jedinjenja sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, perhlorna kiselina i slično, ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, (D) ili (L) jabučna kiselina, maleinska kiselina, metan sulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina i slično; ili
(2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili zamenjen jonom metala npr., jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom, ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trimetamin, N-metilglukamin, i slično.
[0050] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti tehnike i bilo koja takva farmaceutski prihvatljiva so se može razmatrati u vezi sa ovde opisanim tehničkim rešenjima. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propil sulfonate, bezilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, i mandelate. Lista drugih odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0051] Za jedinjenje Formule I koje sadrži bazni azot, farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom dostupnim u stanju tehnike, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina, i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, sukcinatna kiselina, valerinska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidilna kiselina, kao što su kao glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je mandelna kiselina, limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftojeva kiselina, ili cimetnu kiselinu, sulfonsku kiselinu, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili etansulfonska kiselina, ili bilo koja kompatibilna smeša kiselina kao što su one date ovde kao primeri, i bilo koja druga kiselina i njihova smeša koji se smatraju ekvivalentima ili prihvatljivim supstituentima u svetlu uobičajenog nivoa veštine u ovoj tehnologiji.
[0052] Obelodanjenje, koje nije deo pronalaska, takođe se odnosi na farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule I, i postupci lečenja koji koriste takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Termin "prolek" podrazumeva prekursor određenog jedinjenja koji nakon administracije subjektu, prinos jedinjenja in vivo putem hemijskog ili fiziološkog procesa kao što je solvoliza ili enzimsko cepanje, ili pod fiziološkim uslovima (npr., prolek kada se dovede do fiziološkog pH konvertuje se u jedinjenje Formule I). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" je prolek koji je netoksičan, biološki podnošljiv i inače biološki pogodan za administraciju subjektu. Opisani su ilustrativni postupci za izbor i pripremu pogodnih derivata, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0053] Predmetno obelodanjenje, koje nije deo pronalaska, takođe se odnosi na farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja Formule I, i primene takvih metabolita u postupcima ovog obelodanjenja. "Farmaceutski aktivni metabolit" podrazumeva farmakološki aktivan proizvod metabolizma u telu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja se mogu odrediti primenom rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u stanju tehnike. Videti, npr., Bertolini i sarad., J. Med. Chem.1997, 40, 2011-2016; Shan i sarad., J. Pharm. Sci.1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res.1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen i sarad., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0054] Bilo koja formula koja je ovde prikazana treba da predstavlja jedinjenje te strukturne formule kao i određene varijacije ili forme. Na primer, formula koja je ovde data treba da uključi racemski oblik, ili jedan ili više enantiomernih, dijastereomernih, ili geometrijskih izomera, ili njihovu smešu. Dodatno, bilo koja formula koja je data ovde je namenjena da se odnosi na hidrat, solvat ili polimorf takvog jedinjenja ili njihove smeše. Na primer, biće uvaženo da jedinjenja prikazana strukturnom formulom koja sadrže simbol " " uključuju oba stereoizomera za atom ugljenika na koji je simbol vezan, posebno obe veze " " i " su obuhvaćene značenjem " ". Na primer, u nekim primerima tehničkih rešenja, određena jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu se opisati formulom
čija formula će podrazumevati da obuhvata jedinjenja koja imaju obe stereohemijske konfiguracije na relevantnom atomu ugljenika. Posebno, u ovom primeru konfiguracije se mogu opisati formulama
[0055] Bilo koja formula data ovde je takođe namenjena da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, takvi kao<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), studijama kinetike reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT)] uključujući testove distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da pruži određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživota in vivo ili smanjenih zahtevima za dozom. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka koji su obelodanjeni u šemama ili u primerima i preparatima opisanim u nastavku zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa.
[0056] Bilo koji disupstituent koji se ovde pominje ima za cilj da obuhvati različite mogućnosti vezivanja kada je dozvoljeno više od jedne od takvih mogućnosti. Na primer, pozivanje na disupstituent -A-B-, gde se A ≠ B, ovde odnosi na takav disupstituent sa A koji je vezan za prvi supstituisani član i B vezan za drugi supstituisani član, i takođe se odnosi na takav disupstituent sa A koji je vezan za drugi supstituisani član i B vezan za prvi supstituisani član. Upotreba "---" u vezi sa različitim hemijskim formulama koje su ovde date za opisivanje različitih tehničkih rešenja se odnosi na kovalentnu vezu (koja se takođe naziva tačka vezivanja) iz grupe za koju je "---" do ostatka molekula.
REPREZENTATIVNA TEHNIČKA REŠENJA
[0057] Jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
pri čemu R<5>je -NR<6>R<7>; i R<6>i R<7>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, i C3-C6cikloalkila; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, i C3-C6cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkilom, 3-do 7-članim heterocikloalkilom, C6-C10arilom, 5- do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2.
[0058] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
[0059] U još nekim tehničim rešenjima, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
pri čemu R<9>je H, fluoro, hloro, bromo, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil) i -C(O)N(C1-C6alkil)2; i R<10>je H, fluoro, hloro ili bromo.
[0060] U još nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
pri čemu R<9>je fluoro, hloro, bromo, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil) i -C(O)N(C1-C6alkil)2; i R<10>je fluoro, hloro ili bromo.
[0061] U još nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
[0062] U još nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
i ostatak formule
U još nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde opisana sadrže ostatak formule
i ostatak formule
[0063] U nekim tehničkim rešenjima, X<1>je -N(R<8>)-. U nekim tehničkim rešenjima, X<2>je -O-. U nekim tehničkim rešenjima, X<1>je -N(R<8>)-, i X<2>je -O-.
[0064] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C3-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je H.
[0065] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom.
[0066] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članom heterocikloalkilom, i R<3>je H.
[0067] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je C1-C6alkil, pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu je nezavisno opciono supstituisan sa jednom ili više ostataka odabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -OH, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), i -N(C1-C6alkil)2. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je C1-C6alkil, pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više ostataka odabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -OH, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), i -N(C1-C6alkil)2, i R<3>je H. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je metil. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je metil, i R<3>je H.
[0068] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je H. U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je C1-C6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili monocikličnim 5- do 7-članim heterocikloalkilom.
[0069] U nekim tehničkim rešenjima, R<8>is C1-C6alkil, pri čemu svaki atom vodonika je nezavisno opciono supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkilom, 3-do 7-članim heterocikloalkilom, C6-C10arilom, 5- do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2. U nekim tehničkim rešenjima, R<8>je etil, propil, izopropil, ili metilciklopropil.
[0070]U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenje Formule I je odabrano iz grupe koja se sastoji od (7S)-3-amino-12-hloro-14-etil-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona, (7S)-3-amino-14-etil-11-fluoro-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitrila, (7S)-3-amino-14-etil-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]-benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitrila, (7S)-3-amino-14-(ciklopropilmetil)-11-fluoro-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]-benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitrila, (7S)-3-amino-11-fluoro-7-metil-4-okso-14-(propan-2-il)-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitrila, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0071] Dalje su prikazana ilustrativna tehnička rešenja jedinjenja Formule I:
[0072] Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da vrste koje su ovde navedene ili ilustrovane nisu iscrpljene, i da se mogu izabrati i dodatne vrste u okviru ovih definisanih pojmova.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0073] Za svrhe lečenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je supstanca koja je netoksična i inače biološki pogodna za administriranje subjektu. Takva ekscipijensi olakšavaju administraciju jedinjenja koja su ovde opisana i koja su kompatibilna sa aktivnim sastojkom. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju stabilizatore, lubrikanse, surfaktante, razblaživače, antioksidanse, veziva, boje, sredstva za povećanje zapremine, emulgatore, ili stredstva za modifikaciju ukusa. U poželjnim tehničkim rešenjima, farmaceutske kompozicije prema opisu su sterilne kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene primenom tehnika mešanja koje su poznate ili koje postaju dostupne stručnjacima u datoj oblasti tehnike.
[0074] Sterilne kompozicije su takođe predviđene opisom, uključujući kompozicije koje su u skladu sa nacionalnim i lokalnim propisima koji regulišu takve kompozicije.
[0075] Farmaceutske kompozicije i jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti formulisana kao rastvori, emulzije, suspenzije, ili disperzije u odgovarajućim farmaceutskim rastvaračima ili nosačima, ili kao pilule, tablete, pastile, supozitorije, kesice, dražeje, granule, praškovi za rekonstituciju, praškovi za rekonstituciju ili kapsule zajedno sa čvrstim nosačima prema konvencionalnim postupcima koji su poznati u stanju tehnike za pripremu različitih doznih oblika. Farmaceutske kompozicije iz opisa mogu se administrirati odgovarajućim putem isporuke leka, kao što je oralni, parenteralni, rektalni, nazalni, topikalni, ili okularni putevi, ili inhalacijom. Poželjno je da su kompozicije formulisane za intravensku ili oralnu administraciju.
[0076] Za oralnu administraciju, jedinjenja koja su opisana mogu biti obezbeđena u čvrstom obliku, kao što su tablete ili kapsule, ili kao rastvor, emulzija, ili suspenzija. Za pripremu oralnih kompozicija, jedinjenja iz opisa mogu biti formulisana tako da daju dozu npr., od oko 0,1 mg do 1 g dnevno, ili od oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili od oko 50 do 250 mg dnevno, ili od oko 250 mg do 1 g dnevno. Oralne tablete mogu uključivati aktivni sastojak(e) koji je pomešan sa kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su razblaživači, sredstva za dezintegraciju, vezivna sredstva, sredstva za podmazivanje, zaslađivači, sredstva za ukus, sredstva za bojenje i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenasa uključuju etanol, glicerol, vodu, i slično. Skrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su primeri sredstava za dezintegraciju. Vezivna sredstva mogu uključivati skrob i želatin. Sredstvo za podmazivanje, ako postoji, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Tablete po želji mogu biti obložene materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene enteričkom prevlakom.
[0077] Kapsule za oralnu administraciju uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Za pripremu tvrdih želatinskih kapsula, aktivni sastojak(i) se mogu mešati sa čvrstim, polučvrstim, ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem, kao što je kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje, tečnim parafinom, mešavinom mono i di-glicerida kratkolančanih masnih kiselina, polietilen glikolom 400, ili propilen glikolom.
[0078] Tečnosti za oralnu administraciju mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija, ili sirupa, ili mogu biti liofilizovane ili predstavljene kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre primene. Takve tečne kompozicije mogu opciono da sadrže: farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel i slično); nevodeni vehikulum, npr. ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; konzervanse (na primer, metil ili propil phidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); sredstva za vlaženje kao što je lecitin; i arome ili sredstva za bojenje po želji.
[0079] Za parenteralnu primenu, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, intranazalne, ili subkutane puteve, sredstva iz opisa mogu biti obezbeđena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama koje su puferovane do odgovarajućeg pH i koje su odgovarajuće izotoničnosti ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodni vodeni vehikulumi uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici mogu biti predstavljeni u obliku jedinične doze kao što su ampule ili uređaji za injekcije za jednokratnu upotrebu, u oblicima sa više doza kao što su bočice iz kojih se može povući odgovarajuća doza, ili u čvrstom obliku ili predkoncentratu koji se može koristiti za pripremu formulacije injekcije. Ilustrativne doze infuzije su u opsegu od oko 1 do 1000 µg/kg/minutu sredstva pomešanog sa farmaceutskim nosačem tokom perioda u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0080] Za nazalnu, inhalacijonu, ili oralnu administraciju, inventivne farmaceutske kompozicije se mogu administrirati primenom na primer, formulacije u spreju koja takođe sadrži odgovarajući nosač. Kompozicije pronalaska mogu se formulisati za rektalnu administraciju kao supozitorije.
[0081] Za topikalno aplikovanje, jedinjenja predmetnog opisa su poželjno formulisana kao kreme ili masti ili sličan vehikulum pogodan za topikalnu admnistraciju. Za topikalnu administraciju, inventivna jedinjenja mogu se mešati sa farmaceutskim nosačem pri koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% leka u vehikulumu. Drugi način administriranja sredstava iz opisa može da koristi formulaciju flastera da utiče na transdermalnu isporuku leka.
