RS63787B1

RS63787B1 - Makrociklična jedinjenja za lečenje bolesti

Info

Publication number: RS63787B1
Application number: RS20221099A
Authority: RS
Inventors: Evan W Rogers; Jingrong Jean Cui; Dayong Zhai; Han Zhang; Jane Ung; Wei Deng; Jeffrey Whitten
Original assignee: Turning Point Therapeutics Inc
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2022-12-30
Also published as: US20220306652A1; MX2020006490A; DK3728271T3; US11286265B2; SMT202200443T1; JP2023027237A; US10745416B2; LT3728271T; BR112020012319A2; EP3728271A1; CN111511746B; AU2018392332B2; SG11202005590PA; IL275265A; CA3083674A1; PL3728271T3; EP3728271A4; US20200190110A1; JOP20200152A1; KR102814342B1

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Prikazani opis se odnosi na izvesne makrociklične derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i takva jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti, kao što je kancer.

STANJE TEHNIKE

[0002] Protein kinaze regulišu različite funkcije u ćelijama uključujući ćelijski rast, proliferaciju i preživljavanje. Disregulacija protein kinaza je često urzok mnogo solidnih maligniteta (Manning G. et al. Science.2002, 298, 1912-1934). Upotreba inhibitora protein kinaze je vodila do suštinskih kliničkih koristi kod pacijenta koji imaju onkogene aberacije. Više od trideset inhibitora protein kinaza je odobreno za kliničko lečenje kancera (Berndt N. et al. Curr. Opin. Chem. Biol.2017, 39:126-132). RET je receptor tirozin kinaze koji inicijalno otkriven u 1985 preko transfekcije NIH3T3 ćelija sa humanim limfomom DNK (Takahashi, M. et al. Cell. 1985, 42:581-588.). RET je eksprimovan u svojim najvišim nivoima u ranoj embriogenezi (u toku koje je imao različite uloge u različitim tkivima) i smanjuje se na relativno niske nivoe u normalnim tkivima odraslih Pachnis, V., et al. Development 1993, 119, 1005-1017). RET igra kritičnu ulogu u razvoju enteričnog nervnog sistema i bubrega u toku embriogeneze (Schuchardt, A. et al. Nature 1994, 367:380-383). RET aktivacija reguliše nishodne puteve signalizacije (RAS/MAPK/ERK, PI3K/AKT, i JAKSTAT etc.), vodeći do ćelijske proliferacije, migracije i diferencijacije (Mulligan, LM. Nat Rev Cancer.2014, 14(3):173-86).

[0003] Mutacije pojačanja funkcije RET sa konstitutivnom aktivacijom su nađene u naslednim i sporadičnim tumorima uključujući aktiviranje tačkastih mutacija unutar RET proteina pune dužine ili genomskih preuređivanja koja proizvode himerne RET onkoproteine u citosolu. Nasledne onkogene RET mutacije su nađene u višestrukim endokrinim neoplazijama tipa (eng. multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2)) uključujući medularni kancer tiroide (eng. medullary thyroid cancer (MTC)) i porodični MTC sa više od 80 zabeleženih patogenih varijanti koji premoštavju RET egzone 5-16 (Mulligan, LM. Nat Rev Cancer.2014, 14(3):173-86). Među njima, RET M918T i RET A883F su nađene u 40-65% sporadičnih MTC. Somatske mutacije, himerni RET fuzioni onkoproteini su bili identifikovani u sporadičnim tumorima. RET preraspodela je originalno zabeležena kod papilarnih tiroidnih kancera (PTCs) (Grieco, M. et al. Cell.1990, 23; 60 (4):557-63.). Dobijeni fuzioni transkripti su sastavljeni od 3’ kraja domena RET kinaze i 5’ kraja odvojenih partner gena (CCDC6, NCOA4, TRIM24, TRIM33, PRKAR1A, GOLGA5, KTN1, ERC1, MBD1, i TRIM27 etc.). RET fuzije su identifikovane u priližno 20%-40% PTCs, i CCDC6-RET i NCOA4RET su najuobičajenije identifikovane RET fuzije u PTCs (Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Nov 14. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.175). RET genske fuzije su takođe nađene u približno 1%-2% nemalih ćelija kancera pluća (NSCLC) (Gainor JF, Shaw AT. Oncologist.2013, 18(7):865-75), i preko 50% RET fuzija u NSCLC je KIF5BRET, koji predstavlja najčešći RET fuzioni oblik. Međutim, RET inhibitori imaju relativno nizak odnos odgovora i kratko trajanje lečenja pri lečenju NSCLC pacijenata sa KIF5B-RET fuzionim genom kod višestrukih kliničkih ispitivanjima (Drilon, A. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Nov 14. doi:10.1038/nrclinonc. 2017.175). Zabeleženo je da kinezin i kinazni domeni KIF5B-RET deluju zajedno da ustanove mikrotubule koje se pojavljuju i RAB-vezikularno-zavisan RET-SRC-EGFR-FGFR signalini hab (Das TK and Cagan RL Cell Rep. 2017, 20(10):2368-2383). Inhibicija SRC kinaze će imati potencijal da zaustavi regrutovanje višestrukih RTKs preko N kraja KIF5B-RET fuzionog proteina i onkogene signalizacije da se poveća terapeutsku efikasnost RET inhibitora. Dodatno, tirozin kinaza Src familije reguliše MTC ćelijsku proliferaciju in vitro i posreduje u signalima rasta povećanjem sinteze DNK i smanjenjem apoptoze (Liu Z, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 3503-3509). Prema tome, dvojni inhibitor RET i SRC predstavljaju visoko poželjne terapeutske intervencije do maksimalno ciljane abnormalne RET signalizacije kod kancera.

[0004] WO 2015/112806 A2 opisuju izvesna diaril makrociklična jedinjenja. Kao što su jedinjenja korisna u lečenju kancera, bola, neuroloških bolesti, autoimunih bolesti i inflamacija .

SUŠTINA PRONALASKA

[0005] U jednom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje formule I

u kojoj

L je nezavisno -C(R<1>)(R<2>)- ili X;

X je -O-, -S-, -S(O)-ili -S(O)2-;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<a>R, -S(O)2NR<a>R, -OS(O)NR<a>R, -OS(O)2NR<a>R, -NR<a>R, -NR<a>C(O)R, -NR<a>C(O)OR, -NR<a>C(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)R, -NR<a>S(O)2R, -NR<a>S(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)2NR<a>R, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R, -PR<a>R, -P(O)R<a>R, -P(O)2R<a>R, -P(O)NR<a>R, -P(O)2NR<a>R, -P(O)OR<a>, -P(O)2OR<a>, -CN, ili -NO2, ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, 4-do 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

M je CR<3>ili N;

M<1>je CR<4>;

svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)R<c>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<c>R<d>, -OS(O)2NR<c>R<d>, -SR<c>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<c>R<d>, -S(O)2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)R<d>, -NR<c>S(O)2R<d>, -NR<c>S(O)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -PR<c>R<d>, -P(O)R<c>R<d>, -P(O)2R<c>R<d>, -P(O)NR<c>R<d>, -P(O)2NR<c>R<d>, -P(O)OR<c>, -P(O)2OR<c>, -CN, -NO2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, ili

R<4>i R<5>uzeti zajedno sa prstenom za koji su vezani obrazuju C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkilom, C1-C6haloalkilom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

R<6>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>,-P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>,-P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je opciono supstituisan sa halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>,-P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, ili -P(O)2OR<e>; svaki R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5-do 7-člani heteroaril;

svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH;

p je 1, 2, 3, ili 4; i

t je 1, 2, 3, 4, ili 5;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0006] U još jednom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje formule I

gde

L je nezavisno -C(R<1>)(R<2>)- ili X;

X je O, S, S(O) ili S(O)2;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<a>R, -S(O)2NR<a>R, -OS(O)NR<a>R, -OS(O)2NR<a>R, -NR<a>R, -NR<a>C(O)R, -NR<a>C(O)OR, -NR<a>C(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)R, -NR<a>S(O)2R, -NR<a>S(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)2NR<a>R, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R, -PR<a>R, -P(O)R<a>R, -P(O)2R<a>R, -P(O)NR<a>R, -P(O)2NR<a>R, -P(O)OR<a>, -P(O)2OR<a>, -CN, ili -NO2, ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, 4-do 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članim heterocikloalkilom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, - OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>,-P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

M je CR<3>ili N;

M<1>je CR<4>;

svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)R<c>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<c>R<d>, -OS(O)2NR<c>R<d>, -SR<c>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<c>, S(O)NR<c>R<d>, -S(O)2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c’>C(O)OR<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)R<d>, -NR<c>S(O)2R<d>, -NR<c>S(O)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -PR<c>R<d>, -P(O)R<c>R<d>-P(O)2R<c>R<d>, -P(O)NR<c>R<d>, -P(O)2NR<c>R<d>, -P(O)OR<c>, -P(O)2OR<c>, -CN, -NO2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, ili

R<4>i R<5>uzeti zajedno sa prstenom za koji su vezani obrazuju C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, - OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

R<6>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C3-C6cikloalkil, ili 5-do 7-članim heterocikloalkilom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-il bicikličnom heteroarilu je opciono supstituisan sa halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, ili -P(O)2OR<e>; svaki R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5-do 7-člani heteroaril; svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH;

p je 1, 2, 3, ili 4; i

t je 1, 2,3, 4, ili 5;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0007] U još jednom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja ima formulu II

u kojoj

M je CR<3>ili N;

M<1>je CR<4>;

X je O, S, S(O), ili S(O)2;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R; gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil i C6-C10aril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom;

R<3>, R<4>, i R<5>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, C1-C6alkil, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)2ili -CF3;

R<6>je H, C1-C6alkil ili 3-do 7-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkil, ili monocikličnim 5-do 7-članim heterocikloalkilom; R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2,-N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(C1-C6alkil), -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(C1-C6alkil), -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OH, -P(O)OC1-C6alkil, -P(O)2OH, -P(O)2OC1-C6alkil, -CN, ili -NO2; Y is O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, ili C1-C6alkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil je opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil),-OS(O)2NH2,-SH,-SC1-C6alkil,-S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)NH2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)2, -NH(C1-C6alkil), -NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -NHC(O)N(C1C6alkil)2, -NHC(O)NH(C1C6alkil), -NHC(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2,-N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OC1-C6alkil, ili -P(O)2OC1-C6alkil;

svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH; i n je 2 ili 3.

[0008] U drugom aspektu, opis se odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe koju čine

u kojima

M je CR<3>ili N; M<1>je CR<4>;

X je O, S, S(O), ili S(O)2;

R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R; gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil i C6-C10aril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(Ct-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkiS(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkiS(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom;

R<6>je H, C1-C6alkil ili 3-do 7-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili monocikličnim 5-do 7-člani heterocikloalkilom; R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijum, halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2,-N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(C1-C6alkil), -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(C1-C6alkil), -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OH, -P(O)OC1-C6alkil, -P(O)2OH, -P(O)2OC1-C6alkil, -CN, ili -NO2;

1

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>; i

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, ili C1-C6alkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil je opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)NH2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)2, -NH(C1-C6alkil), -NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -NHC(O)N(C1C6alkil)2, -NHC(O)NH(C1C6alkil), -NHC(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OC1-C6alkil, ili -P(O)2OC1-C6alkil.

[0009] Dodana izvođenja, karakteristike i prednosti opisa će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i kroz izvođenje opisa. Jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti opisana kao izvođenja u bilo kojoj od sledećih narbojanih klauzula. Razume se da bilo koje od ovde opisanih izvođenja može biti korišćeno u vezi sa bilo kojim ovde opisanim izvođenjima do stepena u kome izvođenja nisu kontradiktorna jedna sa drugim .

[0010] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I

u kojoj

L je nezavisno -C(R<1>)(R<2>)- ili X;

X je -O-, -S-, -S(O)-ili -S(O)2-;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<a>R, -S(O)2NR<a>R, -OS(O)NR<a>R, -OS(O)2NR<a>R, -NR<a>R, -NR<a>C(O)R, -NR<a>C(O)OR, -NR<a>C(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)R, -NR<a>S(O)2R, -NR<a>S(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)2NR<a>R, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R, -PR<a>R, -P(O)R<a>R, -P(O)2R<a>R, -P(O)NR<a>R, -P(O)2NR<a>R, -P(O)OR<a>, -P(O)20R<a>, -CN, ili -NO2, ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, 4-do 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>,

-C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

M je CR<3>ili N;

M<1>je CR<4>;

svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)R<c>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<c>R<d>, -OS(O)2NR<c>R<d>, -SR<c>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<c>, -S(O)NR<c>R<d>, -S(O)2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)R<d>, -NR<c>S(O)2R<d>, -NR<c>S(O)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -PR<c>R<d>, -P(O)R<c>R<d>, -P(O)2R<c>R<d>, -P(O)NR<c>R<d>, -P(O)2NR<c>R<d>, -P(O)OR<c>, -P(O)2OR<c>, -CN, -NO2, C1-C6alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, ili R<4>i R<5>uzeti zajedno sa prstenom za koji su vezani obrazuju C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3- do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, - OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

R<6>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<c>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je opciono supstituisan sa halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, ili -P(O)2OR<e>; svaki R<a>, R, R<e>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5-do 7-člani heteroaril; svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH;

p je 1, 2, 3, ili 4; i

t je 1, 2,3, 4, ili 5;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0011] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I

u kojoj

L je nezavisno -C(R<1>)(R<2>)- ili X;

X je O, S, S(O) ili S(O)2;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<a>R, -S(O)2NR<a>R, -OS(O)NR<a>R, -OS(O)2NR<a>R, -NR<a>R, -NR<a>C(O)R, -NR<a>C(O)OR, -NR<a>C(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)R, -NR<a>S(O)2R, -NR<a>S(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)2NR<a>R, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R, -PR<a>R, -P(O)R<a>R, -P(O)2R<a>R, -P(O)NR<a>R, -P(O)2NR<a>R, -P(O)OR<a>, -P(O)2OR<a>, -CN, ili -NO2, ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili biciklični heteroaril, 4-do 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, - OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -

1

NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>,-C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>,-PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>,-P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

M je CR<3>ili N;

M<1>je CR<4>;

svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)R<c>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<c>R<d>, -OS(O)2NR<c>R<d>, -SR<c>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<c>, -S(O)NR<c>R<d>, -S(O)2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)R<d>, -NR<c>S(O)2R<d>, -NR<c>S(O)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -PR<c>R<d>, -P(O)R<c>R<d>, -P(O)2R<c>R<d>, -P(O)NR<c>R<d>, -P(O)2NR<c>R<d>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<c>, -CN, -NO2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, ili

R<6>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C3-C6cikloalkil, ili 5-do 7-članim heterocikloalkilom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2;

R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<c>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili-NO2;

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je opciono supstituisan sa halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<c>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, ili -P(O)2OR<e>; svaki R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5-do 7-člani heteroaril;

svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH;

p je 1, 2, 3, ili 4; i

t je 1, 2,3, 4, ili 5;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0012] Poželjno, p je 1.

[0013] Poželjno, t je 3.

[0014] Poželjno, t je 3 ili 4.

[0015] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovi farmaceutski prihvatljivu so, koja ima formulu II

u kojoj

M je CR<3>ili N;

M<1>is CR<4>;

X je O, S, S(O), ili S(O)2;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R; gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil i C6-C10aril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-

1

C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2,

-SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom;

R<6>je H, C1-C6alkil ili 3-do 7-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkil, ili monocikličnim 5-do 7-članim heterocikloalkilom; R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(C1-C6alkil), -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(C1-C6alkil), -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OH, -P(O)OC1-C6alkil, -P(O)2OH, -P(O)2OC1-C6alkil, -CN, ili -NO2;

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, ili C1-C6alkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil je opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)NH2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)2, -NH(C1-C6alkil), -NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -NHC(O)N(C1C6alkil)2, -NHC(O)NH(C1C6alkil), -NHC(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6

1

alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OC1-C6alkil, ili -P(O)2OC1-C6alkil;

svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH; i

n je 2 ili 3.

[0016] Takođe obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu III

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0017] U takvom jedinjenjenju, poželjno n je 2.

[0018] U takvom jedinjenju, poželjno n je 2 ili 3.

[0019] Poželjno, jedinjenje ima formulu IV

ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0020] Poželjno, jedinjenje, ima formulu IV ili V

1

ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0021] Poželjno, Y je O.

