[go: up one dir, main page]

RS63541B1 - Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor - Google Patents

Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor

Info

Publication number
RS63541B1
RS63541B1 RS20220774A RSP20220774A RS63541B1 RS 63541 B1 RS63541 B1 RS 63541B1 RS 20220774 A RS20220774 A RS 20220774A RS P20220774 A RSP20220774 A RS P20220774A RS 63541 B1 RS63541 B1 RS 63541B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
peptide
glp
glucagon
gip
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20220774A
Other languages
English (en)
Inventor
Euh Lim Oh
Jong Suk Lee
Young Jin Park
Chang Ki Lim
Sung Youb Jung
Se Chang Kwon
Original Assignee
Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm Ind Co Ltd filed Critical Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Publication of RS63541B1 publication Critical patent/RS63541B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis pronalaska
[Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na trojnog agonistu koji deluje na sve od receptora za glukagon, GLP-1 i GIP, i na njegovu upotrebu.
[Poznato stanje tehnike]
[0002] Gojaznost i dijabetes, uključujući dijabetes tipa 2, reprezentativne su metaboličke bolesti koje se javljaju u savremenom društvu. Ove bolesti se u svetu smatraju faktorima koji ugrožavaju zdravlje, a prateći ekonomski troškovi usled incidencije ovih bolesti se tretnutno brzo povećavaju.
[0003] Peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP) su reprezentativni gastrointestinalni hormoni i neuronski hormoni, i materijali uključeni u kontrolu nivoa glukoze u krvi shodno unosu hrane. Glukagon je peptidni hormon koga luči pankreas i uključen je u kontrolu nivoa glukoze u krvi zajedno sa dva prethodno opisana materijala.
[0004] GLP-1 je hormon koga luči tanko crevo, stimulisano unosom hrane. GLP-1 podstiče lučenje insulina u pankreasu, na način koji zavisi od glukoze u krvi, i inhibira lučenje glukagona, pomažući tako delovanju u vidu sniženja nivoa glukoze u krvi. Pored toga, GLP-1 ima ulogu usporavanja aktivnosti varenja u gastrointestinalnom traktu, time što deluje kao faktor sitosti, kao i u smanjenju količine unosa hrane, odlaganjem vremena za pražnjenje svarene hrane u gastrointestinalnom traktu. Štaviše, prijavljeno je da je efekat primene GLP-1 pacovima inhibicija unosa hrane i smanjenja telesne težine, a potvrđeno je da se ovi efekti javljaju podjednako i u normalnim i u gojaznim stanjima, što ukazuje na potencijal GLP-1 kao sredstva za lečenje gojaznosti.
[0005] GIP, jedan od gastrointestinalnih hormona koji se luči nakon stimulacije unosom hrane, kao što je to slučaj sa GLP-1, hormon je koji se sastoji od 42 aminokiseline koga luče crevne K-ćelije. Prijavljeno je da GIP obavlja funkcije pospešivanja lučenja insulina u pankreasu na način koji zavisi od glukoze u krvi, kao i da pomaže u snižavanju nivoa glukoze u krvi, pokazujući time efekte povećanja aktivacije GLP-1, anti-inflamacije itd.
[0006] Glukagon se proizvodi u pankreasu kada nivo glukoze u krvi opadne, iz razloga kao što su lekovi, bolesti, deficijencije hormona ili enzima itd. Glukagon šalje signal za razgradnju glikogena u jetri, da bi se indukovalo oslobađanje glukoze i povećao nivo glukoze u krvi do normalnog nivoa. Pored efekta povećanja nivoa glukoze u krvi, glukagon suprimira apetit kod životinja i ljudi i aktivira lipazu adipocita koja je osetljiva na hormone, da bi se pospešili lipoliza i potrošnja energije, pokazujući time efekat u smanjenju gojaznosti.
[0007] U toku su stoga studije razvoja GLP-1 kao terapijskog sredstva za lečenje dijabetesa i gojaznosti, zasnovane na efektima GLP-1 u kontroli nivoa glukoze u krvi i smanjenju telesne težine. Trenutno, kao terapijsko sredstvo za lečenje istih vrsta bolesti se razvija eksendin-4, pripremljen iz venoma guštera i sa aminokiselinskom homologijom od oko 50% sa GLP-1. Ipak, prijavljeno je da terapijska sredstva koji sadrže GLP-1 i eksendin-4 ispoljavaju sporedne efekte kao što su povraćanje i mučnina (Syed YY., Drugs, jul 2015.; 75(10): 1141 - 52).
[0008] Dodatno, u cilju postizanje maksimuma u smanjenju telesne težine, i kao alternativa prethodno opisanom terapijskom materijalu zasnovanom na GLP-1, studije su bile sa fokusom na dvojne agoniste sa aktivnostima i na GLP-1 receptore i na glukagonske receptore, i za njih je pokazano da su efektivniji u smanjenju telesne težine usled aktivacije glukagonskih receptora, u poređenju sa slučajem kada je lečenje bilo zasnivano samo na postojećem GLP-1 (Jonathan W i saradnici, Nat Chem Bio., oktobar 2009. (5); 749 - 757).
[0009] Pored navedenog, u studiji koja se odnosila na trojne agoniste, sa istovremenim delovanjima na sve od receptora za GLP-1, GIP i glukagon, nedavno su učinjeni napori da se poveća poluživot trojnih agonista, supstitucijom aminokiselinske sekvence tako da se poveća otpornost na dipeptidil peptidazu-IV (DPP-IV) koja razlaže gastrointestinalne hormone zarad uklanjanja njihove aktivnosti, nakon čega je sledilo dodavanje acil grupe u njihov određeni region (Finan B i saradnici, Nat Med., januar 2015.; 21 (1): 27 - 36). Ipak, njihovi efekti aktivacije tri različite vrste receptora nisu bili značajni i nijednog trojnog agonistu nisu karakterisali raznovrsni aktivni odnosi za iste.
[0010] U skladu sa navedenim, postoji potreba za razvojem novog materijala koji može značajno aktivirati receptore za GLP-1, GIP i glukagon, i koji ima efekte kontrole nivoa glukoze u krvi i smanjenja telesne težine, bez prouzrokovanja bilo kakvih sporednih efekata kao što su povraćanje i mučnina.
[0011] Dodatno, postoji takođe potreba za razvojem novog materijala koga bi karakterisali razni aktivni odnosi za receptore za GLP-1, GIP i glukagon. Na primer, postoji sve veća potreba za razvojem materijala koga bi karakterisao efekat smanjenja telesne težine, ali i koji bi imao značajno veći efekat u kontroli nivoa glukoze u krvi usled visokih aktivnosti na GLP-1 i GIP, kao i relativno niska glukagonska aktivnost u kontekstu hipoglikemijskog efekta; ili materijala koga bi karakterisala visoka aktivnost za sve od GLP-1, GIP i glukagona, čime bi materijal bio i sa značajno visokim efektom na smanjenje telesne težine.