JEDINJENJA ZA PRIMENU U POSTUPCIMA LEČENJA
[0082] Kao što se ovde koristi, termini "tretiranje" ili "lečenje" obuhvataju oba i "preventivno" i "kurativno" lečenje. "Preventivno" lečenje ima za cilj da ukaže na odlaganje razvoja bolesti, simptoma bolesti, ili zdravstvenog stanja, suzbijanje simptoma koji se mogu pojaviti ili smanjenje rizika od razvoja ili ponovne pojave bolesti ili simptoma. "Kurativno" lečenje uključuje smanjenje težine ili suzbijanje pogoršanja postojeće bolesti, simptoma ili stanja. Dakle, lečenje uključuje ublažavanje ili sprečavanje pogoršanja postojećih simptoma bolesti, sprečavanje pojave dodatnih simptom, ublažavanje ili prevenciju osnovnih sistemskih simptoma bolesti, inhibiciju poremećaja ili bolesti, npr., zaustavljanje razvoja poremećaja ili bolesti, ublažavanje poremećaja ili bolesti, izazivanje regresije poremećaja ili bolesti, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
[0083] Termin "subjekat" se odnosi na pacijenta sisara kome je potrebno takvo lečenje, kao što je čovek. Kao što se ovde koristi "kancer" uključuje bilo koji kancer poznat u stanju tehnike, posebno oni kanceri gde su SRC i MET, i/ili CSF1R umešani u bolest. Primeri vrste kancera uključuju, ali nisu ograničeni na karcinome, sarkome, limfome, Hodgekinovu bolest, melanome, mezoteliome, Burkitov limfom, nazofaringealne karcinome, leukemije, i mijelome. Primeri specifičnih karcinoma uključuju, ali nisu ograničeni na oralni kancer, kancer štitne žlezde, endokrini kancer, kancer kože, kancer želuca, kancer jednjaka, kancer larinksa, kancer pankreasa, kancer debelog creva, kancer mokraćne bešike, kancer kostiju, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer materice, kancer dojke, kancer testisa, kancer prostate, renalni kancer, kancer rektuma, kancer bubrega, kancer jetre, glioblastom, ili kancer glave & vrata, i karcinomi pluća, kao što je nesitnoćelijski karcinom pluća, sitnoćelijski karcinom pluća, i slično.
[0084] U jednom aspektu, jedinjenja i farmaceutske kompozicije iz opisa posebno targetiraju SRC i MET, i/ili CSF1R. Prema tome, ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da se primenjuju za prevenciju, preokrenu, uspore, ili inhibiraju aktivnost jednog ili više SRC i MET, i/ili CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, ovde su opisana jedinjenja formule I za primenu u postupcima za lečenje kancera koji obuhvataju administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja formule I koje inhibira jedan ili više SRC i MET, i/ili CSF1R. U drugim tehničkim rešenjima, ovde su opisana jedinjenja formule I za primenu u postupcima za lečenje kancera koji obuhvataju a. administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano koje inhibira jedan ili više SRC i MET, i/ili CSF1R. U drugim tehničkim rešenjima, opisanu su jedinjenja formule I za primenu u postupcima za lečenje kancera koji obuhvataju a. administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano. U drugim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0085] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0086] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na primenu jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0087] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na primenu jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u pripremi leka za lečenje kancera kod pacijenata. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0088] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na kompoziciju koja sadrži jedinjenje koja inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u terapijski efikasnoj količini, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer debelog creva, renalni kancer, kancer jetre, kancer pluća, glioblastom, ili kancer glave & vrata.
[0089] U inhibitornim postupcima iz opisa, "efikasna količina" podrazumeva količinu dovoljnu da inhibira cilj. Merenje takve ciljne modulacije može se izvesti rutinskim analitičkim metodama kao što su one opisane u nastavku. Takva modulacija je korisna u različitim okruženjima, uključujući in vitro testove. U takvim metodama, ćelija može biti ćelija kancera sa abnormalnom signalizacijom usled regulacije, mutacije, aberantne aktivnosti i/ili promena u SRC i MET, i/ili CSF 1R.
[0090] U postupcima lečenja, "efikasna količina" podrazumeva količinu ili dozu dovoljnu da generalno dovede do željene terapijske koristi kod subjekata kojima je takvo lečenje potrebno. Efikasne količine ili doze jedinjenja iz opisa mogu se utvrditi rutinskim metodama, kao što su modelovanje, eskalacija doze ili klinička ispitivanja, uzimajući u obzir rutinske faktore, npr. uzročnika, ozbiljnosti i toka infekcije, zdravstvenog statusa subjekta, stanja i težine, i procene lekara koji leči. Primerna doza je u opsegu od oko 0,1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Ukupna doza se može dati u pojedinačnim ili podeljenim doznim jedinicama (npr., BID, TID, QID).
[0091] Kada dođe do poboljšanja bolesti pacijenta, doza se može prilagoditi za preventivno lečenje ili održavanje lečenja. Na primer, doza ili učestalost administracije, ili oboje, mogu se smanjiti u zavisnosti od simptoma, do nivoa na kome se održava željeni terapijski ili profilaktički efekat. Naravno, ako su simptomi ublaženi na odgovarajući nivo, lečenje može prestati. Međutim, pacijentima može biti potrebno povremeno lečenje na dugoročnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma. Pacijentima takođe može biti potrebno hronično lečenje na dugotrajnoj osnovi.
KOMBINACIJE LEKOVA
[0092] Ovde opisana inventivna jedinjenja mogu se primeniti u farmaceutskim kompozicijama ili postupcima u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka u lečenju bolesti i poremećaja koji su ovde opisani. Dalji dodatni aktivni sastojci uključuju druge terapeutike ili sredstva koja ublažavaju neželjena dejstva terapija za nameravane ciljeve bolesti. Takve kombinacije mogu poslužiti za povećanje efikasnosti, ublažavanje drugih simptoma bolesti, smanjenje jednog ili više neželjenih efekata ili smanjenje potrebne doze inventivnog jedinjenja. Dodatni aktivni sastojci se mogu administrirati u odvojenoj farmaceutskoj kompoziciji od jedinjenja ovog opisa ili mogu biti uključeni sa jedinjenjem iz ovog opisa u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Dodatni aktivni sastojci se mogu administrirati istovremeno sa, pre ili posle administracije jedinjenja ovog opisa.
[0093] Kombinovana sredstva uključuju dodatne aktivne sastojke koji su poznati ili obelodanjeni da su efikasni u lečenju bolesti i poremećaja koji su ovde opisani, uključujući one aktivne protiv druge mete povezane sa bolešću. Na primer, kompozicije i formulacije iz opisa, kao i postupci lečenja, mogu dalje da sadrže druge lekove ili farmaceutske proizvode, npr., druga aktivna sredstva korisna za lečenje ili palijativnu terapiju za ciljne bolesti ili srodne simptome ili stanja. Takva dodatna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na inhibitore kinaze, kao što su inhibitori EGFR (npr., erlotinib, gefitinib), Raf inhibitori (npr., vemurafenib), VEGFR inhibitori (npr., sunitinib), ALK inhibitori (npr., krizotinib) standard hemoterapijska sredstva kao što su sredstva za alkilovanje, antimetaboliti, antitumorski antibiotici, inhibitori topoizomeraze, lekovi platine, mitotički inhibitori, antitela, hormonske terapije, ili kortikosteroidi. Za indikacije bola, pogodna kombinovana sredstva uključuju antiinflamatorne lekove kao što su NSAID. Farmaceutske kompozicije iz opisa mogu dodatno da sadrže jedan ili više takvih aktivnih sredstava, a postupci lečenja mogu dodatno da obuhvataju primenu efikasne količine jednog ili više takvih aktivnih sredstava.
[0094] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na jedinjenje formule I za primenu u postupku lečenja kancera kod pacijenata koji obuhvata, a. administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R; i b. administriranje terapijski efikasne količine najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer jetre, kancer pluća, ili kancer glave & vrata.
[0095] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na jedinjenje koja inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer jetre, kancer pluća, ili kancer glave & vrata.
[0096] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na primenu jedinjenja koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje kancera kod pacijenata u kombinaciji sa sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima ovog aspekta, kancer je kancer želuca, kancer jetre, kancer pluća, ili kancer glave & vrata. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
[0097] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje je usmereno na kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u terapijski efikasnoj količini, za primenu u lečenju kancera kod pacijenata. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer želuca, kancer jetre, kancer pluća, ili kancer glave & vrata. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje se administrira u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog sredstva protiv kancera. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
[0098] U nekim tehničkim rešenjima, obelodanjenje se odnosi na sinergističku kompoziciju jedinjenja koja inhibira SRC i MET, i/ili CSF 1R, i inhibitor EGFR, gde dve komponente dolaze u međusobni kontakt na lokusu. Jedinjenje koje inhibira SRC i MET, i/ili CSF1R je Formule I. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedno dodatno sredstvo protiv kancera je inhibitor EGFR, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima, dodatno sredstvo protiv kancera je antitelo na EGFR.
PRIMERI
HEMIJSKE SINTEZE
[0099] Primeri hemijskih entiteta korisnih u postupcima iz opisa biće sada opisani pozivanjem na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu u nastavku i specifične primere koji slede. Stručnjaci će prepoznati da, da bi se ovde dobila različita jedinjenja, polazni materijali mogu biti na odgovarajući način odabrani tako da se na kraju željeni supstituenti prenesu kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kako je prikladno da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se umesto konačnog supstituenta koristi odgovarajuća grupa koja se može sprovesti kroz reakcionu šemu i zameniti po potrebi željenim supstituentom. Štaviše, stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da se transformacije prikazane na šemama ispod mogu izvesti bilo kojim redosledom koji je kompatibilan sa funkcionalnošću određenih bočnih (pendant) grupa. SKRAĆENICE Ovde opisani primeri koriste materijale, uključujući ali ne ograničavajući se na, one opisane sledećim skraćenicama koje su poznate stručnjacima u stanju tehnike:
Opšti postupak A.
Pripremanje 2-hloro-3-fluoro-6-hidroksibenzaldehida (A-1-4).
[0100]
[0101] Korak 1. U rastvor A-1-1 (20.00 g, 136.47 mmol, 1.00 ekv.) i natrijum hidrida (6.55 g, 60% čistoće, 272.94 mmol, 2.00 ekv.) u DMF (200.00 mL) dodat je MOMCl (21.97 g, 272.94 mmol, 20.73 mL, 2.00 ekv.) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na 25 °C tokom 10 sati. TLC (Petroleum etar/Etil acetat=5/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen i pronađeno je jedno novo mesto. Reakciona smeša je ugašena vodom (150 mL), i zatim je razblažena vodom (150 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastvorom (150 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije A-1-2 (20.00 g, 76.89% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (dd, J=2.8, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (td, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
[0102] Korak 2. U rastvor A-1-2 (20.00 g, 104.93 mmol, 1.00 ekv.) u THF (250.00 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M, 125.92 mL, 3.00 ekv.) na -65 °C pod N2. Smeša je mešana na -65 °C tokom 2 sata. Smeša je ugašena pomoću DMF (76.69 g, 1.05 mol, 80.73 mL, 10.00 ekv.) i smeša je mešana na -65 °C tokom 15 min pod N2. TLC (Petroleum etar : Etil acetat=3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen i pronađeno je jedno novo mesto. Reakciona smeša je razblažena vodom (300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (150 mL * 3). Zatiim su spojeni organski slojevi i osušeni preko anhidrovanoog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petroleum etar/Etil acetat=1/0 do 1/1) da se dobije A-1-3 (4.80 g, 20.93% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.48 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
[0103] Korak 3. U rastvor A-1-3 (4.00 g, 18.3 mmol, 1.00 ekv.) u HCl/dioksan (40.0 mL) mešano je na 25 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (30.0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (25.0 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (30.0 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije A-1-4 (2.50 g, 14.3 mmol, prinos = 78.3 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.91 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H).