[0022] Poželjno, M je CR<3>.

[0023] Poželjno, R<3>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen.

[0024] Poželjno, R<3>je H ili F.

[0025] Poželjno, M je N.

[0026] Poželjno, R<4>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen.

[0027] Poželjno, R<4>je H ili Cl.

[0028] Poželjno, R<5>je F.

[0029] Poželjno, R<2>je H.

[0030] Poželjno, R<2>je H.

[0031] Poželjno, R<1>je H.

[0032] Poželjno, R<1>je H.

[0033] U jednom izvođenju, R<1>je C1-C6alkil.

[0034] U jednom izvođenju, R<1>je C1-C6alkil.

[0035] U jednom izvođenju, R<1>je H, i R<2>je C1-C6alkil.

[0036] U jednom izvođenju, R<1>je H, i R<2>je C1-C6alkil; ili R<1>je C1-C6alkil, i R<2>je H; ili R<1>je H ili C1-C6alkil, i R<2>je H; ili R<1>je H, i R<2>je C3-C7cikloalkil; ili R<1>je C3-C7cikloalkil, i R<2>je H; ili gde jedan od R<1>je C1-C6alkil, i drugi R<1>, kada je prisutan, je H, i bilo koji R<2>, kada je prisutan, je H .

[0037] Poželjno, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 5-ili 6-člani cikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 5-ili 6-članom cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6

1

alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0038] Poželjno, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 4-, 5-ili 6-člani cikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 5-ili 6-članom cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0039] U jednom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 3-, 4-, 5-ili 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 3-, 4-, 5-ili 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom. U

1

poželjnom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju tetrahidrofuranski prsten. U drugom poželjnom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju ciklopentanski prsten. U još jednom poželjnom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju ciklobutanski prsten, ciklopentanski prsten ili cikloksanski prsten.

[0040] U jednom izvođenju obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano iz grupe koju čine

2

u kojima

M je CR<3>ili N;

M<1>je CR<4>;

X je O, S, S(O), ili S(O)2;

R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R; gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil i C6-C10aril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom;

2

R<6>je H, C1-C6alkil ili 3-do 7-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkil, ili monociklični 5-do 7-člani heterocikloalkil;

R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkilu, C6-C10arilu, ili 5-do 7-članom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(C1-C6alkil), -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(C1-C6alkil), -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OH, -P(O)OC1-C6alkil, -P(O)2OH, -P(O)2OC1-C6alkil, -CN, ili -NO2;

Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>;

i R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, ili C1-C6alkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil je opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)NH2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)2, -NH(C1-C6alkil), -NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -NHC(O)N(C1C6alkil)2, -NHC(O)NH(C1C6alkil), -NHC(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2,-N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OC1-C6alkil, ili -P(O)2OC1-C6alkil.

[0041] Poželjno, u takvim jedinjenjima, M je CR<3>.

[0042] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<3>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen.

[0043] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<3>je H ili F.

[0044] Poželjno, u takvim jedinjenjima, M je N.

[0045] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<4>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen.

[0046] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<4>je H ili Cl.

[0047] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<5>je F.

[0048] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0049] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<1>je C1-C6alkil.

[0050] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<2>je C1-C6alkil.

[0051] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<2>je C1-C6alkil; ili C3-C7cikloalkil.

[0052] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 5-ili 6-člani cikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 5-ili 6-članom cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), - OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0053] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 5-ili 6-članom cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), - OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6

2

alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0054] Poželjno, u takvim jedinjenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 3-, 4-, 5- ili 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 3-, 4-, 5-ili 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom. U jednom poželjnom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju tetrahidrofuranski prsten. U još jednom poželjnom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju ciklopentanski prsten. U još jednom poželjnom izvođenju, R<7>i R<8>zajedno obrazuju ciklobutanski prsten, ciklopentanski prsten, ili cikloheksanski prsten.

[0055] Poželjno, X je O.

[0056] Takođe je obezbeđeno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine

2

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0057] Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono bar jedan razblaživač, nosač ili ekscipijens.

[0058] Dalje obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku, za upotrebu u lečenju kancera kod pacijenta.

2

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0059]

SL.1 prikazuje farmakodinamičku inhibirajuću aktivnost jedinjenja 5 na RET u RET-vođenim ćelijama, naročito kada je jedinjenje 5 izazvalo supresiju RET autofosforilacije pri IC50s od oko 0.3 nM u TT.

Sl. 2 pokazuje farmakodinamičku inhibirajuću aktivnost jedinjenja 5 na RET u RET-vođenim ćelijama, naročito kada je jedinjenje 5 izazvalo supresiju RET autofosforilacije pri IC50s od oko 1-3 nM u Ba/F3 KIF5B-RET WT.

Sl. 3 prikazuje farmakodinamičku inhibirajući aktivnost jedinjenja na RET u RET-vođenim ćelijama, naročito kada je jedinjenje 5 izazvalo supresiju RET autofosforilacije na IC50s oko 3-10 nM u Ba/F3 KIF5B-RET G810R.

Sl. 4A je grafikon koji prikazuje da jedinjenje 5 sa dozom od 2 mg/kg BID i 5 mg/kg BID za 27 dana smanjuje veličinu tumora kod testiranih miševa u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 2 mg/kg ( ), 5 mg/kg ( ).

Sl.4B je grafikon koji pokazuje % promene mase testiranih miševa sa dozom od 2 mg/kg BID i 5 mg/kg BID za 27 dana u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 2 mg/kg ( ), 5 mg/kg ( ).

Sl.5A je grafikon koji pokazuje efekat jedinjenja 5 sa dozom od 1 mg/kg BID i5 mg/kg BID za 10 dana na veličinu tumora kod testiranih miševa prema netestiranoj kontroli. Netretirana kontrola ( ), 1 mg/kg ( ), 5 mg/kg ( ).

Sl.5B je grafikon koji pokazuje % masene promene za testirane miševe sa dozom od 1 mg/kg BID i 5 mg/kg BID za 10 dana u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 1 mg/kg ( ), 5 mg/kg ( ).

Sl.6A je grafikon koji prikazuje efekat jedinjenja 5 u dozi od 1 mg/kg BID, 5 mg/kg BID, i 10 mg/kg BID za 14 dana na veličinu tumora kod testiranih miševa u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 1 mg/kg ( ), 5 mg/kg ( ), 10 mg/kg ( ).

Sl.6B je grafikon koji pokazuje % promene mase testiranih miševa sa dozom od 1 mg/kg BID, 5 mg/kg BID, i 10 mg/kg BID za 14 dana u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 1 mg/kg ( ), 5 mg/kg( ), 10 mg/kg ( ).

Sl.7A je grafikon koji pokazuje efekat jedinjenja 5 sa dozom 1 mg/kg BID i 5 mg/kg BID za 21 dan na veličinu tumora kod testiranih miševa u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 1 mg/kg ( ), 5 mg/kg ( ).

Sl.7B je grafikon koji prikazuje % promene mase testiranih miševa sa dozama od 1 mg/kg BID i 5 mg/kg BID za 21 dan u poređenju sa netretiranom kontrolom. Netretirana kontrola ( ), 1 mg/kg ( ),5 mg/kg ( ).

2

DETALJAN OPIS

[0060] Pre nego što opišemo dalje ovo otkriće, treba razumeti da ovaj opis nije ograničen na određena opisana izvođenja, jer takva mogu, naravno, varirati. Takođe treba razumeti da ovde korišćena terminologija je u svrhu samo opisivanja određenih izvođenja, i nije namera da ograničava, jer obim ovog otkrića će biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.

[0061] Osim ako nije drugačije opisamo, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja koja razumeju stručnjaci iz ove oblasti u koju spada otkriće. Svi patenti, prijave, objavljene prijave i druge publikacije na koje se ovde poziva su uključene referencom u svojoj celovitosti. Ukoliko je definicija izneta u ovom delu suprotna ili na drugi način nekonzistentna sa definicijom datom u patentu, prijavi ili drugoj publikaciju koja je ovde obuhvaćena kao referenca, definicija navedena u ovom delu preovladava u odnosu na definiciju ovde obuhvaćenu referencom.

[0062] Kako je ovde korišćeno i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu osim ako kontekst jasno ne upućuje drugačije. Dalje se napominje da patenti zahtevi mogu biti sastavljeni da isključuju bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava treba da posluži kao prethodna osnova za upotrebu takve ekskluzivne terminologije kao što je "jedino," "samo" i slično u vezi sa navođenjem elemenata patentnih zahteva, ili upotrebom "negativnih" ograničenja.

[0063] Kako je ovde korišćeno, izrazi "uključuju," "sadrže," i "sastoje" su korišćeni u njihovom otvorenom, neograničavajućem smislu.

[0064] Da bi se obezbedi koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza ovde datih nisu uslovljeni sa izrazom "oko". Razume se da , bez obzira da li se izraz "oko" koristi eksplicitno ili ne, bilo koja količina ovde data se misli da se odnosi na stvarnu datu vrednost, i takođe se misli da se odnosi na aproksimaciju takve date vrednosti koja bi se razumno mogla zaključiti na osnovu uobičajene veštine u ovoj oblasti, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled eksperimentalnih uslova i/ili uslova merenja za datu vrednost. Kad god je prinos dat kao procent, takav prinos odnosi se na masu entiteta za koji je prinos dat u odnosu na maskimalnu količinu istog entiteta koja bi bila dobijena pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date kao procenti odnose se na masene odnose, osim ako nije navedeno drugačije.

[0065] Osim ako nije drugačije navedeno, postupci i tehnike prikazanih izvođenja su generalno izvedene prema konvencionalnim postupcima dobro poznatim u stanju tehnike i kao što su opisane u različitim opštim i određenim referencama koje su citirane i diskutovane kroz prikazanu specifikaciju. Videti, npr., Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp.

360-361, 1084-1085; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Struktura, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

[0066] Hemijska nomenklatura za ovde opisana jedinjenja je generalno izvedena pomoću komercijalno dostupnih ACD/Name 2014 (ACD/Labs) ili ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).

[0067] Smatra se da određene karakteristike otkrića, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. I obrnuto, različite karakteristike otkrića, koje su radi sažetosti opisane u kontekstu jednog izvođenja, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo koji pogodnoj podkombinaciji. Sve kombinacije izvođenja koje se odnose na hemijske grupe predstavljene promenjivim su posebno obuhvaćene prikazanim

2

otkrićem i ovde su otkrivene kao da je svaka kombinacija pojedinačno i eksplicitno otkrivena, u meri u kojoj takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (tj. jedinjenja koja se mogu izolovati, okareakterisati i testirati na biološku aktivnost). Pored toga, sve podkombinacije hemijskih grupa koje izlistane u izvođenjima opisuju takve promenjive su takođe specifično obuhvaćene prikazanim otkrićem i otkrivene su baš kao da je svaka takva podkombinacija hemijskih grupa bila pojedinačno i eksplicitno ovde opisana.

DEFINICIJE

[0068] Kako je ovde korišćen, izraz "alkil" obuhvata lanac ugljenikovih atoma, koji je opciono razgranat i sadrži od 1 do 20 ugljenikovih atoma. Dalje treba razumeti da u daljim izvođenjima, alkil može biti poželjno ograničene dužine, uključujući C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, i C1-C4, Ilustrativno, takve posebno ograničene dužene alkil grupa, uključuju C1-C8, C1-C7, C1-C6, i C1-C4, i slično mogu biti nazvane isto kao "niži alkil." Ilustrativne alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, i slično. Alkil može biti supstituisan ili nesupstituisan. Tipične grupe supstituenata uključuju cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonil, okso, (=O), tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, nitro, i amino, ili kako je opisano u različitim ovde obezbeđenim izvođenjima. Razumeće se da "alkil" može biti kombinovan sa drugim grupama, kao što su one ovde obezbeđene, da bi se obezbedio funkcionalizovani alkil. Kao primeri, kombinacija "alkil" grupe, kako je ovde opisano, sa "karboksi" grupom može biti nazivana "karboksialkil" grupa. Drugi neograničavajuči primeri uključuju hidroksialkil, aminoalkil, i slično.

[0069] Kako je ovde korišćeno, izraz "alkenil" obuhvata lanac ugljenikovih atoma, koji je opciono razgranat, i sadrži od 2 do 20 ugljenikovih atoma, i takođe uključuje bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu (tj. C=C). Razumeće se da u određenim izvođenjima, alkenil može biti pogodno ograničene dužine, uključujući C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4. Ilustrativno, takve određene ograničene dužine alkenil grupa, uključuju C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4mogu se pozivati kao na niži alkenil. Alkenil mogu biti nesupstituisane, ili supstituisane kako je opisano u različitim ovde obezbeđenim izvođenjima. Ilustrativne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2-, ilir 3-butenil, i slično.

[0070] Kako je ovde korišćeno, izraz "alkinil" obuhvata lanac ugljenikovih atoma, koji je opciono razgranat, i sadrži od 2 do 20 ugljenikovih atoma, i takođe uključuje bar jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu (tj. Razumeće se da u određenim izvođenjima, alkinil može svaki biti pogodno ograničene dužine, uključujući C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4. Ilustrativno, takva posebno ograničena dužina alkinil grupa, uključuje C2-C8, C2-C7, C2-C6, i C2-C4može se poželjno nazvati niži alkinil. Alkenil može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kako je opisano u različitim ovde obezbeđenim izvođenjima . Ilustrativne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2-, ili 3-butinil, i slično.

[0071] Kako je ovde korišeno, izraz "aril" odnosi se na monocikl koji je sav od ugljenika ili spojeni prstenaste policikličine grupe 6 do 12 ugljenikovih atoma koje je imaju potpuno konjugovane pielektronske siteme. Razumeće se da u određenim izvođenjima, aril može biti poželjno ograničene veličine kao što je C6-C10aril. Ilustrativne aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, naftilenil i antracenil. Aril grupa može biti nesupstituisana, ili supstituisana kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim ovde obezbeđenim izvođenjima.

[0072] Kako je ovde korišćeno, izraz "cikloalkil" odnosi se na 3 do 15 člani monociklični prsten od samo uljenika , uključujući 5-člani/6-člani ili 6-člani/6-člani spojedni biciklični prsten od samo ugljenika ili multicikličnu spojenu prstenastu ("spojeni" sistem prstena označava da svaki prsten u sistemu deli susedan par ugljenikovih atoma sa svakim drugim pstenom u sistemu) grupu, ili karbociklični prsten koji je spojen za drugu grupu kao heterociklični, kao što je prstenasti 5-ili 6-člani cikloalkil spojen sa 5-do 7-članim heterocikličnim prstenom, u kome je jedan ili više prstena mogu sadržati jednu ili više dvostrukih veza ali cikloalkil ne sadrži kompletno konjugovani pi-elektronski sistem. Razumeće se da u određenim izvođenjima, cikloalkil može biti pogodno ograničene veličina kao što je C3-C13, C3-C9, C3-C6i C4-C6. Cikloalkil može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u različitim ovde opisanim izvođenjima. Ilustrativne cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, adamantil, norbornil, norbornenil, 9H-fluoren-9-il, i slično. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa prikazani grafički obuhvataju sledeće entitete u obliku ispravo vezanih delova:

[0073] Kako je ovde korišćeno, izraz "heterocikloalkil" odnosi se na monociklične ili spojene monociklične spojene prstenaste grupe koje imaju u prstenu(ima) od 3 do 12 ugljenikovih atoma, u kojima bar jedan prstenasti atom je heteroatom, kao što je azot, kiseonik ili sumopr, preostali atomi iz prstena su ugljenikovi atomi. Heterocikloalkil može opciono sadržati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma. Heterocikloalkil grupa može biti spojena sa drugom grupom kao što je drugi heterocikloalkil, ili heteroaril grupa. Heterocikloalkil mogu takođe imati jedanu ili više dvostrukih veza, uključujući dvostruke veze za azot (npr. C=N ili N=N) ali ne sadrže potpuno konjugovane pi-elektronski sistem. Razumeće se da u određenim izvođenjima, heterocikloalkil mogu biti pogodno organičene veličine kao što su 3-do 7-člani heterocikloalkil, 5-do 7-člani heterocikloalkil, 3-, 4-, 5-ili 6-člani heterocikloalkil, i slično. Heterocikloalkil mogu biti nesupstituisani, ili supstituisani kako je opisano za alkil ili kako je opisano u različitim ovde opisanim izvođenjima. Ilustrativne heterocikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, oksiranil, tianaril, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, oksepanil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil, 2H-piranil, 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridinil, i slično. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa prikazani grafički uključuju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih delova:

1

[0074] Kako je ovde korišćeno, izraz "heteroaril" odnosi se na monocikličnu ili spojenu prstenastu grupu od 5 do 12 atoma u prstenu koji sadrže jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora, preostali atomi prstena su ugljenikovi atomi i takođe imaju kompletno konjugovani pi-elektronski sistem. Razumeće se da u određenim izvođenjima, heteroaril može biti pogodno ograničene veličine kao što je 3-do 7-člani heteroaril, 5-do 7-člani heteroaril, i slično. Heteroaril može biti nesupstituisan, ili supstituisan kao što je opisano za alkil ili kao što je opisano u ove obezbeđenim različitim izvođenjima. Ilustrativne heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, purinil, tetrazolil, triazinil, pirazinil, tetrazinil, hinazoliniyl, hinoksalinil, tiienil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil i karbazoloil, i slično. Ilustrativni primeri heteroaril grupa prikazanih grafički, obuhvataju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih grupa:

2

[0075] Kako se ovde koristi, "hidroksi" ili ""hidroksil" odnosi se na -OH grupu.