[0012] US 2014/0011738 A1 opisuje analoge glukagona koji ispoljavaju aktivnost na GIP receptor i razmatraju se za upotrebu u lečenju dijabetesa i gojaznosti.
[0013] US 2013/0116173 A1 opisuje analoge glukagona koji ispoljavaju aktivnost na GIP receptor i razmatraju se za upotrebu u lečenju dijabetesa i gojaznosti.
[0014] US 2015/0368310 A1 opisuje analoge glukagona koji ispoljavaju aktivnost na GIP receptor i razmatraju se za upotrebu u lečenju dijabetesa i gojaznosti.
[0015] US 2012/0288511 A1 opisuje analoge glukagona koji sadrže modifikovanu aminokiselinsku sekvencu nativnog humanog glukagona i ispoljavaju aktivnost na glukagonski receptor, aktivnost na GLP-1 receptor ili aktivnost na svaki od glukagonskog receptora i GLP-1 receptora.
[Kratko izlaganje suštine pronalaska]
[Tehnički problem]
[0016] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi izolovani peptid koji deluje na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor za insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP).
[0017] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži izolovani peptid.
[0018] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za lečenje ciljne bolesti, koji uključuje davanje izolovanog peptida, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži izolovani peptid, subjektu kome je to potrebno.
[Tehničko rešenje]
[0019] Da bi se postigli prethodno navedeni ciljevi, prema jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje izolovani peptid koga karakteriše aktivnosti na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), pri čemu izolovani peptid sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96.
[0020] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje izolovani peptid.
[0021] U specifičnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je za prevenciju ili lečenje metaboličkog sindroma.
[0022] U još jednom specifičnom primeru izvođenja, metabolički sindrom uključuje poremećenu toleranciju glukoze, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, hipertenziju, arteriosklerozu usled dislipidemije, aterosklerozu, arteriosklerozu ili koronarnu bolest srca.
[Prednosti pronalaska]
[0023] Peptid prema predmetnom pronalasku ima aktivnosti na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), i može stoga biti primenjen za lečenje metaboličkog sindroma.
[DETALJAN OPIS PRONALASKA]
[0024] U nastavku, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan.
[0025] U celoj specifikaciji predmetnog pronalaska, za aminokiseline koje se javljaju u prirodi, upotrebljavaju se ne samo konvencionalni kodovi sastavljeni od jednog i tri slova, već i oni kodovi sasatavljeni od tri slova koji su generalno dozvoljeni za druge aminokiseline, kao što je αaminoizobuterna kiselina (Aib), Sar (N-metilglicin) i α-metil-glutaminska kiselina.
[0026] Dodatno, za aminokiseline koje su ovde navedene, koriste se skraćenice u skladu sa pravilima IUPAC-IUB nomenklature, na sledeći način:
alanin (Ala, A) arginin (Arg, R)
asparagin (Asn, N) asparaginska kiselina (Asp, D)
Cystein (Cys, C) glutaminska kiselina (Glu, E)
glutamin (Gln, Q) glicin (Gly, G)
histidin (His, H) izoleucin (Ile, I)
leucin (Leu, L) lizin (Lys, K)
metionin (Met, M) fenilalanin (Phe, F)
prolin (Pro, P) serin (Ser, S)
treonin (Thr, T) triptofan (Trp, W)
tirozin (Tyr, I) valin (Val, V)
[0027] Jedan aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje izolovani peptid koji deluje na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), pri čemu izolovani peptid sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96.
[0028] U predmetnom pronalasku, izolovani peptid koji deluje na sve od glukagonskog receptora, receptora za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptora insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), može biti naizmenično upotrebljavan sa terminom trojni agonista.
[0029] Trojni agonista se odnosi na SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96 koje imaju značajan nivo aktivnosti na receptore za glukagon, GLP-1 i GIP.
[0030] Trojni agonista koji ima značajan nivo aktivnosti na receptore za glukagon, GLP-1 i GIP može ispoljavati in vitro aktivnosti od 0,1% ili više, 1% ili više, 2% ili više, 3% ili više, 4% ili više, 5% ili više, 6% ili više, 7% ili više, 8% ili više, 9% ili više, 10% ili više, 20% ili više, 30% ili više, 40% ili više, 50% ili više, 60% ili više, 70% ili više, 80% ili više, 90% ili više i 100% ili više, na jedan ili više receptora, preciznije dva ili više receptora, i još preciznije na sva tri od receptora za glukagon, GLP-1 i GIP, u poređenju sa prirodnim ligandima odgovarajućih receptora (nativnim glukagonom, nativnim GLP- 1 i nativnim GIP), ali nije posebno ograničen na navedeno.
[0031] Postupak za merenje in vitro aktivnosti trojnog agoniste se može odnositi na Primer 2, ali nije posebno na njega ograničen.
[0032] Aktivacija receptora može uključivati, na primer, one slučajeve gde su in vitro aktivnosti 0,1% ili više, 1% ili više, 2% ili više, 3% ili više, 4% ili više, 5% ili više, 6% ili više, 7% ili više, 8% ili više, 9% ili više, 10% ili više, 20% ili više, 30% ili više, 40% ili više, 50% ili više, 60% ili više, 70% ili više, 80% ili više, 90% ili više i 100% ili više, u poređenju sa prirodnim ligandima odgovarajućih receptora, ali nije posebno na njih ograničena.
[0033] Dodatno, trojni agonista može biti sa povećanim in vivo poluživotom u odnosu na bilo koji od nativnog GLP-1, nativnog glukagona i prirodnog GIP, ali nije posebno na njega ograničen.
[0034] Nativni glukagon može imati sledeću aminokiselinsku sekvencu, ali nije posebno na nju ograničen:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 118)
[0035] Peptid prema predmetnom pronalasku može biti u obliku varijante gde je amino i/ili karboksi kraj itd. peptida hemijski modifikovan ili zaštićen organskim grupama, ili aminokiseline mogu biti dodate na kraj peptida, radi njegove zaštite od proteaza in vivo, uz povećanje njegove stabilnosti.
[0036] Preciznije, u slučaju hemijski sintetisanog peptida, njegovi N- i C-krajevi su električno naelektrisani i stoga N- i C-krajevi peptida mogu biti acetilovani i/ili amidovani, ali peptid nije posebno ograničen na navedeno.
[0037] Dodatno, peptid prema predmetnom pronalasku može uključivati sve one u obliku samog peptida, njegove soli (npr. njegovu farmaceutski prihvatljivu so) ili njegov solvat. Dodatno, peptid može biti u bilo kom farmaceutski prihvatljivom obliku.