Opšti postupak B.
Pripremanje 2-bromo-3-fluoro-6-hidroksibenzaldehida (A-2-4)
[0104]
[0105] Korak 1. U rastvor A-2-1 (30.0 g, 155 mmol, 1 ekv.) u THF (300 mL) dodat je LDA (2 M, 116 mL, 1.5 ekv.) na -78 °C i mešan je tokom 1 sata, zatim je DMF (34.1 g, 466 mmol, 3 ekv.) dodat na -78°C i mešan tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog amonijum hlorida (200 mL) na 0°C, zatim je razblažena vodom (300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (1.00 L). Organski sloj je opran slanim rastvorom (200 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije A-2-2 (20.0 g, 90.5 mmol, prinos = 58.2%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.34 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.17-7.34 (m, 1H).
[0106] Korak 2. Rastvor A-2-2 (20.0 g, 90.5 mmol, 1.00 ekv.) u THF (100 mL) i metanola (240 mL) je zagrejan do 60 °C, zatim je rastvor natrijum metilata (4.3 M, 25.3 mL, 1.2 ekv.) u metanolu dodat i mešan na 60 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (200 mL) i ekstrahovana etil acetatom (500 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, i ostatak je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije A-2-3 (13.5 g, 57.9 mmol, prinos = 64.0%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.30 (s, 1H), 7.20 (dd, J=7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
[0107] Korak 3. U rastvor A-2-3 (13.0 g, 55.8 mmol, 1.00 ekv.) u DCM (150 mL) dodat je BBr3(28.0 g, 112 mmol, 2.00 ekv.) na -40 °C u kapima, zatim je smeša mešana na 0 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem metanola (20.0 mL) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50.0 mL) na 0 °C, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (300 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, i ostatak je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije A-2-4 (10.5 g, 43.2 mmol, prinos = 77.4%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H).
Opšti postupak C.
Pripremanje etil 2-amino-5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-6-7).
[0108]
[0109] Korak 1. U rastvor A-3-1 (100 g, 884 mmol, 1.00 ekv.) i A-3-1A (230 g, 1.59 mol, 1.80 ekv.) u etanolu (1.50 L) dodat je TEA (4.47 g, 44.2 mmol, 0.05 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen da se dobije sirovi proizvod koji je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije A-3-2 (200 g, 738 mmol, prinos = 83.5%) kao prljavo belo ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.21 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0110] Korak 2. U rastvor etil A-3-2 (100 g, 388 mmol, 1.00 ekv.) u DMF (500 mL) dodat je hidrazin hidrat (311 g, 3.11 mol, 50.0% čistoće, 8.00 ekv.). Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Uklonjen je rastvarač i dodat je DCM (500 mL), dobijena smeša je mešana tokom 12 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa DCM (200 mL) da se dobije A-3-3 (60.0 g, 317 mmol, prinos = 81.7%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0111] Korak 3. U rastvor sveže pripremljenog natrijum etoksida (0.50 M, 2.35 L, 4.00 ekv.) u etanolu (200 mL) dodat je A-3-3 (50.0 g, 294 mmol, 1.00 ekv.), zatim A-3-3A (41.2 g, 294 mmol, 1.00 ekv.) je dodat. Smeša je mešana na 90 °C tokom 9 sati. Filtrirani i filter kolač je opran etanolom (100 mL) da se dobije A-3-4 (25.0 g, 113 mmol, prinos = 38.3%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 3H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0112] Korak 4. U rastvor A-3-4 (18.0 g, 81.0 mmol, 1.00 ekv.) u DCM (300 mL) dodat je trietilamin (20.5 g, 202 mmol, 2.50 ekv.) na 0 °C, zatim je dodat trifluorosirćetni anhidrid (20.4 g, 97.2 mmol, 1.20 ekv.). Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i oprana DCM (100 mL) da se dobije A-3-5 (18.0 g, 47.4 mmol, prinos = 58.5%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS:EW6129-170-P1D (M+1:319.1).
[0113] Korak 5. Rastvor A-3-5 (18.0 g, 56.6 mmol, 1.00 ekv.) u sveže destilovanom POCl3(180 mL) je mešan na 100 °C tokom 5 sati. Smeša je sipana u ledenu vodu (500 mL) na 0 °C, filtrirana i filter kolač je opran vodom (200 mL) i zatim sakupljen da se dobije A-3-6 (15.0 g, 43.6 mmol, prinos = 77.1%) kao crno smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (s, 1H), 9.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (br t, J=7.2 Hz, 3H).
[0114] Korak 6. U rastvor A-3-6 (13.0 g, 38.6 mmol, 1.00 ekv.) u n-butanolu (150 mL) i acetonitrilu (150 mL) je dodat kalijum karbonat (10.7 g, 77.2 mmol, 2.00 ekv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 8 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (200 mL) i ekstrahovana je dihlorometan/metanol=10/1 (500 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su slanim rastvorom (300 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (osnovni uslov) da se dobije A-3-7 (4.8 g, 19.2 mmol, prinos = 49.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Opšti postupak D.
Pripremanje etil 2-amino-5-((2-hloro-3-fluoro-6-hidroksibenzil)(etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-1)
[0115]
[0116] Korak 1. Rastvor A-1-4 (166 mg, 951 µmol, 1 ekv.) i etilamin (129 mg, 2.85 mmol, 3.0 ekv.) u metanolu (4.8 mL) je mešan tokom 1 sata na 65 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i NaBH4(53 mg, 1.4 mmol, 1.5 ekv.) je dodat, reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 30 min. Smeša je ugašena vodom (15 mL) i mešana tokom 5 min. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL), osušena Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-100% etil acetat u heksanu) obezbeđuje C9H11OFClN (175.3 mg, 860.8 µmol, 90.5% prinos).
[0117] Korak 2. U smešu A-4-1 (97.3 mg, 0.477 mmol, 1.15 ekv.) i A-3-7 (100 mg, 0.415 mmol, 1.0 ekv.) u n-butanolu (2.00 mL) dodat je DIEA (269 mg, 2.1 mmol, 5.00 ekv.). Smeša je zagrejana na 85 °C i mešana tokom 20 sati. Uklonjen je rastvarač i ostatak je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije jedinjenje A-1 (146 mg, 357 µmol, prinos = 86%,).
Opšti postupak E. (za referencu)
Pripremanje etil 5-((2-cijano-6-hidroksibenzil)(etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-2)
[0118]
[0119] Korak 1. U rastvor A-5-1 (2.00 g, 9.95 mmol, 1.00 ekv.) u DMF (20.00 mL) dodat je natrijum hidrid (796 mg, 19.9 mmol, 60 % čistoća, 2.00 ekv.) na 0 °C pod atmosferom N2. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, zatim hloro(metoksi)metan (1.20 g, 14.92 mmol, 1.13 mL, 1.50 ekv.) je dodat na 0°C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata. Zatim je smeša ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (50.0 mL × 3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije A-5-2 (2.70 g, sirova supstanca) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS:EW6129-85-P1A(M+23:268.9).
[0120] Korak 2. U rastvor A-5-2 (2.70 g, 11.0 mmol, 1.00 ekv.) i etanamina (745 mg, 16.5 mmol, 1.08 mL, 1.50 ekv.) u metanolu (20.0 mL) dodat je natrijum acetat (1.08 g, 13.2 mmol, 1.20 ekv.) u jednoj porciji na 20 °C pod atmosferom N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 30 minuta, zatim je natrijum cijanoborohidrid (1.04 g, 16.5 mmol, 1.50 ekv.) dodat i mešano je na 20 °C tokom 15 sati. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom (30.0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (15.0 mL × 3). Kombinovani organski sloj opran je slanim rastvorom (30.0 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije A-5-3 (2.95 g, 10.7 mmol, prinos = 97.6 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS:EW6129-100-P1B(M+1:274).
[0121] Korak 3. U rastvor A-5-3 (2.95 g, 10.7 mmol, 1.00 ekv.) i A-5-3A (2.43 g, 10.7 mmol, 1.00 ekv.) u n-BuOH (20.0 mL) dodat je DIEA (5.56 g, 43.0 mmol, 7.51 mL, 4.00 ekv.) u jednoj porciji na 20 °C pod atmosferom N2. Smeša je zaagrevana na 95 °C i mešana tokom 2 sata. Zatim je smeša razblažena vodom (50.0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (30.0 mL × 3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (50.0 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je prečiščen kolonskom hromatografijom (SiO2, Petroleum etar/etil acetat=5/1 do 1:1) da se dobije A-5-4 (1.66 g, 3.58 µmol, prinos = 33.3 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 - 8.28 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.32 - 5.15 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0122] Korak 4. U rastvor A-5-4 (1.50 g, 3.24 mmol, 1.00 ekv.) u DMF (20.0 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(237 mg, 324 µmol, 0.10 ekv.), Zn(CN)2(570 mg, 4.86 mmol, 308 µL, 1.50 ekv.) i Zn (10.6 mg, 162 µmol, 0.05 ekv.) na 20 °C pod atmosferom N2. Smeša je zagrevana na 120 °C i mešana tokom 15 sati. Smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (50.0 mL × 3). Organski sloj je kombinovan i opran slanim rastvorom (100 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak je prečiščen kolonskom hromatografijom (SiO2, Petroleum etar/etil acetat=10/1 do 1:1) da se dobije A-5-5 (830 mg, 2.03 mmol, prinos =62.7 %) kao žuto ulje. LCMS:EW6129-107-P1A(M+1:410.2).
[0123] Korak 5. U rastvor A-5-5 (730 mg, 1.78 mmol, 1.00 ekv.) u HCl/dioksanu (30.0 mL) je mešan na 20 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije A-2 (630 mg, 1.72 mmol, prinos = 96.6 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.84 (br s, 1H), 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Opšti postupak F (za referencu)
Pripremanje etil 5-((2-bromo-3-fluoro-6-hidroksibenzil)(etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-3)
[0125] Korak 1. Rastvor A-2-4 (3.00 g, 13.7 mmol, 1 ekv.) i etanamina (1.24 g, 27.4 mmol, 2.00 ekv.) u metanolu (30.0 mL) je mešan tokom 30 minuta na 25 °C i zatim je dodat NaBH4(1.04 g, 27.4 mmol, 2.00 ekv.), reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana etil acetatom (100 mL). Organski sloj je opran slanim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije A-6-1 (2.40 g, 8.71 mmol, prinos = 63.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.93 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.76 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0126] Korak 2. Smeši A-6-1 (1.20 g, 4.84 mmol, 1.00 ekv.) i A-5-3A (1.31 g, 5.80 mmol, 1.20 ekv.) u n-butanolu (10.0 mL) dodat je DIEA (2.50 g, 19.4 mmol, 4.00 ekv.) u jednoj porciji na 25°C pod N2zaštitom. Smeša je zagrevana na 95 °C i mešana tokom 2 sata. Uklonjen je rastvarač i rastvarač je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije jedinjenje A-3 (1.20 g, 2.37 mmol, prinos = 49.0 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.40 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.03 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Opšti postupak G.
Pripremanje etil 2-amino-5-((2-bromo-3-fluoro-6-hidroksibenzil)(etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-4)
[0128] Korak 1. Smeši A-6-1 (0.30 g, 1.21 mmol, 1.00 ekv.) i A-3-7 (349 mg, 1.45 mmol, 1.2 ekv.) u n-butanolu (5.00 mL) dodat je DIEA (625 mg, 4.84 mmol, 4.00 ekv.) u jednoj porciji na 25°C pod N2zaštitom. Smeša je zagrevana na 95 °C i mešana tokom 2 sata. Uklonjen je rastvarač i ostatak je prečiščen kolonskom hromatografijom da se dobije jedinjenje A-4 (250 mg, 514 µmol, prinos = 42.5%,) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = (br s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.16 (br s, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0129] Pripremanje etil 2-amino-5-((2-bromo-6-hidroksibenzil)(etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-5). Opšti postupak F i G korišćeni su da se napravi A-5 počevši sa A-5-1 u opštem postupku E.