[0076] Kako se ovde koristi, "alkoksi" odnosi se na obe -O-(alkil) ili -O-(nesusptituisanu cikloalkil) grupu. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, ciklopropiloksi,ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, i slično.

[0077] Kako se ovde koristi, "ariloksi" odnosi se na -O-aril ili -O-heteroaril grupu. Reperezentaivni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, fenoksi, piridiniloksi, furaniloksi, tieniloksi, pirimidiniloksi, piraziniloksi, i slično, i slično.

[0078] Kako se ovde koristi, "merkapto" odnosi se na -SH grupu.

[0079] Kako se ovde koristi, "alkiltio" odnosi se na -S-(alkil) ili -S-(nesupstituisana cikloalkil) grupa. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio, i slično.

[0080] Kako se ovde koristi, "ariltio" odnosi se na -S-aril ili -S-heteroaril grupu. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio, i slično.

[0081] Kako se ovde koristi, "halo" ili "halogen" odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.

[0082] Kako se ovde koristi, "cijano" odnosi se na -CN grupu.

[0083] Izraz "okso"predstavlja karbonilni kiseonik. Na primer, ciklopentil supstituisan sa okso je ciklopentanon.

[0084] Kako se ovde koristi, "veza" odnosi se na kovalentnu vezu.

[0085] Izraz "supstituisan" označava da specifična grupa ili deo ima jedan ili dva supstituneta. Izraz "nesusptituisan" označava da specifična grupa nema supstituenata. Gde je izraz "supstutuisan" korišćen da opiše strukturni sistem, supstitucija se javlja u bilo kojoj valenci koju dozvoljava položaj u sistemu. U nekim izvođenjima, "supstituisan" označava da navedena grupa ili deo ima jedan, dva ili tri supstituenta. U drugim izvođenjima, "supstituisan" označava da specifična grupa ili deo ima jedan ili dva supstituenta. U drugim izvođenjima, "supstituisan" označava da navedena grupa ili deo ima jedan supstituent.

[0086] Kako se ovde koristi, "opcioni" ili "opciono" označava da naknadno opisani slučaj ili okolnost mogu ali ne moraju da se jave, i da opis obuhvata slučajeve ili okolnosti u kojima se javlja i slučajeve u kojima se ne javlja. Na primer, "gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa C1-C6alkil" označava da alkil može biti ali nije potrebo da bude prisutan u bilo kom od C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril zamenom atoma vodonika za svaku alkil group, i opis obuhvata situacije u kojima C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril je susptituisan sa alkil grupom i situacije u kojima C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril nije susptituisan sa alkil grupom.

[0087] Kako se ovde koristi, "nezavisno" opisuje naknadno opisani slučaj ili okolnost koja je samostalna relativno u odnosu na slične slučajeve ili okolnosti. Na primer, u slučaju kada je nekoliko ekvivalentih grupa vodonika opciono supstituisano sa drugom opisanom grupom, upotreba "nezavisno opciono" označava da u svakom slučaju vodonikov atom u grupi može biti supstituisan drugom grupom, gde grupe zamenjuju svaki od vodonikovih atoma mogu biti iste ili različite. Ili na primer, kada višestruke grupe postoje sve koje mogu biti izabrane iz seta mogućnosti, upotreba "nezavisno" označava da svaka od grupa može biti izrabrana iz seta mogućnosti odvojeno od druge grupe, i grupe izabrane u slučaju mogu biti iste ili različite.

[0088] Kako se ovde koristi, izraz "uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani " ili "uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani " označava da dva supstituenta (npr. R<1>i R<2>) vezana za isti ugljenikov atom obrazuju grupe koje su definisane patentim zahtevom, kao što su C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil. Posebno, fraza "uzeti zajedno sa ugljenikovm za koji su oni vezani " označava da kad, na primer, R<1>i R<2>, i ugljenikov atom za koji su vezani obrazuje C3-C6cikloalkil, zatim obrazovani prsten će biti vezan za isti ugljenikov atom. Na primer, izraz "R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil" korišćeni u vezi sa ovde opisanim izvođenjima uključuju prikazane fragmente kao što sledi:

gde gornji spirociklični prstenovi mogu biti opciono supstituisani kako je definisano u datim izvođenjima.

[0089] Kako se ovde koristi, izraz "uzeti zajedno sa ugljenicima za koje su vezani " ili "uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani" označava da dva supstituenta (npr. R<1>i R<2>) vezana za različite ugljenikove atome obrazuju grupe koje su definisane patentnim zahtevima, kao što su C3-C6cikloalkil

4

ili 4-do 6-člani heterocikloalkil. Posebno, izraz "uzeti zajedno sa ugljenicima za koji su vezi obrazuju" označava da kada, na primer, R<1>i R<2>, i ugljenikovi atomi, koji nisu isti ugljenikov atom, za koji su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil, zatim obrazovani prsten će biti vezan za različite ugljenikove atome. Na primer izraz "R<1>i R<2>uzeti zajedno sa uljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil" korišćen u vezi sa ovde opisanim izvođenjima obuhvata fragemnte prikazane kao što sledi:

gde gore spojeni prsteni mogu biti opciono supstituisani kako je definisano u datom izvođenju. Slično, fraza "R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril" takođe označava da R<7>i R<8>su uzeti zajedno sa ugljenikvim atomima za koje su vezani obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril. Posebno, "R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil" korišćen u vezi sa ovde opisanim izvođenima uključuje fragmetne prikazane kao što sledi:

gde gore spojeni prstenovi mogu biti opciono supstituisani kako je dato u gornjem izvođenju. Osoba iz struke će znati da su uključeni svi stereohemijski rasporedi u gore opisane strukture, kao što su u odnosu na petočlni ugljenični prsten obrazovane sa R<7>i R<8>kako je obezbeđeno sledećim fragmentima:

[0090] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli čiji suprotni joni mogu biti korišćeni u farmaceutskim proizvodima. Videti, generalno, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Poželjno prihvatljive soli su one koje su farmakološki efikasne i pogone za kontakt sa tkivima subjekata bez neželjene toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Ovde opisana jedinjenja mogu posedovati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, oba tipa funkcionalnih grupa, ili više od jednog od svakog tipa, i prema tome reagovati sa brojnim neorganskim ili organskim bazama, i neograniskim i organskim kiselinama da bi se obrazovala farmaceutski prihvatljiva so. Takve soli uključuju:

(1) kisele adicione soli, koje mogu biti dobijene reakcijom sa slobodnom bazom osnovnog jedinjenja sa neorgasnkim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sumoporna kiselina, i perhlorna kiselina i slično, ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kisečina, oksalna kiselina, (D) ili (L) jabučna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina i slično; ili

(2) soli obrazovane kada kiseli proton je prisutan u osnovnoj jedinjenju ili je zamenjen sa metalnim jonom, npr., alkalni metalni jon, zemnoalkalni jon, jon aluminijuma; ili je u koordinaciji sa ogranskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trimetamin, N-metilglukamin, i slično.

[0091] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti, i bilo koja takva farmaceutski prihvatljiva so može biti uzeta u obzir u vezu sa ovde opisanim izvođenjima. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formijate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butini-1,4-dioatei, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, bezilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, i mandelate. Lista drugih pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli se može naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

[0092] Za jedinjenja formule I, II, III, IV ili V koja sadže bazni azot, farmaceutski prihvatljiva so može biti dobijena bilo kojiim pogodnim postupkom dostupnim u ovoj oblasti, na primer, tretiranjem slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumoporna kiselina, sulfamska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina, i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, isetionska kiselina, ćilibarna kiselina, valerijanska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidil kiselina, kao što su glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfahidroksi kiselina, kao što je bademova kiselina, limunska kiselina, ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što su asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatilna kiselina, kao što su benzoeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftalinkarboksilna kiselina, ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili etansulfonska kiselina, ili bilo koja kompatibilna smeša kiselina kao što su one date ovde kao primeri, i bilo koja druga kiselina i njihova smeša koje se smatraju ekvivalentima i prihvatljviim zamenama u svetlu prosečnog znanja stručnjaka iz ove tehnologije.

[0093] Opis se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive lekove jedinjenja formula I, II, III, IV ili V, i postupke lečenje u kojima se koriste takvi farmaceutsko prihvatljivi prolekovi (za ove aspekte nije tražena zaštita)

• Izraz "prolek" označava prekursor označenog jedinjenja koji, posle davanja subjektu, daje jedinjenje in vivo pomoću hemijskog ili fizičkog procesa kao što je solvoliza ili enzimsko cepanje , ili pod fiziološkim uslovima (npr., prolek doveden na fiziološki pH se pretvara u jedinjenja formule I, II, III, IV ili V). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" je prolek koji nije toksičan, biološki tolerantan, i na drugi način biološki pogodan za davanje subjektu. Ilustrativni postupci za odabir i dobijanje pogodnih derivata proleka su opisano, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0094] Prikazano otkriće se takođe odnosi na farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja formule I, II, III, IV ili V, i upotrebe takvih metabolita u postupcima prema otkriću (za ove aspekte nije tražena zaštita). "Farmaceutski aktivan metabolit" označava farmakološki aktivan proizvod metabolizma u telu jedinjenja formule I, II, III, IV ili V, ili njegove soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu biti određeni pomoću rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u ovoj oblasti. Videti, npr., Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res.1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res.1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[0095] Bilo koja ovde prikazana formula ima nameru da predstavlja jedinjenje te strukturne formule kao i izvesne varijacije ili oblike. Na primer, ovde data formula ima nameru da uključuje racemski oblik, ili jedan ili više enantiomera, diasteromera ili geometrijskih izomera, ili njihove smeše. Dodatno, bilo koja ovde dana formula ima nameru da se odnosi takođe na hidrate, solvate ili polimorfe takvog jedinjenja ili njihove smeše. Na primer, zna se da jedinjenja prikazana strukturnom formulom koja sadrži simbol " " uključuju oba stereoizomera ugljenikovog atoma na koji je simbol " " vezan, naročito obe veze " " i " " su obuhvaćene značenjem " ". Na primer, u nekim primerima izvođenja, izvesna ovde obezbeđena jedinjenja mogu biti opisana formulom

pri čemu se smatra da formula obuhvata jedinjenja koja imaju obe sterohemijske konfiguracije na odgovarajućim ugljenikovim atomima, naročiro u ovom primeru

i druge sterohemijske kombinacije.

[0096] Bilo koja ovde data formula takođe ima nameru da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjanja koja imaju strukture prikazane ovde datim formulama osim da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja prema otkriću uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim ispitivanjima (poželjno sa<14>C), ispitivanjima kinetike reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), detekcijom ili tehnikama snimanja [kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili pojedinačna fotonska emisiona komjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući testove raspoređenosti leka ili tkiva supstrata, ili radioaktivno tretiranje pacijenta. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može dati izvesne terapeutske prednosti iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećavanjem in vivo poluživota ili smanjenjem doznih zahteva. Izotopski obeležena jedinjenja prema ovom otkriću i njihovi prolekovi mogu generalno biti dobijeni izvođenjem otkrivenih postupaka u šemama ili u primerima i dole opisanim dobijanjima zamenom neizotopski obeleženih reagensa sa lako dostupnim izotopski obeleženim reagenasima.

[0097] Bilo koji disupstituent na koji se ovde poziva ima nameru da obuhvati različita moguća vezivanja kada postoji više od jedne takve mogućnosti. Na primer, pozivanje na disupstituent -A-B-, gde A ≠ B, odnosi se ovde na takav disupstituent sa A vezanim za prvi supstituisani član i B vezanim za drugi supstituisani član, i takođe se odnosi na takav disupstituent sa A vezanim za drugi supstituisani član i B vezano za prvi supstituisani član.

REPREZENTATIVNA IZVOĐENJA

[0098] U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

u kojoj Z<1>-Z<6>i Y su definisani kako je ovde opisano, i supstituenti na nearomatičnom prstenu obeleženi vezom i ~ odgovaraju R<7>i R<8>kako je ovde opisano. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

ili

u kojima Z<1>-Z<6>, R<9>, i R<10>su drugačije definisni kao što je ovde opisano, i supstituenti na nearomatičnom prstenu obeleženi vezom i ~ odgovaraju R<7>i R<8>kako je ovde opisano. U drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

ili

gde Z<1>-Z<6>i Y su drugačije definisani kao što je ovde opisano, i supstituenti na nearomatičnom prstenu obeleženi sa vezom i ~ odgovaraju R<7>i R<8>kao je ovde opisano. U nekim izvođenjima, svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH. U nekim izvođenjima, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<2>i Z<5>su CH, i Z<4>je C. U nekim izvođenjima, Z<1>, Z<3>i Z<6>su N, Z<2>i Z<5>su CH, Z<4>je C, i Y je O. U nekim izvođenjima, Z<1>, Z<2>i Z<6>su N, Z<5>je CH, i Z<3>i Z<4>su C. U nekim izvođenjima, Z<1>, Z<2>i Z<6>su N, Z<5>je CH, Z<3>i Z<4>su C, i Y je O. U nekim izvođenjima, Z<2>, Z<4>i Z<5>su N, Z<1>i Z<6>su CH, i Z<3>je C. U nekim izvođenjima, Z<2>, Z<4>i Z<5>su N, Z<1>i Z<6>su CH, Z<3>je C i Y je O. U nekim izvođenjima, Z<1>, Z<4>i Z<6>su N, Z<2>i Z<5>su CH, i Z<3>je C. U nekim izvođenjima, Z<1>, Z<4>i Z<6>su N, Z<2>i Z<5>su CH, Z<3>je C, i Y je O. U nekim izvođenjima, Z<2>i Z<4>su N, Z<1>, Z<5>i Z<6>su CH, i Z<3>je C. U nekim izvođenjima, Z<2>i Z<4>su N, Z<1>, Z<5>i Z<6>su CH, Z<3>je C, i Y je O.

[0099] U još nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

gde Y je drugačije definisan kako je ovde opisano, i supstituenti na nearomatičnom prstenu obeleženi sa vezom i ~ odgovaraju R<7>i R<8>kao je ovde opisano. U još drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

ili

4

u kome Y je drugačije definisano kao je ovde opisano. U još jednom od ostalih izvođenja, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

ili

U još drugim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja sadrže deo formule

[0100] U nekim izvođenjima, L je -C(R<1>)(R<2>)-. U nekim izvođenjima, L je X. U nekim izvođenjima, kada t je 1, L je -C(R<1>)(R<2>)-.

[0101] U nekim izvođenjima, X je -O-. U nekim izvođenjima, X je -S-. U nekim izvođenjima, X je -S(O)-. U nekim izvođenjima, X je -S(O)2. U nekim izvođenjima, kada t je 1, L nije X. U nekim izvođenjima, kada t je 2, 2, ili 4, L vezan direktno za amidni azot u makrociklu nije X.

[0102] U nekim izvođenjima, svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<a>R, -S(O)2NR<a>R, -OS(O)NR<a>R, -OS(O)2NR<a>R, -NR<a>R, -NR<a>C(O)R, -NR<a>C(O)OR, -NR<a>C(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)R, -NR<a>S(O)2R, -NR<a>S(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)2NR<a>R, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R, -PR<a>R, -P(O)R<a>R, -P(O)2R<a>R, -P(O)NR<a>R, -P(O)2NR<a>R, -P(O)OR<a>, -P(O)2OR<a>, -CN, ili -NO2, ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono- ili bicikličnom heteroarilu, 4-do 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, - P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2.