[0038] Vrsta soli nije posebno ograničena. Ipak, poželjno je da je so ona koja je bezbedna i efektivna kod subjekta, npr. sisara, ali nije posebno ograničena na istu.
[0039] Termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na materijal koji može biti efektivno upotrebljen za predviđenu upotrebu u okviru farmako-medicinske odluke, bez izazivanja prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija itd.
[0040] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so izvedenu iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih kiselina, organskih kiselina ili baza. Primeri pogodnih soli mogu uključivati hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, perhlornu kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fosfornu kiselinu, glikolnu kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, toluen-p-sulfonsku kiselinu, vinsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, benzoevu kiselinu, malonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu itd. Primeri soli izvedenih iz pogodnih baza mogu uključivati alkalne metale, kao što su natrijum, kalijum itd.; zemnoalkalne metale, kao što je magnezijum; amonijumske itd.
[0041] Kao što se ovde upotrebljava, termin "solvat" se odnosi na kompleks obrazovan između peptida prema predmetnom pronalasku, ili njegove soli, i molekula rastvarača.
[0042] Peptid predmetnog pronalaska može biti sintetisan postupkom koji je dobro poznat u oblasti tehnike, shodno njegovoj dužini, npr. automatskim sintetitizerom peptida, a može biti proizveden i tehnologijom genetičkog inženjeringa.
[0043] Preciznije, peptid predmetnog pronalaska može biti pripremljen standardnim postupkom sinteze, rekombinantnim ekspresionim sistemom ili bilo kojim drugim postupkom koji je poznat u oblasti tehnike.
[0044] U skladu sa navedenim, peptid predmetnog pronalaska može biti sintetisan mnogim postupcima uključujući, na primer, postupke opisane u nastavku:
(a) postupak sinteze peptida postupkom sa čvrstom ili tečnom fazom, postupno ili udruživanjem fragmenata, nakon čega slede izolacija i prečišćavanje finalnog peptidnog proizvoda; ili
(b) postupak ekspresije konstrukta nukleinske kiseline koji kodira peptid u ćeliji domaćinu, a zatim izdvajanje proizvoda ekspresije iz kulture ćelija domaćina; ili
(c) postupak izvođenja in vitro ekspresija u sistemu oslobođenom od ćelija, upotrebom konstrukta nukleinske kiseline koji kodira peptid, i zatim izdvajanje proizvoda ekspresije iz sistema; ili postupak dobijanja peptidnih fragmenata bilo kojom od kombinacija postupaka (a), (b) i (c), nakon čega slede dobijanje peptida povezivanjem peptidnih fragmenata i zatim izdvajanje peptida.
[0045] U specifičnijem primeru, željeni peptid može biti proizveden genetičkom manipulacijom, koja uključuje pripremu fuzionog gena koji kodira fuzioni protein, uključujući fuzionog partnera i peptid, transformisanje ćelije domaćina sa dobijenim genom, ekspresiju fuzionog proteina i cepanje peptida iz fuzionog proteina, upotrebom proteaze ili jedinjenja, nakon čega sledi izolacija. U ovu svrhu, na primer, DNK sekvenca koja kodira aminokiselinsku sekvencu i koja može biti podvrgnuta cepanju od strane proteaze, kao što je faktor Xa ili enterokinaza, CNBr, ili jedinjenja kao što je hidroksilamin, može biti insertovana između fuzionog partnera i polinukleotida koji kodira peptid.
[0046] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži izolovani peptid, i preciznije, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži izolovani peptid za prevenciju ili lečenje metaboličkog sindroma.
[0047] Kao što se ovde upotrebljava, termin "prevencija" se odnosi na sve aktivnosti koje inhibiraju ili odlažu metabolički sindrom nakon davanja prethodno navedenog peptida ili farmaceutske kompozicije, dok se termin "lečenje" odnosi na sve aktivnosti koje poboljšavaju ili na povoljan način menjaju simptome metaboličkog sindroma nakon davanje prethodno navedenog peptida ili farmaceutske kompozicije.
[0048] Kao što se ovde upotrebljava, termin "davanje" se odnosi na uvođenje određene supstance u subjekta odgovarajućim postupkom, a put primene farmaceutske kompozicije može biti bilo koji konvencionalni put koji omogućava isporuku farmaceutske kompozicije do cilja, na primer, to može biti intraperitonealna primena, intravenska primena, intramuskularna primena, subkutana primena, intradermalna primena, oralna primena, topikalna primena, intranazalna primena, intrapulmonarna primena, intrarektalna primena itd., mada ista nije ograničena na navedeno.
[0049] Kao što se ovde upotrebljava, termin "metabolički sindrom" se odnosi na simptom gde se razne bolesti koje se javljaju usled hroničnog metaboličkog poremećaja javljaju samostalno ili u kombinaciji. Preciznije, primeri bolesti koje pripadaju metaboličkom sindromu mogu uključivati poremećenu toleranciju glukoze, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, hipertenziju, arteriosklerozu usled dislipidemije, aterosklerozu, arteriosklerozu i koronarnu bolest srca, ali iste nisu ograničene samo na navedene.
[0050] Kao što se ovde upotrebljava, termin "gojaznost" se odnosi na zdravstveno stanje sa viškom akumulacije telesnih masti, a ljudi se u principu definišu kao gojazni kada njihov indeks telesne mase (BMI; vrednost telesne mase (kg) u odnosu na kvadrat telesne visine (m)) iznosi 25 ili više. Gojaznost je najčešće prouzrokovana energetskom neravnotežom usled prekomernog unosa hrane u poređenju sa potrošnjom energije tokom dužeg vremenskog perioda. Gojaznost, kao metabolička bolest koja pogađa celo telo, povećava mogućnost razvoja dijabetesa i hiperlipidemije, povećava rizik pojave seksualne disfunkcije, artritisa i kardiovaskularnih bolesti, a u nekim slučajevima je povezana i sa razvojem kancera.
[0051] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može dalje sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili razblaživač. Farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili razblaživač mogu biti oni koji se ne javljaju u prirodi.
[0052] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na osobine koje podrazumevaju dovoljnu količinu koja ispoljava terapijski efekat, ali ne prouzrokuje štetene efekte i može biti lako utvrđena od strane stručnjaka iz oblasti tehnike na osnovu faktora koji su dobro poznati u oblast medicine, kao što su vrsta bolesti, starost, telesna težina, zdravstveno stanje, pol i osetljivost na lekove pacijenta, kao i na osnovu načina primene, postupka primene, učestalosti, trajanja lečenja, lek(ovi) koji se mešaju ili primenjuju istovremeno itd.