[0130] Pripremanje etil 2-amino-5-((2-bromo-3-fluoro-6-hidroksibenzil)(ciklopropilmetil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-6). Opšti postupak D korišćen je da se napravi A-6.
[0131] Pripremanje etil 2-amino-5-((2-bromo-3-fluoro-6-hidroksibenzil)(izopropil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-7). Opšti postupak D je korišćen da se napravi A-7.
Opšti postupak H.
Pripremanje etil 2-amino-5-{[(2-bromo-3-fluoro-6-hidroksifenil)metil]amino}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-8)
[0132]
[0133] Korak 1. U rastvor A-2-4 (250 mg, 1.14 mmol) i hloro(metoksi)metana (119 mg, 1.48 mmol, 113 µL) u THF (5.7 mL) dodat je DIEA(368 mg, 2.85 mmol) na -78 °C pod atmosferom Ar. Smeša je polako zagrevana na 25 °C i mešana tokom 14 sati. Zatim je smeša ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 5-15% etil acetat u heksanu) obezbedila je A-8-1 (96.6 mg, 32% prinos).
[0134] Korak 2. U rastvor A-8-1 (96.6 mg, 0.367 mmol) i A-8-1A (111 mg, 0.918 mmol) u THF (1.0 mL), Me-THF (1.0 mL) i diglimu (52 µL) dodat je Ti(OEt)4(586 mg, 2.57 mmol, 538 µL) pod Ar atmosferom. Smeša je zagrevana na 75 °C i mešana tokom 2 sata. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i sipana je u rastvor 5:1 MeOH:voda (60 mL). Ovoj suspenziji je dodat celit i smeša je filtrirana kroz celit podlogu. Podloga od celita je oprana sa MeOH (50 mL) i etil acetatom (50 mL). Kombinovani filtrati su dodati vodi (100 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom (50.0 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-30% etil acetat u heksanu) obezbedio je A-8-2 (101.6 mg, 75% prinos).
[0135] Korak 3. U rastvor A-8-2 (101.6 mg, 0.28 mmol) i vode (15.0 mg, 0.83 mmol) u THF (1.4 mL) na -78 °C dodat je NaBH4(31.5 mg, 0.83 mmol) u jednoj porciji. Smeša je polako zagrevana na 25 °C i mešana tokom 14 sati. Zatim je smeša ohlađena na -20 °C i ugašena vodom (10.0 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni sa Na2SO4zatim koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 30-60% etil acetat u heksanu) obezbeđuje A-8-3 (kvantitativno).
[0136] Korak 4. U rastvor A-8-3 (102 mg, 0.28 mmol, 1.00 ekv.) u DCM (4.0 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1.5 sati zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Čvrste supstance su suspendovane u DCM (5 mL) i zasićeni rastvor bikarbonata (5 mL) je dodat i smeša je mešana tokom 5 min. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni sa Na2SO4zatim koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (4 g), 80-100% etil acetat u heksanu) obezbeđuje A-8-4 (53.5 mg, 88% prinos).
[0137] Korak 5. Opšti postupak G je korišćen da se napravi A-8 počevši od A-8-4.
[0138] Jedinjenja A-2 i A-3 samo su za referencu.
Opšti postupak H.
Pripremanje (7S)-3-amino-12-hloro-14-etil-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-4(5H)-ona (1).
[0139]
[0140] Korak 1. U rastvor azeotropno osušenog fenola A-1 (50 mg, 0.12 mmol) i (R)-terc-butil (2-hidroksipropil)karbamata (25.8 mg, 0.147 mmol) u dihlorometanu (300 µL) je dodat PPh3 (40.2 g, 0.153 mmol). Smeša je mešana dok se potpuno ne rastvori a zatim je ohlađena na 0 °C i DIAD (32.2 mg, 0.159 mmol, 31.3 µL) je dodat u kapima uz mešanje. Smeša je zagrejanaa do 35 °C i mešana tokom 1 sata. Fleš hromatgrafija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-100% etil acetat u heksanu) obezbedila je nečisto 1-1.
[0141] Korak 2. U rastvor 1-7 (69.2 mg, 122 µmol) u MeOH (4 mL) i THF (2 mL) na ambijentalnoj temperaturi dodat je vodeni LiOH rastvor (2.0 M, 2 mL). Smeša je zagrevana na 70 °C tokom 25 sati, ohlađena na -20 °C zatim ugašena vodenim HCl rastvorom (2.0 M) do kiselog. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 5 mL), osušena sa Na2SO4, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u DCM (4 mL) što je praćeno dodavanjem HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 3 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u u DMF (2.0 mL) i DCM (8.0 mL) i Hunigova baza (158 mg, 1.22 mmol, 213 µL) zatim FDPP (61.2 mg, 159 µmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana tokom 3 sata zatim je ugašena sa 2 M Na2CO3rastvorom (5 mL). Smeša je mešana tokom 5 min zatim je ekstrahovana sa DCM (4 × 10 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-7.5% metanol u dihlorometanu) obezbedila je 1 (11.1 mg, 26.5 µmol, 21% prinos).
Opšti postupak I.
Pripremanje (7S)-14-etil-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitrila (2)
[0142]
[0143] Korak 1. U rastvor azeotropnog osušenog fenola A-2 (100 mg, 0.274 mmol) i (R)-terc-butil (2-hidroksipropil)karbamata (95.9 mg, 0.547 mmol) u dihlorometanu (182 µL) je dodat PPh3 (144 mg, 0.547 mmol). Smeša je mešana dok se potpuno ne rastvori zatim je ohađena na 0 °C i DIAD (116 mg, 0.574 mmol, 113 µL) je dodat u kapima uz mešanje. Smeša je zagrevana na 35 °C i mešana tokom 18 sati. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-80% etil acetat u heksanu) je obezbedila 2-1. (81.1 mg, 155 µmol, 56% prinos).
[0144] Korak 2. U rastvor 2-1 (81.1 mg, 155 µmol) u DCM (1.5 mL) dodata je HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 1.5 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom da se dobije 2-2.
[0145] Korak 3. U rastvor 2-2 (65.6 mg, 155 µmol) u toluenu (3.1 mL) dodat je trimetilaluminijum u THF (2 M, 465 µL). Smeša je zagrevana na 100 °C i mešana je tokom 1 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena 2.0N vodenom HCl (4mL), razblažena vodom (10mL) i ekstrahovana etil acetatom (3x10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-10% metanola u dihlorometanu) obezbedila je 2. (29.0 mg, 77 µmol, 49% prinos).
[0146] Jedinjenje 3 je pripremljeno u skladu sa Opštim postupkom I.
Opšti postupak J. (za referencu)
Pripremanje (7S)-14-etil-11-fluoro-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitril (4).
[0147]
[0148] Korak 1. A-3 je pretvoren u 4-1 sledeći Korak 1 u Opštem postupku H.
[0149] Korak 2.4-1 je pretvoren u 4-2 sledeći Korak 2 u Opštem postupku H.
[0150] Korak 3. U degasiranu smešu od 4-2 (8.0 mg, 17.9 µmol), Zn(CN)2(10.5 mg, 8i9.2 µmol), Zn (0.12 mg, 1.8 µmol) i dppf (3.96 mg, 7.14 µmol) u DMA (1.12 mL) dodat je Pd2(dba)3(3.3 mg, 3.6 µmol). Smeša je zagrevana na 130 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena i voda (3 mL) je dodata i zatim ekstrahovana dihlorometanom (3 × 3 mL) Kombinovani ekstrakti su osušeni Na2SO4zatim koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (12 g), 0-5% metanol u dihlorometanu) praćeno reverznom fazom prečišćavanja ISCO sistema, C18 (50 g, zlato), 0-100% acetonitrila u vodi w/0.035% TFA) obezbeđuje 4 (6.7 g, 16.7 µmol, 95% prinos).
[0151] Jedinjenje 5 kroz 9 pripremljeni su prema Opštem postupku I i J počevši od A-4 kroz A-8 redom.
Opšti postupak K.
Pripremanje terc-butil 2-amino-5-[(4-metilbenzen-1-sulfonil)oksi] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (A-10-5).
[0152]
[0153] Korak 1. U rastvor A-10-1 (1.58 kg, 15.0 mol, 1.60 L, 1.0 ekv.) i trietilamina (82.2 g, 812 mmol, 113 mL, 0.054 ekv.) u etanolu (4.1 L) dodat je A-3-1A (3.80 kg, 26.30 mol, 2.64 L, 1.75 ekv.) polako. Smeša je mešana na 0-25 °C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana da se dobije sirovi proizvod. Ostatak je triturisan sa smešom rastvarača (2.0 L × 3, PE:EA=5:1, V/V), Zatim je smeša filtrirana i filter kolač je koncentrovan da se dobije A-10-2 (2.78 kg, 9.74 mol, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 10.20 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H).
[0154] Korak 2. U rastvor A-10-2 (2.26 kg, 7.91 mol, 1.0 ekv.) u dimetil formamidu (4.1 L) je dodat NH2NH2•H2O (1.91 kg, 19.0 mol, 1.85 L, 50% u vodi, 2.40 ekv.). Smeša je mešana na 100 °C tokom 6 sati. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana da se dobije jedinjenje A-10-3 (2.7 kg, sirovo) kao crno smeđe ulje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 5.29 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0155] Korak 3. U rastvor A-10-3 (1020 g, 3.70 mol, 1.0 ekv.) i A-3-3A (480 g, 3.43 mol, 0.926 ekv.) u t-BuOH (6.0 L) dodat je natrijum etoksid (1.02 kg, 15 mol, 4.05 ekv. Sveže pripremljeno). Smeša je mešana na 90 °C tokom 6 sati. Smeša je rastvorena u ledenoj vodi (6.0 L) i ugašena sirćetnom kiselinom (2 M, 2.5 L) za neutralizaciju PH= 6 i ekstrahovana saa dihlorometanom (3.5 L × 5). Organski sloj je opran slanim rastvorom (5.0 L × 3) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan da se dobije sirovi proizvod i sirovi proizvod je triturisan pomoću rastvarača (3 L, PE:EA=1:1). Suspenzija je filtrirana i filter kolač je koncentrovan da se dobije A-10-4 (704 g, 2.68 mol, 72.31% prinos, 96% čistoće) kao žuta čvsrta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 1.62 (s, 9H).
[0156] Korak 4. U rastvor A-10-4 (987 g, 3.79 mol, 1.0 ekv.) u dihlorometanu (6.0 L) dodat je trietilamin (1.51 kg, 14.9 mol, 2.08 L, 3.93 ekv.) i paratoluensulfonil hlorid (750 g, 3.93 mol, 1.04 ekv.). Smeša je mešana na 0°C-25°C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (5.0L) i opran vodom (4.0 L×3). Organski sloj je koncentrovan da se dobije jedinjenje proizvoda A-10-5 (1.14 kg, 2.80 mol, 73.79% prinos, 95.9% čistoće) kao roze čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
Opšti postupak L
Pripremanje (7S)-3-amino-14-(<2>H5)etil-11-fluoro-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitrila (10)
[0157]
[0158] Korak 1. Rastvor A-2-4 (1.0 g, 4.57 mmol), 10-1A (1.14 g, 4.79 mmol) i K2CO3(1.89 g, 13.7 mmol) u DMF (15 mL) mešan je tokom 3 sata na 25 °C. Rekaciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i vodom (75 mL) i podešena do kiselosti sa 20% rastvorom limunske kiseline i snažno mešana 10 min. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 × 25 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suva. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (80 g), 10-40% etil acetata u heksanu) obezbedila je 10-1 (1.70 g, 99% prinos).