[0103] U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C10aril, -OR<a>, -SR<a>, -NR<a>R, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R; gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil i C6-C10aril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0104] U nekim izvođenjima, R<1>je H. U nekim izvođenjima, R<2>je H. U nekim izvođenjima, R<1>je C1-C6alkil. U nekim izvođenjima, R<1>je metil. U nekim izvođenjima, R<1>je C3-C6cikloalkil. U nekim izvođenjima, R<1>je ciklopropil. U nekim izvođenjima, R<2>je C1-C6alkil. U nekim izvođenjima, R<2>je metil. U nekim izvođenjima, R<2>je C3-C6cikloalkil. U nekim izvođenjima, R<2>je ciklopropil. U nekim izvođenjima, R<1>je H i R<2>je C1-C6alkil. U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil. U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju ciklopropanski prsten.

[0105] U nekim izvođenjima, M je CR<3>. U nekim izvođenjima, M je N. U nekim izvođenjima, M<1>je CR<4>.

[0106] U nekim izvođenjima, svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)R<c>, -OS(O)2R<c>, -OS(O)NR<c>R<d>, -OS(O)2NR<c>R<d>, -SR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -S(O)NR<c>R<d>, -S(O)2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, - NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>’C(O)OR<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)R<d>, -NR<c>S(O)2R<d>, -NR<c>S(O)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -PR<c>R<d>, -P(O)R<c>R<d>, -P(O)2R<c>R<d>, -P(O)NR<c>R<d>, -P(O)2NR<c>R<d>, -P(O)OR<c>, -P(O)2OR<c>, -CN, -NO2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, ili R<4>i R<5>uzeti zajedno sa prstenom za koji su vezani obrazuju C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkil, C6-C10aril, mono-ili biciklični heteroaril, C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-člani heterocikloalkil je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2. U nekim izvođenjima, svaki R<3>, R<4>, i R<5>su svaki nezavisno H, fluoro, hloro, bromo, C1-C6alkil, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NHC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)2ili -CF3. U nekim izvođenjima, R<3>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen. U nekim izvođenjima, R<3>je H ili F. U nekim izvođenjima, R<4>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen. U nekim izvođenjima, R<4>je H ili Cl. U nekim izvođenjima, R<5>je F.

[0107] U nekim izvođenjima, R<6>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono- ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2. U nekim izvođenjima, R<6>je H, C1-C6alkil ili

4

3-do 7-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil ili 3-do 7-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, - CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili monocikličnim 5-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0108] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, - OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, - OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>,-NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2.

[0109] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(C1-C6alkil), -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(C1-C6alkil), -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OH, -P(O)OC1-C6alkil, -P(O)2OH, -P(O)2OC1-C6alkil, -CN, ili -NO2.

[0110] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 5-ili 6-člani cikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 4-, 5-ili 6-članom cikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom.

[0111] U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju 3-, 4-, 5-ili 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u 3-, 4-, 5-ili 6-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OH, -CN, -OC1-C6alkil, -OC1-C6alkil(C6-C10aril), -NH2, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1-C6alkil), -NHC(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHS(O)C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6alkil)2, -C(O)C1-C6alkil, -CO2H, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)2, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, C3-C6cikloalkilom, ili 3-do 7-članim heterocikloalkilom. U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju tetrahidrofuranski prsten. U nekim izvođenjima, R<7>i R<8>zajedno obrazuju ciklopentanski prsten.

[0112] U nekim izvođenjima, Y je -O-, -S-, -NR<9>, ili -CR<9>R<10>-. U nekim izvođenjima, Y je -O-

[0113] U nekim izvođenjima, R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je opciono supstituisan sa halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, - OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, ili -P(O)2OR<e>.

[0114] U nekim izvođenjima, R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, ili C1-C6alkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil je opciono supstituisan sa halogenom, -OH, -OC1-C6alkil, -OC(O)C1-C6alkil, -OC(O)N(C1-C6alkil)2, -OC(O)NH(C1-C6alkil), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(C1-C6alkil)2, -OC(=N)NH(C1-C6alkil), -OC(=N)NH2, -OS(O)C1-C6alkil, -OS(O)2C1-C6alkil, -OS(O)N(C1-C6alkil)2, -OS(O)NH(C1-C6alkil), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(C1-C6alkil)2, -OS(O)2NH(C1-C6alkil), -OS(O)2NH2, -SH, -SC1-C6alkil, -S(O)C1-C6alkil, -S(O)2C1-C6alkil, -S(O)N(C1-C6alkil)2, -S(O)NH(C1-C6alkil), -S(O)NH2, -S(O)2N(C1-C6alkil)2, -S(O)2NH(C1-C6alkil), -S(O)2NH2, -N(C1-C6alkil)2, -NH(C1-C6alkil), -NH2, -N(C1-C6alkil)C(O)C1-C6alkil, -NHC(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OC1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)C(O)OH, -NHC(O)OC1-C6alkil, -NHC(O)OH, -N(C1-C6alkil)C(O)N(C1C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)C(O)NH(C1C6alkil), -N(C1-C6alkil)C(O)NH2, -NHC(O)N(C1C6alkil)2, -NHC(O)NH(C1C6alkil), -NHC(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)C1-C6alkil, -NHS(O)C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)2C1-C6alkil, -NHS(O)2C1-C6alkil, -N(C1-C6alkil)S(O)N(C1-C6alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)NH2, -NHS(O)N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)NH(C1-C6alkil), -NHS(O)NH2, -N(C1-C6alkil)S(O)2N(C1-C6

4

alkil)2, -N(C1-C6alkil)S(O)2NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(C1-C6alkil)2, -NHS(O)2NH(C1-C6alkil), -NHS(O)2NH2, -C(O)C1-C6alkil, -C(O)OC1-C6alkil, -C(O)N(C1-C6alkil)2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)NH2, -P(C1-C6alkil)2, -P(O)(C1-C6alkil)2, -P(O)2(C1-C6alkil)2, -P(O)N(C1-C6alkil)2, -P(O)2N(C1-C6alkil)2, -P(O)OC1-C6alkil, ili -P(O)2OC1-C6alkil.

[0115] U nekim izvođenjima, svaki R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5-do 7-člani heteroaril.

[0116] U nekim izvođenjima, p je 1, 2, 3, ili 4. U nekim izvođenjima, p je 1.

[0117] U nekim izvođenjima, t je 1, 2, 3, 4, ili 5. U nekim izvođenjima, t je 3. U nekim izvođenjima, t je 4. U nekim izvođenjima, t je 3 ili 4.

[0118] U nekim izvođenjima, n, ukoliko je prisutan, je 1, 2, ili 3. U nekim izvođenjima, n je 2. U nekim izvođenjima, n je 3. U nekim izvođenjima, n je 2 ili 3.

[0119] Sledeći predstavljaju ilustrativna izvođenja jedinjenja formule I, II, III, i IV:

4

1

2

4

[0120] Stručnjaci iz ove oblasti će znati da izlistane vrste ili ovde prikazane nisu konačne, i da dodatne vrste u okviru obima ovih definisanih izraza mogu takođe biti izabrane.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0121] Za svrhe lečenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja mogu dalje sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je supstanca koja nije toksična i inače pogodna biološki za primenu na subjektu. Takvi ekscipijensi olakšavaju davanje opisanih jedinjenja i komatibilni su sa aktivnim sastojkom. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju stabilizatore, lubrikanse, površinski aktivna sredstva, razblaživače antioksidanse, vezujuća sredstva, boje, sredstva za davanje mase, emulgatore ili sredstva za korekciju ukusa. U poželjnim izvođenjima, farmaceutske kompozicije prema pronalasku su sterilne kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene pomoću poznatih tehnika formulisanja ili dostupnih stručnjacima u ovoj oblasti.

[0122] Sterilne kompozicije su takođe razmatrane pronalaskom, uključujući kompozicije koje su prema nacionalnim ili lokalnim propisima koji određuju takve kompozicije.

[0123] Farmaceutske kompozicije i ovde opisana jedinjenja mogu biti formulisana kao rastvori, emulzije, suspenzije, ili disperzije u pogodnim farmaceutskim rastvaračima ili nosačima, ili kao pilule, tablete, lozenge, supozitorije, vrećice, dražeje, granule, prahovi, prahovi za rekonstituciju, ili kapsule zajedno sa čvrstim nosačima prema konvencionalnim postupcima poznatim u ovoj oblasti za dobijanje različitih doznih oblika. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pogodnim načinom davanja, kao što su oralni, parenteralni, rektalni, nazalni, lokalni, ili preko oka, ili inhalacijom. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensko ili oralno davanje.

[0124] Za oralno davanje, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u čvrstom obliku, kao što su tablete ili kapsule, ili kao rastvori, emulzije ili suspenzije. Da bi se pripremila oralna kompozicija, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana da daju dozu od npr., od oko 0.1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Oralne tablete mogu uključivati aktivne sastojke pomešane sa kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, lubrikansi, zaslađivači, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za bojenje i sredstva za održavanje. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenasa uključuju etanol, glicerol, vodu i slično. Skrob, polivinil-pirrolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su primeri sredstava za dezintegraciju. Vezivna sredstva mogu obuhvatati skrob i želatin. Lubrikans, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obležene sa enteričnim oblogama.

[0125] Kapsule za oralno davanje uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Da bi se pripremile tvrde želatinske kapsule, aktivni sastojci mogu biti pomešani sa čvrstim, polučvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem kao što je kikirikijevo ili maslinovo ulje, tečni parafin, smeša mono ili diglicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikol 400, ili propilen glikol.

[0126] Tečnosti za oralno davanje mogu biti u obliku suspenzija rastvora, emulzija ili sirupa, ili mogu biti liofilizovani ili prisutni kao suvi proizvod za rekonstrukciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearatni gel i slično); nevodena sredstva, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili vodu; sredstva za održavanje (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu); sredstva za kvašenje kao što je lecitin; i, ukoliko je poželjno, arome ili sredstva za bojenje.

[0127] Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenskim, intramuskularnim, intraperitonealnim, intranazalnim, ili supskutanoznim putem, sredstva prema pronalasku mogu biti obezbeđena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovana do odgovarajućeg pH i izotonična ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Taki oblici mogu biti prisutni u jediničnom doznom obliku kao što su ampule ili jednokratni injekcioni uređaji, u višedoznim oblicima kao što su fiole iz koje odgovajuća doza može biti uzeta, ili u čvrstom obliku ili prekoncentrat koji može biti korišćen za dobijanje injektibilnih formulacija. Ilustrativni infuzioni dozni opsezi od oko 1 do 1000 µg/kg/minutu sredstva pomešanog sa farmaceutskim nosačem u toku perioda koji je u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko dana.

[0128] Za nazalnu, inhlacionu ili oralnu primenu, inventivne farmaceutske kompozicije mogu biti davane pomoću, na primer, formulacije u obliku spreja koja takođe sadrži pogodan nosač. Inventivne kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje kao supozitorije.

[0129] Za lokalnu primenu, jedinjenja prema prikazanom pronalasku su poželjno formulisana kao kremovi ili masti ili slični nosači pogodni za lokalno davanje. Za lokalno davanje, inventivna jedinjenja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0.1% do oko 10% leka prema nosaču. Još jedan način davanja sredstava prema pronalasku može koristi formulaciju flastera da se postigne transdermalno davanje.

[0130] Kako se ovde koriste, izrazi "lečenje" ili "treatman" obuhvataju oba "preventivni" i "lekoviti" tretman. "Preventivni" tretment se smatra da uzrokuje odlaganje razvijanja bolesti, simptoma bolesti ili medicinskog stanja, suzbijanje simptoma koji se mogu javiti, ili smanjuje rizik javljanja ili povratka bolesti ili simptoma. "Lekoviti" tretmant uključuje smanjenje ozbiljnosti ili suzbijanje pogoršanja postojeće bolesti, simptoma ili stanja. Prema tome, lečenje uključuje ublažavanje ili sprečavanje pogoršavnja postoječih simptoma bolesti, sprečavanje dodatnih simptoma da se jave, ublažavanje ili sprečavanje sistemskih uzroka u osnovi simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti, npr. zaustavljanjem razvitka poremećaja ili bolesti, ublažavanjem poremećaja ili bolesti, izazivanje regresije poremećaja ili bolesti, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljenjem simptoma bolesti ili poremećaja.

[0131] Izraz "subjekat" odnosi se na pacijenta sisara kome je potrebno takvo lečenje, kao što je čovek.

[0132] Primeri bolesti obuhvataju rak, bol, neurološke bolesti, autoimune bolesti i zapaljenja. Rak obuhvata, na primer, rak pluća, rak debelog creva, rak grudi, rak prostate, hepatocelularni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom želudca i karcinom ezofagusa i želudca, glioblastom, rak glave i vrata, inflamatorni miofibroblastični tumore i aplastični limfom velikih ćelija. Bol uključuje, na primer, bol bilo kog porekla i etiologije, uključujući bol od raka, bol od hematoterapeutskog tretmana, bol nerva, bol od povrede ili drugog porekla. Autoimune bolesti obuhvataju, na primer, reumatoidni artritis, Sjogrenov sindrom, dijabetes tipa I, i lupus. Primeri neuroloških bolesti uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu laterarnu sklerozu i Huntigtonovu bolest. Primeri inflamatornih bolesti uključuju ateroskleroze, alergije i inflamacije od infekcija ili povreda.

[0133] U jednom aspektu, jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema pronalasku specifično ciljaju receptor tirozin kinaze, naročito RET. U drugom aspektu, jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema pronalasku specifično ciljaju nereceptorske tirozin kinaze, posebno SRC. U još jednom aspektu, jedinjenja i faramceutske kompozicije pronalaska naročito ciljaju receptorske tirozin kinaze i nereceptorske tirozin kinaze, kao što su RET i SRC, tim redom. Prema tome, ova jedinejnja i farmaceutske kompozicije mogu biti korišćene da spreče, preokrenu, uspore ili inhibiraju aktivnost jedne ili više ovih kinaza. U poželjnim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su za upotrebu u postupcima lečenja koji ciljaju rak. U ostalim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su za upotrebu u postupcima za lečenje raka pluća ili raka nemalih ćelija pluća.

[0134] U inhibitornim postupcima pronalaska, "efikasna količina" označava količinu dovoljnu da inhibira ciljani protein. Merenje takve ciljane modulacije može biti izvedeno rutinskim analitičkim postupcima kao što su ono ovde opisani. Takva modulacija je korisna u različitim podešavanjima, uključujući in vitro testove. U takvim postupcima, ćelija je poželjno ćelija raka sa abonormalnom signlizacijom usled prekomerno regulisanog RET i/ili SRC.

[0135] U postupcima lečenja prema pronalsku, "efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generano dovede do željene terapeutske koristi kod subjekata kojima treba takvo lečenje. Efikasne količine ili doze jedinjenja prema pronalasku mogu biti utvrđene rutinskim postupcima, kao što je modelovanje, povećanje doze, ili kliničko ispitivanje, uzimajući u obzir rutinske faktore, npr., način ili put davanje ili dostavljanja leka, farmakokinetiku sredstva, ozbiljnost i tok infekcije, zdravstveno stanje subjekta, stanje i težinu i odluku lekara koji daje terapiju. Primer doze je u opsegu od oko 0.1 mg do 1 g dnevno, ili oko 1 mg do 50 mg dnevno, ili oko 50 do 250 mg dnevno, ili oko 250 mg do 1 g dnevno. Ukupna doza može biti data u jednoj ili podeljenih doznih jedinica (npr., BID, TID, QID).

[0136] Jednom kada se desi poboljšanje bolesti pacijenta, doza može biti prilagođena za tretman prevencije ili održavanja. Na primer, doza ili učestalost davanja, ili oba mogu biti redukovani kao funkcija simptoma, do nivoa u kojem je održavan željeni terapeutski ili profilaktički efekat. Naravno, ukoliko su simptomi ublažani do odgovarajućeg nivoa, lečenje može prestati. Pacijenti mogu, međutim, zahtevati povremeni tretman na dugoročnoj bazi posle bilo kakavnog vraćanja simptoma. Pacijenti mogu takođe zahtevati hroničan tretman na dugoročnoj bazi.