[0053] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska koja sadrži peptid predmetnog pronalaska, može dalje sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosač može uključivati, za oralnu primenu, sredstvo za povezivanje, lubrikant, sredstvo za raspadanje, ekscipijens, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za dispergovanje, stabilizator, sredstvo za resuspendovanje, sredstvo za boju, sredstvo za ukus itd.; za injeciranje, pufersko sredstvo, konzervans, analgetik, sredstvo za solubilizaciju, izotonično sredstvo, stabilizator itd., koji se mogu kombinovati da bi bili upotrebljeni; i za topikalnu primenu, bazu, ekscipijens, lubrikant, konzervans itd.
[0054] Vrsta formulacije farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku može biti pripremljena na razne načine, kombinovanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji je prethodno opisan. Na primer, za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u tablete, pastile, kapsule, eliksire, suspenzije, sirupe, obloge itd. Za injeciranje, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u vidu ampula sa jediničnom dozom ili u kontejnere sa višestrukim dozama. Farmaceutska kompozicija takođe može biti formulisana u vidu rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, formulacija sa produženim oslobađanjem itd.
[0055] U međuvremenu, primeri pogodnih nosača, ekscipijenasa i razblaživača mogu uključivati laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, ksilitol, eritritol, maltitol, skrob, gumu akacije, alginat, želatin, kalcijum fosfat, kalcijum silikat, celulozu, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, vodu, metil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, talk, magnezijum stearat, mineralno ulje itd. Dodatno, farmaceutska kompozicija može dalje sadržavati sredstvo za ispunjavanje, antikoagulans, lubrikant, humektant, aromu, konzervans itd.
[0056] Dodatno, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može biti pripremljena u vidu bilo koje vrste formulacija izabranih iz grupe koju čine tablete, pilule, praškovi, granule, kapsule, suspenzije, tečni lekovi za unutrašnju upotrebu, emulzije, sirupi, sterilni vodeni rastvori, nevodeni rastvarači, liofilizovane formulacije i supozitorije.
[0057] Dodatno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u jedinični dozni oblik pogodan za organizam pacijenta, a poželjno je formulisana u preparat koji je koristan za peptidne lekove shodno uobičajenom postupku u farmaceutskoj oblasti i tako da se primenjuje oralnim ili parenteralnim putem, kao što je kroz kožu, intravenski, intramuskularno, intraarterijski, intramedularno, intratekalno, intraventrikularno, pulmonarno, transdermalno, subkutano, intraperitonealno, intranazalno, intragastrično, topikalno, sublingvalno, vaginalno ili rektalno, ali nije samo na njih ograničena.
[0058] Dodatno, peptid može biti upotrebljen mešanjem sa raznim farmaceutski prihvatljivim nosačima kao što su fiziološki rastvor ili organski rastvarači. Za povećanje stabilnosti ili apsorptivnosti, mogu biti upotrebljeni ugljeni hidrati kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidansi kao što su askorbinska kiselina ili glutation, sredstva za helaciju, proteini male molekulske težine ili drugi stabilizatori kao farmaceutski lekovi.
[0059] Doza i učestalost primene farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska određuju se tipom aktivnog sastojka(sastojaka), zajedno sa raznim faktorima kao što su bolest koja se leči, način primene, starost, pol i telesna težina pacijenta, i ozbiljnost bolesti.
[0060] Ukupna efektivna doza farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska može biti data pacijentu u vidu jedinične doze ili ista može biti davana tokom dužem perioda vremena u višestrukim dozama, u skladu sa frakcionisanim protokolom lečenja. U farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska, sadržaj aktivnog(ih) sastojka(sastojaka) može varirati u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti. Preciznije, ukupna dnevna doza peptida predmetnog pronalaska može biti oko 0,0001 mg do 500 mg po 1 kg telesne težine pacijenta. Ipak, efektivna doza peptida se određuje uzimajući u obzir razne faktore uključujući starost, telesnu težinu, zdravstveno stanje, pol pacijenta, ozbiljnost bolesti, ishranu i brzinu izlučivanja, pored puta primene i učestalosti lečenja farmaceutskom kompozicijom. U tom pogledu, stručnjaci iz oblasti tehnike mogu lako utvrditi efektivnu doza koja je pogodna za konkretnu upotrebu farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska. Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku nije posebno ograničena na formulaciju i put i način primene, sve dok ostvaruje efekte predmetnog pronalaska.
[0061] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska pokazuje odlične rezultate in vivo trajanje efikasnosti i titar, a samim tim i broj i učestalost primene farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska mogu biti značajno smanjeni.
[0062] Ovde je takođe opisan, ali nije predmet prava patentne zaštite, postupak za lečenje ciljne bolesti, koji uključuje davanje izolovanog peptida, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži izolovani peptid, subjektu kome je to potrebno. Ciljna bolest može biti metabolički sindrom.
[0063] Izolovani peptid, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži isti, metabolički sindrom i njegov tretman su isti kao što je prethodno objašnjeno.
[0064] Kao što se ovde upotrebljava, termin "subjekat" se odnosi na subjekta za koga se sumnja da ima metabolički sindrom, dok se subjekt za koga se sumnja da ima metabolički sindrom odnosi na sisare uključujući ljude, pacove, goveda itd., koji boluju ili su sa rizikom da razviju metabolički sindrom, ali bez ograničenja uključje bilo kog subjekta koji može biti lečen sa prethodno navedenim peptidom predmetnog pronalaska ili farmaceutskom kompozicijom koja isti sadrži.
[0065] Terapijski postupak predmetnog pronalaska može uključivati davanje farmaceutski efektivne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži peptid. Ukupna dnevna doza farmaceutske kompozicije može biti određena u okviru odgovarajuće medicinske procene ordinirajućeg lekara, a farmaceutska kompozicija može biti primenjivana jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno u podeljenim dozama. Ipak, u svrhu ovog pronalaska, specifična terapijski efektivna doza farmaceutske kompozicije za svakog određenog pacijenta se poželjno primenjuje različito, u zavisnosti od raznih faktora uključujući vrstu i stepen odgovora koji je potrebno postići, specifičnu kompoziciju, uključujući i da li se ista upotrebljava povremeno zajedno sa drugim sredstvima, kao i u zavisnosti od starosti, telesne težine, zdravstvenog stanja, pola i ishrane pacijenta, a dalje i u zavisnosti od vremena i načina davanja, stope izlučivanja farmaceutske kompozicije, trajanje lečenja, drugih lekova upotrebljenih u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnom kompozicijom, i sličnih faktora koji su dobro poznati u oblasti medicine.
[0066] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan uz pozivanje na Primere koji slede. Ipak, ovi Primeri služe samo u ilustrativne svrhe i nije predviđeno da pronalazak bude ograničen ovim Primerima.