[0159] Korak 2. Rastvor 10-1 (4.09 g, 10.9 mmol) i 10-2A (1.8 g, 35.9 mmol) u suvom metanolu (54 mL) je mešan 1 sat na 50 °C. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i NaBH4(822 mg, 21.7 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana tokom 14 sati zatim je ugašena vodom (75 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 75 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (40 g), 10-80% etil acetat u heksanu) obezbedila je 10-2 (4.05 g, 90% prinos).
[0160] Korak 3. Smeši A-10-5 (2.8 g, 6.92 mmol), 10-2 (2.98 g, 7.27 mmol) i molekularnom situ (3g) u n-butanolu (10.0 mL) dodat je DIEA (4.47 g, 34.6 mmol). Smeša je zagrejana do 90 °C i mešana tokom 26 sati. Reakcija je ohlađena i razblažena DCM (100 mL) zatim je filtrirana kroz celit. Filtrat je opran sa 1 M Na2CO3rastvorom (50 mL) zatim slanim rastvorom (50 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (120 g), 0-60% etil acetat u dihlorometanu) obezbedila je 10-3 (4.07 g, 91% prinos).
[0161] Korak 4. Degasiranom rastvoru 10-3 (4.07 g, 6.33 mmol) u DMF (12.6 mL) dodat je CuCN (850 mg, 9.5 mmol). Smeša je zagrevana na 110 °C i mešana tokom 39 sati. Reakcija je ohlađena i razblažena DCM (15 mL) zatim 6 M NH4OH rastvora (50 mL) je dodato. Smeša je snažno mešana tokom 15 min zatim ekstrahovana sa DCM (4 × 35 mL) i kombinovani ekstrakti su ponovo snažno mešani sa 6 M NH4OH rastvorom (50 mL) tokom 30 min ekstrahovano je sa DCM (3 × 50 mL) i ponovljen je tretman sa NH4OH rastvorom još 2 puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni slanim rastvorom (50 mL) zatim Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (120 g), 20-60% etil acetat u dihlorometanu) praćeno prečišćavanjem reverznom fazom (ISCO sistem, C18 (50 g, zlatno), 0-100% acetonitrila u vodi w/0.035% TFA, 6 ubrizgavanja) dalo je 10-4 (2.82 g, 75% prinos).
[0162] Korak 5. U rastvor 10-4 (2.82 mg, 4.80 mmol) u DCM (25 mL) dodata je HCl u 1,4-dioksana (4 M, 20 mL, 80 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u u DMF (10 mL) i DCM (60 mL) i Hunigovoj bazi (1.56 g, 120 mmol, 21 mL) zatim FDPP (2.02 g, 5.27 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana tokom 87 sati zatim ugašena sa 2 M Na2CO3rastvorom (100 mL). Smeša je mešana tokom 5 min zatim je ekstrahovana sa DCM (3 × 150 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani 2 M Na2CO3rastvorom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL) i osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silika (120 g), 1.25-6.25% metanol u dihlorometanu) dala je 10 (1.59 g, 79% prinos).
Opšti postupak M (za referencu)
Pripremanje (7R)-3-amino-14-etil-11-fluoro-7-metil-4-okso-4,5,6,7,13,14-heksahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-12-karbonitril (11)
[0164] Korak 1. U rastvor A-6-1 (438.42 g, 1.70 mol, 1.0 ekv.) i A-10-5 (690 g, 1.70 mol, 1.0 ekv.) u n-BuOH (6.0 L) dodat je diizopropiletilamin (742 g, 5.74 mol, 1.0 L, 3.38 ekv.) i 4A MS (200 g). Smeša je mešana na 90 °C tokom 8 sati. TLC (PE:EA=1:1) je pokazala da jedinjenje 7 je potrošeno i dva nova mesta su pronađena. Smeša je filtrirana na 50 °C i filtrat je kvenčovan vodom (8.0 L) i ekstrahovan etil acetatom (4.0 L×3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (4.0 L × 3), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Filter kolač je mešan u n-BuOH (2.0 L) na 90 °C tokom 1 sata, zatim filtriran na 50 °C, ovo je ponovljeno tri puta sve dok nije ostao željeni proizvod što je praćeno pomoću TLC, zatim je filtrat koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Svi ostaci su triturisani sa smešom rastvarača [500 mL×3; etil aktat:petroleum etar=1:2 (v/v)] i matična tečnost je prečiščena kolonskom hromatografijom (SiO2, Petroleum etar/Etil acetat=10/1 to 0:1) da se dobije 11-1 (570 g, 1.10 mol, 65.1% prinos, 93.4% čistoće) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 10.31 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.17 (br s, 2H), 3.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.26 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0165] Korak 2. U rastvor 11-1 (8.00 g, 16.7 mmol, 1.00 ekv.) u dimetil formamidu (25.0 mL) je dodat bakrov cijanid (2.24 g, 24.9 mmol, 5.46 mL, 1.50 ekv.). Smeša je mešana na 130 °C tokom 10 sati. Reakcionoj smeši je dodat amonijum hidroksid (10.0 mL) i razblažena je vodom (300 mL). Zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom (300 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim amonijum hloridom (100 mL × 5), osušeni preko zasićenog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak, ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;mobilna faza: [voda (0.05% amonijak hidroksid v/v)-ACN];B%: 40%-60%,45MIN;70%min) da se dobije 11-2 (2.00 g, 4.54 mmol, 27.2% prinos, 96.7% purity) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 3.50 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Korak 3. U rastvor 11-2 (2.05 g, 4.81 mmol, 1.00 ekv.) u dimetil formamidu (20.0 mL) dodat je kalijum karbonat (1.66 g, 12.0 mmol, 2.50 ekv.) i 11-2A (1.71 g, 7.21 mmol, 1.50 ekv.). Smeša je mešana na 30 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rasstvorom (100 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak, Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;mobilna faza: [voda (0.05% amonijak hidroksid v/v)-ACN];B%: 50%-80%,25MIN80%min) da se dobije 11-3 (1.80 g, 3.05 mmol, 63.4% prinos, 98.9% čistoće) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 -7.40 (m, 2H), 6.96 (br s, 1H), 6.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.12-4.91 (m, 2H), 4.58 -4.44 (m, 1H), 3.44 (br s, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J=6.8 Hz, 3H).
[0166] Korak 4. 11-3 je pretvoren u 11 što je praćeno korakom 5 u Opštem postupku L. jedinjenja 2-4 su samo za referencu
Priprema Jedinjenja 5 velikih razmera
[0167]
[0168] Napunjen je reaktor sa A-10-5 (1.0 ekv), A-6-1 (1.1 ekv), DIPEA (3.0 ekv) i n-butanolom (10 vol). Dobijena smeša je zagrevana na 90-95°C tokom 10 h. Reakcioni progres je praćen pomoću HPLC, 2 % od A-10-5 otkriva da je reaakcija završena. Posle prolaska IPC testa reakciona smeša je ohlađena na 0-5°C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Čvrste supstance su filtrirane i oprane hladnim MTBE (2 × 0.5 zarpemina). Čvrste supstance su osušene pod vakuumom u peći na 40-50 °C do konstantne težine sa prinosom 2950 g (75%) i 99.9% HPLC čistoća.
[0169] Napunjen je reaktor sa 11-1 (1.0 ekv), DMA (5 vol) i CuCN (2.5 ekv). Dobijena smeša je zagrevana na 90-100°C tokom 92 sata. Reakcioni progres je praćen pomoću HPLC, NMT 2 % od 11-1 otkriva da je reakcija kompletna. Nakon prolaska IPC testa. Reakciona smeša je prebačena u 2<.>reaktor koji sadrži DCM (46 L, 15 vol), Celit (3073 g) na 35-40°C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 20-30 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz jedan inč celit podloge i oprana sa DCM (2 × 5 vol). Filtrat je napunjen sa Celitom (3073 g), ugljem (1000 g) i puferom (H2O/NH4Cl/NH4OH, 9.4/4.0/3.8; 31 L, 10 v) do filtrata. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na 20-30 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz jedan inč celit podloge i oprana sa DCM (2 × 5 vol). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran puferom (2× 31 L, 2×10 v) i vodom (2 × 10 vol). Koncentrovana je organska materija do minimalne zapremine i ko-evaporisana sa MTBE (2 × 5 vol). Reakciona smeša je ohlađena na 15-30°C i mešana tokom 4 sata. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa hladnim Metanolom (2 × 1 zapremina). Čvrste supstance su osušene pod vakuumom u peći na 40-50 °C do konstantne težine sa prinosom 2310 g (82%) i 99% HPLC čistoće.
[0170] Reaktor je napunjen sa 11-2 (1.0 ekv), 10-1A (1.15 eq), acetonitrilom (5 vol) i DBU (2.5 ekv). Dobijena smeša je mešana na 20-30°C tokom 2 sata. Reakcioni progres je praćen pomoću HPLC, 1 % od 11-2 otkriva da je reakcija kompletna. Nakon prolaska IPC testa. Reaktor je napunjen etil acetatom (10 vol) i 25 tež% rastvorom limunske kiseline (10 vol). Reakciona smeša je mešana preko noći i odvojeni su slojevi i ponovo ekstrahovan vodeni sloj sa Etil acetatom (10 zapremina). Kombinovani organski sloj je koncentrovan do minimalne zapremine i ko-evaporisan je sa DCM (2 × 5 vol). Koncentrovano do suva dobijeno je 1630 g (92%) i 99% HPLC čistoće.
[0171] Napunjen je reaktor sa 5-A (1.0 ekv), DCM (10 vol) i 4M HCl u Dioksanu (10 ekv). Dobijena smeša je mešana na 20-30°C tokom 2 sata. Reakcioni progres je praćen pomoću HPLC, 1 % od 5-A otkriva da je reakcija kompletna. Nakon prolaska IPC testa. Čvrste supstance su filtrirane, oprane sa MTBE (2 × 5 vol) i osušene su čvrste supstance u filteru sa vakuumom pod azotom da se dobije prinos sa 1450 g (Pretpostavka 100% 1300 g) i 97% čistoće.
[0172] Napunjen je reaktor sa 5-B (1.0 ekv), DIPEA (5.0 ekv) i DCM (20 vol) i DMF (1 vol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi za (15-30°C) tokom 15-30 min. Napunjen je reaktor sa FDPP (1.3 ekv) u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom (15-30°C) noći. Reakcioni progres je praćen pomoću HPLC, 1 % od 5-B otkriva da je reakcija kompletna. Nakon prolaska IPC testa. Reaktor je napunjen sa 1M Na2CO3rastvora (10 zapremina). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min. i odvojeni su slojevi. Organski sloj je opran sa 1M Na2CO3rastvora (10 zapremina) i vodom (2 × 10 vol) i slanim rastvrom (50 zaremina). Organski sloj je koncentrovan do organske supstance do minimalne zapremine i ko-evaporisan sa metanolom (2 × 5 vol). Organski sloj je osušen sa MgSO4i ugljem i filtriran je organski sloj kroz GF papir i koncentrovan do minimalne zapremine i ko-evaporisan je etanolom (2 × 5 vol). Koncentrovan do suva i dodat je EtOH (2 L) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata Čvrste supstance su filtrirane i oprane hladnim Metanolom (2 × 1 zapremina). Čvrste supstance su osušene pod vakuumom u pećnici na 40-50 °C do konstantne težine sa prinosom 850 g (86%).
[0173] Reaktor je napunjen sirovim 5 (1.0 ekv) i vodom (12 vol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa vodom (2 × 1 zapremina). Čvrste supstance su osušene pod vakuumom u pećnici na 40-50 °C do konstantne težine sa prinosom 723 g (86%) i 98.7% HPLC čistoće.