KOMBINACIJE LEKOVA

[0137] Inventivna ovde opisana jedinjenja mogu biti koriščena u farmaceutskim kompozicijama ili postupcima u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka u lečenju ovde opisanih bolesti ili poremećaja. Dalji dodatni aktivni sastojci uključuju druga terapeutska sredstva ili sredstva koja ublažavaju neželjene efekte terapija za nameravane ciljane bolesti. Takve kombinacije mogu služiti da povećaju efikasnost, ublaže druge simptome bolesti, smanje jedan ili više neželjenih dejstava, ili smanje potrebnu dozu inventivnog jedinjenja. Dodatni aktivni sastojci mogu biti davani u odvojenoj farmaceutskoj kompozicijij iz jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili mogu biti uključeni sa jedinjenjem prema prikazanom pronalasku u pojedinačnu farmaceutsku kompoziciju. Dodatni aktivni sastojci mogu biti davani simultano sa, pre, ili posle davanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku.

[0138] Kombinovana sredstva koja uključuju dodatne aktivne sastojke su ona koja su poznata ili otkrivena da su efikasna u lečenju bolesti i poremećaja ovde opisanih, uključujući ona aktivna naspram drugih ciljanih bolesti u vezi sa njima. Na primer, kompozicije i formulacije prema pronalasku, kao i postupci lečenja, mogu dalje sadržati druge lekove ili farmaceutska sredstva, npr., druga aktivna sredstva korisna za lečenje ili palijativna za ciljane bolesti ili simtome i stanja u vezi sa njima. Za indikacije raka, dodatna takva sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, inhibitore kinaza, kao što su EGFR inhibitori (npr., erlotinib, gefitinib), Raf inhibitori (npr., vemurafenib), VEGFR inhibitori (npr., sunitinib), ALK inhibitori (npr., krizotinib) standardna hemoterapeutska sredstva kao što su alkilaciona sredstva, antimetaboliti, antitumorni antibiotici, topoizomerazni inhibitori, lekovi od platine, mitotički inhibitori, antitela, hormonska terapija ili kortikosteroidi. Za indikacije bola, pogodna kombinovana sredstva uključuju anti-inflamatorne lekove kao što su NSAIDs. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu dodatno sadržati jedan ili više takvih aktivnih sredstava, i postupci lečenja mogu obuhvatati davanje efikasne količine jednog ili više takvih aktivnih sredstava.

HEMIJSKA SINTEZA

[0139] Primeri hemijskih entiteta korisnih u postupcima prema opisu će sada biti opisani dole pozivanjem na ilustrativne sintetske šeme za njihovo opšte dobijanje i određene primere koji slede. Osobe iz struke će znati da, da bi se dobila ovde različita jedinjenja, polazni materijali mogu biti pogodno izabrani tako da na kraju željeni supstituenti će biti nošeni kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kako je pogodno radi dobijanja željenog proizvoda. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se koristi na mestu krajnjih željenih supstituenata pogodna grupa koja može biti nošena kroz reakcionu šemu i zamenjna odgovarajućom kada je to pogodno sa željenim supstituentom. Pored toga, stručnjak iz ove oblasti će znati da transformacije prikazane u donjim šemama mogu biti izvedene na bilo koji način koji je kompatibilan sa funkcionalnošću određenih prikačenih grupa.

[0140] Skraćenice: Ovde opisani primeri koriste materijale, uključujući ali bez ograničenja, one opisane sledećim skraćenicama poznatim stručnjacima iz ove oblasti:

(nastavak)

Opšti postupak A.

Dobijanje terc-butil {(2S)-2-[4-fluoro-2-({[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil] amino} metil)fenoksi]propil} karbamata (A-1)

[0141]

[0142] Korak 1. U azeotropno osušenu smešu A-1-1 (0.9615 g, 5.65 mmol) i A-1-1A (1.19 g, 6.78 mmol) u DCM (3.62 mL) dodat je PPh3(2.22 g, 8.48 mmol) Smeša je mešana dok se sve ne rastvori. DIAD (1.83 g, 9.04 mmol, 1.78 mL) dodat je veoma polako uz mešanje na 0 °C. Reakcija je zagrejana do 25 °C i mešana u toku 16 h. Rastvori DCM (5 mL) i 2M NaOH (20 mL) su dodati i mešani intenzivno u toku 4 sata. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), osušena sa Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijumdioksid 12 g, 0-30% etil acetate u heksanu) dali su A-1-2 (1.35 g, 73%).

[0143] Korak 2. U rastvor A-1-2 (1.35 g, 4.13 mmol) u THF (8.27 mL) na 0 °C dodat je lithium borohidrid (720.51 mg, 33.08 mmol) u malim partijama i smeša je mešana u toku 1 h i uklonjena je sa hladnog kupatila. Smeša je mešana na temperaturi okolike u toku 20 h, zatim je razblažena sa vodom (5mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 5mL). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli i osušena preko natrijum sulfata. Fleš stubna hromatogradija (ISCO, silicijum dioksid, 24g, etil acetat u heksanima) je dala A-1-3 (1.08 g, 3.60 mmol, 87.09% prinos).

[0144] Korak 3. DMSO (422.82 mg, 5.41 mmol, 384.38 uL) u DCM (6 mL) dodat je u kapima na -78 °C u oksalil hlorid (686.85 mg, 5.41 mmol, 464.09 uL) u DCM (6 mL). Smeša je mešana u toku 20 minuta i A-1-3 (1.08 g, 3.61 mmol) u DCM (6 mL) dodat je u kapima na -78 °C i mešana je u toku 20 minuta posle čega je dodat TEA (1.83 g, 18.04 mmol, 2.51 mL). Smeša je mešana dok je temperatura rasla do temperature okoline preko 18 h. Reakcija je ohlađena vodom (10 mL) i slovi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa DCM (2 x 10 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Fleš hromatografija (ISCO, 24 g Silicijum dioksid Gold, 0-30% etil acetat u heksanima) je dala A-1-4 (460.2 mg, 1.55 mmol, 42.90% prinos).

[0145] Korak 4. Rastvor (1S,2R)-2-aminociklopentanol HCl soli (69 mg, 504 μmol), Hunigove baze (196 mg, 0.26 mL, 1.5 mmol) i A-1-4 (150.00 mg, 504 μmol) u suvom MeOH (2.50 mL) je zagrejan na 65 °C u toku 1 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je NaBH4(38 mg, 1.0 mmol). Smeša je mešana u toku 2 h zatim ohlađena sa vodom (3 mL) i mešana u toku 5 min. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL), osušena sa Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 25-50% etil acetat u heksanu) dala je A-1 (125.3 mg, 327 μmol, 64.9% prinos).

[0146] Jedinjenje A-2 je pripremljeno prema opštem postupku A pomoću (1R,2R)-2-aminociklopentanola u koraku 4.

Opšti postupak B.

Dobijanje terc-butil 1(2S)-2-[2,4-difluoro-6-({[(1R,2S)-2-hidroksiciklopentil]amino}metil)fenoksi]propil}karbamata (A-3)

[0147]

[0148] Korak 1. Dodati K2CO3(330.00 mg, 2.39 mmol) u A-3-1 (151 mg, 955.08 μmol) i A-3-1A (283.27 mg, 1.19 mmol) u DMF (4.78 mL) i zagrejati na 50 °C uz mešanje u toku 1 h. Smeša je ohlađena i razblažena sa DCM (3 mL), proceđena kroz filter za špric i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-30% etil acetat u heksanu) je dala A-3-2 (301 mg, 954 μmol, 99% prinos).

[0149] Korak 4. Rastvor (1S,2R)-2-aminociklopentanol HCl soli (104 mg, 0.76 μmol) i A-3-2 (200 mg, 634 μmol) u suvom MeOH (3.17 mL) je zagrejan na 65 °C u toku 1 sat. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je NaBH4(72 mg, 1.9 mmol). Smeša je mešana u toku 2 sata zatim ohlađena sa vodom (5 mL) i mešana u toku 5 min. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), osušena sa Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-20% metanol u dihlorometanu) je dala A-3 (108 mg, 270 μmol, 42% prinos).

[0150] Jedinjenje A-4 je dobijeno prema opštem postupku A pomoću (3R,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-ola u koraku 4.

[0151] Jedinjenje A-5 je dobijeno prema opštem postupku A pomoću 5-Fluoro-2-metoksinikotinaldehida u koraku 4.

[0152] Jedinjenje A-6 je dobijeno prema opštem postupku A pomoću rac cis-terc-butil-3-amino-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata i 5-Fluoro-2-metoksinikotinaldehida.

1

2

Opšti postupak C.

Dobijanje etil 6-bromo-5-hloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (B-1).

[0153]

[0154] Korak 1. U rastvor B-1-1 (10.00 g, 47.80 mmol, 1.00 eq.) u sirćetnoj kiselini (100.00 mL) dodat je brom (7.64 g, 47.80 mmol, 2.46 mL, 1.00 eq.). Smeša je mešana na 180 °C u toku 6 h. TLC (petroleum etar/etil acetat=1/1) je pokazao da polazni materijal je konzumiran potpuno i jedna nova mrlja je nađena. Smeša je ohlađena vodom (30 mL). Smeša je proceđena i kolač je koncentrovan da bi se dobio B-1-2 (10.00 g, 34.71 mmol, 72.62% prinos) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).

[0155] Korak 2. U rastvor B-1-2 (6.00 g, 20.97 mmol, 1.00 eq.) u fosfor oksihloridu (60 mL). Smeša je mešana na 120 °C u toku 16 h. TLC (petroleum etar/etil acetat=3/1) je pokazao da je polazni materijal potpuno iskorišćen i jedna nova mrlja je nađena. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petroleum etar/etil acetat=10/1 do 1/1) da bi se dobio B-1 (2.50 g, 8.21 mmol, 39.15% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Opšti postupak D.

Dobijanje (3aR,11S,20aS)-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,12,13,20a-heksahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[3,4-i]pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-14(11H)-ona (1)

[0156]

[0157] Korak 1. U rastvor B-1 (325 mg, 1.07 mmol) i A-1 (408 mg, 1.07 mmol) u n-BuOH (5.3 mL) dodata je Hunigova baza (689 mg, 5.3 mmol, 929 μL). Smeša je zagrejana na 90 °C u toku 15 h. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 10-50% etil acetat u heksanu) je dala 1-1 (197.7 mg, 303 μmol, 28% prinos).

[0158] Korak 2. U rastvor 1-1 (36.6 mg, 48.5 μmol) u DMF (3 mL) dodat je KOt-Pent (1.7 M, 86 mL) u toluenu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 sati. Reakcija je ohlađena do -20 °C i rashlađena sa zasićenim NH4Cl ras. (5 mL) zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 10-35% etil acetat u heksanu) je dala 1-2 (12.8 mg, 22 μmol, 46% prinos).

[0159] Korak 3. U rastvor 1-2 (12.8 mg, 22 μmol) u MeOH (3 mL) i THF (1 mL) na temepraturi okoline dodat je vodeni rastvor LiOH (2.0 M, 1.0 mL). Smeša je zagrejana na 60 °C u toku 17 h, ohlađena na -20 °C zatim razblažena sa vodenim rastvorom HCl (2.0 M) do kiselosti. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL), osušena sa Na2SO4,koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u DCM (4 mL) praćeno dodavanjem HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 3 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 1.5 h, koncentrovana pod snićenim pritiskom i zatim osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u DMF (2.0 mL) i DCM (4.0 mL) i dodata je Hunigova baza (185 mg, 1.4 mmol, 250 μL) zatim FDPP (34.5 mg, 89 μmol) u jednoj porciji. Reakcija je mešana u toku 1.5 sati zatim ohlađena sa 2 M rastvorom Na2CO3s (5 mL). Smeša je mešana u toku 5 min zatim ekstrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-5% metanol u dihlorometanu) je dala 1 (8.13 mg, 19 μmol, 85% prinos).

[0160] Jedinjenja 2 do 4 su dobijena prema Opštem postupku D pomoću A-2 preko A-4 u koraku 1 tim redom.

Opšti postupak E.

4

Dobijanje (3aR,11S,20aS)-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,12,13,20a-heksahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[3,4-i]pirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-14(11H)-ona (5)

[0161]

[0162] Korak 1. U rastvor B-1 (454 mg, 1.49 mmol) i A-5 (358 mg, 1.49 mmol) u t-BuOH (5.0 mL) dodata je Hunigova baza (963 mg, 7.45 mmol, 1.30 mL). Smeša je zagrejana na 105 °C u toku 17 h. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 10-40% etil acetat u heksanu) je dala 5-1 (292 mg, 38% prinos).

[0163] Korak 2. U rastvor 5-1 (18.8 mg, 37 μmol) u DMF (3 mL) dodat je KOt-Pent (1.7 M, 65 μL) u toluenu. Reakcija mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 sati. Reakcija je ohlađena na -20 °C i razblažena sa zasićenim NH4Cl ras. (5 mL) zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-5% metanol u dihlorometanu) je dala 5-2 (6.2 mg, 39% prinos).

[0164] Korak 3. U rastvor 5-2 (6.2 mg, 14.5 μmol) u EtOH (4 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (4.0 M, 3.0 mL) u 1,4-dioksanu. Smeša je zagrejana na 70 °C u toku 6 sati. Smeša je ohlađena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio sirovi 5-3. Korišćeno je jedinjenje kao takvo.

[0165] Korak 4. Dodati K2CO3(14.0 mg, 101 μmol) u 5-3 (6.2 mg, 14.5 μmol) i A-3-1A (17 mg, 73 μmol) u DMF (250 μL) i mešan je u toku 2 sata. Smeša je ohlađena i razblažena sa vodom (5 mL) zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 20-100% etil acetat u heksanu) je dala 5-4 (6.1 mg, 73% prinos).

[0166] Korak 5. U rastvor 5-4 (6.1 mg, 10.7 μmol) u MeOH (3 mL) i THF (1 mL) na temperaturi okoline dodat je vodeni rastvor LiOH (2.0 M, 1.0 mL). Smeša je zagrejana na 60 °C u toku 16 h, ohlađena na -20 °C zatim razblažena sa vodenim rastvorom HCl (2.0 M) do kisele sredine. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL), osušena sa Na2SO4,koncentrovana pod sniženim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u DCM (4 mL) što je praćeno dodavanjem HCl u1,4-dioksanu (4 M, 3 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 2 sata, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom. Sirovi materijal je rastvoren u DMF (2.0 mL) i dodat je DCM (4.0 mL) i Hunigova baza (185 mg, 1.4 mmol, 250 μL) zatim FDPP (34.5 mg, 89 μmol) u jednoj porciji. Reakcija je mešana u toku 1 sata zatim ohlađena sa 2 M rastvorom Na2CO3(5 mL). Smeša je mešana u toku 5 min zatim ekstrahovana sa DCM (4 x 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-5% metanol u dihlorometanu) je dala 5 (3.21 mg, 71% prinos).

[0167] Jedinjenje 6 je dobijeno prema opštem postupku E pomoću (R)-3-Boc-4-metil-2, 2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidina u koraku 4.

Opšti postupak F.

Dobijanje etil (5aR,8aS)-5,5a,6,7,8,8a-heksahidrociklopenta[b]pirazolo [1’,5’:1,2]pirimido[4,5-e][1,4]oksazin-3-karboksilata (C-1)

[0168]

[0169] Korak 1. U rastvor C-1-1 (5.0 g, 28.1 mmol, 1 eq.) i C-1-2 (6.1 g, 39.3 mmol, 1.4 eq.) u EtOH (56 mL) na 90 °C dodat je NaOEt (2.68 M, 26.2 mL, 2.5 eq.) i mešan je u toku 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena sa toluenom (60 mL) i konventrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Materijal bio resuspendovan u toluenu (60 mL) i ponovo koncentrovan do suvog i smešten u visoki vakum preko noći da bi se dobio sirov C-1-3. Sirovi materijal je korišćen kao takav u sledećem korak.

[0170] Korak 2. Sirovi C-1-3 iz koraka 1 je suspendovan u POCl3(99 g, 60 mL, 646 mmol, 23.00 eq.) i zagrejan na 100 °C u toku 24 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je suspendovan u DCM (100 mL) i voda (100 mL) je dodata. Smeša je mešana u toku 30 min zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje preko čepa silicijum dioksida (60 g Si), eluiran sa DCM (~1.5 L) daje C-1-4 (5.68 g, 72% prinos, čistoća = 86% sa LC/MS) kao žutu čvrstu supstancu.