Primer 1: Priprema trojnih agonista
[0067] Trojni agonisti koji pokazuju aktivnosti na sve od GLP-1, GIP i glukagonskih receptora su pripremani i njihove aminokiselinske sekvence su prikazane ispod, u Tabeli 1.
1] lae ab[T
[0068] U sekvencama opisanim u Tabeli 1, aminokiselina predstavljena sa X predstavlja aminoizobuternu kiselinu (Aib), što nije aminokiselina koja se javalja u prirodi, a podvučene aminokiseline predstavljaju obrazovanje prstena između podvučenih aminokiselina. Dodatno, u Tabeli 1, CA predstavlja 4-imidazoacetil, a Y predstavlja tirozin.
Primer 2: Merenje in vitro aktivnosti trojnih agonista
[0069] Aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, merene su postupkom merenja in vitro ćelijske aktivnosti upotrebom ćelijskih linija, gde su ćelije transformisane sa GLP-1 receptorom, glukagonskim (GCG) receptorom i GIP receptorom, tim redom.
[0070] Svaka od prethodno navedenih ćelijskih linija je ona u kojoj su ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO) tranformisane sa genima za humani GLP-1 receptor, humani GCG receptor i humani GIP receptor, tim redom, odnosno one koje ih mogu eksprimirati i stoga su pogodne za merenje aktivnosti GLP-1, GCG i GIP. U skladu sa navedenim, aktivnost za svaki deo je merena upotrebom odgovarajuće transformisane ćelijske linije.
[0071] Za merenje GLP-1 aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, humani GLP-1 je podvrgnut 4-strukom serijskom razblaženju od 50 nM do 0,000048 nM, dok su trojni agonisti pripremljeni u Primeru 1 podvrgavani 4-strukom serijskom razblaženju od 400 nM do 0,00038 nM.
[0072] Rastvor kulture je uklonjen iz kultivisanih CHO ćelija, u kojima je bio eksprimiran humani GLP-1 receptor, a svaki od serijski razblaženih materijala je dodavan CHO ćelijama u količini od 5 µL, tim redom. Dodat je zatim puferski rastvor koji je sadržavao cAMP antitelo u količini od 5 μL i kultura je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dalje je dodata smeša za detekciju koja je sadržavala pufer za lizu ćelija, u količini od 10 μL, da bi se ćelije lizirale, nakon čega je ostavljeno da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Ćelijski lizati su, po završetku reakcije, analizirani upotrebom LANCE cAMP kompleta (PerkinElmer, SAD), da bi se izračunala EC50vrednost preko akumuliranog cAMP, nakon čega su vrednosti upoređivane jedna sa drugom. Relativne potencije u poređenju sa humanim GLP-1 su prikazane ispod, u Tabeli 2.
[0073] Za merenje GCG aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, humani GCG je podvrgnut 4-strukom serijskom razblaženju od 50 nM do 0,000048 nM, dok su trojni agonisti pripremljeni u Primeru 1 podvrgavani 4-strukom serijskom razblaženju od 400 nM do 0,00038 nM.
[0074] Rastvor kulture je uklonjen iz kultivisanih CHO ćelija, u kojima je bio eksprimiran humani GCG receptor, a svaki od serijski razblaženih materijala je dodavan CHO ćelijama u količini od 5 µL, tim redom. Dodat je zatim puferski rastvor koji je sadržavao cAMP antitelo u količini od 5 μL i kultura je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dalje je dodata smeša za detekciju koja je sadržavala pufer za lizu ćelija, u količini od 10 μL, da bi se ćelije lizirale, nakon čega je ostavljeno da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Ćelijski lizati su, po završetku reakcije, analizirani upotrebom LANCE cAMP kompleta (PerkinElmer, SAD), da bi se izračunala EC50vrednost preko akumuliranog cAMP, nakon čega su vrednosti upoređivane jedna sa drugom. Relativne potencije u poređenju sa humanim GCG su prikazane ispod, u Tabeli 2.
[0075] Za merenje GIP aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, humani GIP je podvrgnut 4-strukom serijskom razblaženju od 50 nM do 0,000048 nM, dok su trojni agonisti pripremljeni u Primeru 1 podvrgavani 4-strukom serijskom razblaženju od 400 nM do 0,00038 nM.
[0076] Rastvor kulture je uklonjen iz kultivisanih CHO ćelija, u kojima je bio eksprimiran humani GIP receptor, a svaki od serijski razblaženih materijala je dodavan CHO ćelijama u količini od 5 µL, tim redom. Dodat je zatim puferski rastvor koji je sadržavao cAMP antitelo u količini od 5 μL i kultura je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dalje je dodata smeša za detekciju koja je sadržavala pufer za lizu ćelija, u količini od 10 μL, da bi se ćelije lizirale, nakon čega je ostavljeno da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Ćelijski lizati su, po završetku reakcije, analizirani upotrebom LANCE cAMP kompleta (PerkinElmer, SAD), da bi se izračunala EC50vrednost preko akumuliranog cAMP, nakon čega su vrednosti upoređivane jedna sa drugom. Relativne potencije u poređenju sa humanim GIP su prikazane ispod, u Tabeli 2.
[Tabela 2]
[0077] Prethodno pripremljeni novi analozi glukagona imaju funkciju trojnih agonista koji mogu aktivirati sve od GLP-1 receptora, GIP receptora i glukagonskih receptora, tako da analozi glukagona mogu biti upotrebljeni kao terapijski materijal za lečenje pacijenata sa metaboličkim sindromom, uključujući dijabetes i gojaznost.

Claims (3)

Patentni zahtevi
1. Izolovani peptid sa funkcijom trojnog agoniste koji može aktivirati glukagonske receptore, receptore za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptore za insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP),
pri čemu izolovani peptid sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96.
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži peptid iz patentnog zahteva 1.