BIOLOŠKI TESTOVI
In-vitro testovi
Materijali i metode
Metoda biohemijskog testiranja kinaze
[0174] Biohemijski test kinaze je izveden u Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA) prateći procedure opisane u referenci (Anastassiadis T, i sarad Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039). Specifični parovi kinaza/supstrat zajedno sa potrebnim kofaktorima su pripremljeni u reakcionom puferu; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO (za specifične detalje o pojedinačnim komponentama reakcije kinaze pogledajte dodatnu Tabelu 2). Jedinjenja su isporučena u reakciju, nakon čega je usledilo ~ 2020 minuta kasnije dodavanje smeše ATP (Sigma, St. Louis MO) i<33>P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) do konačne koncentracije od 10 µM. Reakcije su sprovedene na sobnoj temperaturi tokom 120 minuta, nakon čega je usledilo uočavanje reakcija na P81 filter papiru za izmene jona (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Nevezani fosfat je uklonjen opsežnim pranjem filtera u 0,75% fosfornoj kiselini. Nakon oduzimanja pozadine dobijene iz kontrolnih reakcija koje sadrže neaktivan enzim, podaci o aktivnosti kinaze su izraženi kao procenat preostale aktivnosti kinaze u test uzorcima u poređenju sa reakcijama nosača (dimetil sulfoksidom). IC50vrednosti i uklapanja krive su dobijeni primenom Prism (GraphPad softvera).
Ćelijske linije i ćelijske kulture:
[0175] Ćelijska linija humanog kancera želuca SNU-5, ćelijske linije kancera pluća HCC827, H1975, ćelijska linija mišije mijelogene leukemije M-NFS-60 su dobijene od ATCC. Ćelijska linije Ba/F3, MKN-45 su kuplene od DSMZ. Ćelijska linija SNU-216 je kupljena od KCLB.
Kloniranje i stvaranje Ba/F3 stabilne ćelijske linije
[0176] TEL-CSF-1R cDNK je sintetizovana u GenScript-u i klonirana u pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro plazmid (System Biosciences, Inc). Ba/F3 TEL-CSF1R je generisan transdukcijom Ba/F3 ćelija sa lentivirusom koji sadrži TEL-CSF1R cDNK klon. Stabilne ćelijske linije su odabrane tretmanom puromicinom, nakon čega je usledilo povlačenje IL-3. Ukratko, 1×10<6>Ba/F3 ćelije su transdukovane sa supernatantom lentivirusa u prisustvu 8 µg/mL protamin sulfata. Transdukovane ćelije su zatim odabrane sa 1 µg/mL puromicina u prisustvu medijuma koji sadrži IL3 RPMI1640, plus 10% FBS. Posle 10-12 dana selekcije, preživele ćelije su dalje odabrane za IL3 nezavisan rast.
Testovi proliferacije ćelija:
[0177] Dve hiljade ćelija po bunarčiću je zasejano u belu ploču sa 384 bunarčića tokom 24 sata, a zatim tretirano jedinjenjima tokom 72 sata (37 °C, 5% CO2). Proliferacija ćelija je merena primenom CellTiter-Glo luciferaze-baziranog ATP testa detekcije (Promega) u skladu sa protokolom proizvođača. Određivanje IC50je izvedeno primenom GraphPad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA).
Imunoblotiranje za testove fosforilacije ćelijske kinaze
[0178] Ćelijske linije karcinoma želuca MKN-45, SNU-5 (obe sa prekomernom ekspresijom MET), ćelije HCC827 (sa endogenom EGFR mutacijom delE1746_A750), ćelije NCI-H1975 (sa endogenom EGFR dvostrukom mutacijom L858R/T790M) ili ćelije SNU216 su kultivisane u medijumu RPMI 1640, dopunjenim sa 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 U/mL penicilina/streptomicina. Pola miliona ćelija po bunarčiću je zasejano u ploču sa 24 bunarčića tokom 24 časa, a zatim tretirano jedinjenja tokom 4 sata. Ćelije su sakupljene nakon tretmana i lizirane u RIPA puferu (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% deoksiholat, 0.1% SDS) dodatkom 10 mM EDTA, 1X inhibitora halt proteaze i fosfaze (Thermo Scientific). Proteinski lizati (približno 20 µg) su rastvoreni na 4-12% Bolt Bis-Tris gotovim gelovima sa MES puferom (Life Technologies), preneti na nitrocelulozne membrane korišćenjem Trans-Blot Turbo Transfer sistema (Bio-Rad) i detektovani metom antitela. fosforilisani MET (Y1234/Y1235) (tehnologija ćelijske signalizacije), MET (Y1349), MET (Y1003), ukupni MET (Cell Signaling Technology), fosforilovani EGFR (Y1068) i ukupni EGFR(tehnologija ćelijske signalizacije), fosforilovani STAT3 i STATS, ukupni STAT3 i STATS (tehnologija ćelijske signalizacije), fosforilovani AKT (tehnologija ćelijske signalizacije), ukupni AKT (tehnologija ćelijske signalizacije), fosforilovani ERK (tehnologija ćelijske signalizacije), ukupni ERK (tehnologija ćelijske signalizacije), fosforilovani PLCy2 i ukupni PLCy2 (tehnologija ćelijske signalizacije), fosforilovani SRC Y416 (tehnologija ćelijske signalizacije), ukupni SRC (tehnologija ćelijske signalizacije), fosforilovani paksillin Y118 (tehnologija ćelijske signalizacije), ukupni paksillin (tehnologija ćelijske signalizacije), PARP, actin (tehnologija ćelijske signalizacije). Antitela su tipično inkubirana preko noći na 4 °C uz lagano protresanje, nakon čega je usledilo ispiranje i inkubacija sa odgovarajućim HRP-konjugovanim sekundarnim antitelima. Membrane su inkubirane sa hemiluminiscentnim supstratom 5 minuta na sobnoj temperaturi (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Hemiluminiscentne slike su dobijene pomoću C-DiGit Imaging sistema (LI-COR Biosciences). Relativna gustina hemiluminiscentnih traka je kvantifikovana preko Image Studio Digits iz LICOR-a. Vrednost polovine inhibitorne koncentracije (IC50) je izračunata primenom nelinearne regresione analize kroz softver GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).
Testovi za zarastanje rana od ogrebotina
[0179] Ćelije MKN-45 ili HCC827 su zasejane u ploču sa 24 bunarića. Posle 12-24 sata, monoslojevi konfluentnih ćelija su nežno sastrugani sterilnim vrhom pipete da bi se formirala ogrebotina. Ploče su isprane svežom podlogom, i ćelije su inkubirane samo sa medijumom ili medijumom koji sadrži različite koncentracije jedinjenja. Nakon 36-48 sati, ploče su pregledane i snimljene EVOS FL mikroskopijom (Life Technologi) da bi se pratilo ponovno zatvaranje ćelijskog monosloja.
In-Vivo metode
Ćelijske linije
[0180] Ćelije MKN-45 i Ba/F3 ETV6-CSF1R su kultivisane primenom standardnih tehnika u RPMI-1640 medijumu (Corning, Inc) sa 10% fetalnog goveđeg seruma (Thermo Fisher Scientific, Inc) na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Za implantaciju, ćelije su sakupljene i peletirane centrifugiranjem na 250 g tokom 2 minuta. Ćelije su jednom isprane i resuspendovane u medijumu bez seruma sa dodatkom 50% matrigela (v/v).
Subkutani modeli ksenografta kod imunokompromitovanih miševa
[0181] Ženke atimičnih golih miševa (5-8 nedelja starosti) su dobijene iz Charles River Laboratory i smeštene su u Innovive IVC kaveze za jednokratnu upotrebu na HEPA filtriranim ventilisanim policama sa ad libitum pristupom hrani za glodare i vodi. Pet miliona ćelija u medijumu od 100 µL bez seruma sa dodatkom 50% matrigela (Corning, Inc) implantirano je subkutano u desni bočni region miša. Veličina tumora i telesna težina su merene na određene dane. Veličina tumora je merena elektronskim kaliperom, i zapremina tumora je izračunata kao proizvod dužine * širine<2>* 0.5. Miševi su randomizirani prema veličini tumora u grupe za lečenje kada je zapremina tumora dostigla oko 200 mm<3>i Jedinjenje 5 je administrirano oralno (BID) u određenim dozama.
Obrada tumora i imunoblotiranje za in vivo farmakodinamičke studije
[0182] Miševi koji su nosili tumore ksenografta su humano eutanazirani i tumori su resecirani i brzo zamrznuti u tečnom azotu i čuvani na -80°C. Zamrznuti uzorci tumora su obrađeni na 4°C u 1x puferu za lizu ćelija (tehnologija ćelijske signalizacije) da bi se ekstrahovali proteini. Uzorci za punjenje SDS su pripremljeni dodavanjem jedne zapremine 4X LDS pufera za uzorke (Life Technologies, Inc) u tri zapremine proteinskog lizata. Uzorci tumorskog SDS proteina su obrađeni pomoću SDS-PAGE i imunoblotirani sa zečjim anti-fosforilisanim MET, mišjim anti-MET i mišjim anti-aktinskim antitelima (tehnologija ćelijske signalizacije). Signali iz imunoblota detektovani su C-DiGit blot skenerom iz LI-COR i intenzitet signala je kvantifikovan primenom softvera Image Studio Digit (LI-COR).
Subkutani model ksenografta izveden od pacijenta kod imunokompromitovanih miševa
[0183] Ženke golih miševa BALB/c (6-7 nedelja) su dobijene iz Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd (Beijing, China). Tumori primarnog humanog tumora ksenografta LU2503 uzgajani u stočnim miševima. Fragmenti tumora (2-3 mm u prečniku) su sakupljeni od stočnih miševa i inokulisani u desnu prednju zadnjicu svakog miša radi razvoja tumora. U studiju je uključeno 16 miševa. Sve životinje su nasumično raspoređene u 2 različite studijske grupe. Veličina tumora i telesna težina su merene na određene dane. Veličina tumora je merena pomoću kalipera i zapremina tumora je izračunata kao proizvod dužine * širine<2>* 0.5. Miševi su randomizirani prema veličini tumora u grupe za lečenje kada je zapremina tumora dostigla oko 200 mm<3>i Jedinjenje 5 je administrirano je oralno (BID) u dozi od 15 mg/kg.
Subkutani MC38 singeni model kod C57BL/6J miševa
[0184] Ženke miševa C57BL/6J (6 nedelja) su nabavljene od the Jackson Laboratory, i održavane u skladu sa smernicama za negu i upotrebu laboratorijskih životinja. Pola miliona ćelija kancera MC38 u 100 µL medijuma bez seruma implantirano je subkutano u desni bočni region miša. Veličina tumora i telesna težina su merene na određene dane. Veličina tumora je merena elektronskom kaliperom i zapremina tumora je izračunata kao proizvod dužine * širine<2>* 0.5. Miševi su randomizirani prema veličini tumora u grupe za lečenje kada je zapremina tumora dostigla oko 70-90 mm<3>. Kontrolni vehikulum, Jedinjenje 5, antitelo PD-1 ili Jedinjenje 5 plus antitelo PD-1 su administrirani oralno (BID) u određenim dozama .
MC38 singeni model PD biomarker studije
[0185] MC38 tumori su sakupljeni 7. dana i 11. dana. Sakupljeni tumori su razdvojeni primenom MiltenyiGentleMax. FACS analiza tumora obavljena je za imunološke ćelije povezane sa tumorom, uključujući makrofage povezane sa tumorom (TAM) i TAM podtipove (M1 i M2), ćelije supresije izvedene iz mijeloida (MDSC), citotoksične T limfocite (CTL, tj. CD8+ T ćelije), CD4+ T ćelije, i regulatorne T ćelije (Treg).
Podaci i rezultati:
Aktivnosti enzimske kinaze
[0186] Aktivnosti inhibicije enzimatske kinaze pri koncentraciji ATP od 10 µM su određene u Reaction Biology. Rezultati IC50su sumirani u Tabeli 1.
Tabela 1.
Aktivnosti protiv proliferacije ćelija
[0187] Aktivnosti protiv ćelijske proliferacije protiv MET i CSF1R vođenih ćelijskih linija su sprovedene sa MKN-45, SNU-5, Ba/F3 TEL-CSF1R ćelijama, i M-NFS-60 respektivno. Rezultati IC50su sumirani u Tabeli 2 i Tabeli 3.
Tabela 2.
Tabela 3.