[0171] Korak 3. U rastvor C-1-4 (5.68 g, 20.4 mmol) i NH4Cl (5.46 g, 102 mmol) u THF (68 mL), EtOH (204 mL) i vode (136 mL) na 0 °C dodat je prah Zn (5.34 g, 81.7 mmol). Smeša je mešana na 0 °C u toku 3 sata. Reakciona smeša je proceđena koz sloj celita i sloj celita je ispran sa DCM (100 mL). Filtrat je koncentrovan do suvog pod sniženim pritiskom i zatim resuspendovan u DCM (500 mL) osušen sa Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću čepa silicijum dioksida (50 g Si) i eluiranjem sa DCM je dobijen C-1-5 (3.17 g, 63.8% prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[0172] Korak 4. U rastvor C-1-5 (1.74 g, 7.1 mmol) i HCl soli (1S,2R)-2-aminociklopentanola (1.08 g, 7.8 mmol) u EtOH (14 mL) dodat je DIEA (4.6 g, 6.2 mL 35.6 mmol). Smeša je zagrejana na 80 °C u toku 1 sata. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (40 g), 20-80% etil acetat u heksanu) je dala C-1-6 (2.13 g, 97% prinos) kao belu čvrstu supstancu.

[0173] Korak 5. U rastvor C-1-6 (1.0 g, 3.24 mmol) u DMSO (162 mL) dodat je Cs2CO3(9.51 g, 29 mmol). Smeša je zagrejana na 100 °C i mešana u toku 91 sat. Reakciona smeša je ohlađena i rashlađena sa 30% rastvorom soli (700 mL) zatim ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 200 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa 15% rastvorom soli (23250 mL). Rastvori soli su ponovo ekstrahovani sa etil acetatom (1 x 250 mL). Organski ekstrakti su spojeni i osušeni sa rastvorom soli (250 mL), Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio C-1 (803 mg, 86% prinos, 97% čistoće pomoću LC/MS) kao svetlo žute čvrste supstance.

[0174] Jedinjenja C-2, C-3, i C-4 su pripremljena prema Opštem postupku F pomoću rac cis-2-aminociklobutanola, (1S,2R)-2-aminocikloheksanola, i rac cis-4-aminooksolan-3-ola, tim redom u koraku 4.

Opšti postupak G.

Dobijanje terc-butil {(2R)-1-[2-(hlorometil)-4,6-difluorofenoksilpropan-2-il}karbamata (D-1)

[0175]

[0176] Korak 1. U rastvor D-1-1 (200 mg, 1.27 mmol) i D-1-1A (315 mg, 1.33 mmol) u DMF (6.3 mL) dodat je K2CO3(437 mg, 3.2 mmol) Reakcija je mešana u toku 2 sata zatim rashlađena sa rastvorom limunske kiseline (1 M in H2O, 6 mL) dodata je i smeša je intenzivno mešana u toku 30 minuta. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL) i spojeni organski ekstrakti su sakupljeni i osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom i visokim vakuum da bi se dobio željeni proizvod D-1-2 (terorijski prinos 399 mg). Jedinjenje je korišćeno kao takvo.

[0177] Korak 2. U rastvor D-1-2 (399 mg (teorijskil), 1.27 mmol) u suvom THF (15 mL) dodat je LiBH4(193 mg, 8.86 mmol). Smeša je mešana u toku 20 sati zatim rashlađena sa vodom (25 mL) i mešana u toku 5 min. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), osušena sa Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (24 g), 0-50% etil acetat u heksanu) je dala D-1-3 (33.2 mg, 8% prinos).

[0178] Korak 3. U rastvor D-1-3 (33.2 mg, 105 μmol) i DIPEA (67.6 mg, 91 μL, 523 μmol) u DCM (525 μL) na 0 °C dodat je MsCl (15 mg, 10 μL 131 μmol) u kapima. Smeša je mešana na 0 °C u toku 1 sat. Reakcija je rashlađena sa vodom (3 mL) i 2M HCl (100 μL) je zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 5 mL). Organske faze su spojene, osušene preko Na2SO4, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-50% etil acetat u heksanu) je dala smešu D-1 i D-1A (40.2 mg, 91% prinos).

Opšti postupak H.

Dobijanje (S)-(2-((1-((terc-butoksikarbonil)amino)propan-2-il)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)metil metansulfonata (D-2)

[0179]

[0180] Korak 1. D-2-1 (7 g, 45.12 mmol) i piridin hidrohlorid (20.86 g, 180.5 mmol) su pomešani u balonu sa okruglim dnom i zagrejani do 145°C i istopljena smeša je mešana na 145°C u toku 30 min zatim ohlađena. Smeša je razblažena sa H2O (200 mL) i etil acetatom (200 mL), odvojeni su slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (53100 mL), organske faze su spojene i osušene preko Na2SO4, rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod D-2-1 (5.19 g, 36.78 mmol, 81.51% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.

[0181] Korak 2. U smešu jedinjenja D-2-1 (2.37 mg, 16.79 mmol) i Cs2CO3(21.88 g, 67.15 mmol u NMP (33.57 mL) u lednom kupatilu dodato je jedinjenje A-3-1A (4 g, 16.79 mmol), reakcija je mešana na 0°C u toku 2 sata. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (200 mL) i H2O (100 mL). Rastvor limunske kiseline (1 M in H2O, 100 mL) je dodat i smeša je intenzivno mešana u toku 10 minuta, slojevi su odvojeni, organski sloj je sakupljen i osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (ISCO sistem, silicijum dioksid (80 g), 0-30% etil acetat u heksanim) je dala željeni proizvod D-2-2 (4.2 g, 14.06 mmol, 83.79% prinos) kao belu čvrstu supstancu.

[0182] Korak 3. U rastvor jedinjenja D-2-2 (4.2 g, 14.06 mmol) u MeOH (46.88 mL) u ledenom kupatilu dodat je NaBH4(798.17mg, 21.10 mmol). Reakcija je mešana pod 0 °C u toku 1 sat. Reakcija je ohlađena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (33100 mL). Organske faze su spojene i osušene preko Na2SO4, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom, (ISCO sistem, silicijum dioksid (80 g), 0-50% etil acetat u heksanima) je dalo željeni proizvod D-2-3 (3.46 g, 11.53 mmol, 81.96% prinos) kao bezbojno ulje.

[0183] Korak 4. U rastvoru D-2-3 (2.41 g, 8.02 mmol) i DIPEA (4.15 g, 5.6 mL, 32.1 mmol) u DCM (14 mL) na 0 °C dodat je MsCl (1.10 g, 0.74 mL 9.62 mmol) u kapima. Smeša mešana na 0 °C u toku 2 sata je rashlađena sa 1% rastvorom HCl (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Organske faze su spojene, osušene preko Na2SO4, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (80 g), 0-40% etil acetat u heksanu) je dala D-2 (2.0 g, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu i D-2A (627 mg, 24% prinos) kao ulje.

[0184] Jedinjenje D-3 je dobijeno prema opštem postupku H pomoću (R)-3-boc-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidina u koraku 2.

(nastavak)

Opšti postupak I.

Dobijanje (3aR,12R,20aS)-7,9-difluoro-12-metil-2,3,3a,12,13,20a-heksahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[3,4-i]pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoksatriazaciklotridecin-14(11H)-ona (7)

[0185]

[0186] Korak 1. U rastvor C-1 (30 mg, 104 μmol) i D-1 (41 mg, 104 μmol) u DMF (1 mL) dodat je Cs2CO3(102 mg, 312 μmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa DCM (3 mL), proceđena kroz filter sa špricom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-50% etil acetat u heksanu) je dala 7-1 (61 mg, 100% prinos).

[0187] Korak 2. Jedinjenje 7-1 je pretvoreno u 7 prateći postupak korišćen u opštem postupku E.

[0188] Jedinjenja 8 i 9 su dobijena prema opštem postupku I pomoću standardnih materijala C-2 i D-2 u koraku 1 i odvajanjem steroizomera posle zadnjeg koraka.

[0189] Jedinjenja 10 i 11 su dobijena prema opštem postupku I korišćenjem polaznih materijala C-2 i D-3 u koraku 1 i odvajanjem steroizomera posle poslednjeg koraka.

[0190] Jedinjenje 12 je dobijeno prema opštem postupku I pomoću polaznih materijala C-3 i D-2 u koraku 1.

[0191] Jedinjenje 13 je dobijeno prema opštem postupku I pomoću polaznih materijala C-3 i D-3 u koraku 1.

1

Opšti postupak J.

Dobijanje (3aR,12R,20aS)-12-ciklopropil-7-fluoro-2,3,3a,12,13,20a-heksahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[3,4-i]pirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-14(11H)-ona (14)

[0192]

[0193] Korak 1. U rastvoru 14-1 (1.0 g, 8.69 mmol) u suvom MeOH (87 mL) dodat je HCl (4.0 M, 4.3 mL, 2.0 eq.) u dioksanu. Smeša je zagrejana na 70 °C i mešana u toku 40 sati. Reakciona smeša ohlađena i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom je dala sirov 14-2. Materijal je korišćen u sledećem koraku.

[0194] Korak 2. U rastvor sirovog 14-2 iz koraka 1 u THF (60 mL) dodat je Boc2O (2.08 g, 9.54 mmol) i rastvor NaHCO3(1 M, 34.69 mL). Reakcija je mešana u toku 4 sata i zatim razblažena sa vodom (50 mL) i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (40 g), 0-50% etil acetat u heksanu) je dala 14-3 (1.66 g, 83% prinos).

[0195] Korak 3. U rastvor 14-3 (1.66 g, 7.24 mmol) u THF (36 mL) na 0 °C dodat je LiBH4(789 mg, 36 mmol). Smeša je polako zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 20 sati. Reakciona smeša je rashlađena dodavanjem vode (20 mL) i vodenog zasićenog NH4Cl (25 mL) zatim ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa rastvorom soli (50 mL), Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (40 g), 10-40% etil acetat u heksanu) je dala 14-4 (1.23 g, 84% prinos).

2

[0196] Korak 4. U rastvor Imidazola (1.0 g, 14.9 mmol) u DCM (16 mL) na -5 °C dodat je SOCl2(532 mg, 4.47 mmol, 324 μL) u DCM (5 mL) u kapima. Smeša je mešana na -5 °C u toku 1 sat. Smeša je ohlađena na -10 °C i 14-4 (0.5 g, 2.48 mmol) u DCM (4 mL) dodat je u kapima. Smeša je polako zagrejana na 10 °C i mešana na ovoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je rashlađena sa vodom (10 mL) i mešana na 10 °C u toku 10 min. Organski sloj je uklonjen i ispran sa 10% rastvorom limunske kiseline (10 mL) zatim osušen sa rastvorom soli (5 mL) i Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (24 g), 0-20% etil acetat u heksanu) je dala 14-5 (294 mg, 48% prinos).

[0197] Korak 5. U rastvor 14-5 (294 mg, 1.19 mmol) u DCM (5.66 mL) i NaIO4 (610.25 mg, 2.85 mmol) u H2O (5.66 mL) na 0 °C dodat je RuCl3<∗>3H2O (6.2 mg, 24 μmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 1 sat. Reakcija je ohlađena dodavanjem vode (15 mL) zatim ekstrahovana sa DCM (3315 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni sa rastvorom soli (5 mL), Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 0-30% etil acetat u heksanu) je dala 14-6 (308 mg, 98% prinos).

[0198] Korak 6. U rastvor 5-3 (40 mg, 97 μmol) i 14-6 (32 mg, 121 μmol) u DMF (484 μL) dodat je CS2CO3 (95 mg, 290 μmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 sata zatim razblažena sa DCM (5 mL) i proceđena kroz fliter sa špricom zatim mešana sa 20% rastvom limunske kiseline (10 mL) u toku 30 min. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL) i spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid (12 g), 10-50% etil acetat u heksanu) je dala 14-7 (45.6 mg, 79% prinos).

[0199] Korak 7. Jedinjenje 14-7 je pretvoreno u 14 pomoću postupka korišćenog u opštem postupku E.

Opšti postupak K.

Dobijanje (3aR,11S,21aS)-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,11,12,13,14,21a-oktahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-b][1,5,7,11]oksatriazaciklotetradecin-15-ona (15)

[0200]

[0201] Korak 1. U rastvor 5-3 (50 mg, 121 μmol), 15-1-1A (27.5 mg, 145 μmol) i PPh3(41 mg, 157 μmol) u DCM (194 μL) na 0 °C dodat je DIAD (41 mg, 157 μmol). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 16 sati. Reakcija je ohlađena i razblažena sa DCM. Rastvor je proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Fleš stubna hromatografija (ISCO, silicijum dioksid, a12g, etil acetat u heksanima) da bi se dobilo 15-1 (58.8 mg, 83% prinos)

[0202] Korak 2. Jedinjenje 15-1 je pretvoreno u 15 pomoću postupka korišćenog u opštem postupku E.

[0203] Jedinjenja 16 i 17 su dobijena prema opštom postupku K.

[0204] Jedinjenje 18 je dobijeno prema opštem postupku J.

Opšti postupak L.

Dobijanje (3aR,21aS)-7-fluoro-2,3,3a,11,12,13,14,21a-oktahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-b][1,5,7,11]oksatriazaciklotetradecin-15-ona (19)

[0205]

[0206] Korak 1. U rastvor 5-3 (40 mg, 97 μmol) i 19-1-1A (23 mg, 116 μmol) u DMF (300 uL) dodat je K2CO3(27 mg, 194 μmol). Smeša je bila smeša mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Reakcija je ohlađena i razblažana sa DCM (5 mL). Rastvor je proceđen i filtrat je bio koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, etil acetat u heksanima) da bi se dobio 15 (18.9 mg, 34% prinos).

[0207] Korak 2. Jedinjenje 19-1 je pretvoreno u 19 pomoću procedure korišćene u opštem postupku E.

[0208] Jedinjenje 20 je dobijeno prema opštem postupku K.

[0209] Jedinjenje 21 i 22 su dobijeni prema opštem postupku J.

[0210] Jedinjenje 23 i 24 su dobijeni prema opštem postupku K.

[0211] Jedinjenje 25 i 26 su dobijeni prema opštem postupku J.

4

[0212] Jedinjenje 27, 28, i 29 su dobijeni prema opštem postupku K.

[0213] Jedinjenje 30 i 31 su dobijeni prema opštem postupku I pomoću polaznih materijala D-2A i C-4 u koraku 1 i odvajanjem stereoizomera posle poslednjeg koraka fleš stubnom hromatografijom (ISCO, reverzna faza C-18, 50g, acetonitril u vodi sa 0.035% TFA).

Opšti postupak M.

Dobijanje (3aR,12S,21aS)-7-fluoro-12-hidroksi-2,3,3a,11,12,13,14,21a-oktahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciklopenta[5,6][1.,4]oksazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-b][1,5,7,11]oksatriazaciklotetradecin-15-ona (32)

[0214]

[0215] Korak 1. U rastvor 32-1 (3.1 g, 34.03 mmol) i Boc anhidrida (7.43 g, 34.03 mmol) u MeOH (68.05 mL) dodat je TEA (6.89 g, 68.05 mmol, 9.48 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 40g, metanol u dihlorometanu) da bi se dobio 32-2 (6.36 g, 33.26 mmol, 97.75% prinos).

[0216] Korak 2.32-2 (6.36 g, 33.26 mmol) i imidazol (4.53 g, 66.52 mmol) su rastvoreni u THF (110.86 mL) i dodat je TBS hlorid (6.02 g, 39.91 mmol). Smeša je mešana u toku 2 h zatim razblažena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL). Spojena organaska faza je isprana sa rastvorom soli (200mL) osušena iznad Na2SO4. Rastvor je proceđen i flitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena Fleš hromatografijom (ISCO sistem, silicijum dioksid, 80g, 0-40% etil acetat u heksanima) da bi se dobilo 32-3 (8.75 g, 28.64 mmol, 86.12% prinos).

[0217] Korak 3. U rastvor 32-3 (8.75 g, 28.64 mmol) i DIEA (11.11 g, 85.93 mmol, 14.97 mL) u DCM (95.48 mL) na 0°C dodat je MOM hlorid (3.46 g, 42.96 mmol, 3.26 mL) polako. Smeša je mešana u toku 16 h. zagrevanjem na temperaturu okoline. Reakcija je rashlađena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni preko Na2SO4. Sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 80g, 0-30% etil acetat u heksanima) da bi se dobilo 32-4 (7.44 g, 21.29 mmol, 74.31% prinos).