3. Peptid prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u lečenju metaboličkog sindroma, pri čemu metabolički sindrom obuhvata poremećenu toleranciju glukoze, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, hipertenziju, arteriosklerozu usled dislipidemije, aterosklerozu, arteriosklerozu ili koronarnu bolest srca.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220774A 2015-12-31 2016-12-30 Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor RS63541B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150191082 2015-12-31
KR20160163737 2016-12-02
EP16882156.9A EP3398961B1 (en) 2015-12-31 2016-12-30 Triple activator activating glucagon, glp-1 and gip receptor
PCT/KR2016/015554 WO2017116204A1 (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63541B1 true RS63541B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=59225193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220774A RS63541B1 (sr) 2015-12-31 2016-12-30 Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor

Country Status (32)

Country Link
US (6) US10400020B2 (sr)
EP (3) EP3985017A1 (sr)
JP (5) JP6712322B2 (sr)
KR (8) KR20170080521A (sr)
CN (6) CN108699125B (sr)
AU (4) AU2016382393B2 (sr)
BR (2) BR112018013530A2 (sr)
CA (2) CA3010265C (sr)
CL (6) CL2018001776A1 (sr)
CO (2) CO2018006982A2 (sr)
CR (2) CR20180380A (sr)
DK (1) DK3398961T3 (sr)
DO (2) DOP2018000157A (sr)
EA (2) EA038544B1 (sr)
EC (2) ECSP18053053A (sr)
ES (1) ES2925098T3 (sr)
HK (1) HK1258177A1 (sr)
HR (1) HRP20220995T1 (sr)
HU (1) HUE059737T2 (sr)
IL (2) IL260310B2 (sr)
MX (2) MX2018008027A (sr)
PE (2) PE20181494A1 (sr)
PH (2) PH12018501411B1 (sr)
PL (1) PL3398961T3 (sr)
PT (1) PT3398961T (sr)
RS (1) RS63541B1 (sr)
SA (2) SA518391891B1 (sr)
SG (2) SG11201805573RA (sr)
TN (2) TN2018000231A1 (sr)
TW (4) TWI800478B (sr)
WO (2) WO2017116204A1 (sr)
ZA (2) ZA201804997B (sr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
EA201691795A1 (ru) * 2014-03-31 2017-03-31 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Способ улучшения растворимости белка и пептида за счет использования связывания с фрагментом fc иммуноглобулина
AR103322A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagón con estabilidad mejorada
PT3322437T (pt) 2015-06-30 2024-03-20 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Derivado de glucagon e composição que compreende um conjugado de ação prolongada do mesmo
EA038544B1 (ru) 2015-12-31 2021-09-13 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip
UA126662C2 (uk) 2016-06-29 2023-01-11 Ханмі Фарм. Ко., Лтд. Похідна глюкагону, її кон'югат, композиція, яка її містить, та її терапевтичне застосування
JP2020506932A (ja) 2017-02-03 2020-03-05 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 持続性が増加した生理活性物質の結合体及びその用途
CN110545852B (zh) 2017-02-07 2023-05-26 韩美药品株式会社 非肽聚合物接头化合物、包含该接头化合物的缀合物及制备该接头化合物和缀合物的方法
KR102670432B1 (ko) 2017-02-08 2024-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
TWI744579B (zh) 2017-12-21 2021-11-01 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
TWI810937B (zh) 2017-12-21 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
CN109239346B (zh) * 2018-10-31 2019-10-11 中国药科大学 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用
EP3900735A4 (en) * 2018-12-21 2022-09-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INSULIN AND TRIPLE AGONOISTS WITH ACTIVITY AGAINST ALL GLUCAGON AND GLP-1 AND GIP RECEPTORS
US20220242913A1 (en) * 2019-02-15 2022-08-04 Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. Novel intermediate used for biologically active polypeptide and method for preparing same
WO2020214013A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도
WO2020214012A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
CN114853908B (zh) * 2019-05-16 2024-06-07 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的融合蛋白
PL3936142T3 (pl) * 2019-06-28 2024-05-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Potrójny agonista wykazujący aktywność względem wszystkich pośród receptorów glukagonu, glp-1 oraz gip do leczenia chorób wątroby
AU2020334993B2 (en) 2019-08-19 2023-07-13 Eli Lilly And Company Methods of making incretin analogs
CN114786706A (zh) * 2019-10-04 2022-07-22 韩美药品株式会社 胰高血糖素、包含glp-1受体和gip受体双重激动剂的组合物、及其治疗用途
EP4058047A1 (en) 2019-11-11 2022-09-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Npy2 receptor agonists
TWI795698B (zh) 2019-12-18 2023-03-11 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
CN111040022B (zh) * 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
WO2021136223A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Fusion proteins of glp-1 and gdf15 and conjugates thereof
BR112022013741A2 (pt) * 2020-01-13 2022-10-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composição farmacêutica
WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2021215801A1 (ko) * 2020-04-20 2021-10-28 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
AU2021276071A1 (en) * 2020-05-22 2023-02-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Liquid formulation
MX2022014666A (es) * 2020-05-22 2023-02-22 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de conjugado de acción prolongada de agonista trigonal de glucagón, glp-1 y gip.
MX2023000699A (es) * 2020-07-17 2023-04-18 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Uso terapéutico de combinación que comprende un conjugado de acción prolongada triple agonista o agonista triple.
PE20231181A1 (es) 2020-08-06 2023-08-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas del glp-1 heterociclicos
KR20230045088A (ko) 2020-08-07 2023-04-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 가용성 npy2 수용체 작용제
IL300017A (en) * 2020-08-14 2023-03-01 Hanmi Pharm Ind Co Ltd A hypotensive pharmaceutical composition that includes a triple activator with activity against all glucagon, GLP-1 and GIP receptors
AU2021324792A1 (en) * 2020-08-14 2023-02-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist
US20230355789A1 (en) * 2020-09-25 2023-11-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Therapeutic use, for neurodegenerative diseases, of triple agonist having activity with respect to all of glucagon, glp-1, and gip receptors, or conjugate thereof
US20230355720A1 (en) * 2020-09-25 2023-11-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases, comprising triple agonist or conjugate thereof having activity with respect to all of glucagon, glp-1 and glp receptors
EP4226933A4 (en) 2020-09-25 2024-11-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. THERAPEUTIC USE OF LONG-ACTING TRIPLE AGONIST CONJUGATE ACTING ON ALL GLUCAGON, GLP-1 AND GIP RECEPTORS IN MULTIPLE SCLEROSIS
CN114729060B (zh) 2020-09-30 2022-11-25 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