Jedinjenje 5 inhibira fosforilaciju MET i nizvodnu signalizaciju
[0188] Procenjena je farmakodinamička inhibiciona aktivnost Jedinjenja 5 na MET i odgovarajuća signalizacija nizvodno u ćelijama vođenim MET, i rezultati su prikazani na Sl.1 i 2. Jedinjenje 5 je izazvalo supresiju MET autofosforilacije kao i nizvodnu STATS, ERK i AKT fosforilaciju na IC50od oko 1-3 nM u SNU-5 i MKN-45 ćelijskim linijama (Sl.1 &2).
Jedinjenje 5 je sinergizovano sa AZD9291 u ćelijama HCC827
[0189] Ćelijska linija raka pluća HCC827 ima deleciju endogenog EGFR eksona 19 sa prekomernom ekspresijom. EGFR inhibitor AZD9291 pokazao je IC50od 5 nM, međutim, sa maksimalnom inhibicijom Emax 47% u testu proliferacije ćelija. Selektivni MET inhibitor kapmatinib nije aktivan u testu proliferacije ćelija HCC827. Kombinacija AZD9291 sa kapmatinibom pokazala je sličan efekat kao sam AZD9291 sa IC50od 5 nM i Emax 48%. MET/SRC dvostruki inhibitor Jedinjenje 5 pokazalo je IC50od 3000 nM u testu proliferacije ćelija HCC827. Uočena je jaka sinergistička aktivnost u kombinaciji AZD9291 sa Jedinjenjem 5 sa IC50od 2 nM i Emax 71% u u testu proliferacije ćelija HCC827. Rezultati su sumirani na Sl. 3. Jedinjenje 5 u sinergiji sa AZD9291 za apoptozu u ćelijskoj liniji HCC827 kao što je prikazano na Sl. 4.
Procena inhibicije migracije Jedinjenja 5
[0190] Jedinjenje 5 inhibira migraciju ćelija MKN-45 ili HCC827 posler 36-48 sati lečenja u testovima zarastanja rana, dok je selektivni MET inhibitor kapmatinib samo inhibirao migraciju ćelija MKN-45 i ima minimalan efekat na ćelije HCC827. Rezultati su predstavljeni na Sl.5 & 6.
In-Vivo studije
Antitumorska efikasnost Jedinjenja 5 u modelima tumora ksenografta
[0191] Antitumorska efikasnost Jedinjenja 5 je procenjena na nekoliko modela ksenografta tumora koji predstavljaju populacije kancera u kojima je implicirana disregulacija MET.
MKN-45 model adenokarcinoma želuca
[0192] Amplifikacija Met gena u MKN-45 ćelijama leži u osnovi molekularnog mehanizma za rast tumora. Atimični goli miševi koji nose MKN-45 tumore (sa prosečnom veličinom tumora od 210 mm<3>) su dozirani sa Jedinjenjem 5 oralno BID tokom dvanaest dana (Sl. 7). Kontrolnoj grupi miševa je dat samo vehikulum. Zapremina tumora (TMV) je merena kaliperom u naznačenim danima i prikazana je kao srednja vrednost ± sem na Sl. 7. Srednji TMV su značajno niži u tretiranim grupama u poređenju sa kontrolnom grupom (p<0.05) kako je utvrđeno dvosmernom ponovljenom ANOVA praćenom post hoc analizom. Inhibicija rasta tumora (TGI) je izračunata kao 100%* {1-[(TMVTretirani poslednji dan lečenja-TMVTretirani prvi dan lečenja)/(TMVKontrola poslednjeg dana lečenja-TMVKontrola prvog dana lečenja)]} kada TMVTretirani poslednji dan lečenja≥ TMVTretirani prvi dan lečenja. U slučaju TMVTretirani poslednjeg dana lečenja< TMVTretirani prvog dana lečenja., regresija tumora (REG) je izračunata kao 100%*(1- TMVTretirani poslednji dan lečenja/TMVTretirani prvog dana lečenja). U ovoj studiji, Jedinjenje 5 je pokazalo sposobnost da inhibira rast tumora na 47% pri dozi od 3 mg/kg, BID. Kada se dozira sa 10 mg/kg, BID i 30 mg/kg, BID, lečenje Jedinjenjem 5 je dovelo do regresije tumora za 6% i 44%, respektivno. Veličina tumora je smanjena kod 5 od 10 miševa tretiranih Jedinjenjem 5 u dozi od 10 mg/kg, BID i kod 9 od 10 miševa tretiranih jedinjenjem 5 sa 30 mg/kg. Telesna težina miševa je merena na određene dane miševa kao što je prikazano na Sl.8.
Inhibicija MET aktivnosti kod MKN-45 tumora nakon oralne administracije Jedinjenja 5
[0193] Da bi se procenio efekat Jedinjenja 5 na inhibiciju MET fosforilacije, MKN-45 tumori su sakupljeni 0.5 sata posle pralne doze Jedinjenja 5 od 10 mg/kg. Nivo MET fosforilacije je određen imunoblotiranjem u kombinaciji sa kvantifikacijom signala pomoću softvera Image Studio Digit. Jedinjenje 5 inhibira MET fosforilaciju na 16% i 13% kontrolnog nivoa na Tyr-1234 i Tyr-1349, respektivno (Sl.9). U drugom eksperimentu, tumori su sakupljeni nakon ponovljene administracije doze 4 sata i 12 sati nakon poslednje doze Jedinjenja 5. Nivo MET fosforilacije na Tyr-1234 je određen ELISA testom. Jedinjenje 5 inhibira MET fosforilaciju na 0.2% i 4.0% kontrolnog nivoa 4 sata i 12 sati posle poslednje doze od 10 mg/kg Jedinjenja 5; Jedinjenje 5 inhibira MET fosforilaciju na 12.7% i 33.1% kontrolnog nivoa 4 sata i 12 sati posle poslednje doze od 10 mg/kg Jedinjenja 5 (Sl.10).
LU2503 model ksenografta (PDX) izveden od NSCLC pacijenta
[0194] LU2503 je PDX model izveden iz NSCLC pacijenta i sadrži amplifikaciju gena i mutaciju gena Met gena. Tretiranje miševa koji nose LU2503 tumore sa Jedinjenjem 5 od 15 mg/kg, BID tokom 13 dana dovodi do regresije tumora od 85%, dok su tumori porasli sa 189 mm<3>do 2032 mm<3>u grupi koja je tretirana vehikulumom (Sl.11). Nije primećen gubitak telesne težine posle 21 dana BID lečenja sa Jedinjenjem 5 u dozi od 15 mg/kg (Sl.12).
Inhibicija rasta Ba/F3 ETV6-CSF1R tumora
[0195] U modelu tumora ksenografta Ba/F3 ETV6-CSF1R, rast tumora verovatno zavisi od ekstopične aktivnosti CSF1R. SCID/Bež miševima koji nose Ba/F3 ETV6-CSF1R tumore sa prosečnom veličinom tumora od ~180 mm<3>) je dozirano oralno Jedinjenje 5 BID tokom 10 dana (Sl. 13). Kontrolnoj grupi miševa je dat samo vehikulum. Zapremina tumora (TMV) je merena kaliperom u naznačenim danima i prikazana je kao srednja vrednost ± sem na Sl.12. Srednji TMV su značajno niži u tretiranim grupama u poređenju sa onim u kontrolnoj grupi (p<0.05) kako je utvrđeno dvosmernom ponovljenom ANOVA-om praćenom post hoc analizom. Jedinjenje 5 je pokazalo sposobnost da inhibira rast tumora na 44% i 67% pri dozi od 5 mg/kg, BID i 15 mg/kg, BID, respektivno. Telesna težina miševa je merena na određene dane miševa kao što je prikazano na Sl.14.
Procena PD markera Jedinjenja 5 u modelu subkutanog MC38 singenog mišijeg tumora
[0196] Antitumorski efekti Jedinjenja 5 na MC38 singene tumore analizirani su zapreminom tumora. Prosečna zapremina tumora kontrolne grupe nosača (G1) 7. dana bila je 696.3±299.7, dok grupe koja je tretirana Jedinjenjem 5 (G2) je 473.5±170.4 mm<3>. Na dan 11, prosečna zapremina tumora G1 i G2 je 1142.6±290.0 i 610.4±151.8mm<3>, respektivno. Na dan 11, zapremina tumora je pokazala statistički značajnu razliku između tretiranih grupa sa p < 0.006, dok razlika nije bila statistički značajna na dan 7. Procenat promene zapremine tumora je prikazan na Sl. 15. Nije primećen gubitak telesne težine i očigledna abnormalnost kod miševa koji su tretirani Jedinjenjem 5 pri dozi od 15 mg/kg BID tokom 7 ili 11 dana, kao što je prikazano na Sl 16.
[0197] FACS analiza tumora obavljena je 7. i 11. dana za imune ćelije povezane sa tumorom, uključujući makrofage povezane sa tumorom (TAM) i TAM podtipove (M1 i M2), ćelije supresije izvedene iz mijeloida (MDSC), citotoksične T limfocite (CTL, tj. CD8+ T ćelije), CD4+ T ćelije, i regulatorne T ćelije (Treg). Podaci su prikazani na Sl 17 i 18. NA dan 7, nije bilo statistički značajnih promena u populacijama TAM, M1, M2, MDSC, CTL, CD4+ T ćelija, ili Treg u leukocitima povezanim sa tumorom (CD45+ populacije) između kontrolne i grupa tretiranih Jedinjenjem 5, iako postoji trend smanjenja TAM ćelija kod miševa koji su lwčwni Jedinjenjem 5. Međutim, 11. dana primećeno je statistički značajno smanjenje TAM u ukupnoj populaciji leukocita tumora u grupi koja je tretirana Jedinjenjem 5 u poređenju sa kontrolnom grupom, uz istovremeni porast u populacijama MDSC. Dalja analiza subpopulacije TAM je otkrila povećanje M1 TAM i smanjenje M2 TAM u ukupnoj populaciji tumorskih leukocita u tumorima u grupi koja je tretirana Jedinjenjem 5 u poređenju sa kontrolnom. Istovremeno, uočen je trend povećanja CTL ćelija u ukupnoj populaciji leukocita tumora i statistički značajno povećanje CTL u populaciji CD3+ limfocita u grupi koja je tretirana Jedinjenjem 5 u poređenju sa kontrolnom grupom, bez statistički značajne promene u CD4+ T ćelijama ili Treg ćelijama.
In vivo studija efikasnosti kombinacije Jedinjenja 5 sa antitelom PD-1 u MC38 singenom modelu
[0198] Antitumorski efekti Jedinjenja 5 kombinovanog sa antitelom PD-1 na MC38 singene tumore analizirani su zapreminom tumora. Prosečna zapremina tumora u kontrolnoj grupi (G1) na 20. dan je 1938.58± 729.41, grupa tretirana Jedinjenjem 5 (G2) je 1220.03± 521.39 mm3, grupa tretirana antitelom PD-1 je 821.24±767.16, i tretman Jedinjenjem 5 plus antitelom PD-1 je 515.63±350.47. Na 20. dan, primećena je antitumorska sinergija u poređenju sa kombinovanom grupom sa grupama jedinjenja 5 ili PD-1 antitela tretiranih sam. Nije primećen gubitak telesne težine i očigledna abnormalnost kod miševa tretiranih jedinjenjem 5 i/ili antitelom PD-1. Podaci su prikazani na Sl 19 i 20.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<1>i X<2>su nezavisno -CR<6>R<7>-, S, S(O), S(O)2, O ili N(R<8>); R<1>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C3-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom; svaki R<2>i R<3>je nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<8>ili -C(O)NR<8>R<9>; pri čemu svaki atom vodonika u C1C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3- do 7-članim heterocikloalkilom; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani opciono formiraju C5-C7cikloalkil ili 5- do 7-člani heterocikloalkil; ili R2 i R4 uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani opciono formiraju 5- do 7-člani heterocikloalkil vezani opciono formiraju C5-C7cikloalkil ili 5- do 7-člani heterocikloalkil; R<4>je H, C1-C6alkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili monocikličnim 5- do 7-članim heterocikloalkilom; R<5>je -NR<6>R<7>; svaki R<6>, R<7>i R<8>je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, i C3-C6cikloalkila; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, i C3-C6cikloalkilu je nazavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkilom, 3-do 7-članim heterocikloalkilom, C6-C10arilom, 5- do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2; R<9>je H, fluoro, hloro, bromo, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil) i -C(O)N(C1-C6alkil)2; R<10>je H, fluoro, hloro ili bromo; i n je 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<9>je - CN.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<10>je F.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<6>i R<7>su H.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<1>je N(R<8>).