[0218] Korak 4. U rastvor 32-4 (7.44 g, 21.29 mmol) u THF (106.43 mL) dodat je TBAF monohidrat (11.90 g, 42.57 mmol). Smeša je mešana u toku 1 h zatim ohlađena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i razblažena sa DCM (100mL). Smeša je osušena preko Na2SO4i proceđena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 80 g, etil acetat u heksanima) da bi se dobio 32-5 (4.67 g, 19.85 mmol, 93.25% prinos).

[0219] Jedinjenje 32 je dobijeno pomoću opšteg postupka J iz 32-5 u koraku 4 i 5-3 u koraku 6.

Opšti postupak N.

Dobijanje (3aR,21aS)-7-fluoro-12,12-dihidroksi-2,3,3a,11,12,13,14,21a-oktahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-b][1,5,7,11]oksatriazaciklotetradecin-15-ona (33)

[0220]

[0221] U rastvor 32 (13.8 mg, 31.33 umol) u DCM (626.66 uL) dodat je Dess-Martinov Perjodinan (26.58 mg, 62.67 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h i ohlađena je sa zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (335mL) i organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Soli su proceđene i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, metanol u dihlorometanu) i dobijena smeša proizvoda je mešana u acetonitrilu (1mL) sa kapima 2M HCl (2 kapi), razblažena sa 2M natrijum karbonatom i ekstrahovana sa dihlorometanom (3x5mL) da bi se dobilo jedinjenje 33 (9.1 mg, 19.94 μmol, 64% prinos).

[0222] Jedinjenje 34 i 35 su dobijeni prema Opštem postupku K.

Opšti postupak O.

Dobijanje (3aR,13R,21aS)-7-fluoro-13-metil-2,3,3a,11,12,13,14,21a-oktahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-b][1,5,7,11]oksatriazaciklotetradecin-15-ona (36) i (3aS,11S,20aR)-2-acetil-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,12,13,20a-heksahidro-1H,5H-17,19-(meteno)pirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l]pirolo[3’,4’:5,6][1,4]oksazino[3,4-i][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-14(11H)-ona (37)

[0224] Korak 1. U rastvor A-6 (255.4 mg, 748.15 umol, racemska smeša) rastvoren u anhidrovanom izopropanolu (3.74 mL) na sobnoj temperaturi. Dodat je DIEA (290.08 mg, 2.24 mmol, 390.94 uL) praćen sa C-1-5 (200.49 mg, 822.96 umol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 18 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, etil acetat u heksanima) da bi se dobio 36-1 (142.1 mg, 259.05 umol, 34.63% prinos).

[0225] Korak 2. U rastvor 36-1 (142.1 mg, 259.05 umol) u DMSO (1.30 mL) na sobnoj temperaturi, Cs2CO3(168.81 mg, 518.10 umol) dodata je i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 72 h. Razblažen je sa vodom (15mL) i ekstrahovana sa DCM (5mL x 5). Organski sloj je ponovo ispran sa vodom (10mL) i rastvorom soli (10mL), zatim osušen preko natrijum sulfata. Smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečištćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, etil acetat u heksanima) da bi se dobio 36-2 (78.1 mg, 147.77 umol, 57.04% prinos).

[0226] U rastvor 36-2 (20.5 mg, 38.79 umol) u anhidrovanom DCM (2 mL) dodat je HCl u dioksanu (4 M, 1 mL). Smeša je mešana na temepraturi okoline u toku 1 h, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio 36-3. Korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0227] U sirovu susptancu 36-3 (14.5 mg, 33.85 umol) u DCM (338.46 uL) dodata je sirćetna kiselina (3.05 mg, 50.77 umol, 2.90 uL) i Hunigova baza (21.87 mg, 169.23 umol, 29.48 uL) a zatim FDPP (16.91 mg, 44.00 umol) u jednoj porciji. Pustiti da se meša 72 h zatim ohladiti sa 2 M rastvorom Na2CO3(5 mL). Smeša je mešana u toku 5 min zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija (ISCO sistem, silicijum dioksid 12 g, metanol u dihlorometanu) je dala 36-4 (9.9 mg, 21.04 umol, 62.18% prinos)

[0228] U rastvor 36-4 (9.9 mg, 21.04 umol) rastvorenog u anhidrovanom etanolu (1 mL) dodat je HCl u dioksanu (4 M, 1 mL). Smeša je mešana na 70 °C u toku 2 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio 36-5. Korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0229] 36-5 je pretvoren u jedinjenja 36 i 37 kao racemska smeša (cis) pomoću postupka korišćenog u opštem postupku E. Smeša je odvojena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, metanol u DCM) je dala 36 (1.23 mg, 2.63 umol, 26.89% prinos) i 37 (1.38 mg, 2.95 umol, 30.17% prinos).

[0230] Jedinjenja 38, 39, 40, i 41 su pripremljena prema opštem postupku K.

[0231] Jedinjenje 42 je dobijeno prema opštem postupku K pomoću rac trans-terc-butil-3-hidroksiciklopentil)karbamata i odvajanjem od 41 posle krajnjeg koraka fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, etil acetat u heksanima)

[0232] Jedinjenje 43 je dobijeno prema opštem postupku M. Kranji proizvod je prečišćen fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 12g, etil acetat u heksanima)

Opšti postupak P.

Dobijanje etil (5aS,8aR)-5,5a,6,7,8,8a-heksahidrociklopenta[b]pirazolo[1’,5’:1,2]pirimido[4,5-e][1,4]oksazin-3-karboksilata (C-5)

[0233]

[0234] Korak 1: (1R, 2S)-2-aminociklopentanol, HCl (3.6 g, 26.16 mmol) je rastvoren u anhidrovanom MeOH (96.89 mL) i tretiran sa jako baznom jonoizmenjivačkom smolom s (Amberlite IRN-78). 4metoksibenzaldehid (3.56 g, 26.16 mmol) dodat je i rastvor je mešan i zagrejan do 65 °C u toku 3 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je NaBH4(989.68 mg, 26.16 mmol). Reakcija je mešana u toku 30 minuta, zatim ohlađena sa vodom (50 mL) i mešana u toku još 30 minuta. MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 50mL). Organska faza je spojena i osušena preko Na2SO4. Sirova supstanca je prečišćena pomoću fleš hromatografije (ISCO sistem, 80g, 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio C-5-1 (4.92 g, 22.23 mmol, 84.98% prinos)

[0235] Korak 2: C-5-1 (2.6 g, 11.75 mmol), C-1-5 (2.5 g, 10.26 mmol) i DIEA (4.56 g, 35.25 mmol, 6.14 mL) su rastvoreni u i-PA (58.75 mL). Smeša je mešana na 80 °C u toku 16 h posle čega isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijena sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 80g, 0-60% EtOAc u heksanima) da bi se dobio C-5-2 (2.1 g, 4.90 mmol, 41.72% prinos).

[0236] Korak 3: C-5-2 (2.1 g, 4.90 mmol) i Cs2CO3(6.39 g, 19.61 mmol) su rastvoreni u DMSO (49.01 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Razblaženi sa vodom (500mL) i ekstrahovani sa EtOAc (3x100mL). Spojeni organski sloj je ispran sa 20% rastvorom soli (3x100mL) i osušen preko Na2SO4. Sirova susptanca je prečišćena pomoću fleš hromatografije (ISCO, 80, 0-60% EtOAc u heksanima) da se dobije C-5-3 (1.69 g, 4.14 mmol, 84.42% prinos).

[0237] C-5-3 (1.69 g, 4.14 mmol) je rastvoren u TFA (41.38 mL) i mešan na 75°C u toku 16 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i TFA je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa zas. NaHCO3i EtOAc (100mL svaki) i odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan ponovo sa EtOAc (2x 50mL) i spojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4. Sirova supstanca je prečišćena fleš stubnom hromatografijom (ISCO, silicijum dioksid, 80g, 0-80% EtOAc in Heksanes) da bi se dobio C-5 (1.12 g, 3.87 mmol, 93.47% prinos)

[0238] Jedinjenja C-6 i C-7 su dobijena prema Opštem postupku P pomoću (1R, 2R)-2-aminociklopentanola, HCl i (1S, 2S)-2-aminociklopentanola, HCl respektivno u koraku 1, i u velikom razblaženju (30 mM u DMSO) u koraku 3.

(nastavak)

[0239] Jedinjenje 44 je dobijeno prema opštem postupku I pomoću polaznih materijala C-5 i D-2.

[0240] Jedinjenja 45, 46, 47, i 48 su dobijena prema opštem postupku K.

Opšti postupak Q

Dobijanje (3aR,11S,20aS)-7-fluoro-11-(hidroksimetil)-2,3,3a,12,13,20a-heksahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciklopenta[5,6][1,4]oksazino[3,4-i]pirazolo[4,3-f]pirido[3,2-l][1,4,8,10]oksatriazaciklotridecin-14(11H)-ona (49)

[0241]

[0242] Korak 1.49-1 (1.00 g, 13.50 mmol) je rastvoreno u THF (2.70 mL), vodi (2.70 mL) i metanolu (21.60 mL). Amonijum hlorid (1.66 g, 31.05 mmol) je dodat, a zatim natrijum azid (4.39 g, 67.50 mmol). Smeša je mešana na 75 °C u toku 3 h i zatim ohlađena na temperaturu okoline. Zapremina je pažljivo smanjena pod sniženim pritiskom na trećinu i zatim razblažena sa DCM (50mL) i vodom (50mL). Slojevi su se izdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan 2x sa DCM (2x20mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Fleš stubna hromatografija (ISCO, 24g, silicijum dioksid, etil acetat u heksanima) dala je 49-2 (450.00 mg, 3.84 mmol, 28.46% prinos)

[0243] Korak 2.49-2 (450.00 mg, 3.84 mmol) je rastvoren u THF (19.20 mL) i dodat je PPh3(2.32 g, 8.83 mmol). Mešano je utoku 4h i dodata je voda (1.59 g, 88.32 mmol, 1.59 mL) i nastavljano je mešanje u toku 16h kada je dodat boc anhidrid (1.09 g, 4.99 mmol), a zatim natrijum bikarbonat (32.26 mg, 384.00 umol). Smeša je mešana na ST u toku 4 h i dodati su etil acetat i voda (30 mL svaki). Slojevi su se izdvojili vodeni sloj je ekstrahovan 2x sa etil acetatom (2x 20mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvoroem soli i zatim osušen preko natrijum sulfata. Prečišćavanje fleš stubnom hromatografijom (ISCO, 24g, silicijum dioksid, EtOAc u heksanima) je dalo 49-3 (525.30 mg, 2.75 mmol, 71.54% prinos).

[0244] Korak 3.49-3 (525.86 mg, 2.75 mmol) je rastvoren u DCM (4.58 mL) i dodat je MOM-Cl (332.10 mg, 4.13 mmol, 313.30 uL), a zatim DIEA (710.82 mg, 5.50 mmol, 960.57 uL) na 0 °C. Mešan je u toku 18 h polako zagrevan na ST. Voda (5mL) je dodata i izvdojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan 2x sa DCM (5mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Soli su proceđene i isparljve supstance su paželjno uklonjene pomoću rotacionog uparivača na temperaturama < 30 °C da bi se dobio 49-4 (132.2 mg, 0.561 mmol, 20% prinos). Korišćen je direktno bez daljeg prečišćavanja.

[0245] Jedinjenje 49 je dobijeno prema opštem postupku K pomoću 49-4 i 5-3.

1

2

4

Biološki testovi

In-Vitro testovi

Materijali i postupci

Metoda testiranja biohemijske kinaze

[0246] Test biohemijske kinaze je izveden u Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA) prateći postupak opisan u referenci (Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039). Par specifična kinaza / supstrat zajedno sa potrebnim kofaktorima je pripremljen u reakcijskom puferu; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. Jedinjenja su dostavljena u reakciju, što je praćeno posle ~ 20 minuta dodavanjem smeše ATP (Sigma, St. Louis MO) i<33>P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) do krajnje koncentracije od 10 μM. Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi u toku 120 min, praćeno uočavanjem reakcija na P81 jonoizmenjivačkom filter papiru (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Nevezani fosfat je uklonjen intenzivnim ispiranjem filtera u 0.75% fosfornoj kiselini. Posle oduzimanja pozadine koja je dobijena iz kontrolnih reakcija koje sadrže neaktivne enzime, podaci kinazne aktivnosti su izraženi kao procenti preostale aktivnosti kinaze u testiranim uzorcima u poređenju sa reakcijama sa nosačem (dimetil sulfoksid). IC50vrednosti i uklapanje u krivu je dobijeno pomoću Prism (GraphPad Software).

Ćelijske linije i ćelijska kultura:

[0247] Ćelijska linija karcinoma medule tiroidee čoveka TT (koja sadrži RET M918T mutaciju) i akutna mijelogena ćelijska linija KG-1 su nabavljene od ATCC. Ćelijska linija kancera debelog creva čoveka KM12 (koja sadrži TPM3-TRKA) je dobijena iz NCI.

Kloniranje i dobijanje stabilne ćelijske linije Ba/F3

[0248] EML4-ALK gen (varijanta 1) je sintetisan u GenScript i kloniran u pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro plasmid (Sistem Biosciences, Inc). Ba/F3-EML4-ALK divlji tip je dobijen transdukcijom Ba/F3 ćelija sa lentivirusom koji sadrži EML4-ALK divljeg tipa. Stabilne ćelijske linije su odabrane pomoću tretmana puromicinom, praćeno IL-3 povlačenjem. Ukratko, 5x10<6>Ba/F3 ćelije su transdukovane sa supernatantom lentivirusa u prisustvu 8mg/mL protamin sulfata. Transdukovane ćelije su naknadno izabrane sa 1 μg/mL puromicina u prisutvu medijuma RPMI1640 koji sadrži IL3-, plus 10% FBS. Posle 10-12 dana od odabira, preživele ćelije su dalje odabrane na nezavisan rast IL3.

[0249] KIF5B-RET gen je sintetizovan u GenScript i kloniran u pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro plazmid (Sistem Biosciences, Inc). KIF5B-RET tačkasta mutacija V804M je stvorena u GenScript pomoću PCR i potvrđena sekvencioniranjem. Ba/F3-KIF5B-RET divlji tip i mutat su dobijeni transdukcijom Ba/F3 ćelija sa lentivirusom koji sadrži KIF5B-RET divlji tip ili mutant. Stabilne ćelijske linije su odabrane tretiranjem puromicinom, praćenim povljačenjem IL-3. Ukratko, 5x10<6>Ba/F3 ćelije su transdukovane sa supernatantom lentivirusa u prisustvu 8mg/mL protamin sulfata. Transdukovane ćelije su posle toga izabrane sa 1 μg/mL puromicinom u prisustvu medijuma RPMI1640 koji sadrži IL3-, plus 10% FBS. Posle 10-12 dana od selekcije, preživele ćelije su dalje odbrane za IL3 nezavisan rast.

Test ćelijske proliferacije:

[0250] Dve hiljade ćelija je zasejano po bunarčiću na bele ploče sa 384 bunarčiča u toku 24 h, i zatim su tretirane sa jedinjenjima u toku 72 sata (37 °C, 5% CO2). Ćelijska proliferacija je merena pomoću testa detekcije ATP zasnnovanog na CellTiter-Glo luciferazi- (Promega) prateći protokol proizvođača. Određivanje IC50je izvedeno pomoću GraphPad Prism softvera(GraphPad, Inc., San Diego, CA).