US20230381281A1 (en) * 2020-10-16 2023-11-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising glucagon/glp-1/gip triple agonist or long-acting conjugate thereof for preventing or treating lupus-related diseases
CN116583533A (zh) * 2020-10-16 2023-08-11 韩美药品株式会社 Gip衍生物、其长效缀合物和包括其的药物组合物
KR20220050819A (ko) * 2020-10-16 2022-04-25 한미약품 주식회사 Gip 유도체 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 루푸스-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022080991A1 (ko) 2020-10-16 2022-04-21 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 호흡기 감염 질환의 후유증의 치료 용도
JP2023546085A (ja) * 2020-10-16 2023-11-01 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド グルカゴン／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ三重作用剤またはその持続型結合体を含む血管炎の予防用または治療用の薬学的組成物
JP2023550594A (ja) 2020-10-30 2023-12-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１、ｇｉｐ、およびグルカゴン受容体三重作動薬
CA3200881C (en) * 2020-12-02 2025-05-20 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd LACTAM MODIFIED POLYPEPTIDE COMPOUNDS
TW202247856A (zh) * 2020-12-24 2022-12-16 南韓商韓美藥品股份有限公司 新穎之三重升糖素／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑及其用途
KR20240118914A (ko) 2021-01-20 2024-08-05 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법
EP4342487A2 (en) * 2021-01-29 2024-03-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising gip derivative or long-acting conjugate thereof for preventing or treating pulmonary disease
WO2022247701A1 (zh) 2021-05-26 2022-12-01 联邦生物科技(珠海横琴)有限公司 多激动剂及其应用
KR20230004135A (ko) 2021-06-30 2023-01-06 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 조합물의 치료학적 용도
TW202313667A (zh) * 2021-07-30 2023-04-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 含內醯胺橋的多肽化合物
KR102873595B1 (ko) 2021-09-15 2025-10-22 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
KR20230095665A (ko) * 2021-12-22 2023-06-29 한미약품 주식회사 간 표적 약물 및 이의 용도
EP4490155A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
KR20240163717A (ko) 2022-03-30 2024-11-19 베이징 큐엘 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 폴리펩티드 접합체의 액체 약학 조성물 및 그의 사용 방법
EP4508047A1 (en) 2022-04-14 2025-02-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CA3257100A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 D&D Pharmatech Inc. PEPTIDE COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE
EP4631973A1 (en) * 2022-12-23 2025-10-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel triple activator having activity on all of glp-1, gip, and glucagon receptors, and pharmaceutical composition for preventing or treating obesity comprising same
AU2024215381A1 (en) 2023-01-31 2025-09-18 Eli Lilly And Company Gip/glp1/gcg tri-receptor agonists and uses thereof
CN121285571A (zh) 2023-06-09 2026-01-06 太阳医药工业有限公司 Glp-1/gip双重、glp-1/gcg双重和glp-1/gip/gcg三重受体激动剂
WO2025259060A1 (ko) * 2024-06-13 2025-12-18 한미약품 주식회사 Glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 지질 대사 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20250177377A (ko) * 2024-06-13 2025-12-23 한미약품 주식회사 Glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN120189527A (zh) * 2025-05-27 2025-06-24 南方医科大学第三附属医院（广东省骨科研究院） 一种多肽与抗体Fc片段的偶联物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5476304A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Tokyo Printing Ink Mfg Co Ltd Ink
US5408037A (en) 1991-01-17 1995-04-18 Zymogenetics, Inc. Methods for detecting glucagon antagonists
GB9423277D0 (en) 1994-11-18 1995-01-11 Univ Nottingham Pulsed laser deposition of coatings
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
NZ512657A (en) * 1999-01-14 2004-01-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Glucagon suppression
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
JP4716641B2 (ja) * 2000-06-16 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
DE60228972D1 (de) * 2001-07-31 2008-10-30 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
US7737260B2 (en) 2003-11-13 2010-06-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd Protein complex using an immunoglobulin fragment and method for the preparation thereof
PT1605897E (pt) * 2003-03-19 2012-09-10 Lilly Co Eli Compostos de glp-1 ligado a polietilenoglicol
JP2007537981A (ja) * 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
MX2008013304A (es) * 2006-04-20 2008-10-27 Amgen Inc Compuestos de peptido 1 tipo glucagon.
US20080027072A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
EP2124974B1 (en) 2007-01-05 2017-03-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
JP2008169195A (ja) 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
US7994122B2 (en) 2007-06-15 2011-08-09 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
KR20100049032A (ko) 2007-06-19 2010-05-11 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 당사슬 부가 ｇｌｐ―１ 펩티드
WO2009030738A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
AU2009210570B2 (en) 2008-01-30 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based insulin prodrugs
MX337038B (es) * 2008-06-17 2016-02-10 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-antagonistas de receptor de glucagon/glp-1.
EP2300035B1 (en) 2008-06-17 2015-08-12 Indiana University Research and Technology Corporation Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
CN104447980A (zh) 2008-06-17 2015-03-25 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
AP3329A (en) 2009-07-13 2015-06-30 Zealand Pharma As Acylated glucagon analogues
GB0917072D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Univ Ulster Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
AU2011206979B2 (en) 2010-01-20 2015-09-10 Zealand Pharma A/S Treatment of cardiac conditions
JP2013518115A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物
JP5812627B2 (ja) * 2010-03-10 2015-11-17 公益財団法人相模中央化学研究所 改良Ｆｃ受容体およびその製造方法
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
RU2012153753A (ru) 2010-05-13 2014-06-20 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
KR101382593B1 (ko) 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
EA201390941A1 (ru) 2010-12-22 2013-12-30 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Аналоги глюкагона, проявляющие активность на рецепторе gip
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
KR102497726B1 (ko) 2011-05-18 2023-02-07 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 제약
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
CA2838503C (en) 2011-06-10 2020-02-18 Hanmi Science Co., Ltd. Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
ES2710356T3 (es) 2011-06-17 2019-04-24 Hanmi Science Co Ltd Conjugado que comprende oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina, y uso del mismo
ME02816B (me) * 2011-06-22 2018-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Koagonisti receptora za glukagon/glp-1 receptora
MX2013015168A (es) * 2011-06-22 2014-03-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1.