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<8>je C1-C6alkil, pri čemu svaki atom vodonika je nezavisno opciono supstituisan sa fluoro, hloro, bromo, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, C3-C7cikloalkil, 3-do 7-članim heterocikloalkilom, C6-C10arilom, 5- do 7-članim heteroarilom, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), ili -C(O)N(C1-C6alkil)2.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<8>je etil, propil, izo-propil, ili metilciklopropil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<2>je O.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<7>ili -C(O)NR<7>R<8>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituian sa deuterijumom, halogenom, - OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, - N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, - P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom, i R<3>je H.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je C1-C6alkil, ili pri čemu R<2>je metil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je H, i R<3>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -C(O)OR<7>ili -C(O)NR<7>R<8>; pri čemu svaki atom vodonika u C1-C6alkilu, C2-C6alkenilu, C2-C6alkinilu, C3-C6cikloalkilu i C6-C10arilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, - OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, - N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NHC1-C6alkil, -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHS(O)(C1-C6alkil), -NHS(O)2(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, - SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom, ili pri čemu R<2>i R<3>su H.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano iz grupe koja se sastoji od
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu:
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan ili više od farmaceutski prihvatljivog razblaživača, nosača ili ekscipijensa.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za primenu u lečenju kancera kod pacijenata.
RS20240945A 2017-07-28 2018-07-26 Makrociklična jedinjenja i primene istih RS65884B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762538193P 2017-07-28 2017-07-28
US201862700990P 2018-07-20 2018-07-20
EP18838274.1A EP3658148B1 (en) 2017-07-28 2018-07-26 Macrocyclic compounds and uses thereof
PCT/US2018/043817 WO2019023417A1 (en) 2017-07-28 2018-07-26 MACROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65884B1 true RS65884B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=65039935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240945A RS65884B1 (sr) 2017-07-28 2018-07-26 Makrociklična jedinjenja i primene istih

Country Status (29)

Country Link
US (4) US11286264B2 (sr)
EP (1) EP3658148B1 (sr)
JP (2) JP7224334B2 (sr)
KR (1) KR102645316B1 (sr)
CN (1) CN111182903A (sr)
AU (1) AU2018306328B2 (sr)
BR (1) BR112020001695A2 (sr)
CA (1) CA3069232A1 (sr)
CL (1) CL2020000169A1 (sr)
CO (1) CO2020000633A2 (sr)
DK (1) DK3658148T3 (sr)
ES (1) ES2986593T3 (sr)
FI (1) FI3658148T3 (sr)
HR (1) HRP20241197T1 (sr)
IL (1) IL271964B2 (sr)
LT (1) LT3658148T (sr)
MY (1) MY201925A (sr)
PE (1) PE20200700A1 (sr)
PH (1) PH12020500033A1 (sr)
PL (1) PL3658148T3 (sr)
PT (1) PT3658148T (sr)
RS (1) RS65884B1 (sr)
SA (1) SA520411108B1 (sr)
SG (1) SG11202000356VA (sr)
SI (1) SI3658148T1 (sr)
SM (1) SMT202400343T1 (sr)
TW (1) TWI818917B (sr)
UA (1) UA126158C2 (sr)
WO (1) WO2019023417A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3097107T3 (pl) 2014-01-24 2020-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarylowe związki makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
EP3317285B1 (en) 2015-07-02 2021-01-27 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
PL3733187T3 (pl) 2015-07-21 2025-01-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiralny makrocykl diarylowy i jego zastosowanie w leczeniu raka
CA3031100A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Tp Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PL3658148T3 (pl) * 2017-07-28 2024-10-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Związki makrocykliczne i ich zastosowania
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
AU2018392332B2 (en) 2017-12-19 2023-08-03 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds for treating disease
EP3786167B1 (en) 2018-04-25 2024-08-21 Primegene (Beijing) Co., Ltd. Diaryl macrocyclic compound and pharmaceutical composition, and use thereof
EP4480953B1 (en) 2018-10-22 2026-02-04 Alumis Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR102899985B1 (ko) * 2019-03-11 2025-12-15 알루미스 인크. Tyk2 억제제 및 그의 용도
JP7318009B2 (ja) 2019-05-21 2023-07-31 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 マクロライド誘導体、その製造方法および用途
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
BR112022017425A2 (pt) * 2020-03-02 2022-11-29 Turning Point Therapeutics Inc Usos terapêuticos de compostos macrocíclicos
JP2023528907A (ja) * 2020-06-04 2023-07-06 シンノハブ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 大環状構造を有する化合物及びその使用
CN111620881B (zh) * 2020-07-08 2023-03-31 浙江合聚生物医药有限公司 拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用
CN116635076A (zh) * 2020-12-17 2023-08-22 荣山医药股份有限公司 大环化合物及其用途
CN114685532A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 正大天晴药业集团股份有限公司 大环类化合物及其医药用途
US20240132517A1 (en) * 2021-02-10 2024-04-25 Goharmony Therapeutics (Shenzhen) Co., Ltd. Macrocyclic compound, pharmaceutical composition, and use thereof
WO2022246092A1 (en) * 2021-05-21 2022-11-24 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds for treating disease
CN116063326B (zh) * 2021-11-02 2025-08-05 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
CA3237744A1 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 Richard Martinelli Usp9x inhibitors
US12168640B2 (en) 2021-11-16 2024-12-17 ProDeg, LLC USP9X inhibitors
MX2024008057A (es) 2021-12-30 2024-08-28 Biomea Fusion Inc Compuestos de pirazina como inhibidores de flt3.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU679053B2 (en) 1993-03-25 1997-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Indoletetralins having dopaminergic activity
UA44690C2 (uk) 1993-12-07 2002-03-15 Елі Ліллі Енд Компані Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти)
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
DE60120427D1 (de) 2000-08-25 2006-07-20 Sloan Kettering Inst Cancer Radicicol und monocillin und ihre analogen und ihre anwendungen
CA2431187A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Macroheterocylic compounds useful as kinase inhibitors
EA201100450A1 (ru) 2008-09-08 2011-10-31 Мерк Патент Гмбх Макроциклические пирамидины в качестве ингибиторов протеинкиназы
CA2952692C (en) 2008-09-22 2020-04-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
PT3372605T (pt) 2008-10-22 2021-12-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores de quinase trk
EP2962566A1 (en) 2008-10-31 2016-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
KR20120087916A (ko) 2009-10-13 2012-08-07 엘랑코 애니멀 헬쓰 아일랜드 리미티드 마크로시클릭 인테그라제 억제제
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
SMT201900203T1 (it) * 2010-05-20 2019-05-10 Array Biopharma Inc Composti macrociclici come inibitori di trk chinasi
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
EP2508607A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
WO2012168986A1 (ja) 2011-06-10 2012-12-13 株式会社メンテック 汚染防止剤組成物
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
US9242917B2 (en) 2011-08-19 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Limited Crystal forms of a HCV protease inhibitor
MX347765B (es) 2011-09-30 2017-05-12 Oncodesign Sa Inhibidores macrociclicos de la quinasa flt3.
CA2863892C (en) 2012-03-06 2016-08-30 Pfizer Inc. Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
MX381849B (es) 2012-03-09 2025-03-13 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compuestos a base de pirazol[1,5-a]pirimidina, composiciones que los comprenden, y métodos para su uso.
NZ630719A (en) 2012-03-09 2017-01-27 Lexicon Pharmaceuticals Inc Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PL3097107T3 (pl) * 2014-01-24 2020-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarylowe związki makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
TWI688567B (zh) * 2014-09-11 2020-03-21 美商特普醫葯公司 作為蛋白質激酶之調節劑的二芳基巨環
EP3317285B1 (en) 2015-07-02 2021-01-27 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
RS65593B1 (sr) * 2015-07-06 2024-06-28 Turning Point Therapeutics Inc Polimorf diaril makrocikla
PL3733187T3 (pl) 2015-07-21 2025-01-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiralny makrocykl diarylowy i jego zastosowanie w leczeniu raka
US10065963B2 (en) * 2015-11-06 2018-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as PI3K-γ inhibitors
CA3031100A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Tp Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
ES2896943T3 (es) * 2016-10-28 2022-02-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Compuesto de amino pirazolopirimidina usado como inhibidor de receptores con actividad tirosina quinasa de factores neurotróficos
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PL3658148T3 (pl) 2017-07-28 2024-10-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Związki makrocykliczne i ich zastosowania
CN109956957B (zh) 2017-12-22 2021-11-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
CN110386945B (zh) 2018-04-18 2021-09-28 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种大环类激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP3658148A4 (en) 2021-04-28
IL271964A (en) 2020-02-27
CO2020000633A2 (es) 2020-01-31
LT3658148T (lt) 2024-09-10
EP3658148A1 (en) 2020-06-03
EP3658148B1 (en) 2024-07-10
UA126158C2 (uk) 2022-08-25
MY201925A (en) 2024-03-23
US20220324879A1 (en) 2022-10-13
JP2020528907A (ja) 2020-10-01
SI3658148T1 (sl) 2024-10-30
ES2986593T3 (es) 2024-11-12
US11981684B2 (en) 2024-05-14
PH12020500033A1 (en) 2020-09-28
PL3658148T3 (pl) 2024-10-07
SA520411108B1 (ar) 2024-03-03
CN111182903A (zh) 2020-05-19
KR20200034998A (ko) 2020-04-01
US11155563B2 (en) 2021-10-26
JP2023065403A (ja) 2023-05-12
JP7554300B2 (ja) 2024-09-19
US20200157119A1 (en) 2020-05-21
JP7224334B2 (ja) 2023-02-17
BR112020001695A2 (pt) 2020-07-21
SG11202000356VA (en) 2020-02-27
IL271964B1 (en) 2024-08-01
IL271964B2 (en) 2024-12-01
FI3658148T3 (fi) 2024-09-20
TWI818917B (zh) 2023-10-21
WO2019023417A1 (en) 2019-01-31
PE20200700A1 (es) 2020-06-23
TW201920198A (zh) 2019-06-01
PT3658148T (pt) 2024-08-26
SMT202400343T1 (it) 2024-11-15
AU2018306328B2 (en) 2023-03-09
US20210214373A1 (en) 2021-07-15
CA3069232A1 (en) 2019-01-31
AU2018306328A1 (en) 2020-01-16
HRP20241197T1 (hr) 2024-11-22
DK3658148T3 (da) 2024-10-07
US20240391935A1 (en) 2024-11-28
KR102645316B1 (ko) 2024-03-07
US11286264B2 (en) 2022-03-29
CL2020000169A1 (es) 2020-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7554300B2 (ja) 大環式化合物およびその使用
KR102599788B1 (ko) 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클
US20180325901A1 (en) Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
RS63787B1 (sr) Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti
JP2019527230A (ja) 大環状キナーゼ阻害剤
TW201718597A (zh) Ｈｐｋ１抑制劑及其使用方法
JP2017525685A (ja) ピリジニルアミノピリミジン誘導体、その製造方法、および用途
JP2015510942A (ja) 置換ピリドピリミジン化合物およびｆｌｔ３阻害剤としてのこれらの使用
EP3816162A1 (en) Diarylpyrazole compound, composition comprising same, and use thereof
OA19985A (en) Macrocyclic compounds and uses thereof.
EA040712B1 (ru) Макроциклические соединения и их использование
HK1254606B (zh) 手性二芳基大环及其用途
HK1255833B (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same