Imunoblotovanje za testve fosforilacije ćelijske kinaze

[0251] Pola miliona ćelija po bunarčiću je zasejano na ploče sa 24 bunarčića u toku 24 h, i zatim je tretirano sa jedinjenjima u toku 4 sata. Ćelije su sakupljene posle tretmana i lizirane u RIPA puferu (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% Deoksiholat, 0.1% SDS) obogaćenom sa 10 mM EDTA, 1x Halt proteaznim i fosfataznim inhibitorima (Thermo Scientific). Proteinski lizati (približno 20 μg) je rastvoren u 4-12% Bolt Bis-Tris gotovim gelovima sa MES tekućim puferom (Life Technologies), prenet na nitrocelulozne membrane pomoću Trans-Blot Turbo Transfer Sistema (Bio-Rad) i detektovan sa antitelima koji ciljaju fosforilovani RET (Y905) (Cell Signaling Technology), ukupno RET (Cell Signaling Technology), aktin (Cell Signaling Technology). Antitela su tipično inukubirana u toku noći na 4 oC uz blago mučkanje, praćeno ispiranjem i inukubacijom sa odgovarajućim HRP-konjiugovanim sekundarnim antitelima. Membrane su inkubirane sa hemiluminiscentnim supstratom u toku 5 min na sobnoj temperaturi (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Hemiluminiscentne slike su dobijene sa C-DiGit Imaging Sistemom (LI-COR Biosciences). Relativna gustina hemiluminiscentih traka je kvantifikovana pomoću Image Studio Digits od LICOR. Polovina vrednosti inhibitorne koncentracije (IC50) je izračunata pomoću nelinearne regresione analize preko GraphPad Prism softvera (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

Podaci i rezultati:

[0252] Enzimske kinazne aktivnosti jedinjenja 1 i 5.

1

Aktivnost protiv proliferacije ćelija

[0253]

2

(nastavak)

Jedinjenje 5 inhibira fosforilaciju RET

[0254] Farmakodinamična inhibitorna aktivnost jedinjenja 5 na RET u RET-vođenim ćelijama je procenjivana, i rezultati su prikazani na slikama 1, 2 i 3. Jedinjenje 5 izazvalo je supresiju RET autofosforilacijom na IC50 oko 0.3, 1-3 i 3-10 nM u TT, Ba/F3 KIF5B-RET WT i Ba/F3 KIF5B-RET G810R respektivno (Slike 1, 2 & 3).

In Vivo postupci

Ćelijeke linije

[0255] BaF3 KIF5B-RET WT i BaF3 KIF5B-RET G810R ćelije su kultivisane pomoću standardnih tehnika u RPMI-1640 medijumu (Corning, Inc) sa 10% fetusnim goveđim serumom (Thermo Fisher Scientific, Inc) na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. TT ćelije su kultivisane pomoću standardnih tehnika u F-12K medijumu (Corning, Inc) sa 10% fetusnim govećim serumom (Thermo Fisher Scientific, Inc) na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Za implantaciju, ćelije su sakupljene i peletirane centifugiranjem na 250g u toku 2 minuta. Ćelije su isprane jednom i resuspendovane u medijumu bez seruma obogaćenom sa 50% matrigelom (v/v).

Subkutanozni modeli ksenografta kod imuno kompromitovanih miševa

[0256] Za modele ksenografta koji potiču iz ćelija, ženski SCID/bež miševa (5-8 nedjelja starosti) su dobijeni od Charles River Laboratory i smešteni su u Innovive IVC kaveze za jednokratnu upotrebu venilirane HEPA filterima sa ad libitum pristupom hrani za glodare i vodi. Pet miliona ćelija u 100 μL medijuma bez seruma je obogađeno sa 50% matrigela (Corning, Inc) je implantirano subkutanozno u region desnog boka miša. Veličina tumora i telesna masa su mereni naznačenim danima. Veličina tumora je merena sa elektonskim kaliperom i zapremina tumora je izračunavana kao proizvod dužine<∗>širina<2 ∗>0.5. Miševi su nasumično raspoređeni po velični tumora u grupe za tretiranje kada je zapremina tumora dostigla oko 200 mm<3>i jedinjenje 5 je davano oralno (BID) pri određenim dozama.

[0257] Za PDX modele, tumori primarnog modela ksenografta humanog tumora LU2503 su gajeni kod zalihe miševa. Fragmenti tumora (2-3 mm u prečniku) su sakupljeni iz zalihe miševa dinokulisani u desnu prednju stranu leđa svakog BALB/c golog miša za razvoj tumora. Veličina tumora i telesna masa je merena naznačenim danima. Veličina tumora je merena sa elektronskim kaliperom i zapremina tumora je izračunata kao proizvod dužine<∗>širine 2<∗>0.5. Miševi su nasumično raspoređeni po veličini tumora u grupe za tretiranje kada je zapremina tumora dostigla oko 200 mm3 i Jedinjenje 5 je davano oralno (BID) pri određenim dozama.

Efikasnost jedinjenja 5 protiv tumrara na modelu kesnografta tumora

[0258] Antitumorska efikasnost jedinjenja 5 je procenjivana na nekoliko modela ksenografta tumora koji predstavlja populaciju kancera u kojoj je uključena disregulacija RET.

Model tiroidnog medularnog karcinoma TT

[0259] C634W mutacija RET u TT ćelija leži u osnovi molekulskog mehanizma za rast tumora. SCID/bež miševi koji imaju TT tumore (pri prosečnoj veličini tumora od 200 mm<3>) su dozirani sa Jedinjenjem 5 oralno BID u toku 27 dana (Sl.4A). Kontrolnoj grupi miševa je dato samo sredstvo. Zapremina tumora (TMV) je merena kaliperom naznačenim danima i prikazana je kao srednja vrednost ±sem na Sl. 4A. Srednja vrednosti TMVs su značajno niže u tretiranim grupama u poređenju sa onim kontrolnim grupama (p<0.0001) kako je određeno dvosmernom ANOVA praćenom post hoc analizom. Inhibicija rasta tumora (eng.Tumor growth inhibition - TGI) je izračunata kao

100%∗{1-[(TMVtretiran poslednjeg dana tretmana-TMVtretiran prvog dana tretmana)/(TMVKontrola poslednjeg dana tretmana-TMVKontola prvog dana tretmana)]} kada TMVtretiran poslednjeg dana tretmana≥ TMVtretiran prvog dana tretmana<.>U slučaju TMVTreatiran poslednjeg dana tretmana< TMVtretiran prvog dana trermana, regresija tumora (REG) je izračunata kao 100%<∗>(1-TMVTreatiran poslednjeg dana tretmana/TMVtretiran prvog dana tretmana). U ovom ispitivanju, Jedinjenje 5 pokazalo je sposobnost da se izazove regresiju tumora od 27% i 35% u dozi od 2 mg/kg BID i 5 mg/kg BID, respektivno. Veličina tumora je smanjena kod 10 od 10 miševa tretiranih sa Jedinjenjem 5 na oba dozna nivoa. Telesna masa miševa je merena naznačenim danima kod miševa kako je prikazano na Sl.4B. Nije primećen gubitak telesne težine ili očigledna abnormalnost ni na jednom nivou doze.

[0260] Inhibicija rasta BaF3 KIF5B-RET WT tumora i BaF3 KIF5B-RET G810R tumora posle oralnog davanja jedinjenja 5

[0261] Na modelima BaF3 KIF5B-RET WT i BaF3 KIF5B-RET G810R ksenografta tumora, rast tumora verovatno zavisi od ekstopične RET aktivnosti. SCID/bež miševi sa BaF3 KIF5B-RET WT tumorima (sa

4

prosečnom veličnom tumora od -210 mm<3>) su dozirani sa jedinjenjem 5 oralno BID u toku 10 dana (Sl.

5A). Kontrolnoj grupi miševa je davano samo sredstvo. Zapremina tumora (TMV) je merena sa kaliperom navedenim danima i prikazana je kao srednja vrednost� sem u Sl. 5A. Srednja vrednost TMVs je niža u grupama tretiranim sa jedinjenjem 5 pri 1 mg/kg BID (p>0.05) i 5 mg/kg BID (p<0.0001) u poređenju sa onim kontrolne grupe kako je određeno sa dvosmernom ponovljenom ANOVA praćeno post hoc analizom. Jedinjenje 5 je pokazalno sposobnost da se inhibira rast tumora 21% pri dozi od 1 mg/kg BID. Tretman sa Jedinjenjem 5 pri 5 mg/kg BID koji je doveo do regresije tumora od 63%, sa smanjenjem veličine tumora kod 9 od 10 miševa. Telesna masa miševa je merena naznačenim danima kod miševa prikazanim na Sl. 5B. Nije uočen gubitak telesne težine ili očigledna abnormalnost u tretiranih grupama jedinjenjem 5. SCID/bež miševi sa BaF3 KIF5B-RET G810R tumorima (sa srednjom veličinom tumora -170 mm<3>) su dozirani sa Jedinjenjem 5 oralno BID u toku 14 dana (Sl.6A). Kontrolnoj grupi miševa je dat smo nosač. Zapremina tumora (TMV) je merena kaliperom navedenim danima i prikazana je srednja vredsnost ±sem na Sl.6A. Srednje vrednosti TMVs su niže u grupama tretiranim sa jedinjenjem 5 na 1 mg/kg BID (p>0.05), 5 mg/kg BID (p<0.0001) i 10 mg/kg BID (p<0.0001) u poređenju sa onim kontrolne grupe kako je određeno sa dvosmernom ANOVA praćenom post hoc analizom. Tretman sa Jedinjenjem 5 od 1 mg/mg BID inhibirao je rast tumora sa TGI od 22%. Tretman jedinjenjem 5 od 5 mg/kg BID doveo je do regresije tumora od 39%, sa smanjenjem veličine tumora kod 9 od 10 miševa. Tretiranje sa jedinjenjem 5 sa 10 mg/kg BID dovelo je do potpune regresije tumora kod 9 od 9 miševa. Telesna masa miševa je merena naznačenim danima miševa kako je prikazno na Sl.

6B. Nije uočen gubitak telesne težine ili očigledna abnormalnost u tretmanu sa jedinjenjem 5 u toku perioda tretiranja.

CR1520 Model kolorektalnog kancera ksenografta(PDX) koji potiče od pacijenta

[0262] CR1520 je PDX model koji je izveden iz kolorektanog kancera pacijenta koji ima NCOA4-RET fuzioni gen. Tretiranje miševa koji nose CR1520 tumore sa jedinjenjem 5 sa 1 mg/kg BID u toku 21 dana dovelo je do inhibiranja rasta tumora sa TGI od 63%, sa tumorima izraslim od 187 mm<3>do 872 mm<3>. Za poređenje, tumori su izrasli od 187 mm<3>do 2044 mm<3>u grupi tretiranoj nosačem (Sl.7A). Tretiranje miševa koji nose CR1520 tumore sa jedinjenjem 5 pri 5 mg/kg BID u toku 21 dana je dovelo do regresije tumora od 187 mm<3>do 138 mm<3>, što odgovara 26% regresije tumora (Sl. 7A). Nije uočen gubitak telesne težine posle 21 dan BID treatmana sa jedinjenjem 5 pri 1 mg/kg BID ili 5 mg/kg BID (Sl.7B).

CTG-0838 NSCLC Model ksenografta (PDX) koji potiče od pacijenta

[0263] CTG-0838 je PDX model izvenden koji potiče od pacijenta sa kancerom nemalih ćelija pluća koji ima KIF5B-RET fuzioni gen. Tretiranje miševa koji imaju CTG-0838 tumore sa jedinjenjem 5 pri 1 mg/kg BID i 2 mg/kg BID u toku 10 dana je dovelo do inhibicije rasta tumora sa TGI od 71% i 76%, tim redom (Sl.8A). Tretiranje miševa sa CTG-0838 tumorima sa jedinjenjem 5 pri 5 mg/kg BID u toku 10 dana je dovelo do regresije tumora od 197 mm<3>do 174 mm<3>, koje odgovara regresiji od 12% tumora (Sl.8A). Nije uočen gubitak telesne težine posle 10 dana BID treatmana sa jedinjenjem 5 pri 1, 2 ili 5 mg/kg BID (Sl.8B).

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I

u kome svaki L je nezavisno -C(R<1>)(R<2>)-ili X; uz uslov da, kada je t 1, tada je L -C(R<1>)(R<2>)-; X je O, S, S(O) ili S(O)2; svaki R<1>i R<2>je nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<a>R, -S(O)2NR<a>R, -OS(O)NR<a>R, -OS(O)2NR<a>R, -NR<a>R, -NR<a>C(O)R, -NR<a>C(O)OR, -NR<a>C(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)R, -NR<a>S(O)2R, -NR<a>S(O)NR<a>R, -NR<a>S(O)2NR<a>R, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<a>R, -PR<a>R, -P(O)R<a>R, -P(O)2R<a>R, -P(O)NR<a>R, -P(O)2NR<a>R, -P(O)OR<a>, -P(O)2OR<a>, -CN, ili -NO2, ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani obrazuju C3-C6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, mono-ili biciklični heteroaril, 4-do 6-člani heterocikloalkil je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijum, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, 3- do 7-članim heterocikloalkilom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>,-OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>,-NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>,-NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2; M je CR<3>ili N; M<1>je CR<4>; svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno vodonik, deuterijum, halogen, -OR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, -OC(=N)NR<c>R<d>, -OS(O)R<c>, -OS(O)2R<c>, -OS(O)NR<c>R<d>, -OS(O)2NR<c>R<d>, -SR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -S(O)NR<c>R<d>, -S(O)2NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c’>C(O)OR<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(=N)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)R<d>, -NR<c>S(O)2R<d>, -NR<c>S(O)NR<c>R<d>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, -C(O)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -C(=N)NR<c>R<d>, -PR<c>R<d>, -P(O)R<c>R<d>, -P(O)2R<c>R<d>, -P(O)NR<c>R<d>, -P(O)2NR<c>R<d>, -P(O)OR<c>, -P(O)2OR<c>, -CN, -NO2, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono- ili biciklični heteroaril, ili R<4>i R<5>uzeti zajedno sa prstenom za koji su vezani obrazuju C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-člani heterocikloalkil, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, mono-ili bicikličnom heteroarilu, C5-C8cikloalkil, ili 5-do 8-članom heterocikloalkilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<c>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2; R<6>je H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili bicikličnom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, C3-C6cikloalkil, ili 5-do 7-članim heterocikloalkilom,-OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>,-OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>,-NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>,-P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2; R<7>i R<8>zajedno obrazuju C3-C7cikloalkil, 5-do 8-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili 5-do 7-člani heteroaril; gde svaki vodonikov atom u C3-C7cikloalkil, 5-do 8-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili 5-do 7-članom heteroarilu je nezavisno opciono supstituisan sa deuterijumom, halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, -P(O)2OR<e>, -CN, ili -NO2; Y je O, S, NR<9>, ili CR<9>R<10>; R<9>i R<10>su svaki nezavisno H, deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril, gde svaki vodonikov atom u C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-članom heterocikloalkilu, C6-C10aril, ili mono-ili biciklični heteroaril je opciono supstituisani sa halogenom, -OR<e>, -OC(O)R<e>,-OC(O)NR<e>R<f>, -OC(=N)NR<e>R<f>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<e>R<f>, -OS(O)2NR<e>R<f>, -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<e>R<f>, -S(O)2NR<e>R<f>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)R<f>, -NR<e>S(O)2R<f>, -NR<e>S(O)NR<e>R<f>, -NR<e>S(O)2NR<e>R<f>, -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -PR<e>R<f>, -P(O)R<e>R<f>, -P(O)2R<e>R<f>, -P(O)NR<e>R<f>, -P(O)2NR<e>R<f>, -P(O)OR<e>, ili -P(O)2OR<e>; svaki R<a>, R, R<c>, R<d>, R<e>, i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, 3-do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 7-člani heteroaril; svaki od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, i Z<6>je nezavisno N, NH, C ili CH; p je 1, 2, 3,ili 4; i t je 1, 2,3, 4, ili 5; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu III, IV, ili V

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome je Y O.
4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome M je CR<3>.
5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome R<3>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen; ili gde R<3>je H ili F; ili gde M je N.
6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome R<4>je H, deuterijum, C1-C6alkil ili halogen; ili gde R<4>je H ili Cl; ili gde R<5>je F.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome R<2>je H; ili gde R<1>je H; ili gde R<1>je C1-C6alkil.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome R<1>je H, i R<2>je C1-C6alkil; ili R<1>je C1-C6alkil, i R<2>je H; ili R<1>je H ili C1-C6alkil, i R<2>je H; ili R<1>je H, i R<2>je C3-C7cikloalkil; ili R<1>je C3-C7cikloalkil, i R<2>je H.
9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome R<7>i R<8>zajedno obrazuju tetrahidrofuranski prsten; ili gde R<7>i R<8>zajedno obrazuju ciklobutanski prsten, ciklopentanski prsten, ili cikloheksanski prsten.
10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome X je O.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
12. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono bar jedan razblaživač, nosač ili ekscipijens.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, za upotrebu u lečenju kancera kod pacijenta. 1 1