US9944687B2 (en) 2011-07-04 2018-04-17 Imperial Innovations Limited Compounds and their effects on feeding behaviour
HK1198810A1 (en) 2011-11-17 2015-06-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
CN104302772B (zh) 2012-05-18 2017-11-10 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用
CN104583232B (zh) * 2012-06-21 2018-04-13 印第安纳大学研究及科技有限公司 展现gip受体活性的胰高血糖素类似物
DK2864350T3 (en) * 2012-06-21 2018-05-28 Univ Indiana Res & Tech Corp ANALOGUE OF GLUCAGON EXPRESSING GIP RECEPTOR ACTIVITY
US20140051834A1 (en) * 2012-06-21 2014-02-20 Hoffmann-La Roche, Inc. Incretin Receptor Ligand Polypeptide Fc-Region Fusion Polypeptides And Conjugates With Altered Fc-Effector Function
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
WO2014049610A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist
MY197849A (en) 2012-11-06 2023-07-20 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
KR101993393B1 (ko) * 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
JP6525456B2 (ja) 2012-11-20 2019-06-05 メデリス ダイアビーティーズ，エルエルシー インスリン抵抗性のための改善されたペプチド製剤
EP4047023A1 (en) 2012-11-20 2022-08-24 Eumederis Pharmaceuticals, Inc. Improved peptide pharmaceuticals
SG11201503526UA (en) * 2012-12-21 2015-06-29 Sanofi Sa Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
US20160058881A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-03 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015022420A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Medimmune Limited Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3082797A4 (en) 2013-12-18 2017-12-13 The California Institute for Biomedical Research Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TWI684458B (zh) 2014-05-30 2020-02-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
ES2822994T3 (es) * 2014-09-24 2021-05-05 Univ Indiana Res & Tech Corp Conjugados de incretina-insulina
AR103322A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagón con estabilidad mejorada
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
PT3322437T (pt) 2015-06-30 2024-03-20 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Derivado de glucagon e composição que compreende um conjugado de ação prolongada do mesmo
TW201718629A (zh) 2015-09-25 2017-06-01 韓美藥品股份有限公司 包含多個生理多肽及免疫球蛋白Ｆｃ區之蛋白質接合物
WO2017095201A1 (ko) 2015-12-02 2017-06-08 한미약품 주식회사 지방산 유도체를 이용한 단백질 결합체 및 이의 제조방법
EA038544B1 (ru) 2015-12-31 2021-09-13 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP18053053A (es) 2018-07-31
EP3398962A1 (en) 2018-11-07
TN2018000231A1 (en) 2019-10-04
JP2020171287A (ja) 2020-10-22
EP3398961B1 (en) 2022-06-29
CN108699125A (zh) 2018-10-23
JP7030894B2 (ja) 2022-03-07
CL2022000558A1 (es) 2022-09-23
IL260318A (en) 2018-08-30
JP6712323B2 (ja) 2020-06-17
KR102401869B1 (ko) 2022-05-25
HK1258177A1 (en) 2019-11-08
CR20180380A (es) 2018-12-07
US10981967B2 (en) 2021-04-20
CN108699125B (zh) 2022-10-28
KR20190060749A (ko) 2019-06-03
PE20181494A1 (es) 2018-09-18
DOP2018000157A (es) 2018-10-15
IL260310B1 (en) 2023-10-01
AU2016382393B2 (en) 2019-07-04
TWI800478B (zh) 2023-05-01
CL2020002033A1 (es) 2020-10-09
US20220213164A1 (en) 2022-07-07
KR20190105542A (ko) 2019-09-17
US20180311315A1 (en) 2018-11-01
US10400020B2 (en) 2019-09-03
CN109071624B (zh) 2023-01-17
CO2018006982A2 (es) 2018-07-10
EA038544B1 (ru) 2021-09-13
EA201891360A1 (ru) 2018-12-28
JP2020128428A (ja) 2020-08-27
CN116063454A (zh) 2023-05-05
JP2019504057A (ja) 2019-02-14
TW201730207A (zh) 2017-09-01
US11332508B2 (en) 2022-05-17
CA3010265A1 (en) 2017-07-06
IL260318B2 (en) 2024-02-01
US20210188937A1 (en) 2021-06-24
AU2019203891A1 (en) 2019-06-20
WO2017116205A1 (ko) 2017-07-06
PH12018501411A1 (en) 2019-04-08
PT3398961T (pt) 2022-09-05
ZA201804998B (en) 2019-05-29
ZA201804997B (en) 2019-05-29
PH12018501409B1 (en) 2023-03-10
CA3010182A1 (en) 2017-07-06
PH12018501411B1 (en) 2024-02-23
JP7526039B2 (ja) 2024-07-31
CN115920077B (zh) 2025-07-04
MX2018008128A (es) 2018-12-06
KR102285377B1 (ko) 2021-08-04
KR102285378B1 (ko) 2021-08-04
AU2016382394A1 (en) 2018-08-02
HK1255834A1 (en) 2019-08-30
JP2019504055A (ja) 2019-02-14
KR102179392B1 (ko) 2020-11-16
AU2019203888A1 (en) 2019-06-20
CL2018001795A1 (es) 2018-08-10
CO2018006986A2 (es) 2018-07-10
SA518391891B1 (ar) 2021-07-12
ES2925098T3 (es) 2022-10-13
CN109071624A (zh) 2018-12-21
KR20200095436A (ko) 2020-08-10
JP6712322B2 (ja) 2020-06-17
IL260310A (en) 2018-08-30
HRP20220995T1 (hr) 2022-11-11
AU2016382394B2 (en) 2019-07-04
PL3398961T3 (pl) 2022-09-26
EP3398961A4 (en) 2019-06-12
EA038524B1 (ru) 2021-09-09
AU2019203891B2 (en) 2021-05-13
TWI731015B (zh) 2021-06-21
EP3398962A4 (en) 2019-08-07
US10370426B2 (en) 2019-08-06
NZ744321A (en) 2024-04-26
SG11201805586SA (en) 2018-07-30
BR112018013530A2 (pt) 2018-12-04
KR20190104958A (ko) 2019-09-11
DOP2018000159A (es) 2018-09-30
CA3010265C (en) 2025-05-20
NZ744306A (en) 2024-05-31
US20190153060A1 (en) 2019-05-23
AU2019203888B2 (en) 2021-05-13
DK3398961T3 (da) 2022-08-22
AU2016382393A1 (en) 2018-08-02
EP3985017A1 (en) 2022-04-20
KR20200096184A (ko) 2020-08-11
US20190218269A1 (en) 2019-07-18
EA201891359A1 (ru) 2019-01-31
BR112018013525A2 (pt) 2018-12-04
SG11201805573RA (en) 2018-07-30
KR20170080521A (ko) 2017-07-10
WO2017116204A1 (ko) 2017-07-06
SA518391903B1 (ar) 2022-08-01
ECSP18053055A (es) 2018-07-31
CL2020002034A1 (es) 2020-10-09
KR102179391B1 (ko) 2020-11-16
KR20190062344A (ko) 2019-06-05
TW201737945A (zh) 2017-11-01
US20190002520A1 (en) 2019-01-03
TWI877582B (zh) 2025-03-21
TWI807580B (zh) 2023-07-01
PE20250556A1 (es) 2025-02-24
CN116059389A (zh) 2023-05-05
CN116063453A (zh) 2023-05-05
EP3398961A1 (en) 2018-11-07
CL2022000557A1 (es) 2022-09-23
TW202216748A (zh) 2022-05-01
MX2018008027A (es) 2018-11-29
TN2018000228A1 (en) 2019-10-04
KR102367997B1 (ko) 2022-03-02
IL260318B1 (en) 2023-10-01
TW202330585A (zh) 2023-08-01
KR20170080522A (ko) 2017-07-10
CN115920077A (zh) 2023-04-07
HUE059737T2 (hu) 2022-12-28
PH12018501409A1 (en) 2019-04-08
JP2022130723A (ja) 2022-09-06
CR20180381A (es) 2019-01-14
IL260310B2 (en) 2024-02-01
CL2018001776A1 (es) 2018-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63541B1 (sr) Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor
TWI674271B (zh) 新穎之調酸素衍生物及含有該衍生物之用於治療肥胖之醫藥組成物
CN107250155B (zh) 胰高血糖素衍生物
CN106146667A (zh) 一种Exendin-4融合蛋白及其制备方法与用途
HK1255834B (en) Triple activator activating glucagon, glp-1 and gip receptor
HK1246323B (en) Glucagon derivatives